JP2017088619A - ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉ - Google Patents

ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉ Download PDF

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Abstract

【課題】ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉを提供すること。【解決手段】本発明は、とりわけ、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法を提供する。このような方法は、前記ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉコロニー形成単位（ＣＦＵ）、好ましくは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ ＣＦＵの単位用量を腫瘍内投与することを含む。また、ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なう方法、ヒトに存在する固形腫瘍を除去するための方法、ヒトの腫瘍細胞の顕微鏡による正確な切除のための方法、ヒトの１つまたはそれより多くの部位に転移した固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ、好ましくはＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ ＣＦＵ単位用量、およびヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するためのキットも提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、とりわけ、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するため、ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうため、ヒトの腫瘍細胞を顕微鏡的に正確に切除するため、およびヒトに存在する固形腫瘍を除去するための方法を提供する。また、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量およびキットも提供する。
関連出願の引用
本発明は、２０１３年３月２９日に出願された米国仮出願第６１／８０６，４９７号に対する優先権を主張する。この米国仮出願の内容全体は、参考として援用される。
発明の背景
ヒトがんを成功裡に標的化して破壊するストラテジーにより正常組織と悪性組織の違いが認識される（Ｄａｎｇら，２００１）。かかる違いは、遺伝子の異常の場合のように分子レベルでわかり得る、または腫瘍における生理学的異常の場合のようにより全体論的にわかり得る。
悪性固形腫瘍は、通常、壊死性のコアとバイアブルな辺縁で構成されていることが知られている。これまでの治療介入は、充分に血管新生した腫瘍の外殻に焦点が当てられていたが、内部の低酸素コアが標的化されることはほとんどなかった（Ｊａｉｎら，２００１）。腫瘍の内部コアは、正常組織と区別される特殊な特徴を有する。このコアは、血管供給が不充分であり、したがって栄養と酸素が不足している。活発な細胞壊死の部位として、機能的血管供給の欠如により有害細胞分解物の排除が制限され、低ｐＨがもたらされる。かかる環境は、ほとんどのヒト細胞の成長には適さないが、特定の嫌気性細菌の増殖には恵まれた環境である。６０年またはそれよりも前、この概念により、治験担当医らはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｓの芽胞を担腫瘍動物に注射することに至った（Ｐａｒｋｅｒら，１９４７）。注目すべきことに、細菌は腫瘍の壊死性コア内でのみ発芽し、腫瘍を液状化させた。１９５０年代および１９６０年代に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの芽胞が、さまざまな非常に進行した充実性悪性腫瘍を有する患者に注射された（Ｍｏｓｅ，１９６７；Ｍｏｓｅ，１９７２）。多くの患者は有意な発芽および大部分の腫瘍の破壊を有したが、健康状態は非常に不良であり、このような患者の進行した病期は臨床的マネージメントを困難にし、完全な臨床応答がないことから、このアプローチのさらなる追求は抑制された。
固形腫瘍の成功裡の処置には依然として、まだ満たされていない医学的目標が存在している。したがって、固形腫瘍のための処置が見出される必要性が存在している。本発明は、このおよび他の必要性を満たすことに関するものである。
ＤＡＮＧ， Ｌ．Ｈ．ら，米国特許第７，３４４，７１０号明細書
JAIN, R.K.ら, Can engineered bacteria help control cancer? Proc Natl Acad Sci U S A 98, 14748-50(2001) PARKER, R.C.ら, Effect of histolyticus infection and toxin on transplantable mouse tumors. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 66, 461 (1947) MOSE, J.R. Clostridium Strain M55 and its effect on Malignant Tumors. in Bacteries anaerobies 1st edn (ed. Fredette, V.) 229-247 (Montreal: Institut de Microbiologie et I'Hygiene de Universite de Montreal, 1967) MOSE, J.R. Onkolyse durch Clostridien. in 3rd International Congress of Chemotherapy (ed. Thieme, G.) 1972 (Stuttgart, Germany, 1963)
発明の概要
本発明の一実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉコロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
本発明の別の実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
本発明の更なる実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうための方法である。この方法は、該ヒトに、サイクル１回あたり約１×１０４芽胞を含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の単位用量を１〜４回のサイクルで腫瘍内投与することを含み、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの各単位用量が薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁されているものである。
本発明のさらなる実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法である。この方法は、該ヒトに、サイクル１回あたり約１×１０４芽胞を含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の単位用量を１〜４回のサイクルで腫瘍内投与することを含み、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の各単位用量が薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁されているものである。
本発明の別の実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍を除去するための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量を腫瘍内投与することを含み、該腫瘍が正常組織マージンを残して除去されるものである。
本発明のさらなる実施形態はＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量である。この単位用量は、薬学的に許容され得る担体または溶液中に、ヒトに存在する固形腫瘍の作用の処置または改善に有効な約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含む。
本発明の更なる実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、薬学的に許容され得る担体または溶液中に約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量およびキットの使用のための使用説明書を備えている。
本発明の別の実施形態は、ヒトの腫瘍細胞の顕微鏡による正確な切除のための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×
１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
本発明のさらなる実施形態は、ヒトの１つまたはそれより多くの部位に転移した固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた少なくとも約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法であって、前記ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉコロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含む、方法。
（項目２）
前記固形腫瘍が、軟部組織肉腫、肝細胞癌、乳がん、膵臓がんおよび黒色腫からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記固形腫瘍が平滑筋肉腫である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記固形腫瘍が後腹膜平滑筋肉腫である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記単位用量が約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記単位用量が約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵが栄養型および芽胞型からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃ．ｎｏｖｙｉがＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴである、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記単位用量が約１×１０４〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記単位用量が約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記単位用量が約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記投与工程が、前記単位用量を単一の箇所で前記腫瘍内に注射することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１３）
該投与工程が、前記単位用量を複数の独自の箇所で前記腫瘍内に注射することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記投与工程が、前記単位用量を１〜５つの独自の箇所で前記腫瘍内に注射することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記投与工程が、前記単位用量を５つまたはそれより多くの独自の箇所で前記腫瘍内に注射することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
さらに複数回の処置サイクルを前記ヒトに施与することを含み、各処置サイクルは前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵの１単位用量を前記固形腫瘍内に注射することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
１〜１０回の処置サイクルが施与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
２〜４回の処置サイクルが施与される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
各処置サイクル間の間隔が約５〜約１００日間である、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
各処置サイクル間の間隔が約７日間である、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
さらにＩＶ輸液を前記ヒトに、前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の各投与の前、各投与中および／または各投与後に投与することを含む、項目９に記載の方法。
（項目２２）
さらに複数回の処置サイクルを前記ヒトに施与することを含み、各処置サイクルは前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の１単位用量を前記固形腫瘍内に注射することを含む、項目９に記載の方法。
（項目２３）
２〜４回の処置サイクルが施与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
さらにＩＶ輸液を前記ヒトに、前記Ｃ．ｎｏｖｙｉの各投与の前、各投与中および／または各投与後に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２５）
さらに前記ヒトに、第１クールの抗生物質を前記Ｃ．ｎｏｖｙｉによって引き起こされる有害な副作用が処置または緩和されるのに有効な期間および投薬量で施すことを含む、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記抗生物質がＣ．ｎｏｖｙｉの投与後、２週間投与される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記抗生物質が、アモキシシリン、クラブラネート、メトロニダゾールおよびその組合せからなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
さらに前記ヒトに、第２クールの抗生物質を前記Ｃ．ｎｏｖｙｉによって引き起こされる有害な副作用が処置または緩和されるのに有効な期間および投薬量で施すことを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記第２クールの抗生物質が、前記第１クールの抗生物質の終了後に開始され、１〜６ヶ月間行なわれる、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記第２クールの抗生物質が、前記第１クールの抗生物質の終了後に開始され、３ヶ月間行なわれる、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記第２クールで使用される抗生物質がドキシサイクリンである、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
さらに前記ヒトに、化学療法、放射線治療、免疫療法およびその組合せからなる群より選択される治療を施与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記免疫療法が、前記ヒトに免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記固形腫瘍が、化学療法、放射線治療、免疫療法およびその組合せからなる群より選択される治療に抵抗性である、項目１に記載の方法。
（項目３５）
前記化学療法が、前記ヒトに、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、ＤＮＡ傷害性薬剤、抗生物質、抗血管新生剤、血管破壊剤、分子標的剤およびその組合せからなる群より選択される薬剤を投与することを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記化学療法が、前記ヒトに、ゲムシタビン、タキソール、アドリアマイシン、イホスファミド、トラベクテジン、パゾパニブ、アブラキサン、アバスチン、エベロリムスおよびその組合せからなる群より選択される薬剤を投与することを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記固形腫瘍が標準治療に対して不応性であるか、または前記固形腫瘍に利用可能な標準治療がない、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記ヒトにおいて強力な局所炎症応答および適応免疫応答を誘導する、項目１に記載の方法。
（項目３９）
ヒトの腫瘍細胞の顕微鏡による正確な切除のための方法であって、前記ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含む、方法。
（項目４０）
ヒトの１つまたはそれより多くの部位に転移した固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法であって、前記ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた少なくとも約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含む、方法。
（項目４１）
少なくとも１つの部位が元の固形腫瘍に対して遠位である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうための方法であって、前記ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵの単位用量を腫瘍内投与することを含む、方法。
（項目４３）
前記固形腫瘍が、軟部組織肉腫、肝細胞癌、乳がん、膵臓がんおよび黒色腫からなる群より選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうための方法であって、前記ヒトに、サイクル１回あたり約１×１０４芽胞を含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の単位用量を１〜４回のサイクルで腫瘍内投与することを含み、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの各単位用量が薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁されている、方法。
（項目４５）
ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法であって、前記ヒトに、サイクル１回あたり約１×１０４芽胞を含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の単位用量を１〜４回のサイクルで腫瘍内投与することを含み、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の各単位用量が薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁されている、方法。
（項目４６）
ヒトに存在する固形腫瘍を除去するための方法であって、前記ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵの単位用量を腫瘍内投与することを含み、前記腫瘍が正常組織マージンを残して除去される、方法。
（項目４７）
前記腫瘍が肉腫である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ヒトに存在する固形腫瘍の作用の処置または改善に有効な、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量。
（項目４９）
前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵが栄養型および芽胞型からなる群より選択される、項目４８に記載の単位用量。
（項目５０）
前記Ｃ．ｎｏｖｙｉがＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴである、項目４８に記載の単位用量。
（項目５１）
前記単位用量が、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０４〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目５０に記載の単位用量。
（項目５２）
前記単位用量が、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目５０に記載の単位用量。
（項目５３）
前記単位用量が、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目５０に記載の単位用量。
（項目５４）
ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するためのキットであって、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量および前記キットの使用のための使用説明書を備えた、キット。
（項目５５）
さらに、前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵによって引き起こされる有害な副作用の処置または緩和に有効な１種類またはそれより多くの種類の抗生物質を備えた、項目５４に記載のキット。
（項目５６）
前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵが栄養型および芽胞型からなる群より選択される、項目５４に記載のキット。
（項目５７）
前記Ｃ．ｎｏｖｙｉがＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴである、項目５４に記載のキット。
（項目５８）
前記単位用量が、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０４〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目５７に記載のキット。
（項目５９）
前記単位用量が、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目５７に記載のキット用量。
（項目６０）
前記単位用量が、薬学的に許容され得る担体または溶液中の約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む、項目５７に記載の単位用量。
（項目６１）
さらに、１〜４回の処置サイクルを行なうための１〜４単位用量の前記Ｃ．ｎｏｖｙｉを備えた、項目５４に記載のキット。
（項目６２）
さらに、１〜４回の処置サイクルを行なうための１〜４単位用量の前記Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を備えた、項目５８に記載のキット。
図１Ａ〜Ｂは、放射線処置およびＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの静脈内（ＩＶ）注射後の試験被検体“Ｓａｓｈａ”（図１Ａ）および“Ｓａｍｐｓｏｎ”（図１Ｂ）の右橈骨／尺骨遠位端のイヌ骨肉腫の種々の画像を示す。 図１Ａ〜Ｂは、放射線処置およびＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの静脈内（ＩＶ）注射後の試験被検体“Ｓａｓｈａ”（図１Ａ）および“Ｓａｍｐｓｏｎ”（図１Ｂ）の右橈骨／尺骨遠位端のイヌ骨肉腫の種々の画像を示す。
図２Ａは、同系の神経膠腫細胞株（Ｆ９８）の同所移植後のＦ４３３ Ｆｉｓｈｅｒラットの生存率を示すカプラン・マイヤー曲線を示す。外側の線−腫瘍移植後１２〜１５日の腫瘍内に注射されたＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞。内側の線−対照。 図２Ｂは、３匹の代表的なＦ４３３ ＦｉｓｈｅｒラットにおけるＦ９８神経膠腫細胞株の同所移植後の生物発光（Ｘｅｎｏｇｅｎイメージングシステム）を示す。０日目（前処置−Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞注射日）、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射後１日目、およびＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射後２日目に取得した画像 図２Ｃは、０日目（前処置）、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射後１日目、およびＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射後２日目のルシフェラーゼ活性（百万単位の計数）を示す。
図３Ａ〜Ｂは、顕微鏡下の脳腫瘍病変部内の発芽したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌を示す。これらの図において、グラム染色により、腫瘍（Ｔ）および星状（ｓｔｅｌｌａｔｅ）微小浸潤部（Ｓ）に局在する栄養性のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌（白または黒の矢印）が示されたが、正常脳組織（Ｂｒ）にはなかった。図３Ａは、腫瘍と正常脳の境界を示す１００倍の拡大図である。図３Ｂは、腫瘍と正常脳の境界を示す４００倍の拡大図である。 図３Ａ〜Ｂは、顕微鏡下の脳腫瘍病変部内の発芽したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌を示す。これらの図において、グラム染色により、腫瘍（Ｔ）および星状（ｓｔｅｌｌａｔｅ）微小浸潤部（Ｓ）に局在する栄養性のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌（白または黒の矢印）が示されたが、正常脳組織（Ｂｒ）にはなかった。図３Ａは、腫瘍と正常脳の境界を示す１００倍の拡大図である。図３Ｂは、腫瘍と正常脳の境界を示す４００倍の拡大図である。 図４Ａ〜Ｂは、顕微鏡下の脳腫瘍病変部内の発芽したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌を示す。これらの図において、グラム染色により、腫瘍（Ｔ）および星状（ｓｔｅｌｌａｔｅ）微小浸潤部（Ｓ）に局在する栄養性のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌（白または黒の矢印）が示されたが、正常脳組織（Ｂｒ）にはなかった。図４Ａは、正常脳、腫瘍および新生組織の星状微小浸潤部の境界を示す１００倍の拡大図である。図４Ｂは、星状微小浸潤病変部におけるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの発芽を示す４００倍の拡大図である。 図４Ａ〜Ｂは、顕微鏡下の脳腫瘍病変部内の発芽したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌を示す。これらの図において、グラム染色により、腫瘍（Ｔ）および星状（ｓｔｅｌｌａｔｅ）微小浸潤部（Ｓ）に局在する栄養性のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ細菌（白または黒の矢印）が示されたが、正常脳組織（Ｂｒ）にはなかった。図４Ａは、正常脳、腫瘍および新生組織の星状微小浸潤部の境界を示す１００倍の拡大図である。図４Ｂは、星状微小浸潤病変部におけるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの発芽を示す４００倍の拡大図である。
図５は、配列決定された試料のサマリーデータの表である。 図５は、配列決定された試料のサマリーデータの表である。
図６は、イヌ肉腫におけるコピー数改変の表である。
図７Ａ〜Ｆは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する部分応答を示すイヌ１１−Ｒ０１の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後７０日目までの範囲のものである。図７Ａは、末梢神経鞘腫の処置前の画像を示す。図７Ｂは、試験３日目の、程度が腫瘍に限定された膿瘍形成を示す。図７Ｃは、自然発生膿瘍破裂および壊死性化膿性物質の分泌（これらは２次的治癒が可能であった）後の与薬病巣清掃を示す。図７Ｄは、創傷が試験７０日目までに完全に治癒し、腫瘍の最大直径の７７．６％低減がみとめられたことを示す。図７Ｅは、耳翼と頭蓋の交差部分の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の４日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図７Ｆは、試験１０日目のほぼ完全な腫瘍の減量を示す処置後のＣＴ画像である。 図７Ａ〜Ｆは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する部分応答を示すイヌ１１−Ｒ０１の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後７０日目までの範囲のものである。図７Ａは、末梢神経鞘腫の処置前の画像を示す。図７Ｂは、試験３日目の、程度が腫瘍に限定された膿瘍形成を示す。図７Ｃは、自然発生膿瘍破裂および壊死性化膿性物質の分泌（これらは２次的治癒が可能であった）後の与薬病巣清掃を示す。図７Ｄは、創傷が試験７０日目までに完全に治癒し、腫瘍の最大直径の７７．６％低減がみとめられたことを示す。図７Ｅは、耳翼と頭蓋の交差部分の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の４日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図７Ｆは、試験１０日目のほぼ完全な腫瘍の減量を示す処置後のＣＴ画像である。 図７Ａ〜Ｆは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する部分応答を示すイヌ１１−Ｒ０１の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後７０日目までの範囲のものである。図７Ａは、末梢神経鞘腫の処置前の画像を示す。図７Ｂは、試験３日目の、程度が腫瘍に限定された膿瘍形成を示す。図７Ｃは、自然発生膿瘍破裂および壊死性化膿性物質の分泌（これらは２次的治癒が可能であった）後の与薬病巣清掃を示す。図７Ｄは、創傷が試験７０日目までに完全に治癒し、腫瘍の最大直径の７７．６％低減がみとめられたことを示す。図７Ｅは、耳翼と頭蓋の交差部分の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の４日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図７Ｆは、試験１０日目のほぼ完全な腫瘍の減量を示す処置後のＣＴ画像である。 図７Ａ〜Ｆは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する部分応答を示すイヌ１１−Ｒ０１の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後７０日目までの範囲のものである。図７Ａは、末梢神経鞘腫の処置前の画像を示す。図７Ｂは、試験３日目の、程度が腫瘍に限定された膿瘍形成を示す。図７Ｃは、自然発生膿瘍破裂および壊死性化膿性物質の分泌（これらは２次的治癒が可能であった）後の与薬病巣清掃を示す。図７Ｄは、創傷が試験７０日目までに完全に治癒し、腫瘍の最大直径の７７．６％低減がみとめられたことを示す。図７Ｅは、耳翼と頭蓋の交差部分の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の４日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図７Ｆは、試験１０日目のほぼ完全な腫瘍の減量を示す処置後のＣＴ画像である。 図７Ａ〜Ｆは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する部分応答を示すイヌ１１−Ｒ０１の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後７０日目までの範囲のものである。図７Ａは、末梢神経鞘腫の処置前の画像を示す。図７Ｂは、試験３日目の、程度が腫瘍に限定された膿瘍形成を示す。図７Ｃは、自然発生膿瘍破裂および壊死性化膿性物質の分泌（これらは２次的治癒が可能であった）後の与薬病巣清掃を示す。図７Ｄは、創傷が試験７０日目までに完全に治癒し、腫瘍の最大直径の７７．６％低減がみとめられたことを示す。図７Ｅは、耳翼と頭蓋の交差部分の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の４日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図７Ｆは、試験１０日目のほぼ完全な腫瘍の減量を示す処置後のＣＴ画像である。 図７Ａ〜Ｆは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する部分応答を示すイヌ１１−Ｒ０１の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後７０日目までの範囲のものである。図７Ａは、末梢神経鞘腫の処置前の画像を示す。図７Ｂは、試験３日目の、程度が腫瘍に限定された膿瘍形成を示す。図７Ｃは、自然発生膿瘍破裂および壊死性化膿性物質の分泌（これらは２次的治癒が可能であった）後の与薬病巣清掃を示す。図７Ｄは、創傷が試験７０日目までに完全に治癒し、腫瘍の最大直径の７７．６％低減がみとめられたことを示す。図７Ｅは、耳翼と頭蓋の交差部分の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の４日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図７Ｆは、試験１０日目のほぼ完全な腫瘍の減量を示す処置後のＣＴ画像である。
図８Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する完全応答を示すイヌ０４−Ｒ０３の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後６０日目までの範囲のものである。図８Ａは軟部組織肉腫の処置前の画像を示す。図８Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の３回目の投薬の１日後の試験１５日目に形成された腫瘍局在膿瘍を示す。図８Ｃは、腫瘍減量が試験２７日目までに完了し、健常な肉芽組織が形成されたことを示す。図８Ｄは、創傷が試験６０日目までに完全に治癒し、残留腫瘍がみとめられなかったこと（完全応答）を示す。図８Ｅは、前腕の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の５日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図８Ｆは、試験６２日目の腫瘍塊の完全な消失を示す処置後のＣＴ画像である。 図８Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する完全応答を示すイヌ０４−Ｒ０３の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後６０日目までの範囲のものである。図８Ａは軟部組織肉腫の処置前の画像を示す。図８Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の３回目の投薬の１日後の試験１５日目に形成された腫瘍局在膿瘍を示す。図８Ｃは、腫瘍減量が試験２７日目までに完了し、健常な肉芽組織が形成されたことを示す。図８Ｄは、創傷が試験６０日目までに完全に治癒し、残留腫瘍がみとめられなかったこと（完全応答）を示す。図８Ｅは、前腕の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の５日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図８Ｆは、試験６２日目の腫瘍塊の完全な消失を示す処置後のＣＴ画像である。 図８Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する完全応答を示すイヌ０４−Ｒ０３の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後６０日目までの範囲のものである。図８Ａは軟部組織肉腫の処置前の画像を示す。図８Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の３回目の投薬の１日後の試験１５日目に形成された腫瘍局在膿瘍を示す。図８Ｃは、腫瘍減量が試験２７日目までに完了し、健常な肉芽組織が形成されたことを示す。図８Ｄは、創傷が試験６０日目までに完全に治癒し、残留腫瘍がみとめられなかったこと（完全応答）を示す。図８Ｅは、前腕の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の５日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図８Ｆは、試験６２日目の腫瘍塊の完全な消失を示す処置後のＣＴ画像である。 図８Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する完全応答を示すイヌ０４−Ｒ０３の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後６０日目までの範囲のものである。図８Ａは軟部組織肉腫の処置前の画像を示す。図８Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の３回目の投薬の１日後の試験１５日目に形成された腫瘍局在膿瘍を示す。図８Ｃは、腫瘍減量が試験２７日目までに完了し、健常な肉芽組織が形成されたことを示す。図８Ｄは、創傷が試験６０日目までに完全に治癒し、残留腫瘍がみとめられなかったこと（完全応答）を示す。図８Ｅは、前腕の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の５日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図８Ｆは、試験６２日目の腫瘍塊の完全な消失を示す処置後のＣＴ画像である。 図８Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する完全応答を示すイヌ０４−Ｒ０３の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後６０日目までの範囲のものである。図８Ａは軟部組織肉腫の処置前の画像を示す。図８Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の３回目の投薬の１日後の試験１５日目に形成された腫瘍局在膿瘍を示す。図８Ｃは、腫瘍減量が試験２７日目までに完了し、健常な肉芽組織が形成されたことを示す。図８Ｄは、創傷が試験６０日目までに完全に治癒し、残留腫瘍がみとめられなかったこと（完全応答）を示す。図８Ｅは、前腕の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の５日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図８Ｆは、試験６２日目の腫瘍塊の完全な消失を示す処置後のＣＴ画像である。 図８Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法に対する完全応答を示すイヌ０４−Ｒ０３の写真画像およびＣＴ画像である。画像は、処置前からＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬後６０日目までの範囲のものである。図８Ａは軟部組織肉腫の処置前の画像を示す。図８Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の３回目の投薬の１日後の試験１５日目に形成された腫瘍局在膿瘍を示す。図８Ｃは、腫瘍減量が試験２７日目までに完了し、健常な肉芽組織が形成されたことを示す。図８Ｄは、創傷が試験６０日目までに完全に治癒し、残留腫瘍がみとめられなかったこと（完全応答）を示す。図８Ｅは、前腕の腫瘍（丸の囲み）の程度を示す、最初の処置の５日前に撮影された処置前のＣＴ画像である。図８Ｆは、試験６２日目の腫瘍塊の完全な消失を示す処置後のＣＴ画像である。
図９は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬から臨床過程終了までのイヌ１１−Ｒ０１の腫瘍のサイズを示す。
図１０Ａは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞のＩＴ投薬後の試験被検体“Ｄｒａｋｅ”（０４−Ｒ０１）のイヌ軟部組織肉腫の写真画像（上側パネル）およびＣＴ画像（下側パネル）を示す。ＣＴ画像の丸で囲んだ領域は腫瘍箇所を示す。 図１０Ｂは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの最初のＩＴ投薬から、３回の後続の投薬を経て臨床過程終了までのＤｒａｋｅの腫瘍のサイズを示す。
図１１は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の最初のＩＴ投薬から、２回の後続のサイクルを経て臨床過程終了までのイヌ０４−Ｒ０３の腫瘍のサイズを示す。
図１２Ａは、４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を投与した臨床過程での８例の試験被検体（１１−Ｒ０２、０４−Ｒ０２、２６−Ｒ０１、１６−Ｒ０２、０４−Ｒ０５、１６−Ｒ０３、１１−Ｒ０４および０４−Ｒ０６）の腫瘍サイズを示す。 図１２Ｂは、必要な切断術またはデータカットオフのため全臨床過程でのデータが入手不可能であった３例の試験被検体（０４−Ｒ０８、０１−Ｒ０２および１０−Ｒ０２）の腫瘍サイズを示す。
図１３は、実施例６および７に開示したＩＴ試験で処置する腫瘍の注射スキームを示す。
図１４Ａ〜Ｄは、ヒト患者のＣＴ画像およびＭＲＩ画像を示す。図１４Ａは、髄内および髄外の空気集積の形跡を示す３日目の造影を伴う処置後のＣＴを示す。腫瘍を矢印で強調している。 図１４Ａ〜Ｄは、ヒト患者のＣＴ画像およびＭＲＩ画像を示す。図１４Ｂは、軟部組織および場合によっては隣接する骨に伴う塊状物エンハンスメントの造影を示す右上腕の処置前のＭＲＩ（ガドリニウム造影したＴ１）を示す。腫瘍を矢印で強調している。 図１４Ａ〜Ｄは、ヒト患者のＣＴ画像およびＭＲＩ画像を示す。図１４Ｃは、ベースラインと比べて腫瘍塊状物エンハンスメントが減弱した造影を示す４日目の処置後のＭＲＩを示す。腫瘍を矢印で強調している。 図１４Ａ〜Ｄは、ヒト患者のＣＴ画像およびＭＲＩ画像を示す。図１４Ｄは、壊死の継続と整合する均一な非エンハンスメント塊状物を示す２９日目の処置後のＭＲＩを示す。腫瘍を矢印で強調している。
図１５Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞で処置したヒト患者における広範な腫瘍壊死を示す。図１５Ａおよび１５Ｂは、バイアブルな腫瘍（平滑筋肉腫）細胞の処置前の腫瘍生検材料のそれぞれ４０倍（Ａ）および１００倍（Ｂ）の拡大図を示す。 図１５Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞で処置したヒト患者における広範な腫瘍壊死を示す。図１５Ａおよび１５Ｂは、バイアブルな腫瘍（平滑筋肉腫）細胞の処置前の腫瘍生検材料のそれぞれ４０倍（Ａ）および１００倍（Ｂ）の拡大図を示す。 図１５Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞で処置したヒト患者における広範な腫瘍壊死を示す。図１５Ｃおよび１５Ｄは、腫瘍細胞の広範な壊死を示すＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射の４日後の処置後の腫瘍生検材料のそれぞれ４０倍（Ａ）および１００倍（Ｂ）の拡大図を示す。 図１５Ａ〜Ｄは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞で処置したヒト患者における広範な腫瘍壊死を示す。図１５Ｃおよび１５Ｄは、腫瘍細胞の広範な壊死を示すＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射の４日後の処置後の腫瘍生検材料のそれぞれ４０倍（Ａ）および１００倍（Ｂ）の拡大図を示す。
図１６Ａ〜Ｄは、三極針を用いたＩＴ注射手順の種々の態様を示す。図１６Ａは三極針の写真を示す。 図１６Ａ〜Ｄは、三極針を用いたＩＴ注射手順の種々の態様を示す。図１６Ｂおよび１６Ｃは、針の挿入前および後の標的注射領域のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。 図１６Ａ〜Ｄは、三極針を用いたＩＴ注射手順の種々の態様を示す。図１６Ｂおよび１６Ｃは、針の挿入前および後の標的注射領域のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。 図１６Ａ〜Ｄは、三極針を用いたＩＴ注射手順の種々の態様を示す。図１６Ａは三極針の写真を示す。図１６Ｄは、針の３つの枝部拡大画像を示す。 図１６Ｅは、針の挿入点を決定するためのオーバーレイ測定値を有するＣＴ画像を示す。
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉコロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
本明細書で用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」およびその文法的語尾変化形は、個体被検体（例えば、ヒト患者）をプロトコル、レジメン、方法または改善措置に供することを意味し、この場合、該被検体、例えば患者において生理学的応答または転帰を得ることが所望される特に、本発明の方法および組成物は、疾患の症状の発現を遅滞させるため、もしくは疾患あるいは病状の発症を遅延させるため、または疾患の発病の進行を停止させるために使用され得る。しかしながら、処置されるどの被検体もが具体的な処置プロトコル、レジメン、方法または改善措置に応答するとは限らないため、処置は、所望の生理学的応答または転帰が１人１人の被検体または被検体、例えば患者、集団において得られることを必要とするものではない。したがって、所与の被検体または被検体、例えば患者、集団は、処置に対して応答しないか、または処置に対する応答が不充分であってもよい。
本明細書で用いる場合、用語「改善する」、「改善すること」およびその文法的語尾変化形は、被検体において疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
本明細書で用いる場合、「固形腫瘍」は異常な細胞増殖塊状物を意味する。固形腫瘍は体内のどこにでも発生し得る。固形腫瘍は、がん性（悪性）であっても非がん性（良性）であってもよい。本発明による固形腫瘍の例としては、副腎皮質癌、肛門腫瘍／がん、膀胱腫瘍／がん、骨の腫瘍／がん（骨肉腫など）、脳腫瘍、乳房の腫瘍／がん、カルチノイド腫瘍、癌、頸部腫瘍／がん、結腸腫瘍／がん、子宮内膜腫瘍／がん、食道腫瘍／がん、肝外胆管腫瘍／がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、目の腫瘍／がん、胆嚢腫瘍／がん、胃の腫瘍／がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部腫瘍／がん、下咽頭腫瘍／がん、島細胞癌、腎臓腫瘍／がん、喉頭腫瘍／がん、平滑筋肉腫、白血病、唇および口腔腫瘍／がん、肝臓腫瘍／がん（肝細胞癌など）、肺腫瘍／がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖障害、鼻咽頭腫瘍／がん、神経芽細胞腫、口腔腫瘍／がん、口腔咽頭腫瘍／がん、骨肉腫、卵巣上皮腫瘍／がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓腫瘍／がん、副鼻腔および鼻腔腫瘍／がん、副甲状腺腫瘍／がん、陰茎腫瘍／がん、下垂体腫瘍／がん、形質細胞新生物、前立腺腫瘍／がん、横紋筋肉腫、直腸腫瘍／がん、腎細胞腫瘍／がん、腎盂および尿管の移行上皮腫瘍／がん、唾液腺腫瘍／がん、セザリー症候群、皮膚腫瘍（皮膚ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、肥満細胞腫および黒色腫など）、小腸の腫瘍／がん、軟部組織肉腫、胃の腫瘍／がん、精巣腫瘍／がん、胸腺腫、甲状腺腫瘍／がん、尿道腫瘍／がん、子宮腫瘍／がん、膣腫瘍／がん、外陰腫瘍／がん、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。好ましくは、固形腫瘍は、軟部組織肉腫、肝細胞癌、乳がん、膵臓がんおよび黒色腫からなる群より選択される。より好ましくは、固形腫瘍は平滑筋肉腫、例えば後腹膜平滑筋肉腫である。
本明細書で用いる場合、「単位用量」は、被検体、例えばヒトに単回用量で投与される投薬物量を意味する。
本明細書で用いる場合、「Ｃ．ｎｏｖｙｉ」は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉの種に属する細菌または該種から誘導される細菌を意味する。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉは、例えばＡＴＣＣ（＃１９４０２）から市販品として入手され得、グラム陽性の嫌気性細菌である。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉから誘導される細菌は、例えば、天然のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉの特定の特徴を有するクローンについてスクリーニングすることにより作製され得る。好ましいＣ．ｎｏｖｙｉ細菌は、被検体（哺乳動物（例えばヒト）など）に対して無毒性であるか、または毒性が最小限であるものである。例えば、好ましいＣ．ｎｏｖｙｉであるＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴは、天然のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉから誘導された、例えば遺伝子操作プロセスまたは選択手順によってその単一の全身毒素（α−毒素）遺伝子が失われた細菌である。Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴは、例えば、Ｄａｎｇら，２００１および米国特許第７，３４４，７１０号に開示された手順を用いて作製され得る。したがって、本発明はＣ．ｎｏｖｙｉならびにＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ細菌を包含している。
薬物動態試験により、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞は、静脈内注射した場合、循環系から速やかに除去され（９９％より多くの芽胞が１時間以内に除去される）、細網内皮系内に隔離されることが示されている。長期分布試験では、この芽胞は最終的に、すべての組織から１年以内に排出されることが明らかになっている。芽胞形態（休眠期）で送達すると、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴは、腫瘍の低酸素領域に曝露されると発芽する（芽胞から栄養性状態への移行）。したがって、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの毒性は、健常患者よりも担腫瘍患者においてより大きいことが予測される。
健常なマウスおよびウサギでは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴを静脈内注射した場合、処置用量に関係なく毒性の明白な臨床徴候（疾病率、死亡率または臨床症状）は示されなかった。しかしながら、検死時の組織検査により、肉眼および顕微鏡の両方で炎症変化が明らかになり、この変化は処置用量依存性のようであった。主に肝臓、脾臓および副腎におけるこのような所見は５×１０８芽胞／ｋｇまたはそれより高い用量でみとめられた。低用量を受けた健常動物では、検死時に肉眼または顕微鏡で異常は示されなかった。高用量を受けた動物では、炎症の消散が２８日目に既に明白であり、炎症の徴候はすべて、投与後１年までにすべての動物において非存在であった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞が非腫瘍低酸素組織内で発芽し得るかどうかを調べるため、アテローム斑および実験的心筋梗塞を有する高齢マウスでの試験においてＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴで処理した。このような血管病変部内に芽胞の局在または発芽の形跡はなかった。試験終了時、これらのマウスには、臨床的または病理学的異常（既に存在している心血管病変部以外）はみとめられなかった。このような試験により、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴは健常動物において明白な臨床的毒性を引き起こさず、病理学的毒性は最小限であることが示された。
免疫適格担腫瘍マウスへの芽胞の静脈内（ＩＶ）注射により、腫瘍の溶解および強力な炎症応答がもたらされる。マウスでは、３つの転帰のうちの１つが典型的に観察される：１つのサブセット（２５〜３５％）のマウスは治癒し（１年間の観察後、腫瘍の再発なし）、元の腫瘍に対して長期免疫を発現する（Ａｇｒａｗａｌら，２００４）。別のサブセット（６５〜７５％）では完全な臨床応答がみられるが、元の腫瘍の再増殖を伴う再発が起こる。最後に、残りのサブセット（実験にもよるが０〜２０％）では腫瘍の破壊が起こるが、治療の開始後、２〜５日間で有意な臨床毒性が発現される。この毒性を低減させるには比較的単純な手段、例えば水分補給で充分であり、多くの場合、このような徴候は完全に解消される。より大型の動物（ウサギ）での試験では、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ療法で同じ治癒率および再発率が示されるが、マウスのサブセットで観察された生命にかかわる臨床毒性は示されない。処置関連死は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞で処置した担腫瘍マウスでは観察されたが、ウサギでは観察されなかった（Ｄｉａｚら，２００５）。この試験において、毒性は芽胞の用量および腫瘍サイズの両方と関連していた。瀕死の状態のマウスでは、特定の臨床検査的または病理学的終末器官損傷はみとめられず、唯一の有意な所見は肝脾腫大であった。治癒したマウスは、稀に肝臓および脾臓に炎症変化の名残を有していたが、その他の点では未処置動物と異ならなかった。このような試験は、担腫瘍動物における毒性が大きな腫瘍を有するマウスにおいて顕著であり得る（死亡）が、より大型の動物（ウサギ）では最小限であったこと、およびマウスでは水分補給または抗生物質により管理可能であったことを示す。
担腫瘍イヌに単独薬剤として静脈内注射されたＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞（１×１０９芽胞／ｍ２）を用いた先の研究では生命にかかわる毒性はもたらされなかった。イヌは、処置後、輸液療法（２〜４ｍｌ／ｋｇ／時）に数日間維持し、これによって毒性が低下したのかもしれない。残念ながら、処置に対する測定可能な腫瘍応答はみられなかった。
本明細書で用いる場合、「コロニー形成単位」（「ＣＦＵ」）は、菌体凝集塊（またはコロニー）をもたらす細菌のバイアブルな形態を意味する。かかるバイアブルな形態としては栄養型および芽胞型が挙げられ、本発明は、別々におよび組み合わせて使用される両方の形態を包含している。コロニー形成単位アッセイは当該技術分野で知られている。例えば、Ｂｒｅｅｄら，１９１６を参照のこと。Ｃ．ｎｏｖｙｉの増殖を補助するために培地は市販されており、例えば、Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＣＭ）（Ｄｉｆｃｏ（ＢＤ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）製）である。上記に示したように、単位用量は約１×１０３〜約１×１０７、例えば約１×１０３〜約１×１０４、約１×１０４〜約１×１０５、約１×１０５〜約１×１０６または約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵを含む。
この実施形態の一態様において、単位用量は約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵを含む。この実施形態の別の態様では、単位用量は約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵを含む。驚くべきことに、ヒトの処置のための本明細書に開示した用量は予想外なことに、腫瘍学適応症に対する治療開始用量として典型的な非齧歯類で重篤な毒性が発現しない最大投与量（ｄｏｅｓ）（ＨＮＳＴＤ）の１／６を用いた本発明者らの非齧歯類モデルからの単純な外挿により予測され得るものよりも少ない。例えば、Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ａ．Ｍ．，“Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｃｏｎｄｕｃｔ ｆｉｒｓｔ−ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ａ ｖｉｅｗ ｆｒｏｍ ａ ｆｏｒｍｅｒ ＦＤＡ ｍｅｄｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｅｒ．”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｅ．Ｒｅｓ．，２０１０，１６：１７１９−２５を参照のこと。
好ましくは、本発明において、Ｃ．ｎｏｖｙｉはＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴである。
この実施形態の別の態様では、単位用量は約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む。この実施形態のさらなる一態様では、単位用量は約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む。
この実施形態の更なる一態様では、該投与工程は、単位用量を単一の箇所で腫瘍内に注射することを含む。この実施形態の別の態様では、該投与工程は、単位用量を複数の独自の箇所で、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１０より多くの独自の箇所で腫瘍内に注射することを含む。好ましくは、該投与工程は、単位用量を１〜５つの独自の箇所で腫瘍内に、例えば図１３に示す構成で注射することを含む。別の好ましい実施形態では、該投与工程は、単位用量を５つまたはそれより多くの独自の箇所で腫瘍内に注射することを含む。多部位注射は本明細書に開示のとおりに、好ましくは、多枝型（ｍｕｌｔｉ−ｔｉｎｅｄ）の針、例えばＱｕａｄｒａ−Ｆｕｓｅ（登録商標）（Ｒｅｘ−Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ，ＰＡ）を用いて行なわれ得る。本発明において、該投与工程は、上記のように腫瘍内への直接の注射を含むが、活性薬剤、例えばＣ．ｎｏｖｙｉまたはＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴを腫瘍に投与するための他の方法もまた想定される。かかる方法としては、埋込み、経皮送達および経粘膜送達が挙げられる。
この実施形態の別の態様では、該方法は、さらに、複数回の処置サイクル、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０回または３０回より多くのサイクルを該ヒトに施与することを含み、各処置サイクルは、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵの１単位用量、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の１単位用量を固形腫瘍内に注射することを含むものである。好ましくは、１〜１０回の処置サイクルが施与される。より好ましくは、２〜４回の処置サイクルが施与される。各処置サイクル間の間隔はさまざまであり得る。好ましい一実施形態では、各処置サイクル間の間隔は約５〜約１００日間である。別の好ましい実施形態では、各処置サイクル間の間隔は約７日間である。
この実施形態の更なる一態様では、該方法はさらに、静脈内（ＩＶ）輸液を該ヒトに、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の各投与の前、各投与中および／または各投与後に投与することを含む。患者に水分補給するためのＩＶ輸液は本明細書に開示しており、当該技術分野でよく知られている。かかる輸液は、血液と等張性である輸液、例えば、０．９％塩化ナトリウム溶液または乳酸加リンゲル液などであり得る。
この実施形態の別の態様では、該方法はさらに、該ヒトに、第１クールの抗生物質を、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞によって引き起こされる有害な副作用が処置または緩和されるのに有効な期間および投薬量で施すことを含む。本発明において、有害な副作用（または有害事象、これは有害な副作用と互換的に用いている）としては、限定されないが、感染症（開放創によって引き起こされるものなど）、嘔吐、血便および発熱が挙げられ得る。
好ましい一実施形態では、該抗生物質はＣ．ｎｏｖｙｉの投与後、２週間投与される。かかる抗生物質の非限定的な例としては、アモキシシリン、クラブラネート、メトロニダゾールおよびその組合せが挙げられる。
別の好ましい実施形態では、該方法はさらに、該ヒトに、第２クールの抗生物質をＣ．ｎｏｖｙｉによって引き起こされる有害な副作用が処置または緩和されるのに有効な期間および投薬量で施すことを含む。第２クールの抗生物質は第１クールの抗生物質の終了後に開始され得、１〜６ヶ月間、例えば３ヶ月間行なわれる。好ましくは、第２クールで使用される抗生物質はドキシサイクリンであるが、医療専門家によって承認される任意の抗生物質が使用され得る。
この実施形態のさらなる一態様では、該方法はさらに、例えば、該ヒトに化学療法、放射線治療、免疫療法およびその組合せからなる群より選択される治療を施与することによる共処置プロトコルを使用することを含む。
共処置療法で使用されるＣ．ｎｏｖｙｉ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞と抗がん剤（１種類または複数種）は該ヒトに、医師が最も適切と判断するとおりに同時または異なる時点のいずれかで投与され得る。Ｃ．ｎｏｖｙｉ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞と該他の抗がん剤（１種類または複数種）が異なる時点で、例えば連続投与によって投与される場合、Ｃ．ｎｏｖｙｉ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞は該ヒトに該他の抗がん剤の前に投与され得る。あるいはまた、該他の抗がん剤（１種類または複数種）を該ヒトにＣ．ｎｏｖｙｉ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の前に投与してもよい。
本明細書で用いる場合、「化学療法」は、本発明のＣ．ｎｏｖｙｉ、例えば、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴでの処置と適合性であり、がん細胞またはがん細胞と関連している細胞もしくはがん細胞を支持する細胞に対する細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤が使用される任意の治療レジメンを意味する。好ましい一実施形態では、化学療法は、該ヒトに、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、ＤＮＡ傷害性薬剤、抗生物質、抗血管新生剤、血管破壊剤、分子標的剤およびその組合せからなる群より選択される薬剤を投与することを含む。
本明細書で用いる場合、「代謝拮抗薬」は、通常の代謝の一部である化学物質を細胞が使用することを低減または阻害する物質である。本発明による代謝拮抗剤またはその類縁体の非限定的な例としては、葉酸代謝拮抗薬、プリン阻害薬、ピリミジン阻害薬およびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「葉酸代謝拮抗薬」は、細胞が葉酸（ビタミンＢ９）を使用するのを改変、低減または阻害する物質である。葉酸代謝拮抗薬の非限定的な例としては、メトトレキサート（ＤｕｒａＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、プララトレキサート（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アミノプテリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「プリン」は、六員の含窒素環と五員の含窒素環の縮合体を含む化合物である。細胞内代謝に重要なプリンの非限定的な例としては、アデニン、グアニン、ヒポキサンチンおよびキサンチンが挙げられる。「プリン阻害薬」は、細胞によるプリンの産生またはプリンの使用を改変、低減または抑制する物質である。プリン阻害薬の非限定的な例としては、メトトレキサート（ＤｕｒａＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒドロキシ尿素（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、２−メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、６−メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルダラビン（Ｂｅｎ Ｖｅｎｕｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）、ネララビン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、プララトレキサート（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、６−チオグアニン（Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、フォロデシン（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペントスタチン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、サパシタビン（Ｃｙｃｌａｃｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、アミノプテリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、アザチオプリン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ピリミジン」は、六員の含窒素環を含む化合物である。細胞内代謝に重要なピリミジンの非限定的な例としては、ウラシル、チミン、シトシンおよびオロト酸が挙げられる。「ピリミジン阻害薬」は、細胞によるピリミジンの産生またはピリミジンの使用を改変、低減または抑制する物質である。ピリミジン阻害薬の非限定的な例としては、５−フルオロウラシル（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、テガフール（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）（Ｒｏｃｈｅ）、クラドリビン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ゲムシタビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、シタラビン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｅｉｓａｉ Ｉｎｃ．）、フロクスウリジン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、５−アザシチジン（Ｐｈａｒｍｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシフルリジン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、チアラビン（Ａｃｃｅｓｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トロキサシタビン（ＳＧＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラルチトレキセド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カルモフール（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、６−アザウラシル（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本発明の好ましい一態様では、代謝拮抗剤が、５−フルオロウラシル（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、テガフール（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）（Ｒｏｃｈｅ）、クラドリビン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート（ＤｕｒａＭｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ペメトレキセド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ヒドロキシ尿素（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、２−メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、６−メルカプトプリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、フルダラビン（Ｂｅｎ Ｖｅｎｕｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ゲムシタビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、クロファラビン（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．）、シタラビン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デシタビン（Ｅｉｓａｉ Ｉｎｃ．）、フロクスウリジン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ネララビン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、プララトレキサート（Ｓｐｅｃｔｒｕ
ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、６−チオグアニン（Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、５−アザシチジン（Ｐｈａｒｍｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ドキシフルリジン（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、フォロデシン（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペントスタチン（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、サパシタビン（Ｃｙｃｌａｃｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、チアラビン（Ａｃｃｅｓｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トロキサシタビン（ＳＧＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラルチトレキセド（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アミノプテリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、カルモフール（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、アザチオプリン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、６−アザウラシル（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せからなる群より選択される。
本明細書で用いる場合、「微小管阻害薬」は、微小管の機能発揮、例えば個々の微小管単位の重合または解重合を破壊する物質である。本発明の一態様では、微小管阻害薬は、微小管不安定化剤、微小管安定化剤およびその組合せからなる群より選択され得る。また、本発明の微小管阻害薬は、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロンおよびその組合せからなる群より選択され得る。本発明による微小管阻害薬の非限定的な例としては、ＢＴ−０６２（Ｂｉｏｔｅｓｔ）、ＨＭＮ−２１４（Ｄ．Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、エリブリンメシル酸塩（Ｅｉｓａｉ）、ビンデシン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＥＣ−１０６９（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＥＣ−１４５６（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＥＣ−５３１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ビンタホリド（ｖｉｎｔａｆｏｌｉｄｅ）（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、ＧＴｘ−２３０（ＧＴｘ）、トラスツズマブエムタンシン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、クロリブリン（ｃｒｏｌｉｂｕｌｉｎ）（Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｄ１３０２Ａ−メイタンシノイドコンジュゲート（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＩＭＧＮ−５２９（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）メルタンシン（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＳＡＲ−３４１９（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＳＡＲ−５６６６５８（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、ＩＭＰ−０３１３８（Ｉｍｐａｃｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、トポテカン／ビンクリスチンの組合せ（ＬｉｐｏＣｕｒｅ）、ＢＰＨ−８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ホスブレタブリン（ｆｏｓｂｒｅｔａｂｕｌｉｎ）トロメタミン（ＯＸｉＧＥＮＥ）、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（Ｐｆｉｚｅｒ）、ビンクリスチン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、ビンフルニン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、ビノレルビン（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、ＲＸ−２１１０１（Ｒｅｘａｈｎ）、カバジタキセル（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＴＡ−９５８４（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビンブラスチン、エポチロンＡ、パツピロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イキサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、エポチロンＤ（Ｋｏｓａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＨＡＩアブラキサン、ＤＪ−９２７（第一三共）、ディスコデルモリド（ＣＡＳ番号：１２７９４３−５３−７）、エレウテロビン（ＣＡＳ番号：１７４５４５−７６−７）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本発明のＤＮＡ傷害性薬剤としては、限定されないが、アルキル化剤、白金系薬剤、インターカレーション剤、およびＤＮＡ複製阻害薬が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アルキル化剤」は、核酸に１つまたはそれより多くのアルキル基（ＣｎＨｍ，ここで、ｎおよびｍは整数である）を付加する物質である。本発明において、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアジン、エチレンイミンおよびその組合せからなる群より選択される。ナイトロジェンマスタードの非限定的な例としては、メクロレタミン（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、クロラムブシル（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏ．）、ベンダムスチン（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、イホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、メルファラン（Ｌｉｇａｎｄ）、メルファランフルフェナミド（Ｏｎｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。ニトロソウレアの非限定的な例としては、ストレプトゾシン（Ｔｅｖａ）、カルムスチン（Ｅｉｓａｉ）、ロムスチン（Ｓａｎｏｆｉ）、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。アルキルスルホネートの非限定的な例としては、ブスルファン（Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。トリアジンの非限定的な例としては、ダカルバジン（Ｂａｙｅｒ）、テモゾロミド（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。エチレンイミンの非限定的な例としては、チオテパ（Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、アルトレタミン（ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ）、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。他のアルキル化剤としては、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（Ａｃｃｅｓｓ）、Ａｃ−２２５ ＢＣ−８（Ａｃｔｉｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＬＦ−２１１１（Ａｌｆａｃｔ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）、トロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ＭＤＸ−１２０３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、チオウレイドブチロニトリル（ＣｅｌｌＣｅｕｔｉｘ）、ミトブロニトール（Ｃｈｉｎｏｉｎ）、ミトラクトール（Ｃｈｉｎｏｉｎ）、ニムスチン（第一三共）、グルホスファミド（Ｅｌｅｉｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとＰＢＤ ＡＤＣの組合せ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＢＰ−Ｃ１（Ｍｅａｂｃｏ）、トレオスルファン（Ｍｅｄａｃ）、ニフルチモックス（Ｍｅｔｒｏｎｏｍｘ）、イムプロスルファントシル酸塩（田辺三菱製薬）、ラニムスチン（田辺三菱製薬）、ＮＤ−０１（ＮａｎｏＣａｒｒｉｅｒ）、ＨＨ−１（Ｎｏｒｄｉｃ Ｎａｎｏｖｅｃｔｏｒ）、２２Ｐ１Ｇ細胞とイホスファミドの組合せ（Ｎｕｖｉｌｅｘ）、エストラムスチンホスフェート（Ｐｆｉｚｅｒ）、プレドニムスチン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ルールビネクテジン（ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ）（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅａｔａｍｉｎｅ）（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ホテムスチン（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ネダプラチン（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ヘプタプラチン（Ｓｋ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、アパジクオン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＧ−２０００（Ｓｐｉｒｏｇｅｎ）、ＴＬＫ−５８７４７（Ｔｅｌｉｋ）、ラロムスチン（Ｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、プロカルバジン（Ａｌｋｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「白金系薬剤」は、金属白金およびかかる物質の類似体を含む抗がん物質である。白金は任意の酸化状態であり得る。本発明の白金系薬剤としては、限定されないが、１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）誘導体、フェナントロイミダゾールＰｔ（ＩＩ）錯体、白金ＩＶ化合物、二核および三核の白金化合物、デメチルカンタリジン一体化白金錯体、白金共役化合物、シスプラチンナノ粒子およびポリマーミセル、立体障害性白金錯体、オキサリプラチン（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＢＢＲ３４６４（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＺＤ０４７３（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、シスプラチン（日本化薬）、ＪＭ−１１（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＰＡＤ（シス−ジクロロビスシクロペンチルアミン白金（ＩＩ））、ＭＢＡ（（トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン）ビスブロモアセタト白金（ＩＩ））、ＰＨＭ（（１，２−シクロヘキサンジアミン）マロナト白金（ＩＩ））、ＳＨＰ（（１，２−シクロヘキサンジアミン）スルファト白金（ＩＩ））、ネオ−ＰＨＭ（（トランス−Ｒ，Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン）マロナト白金（ＩＩ））、ネオ−ＳＨＰ（（トランス−Ｒ，Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン）スルファト白金（ＩＩ））、ＪＭ−８２（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＰＹ
Ｐ（（１，２−シクロヘキサンジアミン）ビスピルバト白金（ＩＩ））、ＰＨＩＣ（（１，２−シクロヘキサンジアミン）イソシトラト白金（ＩＩ））、ＴＲＫ−７１０（（トランス−Ｒ，Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン）［３−アセチル−５−メチル−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオナト］白金（ＩＩ））、ＢＯＰ（（１，２−シクロオクタンジアミン）ビスブロモアセタト白金（ＩＩ））、ＪＭ−４０（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、エンロプラチン（ＵｎｉｏｎＰｈａｒｍａ）、ゼニプラチン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｌ−９７３（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ロバプラチン（Ｚｅｎｔａｒｉｓ ＡＧ／Ｈａｉｎａｎ Ｔｉａｎｗａｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、シクロプラタン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＷＡ２１１４Ｒ（ミボプラチン／ロバプラチン）（Ｃｈｅｍｂｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）、ヘプタプラチン（ＳＫＩ２０５３Ｒ）（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＴＮＯ−６（スピロプラチン）（Ｈａｉｈａｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、オルマプラチン（テトラプラチン）（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＪＭ−９（イプロプラチン）（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ＢＢＲ３６１０（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＢＢＲ３００５（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＢＢＲ３５７１（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＢＢＲ３５３７（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ．）、アロプラチン（Ｌ−ＮＤＤＰ）（ＢＯＣ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｔ−ＡＣＲＡＭＴＵ（｛［Ｐｔ（ｅｎ）ＣＩ（ＡＣＲＡＭＴＵ−Ｓ）］（ＮＯ３）２（ｅｎ＝エタン−１，２−ジアミン，ＡＣＲＡＭＴＵ＝１−［２−（アクリジン−９−イルアミノ）エチル］−１，３−ジメチルチオ尿素）｝）、シスプラチン負荷リポソーム（ＬｉＰｌａｓｏｍｅｓ）、ＳＰＩ−０７７（Ａｌｚａ）、リポプラチン（Ｒｅｇｕｌｏｎ）、リポキサル（ｌｉｐｏｘａｌ）（Ｒｅｇｕｌｏｎ）、カルボプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、ネダプラチン（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｓｅｉｙａｋｕ）、ミリプラチン水和物（大日本住友製薬）、オルマプラチン（ＬＧＭ Ｐｈａｒｍａ）、エンロプラチン（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＩ９７３（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＰＥＧ化シスプラチン、ＰＥＧ化カルボプラチン、ＰＥＧ化オキサリプラチン、トランスプラチン（トランス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）；混合型Ｚ：トランス−［ＰｔＣＩ２｛Ｚ−ＨＮ＝Ｃ（ＯＭｅ）Ｍｅ｝（ＮＨ３）］）、ＣＤ−３７（エストラジオール−白金（ＩＩ）ハイブリッド分子）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、
ＡＨ４４（Ｋｏｍｅｄａら，２００６；Ｈａｒｒｉｓら，２００５；Ｑｕら，２００４）、トリプラチンＮＣ（Ｈａｒｒｉｓら，２００５；Ｑｕら，２００４）、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ（Ａｃｃｅｓｓ）、その薬学的に許容され得る塩ならびにその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「インターカレーション剤」としては、限定されないが、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトザントロン、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよびその組合せが挙げられる。
ＤＮＡ複製阻害薬の非限定的な例としては、限定されないがトポイソメラーゼ阻害薬が挙げられる。本明細書で用いる場合、「トポイソメラーゼ阻害薬」はトポイソメラーゼの発現または活性を低減させる物質である。本発明によるトポイソメラーゼ阻害薬は、トポイソメラーゼＩ、トポイソメラーゼＩＩ、またはトポイソメラーゼＩとトポイソメラーゼＩＩの両方を阻害し得るものである。本発明によるトポイソメラーゼＩ阻害薬の非限定的な例としては、イリノテカン（Ａｌｃｈｅｍｉａ）、ＡＰＨ−０８０４（Ａｐｈｉｏｓ）、カンプトセシン（Ａｐｈｉｏｓ）、コシテカン（ｃｏｓｉｔｅｃａｎ）（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、トポテカン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベロテカン塩酸塩（Ｃｈｏｎ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ）、フィルテカン（ｆｉｒｔｅｃａｎ）ペゴール（Ｅｎｚｏｎ）、ＨＮ−３０１８１Ａ（Ｈａｎｍｉ）、ｈＲＳ７−ＳＮ−３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ラベツズマブ−ＳＮ−３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、エチリノテカン（ｅｔｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）ペゴール（Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＮＫ−０１２（日本化薬）、ＳＥＲ−２０３（Ｓｅｒｉｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、シムミテカン（ｓｉｍｍｉｔｅｃａｎ）塩酸塩プロドラッグ（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＨａｉＨｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ギマテカン（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、ナミテカン（ｎａｍｉｔｅｃａｎ）（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、ＳＮ−３８（Ｓｕｐｒａｔｅｋ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＬＣ−３８８塩酸塩（Ｔａｉｗａｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ラメラリンＤ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。本発明によるトポイソメラーゼＩＩ型の阻害薬の非限定的な例としては、Ａｄｖａ−２７ａ（Ａｄｖａｎｏｍｉｃｓ）、ゾプタレリン（ｚｏｐｔａｒｅｌｉｎ）ドキソルビシン（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、バルルビシン（Ａｎｔｈｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラゾキサン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキソルビシン（Ａｖｅｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アムサクリン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、エトポシドリン酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、エトポシド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、デクスラゾキサン（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、シタラビン／ダウノルビシンの組合せ（Ｃｅｌａｔｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＰ７．１（ＣｅｌｌＡｃｔ Ｐｈａｒｍａ）、アルドキソルビシン（ＣｙｔＲｘ）、アムルビシン塩酸塩（大日本住友製薬）、ボサロキシン（大日本住友製薬）、ダウノルビシン（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ミラツズマブ／ドキソルビシンの組合せ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、アクラルビシン（協和発酵キリン）、ミトザントロン（Ｍｅｄａ）、ピラルビシン（Ｍｅｉｊｉ）、エピルビシン（Ｐｆｉｚｅｒ）、テニポシド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｆ−１４５１２（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、酢酸エリプチニウム（Ｓａｎｏｆｉ）、ゾルビシン（Ｓａｎｏｆｉ）、デクスラゾキサン（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ソブゾキサン（Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ）、イダルビシン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＨＵ−３３１（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、オーリントリカルボン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本発明による化学療法用抗生物質としては、限定されないが、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「抗血管新生剤」は、既に存在する血管からの生成途中の血管形成を抑制または遅延させる任意の化合物を意味する。本発明において、抗血管新生剤の例としては、限定されないが、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ（アバスチン）、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲ拮抗薬、血管新生抑制性ステロイドおよびヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）、プロラクチン、αｖβ３阻害薬、リノミド、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、アミノステロール、コルチゾン、チロシンキナーゼ阻害薬、抗血管新生性ｓｉＲＮＡ、補体系の阻害薬、血管破壊剤およびその組合せが挙げられる。好ましくは、抗血管新生剤はベバシズマブである。
本発明のＶＥＧＦＲ拮抗薬としては、限定されないが、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、バタラニブ、セマキサニブ、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８、ＡＧ−０１３７３６、ＡＺＤ２１７１、ＡＥＥ７８８、ＭＦ１／ＭＣ−１８Ｆ１、ＤＣ１０１／ＩＭＣ−１Ｃ１１、ラムシルマブ、およびモテサニブが挙げられる。また、ＶＥＧＦＲ拮抗薬としては、ＶＥＧＦ阻害薬、例えばベバシズマブ、アフリベルセプト、２Ｃ３、ｒ８４、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、およびラニビズマブも挙げられ得る。
本発明の血管新生抑制性ステロイドには、血管新生もしくは新血管形成を阻害する、減弱させる、抑制する、または病理学的血管形成の退縮を引き起こす任意のステロイドが包含される。本発明の血管新生抑制性ステロイドとしては、欧州特許出願ＥＰ１２３６４７１Ａ２に開示されたもの、ならびに米国特許第４，５９９，３３１号に開示された２０置換ステロイド、米国特許第４，７７１，０４２号に開示された２１−ヒドロキシステロイド、国際特許出願ＷＯ１９８７／０２６７２に開示されたＣ１１官能化ステロイド、６α−フルオロ１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−ホスホノオキシおよびその薬学的に許容され得る塩、ヒドロコルチゾン、テトラヒドロコルチゾール、１７α−ヒドロキシ−プロゲステロン、１１α−エピヒドロコルチゾン、コルテキソロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、コルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン２１−ホスフェート、１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプレグン−４−エン−３，２０−ジオン１７−アセテート、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン、およびΔ９（１１）−エチアン酸エステル（すべて国際特許出願ＷＯ１９９０／０１５８１６Ａ１に開示）が挙げられる。
軟骨由来血管新生阻害因子としては、限定されないが、ペプチドトロポニンおよびコンドロモジュリンＩが挙げられる。
本発明のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としては、限定されないが、ヒドロキサム酸スクシニル、例えばマリマスタットおよびＳＣ９０３、ヒドロキサム酸スルホンアミド、例えばＣＧＳ２７０２３Ａ、ヒドロキサム酸ホスフィンアミド、カルボキシレート阻害薬、例えばＢＡＹ１２−９５６６、チオール阻害薬、例えば化合物Ｂ、アミノメチルベンゾイミダゾール類縁化合物、ペプチド、例えばレガセピン（ｒｅｇａｓｅｐｉｎ）、およびテトラサイクリン、例えばミノサイクリンが挙げられる。
αｖβ３阻害薬としては、限定されないが、ＩＳ２０Ｉ、Ｐ１１ペプチド、ＥＭＤ ８５１８９、および６６２０３、ＲＧＤペプチド、ＲＧＤ模倣物、例えばＳ ３６５７８−２、エチスタチン、αｖβ３インテグリンに対する抗体または抗体断片、例えばＶｉｔａｘｉｎ（これは、該二量体の細胞外ドメインを標的化する）、シレンジタイドならびにペプチド模倣物、例えばＳ２４７が挙げられる。
抗血管新生性ｓｉＲＮＡとしては、限定されないが、血管新生中に上方調節されるｍＲＮＡを標的化するｓｉＲＮＡ、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ ｍＲＮＡを標的化する任意選択的にＰＥＧ化されたｓｉＲＮＡ、ならびにＵＰＲ（アンフォールドタンパク質応答）−ＩＲＥ１α、ＸＢＰ−１およびＡＴＦ６ ｍＲＮＡを標的化するｓｉＲＮＡが挙げられる。さらに、最低２１ヌクレオチド長であるｓｉＲＮＡは、標的化配列に関係なく新血管形成を抑制することが示されており（Ｋｌｅｉｎｍａｎら，２００８）、本発明の抗血管新生性ｓｉＲＮＡに包含され得る。
補体系の阻害薬としては、限定されないが、修飾型天然補体成分、例えば可溶性補体受容体１型、長相同反復配列−Ａがない可溶性補体受容体１型、可溶性補体受容体１型−Ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓｘ、補体受容体２型、可溶性崩壊促進因子、可溶性膜補因子タンパク質、可溶性ＣＤ５９、崩壊促進因子−ＣＤ５９ハイブリッド、膜補因子タンパク質−崩壊促進因子ハイブリッド、Ｃ１阻害薬、およびＣ１ｑ受容体、補体−阻害性抗体、例えば抗Ｃ５モノクローナル抗体および抗Ｃ５一本鎖Ｆｖ、補体活性化の合成阻害薬、例えばＣ５ａ受容体を標的化する拮抗性ペプチドおよび類縁体、ならびに補体活性化をブロックする天然に存在する化合物、例えばヘパリンおよび関連グリコサミノグリカン化合物が挙げられる。補体系のさらなる阻害薬はＭａｋｒｉｄｅｓ（Ｍａｋｒｉｄｅｓ，１９９８）に開示されている。
本明細書で用いる場合、用語「血管破壊剤」は、既に存在している血管構造、例えば腫瘍の血管構造を標的化する、前記血管構造を損傷させる、もしくは破壊する、および／または腫瘍の中心壊死を引き起こす任意の化合物を意味する。本発明において、血管破壊剤の例としては、限定されないが、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＶＥ８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＣＮ１０５（Ｂｉｏｎｏｍｉｃｓ）、ＢＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、ＣＡ−４−Ｐ（ＯｘｉＧｅｎｅ）、ＣＡ−１−Ｐ（ＯｘｉＧｅｎｅ）、ＣＹＴ９９７（Ｃｙｔｏｐｉａ）、ＭＰＣ−６８２７（Ｍｙｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＮ−０２９（ＭｅｄｉｃｉＮｏｖａ）、ＮＰＩ−２３５８（Ｎｅｒｅｕｓ）、Ｏｘｉ４５０３（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＴＺＴ−１０２７（Ｄａｉｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＺＤ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＡｎｇｉｏｇｅｎｅ）、その薬学的に許容され得る塩ならびにその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「分子標的剤」は、被検体に投与すると単一の分子または分子群の機能に干渉する物質、好ましくは、腫瘍の増殖および進行に関与するものである。本発明の分子標的剤の非限定的な例としては、シグナル伝達阻害薬、遺伝子発現および他の細胞機能の調節因子、免疫系調節薬、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）ならびにその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「シグナル伝達阻害薬」は、例えば細胞外シグナル伝達分子によって細胞表面受容体が活性化されると細胞間の連絡を破壊する物質である。本発明のシグナル伝達阻害薬の非限定的な例としては、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害薬、Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、上皮成長因子阻害薬（ＥＧＦＲｉ）、ＥＲＫ阻害薬、ヤヌスキナーゼ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴｏｒ）阻害薬、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害薬（ＰＩ３Ｋｉ）、およびＲａｓ阻害薬が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害薬」は、（ｉ）例えばＡＬＫに結合することによりＡＬＫと直接相互作用する、および（ｉｉ）ＡＬＫの発現または活性を低減させる物質である。本発明の未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害薬の非限定的な例としては、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＣＨ５４２４８０２（中外製薬株式会社，東京，日本）、ＧＳＫ１８３８７０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、Ｃｈｕｇａｉ １３ｄ（中外製薬株式会社，東京，日本）、ＣＥＰ２８１２２（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｉｓｒａｅｌ）、ＡＰ２６１１３（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ ３０（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｉｓｒａｅｌ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、Ａｍｇｅｎ ３６（Ａｍｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＡＳＰ３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ ＵＳ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈｂｒｏｏｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＡｍｇｅｎ ４９（Ａｍｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、その薬学的に許容され得る塩ならびにその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、本発明の「Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」は、（ｉ）例えばＢ−Ｒａｆに結合することによりＢ−Ｒａｆと直接相互作用するおよび（ｉｉ）Ｂ−Ｒａｆの発現または活性を低減させる物質である。Ｂ−Ｒａｆ阻害薬は、それぞれの結合様式によって２つの型に分類され得る。本明細書で用いる場合、「１型」Ｂ−Ｒａｆ阻害薬は、活性なコンホメーションの該キナーゼのＡＴＰ結合部位を標的化する阻害薬である。「２型」Ｂ−Ｒａｆ阻害薬は、該キナーゼの不活性なコンホメーションに優先的に結合する阻害薬である。本発明の１型Ｂ−Ｒａｆ阻害薬の非限定的な例としては：
ダブラフェニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０ Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。好ましくは、１型ＲＡＦ阻害薬はダブラフェニブまたはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の２型Ｂ−Ｒａｆ阻害薬の非限定的な例としては：
ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
他のＢ−Ｒａｆ阻害薬としては、限定されないが、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ ＆ Ｔａｋｅｄａ）、ｂ ｒａｆ阻害薬（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害薬（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ ｓｉＲＮＡ ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら，２００７）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ ５０７４（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ ６３２（Ｔａｋｅｄａ）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、その薬学的に許容され得る塩ならびにその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ＥＧＦＲ阻害薬」は、（ｉ）例えばＥＧＦＲに結合することによりＥＧＦＲと直接相互作用する、および（ｉｉ）ＥＧＦＲの発現または活性を低減させる物質である。本発明によるＥＧＦＲ阻害薬の非限定的な例としては、（＋）−Ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ−１（ＣＡＳ番号２８６５６−９１−９）、３−（４−イソプロピルベンジリデニル）−インドリン−２−オン、ＡＢＴ−８０６（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＣ−４８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アファチニブ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＡＧ １４７８（ＣＡＳ番号１５３４３６−５３−４）、ＡＧ ４９４（ＣＡＳ番号１３３５５０−３５−３）、ＡＧ ５５５（ＣＡＳ番号１３３５５０−３４−２）、ＡＧ ５５６（ＣＡＳ番号１３３５５０−４１−１）、ＡＧ ８２５（ＣＡＳ番号１４９０９２−５０−２）、ＡＧ−４９０（ＣＡＳ番号１３４０３６−５２−５）、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＰ−２６１１３（Ａｒｉａｄ）、ＡＲＲＹ３３４５４３（ＣＡＳ番号８４５２７２−２１−１）、ＡＳＴ １３０６（ＣＡＳ番号８９７３８３−６２−９）、ＡＶＬ−３０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＡＺＤ８９３１（ＣＡＳ番号８４８９４２−６１−０）、ＢＩＢＵ １３６１（ＣＡＳ番号７９３７２６−８４−８）、ＢＩＢＸ １３８２（ＣＡＳ番号１９６６１２−９３−８）、ＢＭＳ−６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＰＩＱ−Ｉ（ＣＡＳ番号１７４７０９−３０−９）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、セツキシマブ（Ａｃｔａｖｉｓ）、シパチニブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣＬ−３８７，７８５（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、化合物５６（ＣＡＳ番号１７１７４５−１３−４）、ＣＴＸ−０２３（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＵＤＣ−１０１（Ｃｕｒｉｓ）、ダコミチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＤＡＰＨ（ＣＡＳ番号１４５９１５−５８−８）、ダフネチン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ドビチニブ乳酸塩（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＧＦＲ阻害薬（ＣＡＳ番号８７９１２７−０７−８）、エピチニブ（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ Ｃｈｉｎａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、エルブスタチン類似体（ＣＡＳ番号６３１７７−５７−１）、エルロチニブ（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ゲフィチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＴ−ＭＡＢ ５．２−ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ）、ＧＷ ５８３３４０（ＣＡＳ番号３８８０８２−８１−３）、ＧＷ２９７４（ＣＡＳ番号２０２２７２−６８−２）、ＨＤＳ ０２９（ＣＡＳ番号８８１００１−１９−０）、ヒペリシン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、イコチニブ塩酸塩（Ｂｅｔａｐｈａｒｍａ）、ＪＮＪ−２６４８３３２７（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＪＮＪ−２８８７１０６３（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＫＤ−０２０（Ｋａｄｍｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラパチニブジトシル酸塩（ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ Ａ（Ｓｉｇｍａ）、Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ Ｃ（Ｓｉｇｍａ）、ＬＹ−３０１６８５９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＭＥＨＤ−７９４５Ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＭＭ−１５１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、ＭＴ−０６２（Ｍｅｄｉｓｙｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ネシツムマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ネラチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ニモツズマブ（Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、ＮＴ−００４（ＮｅｗＧｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、パニツムマブ（ｐａｎｔｉｕｍｕｍａｂ）（Ａｍｇｅｎ）、ＰＤ １５３０３５（ＣＡＳ番号１５３４３６−５４−５）、ＰＤ １６１５７０（ＣＡＳ番号１９２７０５−８０−９）、ＰＤ １６８３９３、ＰＤ １７４２６５（ＣＡＳ番号２１６１６３−５３−０）、ピロチニブ（Ｓｉｈｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ポジオチニブ（Ｈａｎｍｉ）、ＰＰ ３（ＣＡＳ番号５３３４−３０−５）、ＰＲ−６１０（Ｐｒｏａｃｔａ）、ピロチニブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＲＧ−１３０２２（ＣＡＳ番号１３６８３１−４８−６）、リンドペピムト（ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＲＰＩ−１（ＣＡＳ番号２６９７３０−０３−２）、Ｓ−２２２６１１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＴＡＫ ２８５（ＣＡＳ番号８７１０２６−４４−７）、ＴＡＳ−２９１３（Ｔａｉｈｏ）、テリアチニブ（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ Ｃｈｉｎａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、チルホスチン４７（ＲＧ−５０８６４、ＡＧ−２１３）（ＣＡＳ番号１１８４０９−６０−２）、チルホスチン５１（ＣＡＳ番号１２２５２０−９０−５）、チルホスチンＡＧ １４７８（ＣＡＳ番号１７５１７８−８２−２）、チルホスチンＡＧ １８３（ＣＡＳ番号１２６４３３−０７−６）、チルホスチンＡＧ ５２８（ＣＡＳ番号１３３５５０−４９−９）、チルホスチンＡＧ ９９（ＣＡＳ番号１１８４０９−５９−９）、チルホスチンＢ４２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、チルホスチンＢ４４（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、チルホスチンＲＧ １４６２０（ＣＡＳ番号１３６８３１−４９−７）、バンデタニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、バルリチニブ（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＺ ３１４６（ＣＡＳ番号１２１４２６５−５６−１）、ＷＺ ４００２（ＣＡＳ番号１２１３２６９−２３−８）、ＷＺ８０４０（ＣＡＳ番号１２１４２６５−５７−２）、ＸＬ−６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｚ−６５０（ＨＥＣ Ｐｈａｒｍ）、ＺＭ ３２３８８１（ＣＡＳ番号３２４０７７−３０−７）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。好ましくは、ＥＧＦＲ阻害薬は、パニツムマブ、エルロチニブ、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せからなる群より選択される。
本明細書で用いる場合、「ＥＲＫ阻害薬」は、（ｉ）例えばＥＲＫに結合することによりＥＲＫ、例えばＥＲＫ１およびＥＲＫ２と直接相互作用する、および（ｉｉ）ＥＲＫプロテインキナーゼの発現または活性を低減させる物質である。したがって、ＥＲＫの上流に作用する阻害薬、例えばＭＥＫ阻害薬およびＲＡＦ阻害薬は本発明によるＥＲＫ阻害薬ではない。本発明のＥＲＫ阻害薬の非限定的な例としては、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ヤヌスキナーゼ阻害薬」は、（ｉ）例えばヤヌスキナーゼに結合することによりヤヌスキナーゼと直接相互作用する、および（ｉｉ）ヤヌスキナーゼの発現または活性を低減させる物質である。本発明のヤヌスキナーゼとしては、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３が挙げられる。本発明のヤヌスキナーゼ阻害薬の非限定的な例としては、ルキソリチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、バリシチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、トファシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＶＸ−５０９（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、ＧＬＰＧ０６３４（Ｇａｌａｐａｇｏｓ ＮＶ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＣＥＰ−３３７７９（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｓｒａｅｌ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ＭＥＫ阻害薬」は、（ｉ）例えばＭＥＫに結合することによりＭＥＫと直接相互作用する、および（ｉｉ）ＭＥＫの発現または活性を低減させる物質である。したがって、ＭＥＫの上流に作用する阻害薬、例えばＲＡＳ阻害薬およびＲＡＦ阻害薬は本発明によるＭＥＫ阻害薬ではない。ＭＥＫ阻害薬は、該阻害薬がＡＴＰと競合するかどうかに応じて２つの型に分類され得る。本明細書で用いる場合、「１型」ＭＥＫ阻害薬は、ＭＥＫに対する結合に関してＡＴＰと競合する阻害薬である。「２型」ＭＥＫ阻害薬は、ＭＥＫに対する結合に関してＡＴＰと競合しない阻害薬である。本発明による１型ＭＥＫ阻害薬の非限定的な例としては、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。好ましくは、１型ＭＥＫ阻害薬はＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）またはその薬学的に許容され得る塩である。本発明による２型ＭＥＫ阻害薬の非限定的な例としては、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）、ＰＤ １８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ）（Ｓａｎｔｈｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ−７３３（Ｔａｋｅｄａ）、トラメチニブ（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。好ましくは、２型ＭＥＫ阻害薬はトラメチニブまたはその薬学的に許容され得る塩である。他のＭＥＫ阻害薬としては、限定されないが、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（Ｅｉｓａｉ）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ｍＴＯＲ阻害薬」は、（ｉ）例えばｍＴＯＲに結合することによりｍＴＯＲと直接相互作用する、および（ｉｉ）ｍＴＯＲの発現または活性を低減させる物質である。本発明によるｍＴＯＲ阻害薬の非限定的な例としては、ゾタロリムス（ＡｂｂＶｉｅ）、ウミロリムス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムス（Ｐｆｉｚｅｒ）、シロリムスＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、シロリムスＴｒａｎｓＤｅｒｍ（ＴｒａｎｓＤｅｒｍ）、シロリムス−ＰＮＰ（Ｓａｍｙａｎｇ）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、バイオリムスＡ９（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）、リダホロリムス（Ａｒｉａｄ）、ラパマイシン、ＴＣＤ−１００２３（Ｔｅｒｕｍｏ）、ＤＥ−１０９（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００１（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００２（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＭＳ−Ｒ００３（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（ＭａｃｕＳｉｇｈｔ）、ＸＬ−７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）、ＰＫＩ−５８７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−０４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ−０９８０（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈおよびＰｉｒａｍｅｄ）、ダクトリシブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＷＴ−３３５９７（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐ−７１７０（Ｐｉｒａｍａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＬＹ−３０２３４１４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＩＮＫ−１２８（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＤＣ−００８４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＤＳ−７４２３（第一三共）、ＤＳ−３０７８（第一三共）、ＣＣ−１１５（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＢＬＣ−１３７（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）、ＡＺＤ−２０１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｘ−４８０（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、Ｘ−４１４（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＥＣ−０３７１（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＶＳ−５５８４（Ｖｅｒａｓｔｅｍ）、ＰＱＲ−４０１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１６（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３１１（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＱＲ−３０９（Ｐｉｑｕｒ）、ＰＦ−０６４６５６０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ｎＰＴ−ＭＴＯＲ（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＢＣ−２１０（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＡＹ−６００（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−３５４（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＷＹＥ−６８７（Ｂｉｏｔｉｃａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＬＯＲ−２２０（Ｌｏｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＭＰＬ−５１８（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ Ｃｈｉｎａ ＭｅｄｉＴｅｃｈ）、ＧＮＥ−３１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＣ−０５６５（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ）、ＣＣ−２１４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、およびＡＢＴＬ−０８１２（Ａｂｉｌｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ＰＩ３Ｋ阻害薬」は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）または下流タンパク質、例えばＡｋｔの発現または活性を低減させる物質である。ＰＩ３Ｋは、活性化されると、イノシトールリン脂質内のイノシトール環の３’−ＯＨ基をリン酸化し、セカンドメッセンジャーホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ−３，４，５−Ｐ（３））が生成する。Ａｋｔはリン脂質と相互作
用し、それにより内膜に輸送され、そこでリン酸化され、活性化される。活性化されたＡｋｔは、細胞の生存、細胞周期の進行および細胞の成長の調節に関与している数多くの基質の機能を調節する。
本発明によるＰＩ３Ｋ阻害薬の非限定的な例としては、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンゾイミダゾール系列，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ，ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホオノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ，ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｇｈｔｏｎ，ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼδ阻害薬，Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼδ阻害薬，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼδ阻害薬，Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．，Ｈｙｄｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼδ阻害薬−２，Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害薬，Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害薬，Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害薬，Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−α／δ阻害薬，Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＰＩ３−δ阻害薬，Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−δ阻害薬，Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）、ＰＩ３−δ阻害薬，Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−δ阻害薬，Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−δ／γ阻害薬，Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）、ＰＩ３−δ／γ阻害薬，Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）、ＰＩ３−δ／γ阻害薬，Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−δ／γ阻害薬，Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−δ／γ阻害薬，Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−δ／γ阻害薬，Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−γ阻害薬Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−γ阻害薬，Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）、ＰＩ３−γ阻害薬，Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋ δ／γ阻害薬，Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋ δ／γ阻害薬，Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ，Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ，ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、その薬学的に許容され得る塩、およびその組合せが挙げられる。好ましくは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害薬はピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）またはその薬学的に許容され得る塩である。
本明細書で用いる場合、「ＲＡＳ阻害薬」は、（ｉ）例えばＲＡＳに結合することによりＲＡＳと直接相互作用する、および（ｉｉ）ＲＡＳの発現または活性を低減させる物質である。本発明によるＲＡＳ阻害薬の非限定的な例としては、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬（例えば、チピファルニブおよびロナファルニブなど）、ファルネシル基含有小分子（例えば、サリラシブおよびＴＬＮ−４６０１など）、Ｍａｕｒｅｒ（Ｍａｕｒｅｒら，２０１２）に記載のＤＣＡＩ、Ｓｈｉｍａ（Ｓｈｉｍａら，２０１３）に記載のＫｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２、ならびにＨＢＳ ３（Ｐａｔｇｉｒｉら，２０１１）、ならびにＡＩＫ−４（Ａｌｌｉｎｋｙ）、その薬学的に許容され得る塩ならびにその組合せが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「遺伝子発現」は、ＤＮＡからの情報がポリペプチドの形成に使用されるプロセスである。「遺伝子発現および他の細胞機能の調節因子」は、遺伝子発現および細胞の他の働きに影響を及ぼす物質である。かかる調節薬の非限定的な例としては、ホルモン、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（ＨＤＡＣｉ）、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害薬（ＣＤＫｉ）、ならびにポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬が挙げられる。
本発明において、「ホルモン」は、体内の別の部分の細胞に影響を及ぼす体内のある部分の細胞によって放出される物質である。本発明によるホルモンの非限定的な例としては、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノゲン、アンギオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン（ｌｉｐｔｒｏｐｉｎ）、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、脾臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールが挙げられる。
一部の化合物は特定のホルモンの活性に干渉する、または特定のホルモンの産生を停止させる。本発明によるホルモン干渉性化合物の非限定的な例としては、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。かかる化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味に含まれる。
本明細書で用いる場合、「ＨＤＡＣ阻害薬」は、（ｉ）例えばＨＤＡＣに結合することによりＨＤＡＣと直接相互作用する、および（ｉｉ）ＨＤＡＣの発現または活性を低減させる物質である。本発明によるＨＤＡＣ阻害薬の非限定的な例としては、４ＳＣ−２０１（４ＳＣ ＡＧ）、４ＳＣ−２０２（Ｔａｋｅｄａ）、アベキシノスタット（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）（Ｃｅｌｅｒａ）、ＡＮ−１（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、Ａｐｉｃｉｄｉｎｅ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ＡＲ−４２（Ａｒｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＱ−７００ＲＰ（ＡｒＱｕｌｅ）、Ａｖｕｇａｎｅ（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ ＡＳ）、アゼライン酸−１−ヒドロキサム酸−９−アニリド（ＡＡＨＡ）、ベリノスタット（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ブチラート（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＧ−１２５５（Ｅｒｒａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＣＧ−１５２１（Ｅｒｒａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＣＧ−２００７４５（ＣｒｙｓｔａｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、チダミド（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＨＲ−３９９６（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＲＡ−０２４７８１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、ＣＳ−３１５８（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＵ−９０３（Ｃｕｒｉｓ）、ＤＡＣ−６０（Ｇｅｎｅｘｔｒａ）、エンチノスタット（Ｂａｙｅｒ）、ヒアルロン酸酪酸エステル（ＨＡ−Ｂｕｔ）、ＩＫＨ−０２（ＩｋｅｒＣｈｅｍ）、ＩＫＨ−３５（ＩｋｅｒＣｈｅｍ）、ＩＴＦ−２３５７（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＩＴＦ−Ａ（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＪＮＪ−１６２４１１９９（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＫＡ−００１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＡＲ−３０００（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ−５１５０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＤ−５１７０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ−２７８（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ−２９８（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ−３１９（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ−７２２（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビス−ヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）、ＭＧ−２８５６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ−３２９０（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ−４２３０（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ−４９１５（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ−５０２６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧＣＤ−０１０３（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ Ｉｎｃ．）、モセチノスタット（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＳ−２７−２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＮＢＭ−ＨＤ−１（ＮａｔｕｒｅＷｉｓｅ）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＣＩＤ−４６８１−Ｓ−０１（Ｏｒｃｈｉｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オキサムフラチン（（２Ｅ）−５−［３−［（フェニルスルホニル）アミノールフェニル］−ペント−２−エン−４−イノヒドロキサム酸）、パノビノスタット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＣＩ−３４０５１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、フェニルブチラート（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ピバロイルオキシメチルブチラート（ＡＮ−９，Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ピバネックス（ｐｉｖａｎｅｘ）（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）（ＳＢＩＯ）、ＰＸ−１１７７９４（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ ＡＳ）、ＰＸＤ−１１８４９０（ＬＥＯ−８０１４０）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ ＡＳ）、ピロキサミド（スベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）、レスミノスタット（Ｔａｋｅｄａ）、ＲＧ−２８３３（ＲｅｐｌｉＧｅｎ）、リコリノスタット（ｒｉｃｏｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ａｃｅｔｙｌｏｎ）、ロミデプシン（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＳＢ−１３０４（Ｓ＊ＢＩＯ）、ＳＢ−１３５４（Ｓ＊ＢＩＯ）、ＳＢ−６２３（Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ−６２４（Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ−６３９（Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ−９３９（Ｓ＊ＢＩＯ）、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ（Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［デ］イソキノリン−２（３Ｈ）−ヘキサンアミド）、ＳＫ−７０４１（Ｉｎ２Ｇｅｎ／ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ＳＫ−７０６８（Ｉｎ２Ｇｅｎ／ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、スルホンアミドヒドロキサム酸、トリブチリン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｈｃｈ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、バルプロ酸（ＶＰＡ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｈｃｈ）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＦ−２７０８２Ｂ（藤沢薬品工業株式会社）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害薬はロミデプシン、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せである。
本明細書で用いる場合、「ＣＤＫ」は、細胞周期を調節するプロテインキナーゼファミリーの１つである。既知のＣＤＫとしては、ｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｋｄ３、ｃｋｄ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６、ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９、ｃｄｋ１０、およびｃｄｋ１１が挙げられる。「ＣＤＫ阻害薬」は、（ｉ）例えばＣＤＫに結合することによりＣＤＫと直接相互作用する、および（ｉｉ）ＣＤＫの発現または活性を低減させる物質である。本発明によるＣＤＫ阻害薬の非限定的な例としては、２−ヒドロキシボヘミン（ｂｏｈｅｍｉｎｅ）、３−ＡＴＡ、５−ヨード−インジルビン−３’−モノオキシム、９−シアノパウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅ）、アロイシンＡ、アルスターパウロン（Ａｌｓｔｅｒｐａｕｌｌｏｎｅ）２−シアノエチル、アルボシジブ（Ｓａｎｏｆｉ）、ＡＭ−５９９２（Ａｍｇｅｎ）、アミノプルバラノールＡ、アルシリアフラビンＡ、ＡＴ−７５１９（Ａｓｔｅｘ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺＤ ５４３８（ＣＡＳ番号６０２３０６−２９−６）、ＢＭＳ−２６５２４６（ＣＡＳ番号５８２３１５−７２−８）、ＢＳ−１８１（ＣＡＳ番号１０９２４４３−５２−１）、ブチロラクトンＩ（ＣＡＳ番号８７４１４−４９−１）、Ｃｄｋ／Ｃｒｋ阻害薬（ＣＡＳ番号７８４２１１−０９−２）、Ｃｄｋ１／５阻害薬（ＣＡＳ番号４０２５４−９０−８）、Ｃｄｋ２阻害薬ＩＩ（ＣＡＳ番号２２２０３５−１３−４）、Ｃｄｋ２阻害薬ＩＶ、ＮＵ６１４０（ＣＡＳ番号４４４７２３−１３−１）、Ｃｄｋ４阻害薬（ＣＡＳ番号５４６１０２−６０−７）、Ｃｄｋ４阻害薬ＩＩＩ（ＣＡＳ番号２６５３１２−５５−８）、Ｃｄｋ４／６阻害薬ＩＶ（ＣＡＳ番号３５９８８６−８４−３）、Ｃｄｋ９阻害薬ＩＩ（ＣＡＳ番号１４０６５１−１８−９）、ＣＧＰ ７４５１４Ａ、ＣＲ８、ＣＹＣ−０６５（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ジナシクリブ（Ｌｉｇａｎｄ）、（Ｒ）−ＤＲＦ０５３二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０５６０１６−０６−８）、Ｆａｓｃａｐｌｙｓｉｎ、フラボピリドール、ヒグロリジン、インジルビン、ＬＥＥ−０１１（Ａｓｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ−２８３５２１９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）マレイン酸塩（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ（Ｍａｘｗｅｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン、ＮＳＣ ６２５９８７（ＣＡＳ番号１４１９９２−４７−４）、ＮＵ２０５８（ＣＡＳ番号１６１０５８−８３−９）、ＮＵ６１０２（ＣＡＳ番号４４４７２２−９５−６）、オロモウシン、ＯＮ−１０８６００（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）、ＯＮ−１２３３００（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）、オキシインドールＩ、Ｐ−１４４６−０５（Ｐｉｒａｍａｌ）、Ｐ−２７６−００（Ｐｉｒａｍａｌ）、パルボシクリブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＨＡ−７６７４９１（ＣＡＳ番号８４５７１４−００−３）、ＰＨＡ−７９３８８７（ＣＡＳ番号７１８６３０−５９−２）、ＰＨＡ−８４８１２５（ＣＡＳ番号８０２５３９−８１−７）、プルバラノールＡ、プルバラノールＢ、Ｒ５４７（ＣＡＳ番号７４１７１３−４０−６）、ＲＯ−３３０６（ＣＡＳ番号８７２５７３−９３−８）、ロスコビチン、ＳＢ−１３１７（ＳＢＩＯ）、ＳＣＨ ９００７７６（ＣＡＳ番号８９１４９４−６３−６）、ＳＥＬ−１２０（Ｓｅｌｖｉｔａ）、セリシクリブ（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＳＮＳ−０３２（ＣＡＳ番号３４５６２７−８０−７）、ＳＵ９５１６（ＣＡＳ番号３７７０９０−８４−１）、ＷＨＩ−Ｐ１８０（ＣＡＳ番号２１１５５５−０８−７）、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せが挙げられる。好ましくは、ＣＤＫ阻害薬は、ジナシクリブ、パルボシクリブ、その薬学的に許容され得る塩およびその組合せからなる群より選択される。
本明細書で用いる場合、「ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬」は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）または下流タンパク質の発現または活性を低減させる物質である。本発明のポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬の非限定的な例としては、ＰＦ０１３６７３３８（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、オラパリブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）、イニパリブ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ベリパリブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）、ＭＫ ４８２７（Ｍｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅ Ｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）、ＣＥＰ ９７２２（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＬＴ−６７３（Ｂｉｏｍａｒｉｎ，Ｓａｎ Ｒａｆａｅｌ，ＣＡ）、およびＢＳＩ ４０１（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、その薬学的に許容され得る塩ならびにその組合せが挙げられる。
好ましい一実施形態では、化学療法が、該ヒトに、ゲムシタビン、タキソール、アドリアマイシン、イホスファミド、トラベクテジン、パゾパニブ、アブラキサン、アバスチン、エベロリムスおよびその組合せからなる群より選択される薬剤を投与することを含む。
本明細書で用いる場合、「放射線療法」は、本発明のＣ．ｎｏｖｙｉ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴでの処置と適合性であり、放射線が被検体に、例えばヒトにがんの処置のために送達される任意の治療レジメンを意味する。放射線療法は例えばヒト被検体に、例えば、体外の機械（体外照射放射線治療）または身体内部の放射性物質（近接照射療法、全身放射線治療）によって送達され得る。
体外照射放射線治療としては、限定されないが、三次元原体放射線治療、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、トモセラピー、定位放射線手術、体幹部定位放射線治療、陽子線治療、および他の荷電粒子線治療、例えば電子線治療が挙げられる。体外照射放射線治療はがんの処置に広く使用されており、当業者によく知られている。
近接照射療法は、被検体の身体内に埋め込むこと、被検体の身体上に配置することによって送達する放射線療法を意味する。近接照射療法としては、限定されないが、組織内近接照射療法、腔内近接照射療法、および強膜上（ｅｐｉｓｃｌｅｒａｌ）近接照射療法が挙げられる。近接照射療法手法もまた、がんの処置に広く使用されており、当業者によく知られている。
全身放射線治療は、被検体への注射または被検体による摂取によって送達される放射線療法を意味する。全身放射線治療の一例は放射性ヨウ素治療である。放射性ヨウ素は、被検体、例えばヒトなどにおける使用に安全で有効な放射性標識されたヨウ素分子である。本発明による放射性ヨウ素の非限定的な例は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉおよびその組合せからなる群より選択され得る。好ましくは、放射性ヨウ素は１３１Ｉである。
本明細書で用いる場合、「免疫療法」は、本発明のＣ．ｎｏｖｙｉ、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴでの処置と適合性であり、抗原を認識してこれと反応する抗体または感作細胞を免疫系が生成する能力を増大もしくは低減させることにより免疫応答を改変させる物質を使用する（該抗原は該生成を開始させたものである）任意の抗がん治療レジメンを意味する。免疫療法薬は、組換え、合成または天然の調製物であり得、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞毒性薬剤、チモシン、および免疫グロブリンが挙げられる。一部の免疫療法薬は体内に天然に存在するものであり、特定のこのようなものは薬理学的調製物で入手可能である。免疫療法薬の例としては、限定されないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、ならびに合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）が挙げられる。
好ましい一実施形態では、免疫療法が、該ヒトに免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む。本明細書で用いる場合、「免疫チェックポイント阻害薬」は、免疫応答の減弱に関与している分子の活性をブロックする物質を意味する。かかる分子としては、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）およびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）が挙げられる。本発明の免疫チェックポイント阻害薬としては、限定されないが、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＤＸ−１１０６（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、ＭＫ３４７５（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ，Ｌｔｄ．）、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｍｍｕｎｅ）、ＭＤＸ−１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．）、ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）、およびＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）が挙げられる。
この実施形態の更なる一態様では、本発明のＣ．ｎｏｖｙｉ療法、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ療法は、例えば、化学療法、放射線治療、免疫療法およびその組合せからなる群より選択される治療に抵抗性の固形腫瘍に対して有効である。
この実施形態の別の態様では、固形腫瘍は標準治療に対して不応性であるか、または固形腫瘍に利用可能な標準治療がないものであるが、本発明のＣ．ｎｏｖｙｉ療法、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ療法はかかる腫瘍に対して有効である。
本明細書で用いる場合、「抵抗性」および「不応性」は互換的に用いている。治療に対して「不応性」であるとは、以前の治療（１または複数）が、該治療に対して抵抗性になる前の同じ被検体と比べて、例えば、がんの処置またはがん細胞の死滅において有効性が低いことを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「標準治療」は、具体的ながん、好ましくは具体的な固形腫瘍の処置に適切であると医療専門家によって一般的に認められている治療を意味する。標準治療は、異なる腫瘍型に対して同じものであっても異なるものであってもよい。標準治療は、典型的には、種々の規制機関、例えば米国食品医薬品局などによって承認されているものである。
この実施形態のさらなる一態様では、該方法は、該ヒトにおいて強力な局所炎症応答および適応免疫応答を誘導するものである。
本明細書で用いる場合、「炎症応答」は、細胞の損傷、病原体または刺激物に対する局所応答であり、限定されないが、毛細血管の拡張、白血球浸潤、腫脹、赤み、熱、痒み、痛み、機能低下およびその組合せが挙げられ得る。
本明細書で用いる場合、「適応免疫応答」は、被検体の免疫系のＢ細胞とＴ細胞が関与するものである。病原性物質、例えばがん細胞に曝露されると、Ｂ細胞は病原性物質上の病原性抗原に対する抗体を産生し得、Ｔ細胞は病原体を標的化して最終的に破壊することができるようになり得る。所与の抗原に特異的な特定のＢ細胞集団およびＴ細胞集団は免疫系によって保持され、その後、病原性抗原への曝露への事象の際に要求される。このように適応免疫応答は永続的であり、宿主被検体の免疫系に所与の病原性抗原提示病原体を認識して破壊する継続的能力をもたらす。
本発明の別の実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ、好ましくはＣ．ｎｏｖｙｉ
ＮＴ ＣＦＵの単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
本明細書で用いる場合、固形腫瘍の「減量術を行なうこと」とは、固形腫瘍においてがんのサイズまたは数を低減させることを意味する。かかる措置は待期療法的であり、処置、例えば放射線治療、化学療法または切断術の有効性を向上させるために使用され得る。この実施形態において、固形腫瘍は上記に示したとおりである。好ましくは、固形腫瘍は、軟部組織肉腫、肝細胞癌、乳がん、膵臓がんおよび黒色腫からなる群より選択される。より好ましくは、固形腫瘍は平滑筋肉腫、例えば後腹膜平滑筋肉腫である。
本発明の更なる実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の減量術を行なうための方法である。この方法は、該ヒトに、サイクル１回あたり約１×１０４芽胞を含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の単位用量を１〜４回のサイクルで腫瘍内投与することを含み、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの各単位用量が薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁されているものである。この実施形態において、固形腫瘍の型は上記に示したとおりである。好ましくは、固形腫瘍は、軟部組織肉腫、肝細胞癌、乳がん、膵臓がんおよび黒色腫からなる群より選択される。
本発明のさらなる実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法である。この方法は、該ヒトに、サイクル１回あたり約１×１０４芽胞を含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の単位用量を１〜４回のサイクルで腫瘍内投与することを含み、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の各単位用量が薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁されているものである。種々の型の固形腫瘍は上記に示したとおりである。好ましくは、固形腫瘍は、軟部組織肉腫、肝細胞癌、乳がん、膵臓がんおよび黒色腫からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍を除去するための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ、好ましくはＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ ＣＦＵの単位用量を腫瘍内投与することを含み、該腫瘍が正常組織マージンを残して除去されるものである。
本明細書で用いる場合、固形腫瘍を「除去する」とは、該プロセスによって固形腫瘍がすべて除かれることを意味する。このプロセスでは、処置を行なった後、腫瘍がかつて存在していた領域の周囲に正常組織マージンが残る。この実施形態において、固形腫瘍の型は上記に示したとおりである。好ましくは、固形腫瘍は肉腫である。より好ましくは、固形腫瘍は平滑筋肉腫、例えば後腹膜平滑筋肉腫である。
本発明のさらなる実施形態はＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量である。この単位用量は、薬学的に許容され得る担体または溶液中に、ヒトに存在する固形腫瘍の作用の処置または改善に有効な約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含む。上記に示したように、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵは栄養型および芽胞型であり得る。
この実施形態の一態様では、Ｃ．ｎｏｖｙｉがＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴである。好ましくは、単位用量は、薬学的に許容され得る担体または溶液中に約１×１０４〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞、例えば約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む。好ましくは、単位用量は、薬学的に許容され得る担体または溶液中に約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む。
本発明の更なる実施形態は、ヒトに存在する固形腫瘍の作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、薬学的に許容され得る担体または溶液中に約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵ単位用量およびキットの使用のための使用説明書を備えている。キットは、１つまたはそれより多くの区画に分かれていてもよく、種々の試薬のための１つまたはそれより多くの容器を有するものであってもよい。さらにキットを、各成分の保存および輸送が補助されるように適合させてもよい。
この実施形態の一態様では、キットはさらに、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵによって引き起こされる有害な副作用の処置または緩和に有効な１種類またはそれより多くの種類の抗生物質を備えている。ＣＦＵは栄養型であっても芽胞型であってもよい。好適な抗生物質は上記に示したとおりである。好ましくは、キットはさらに、１〜４回の処置サイクルを行なうための１〜４単位用量のＣ．ｎｏｖｙｉを備えている。
この実施形態の別の態様では、Ｃ．ｎｏｖｙｉがＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴである。好ましくは、単位用量は、薬学的に許容され得る担体または溶液中に約１×１０４〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞、例えば約１×１０６〜約１×１０７ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞または約１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を含む。また、好ましくは、キットはさらに、１〜４回の処置サイクルを行なうための１〜４単位用量のＣ．ｎｏｖｙｉ
ＮＴ芽胞を備えている。
本発明の別の実施形態は、ヒトの腫瘍細胞の顕微鏡による正確な切除のための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。
本明細書で用いる場合、「顕微鏡による正確な切除」は、被検体内の標的組織、例えば病原性組織の排除を意味し、前記排除は、細胞レベルで病原性組織に本質的に特異的であるが、近隣の「健常」組織に引き起こされる害は最小限であるか、または全くない。標的組織の排除は、限定されないが、アポトーシス、壊死および細胞溶解であり得る。この実施形態は、例えばマルチプロング型送達デバイス、例えばマルチプロング型の針を用いたＣＴガイド腫瘍内注射による例えば本発明のＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞（ｓｐｒｏｒｅ）の精密送達によって行なわれ得る。
本発明において、Ｃ．ｎｏｖｙｉ芽胞、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞は被検体に、例えばヒト患者に、任意の医療的に適切な様式で腫瘍内送達される。例えば、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞は、腫瘍の１つまたはそれより多くの部位で使用される単一の針によって送達され得る。あるいはまた、多枝型送達手段、例えば多枝型の針を用いて、例えばＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を腫瘍に送達してもよい。例えば芽胞の送達は、腫瘍の１つまたはそれより多くの部位で同じ深さまでであっても多様な深さまでであってもよい。選択する送達手段は、手作業で操作するものであっても電子制御されるものであってもよい。送達手段は、腫瘍上または腫瘍内に手作業または遠隔制御デバイスで位置決めされ得る、および／または再度位置決めされ得、注射部位の可視化は当該技術分野で知られた種々のイメージング手法、例えばＣＴイメージングを用いて増大させてもよい。本発明に使用され得る多枝型の送達手段としては、例えば、ＭｃＧｕｃｋｉｎ，Ｊｒ．ら，米国特許第６，９０５，４８０号および同第７，３３１，９４７号（これらは引用により本明細書に組み込まれる）に開示されたものが挙げられる。
本発明のさらなる実施形態は、ヒトの１つまたはそれより多くの部位に転移した固形腫瘍の作用を処置または改善するための方法である。この方法は、該ヒトに、薬学的に許容され得る担体または溶液中に懸濁させた少なくとも約１×１０３〜約１×１０７ ＣＦＵを含むＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単位用量を腫瘍内投与することを含むものである。好ましくは、少なくとも１つの転移部位が元の固形腫瘍に対して遠位である。
本明細書で用いる場合、「転移」およびその文法的語尾変化形は、体内の元の原発領域から体内の二次領域への病原性細胞、すなわち腫瘍細胞の拡延を意味する。転移は、元の原発腫瘍部位からの距離に応じて限局性または遠位であり得る。転移が限局性であるか遠位であるかは医師によって決定され得る。例えば、脳に拡延した乳がんは遠位であるが、腋下リンパ節への乳がん細胞の拡延は限局性である。
本発明において、本明細書に開示した化合物または組成物の「有効量」または「治療有効量」は、被検体に投与したとき本明細書に記載の有益な結果または所望の結果がもたらされるのに充分なかかる化合物または組成物量である。有効な投薬形態、投与様式および投薬量は本明細書に開示したとおりであるか、または医療専門家によって修正されるとおりである。当業者には、投薬量は、投与経路、排出速度、処置の持続期間、投与される他の薬物（あれば）の実体、患者の年齢および体格、ならびに医療技術分野でよく知られた同様の要素に応じて異なることが理解されよう。一般に、本発明による組成物の好適な用量は、所望の効果がもたらされるのに有効な最低用量である該組成物の量である。本発明の組成物の有効な用量は先に記載している。さらに、本発明の組成物を他の処置と併用して投与してもよい。
本発明の組成物は、１種類またはそれより多くの活性成分を、１種類またはそれより多くの薬学的に許容され得る担体ならびに任意選択で１種類またはそれより多くの他の化合物、薬物、成分および／または物質と混合された状態で含むものである。選択される投与経路に関係なく、本発明の薬剤／化合物は、当業者に知られた慣用的な方法によって薬学的に許容され得る単位投薬形態に製剤化される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．）を参照のこと。
薬学的に許容され得る担体または溶液は当該技術分野でよく知られており（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．）およびＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）参照）、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムおよびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、生理食塩水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ならびにポリ（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフィア、油（例えば、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、ゴマ、綿実およびラッカセイ）、ココアバター、ワックス（例えば、坐剤用ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、サリチレート（ｓｉｌｉｃｙｌａｔｅ）などが挙げられる。本発明による単位用量に使用される薬学的に許容され得る担体または溶液は各々、製剤のその他の成分と適合性であり被検体に対して有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。選択される投薬形態および意図される投与経路、例えばＩＴに適した担体または溶液は当該技術分野でよく知られており、選択される投薬形態および投与方法に許容され得る担体または溶液は、当該技術分野の通常の技能を用いて決定され得る。
本発明の単位用量に任意選択で、医薬組成物に一般的に使用されている更なる成分および／または物質を含めてもよい。このような成分および物質は当該技術分野でよく知られており、（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびアカシア；（３）湿潤剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；（７）浸潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウム；（１０）懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント；（１１）緩衝剤；（１２）賦形剤、例えばラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチレート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末；（１３）不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒；（１４）保存料；（１５）表面活性薬剤；（１６）分散化剤；（１７）制御放出剤または吸収遅延剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生分解性ポリマー、リポソーム、ミクロスフィア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンおよびワックス；（１８）乳白剤；（１９）佐剤；（２０）浸潤剤；（２１）乳化（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）剤および懸濁化剤；（２２）可溶化剤および乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；（２３）噴射剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパン；（２４）酸化防止剤；（２５）製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする薬剤、例えば糖類および塩化ナトリウム；（２６）増粘剤；（２７）コーティング物質、例えばレシチン；ならびに（２８）甘味剤、フレーバー剤、着色剤、香料および保存剤が挙げられる。かかる成分または物質は各々、製剤のその他の成分と適合性であり被検体に対して有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。選択される投薬形態および意図される投与経路に適した成分および物質は当該技術分野でよく知られており、選択される投薬形態および投与方法に許容され得る成分および物質は、当該技術分野の通常の技能を用いて決定され得る。
液状投薬形態としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤および懸濁剤が挙げられる。液状投薬形態には、当該技術分野で一般的に使用されている適当な不活性希釈剤が含有され得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物にはまた佐剤、例えば浸潤剤、乳化剤および懸濁化剤、着色剤および保存剤を含めてもよい。懸濁剤には懸濁化剤が含有され得る。
腫瘍内投与のための投薬形態としては、液剤、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または滅菌粉末剤が挙げられる。活性薬剤（１種類または複数種）／化合物（１種類または複数種）は、滅菌条件下で適当な薬学的に許容され得る担体と混合され得る。
本発明の単位用量は択一的に、１種類またはそれより多くの活性薬剤、例えば、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＣＦＵもしくはＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を、使用直前に滅菌注射用液剤または分散剤に再構成され得る滅菌粉末剤との組合せで含むものであってもよく、適当な酸化防止剤、バッファー、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有していてもよい。適正な流動性は、例えば、コーティング物質の使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。また、このような組成物に、適当な佐剤、例えば浸潤剤、乳化剤および分散化剤を含有させてもよい。また、等張剤を含めることが望ましい場合もあり得る。また、注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
腫瘍内注射用デポー形態を、生分解性ポリマー中にマイクロカプセル封入した活性成分のマトリックスを形成することにより作製してもよい。ポリマーに対する活性成分の比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、活性成分の放出速度が制御され得る。また、デポー注射用製剤は、活性薬剤を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中にトラップすることによっても調製される。
上記のように、製剤は、単位用量で提示しても反復用量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示してもよく、滅菌液状担体、例えば注射用水を使用直前に添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製の注射液剤および懸濁剤は、上記の型の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
以下の実施例は、本発明の方法をさらに説明するために示す。本実施例は例示にすぎず、本発明の範囲をなんら限定することを意図するものではない。
実施例１
Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの静脈内（ＩＶ）投薬と放射線の併用
自然発生腫瘍を有するイヌにおいて、体外照射放射線での処置後、単回ＩＶ用量のＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の試験を行なった。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞の製造および最終製剤化は、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ実験施設において以下の方法に従って行なわれた。Ｄａｎｇら，２００１に従って作製したＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を富栄養胞子形成培地中に播種し、嫌気性チャンバ内で３７℃にて１７〜１９日間インキュベートした。芽胞を、逐次連続パーコール勾配遠心分離によって精製した後、リン酸緩衝生理食塩水で充分に洗浄した。芽胞を２〜８℃で保存した。芽胞は輸送の前に調製し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水中に懸濁させ、５０ｍｌの０．９％塩化ナトリウムで希釈した。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞を５０ｍｌの生理食塩水バッグ中で再構成し、試験部位に一晩送達した。放射線の線量はおよそ５４ｇｙで、２０回：Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴのＩＶ注射前に１１回および注射後に９回で送達した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ芽胞は、単回注射として体表面積に対して１×１０９芽胞／ｍ２の用量で投与した。シリンジへの芽胞の移行は、不透過性の裏材を有する吸収パッド上で行なった。三方コックを取り付けた２２ゲージ針をバッグ内に挿入した。密閉化学療法システム（ＯＮＧＵＡＲＤ（商標），ＴＥＶＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．）の雄型部分をコックのポートに取り付けた。内容物を完全にバッグから６０立方センチメートル（ｃｃ）容シリンジ内に引き出し、シリンジには該密閉システムの雌型部分を取り付けた。芽胞を各被検体に１５分間かけてＩＶカテーテルによって注射し、カテーテルには密閉化学療法システムの雄型端を取り付けた。この輸注の後、１０ｃｃの生理食塩水をフラッシングした。被検体を輸注後６時間、以下のとおりに厳密にモニタリングした：バイタルサイン、血圧および酸素飽和を、最初の６０分間は１５分毎にモニタリングし、続いて次の６０分間は３０分毎、次いで次の１２０分間は６０分毎にモニタリングした。その後の確認は６０分毎に合計６時間行なった。
試験被検体を、最初の処置のため３週間：放射線処置のため２週間およびＣ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ ＩＶ処置後に１週間入院させた。その後、処置後６ヶ月間まで１、２、３および６ヶ月目に追跡のため来院させた。サンプルの処置スケジュールについては表１および２を参照のこと。
２０１２年９月１０日の時点で、５匹のイヌをこの様式で処置した。５匹のうち、２匹に膿瘍が発生し、１匹は疾患安定状態が維持され、２匹は死亡したか、または安楽死させた。膿瘍が発生した２例の試験被検体は、処置期間中、図１Ａおよび１Ｂに示したとおりに写真撮影した。
図１Ａは、処置過程において右橈骨／尺骨遠位端に存在したイヌ骨肉腫を示す。試験被検体Ｓａｓｈａは、３日目に発熱と腫脹および６日目に膿瘍破裂を示した。開放創のため８日目に抗生物質を開始し、後で壊死性の骨と組織を除去した。Ｓａｓｈａは１９回の放射線処置のうち１２回分を終了し、２０１２年９月１０日の時点で治癒中であり疾患安定状態であった。
図１Ｂもまた、処置過程において右橈骨／尺骨遠位端に存在したイヌ骨肉腫を示す。試験被検体Ｓａｍｐｓｏｎは５日目に発熱と腫脹を示した。６日目、膿瘍を切開し、抗生物質を開始した。Ｓａｍｐｓｏｎは２０回の放射線処置のうち１４回分を終了し、２０１２年９月１０日の時点で治癒中であり疾患安定状態であった。
その他の被検体Ｃｈｉｐｐｅｒ、ＢａｉｌｅｙおよびＲｕｓｋｉｎはさまざまな結果を示した。Ｃｈｉｐｐｅｒは左下顎に扁平上皮癌を示していた。処置過程において、Ｃｈｉｐｐｅｒは腫瘍部位に腫脹を有し、２０回の放射線処置のうち２０回を受けた。２０１２年９月１０日の時点で、Ｃｈｉｐｐｅｒは疾患安定状態を有していた。
別の被検体Ｂａｉｌｅｙは、左腋窩部に軟部組織肉腫を示していた。処置中、Ｂａｉｌｅｙは死亡し、敗血症、急性腎不全、おそらく播種性血管内凝固症候群、および心停止が起こっていた。しかしながら、検死では、腫瘍内部の組織はすべて死滅しており、腫瘍細胞はないことが示された。
残りの被検体Ｒｕｓｋｉｎは右上腕骨近位端に骨肉腫を示していた。処置中、Ｒｕｓｋｉｎは腫瘍部位の腫脹を有し、２０／２０回の放射線処置を終了した。しかしながら、３０日目、腫瘍部位に大量の化膿性の物質が生成しており、Ｒｕｓｋｉｎは腎不全を起こしていた。腎臓の状態が改善されなかった場合、飼い主は安楽死させることを決断した。２０１２年９月１０日の時点で、検死の結果はまだ保留であった。
実施例２
ＩＴ注射したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞は腫瘍組織を特異的に標的化し、ラットの生存期間を長くする − 方法
細胞株および組織培養
ルシフェラーゼ構築物でレンチウイルスによってトランスフェクトしたラットＦ９８神経膠腫細胞株を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）ならびに１％ペニシリンおよびストレプトマイシンを補給したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。
ラットでの実験
６週齢の雌Ｆ３４４ Ｆｉｓｈｅｒラット（体重１００〜１５０グラム）を米国立癌研究所から購入した。移植処置のため、雌Ｆ３４４ Ｆｉｓｈｅｒラットに、ケタミン塩酸塩（７５ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｍＬのケタミンＨＣｌ；Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、キシラジン（７．５ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｍＬのＸｙｌａ−ｊｅｃｔ；Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）およびエタノール（１４．２５％）の滅菌ＮａＣｌ（０．９％）溶液の腹腔内（ＩＰ）注射によって麻酔した。Ｆ９８神経膠腫細胞（２×１０４）を、前項の側方３ｍｍおよび前方２ｍｍに開けた穿頭孔から右前頭葉内に既報（Ｂａｉら，２０１１）のようにして定位的に移植した。腫瘍細胞の移植後１２日目に８ｍｇ／ラットのＤ−ルシフェリンカリウム塩をＩＰ注射し、腫瘍サイズをＸｅｎｏｇｅｎ社の計測器によって評価した。続いて、既報（
Ｄａｎｇら，２００１、Ｂｅｔｔｅｇｏｗｄａら，２００６）のようにして作製した３００万のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を頭蓋内腫瘍内に、上記のものと同じ座標を用いて定位的に注射し、ラットを１０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＰデキサメタゾンで最初の２日間処置した。動物を毎日、悪化、不活発、神経毒性または痛みの徴候（あれば）について、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って観察した。苦痛の症状が存在した場合、水分補給およびドキシサイクリン（１５ｍｇ／ｋｇ ＩＰの後、維持のため１２時間毎に１０ｍｇ／ｋｇの負荷用量）での支持療法を開始し、７日間継続した。症状が持続した場合および／または衰弱した場合、瀕死の状態の動物は安楽死させた。ＩＴ注射したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の有効性を、カプラン・マイヤー（Ｍｅｙｅｒ）生存率曲線ならびに脳セクションにおける残留腫瘍負荷量によって評価した。後者の場合、死後に脳を回収し、ホルムアルデヒド中に入れ、パラフィン中に包埋し、さらなる病理学的試験に備えた。サフラニンで対比染色したグラム染色スライドおよびＨ＆Ｅ−スライドを標準手順ガイドラインに従って得た。
統計解析
カプラン・マイヤー生存率曲線を作成し、マンテル・コックス検定によりＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ．５．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて解析した。
実施例３
ＩＴ注射したＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞は腫瘍組織を特異的に標的化し、ラットの生存期間を長くする − 結果
進行神経膠腫の完全な外科的切除は、ほぼ常に不可能であり、このような腫瘍は無情にも再発する。この腫瘍型は一般的には転移しないが、これを処置するために利用可能な高度に有効な医薬療法はない。したがって、神経膠腫は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の局所注射が治療的に有用であり得る腫瘍型なのではないかと思われた。この可能性を評価するため、Ｆ９８ラット神経膠腫細胞を、６週齢のＦ４３３ Ｆｉｓｈｅｒラットに同所移植して局所浸潤性腫瘍をもたらし、これは急速に致死的になった（図２Ａ）。これらのラット腫瘍内へのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射により２４時間以内にその発芽が起こり、２４〜４８時間で、腫瘍負荷量の指標であるルシフェラーゼ活性の急速な低下が起こった（図２Ｂおよび２Ｃ）。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの発芽は該細菌の栄養型の出現によって示された。顕著なことに、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴは腫瘍に厳密に局在し、隣接する正常細胞とは数ミクロンしか離れていなかった（図３Ａおよび３Ｂ）。さらに、このような栄養性状態の細菌は、正常脳実質内に埋もれた微小浸潤性腫瘍細胞の島内で特異的に増殖すると同時に破壊することが観察できた（図４Ａおよび４Ｂ）。この細菌によるバイオサージェリーにより、この極めて侵攻性のマウスモデルにおいて有意な生存に関する利点がもたらされた。（図２Ａ，Ｐ値＜０．０００１）。
実施例４
イヌ軟部組織肉腫はヒト腫瘍と類似している − 方法
シーケンシングのためのゲノムＤＮＡの単離
ＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の比較試験に参加したイヌからゲノムＤＮＡを、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）およびホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織から、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡミニキット（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を製造業者のプロトコルに従って用いて抽出した。
シーケンシングおよびバイオインフォマティクス解析
ゲノムの精製、ライブラリーの構築、エキソーム濃縮（ｃａｐｔｕｒｅ）、次世代シーケンシングならびに腫瘍試料および正常試料バイオインフォマティクス解析は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＰＧＤｘ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）において行なわれた。簡単には、腫瘍試料および正常試料由来のゲノムＤＮＡが断片化され、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑライブラリーの構築に使用された（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。エキソン領域を溶液中で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｎｉｎｅ Ａｌｌ Ｅｘｏｎキットを製造業者の使用説明書（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）に従って用いて濃縮した。ペアエンドシーケンシング（断片の各末端から１００塩基が得られる）を、ＨｉＳｅｑ ２０００ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）用いて行なった。タグをイヌ参照配列（ＣａｎＦａｍ２．０）と、ＣＡＳＡＶＡ １．７ソフトウェアのＥｌａｎｄアルゴリズム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてアラインメントした。ＩｌｌｕｍｉｎａのＢａｓｅＣａｌｌソフトウェアの純度フィルター（ｃｈａｓｔｉｔｙ ｆｉｌｔｅｒ）を使用し、後続の解析のための配列リードを選択した。次いで、ＣＡＳＡＶＡ １．７ソフトウェア（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のＥＬＡＮＤアルゴリズムを適用し、点変異ならびに少数の挿入および欠失を同定した。ｄｂＳＮＰ１３１（ＣａｎＦａｍ２．０）に記録された既知の多型は解析から除いた。潜在的体細胞変異を、既報（Ｊｏｎｅｓら，２０１０）のようにしてフィルタリングし、目視検査した。
実施例５
イヌ軟部組織肉腫はヒト腫瘍と類似している − 結果
抗がん剤の前臨床動物試験では、多くの場合、人間において観察される効果が再現されない。しかしながら、イヌでは、臨床的に使用される治療用薬剤により人間に対するものと同様の毒性および影響が誘導される（Ｐａｏｌｏｎｉら，２００８）。イヌでの治験用治療薬の試験により、前臨床動物試験とヒト臨床試験間の非常に重要な橋絡が示され得る。特に、イヌ軟部組織肉腫は、イヌの多くの血統で一般的にみられ、ヒト軟部組織肉腫のものと顕著に近い臨床的および組織病理学的特色を有するため優れたモデルである（Ｐａｏｌｏｎｉら，２００８，Ｖａｉｌら，２０００）。しかしながら、ゲノミクスにおける最近の進歩により人間におけるがん遺伝学の知識は大きく広がったが、イヌのがんの遺伝的背景については比較するとほとんど知られていない。したがって、イヌ腫瘍がヒトのものと遺伝学的に類似しているかどうかを調べるため、比較試験に参加した１１匹のイヌの腫瘍のエキソームとマッチ正常ＤＮＡを配列決定した（図５）。この解析は、３２．９メガベース（Ｍｂ）のＤＮＡを含む３０，１９４の名目（ｎｏｍｉｎａｌ）遺伝子のインテロゲーションを伴うものであった。１０匹のイヌは軟部組織肉腫を有し（６匹は、末梢神経鞘腫）、１匹は軟骨形成型骨肉腫を有した。平均すると、作成された配列の１５．７ギガベース（Ｇｂ）（範囲：８．１〜２３．３Ｇｂ）がゲノムにマッピングされ、標的化領域内の塩基の９２．１％が腫瘍ＤＮＡ内の少なくとも１０のユニークリードに包含されていた。同様に、配列の平均１６．３Ｇｂ（範囲：１４．６〜１９．７Ｇｂ）が正常ＤＮＡのゲノムにマッピングされ、標的化塩基の９３．６％が少なくとも１０のユニークリードに包含されていた。腫瘍内の各標的化塩基の平均包括度は１５３倍（範囲：７３〜２２７倍）であり、マッチ正常試料では１５２倍（範囲：１３０〜１７８倍）であった。
厳格な解析基準を使用し、１０例の軟部組織肉腫において１５６の体細胞変異および２８の体細胞コピー数改変が同定された（表３および図６）。体細胞変異の範囲は０〜９５であり、腫瘍１つあたり平均１４であった。軟部組織肉腫での変異有病率は低く、平均０．４７／Ｍｂ（範囲：０．００〜２．８９／Ｍｂ）であった。９５の体細胞改変を有する外れ値の１例の試料は除外し、平均有病率は０．２１変異／Ｍｂ（範囲：０．００〜０．６１／Ｍｂ）であり（図５）、ヒト小児ラブドイド腫瘍（Ｌｅｅら，２０１２）および他の軟部組織肉腫（Ｊｏｓｅｐｈら，２０１３）での変異率の推定値と同様であった。最も一般的な型の体細胞改変はミスセンス変異であり、ＣからＴ（４５．５％）およびＧからＡへの転位が優位であった（３４．０％；表４ａおよび４ｂ）。
増幅および欠失はあまり一般的でなく、腫瘍１つあたり平均３例（範囲：０〜１７）であった（図５）。１０例の軟部組織肉腫のうち７例が増幅および欠失を有していた。軟骨形成型骨肉腫エキソームは軟部組織肉腫のものと同様であった（１４の体細胞変異および４の増幅）（表３および図６）。
一塩基置換が、ヒト腫瘍において高頻度で変異されている４つの腫瘍抑制遺伝子（ＮＦ１、ＭＬＬ３、ＴＰ５３およびＰＴＣＨ１）において同定された。さらに、ヒトがんにおいて増幅されるが点変異されないことが示されている癌遺伝子ＭＤＭ４は、１つのイヌ腫瘍において増幅される（が点変異されない）ことがわかった（Ｌｅｅら，２０１２，Ｂａｒｒｅｔｉｎａら，２０１０，Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉら，２０１３，Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎら，２０１３）。１つより多くの腫瘍において変異されていた遺伝子はＡＴＰ７Ｂ（２つの腫瘍にミスセンス変異）とＡＩＧ１（２つの腫瘍で増幅）だけであった。興味深いことに、ＡＴＰ７Ｂにおける変異はヒト脂肪肉腫にも見られた（Ｊｏｓｅｐｈら，２０１３）。イヌ腫瘍における１８４の体細胞変異のうち２２例は、ヒト軟部組織肉腫において変異されることが以前に示された遺伝子においてみられた（表５）。
両種の軟部組織肉腫のより大規模な試験には、これらが重要な保存された腫瘍発生経路を表すドライバー変異であるのかどうかを調べることが必要とされる。とはいえ、イヌ腫瘍の遺伝的背景は、遺伝子改変の数および変異の範囲の点ではヒトのものと同様であった。具体的には、イヌ腫瘍がヒトの同様の腫瘍型よりも免疫応答を起こし易くしているのではないかと思われる非常に大量数の変異を有しているという可能性が排除される。
実施例６
Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴの腫瘍内（ＩＴ）投与 − 試験１ 方法
本発明の方法の安全性と有効性を調べるため、自然発生固形腫瘍を有する１６匹のイヌでの比較試験を行なった（表６）。
イヌを、Ａｎｉｍａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ腫瘍学ネットワーク（ＡＣＩ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）に参加している複数施設に登録し、登録前に飼い主（１人または複数）から書面のインフォームドコンセントを得た。処置、マネージメントおよび試験評価は、認定専門医の獣医癌専門医の監視下で行なわれた。登録は、標準治療が効かなかったか、または飼い主（１人または複数）がかかる治療を断った自然発生固形腫瘍、優先的には軟部組織肉腫を有する飼い主クライアントのイヌにオファーした。参加は、１〜７センチメートルの最大直径を有する標的病変部を有する担腫瘍イヌに限定した。膿瘍発生が破局的であり得る領域内に存在する腫瘍（例えば、脳内にまで至る鼻の腫瘍または有意な肺転移性疾患）を有するイヌは試験から除外した。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞処置で７日以内に抗生物質による全身療法または２１日以内にがん治療（化学療法、放射線治療および免疫療法）が必要とされた活発な細菌感染の形跡を有するイヌは不適格とした。イヌには、０または１のパフォーマンススコアを有すること（表７）、および登録の全試験期間に対応可能であることを必要とした。抗がん剤の使用と他の臨床試験の参加の同時進行は禁止した。妊娠中のイヌまたは妊娠する可能性のあるイヌは試験に含めなかった。また、全試験期間に対応可能でないかもしれないイヌ、および治験担当医または医長によって試験登録に不適当とみなされたイヌは試験に含めなかった。
スクリーニング来院中、各イヌに、５桁の数字コードからなる独自の試験イヌ識別番号（これは、スクリーニングイヌ番号が順番に連続していない場合があり得る）を割り付けた。最初の２桁は試験施設を示し（０１〜９９）、真ん中の桁は試験「Ｒ」を示し、最後の２桁は試験施設（０１〜９９）内での試験イヌ番号を示した。例えば、施設９に１１番目に登録されたイヌには試験イヌ番号０９−Ｒ１１が割り付けられた。試験イヌ番号は、イヌが所与の試験施設に登録された順に時系列で割り付けた。イヌは、組み入れ基準および除外基準を満足している場合、試験に登録されているとみなした。
肉眼病理学検査および組織病理学検査を、米食品医薬品局のＣＶＭ Ｇｕｉｄａｎｃｅ
ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ １８５に従って行なった。検死時、以下の組織（表８）を肉眼病理学検査および組織病理学検査のために評価し、検死報告書に記載した。脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、筋肉、骨、小腸、大腸および肉眼で異常を有する組織（あれば）の試料を微生物学検査のために収集した。
すべてのイヌを０日目（Ｄ０）から４日目（Ｄ４）まで入院させ、次いで任意選択で後続の各処置後、臨床観察のために（医師の自由裁量で）２４〜４８時間入院させた。入院中、Ｃ．ｎｏｖｙｉ ＮＴ処置後、すべての試験イヌに輸液を投与した。投薬日には、すべてのイヌに晶質液を４ｍｌ／ｋｇ／時で２時間静脈内（ＩＶ）投与した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の各ＩＴ注射後６時間、イヌを綿密にモニタリングした。次の来院時（４日後）、すべてのイヌに晶質液を２０ｍｌ／ｋｇで皮下（ＳＱ）投与した。イヌを入院させ、ＳＱ晶質液を投与すべき日にＩＶ晶質液を受けた場合、ＳＱ投与を行なう必要はなかった。
一例として４回用量処置レジメンの試験来院および事象を表９にまとめる。イヌを反復投薬で処置するはずであった場合、投薬間隔は週１回ベースにすることが提案された。試験過程中、有害事象または治験担当医の判断のため反復投薬では処置の遅延が生じた。
９匹の去勢した雄、１匹の完全な（そのままの）雄、および６匹の去勢した雌の１６匹のイヌを試験に登録した（表６）。これらの個体群統計データおよび腫瘍の特徴を表６に
示す。登録された症例は多様な血統、体重および年齢を示すものであった。症例は、組織学的起源がさまざまである天然に存在するがんを有すると事前に診断されたものであった：１３匹のイヌは軟部組織肉腫（８１．３％）、１匹は骨肉腫（６．３％）、１匹は黒色腫（６．３％）および１匹は肥満細胞腫（６．３％）の診断を有した。１３例の軟部組織肉腫のうち１１例について組織学的亜型が入手可能であり：４例の血管外皮腫（３０．８％）、３例の末梢神経鞘腫（２３．１％）、１例の滑膜細胞肉腫（７．７％）、１例の粘液肉腫（７．７％）、１例の横紋筋肉腫（７．７％）および１例の線維肉腫（７．７％）が含まれた。治験のイヌの平均体重は２９．４ｋｇ（８．１〜４４．３ｋｇの範囲）であり、平均年齢は１０．９歳（範囲：７．２〜１４．３歳）であった。１３匹のイヌは軟部組織肉腫の診断を有し、１匹ずつが骨肉腫、悪性黒色腫および肥満細胞腫の診断を有した。１３例の軟部組織肉腫のうち、６例が免疫組織化学検査（ＩＨＣ）に利用可能であった。６例はすべて、Ｓ１００に対して陽性であり、平滑筋アクチンに対して陰性であり、末梢神経鞘腫と称される肉腫亜型の診断が示唆された。７例の腫瘍はグレードＩであり、５例がグレードＩＩであり、４例がグレードＩＩＩであった。８匹のイヌは、以前にそのがんの外科的治療を受けていた。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の調製および自然発生イヌ腫瘍へのＩＴ注射
比較イヌ試験における使用のためのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞は、既報（Ｄａｎｇら，２００１、Ｂｅｔｔｅｇｏｗｄａら，２００６）のとおりに作製した。簡単には、細菌を胞子形成培地中で、最大収量の成熟芽胞が確実になるように少なくとも２週間培養した。成熟芽胞を、２回の逐次連続パーコール勾配によって精製した後、ＰＢＳ中で４回の洗浄および再懸濁を行なった。最終生成物の無菌性試験は、生成物をソイビーン・カゼイン・ダイジェスト培地およびチオグリコレート培地中で、ＦＤＡ ２１ＣＦＲ６１０．１２ガイドライン（Ｎｅｌｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）に従って培養することにより行なった。発芽効率アッセイを嫌気性条件下、５％ウマ血液を加えたＢｒｕｃｅｌｌａ寒天上で、芽胞が事前に設定したバイアビリティ基準を満たすことが確実になるように行なった。芽胞を、Ｏリング密閉スクリューキャップを有する滅菌１．８ｍＬ容クライオバイアル（Ｓｉｍｐｏｒｔ，Ｂｅｌｏｅｉｌ，Ｃａｎａｄａ）内に、１０００μＬの容量および１×１０９芽胞／ｍＬの濃度でパッケージングした。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴのクライオバイアルを２〜８℃で保存した。投薬のため、ストック芽胞溶液の０．４ｍＬアリコートを０．５ｍＬ容クライオバイアル内にパッケージングした。投薬後、クライオバイアルおよび未使用のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を、バイオセーフティレベル２の物質の廃棄に対して適用可能な規定に従って廃棄した。ＩＴ注射の前に、芽胞を、最大速度で１０秒間、合計３回ボルテックス混合により再懸濁させた後、１ｍＬ容シリンジ内に引き入れた。注射部位は無菌的に調製した。利用可能な場合は、超音波またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）を使用し、腫瘍の壊死性領域を同定した。壊死性領域が同定されなかった場合は、注射を腫瘍の中心に指向した。針を、事前に規定した領域内に１回挿入し、１００μＬの芽胞懸濁液（１×１０８ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞）を一様な圧力で施薬した。注射針をゆっくりと抜き、注射部位を消毒した。すべてのイヌに、１００μＬの生理食塩水中１×１０８芽胞のＩＴ投薬（バイオサージェリー）を少なくとも１サイクル行ない：３匹のイヌに単回処置サイクルを行ない、１３匹のイヌに１回より多く４回までの処置サイクルを行なった。イヌには、サイクル間に１週間の間隔をあけて４サイクルまでのバイオサージェリーを行なうことができた。処置したイヌは、最初のＩＴ注射後、少なくとも９０日間追跡した。入手可能な場合は疾患進行および生存率に関する追跡の延長に値するとした。試験の早期中止は毒性または進行性疾患に対して許容した。
試験の評価を表９に記載のようにして行なった。バイオサージェリーの最初のサイクルの前にプレスクリーニング評価を１〜１４日間行なった。試験中、イヌを入院患者ベースおよび外来患者ベースの両方で定期的にモニタリングした。検査試料は、表９に規定した
とおりに採取し、全血球計算値、血清生化学検査、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間および尿検査を含めた。スクリーニング時にイメージングを行ない、局所ＣＴ、胸部レントゲン撮影および腹部超音波検査を含めた。試験中、治験担当医の判断で更なるイメージングを行なってもよい。
有害事象は、可能な場合、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ − Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＶＣＯＧ−ＣＴＣＡＥ）ｖ１．０（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ，２００４）を使用し、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｆｆａｉｒｓ（ＶｅＤＤＲＡ）ｒｅｖ．４（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ，２０１２）の専門用語を用いて評価した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの発芽に関する有害事象（標的病変部の反応）の専門用語を表１０に定義する。適切なＶｅＤＤＲＡまたは標的病変部の反応の専門用語がない臨床観察結果は非コード徴候として別途に分類した（表１１）。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法との関連性は、報告する治験担当医が決定した。
標的（注射）病変部の最大直径腫瘍の測定を、処置後、０日目、７日目、１４日目、２１日目、６０日目および９０日目に行なった（表９）。非標的および新たな病変部は記録したが、測定しなかった。最良の全般的腫瘍応答を２１日目の試験来院時またはその後に評価した：完全応答（ＣＲ）は、標的病変部の完全な消失と定義し；部分応答（ＰＲ）は、標的病変部の最大直径の少なくとも３０％の低減と定義し；進行性標的疾患（ＰＤ）は、標的病変部の最大直径の少なくとも２０％の増大または新たな非標的病変部の出現と定義した。疾患安定状態（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲまたはＰＤに適格とするには不充分な標的病変部の最大直径の低減または増大と定義した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ関連膿瘍の場合、壊死組織の医療的または外科的病巣清掃は治験担当医の自由裁量にした。
外科試料および検死試料の評価は、認定専門医の獣医病理診断医が行なった。組織被検物を１０％中性緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィン中に包埋した。スライドをＨ＆Ｅで染色およびまたはグラム染色し、スライドを標準手順ガイドラインによる評価のために調製した。免疫組織化学検査（ＩＨＣ）のため、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織を５μｍの切片にし、キシレン中で脱パラフィンし、等級化アルコールによって再水和させた。アンマスキング液（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を用いて抗原賦活化を行なった。一次抗体Ｓ１００（ＤＡＫＯ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）および抗平滑筋アクチン（ＤＡＫＯ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）を１：１００で使用した。ＤＡＢで標識した二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を１：５００で使用した、切片をＡＢＣ試薬（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）とともにインキュベートし、ヘマトキシリンで対比染色した。各々に対し、既刊の基準（Ｄｅｎｎｉｓら，２０１１、Ｐａｔｎａｉｋら，１９８４、Ｓｍｅｄｌｅｙら，２０１１、Ｓａｂａｔｔｉｎｉら，２０１４）に基づいて腫瘍悪性度を割り付けた。
実施例７
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの腫瘍内（ＩＴ）投与 − 試験１ 結果
すべてのイヌに少なくとも１サイクルのバイオサージェリーを行ない、計画していた最大６４回のうち５３サイクルを行なった。ほとんどのイヌ（１６匹中１０匹）に、意図していた４サイクルを行なった。バイオサージェリーのサイクルは典型的には１週間、間をあけた。プラセボ対照またはマスキングは使用しなかった。
最初のサイクル後、早期腫瘍応答、毒性または進行性疾患を示したイヌは、その後のサイクルを停止した。最も一般的な有害事象は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞注射部位における局所感染と整合し：発熱（１７例発生）、腫瘍炎症（１２例発生）、腫瘍膿瘍（１０例発生）、拒食（９例発生）、および不活発（６例発生）が含まれた（表１２）。注射標的病変部位における炎症応答の臨床徴候が１６匹のうち１４匹のイヌ（８７．５％）において観察され：腫瘍炎症（１２／１４）、腫瘍膿瘍（７／１４）、腫瘍の痛み（５／１４）、および腫瘍分泌物（４／１４）が含まれた（表１３）。
ａ試験の０日目またはそれより後でのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの発芽の臨床的形跡，標的病変部の反応を含む（図５）。ｂ試験の２１日目後、試験プロトコルで定義した標的病変部に対する最良応答：ＣＲ−完全応答；ＰＲ−部分応答；ＳＤ−疾患安定状態；ＰＤ−進行性疾患；ＮＥ−試験の２１日目またはその後の応答に関して評価可能でない。
早期発生有害事象
早期発生有害事象は、最初の処置サイクル（１３匹のイヌ）または単回処置サイクル（３匹のイヌ）後、最初の７日以内に発生する事象を示す。複数の症例においてさまざまな有害（ＡＥ）事象の所見がみとめられた。最初の処置サイクル後（複数回のサイクルを行なった１３匹のイヌ）または単回処置サイクル後（１回のみのサイクルを行なった３匹のイヌ）のいずれかの７日以内に発生した早期発生有害事象を表１４にまとめる。
一般的な早期発生有害事象の所見には：標的腫瘍病変部の反応、全身性徴候および症状の変化、ならびに血液およびリンパ系の異常が含まれた。早期発生有害事象のほとんどは軽度から中等度（グレードＩ〜ＩＩ）であり、腫瘍炎症、拒食、腫瘍浮腫および発熱が最も一般的に観察された事象であった。グレードＩＩＩの腫瘍膿瘍およびグレードＩＩＩの腫瘍炎症が２つの症例（１０−Ｒ０２および１６−Ｒ０３）でみとめられた。早期発生有害事象の所見は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ治療薬の作用機序に起因する予測された腫瘍炎症反応と整合しているようである。
後期発生有害事象
３匹のイヌのサブセットに１回のみの処置サイクルを行なった（２０１２年１２月２日の時点で）。後期発生有害事象は、単回処置サイクル後７日以降に発生する事象を示し、３匹のイヌ（０４−Ｒ０４、１０−Ｒ０２および１１−Ｒ０１）について表１５にまとめる。後期発生有害事象のほとんどは軽度から中等度（グレードＩ〜ＩＩ）であり、１２例の後期発生所見のうち１１例が単一の被検体０４−Ｒ０４でみとめられた。このイヌは、ベースラインで９４．５ｍｍのＬＤ測定値を有する右前肢に軟骨形成型骨肉腫を示した（ＣＴ測定値は入手不可能）。進行性疾患のため、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞注射の２０日後に切断術を行なった。その他の２例の被検体は、単回処置サイクルに良好な耐容性を有する。後期発生ＡＥは排他的に軽度の発熱（グレードＩ）に限定された。
要約すると、１×１０８芽胞のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ ＩＴ投与の１回の処置サイクル後に観察された安全性プロフィールにより好適な耐容性が示唆された。早期発生および後期発生有害事象は、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの作用機序に起因する予測された腫瘍炎症反応と整合した。有害事象は、本明細書に開示したとおりにモニタリングし、効果的にマネージメントした。
イヌにＩＴ投与によるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの複数回の処置サイクルを行なった場合にみとめられた有害事象を、表９に任意のグレードの有害事象（ＡＥ）および表１０に上記のグレードＩＩＩのＡＥについてまとめる。
複数回の処置サイクル後のこの有害事象の所見の多様性および発生は、単回処置サイクル後に観察されたものと広く同様であった。同様に、事象の発生は、単回処置サイクル後に観察されたものと大きく整合しているようであった：すべての症例における１６９例の所見のうち、３０例のみが事前の投与後７日以降にみとめられた。同様に、腫瘍炎症、拒食および発熱が最も一般的に観察された事象であった。１つより多くの症例で発生した有害事象には：標的病変部の反応、全身性徴候および症状の変化、血液およびリンパ系の異常、歩行困難、高血圧、リンパ節腫脹、下痢ならびに新たな塊状物が含まれた。ほとんど（約９５％）の所見は強度が軽度から中等度（グレードＩ〜ＩＩ）であった。
重度の有害事象
重度の有害事象（グレードＩＩＩおよびそれより高い）が５つの症例でみとめられた（表１６）。被検体０４−Ｒ０５ではグレードＩＩＩの好中球数増加が発生した。被検体１０−Ｒ０１では、グレードＩＩＩの貧血、不活発、筋衰弱、筋炎、痛みおよび横になる状態が発生した。広範な転移性疾患は、ベースラインでは観察されなかったが、６０日目に症例１０−Ｒ０１の検死後に診断され；この症例では進行性疾患が有害事象の所見に影響を及ぼしたかもしれなかった。被検体１０−Ｒ０２ではグレードＩＩＩの腫瘍膿瘍が発生
した。被検体１１−Ｒ０１では、最初の処置サイクルの９３日後にグレードＩＶの血小板数減少が発生し、これは介入なしで消散した。症状は、９３日目の来院の２１日後になんら医療処置なしで消散した。注目すべきことに、この被検体はまた、それぞれ、スクリーニング時およびベースライン時にグレードＩおよびグレードＩＩＩの症状の血小板減少症も示した。被検体１６−Ｒ０３ではグレードＩＩＩの下痢、歩行困難および腫瘍炎症が発生し、これらは１週間以内に消散した。
２匹のイヌでは、試験中に新たな塊状物が記録された。直腸内塊状物が被検体０４−Ｒ０４で８２日目に、Ｔ１の溶解性脊椎病変部が被検体１０−Ｒ０１で９日目に同定された。このような所見は、転移または第２の相違する病態を表し得る。どちらの症例も、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法との関連性は不明であった。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法による応答
要約すると、処置サイクル１回あたり１×１０８芽胞の用量で４サイクルまでの愛玩動物のイヌにおけるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ ＩＴ処置は耐容性が良好である。場合によってはまたはおそらく薬物と関連しているグレードＩＩＩより高いほとんどの有害事象は１週間以内に消散した。予測された有害事象は、主に腫瘍内治療後の局所炎症変化と関連しており、おおむね１週間以内に消散した。有害事象および深刻な有害事象は、本明細書に開示したとおりにモニタリングし、効果的にマネージメントした。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ ＩＴ投与に広範な生物学的活性の形跡が随伴したことを考慮して、ＲＥＣＩＳＴ １．１を用いて一次腫瘍応答の予備評価を行ない、以下の表１７にまとめる。
イヌを、試験の２１日目またはそれより後での最良応答について評価した。３匹は治療に対して完全応答（ＣＲ）を有し、３匹は部分応答（ＰＲ）を有し、５匹は疾患安定状態（ＳＤ）を有し、３匹は進行性疾患（ＰＤ）を有し、２匹のイヌ（０４−Ｒ０４および０４−Ｒ０８）は、注射した腫瘍を２１日目より前に外科的に切除したため応答に関して評価可能でなかった。バイオサージェリーに対する客観的応答率は３７．５％（１６匹のうち６匹のイヌ；９５パーセント信頼区間：１５．２〜６４．６％）であった。腫瘍膿瘍および応答は１〜４回のサイクルのバイオサージェリー後に発生した。イヌ１１−Ｒ０１では単回サイクル後にＰＲが発生し、０４−Ｒ０３は３サイクル後にＣＲを有し、イヌ０４−Ｒ０２と０４−Ｒ０５は、４サイクル後にＰＲを有したが、０４−Ｒ０１と０４−Ｒ０６は４サイクル後にＣＲを有した。図７Ａ〜Ｆおよび図８Ａ〜Ｆは、それぞれ、部分応答（１１−Ｒ０１）および完全応答（０４−Ｒ０３）を有するイヌにおける代表的な変化を示す。膿瘍の消散は病巣清掃を伴って起こり、２〜４週間後に完全に創傷は治癒した。しかしながら、客観的応答の前に常に明白な膿瘍形成が観察されるとは限らなかった。イヌ０４−Ｒ０１と０４−Ｒ０６には４サイクルのバイオサージェリーを行ない、２１日目の試験来院まで腫瘍炎症は観察されたが膿瘍形成は観察されなかった。それでも、これらの２匹のイヌにおいて、それぞれ、４２日目（予定外の来院）および６０日目の試験来院時に完全応答がみとめられた。
個々の被検体を以下に、より詳細に論考する。
Ａｎｄｙ（１１−Ｒ０１，図７Ａ〜Ｆ）（１０歳の去勢した雄のマルチーズ）は左耳翼にグレードＩＩの軟部組織肉腫を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには、２０１２年６月１８日に単回用量のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。Ａｎｄｙには、１日目（２０１２年６月１９日）にグレードＩの腫瘍腫脹が発生した。膿瘍形成は腫瘍の潰瘍形成および化膿性壊死性物質の分泌に至った。生じた創傷は、合併症なく治癒した。延長追跡期間中、グレードＩＶの血小板減少症が９３日目（２０１２年９月１９日）に観察され、これは、数週間後のルーチン追跡来院時に消散していた。創傷治癒後、およそ８ｍｍの肥厚皮膚領域が残った。（試験過程における腫瘍の測定値の時間的推移については図９を参照のこと）。これは瘢痕組織または残留腫瘍であったかもしれない。
Ｍｏｌｌｙ（１１−Ｒ０２）（１２歳の去勢した雌のラブラドールレトリバー）は、左後膝関節にグレードＩＩの軟部組織肉腫を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには、３サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した後、１回のＩＶ用量の１×１０８ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を３回目のＩＴ投薬の７日後に投与した。このイヌの１回目、２回目および３回目のＩＴ投薬は、それぞれ２０１２年７月１１日、２０１２年７月１８日および２０１２年７月２５日。先のＩＴ投薬でみられる生物学的活性の欠如のため、２０１２年８月１日に単回ＩＶ用量のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。みとめられた唯一の有害事象は、３回目のＩＴ投薬後のグレードＩの高血圧であった。高血圧は一過性で自己制御的であり、１時間以内に消散した。Ｍｏｌｌｙの腫瘍は３０日目（２０１２年８月１０日）に組織学的解析のために外科的に除去した。塊状物は、壊死および炎症の領域を有する軟部組織肉腫であることが確認された。グラム染色において細菌は存在せず、この症例における生物学的活性の欠如が裏付けられた。
Ｒｉｃｋｙ（１０−Ｒ０１）（１３歳の去勢した雄のゴールデンレトリバー）は口腔内黒色腫を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには２サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ ＩＴ処置は２０１２年８月２日および２０１２年８月９日に投与した。９日目（２０１２年８月１１日）、Ｒｉｃｋｙは２回目の処置サイクルの２日後、突然、頸部の痛みの発生と
後肢の神経障害を発現した。また、グレードＩＩＩの貧血もみとめられた。ＭＲＩを行ない、頸部脂肪組織炎の可能性および頸部脊髄圧迫が明らかになった。コルチコステロイドおよび胃腸保護薬を投与し、Ｒｉｃｋｙは３日後に回復した。口腔内黒色腫に変化はみとめられず、更なるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ処置薬は投与しなかった。２１日目（２０１２年８月２３日）、ＭＲＩを行ない、前述の脂肪組織炎に改善が示された；しかしながら、胸部のＣＴで転移性肺小結節がみとめられた。口腔内黒色腫の切除を行なった。ヒトチロシナーゼ黒色腫ワクチンを２０１２年８月３０日に開始した。４２日目（２０１２年９月１３日）、Ｒｉｃｋｙは、（コルチコステロイドの中止の２週間後）黒色腫ワクチン投与の２週間後、再発性の頸部の痛みおよび前肢痛みを示した。４日後、鎮痛剤での与薬マネージメントで改善はもたらされず、そのため、コルチコステロイドを再開した。４６日目、グレードＩＩＩの貧血およびＢＵＮの上昇がみとめられた。推定される胃腸管の出血を胃腸管保護薬で処置した。６０日目、Ｒｉｃｋｙは倒れ、吐血した。人道的安楽死を行なった。検死により、顎下リンパ節、縦隔リンパ節、腸間膜リンパ節、腎臓、および頚椎領域内の脊椎周囲（ｐｅｒｉｓｐｉｎａｌ）の脂肪を含む播種性転移性の黒色腫が明らかになった。胃内または腸内潰瘍形成の形跡はみられなかった。この２つの脊椎の痛みのエピソードの推定される原因は転移性黒色腫である。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴとの関連性は不確かである。
Ｆｉｎｎｅｇａｎ（０４−Ｒ０２）（１１歳の完全な雄のゴールデンレトリバー）は、右外側中手に軟部組織肉腫（血管外皮腫）を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は軽度であり、耐容性は良好であった。４回の処置サイクル後、腫瘍部位の周囲に正常組織マージンを残して腫瘍の完全除去を行なった。Ｆｉｎｎｅｇａｎには、それぞれ、２０１２年８月３日、２０１２年８月１０日、２０１２年８月１７日および２０１２年８月２４日に１回目、２回目、３回目および４回目の処置サイクルを行なった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの投与に随伴したのは、１回目、２回目および３回目のサイクル後に報告されたグレードＩの有害事象のみであった。４回目の投薬の４８時間後にグレードＩおよびＩＩの有害事象がみとめられた。腫瘍感染がみとめられ、発熱、白血球増加症、好中球増加症ならびに腫瘍関連の痛みおよび膿瘍形成からなるものであった。感染は膿瘍形成に進展し、最小限の病巣清掃を伴った全腫瘍の除去を４回目の投薬の９６時間後に行なった。この来院での腫瘍の測定値を午前中に記録した後、後日、肉眼的腫瘍を完全除去した。２５日目（２０１２年８月２８日）、開放創マネージメントではなくこの肢部の切断術を行ない、抗生物質を投与した。このイヌの最初の処置から９４日後（２０１２年１１月０５日）、Ｆｉｎｎｅｇａｎは無事に手術から回復し、肉眼的腫瘍は存在していないままである。
Ｄｒａｋｅ（０４−Ｒ０１，図１０Ａ）（７歳の去勢した雄のゴールデンレトリバー）は、右中上顎に軟部組織肉腫（線維肉腫）を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには、４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は軽度であり、耐容性は良好であった。４サイクル後、腫瘍部位の周囲に正常組織マージンを残して腫瘍の完全除去を行なった。Ｄｒａｋｅには、それぞれ、２０１２年８月１３日、２０１２年８月２０日、２０１２年８月２７日および２０１２年９月４日に１回目、２回目、３回目および４回目の処置を行なった。１回目、２回目および３回目の投薬間の間隔は７日間であった；が、３回目と４回目の投薬の間隔は、祝日を順守するため８日間となった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの投与には、１回目のサイクルの２４〜４８時間後に報告されたグレードＩの不活発および食欲不振ならびにグレードＩＩの嘔吐および血便を含む軽度の有害事象が随伴した。これらのＡＥは、制吐薬と抗生物質で成功裡に処置された。グレードＩの腫瘍の痛みおよび腫脹を含むＡＥが、４回目の投薬の２４時間以内にみとめられた。腫瘍感染および膿瘍形成のさらなる形跡は観察されなかった。６０日目（２０１２年１０月１２日）、腫瘍の除去は明白であり、腫瘍は測定可能でなくなった（試験過程における腫瘍の測定値の時間的推移については図１０Ｂを参照のこと）。この領域は固く、若干腫脹したままであり、ＣＴスキャンを行なった。１回目の投薬後８６日目（２０１２年１１月７日）、Ｄｒａｋｅに腫瘍はないままである。
Ｂａｘｔｅｒ（０４−Ｒ０３，図８Ａ〜Ｆ）（９歳の去勢した雄のＢｏｘｅｒ）は、左内側前腕にグレードＩＩの軟部組織肉腫を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには３サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は軽度であり、耐容性は良好であった。３回の注射後、腫瘍部位の周囲に正常組織マージンを残して腫瘍の完全除去を行なった。Ｂａｘｔｅｒには、それぞれ、２０１２年８月１７日、２０１２年８月２４日および２０１２年８月３１日にＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の１回目、２回目および３回目の投薬を行なった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの投与は耐容性が良好であり、１回目または２回目の投薬後、試験薬剤関連毒性は報告されなかった。３回目の投薬の２４時間後、試験関連有害事象がみとめられた。この有害事象は、腫瘍感染が随伴し、発熱、拒食、不活発ならびに腫瘍関連の痛み、腫脹および出血からなるものであった。有害事象は軽度であり（グレードＩＩまたはそれより低い）、支持療法と鎮痛薬でマネージメントした。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ関連腫瘍感染は腫瘍全体に進展して膿瘍形成を伴った。２０１２年９月２日の腫瘍の外科的病巣清掃により、ＡＥの急速な消散がもたらされた。創傷治癒は合併症を伴わず、２０１２年１０月１６日までに完治した。最初の処置後９４日目（２０１２年１１月１９日）、Ｂａｘｔｅｒには肉眼的腫瘍がないままである（試験過程における腫瘍の測定値の時間的推移については図１１を参照のこと）。
Ｈａｒｌｅｙ（２６−Ｒ０１）（７歳の去勢した雄のラブラドールレトリバー）は、右足にグレードＩＩの軟部組織肉腫（血管外皮腫）を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには、４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。１回目、２回目、３回目および４回目の投薬は、２０１２年８月２０日、２０１２年８月２７日、２０１２年９月４日および２０１２年９月１０日に行なった。投薬間の間隔は６〜８日であった。１回目と２回目の投薬時、高いベースライン体温がみとめられた。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞でのＩＴ処置は耐容性が良好であり、有害事象は報告されなかった。治療に対する応答はなかった。
Ｕｒｓｕｌａ（０４−Ｒ−０４）（１１歳の卵巣摘出された雌のセントバーナードミックス犬）は、右前肢に軟骨形成型骨肉腫を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには単回ＩＴ投薬でのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。登録時、転移性疾患は存在しなかった。２０１２年８月３１日の最初の処置後、最初の２４時間以内に腫瘍膿瘍形成および腫瘍周囲の炎症が明白になり、鎮痛剤、温湿布および静脈内晶質液で与薬マネージメントした。改善はみられず、２日目（２０１２年９月２日）に腫瘍／膿瘍を切開した。中程度の漿液が存在した。嫌気性培養物からＣ．ｎｏｖｙｉを単離した。抗生物質の投与を４日目（２０１２年９月４日）に開始した。切開部は開放創として２０日目（２０１２年９月２０日）までマネージメントし、この時点で進行性疾患の切断術を行なった。組織病理学検査により重度の壊死および出血とともに、まだ残っている軟骨形成型骨肉腫が明らかになった。切断術後、切開部位の感染がみとめられた。培養物にはＣ．ｎｏｖｙｉが示されなかった。切断術後、補助療法は行なわなかった。８１日目（２０１２年１１月２１日）、Ｕｒｓｕｌａは直腸脱を示し、直腸ポリープを有することがわかった。この評価時点で行なった胸部レントゲン写真により肺転移が明らかになった。
Ｇａｂｒｉｅｌ（１６−Ｒ０２）（９歳の去勢した雄のラブラドールレトリバー）は、左外側大腿にグレードＩの軟部組織肉腫を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴのＩＴ投与はおおむね耐容性が良好であり、与薬マネージメントに応答したグレードＩＩの下痢のため、１回目と２回目の投薬の間に１週間の遅れが生じた。Ｇａｂｒｉｅｌには、それぞれ、２０１２年９月１２日、２０１２年９月２６日、２０１２年１０月３日、２０１２年１０月１０日に１回目、２回目、３回目および４回目の投薬を行なった。毒性は軽度であり、主に下痢と構成的症状からなるものであった。各投薬後にグレードＩＩの下痢がみとめられ、与薬マネージメントに良好に応答した。１回目の投薬後、投薬を１週間遅らせ、１回目と２回目の投薬の間隔は１４日間になった。その後の投薬でのグレードＩＩの下痢の場合は投薬を遅らせなかった。さらに、４日目（２０１２年９月１６日）にグレードＩＩの腫瘍腫脹が観察された。腫瘍サイズは、Ｄ０（２０１２年９月１２日）から直近の試験来院のＤ６３（２０１２年１１月１４日）まで安定なままであった。
Ｂｕｄｄｙ（０４−Ｒ０５）（１３歳の去勢した雄のシェットランドシープドッグ）は、右前腕に軟部組織肉腫（横紋筋肉腫）を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術、化学療法およびＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ臨床試験の前歴が含まれた。試験登録時点で転移性疾患はみとめられなかった。このイヌには４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴに伴う臨床的に有意な有害事象は、３回目の治療サイクル後のグレードＩＩＩの好中球減少症と発熱のみであった。この事象は静脈内抗生物質および輸液療法での与薬マネージメントの４８時間以内に消散した。Ｂｕｄｄｙには、２０１２年９月２０日、２０１２年９月２７日、２０１２年１０月５日および２０１２年１０月１２日に１回目、２回目、３回目および４回目の処置サイクルを行なった。軽度の腫瘍炎症（紅斑、熱っぽさ、腫脹）がみとめられ、４サイクルのうち２回に随伴した。４日目（２０１２年９月２４日）に腫瘍サイズの一過性の低減がみとめられた。２１日目（２０１２年１０月１２日）に、原発腫瘍部位の付近に新たな非標的病変部がみとめられた。６１日目、原発標的腫瘍は安定状態であった。
Ａｍｂｅｒ（１６−Ｒ０３）（１０歳の去勢した雌のシェパード）は、左足の掌側面と背面にグレードＩの軟部組織肉腫を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。１回目、２回目、３回目および４回目の投薬は、２０１２年９月２６日、２０１２年１０月３日、２０１２年１０月１５日および２０１２年１０月２４日に行なった。投薬間の間隔は７〜１２日であった。Ａｍｂｅｒには、１回目と２回目の投薬後、グレードＩＩの腫瘍腫脹と痛みが発生した。２日目（２０１２年９月２８日）にグレードＩの食欲不振がみとめられた。８日目（２０１２年１０月４日、２回目の投薬の１日後）、グレードＩの発熱、グレードＩＩの腫瘍の熱っぽさおよびグレードＩＩＩの歩行困難がみとめられた。このイヌの腫瘍を切開し、鎮痛薬を投与した。１１日目（２０１２年１０月７日）にグレードＩＩＩの下痢がみとめられ、与薬マネージメントした。腫瘍関連有害事象および下痢のため、３回目の投薬を１９日目（２０１２年１０月１５日）まで遅らせた。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの３回目の投薬後の１９日目に再度、グレードＩＩの腫瘍腫脹が観察され、これは鎮痛薬でマネージメントした。４回目の投薬後、有害事象はみとめられなかった。
Ｓｉｘ（１１−Ｒ０４）（９歳の去勢した雄のハスキー）は、右足グレードＩの軟部組織肉腫を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。Ｓｉｘには、それぞれ、２０１２年１０月１日、２０１２年１０月８日、２０１２年１０月１５日および２０１２年１０月２２日に１回目、２回目、３回目および４回目の投薬を行なった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの投与芽胞は耐容性が良好であり、軽度の有害事象しか観察されなかった。１回目の投薬後、グレードＩの高血圧と発熱がみとめられた。発熱と高血圧は自己制御的であり、それぞれ、投薬の１時間以内および２時間以内に消散した。４日目（２０１２年１０月５日）、腫瘍は主観で柔らかくなっており、先の生検の部位の小領域に潰瘍形成（グレードＩ）が観察された。潰瘍形成は直近の試験来院の３１日目（２０１２年１１月１日）まで続いた。この潰瘍形成は、試験薬剤または試験登録に必要とされた生検の合併症のいずれかに随伴しているものであり得る。
Ｂｅｌｌｅ（０４−Ｒ０６）（１１歳の卵巣摘出された雌のラブラドールレトリバー）は、右後ろ第３指に肥満細胞腫（最初は軟部組織肉腫として吸引）とともに膝窩リンパ節への転移を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには４サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は軽度であり、グレードＩの発熱およびグレードＩの腫瘍炎症に限定された。Ｂｅｌｌｅには、２０１２年１０月１９日、２０１２年１０月２６日、２０１２年１１月２日および２０１２年１１月９日に１回目、２回目、３回目および４回目の処置サイクルを行なった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ処置に伴うグレードＩの発熱および腫瘍炎症。発熱と炎症は自己消散的であり、プロトコル以外の与薬マネージメントの必要はなく、予定の試験来院時に皮下輸液の投与が必要とされた。２１日目（２０１２年１１月９日）に腫瘍の潰瘍形成がみとめられた。イヌの飼い主から治験担当医に送られた腫瘍の写真により、潰瘍形成の消散および塊状物の顕著な退縮が示された。４６日目（２０１２年１２月４日）の予定外の来院で腫瘍応答の評価を行なった。腫瘍の完全な退縮がみとめられた。
Ｆｒｉｄａ（１１−Ｒ０１）（７歳の卵巣摘出された雌のジャーマンシェパードミックス犬）は、右後足に軟部組織肉腫（血管外皮腫）とともにリンパ節転移（ＣＴに基づく）の可能性を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌは、飼い主とともにメキシコから移動してこの臨床試験に参加した。このイヌには３サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は４８時間の漸増漸減の発熱に限定され、これは静脈内輸液とＮＳＡＩＤにより消散した。Ｆｒｉｄａには、２０１２年１１月６日、２０１２年１１月１４日および２０１２年１１月２１日に１回目、２回目および３回目の治療サイクルを行なった。含まれた有意な有害事象はグレードＩの発熱のみであり、入院と輸液（４日目（２０１２年１１月１０日）に開始）が必要とされ、５日目（２０１２年１１月１１日）にグレードＩＩの発熱に進展した。発熱は４８時間後に消散した。１８日目（２０１２年１１月２４日）の３回目の治療サイクル後にまたグレードＩの発熱がみとめられた。腫瘍進行のため２１日目（２０１２年１１月２７日）に即座に切断術を行なった。
Ｍｈｉｊａ（０１−Ｒ０２）（７歳の去勢した雄のＢｏｒｄｅｒ Ｃｏｌｌｉｅ）は、左胸部脇腹（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｆｌａｎｋ）に軟部組織肉腫（末梢神経鞘腫）を示していた。このイヌは登録前において処置歴を有していなかった。このイヌには３サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は軽度であり、耐容性は良好であった。腫瘍炎症、熱および漿液性から粘液膿性の分泌物は、おそらくＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ活性と関連している。第４サイクルのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を計画する。Ｍｈｉｊａには、それぞれ、２０１２年１１月１２日、２０１２年１１月２０日および２０１２年１１月２７日に１回目、２回目および３回目の投薬を行なった。１回目と２回目の投薬の間隔は８日間であった；が、２回目と３回目の投薬の間隔は７日間であった。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの投与には軽度（グレードＩ〜ＩＩ）の毒性が随伴した。１回目の投薬後、グレードＩの吐き気および吐き戻しがみとめられ、３回目の投薬後にグレードＩの食欲不振および不活発がみとめられた。毒性は与薬マネージメントにより短期間で消散した。ほとんどの毒性は腫瘍部位に局在し、グレードＩまたはグレードはＩＩであり（熱、炎症、掻痒、漿液性から粘液膿性の分泌物および紅斑）、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの投与の２日以内に発生した。さらに、グレードＩ〜ＩＩの１回目および３回目の投薬の２日後に腹部の浮腫が観察された。
Ｔａｎｋ（１０−Ｒ０２）（１０歳の去勢した雄の雑種）は、右脇腹に軟部組織肉腫（血管外皮腫）を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには、１サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を２０１２年１１月１２日に投与した。処置後、４日目（２０１２年１１月１６日）にグレードＩの発熱、食欲低下、腫瘍の周囲にグレードＩＩの浮腫、およびグレードＩＩＩの腫瘍膿瘍がみとめられた。鎮痛剤、ＩＶ輸液および広域抗生物質を含めた与薬マネージメントを使用して膿瘍をマネージメントした。腫瘍炎症および周囲の浮腫は１１日目（２０１２年１１月２３日）に消散した。２０１２年１２月３日、Ｔａｎｋに２回目の処置サイクルを行なった。サイクル間の間隔は２１日であった。２回目の投薬は、抗生物質の休薬期間のため遅らせた。
８匹のイヌの腫瘍の測定値の時間推移を図１２Ａに示す。図１２Ｂは、切断術またはデータのカットオフのため切り上げられた３例の時間的推移を示す。
要約すると、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴをＩＴ注射によってサイクル１回あたり１×１０８芽胞の用量にて４回までの処置サイクルで投与すると、有意義な生物学的活性および抗腫瘍活性が示され、天然に存在する固形腫瘍を有する愛玩動物のイヌにおいて耐容性は良好なようである。腫瘍応答は速やかであり、有意な腫瘍壊死および注目に値する疾患退縮がＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ投与の数日以内に起こる。ほとんどの有害事象はグレード１およびグレード２に限定され、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ治療薬で予測される機序ベースの腫瘍炎症反応と整合する。いくつかの症例は、現在、進行および生存率の評価について長期追跡中である。
実施例８
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの腫瘍内（ＩＴ）投与 − 試験２ 方法
固形腫瘍（骨肉腫または肥満細胞腫を除く）を有するイヌの処置のためのＩＴ注射によるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ投与の用量と容量を特性評価する試験を行なう。
固形腫瘍（骨肉腫ならびに肥満細胞腫を除く）を有する任意の体重、血統、性別または年齢のイヌを、登録に関してスクリーニングした。組み入れ基準は、各イヌは骨肉腫または肥満細胞腫を除く任意のがんの細胞学的または組織学的診断を有すること、および各イヌは最大直径≧１ｃｍの少なくとも１つの測定可能な腫瘍病変部を有すること以外は実施例６に示したものと同様とした。
最初のスクリーニング来院時、各イヌに、５桁の数字コードからなる独自の試験イヌ識別番号（これは、スクリーニングイヌ番号が順番に連続していない場合があり得る）を割り付けた。最初の２桁は試験施設を示し（０１〜９９）、真ん中の桁は試験「５」を示し、最後の２桁は試験施設（０１〜９９）内での試験イヌ番号を示した。例えば、施設９に１１番目に登録されたイヌには試験イヌ番号０９−５１１が割り付けられた。試験イヌ番号は、イヌが所与の試験施設に登録された順に時系列で割り付けた。イヌは、組み入れ基準および除外基準を満足している場合、試験に登録されているとみなした。
肉眼病理学検査、組織病理学検査および検死は実施例６に記載のとおりに行なった。
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞は、輸送の前に、上記に示したとおりに１×１０８芽胞／ｍＬの濃度で調製し、２ｍＬ容クライオバイアル内の滅菌生理食塩水中に懸濁させた。Ｃ．ｎｏｖｙｉ処置の各サイクルは、単一の標的病変部内に各注射で１ｍＬの芽胞懸濁液（１×１０８芽胞）を５回までの注射で構成した。１×１０８芽胞を含む芽胞懸濁液を、各１ｍＬ注射のために個々のクライオバイアル内にパッケージングし、バイアル、シリンジおよび針は各注射後に廃棄した。
注射のためのスキームを図１３に示す。腫瘍内に５つの１ｍＬ注射部位（四角で表している）：中心、および腫瘍内に均等に割り振った４つの注射部位を分布させた。各１ｍＬ注射のための部位はさらに、５つの再指向（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）部位からなるものにした（図１３において丸で表している）。各再指向部位に２００μＬの芽胞懸濁液を投与した。針をまず注射部位の中心に指向し、次いで、該注射部位の４つの角に針を抜かずに均等に再指向した。最初の１ｍＬ注射が終了したら針を抜き、シリンジを廃棄した。各注射の深さは、最良の分布が得られるような充分な分布であるのがよい。推奨されるシリンジサイズは各注射に対して１ｍＬであり、推奨される針は２２ゲージ〜２５ゲージであった。腫瘍病変部の深さに基づいて充分な長さの針が選択されるのがよい。
すべてのイヌをＤ０からＤ２まで入院させ、次いで、後続の各処置後、臨床観察のために医師の自由裁量で２４〜４８時間入院させた。入院中、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ処置後、すべての試験イヌに輸液を投与した。投薬日には、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴでの処置後、すべてのイヌにＩＶ晶質液を４ｍｌ／ｈｇ／時で２時間投与した。
一例として８サイクル処置レジメンの試験来院および事象を表１８にまとめる。イヌを複数回の治療サイクルで処置することが意図されていた場合、投薬間隔は週１回が提案された。
＊飼い主はイヌをクリニックにＤ０からＤ２まで預け、病院ではすべてのイヌにＩＶ晶質液を投与する。その後のサイクルでは、治験担当医が試験時のＤ０からの日数に応じてＤを記入する。
＊＊イヌにＩＶ晶質液を投与する。
＊＊＊胸部レントゲン写真のみ。
† イヌは８サイクルを受けていない場合があり得る。この試験では、その後の投薬サイクルを継続する決断は症例ごとに個別に医長、治験担当医およびスポンサー間の協議によって行なわれる。
†† 試験終了後、有害事象のマネージメントのために全身性抗生物質が必要であった場合、ドキシサイクリンを５〜１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤでイヌに３ヶ月間投与することが推奨される。
実施例９
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの腫瘍内（ＩＴ）投与 − 試験２ 暫定結果
２０１２年１２月２日の時点で、２匹の愛玩動物のイヌが試験において処置を受けていた。どちらの動物にも、処置サイクル１回あたり５×１０８芽胞の用量レベルが、５つの独自のＩＴ注射部位に投与された。
第１のイヌＢｕｄｄｙ（０４−５０３）（９歳の去勢した雄のベルジアンマリノア）は、左手根にベースラインで６９ｍｍのＬＤ測定値（ＣＴでは４．４×３．３×０．７ｃｍ）を有する軟部組織肉腫を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。このイヌには、２サイクルのＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を投与した。有害事象は軽度であり、グレードＩの発熱およびグレードＩの腫瘍炎症に限定されていた。Ｂｕｄｄｙには、２０１２年１１月２１日および２０１２年１１月２８日に１回目および２回目の処置サイクルを行なった。最初の注射の６時間以内にグレードＩの発熱および腫瘍の赤み、腫脹ならびに痛みの増大がみとめられた。発熱は、ＮＳＡＩＤカルプロフェンでの処置後、６時間以内に消散した。処置後２日目（２０１２年１１月２３日）、軽度の腫瘍潰瘍形成がみとめられた。７日目（２０１２年１１月２８日）、塊状物サイズのわずかな縮小がみとめられた（−１２．０％）。各処置サイクルは耐容性が良好であり、グレードＩより高い有害事象はなかった。
第２のイヌＧｕｉｎｎｅｓｓ（０４−５０２）（９歳の去勢した雄のウィートンテリア）は、左肩にベースラインで１２２ｍｍのＬＤ測定値（ＣＴでは９．１×９．３×１４．５ｃｍ）を有する扁平上皮癌、後肢に低悪性度の血管肉腫および肺転移の形跡（ＣＴに基づく）を示していた。このイヌの処置歴には登録前において手術が含まれた。登録前に行なった心エコー検査に基づき、僧帽弁疾患が既に存在することが明白であった。このイヌには、単回用量のＩＴ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を２０１２年１１月２８日に投与した。処置の６時間以内にグレードＩＩＩの発熱がみとめられ、ＩＶ輸液で与薬マネージメントした。１日目（２０１２年１１月２９日）、塊状物の膿瘍、化膿性分泌物および好中球増加症が認識された。ＩＶ輸液を継続し、鎮痛剤（ＮＳＡＩＤを含む）を開始した。２日目（２０１２年１１月３０日）、進行性の腫瘍腫脹および敗血症の形跡（発熱、好中球減少症、低血糖症、低アルブミン血症）のため、腫瘍の切開および灌流を早めた。広域抗生物質、ヘタスターチおよびヒトアルブミンを投与した。３日目（２０１２年１２月１日）、進行性の状態の悪化がみとめられ、呼吸困難になった。安楽死液を投与した。検死を行なった。臨床的に有意な肉眼所見には、増殖性心内膜炎、化膿性肺結節ならびに全身の皮下出血および浮腫が含まれた。種々の組織および器官（肺、肝臓、心臓、腎臓、脾臓、胃腸管、胃）由来の死後好気性培養物により、複数の菌の細菌増殖（黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、連鎖球菌種）が明らかになり；すべての器官および組織由来の嫌気性培養物は腫瘍組織および膀胱を除いてＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ増殖は陰性であった。罹患組織の組織病理学検査は保留である。敗血症性毒素血症ショックが最も可能性の高い死亡原因と考えられ、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ療法との関連性は、この時点では不明である。
実施例１０
ヒトにおけるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの腫瘍内（ＩＴ）投与 − 方法
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞のＩＴ注射のフェーズＩヒト臨床試験
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の単回ＩＴ注射の非盲検非無作為多施設フェーズＩの安全性試験が、現在、処置不応性の固形腫瘍を有する患者において継続中である。臨床試験プロトコルは、各参加施設の施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）によって検討および承認されたものであり、審査段階はすべて米食品医薬品局（ＦＤＡ）のガイダンス（番号ＮＣＴ０１９２４６８９）の下で行なわれた。患者はすべて、試験への組み入れの前に書面の同意説明文書（ＩＣＦ）に署名することが必要とされた。
このフェーズＩ試験の主目的は、ＩＴ注射するＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの安全性プロフィール、用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐用量（ＭＴＤ）を調べることであった。また、該治療薬の抗腫瘍活性も検討した。
フェーズＩ試験におけるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の調製およびＩＴ注射
臨床的供給物のＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞を、単回使用の２ｍＬ容滅菌パイロジェンフリーＩ型ホウケイ酸ガラスバイアル（ゴム栓およびアルミニウムシール部とともに毒物混入防止キャップ有する）内に、８．５２×１０８芽胞／ｍＬ（滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁）の濃度で１．０ｍＬの全容量でパッケージングした。バイアルを２〜８℃で、制御された温度環境内で定温モニタリング下にて保存した。Ｏｍｎｉａ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）においてＧＭＰ製品が製造され、製剤化された。
患者が治験に登録されたら、１本のバイアルが試験施設に輸送された。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴのさらなる調製が必要とされ、同日にＩＴ注射が行なわれた。濃縮芽胞懸濁液の希釈を指定の生物学的安全キャビネット内で、割り付けコホートに基づいた必要用量が得られる適切なサイズの滅菌生理食塩水（０．９％）輸液バッグを用いて行なった。次いで、注射容量（３ｍＬ）を生理食塩水バッグから引き出し、ラジオグラフィーガイド（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｇｕｉｄａｎｃｅ）下で注射した。Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞は、１８ゲージマルチプロング型の針（Ｑｕａｄｒａ−Ｆｕｓｅ（登録商標），Ｒｅｘ−Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ，ＰＡ）で注射した。
ヒト臨床試験の設計および実施
試験は、標準的な３＋３用量漸増設計で行なった。患者は、進行した充実性悪性腫瘍を有すると診断された患者でなければならず、標的腫瘍は、超音波またはラジオグラフィーガイド下で測定可能、触知可能または明白に可能であり、Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の経皮注射に適したものであった。標的化病変部は、最大直径≧１ｃｍを有し、ＲＥＣＩＳＴ
１．１基準による規定どおりに測定可能なものでなければならない。主な適格基準には、不応性悪性腫瘍の処置歴；少なくとも１８歳という年齢；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２；救急処置室の４５分間のドライビングタイム（ｄｒｉｖｉｎｇ ｔｉｍｅ）内に滞在でき、ＩＴ注射後、２８日間、世話してくれる人がいることを含めた。主な除外基準は妊娠；原発脳悪性腫瘍または脳転移；臨床的に有意な腹水または門脈体静脈高血圧または肝硬変の臨床的形跡または既往歴；グラスゴー・コーマ・スケール（ＧＣＳ）＜１５；血清クレアチニンレベル＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、血液透析または腹膜透析が必要とされる慢性腎不全；酸素飽和（ＳｐＯ２）＜９５％（室内空気）；平均動脈血圧（ＢＰ）＜７０ｍｍＨｇ；血小板数≦１００，０００／ｍｍ３；ヘモグロビン＜９．０ｇ／ｄＬ；絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／ｍｍ３；心臓から１．０ｃｍより離れた周囲の任意の箇所における臨床的に有意な胸水、心膜液、心外膜液または任意の液；免疫抑制剤での処置の継続の必要性；実質臓器の移植歴；全身性または局所感染であった。
適格患者を認定し、投薬コホートに登録した。プロトコル下では、芽胞投与後、患者を
入院させたままにして８日間観察し、患者を臨床施設に戻し、１２ヶ月間、ルーチンスケジュールで追跡来院させる。この間、安全性および有効性の評価を行なった。
臨床応答および進行を、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１を用いて評価した。客観的応答を、注射した腫瘍の連続ＣＴまたはＭＲＩスキャンならびに遠位転移（５つまでの標的病変部）によって測定した。感染性合併症または他の処置関与有害事象に関する安全性のモニタリングを１２ヶ月間、継続的に行なった。
実施例１１
ヒトにおけるＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴの腫瘍内（ＩＴ）投与 − 結果
Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴは最初のヒト患者速やかな局所腫瘍破壊を引き起こす
比較イヌ治験におけるバイオサージェリーでの有望な転帰および好都合なリスク／便益プロフィールをラットで観察された結果と合わせると、ヒトにおいてバイオサージェリーを試みる理論的根拠が得られた。したがって、標準治療に不応性であるか、または利用可能な標準治療がないかのいずれかである固形腫瘍を有するヒト患者でのフェーズＩの臨床試験を開始した（ＮＣＴ０１９２４６８９）。この治験に登録された最初の患者をここに報告する：２００６年８月に後腹膜平滑筋肉腫を有すると診断された５３歳の女性。この患者は、数回の外科的切除術を受け、複数回の化学療法および放射線療法の処置、例えば、２００７年３月に右根治的腎摘出術および放射線治療、ゲムシタビン、タキソール、アドリアマイシンおよびイホスファミドでの化学療法、２００８年１１月肝臓転移部の切除、２００９年１２月に右側肺転移部の複数の楔切除術、２０１０年３月から２０１１年４月までトラベクテジン処置、２０１０年１２月に左側の肺転移部の複数の楔切除術、２０１１年４月にパゾパニブ処置、２０１１年１０月に左下肺葉切除、２０１２年２月から２０１３年１月までＨＡＩアブラキサン、ゲムシタビンおよびアバスチン、２０１３年２月から２０１３年７月までエベロリムスおよびパゾパニブ、ならびに２０１３年８月と２０１３年９月に無菌性動脈肝動脈塞栓術を受けた。しかしながら、患者の肝臓、肺、腹膜、ならびに右肩および隣接する右上腕の軟部組織に存在する転移性疾患は進行した。
バイオサージェリーは、１×１０４ Ｃ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞の計画開始用量を患者の右肩の転移性腫瘍に１８ゲージのマルチプロング型の針で注射して行なった（０日目，２０１３年１１月１９日）。
三極針を用いたＣＴガイド腫瘍内注射
被検体をフェンタニルおよびベルセドで３５分間、適度に鎮静させた。１８ゲージＱｕａｄｒａ−Ｆｕｓｅデバイス（Ｒｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）（図１６Ａ）を、ＣＴガイド下での標的注射領域内への三極針（２７ｇ）の挿入による注射に使用した（図１６Ｂおよび１６Ｃ）。３つの枝部（各々、２つの貫通孔を有する，４液排出）（図１６Ｄ）はその箇所で４、３および２ｃｍに分配し（図１６Ｅ）、段階的撤回プロセス中に１ｍｌアリコートのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ芽胞液を注射した。分配された枝部が完全に針カニューレ内に撤回されたらデバイスを除き、手で押さえて止血した。
１日目、患者に軽度の右肩の痛みが発生して肩甲骨まで至り、これはトラマドールおよびアセトアミノフェンに応答した。２日目、この痛みには、患者がＩＶコントロールするヒドロモルホンでの鎮痛が必要とされ、白血球数が１８，３００／μＬに増加し、発熱し、最高体温が３９．２℃になった。３日目、患者の右肩と肩甲骨の痛みのコントロールは困難であった。最高体温は３７．８℃であった。右上肢のＣＴスキャンにより広範な腫瘍破壊が示され、腫瘍の軟部組織および骨性成分内にガスを伴った（図１４Ａ）。上腕の壊死について考察した。腫瘍のＣＴガイド吸引物により、嫌気性培養条件下でのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ増殖が明らかになった。次いで、患者に対して抗生物質を開始すると、まもなく熱が下がった。４日目、右上肢のＭＲＩにより、ベースラインと比べて著しいエンハン
スメントの低減が腫瘍塊状物に限定されていることが示された（図１４Ｂおよび１４Ｃ）。腫瘍の生検により、多くのグラム陽性菌およびバイアブルな腫瘍細胞の非存在が示された。生検時、経皮ドレーンを腫瘍膿瘍内に配置し、液と残屑を排出した。患者は無熱のままであり、白血球数は徐々に正常になった。患者に対して抗生物質を継続し、ＩＶ鎮痛のため２０日目まで入院させ、この時点で経口鎮痛薬に移行した。退院時、プロトコルどおりにメトロニダゾールとドキシサイクリンを経口投与した。２９日目、追跡ＭＲＩにより、腫瘍エンハンスメントの低減が継続していることが示された（図１４Ｄ）。５５日目、患者は、患者の努力によって誘発された右上腕骨近位端の病的骨折の結果として局所の痛みを示していた。その後の上腕部分切除、病巣清掃および髄内釘とセメントスペーサーでの内固定により、痛みの有意な改善および可動範囲の増大がもたらされた。術中培養物により、嫌気性培養条件下でのＣ．ｎｏｖｙｉ−ＮＴ増殖が明らかになった。組織病理学検査により、少数の残留腫瘍細胞病巣を伴う広範な腫瘍壊死が示された（図１５Ａ〜Ｄ）。患者は、モニタリングが継続されており、米国東海岸癌臨床試験グループスケール（ＥＣＯＧ）１のパフォーマンスステータスを有し、感染の臨床徴候はない。
文献
本出願において挙げた文献はすべて、引用によりあたかも完全に本明細書に記載されているかのごとく本明細書に組み込まれる。
本発明の実例の実施形態を本明細書において記載したが、本発明は記載のものに限定されないこと、および種々の他の変更または修正が当業者により本発明の範囲または精神を逸脱することなくなされ得ることは理解されよう。

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  1. 本明細書に記載される発明。
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