UA120036C2 - C. Novyi-NT ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ - Google Patents
C. Novyi-NT ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ Download PDFInfo
- Publication number
- UA120036C2 UA120036C2 UAA201510523A UAA201510523A UA120036C2 UA 120036 C2 UA120036 C2 UA 120036C2 UA A201510523 A UAA201510523 A UA A201510523A UA A201510523 A UAA201510523 A UA A201510523A UA 120036 C2 UA120036 C2 UA 120036C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tumor
- sho
- oko
- shi
- spores
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 521
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 159
- 241000186581 Clostridium novyi Species 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 55
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 65
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 59
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 59
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 59
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 54
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 39
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 35
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 33
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 27
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 26
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 25
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 24
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 18
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 13
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 11
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 claims description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 7
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 6
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 6
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 claims description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 6
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 5
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000002704 retroperitoneal leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 5
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 claims description 4
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims description 4
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 claims description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 claims description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 9
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 2
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 claims 1
- 102100028449 Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Human genes 0.000 claims 1
- 241000786798 Atya Species 0.000 claims 1
- 241000486634 Bena Species 0.000 claims 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 101100421144 Danio rerio selenoo1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001475178 Dira Species 0.000 claims 1
- 102100021807 ER degradation-enhancing alpha-mannosidase-like protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101001061654 Homo sapiens Arginine-glutamic acid dipeptide repeats protein Proteins 0.000 claims 1
- 101000895701 Homo sapiens ER degradation-enhancing alpha-mannosidase-like protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000633680 Homo sapiens Tetratricopeptide repeat protein 37 Proteins 0.000 claims 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 claims 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 claims 1
- 101100202896 Mus musculus Selenoo gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 claims 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 claims 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013744 Passiflora ligularis Nutrition 0.000 claims 1
- 240000004520 Passiflora ligularis Species 0.000 claims 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims 1
- 102100029210 Tetratricopeptide repeat protein 37 Human genes 0.000 claims 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims 1
- 241001255741 Vanna Species 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 claims 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 claims 1
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000145841 kine Species 0.000 claims 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 claims 1
- 208000007004 trichohepatoenteric syndrome Diseases 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 241000530936 Clostridium novyi NT Species 0.000 abstract 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 116
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 78
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 78
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 64
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 44
- 230000004044 response Effects 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 36
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 29
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 17
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 17
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 15
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 11
- -1 patupilon (Momagii5) Chemical compound 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 8
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 8
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 8
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 8
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 7
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 7
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 7
- 201000008863 chondroblastic osteosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 6
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 6
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 5
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 5
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 5
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 4
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 4
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010045171 Tumour pain Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 3
- JKNOYWVMHPMBEL-UNXLUWIOSA-N (3z)-2-amino-4-(3,4,5-trihydroxyphenyl)buta-1,3-diene-1,1,3-tricarbonitrile Chemical compound N#CC(C#N)=C(N)\C(C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 JKNOYWVMHPMBEL-UNXLUWIOSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010009575 CD55 Antigens Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000012547 Olfactory receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050002069 Olfactory receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 3
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 3
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 3
- GYKLFBYWXZYSOW-UHFFFAOYSA-N butanoyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C GYKLFBYWXZYSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 3
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N (3z)-3-(3-oxo-1h-indol-2-ylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound N/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKZXNDJNWUTGDK-NSCUHMNNSA-N (E)-N-[2-(4-bromocinnamylamino)ethyl]isoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\CNCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 ZKZXNDJNWUTGDK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- BQCNSTFWSKOWMA-GORDUTHDSA-N 2,5-dihydroxycinnamic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC(O)=CC=C1O BQCNSTFWSKOWMA-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 101150095412 47 gene Proteins 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N(CC=2C(=CC=CC=2)O)CC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- HWUHTJIKQZZBRA-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-9-phenyl-2h-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,6]naphthyridin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 HWUHTJIKQZZBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 241000616862 Belliella Species 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 2
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 2
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 206010018072 General signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHEHVZXPFVXKEY-RUAOOFDTSA-N KT 5720 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@@H]1C[C@](C(=O)OCCCCCC)(O)[C@@]4(C)O1 ZHEHVZXPFVXKEY-RUAOOFDTSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- KAJXOWFGKYKMMZ-UHFFFAOYSA-N LSM-3627 Chemical compound C12=C3C=CC=C[C]3NC2=C2NC3=CC=C[CH]C3=C2C2=C1C(=O)NC2=O KAJXOWFGKYKMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001698 Lecitin citrate Substances 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037569 Purulent discharge Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 2
- NGOLMNWQNHWEKU-DEOSSOPVSA-N butyrolactone I Chemical compound C([C@@]1(C(=O)OC)C(=C(O)C(=O)O1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(CC=C(C)C)=C1 NGOLMNWQNHWEKU-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000004193 electrokinetic chromatography Methods 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013531 gin Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]anilino]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C=12N(CCNC(=O)CC(C)(O)C)C=CC2=NC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJBZQIKLKWQVLL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(7-methyl-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)methoxy]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC11CC(COC=2C(=CC3=C(NC=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)N=CN=C3C=2)NC(=O)C=C)C1 KJBZQIKLKWQVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N purine-6-thione Natural products S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 2
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 2
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 2
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- LBTVHXHERHESKG-UHFFFAOYSA-N tetrahydrocurcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CCC(=O)CC(=O)CCC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 LBTVHXHERHESKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 2
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 2
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- LWDBMUAJGMXQAY-GSEQGPDBSA-L (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+);tetradecanoate;hydrate Chemical compound O.[Pt+2].N[C@@H]1CCCC[C@H]1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LWDBMUAJGMXQAY-GSEQGPDBSA-L 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N (3alpa,5beta,11beta,17alphaOH)-form-3,11,17,21-Tetrahydroxypregnan-20-one, Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- ZKXIUQUNJAKYCW-LMDPIGAJSA-N (8s,9s,11s,13s,14s,16r,17r)-16-iodanyl-11-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]1[C@@H](OC)C[C@@]1(C)[C@H]2C[C@@H]([125I])[C@@H]1O ZKXIUQUNJAKYCW-LMDPIGAJSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LWANFAFTTOKZAX-QGZVFWFLSA-N (R)-DRF053 Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=N1 LWANFAFTTOKZAX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- UMGQVUWXNOJOSJ-KMHUVPDISA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-[(1r)-1-phenylethyl]prop-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 UMGQVUWXNOJOSJ-KMHUVPDISA-N 0.000 description 1
- HKHOVJYOELRGMV-XYOKQWHBSA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=CC=C1 HKHOVJYOELRGMV-XYOKQWHBSA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(CN)=NC2=C1 UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPPANJXLZUWHT-UHFFFAOYSA-N 1h-naphtho[2,1-e]benzimidazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(N=CN1)=C1C=C2 GZPPANJXLZUWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].NCC(CN)(CO)CO.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical group C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FIDMEHCRMLKKPZ-YSMBQZINSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;[2-methoxy-5-[(z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FIDMEHCRMLKKPZ-YSMBQZINSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- NMYLSLKWQQWWSC-GWTDSMLYSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NMYLSLKWQQWWSC-GWTDSMLYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPBEWWHJTYDC-SNAWJCMRSA-N 3-[(e)-2-carboxyethenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KLWPBEWWHJTYDC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- LHMSGVQQFOFVAP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-10h-acridine-9-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C3=CC=C(N)C=C3NC2=C1 LHMSGVQQFOFVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDJGNVQBVXXEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCCCC#N PRDJGNVQBVXXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002729 3-dimensional conformal radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 101150005355 36 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150086149 39 gene Proteins 0.000 description 1
- OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(piperidin-4-yl)-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1=CNN=C1C(=O)NC1CCNCC1 OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 ZRHDKBOBHHFLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150031143 46 gene Proteins 0.000 description 1
- LULATDWLDJOKCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 LULATDWLDJOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxo-2-benzo[de]isoquinolinyl)-N-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCC(=O)NO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEFPOUAMCWAQS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydroxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C(O)C(O)=CC=C21 ATEFPOUAMCWAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- CXWRXYDTWCBSJF-DPTNTHPESA-N 946062-05-1 Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@](C(=O)OC4)(CC)OC(=O)CNC(=O)COCCOCC(COCC(COCCOCC(=O)NCC(=O)O[C@@]4(CC)C5=C(C(N6CC7=C(CC)C8=CC(O)=CC=C8N=C7C6=C5)=O)COC4=O)OCCOCC(=O)NCC(=O)O[C@@]4(CC)C5=C(C(N6CC7=C(CC)C8=CC(O)=CC=C8N=C7C6=C5)=O)COC4=O)OCCOCC(=O)NCC(=O)O[C@@]4(CC)C5=C(C(N6CC7=C(CC)C8=CC(O)=CC=C8N=C7C6=C5)=O)COC4=O)C=C33)=O)C3=NC2=C1 CXWRXYDTWCBSJF-DPTNTHPESA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 102000021527 ATP binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011108 ATP binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101100029765 Arabidopsis thaliana PIA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- GNCMMKJNEMBGHM-UHFFFAOYSA-N Arcyriaflavin B Natural products C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4=O)C4=C4C5=CC=C(O)C=C5NC4=C3NC2=C1 GNCMMKJNEMBGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000112623 Bolbe Species 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100176787 Caenorhabditis elegans gsk-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001024441 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) Major facilitator superfamily multidrug transporter NAG3 Proteins 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102400000676 Chondromodulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004542 Chondromodulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002947 Connectin Proteins 0.000 description 1
- 241000611750 Coregonus kiyi Species 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N Couroupitine B Natural products N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- JXONINOYTKKXQQ-CQSZACIVSA-N Crolibulin Chemical compound BrC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=C(N)C(N)=C3OC(N)=C2C#N)=C1 JXONINOYTKKXQQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 102000004204 Fascin Human genes 0.000 description 1
- 108090000786 Fascin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010018092 Generalised oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710185991 Hepatitis A virus cellular receptor 1 homolog Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000720704 Homo sapiens Neuronal migration protein doublecortin Proteins 0.000 description 1
- 101000662690 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 10 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- UGIOXKVQFJIRMZ-UHFFFAOYSA-N Hygrolidin Natural products C1C(OC(=O)C=CC(O)=O)C(C)C(CC)OC1(O)C(C)C(O)C(C)C1C(OC)C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(C)C(=O)O1 UGIOXKVQFJIRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008902 IS20I Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032705 Keratin, type I cytoskeletal 23 Human genes 0.000 description 1
- 101710183652 Keratin, type I cytoskeletal 23 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 241000110847 Kochia Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010025638 Malignant mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001508691 Martes zibellina Species 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000002151 Microfilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040897 Microfilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000011682 Mitral valve disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000840267 Moma Species 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100180399 Mus musculus Izumo1r gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 102100025929 Neuronal migration protein doublecortin Human genes 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVCEXQFNYYRQI-BTJKTKAUSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.CNC(=O)C1=NN(C)C(C2=N3)=C1C(C)(C)CC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CNC(=O)C1=NN(C)C(C2=N3)=C1C(C)(C)CC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 DGVCEXQFNYYRQI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 102100039506 Organic solute transporter subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010087786 Prolactin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100028850 Prolactin-releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 206010038074 Rectal polyp Diseases 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000034713 Spontaneous Rupture Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 1
- 241000019011 Tasa Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000020312 Thickened skin Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102100026260 Titin Human genes 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037456 Trafficking protein particle complex subunit 10 Human genes 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 206010049750 Tumour haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000018472 Type I Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010091525 Type I Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- DVEXZJFMOKTQEZ-JYFOCSDGSA-N U0126 Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1SC(\N)=C(/C#N)\C(\C#N)=C(/N)SC1=CC=CC=C1N DVEXZJFMOKTQEZ-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037697 Uridylate-specific endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010038900 X-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXNUIRCXWHQNJ-WAJSLEGFSA-N [Pt].[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical compound [Pt].[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 GOXNUIRCXWHQNJ-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OOUACICUAVTCEC-LZHWUUGESA-N aezs-108 Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCCC(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 OOUACICUAVTCEC-LZHWUUGESA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008476 aike Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229950004775 aldoxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- RAMROQQYRRQPDL-HNNXBMFYSA-N aminopurvalanol Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 RAMROQQYRRQPDL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000011243 body radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- FQYAPAZNUPTQLD-DEOSSOPVSA-N butyrolactone I Natural products COC1=C(c2ccc(O)cc2)[C@](Cc3ccc(O)c(CC=C(C)C)c3)(OC1=O)C(=O)O FQYAPAZNUPTQLD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 229960004361 calcifediol Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 231100001011 cardiovascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WCCYEJYTLNWYCC-UHFFFAOYSA-N chembl337300 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(N=O)=C1C1=C(O)NC2=CC=C(I)C=C21 WCCYEJYTLNWYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHQGWOETPXKLY-XVNBXDOJSA-N chembl77030 Chemical compound NC(=S)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZGHQGWOETPXKLY-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229950005509 crolibulin Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PZAQDVNYNJBUTM-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;7,7-dimethyloctanoate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O.CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O PZAQDVNYNJBUTM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGKGTOOPNQOKH-UHFFFAOYSA-N daphnetin Natural products OC1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2O YBGKGTOOPNQOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229950009859 dinaciclib Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C1=CC=C(F)C=C1 YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950006478 etirinotecan pegol Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018279 extrahepatic bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229950004561 firtecan pegol Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- GEZBIZMDLMTFDB-KJKHOEIASA-N hygrolidin Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C=C(C)\C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C=C(C)\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(=O)\C=C\C(O)=O)C1 GEZBIZMDLMTFDB-KJKHOEIASA-N 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229950002133 iniparib Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229940036571 iodine therapy Drugs 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N isoindigotin Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 229930190794 lamellarin Natural products 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950000340 laromustine Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 108700003825 lysine(6)-doxorubicin LHRH Proteins 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950009924 melphalan flufenamide Drugs 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 190000032366 miboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002777 miboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000030247 mild fever Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMJQRLIQQTJLR-USGQOSEYSA-N n-[(e)-[1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-hydroxyethylidene]amino]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanamide Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\CO)=N\NC(=O)CCCCCN1C(C=CC1=O)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 OBMJQRLIQQTJLR-USGQOSEYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTISPLPBBHVSU-UVOOVGFISA-N namitecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OCCN)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 IBTISPLPBBHVSU-UVOOVGFISA-N 0.000 description 1
- 229950006307 namitecan Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000025437 neoplasm of hypopharynx Diseases 0.000 description 1
- 208000018066 neoplasm of oropharynx Diseases 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELCJVNOEBVTAC-UHFFFAOYSA-N nktr-102 Chemical compound C12=NC3=CC=C(OC(=O)N4CCC(CC4)N4CCCCC4)C=C3C(CC)=C2CN(C2=O)C1=CC1=C2COC(=O)C1(CC)OC(=O)CNC(=O)COCCOCC(COCCOCC(=O)NCC(=O)OC1(CC)C2=C(C(N3CC4=C(CC)C5=CC(OC(=O)N6CCC(CC6)N6CCCCC6)=CC=C5N=C4C3=C2)=O)COC1=O)(COCCOCC(=O)NCC(=O)OC1(CC)C2=C(C(N3CC4=C(CC)C5=CC(OC(=O)N6CCC(CC6)N6CCCCC6)=CC=C5N=C4C3=C2)=O)COC1=O)COCCOCC(=O)NCC(=O)OC1(CC)C(=O)OCC(C(N2CC3=C(CC)C4=C5)=O)=C1C=C2C3=NC4=CC=C5OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 SELCJVNOEBVTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940127065 non-vitamin K antagonist oral anticoagulant Drugs 0.000 description 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940089787 novel oral anticoagluant drug Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000002560 nurim Human genes 0.000 description 1
- 108010093196 nurim Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000004650 oncogenic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 208000022775 paranasal sinus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000011252 penile benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005528 peripheral nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950002592 pimasertib Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000022075 polyp of rectum Diseases 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 1
- JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N pracinostat Chemical compound ONC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C(CCCC)=NC2=C1 JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229950003618 pracinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 239000002877 prolactin releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N purvalanol A Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZKDXRFMOHZVXSG-HNNXBMFYSA-N purvalanol B Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 ZKDXRFMOHZVXSG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000002673 radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000013718 rectal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010727 rectal prolapse Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229950008933 refametinib Drugs 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007320 rich medium Substances 0.000 description 1
- 229950006743 ricolinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N salirasib Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CSC1=CC=CC=C1C(O)=O WUILNKCFCLNXOK-CFBAGHHKSA-N 0.000 description 1
- 229950008669 salirasib Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000018655 severe necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 101150101156 slc51a gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 101150036301 spop gene Proteins 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 239000007362 sporulation medium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000013190 sterility testing Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N tetrahydrocortisol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007143 thioglycolate medium Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000000431 third toe Anatomy 0.000 description 1
- 208000007617 thrombocytopenia 1 Diseases 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 208000016525 transitional cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150009677 tsdA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000024722 urethra neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006605 varlitinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002360 vintafolide Drugs 0.000 description 1
- KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N vintafolide Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)NNC(=O)OCCSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](NC(=O)C=4C=CC(NCC=5N=C6C(=O)NC(N)=NC6=NC=5)=CC=4)C(O)=O)C(O)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N vosaroxin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229950007907 vosaroxin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229950006580 zoptarelin doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування або полегшення впливу солідної пухлини, що присутня у людини, який включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУО) C. Novyi-NT, що містить 1,103-1-106 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
У даному винаході пропонуються, зокрема, способи лікування або ослаблення впливу солідної пухлини, що присутня у людини, циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини, мікроскопічно точного вирізування пухлинних клітин у людини і знищення солідної пухлини, що присутня у людини. Надаються також одиниці доз КУО С. помуї і набори.
Перехресне посилання на споріднені заявки
Даний винахід просить пріоритет за попередньою заявкою США з реєстраційним номером 61/806497, поданою 29 березня 2013 р., повний зміст якої включено як посилання.
Рівень техніки
Стратегії що успішно спрямовані на знищення злоякісних новоутворень людини, використовують розходження між нормальними і злоякісними тканинами (бапо еї аї., 2001). Такі розходження можуть бути знайдені на молекулярному рівні, як це спостерігається у випадку генетичних аберацій, або більш глобально у випадку фізіологічних аберацій у пухлині.
Відомо, що злоякісні солідні пухлини звичайно складаються з некротичної центральної маси і життєздатної периферичної маси. Терапевтичні втручання на сьогодні зосереджені на добре васкуляризованій зовнішній масі пухлини, але лише деякі з них спрямовані на внутрішню гіпоксичну масу (даїп еї аї., 2001). Внутрішня маса пухлини має унікальні характеристики, що відрізняють її від нормальних тканин. Центральна маса має погане кровопостачання і, отже, дефіцит поживних речовин і кисню. У місці активного некрозу клітин відсутність функціонуючого кровопостачання обмежує кліренс токсичних зруйнованих клітин і приводить до низького рн.
Таке середовище не підходить для росту більшості клітин людини, але є багатим середовищем для росту визначених анаеробних бактерій. Понад шістдесят років тому ця концепція змусила дослідників вводити спори Сіовігідіишт пістоїуйси5 тваринам-пухлиноносіям (Рагкег еї аї., 1947).
Примітно, що бактерії проростали тільки в некротичній центральній масі пухлини і розріджували пухлини. У 1950-х і 1960-х роках спори Сіозігідічшт ршїугісшт вводили хворим із різними дуже запущеними солідними злоякісними пухлинами (Мозе, 1967; Мозе, 1972). У багатьох хворих спостерігалося істотне проростання і руйнування значної частини їхніх пухлин, але дуже погане самопочуття цих хворих і запущена стадія захворювання робили важким їх клінічне ведення, і відсутність повних клінічних відповідей послабили подальше переслідування цієї мети.
Зо Успішне лікування солідних пухлин залишається в медицині недосягнутою метою. Таким чином, існує потреба в пошуку способів лікування солідних пухлин. Даний винахід спрямований на задоволення цієї й іншої потреб.
Короткий виклад суті винаходу
Одним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування або ослаблення впливу солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУС) С. помуії, що включає приблизно 1х105-1х107
КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози КУО С. помуї, що включає приблизно 1х1093-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину протягом від одного до чотирьох циклів одиниці дози спор С. помуі МТ, що включають приблизно 1х107 спор на цикл, причому кожна одиниця дози С. помуі МТ суспендована у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
Додатковим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину протягом від одного до чотирьох циклів одиниці дози спор С. помуі МТ, що включають приблизно 1їх107 спор на цикл, причому кожна одиниця дози С. помуїі МТ суспендована у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб знищення солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози КУО С. помуї, що включає приблизно 1х1093-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині, де пухлина знищується, залишаючи краї нормальної тканини.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується одиниця дози КУО С. помуї. Ця одиниця дози включає приблизно 1х103-1х107 КУО у фармацевтично прийнятному носії або в розчині, які є ефективними для лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини.
У додатковому варіанті здійснення даного винаходу пропонується набір для лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини. Цей набір включає одиницю дози
КУО С. помуї, що включає приблизно 1х105-1х107 КУО у фармацевтично прийнятному носії або в розчині, і інструкції з використання набору.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб мікроскопічно точного видалення пухлинних клітин у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУО) С. помуі МТ, що включає приблизно 1х103-1х107
КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що метастазувала в одне або більше місць організму людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУО) С. помуі МТ, що включає щонайменше приблизно 1х109-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
Короткий опис фігур
На фігурах 1А-В показані різні зображення остеосарком собак на правому дистальному радіусі/ліктьовій кістці випробовуваних індивідуумів «Саші» (фігура 1А) і «Семпсона» (фігура 18) після променевої терапії і внутрішньовенного (в./в.) введення С. помуї МТ.
На фігурі 2А показані криві Каплана-Мейєра, що демонструють виживаність щурів Е433
Еії5пег після ортотопічної імплантації сингенної лінії клітин гліоми (Е98). Зовнішня лінія - спори С. помуі-МТ вводили в пухлину через 12-15 днів після імплантації пухлини. Внутрішня лінія - контроль. На фігурі 28 показана біолюмінесценція (система візуалізації Хеподеп) у трьох ілюстративних щурів Р433 Рі5пег після ортотопічної імплантації клітинної лінії 98 гліоми.
Зображення, отримані в 0 день (попереднє лікування - день введення спор С. помуїі-МТ), у 1 день після ІТ введення спор С. помуїі-МТ, і в 2 день після ІТ введення спор С. помуі-МТ. На фігурі 2С показана активність люциферази (кількість у мільйонах) у 0 день (попереднє лікування), у 1 день після ІТ введення спор С. помуї-МТ і в 2 день після ІТ введення спор С. помуі-МТ.
На фігурах ЗА-В і 4А-В показані пророслі бактерії С. помуі-МТ у межах мікроскопічних ушкоджень пухлини мозку. На цих фігурах забарвлення по Граму виявило вегетативні бактерії б. помуі-МТ (білі або чорні голівки стрілок), локалізовані в тканинах пухлини (Т) і в зірчастій
Зо мікроінвазії (5), але не в нормальній тканині головного мозку (Вг). Фігура ЗА являє собою збільшення в 100 разів, що показує границю розділу пухлини і нормального мозку. Фігура ЗВ являє собою збільшення в 400 разів, що показує границю розділу пухлини і нормального мозку.
Фігура 4А являє собою збільшення в 100 разів, що показує границю розділу нормального мозку, пухлини і зірчастої мікроінвазії пухлинної тканини. Фігура 48 являє собою збільшення в 400 разів, що показує проростання С. помуі-МТ у зірчасте мікроінвазивне ураження.
Фігура 5 являє собою таблицю зведених даних секвенованих зразків.
Фігура 6 являє собою таблицю змін кількості копій у саркомах собаки.
На фігурі 7А-Е представлені фотографічні зображення КТ від собаки 11-КО1, що показують часткову відповідь на лікування С. помуі-МТ. Зображення охоплюють час від попереднього лікування до 70 дня після першої ІТ дози спор С. помуі-МТ. На фігурі 7А показане зображення пухлини периферичної нервової оболонки після попереднього лікування. На фігурі 7В показане формування абсцесу на 3-й день дослідження в об'ємі, що обмежується пухлиною. На фігурі 7С показана медична санація рани після спонтанного розриву абсцесу і виділення некротичного і гнійного матеріалу, що дає можливість загоєння вторинним натягом. На фігурі 70 показано, що рана загоїлася повністю на 70 день дослідження, і відзначалося зниження найдовшого діаметра пухлини на 77,695. На фігурі 7"Е представлене КТ зображення після попереднього лікування, зроблене за 4 дні до першого лікування, що показує поширеність пухлини (кружки) на перетинанні вушної раковини і черепа. На фігурі 7Є представлене КТ зображення після лікування на 10 день дослідження, що демонструє майже повну циторедукцію пухлини.
Фігури ВА-О являють собою фотографічні і КТ зображення собаки 04-КОЗ, що демонструють повну відповідь на лікування С. помуі-МТ. Зображення охоплюють час від попереднього лікування до 60 дня після першої ІТ дози спор С. помуі-МТ. На фігурі ВА показане зображення саркоми м'яких тканин після попереднього лікування. На фігурі 88 показаний абсцес, що локалізується в пухлині, сформований на 15-й день дослідження, через 1 день після третьої дози спор С. помуі-МТ. На фігурі 8С показано, що циторедукція пухлини була повною на 27 день дослідження і була сформована здорова грануляційна тканина. На фігурі 80 показано, що рана повністю загоїлася на 60 день дослідження, і ніякої залишкової пухлини не помічено (повна відповідь). Фігура 8Е являє собою КТ зображення при попередньому лікуванні, зроблене за 5 днів до першого лікування, що демонструє поширеність пухлини (кружки) на передпліччя. На фігурі 8Е представлене КТ зображення після лікування на 62 день дослідження, що демонструє повну втрату пухлинної маси.
На фігурі 9 показаний розмір пухлини собаки 11-КО1 від початкового ІТ дозування спорами
С. помуї МТ до завершення клінічного курсу.
На фігурі 10А показано фотографічні (верхні панелі) і КТ зображення (нижні панелі) саркоми м'яких тканин собаки в тестованого випробовуваного «Дрейка» (04-КОТ) після ІТ дозування спор
С. помуїі МТ. Зони, обмежені кружками в КТ зображеннях, указують розташування пухлини. На фігурі 108 показаний розмір пухлини Дрейка від первісного ІТ дозування С. помуї МТ, протягом трьох наступних доз до завершення клінічного курсу.
На фігурі 11 показаний розмір пухлини собаки 04-КОЗ від первісного ІТ дозування спор С. помуї МТ, протягом двох наступних циклів до завершення клінічного курсу.
На фігурі 12А показаний розмір пухлини у восьми випробовуваних індивідуумів (11-802, 04-
ВОог2, 26-НО1, 16-802, 04-НО5, 16-НОЗ, 11-804 і 04-КОб) протягом клінічного курсу, при якому було проведено чотири цикли ІТ введення спор С. помуі МТ. На фігурі 128 показаний розмір пухлини в трьох випробовуваних індивідуумів (04-80О8, 01-К02 і 10-К02), для яких були недоступні дані повного клінічного курсу в зв'язку з необхідною ампутацією або припиненням збирання даних.
На фігурі 13 показана схема введення в пухлини при дослідженні за допомогою ІТ лікування, розкритого в прикладах 6 і 7.
На фігурах 14А-О показані КТ і МРТ зображення хворої людини. На фігурі 14А показане КТ зображення з контрастуванням на З день, що демонструє докази збирання повітря усередині і поза медулярною зоною. На фігурі 148 показане МРТ зображення після попереднього лікування (Т1 з контрастуванням гадолінієм) правої верхньої плечової кістки, що демонструє масу з підвищеною контрастністю, що включає м'яку тканину і, можливо, прилеглу кістку. На фігурі 140 показане МРТ зображення на 4 день після лікування, що демонструє зменшення підвищеної контрастності в пухлинній масі порівняно з вихідним. На фігурі 140 показане МРТ зображення на 29 день після лікування, що демонструють гомогенну масу без підвищеної контрастності з виниклим некрозом. Пухлина виділена наконечниками стрілок.
На фігурах 15А-О показаний великий некроз пухлини в хворої людини, яку лікували спорами
Зо б. помуі-МТ. На фігурах 15А і 158 показана біопсія пухлини до лікування, що демонструє життєздатність пухлинних клітин (лейоміосаркоми), збільшення 40х (А) і 100х (В), відповідно. На фігурах 15С і 150 показана біопсія пухлини після лікування через 4 дні після ІТ введення спор б. помуі-МТ, що демонструє великий некроз пухлинних клітин, збільшення 40х (А) і 100х (В), відповідно.
На фігурах 16А-О показані різні аспекти процедури ІТ введення з використанням тризубої голки. На фігурі 16А представлена фотографія тризубої голки. На фігурах 168В і 16С показані зображення комп'ютерної томографії (КТ) в зоні спрямованої ін'єкції до і після введення голки.
На фігурі 160 показане збільшене зображення тризубої голки. На фігурі 16Е показане зображення КТ із накладенням вимірів для визначення точок введення голки.
Докладний опис винаходу
Один варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування або ослаблення впливу солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУО) С. помуї, що включає приблизно 1х103-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
При використанні в даному документі терміни «лікувати», «лікування», «терапія» і їхні граматичні варіанти позначають вплив на індивідуального суб'єкта наприклад, хворої людини) за допомогою протоколу, схеми, процесу або засобу, при яких бажано одержати фізіологічну відповідь або результат у цього індивідуума, наприклад, у хворого. Зокрема, способи і композиції за даним винаходом можуть бути використані для уповільнення розвитку симптомів хвороби або затримки початку захворювання або стану, припинення або прогресії розвитку захворювання. Проте, оскільки кожен індивідуум, що піддається лікуванню, може не відповісти на конкретні протокол, режим, процес або засіб лікування, лікування не вимагає того, щоб бажана фізіологічна відповідь або результат була досягнута в усіх до єдиного індивідуумів або суб'єктів, наприклад, у хворого, у популяції. Відповідно, даний індивідуум або суб'єкт, наприклад, хворий, популяція, може не реагувати або неадекватно реагувати на лікування.
При використанні в даному документі терміни «поліпшити», «поліпшення» і їхні граматичні варіанти позначають зниження важкості симптомів захворювання в індивідуума.
При використанні в даному документі «солідна пухлина» позначає аномальну масу клітин, що ростуть. Солідні пухлини можуть виникати в будь-якій частині тіла. Солідні пухлини можуть бо бути раковими (злоякісними) або нераковими (доброякісними). Приклади солідних пухлин за даним винаходом включають адренокортикальну карциному, анальну пухлину/рак, пухлину/рак сечового міхура, пухлини/рак кістки (наприклад, остеосаркому), пухлину мозку, пухлину/рак молочної залози, карциноїдну пухлину, карциному, пухлину/рак шийки матки, пухлину/рак товстої кишки, пухлину/рак ендометрія, пухлину/рак стравоходу, пухлину/рак позапечінкових жовчних проток, сімейство пухлин Юїнга, пухлину екстракраніальних зародкових клітин, пухлину/рак очного яблука, пухлину/рак жовчного міхура, пухлину/рак шлунка, пухлину зародкових клітин, гестаційну трофобластну пухлину, пухлину/рак голови і шиї, гіпофарингеальну пухлину/рак, карциному острівкових клітин, пухлину/рак нирки, пухлину/рак гортані, лейоміосаркому, лейкоз, пухлину/рак губи і порожнини рота, пухлину/рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярну карциному), пухлину/рак легень, лімфому, злоякісну мезотеліому, карциному клітин Меркеля, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні захворювання, пухлину/рак носоглотки, нейробластому, пухлину/рак ротової порожнини, пухлину/рак ротоглотки, остеосаркому, пухлину/рак епітелію яєчників, пухлину зародкових клітин яєчників, пухлину/рак підшлункової залози, пухлину/рак придаткових пазух і порожнини носа, пухлину/рак паращитовидної залози, пухлину/рак статевого члена, пухлину/рак гіпофіза, неоплазму плазматичних клітин, пухлину/рак простати, рабдоміосаркому, пухлину/рак прямої кишки, пухлину/рак ниркових клітин, пухлину/рак перехідних клітин ниркової миски і сечоводу, пухлину/рак слинних залоз, синдром Сезарі, пухлини шкіри (наприклад, шкірну
Т-клітинну лімфому, саркому Капоші, пухлину тучних клітин, і меланому), пухлину/рак тонкої кишки, саркому м'яких тканин, пухлину/рак шлунка, пухлину/рак яєчок, тимому, пухлину/рак щитовидної залози, пухлину/рак уретри, пухлину/рак матки, пухлину/рак піхви, пухлину/рак вульви і пухлину Вільмса. Переважно солідна пухлина вибрана з групи, що складається із саркоми м'яких тканин, гепатоцелюлярної карциноми, раку молочної залози, раку підшлункової залози і меланоми. Більш переважно солідна пухлина являє собою лейоміосаркому, таку як заочеревинна лейоміосаркома.
Використовуваний у даному документі термін «одиниця дози» позначає кількість ліків, що вводяться індивідууму, наприклад, людині, у разовій дозі.
При використанні в даному документі «С. помуї» позначає бактерій, що належать до штаму
Сіозігідійт помуї, або бактерій, що походять від нього. Сіовігідічт помуі, що може бути отримана
Зо комерційно, наприклад, від АТСС (219402), являє собою грампозитивну анаеробну бактерію.
Бактерії, що походять від Сіовігідішт помуїі, можуть бути отримані, наприклад, шляхом скринінгу нативної Сіозігідічшт помуі на клони, що мають специфічні характеристики. Переважними бактеріями С. помуї є бактерії, що є нетоксичними або мінімально токсичними для індивідуума, такого як ссавець, наприклад, людина. Наприклад, переважні С. помуї, С. помуї МТ являють собою бактерії, що походять від нативної Сіовігідіпшт помуі, які втратили свій ген єдиного системного токсину (а-токсину), наприклад, у процесі генетичної інженерії або в результаті процедури відбору. С. помуі МТ можуть бути отримані, наприклад, за допомогою процедури, розкритої в статті Оапод еї аї., 2001 і патенті США Мо. 7344710. Таким чином, даний винахід включає бактерії С. помуї, а також С. помуїі МТ.
Фармакокінетичні дослідження показали, що спори С. помуі МТ, якщо їх вводити внутрішньовенно, швидко виводяться з кровотоку (більше 9995 спор виводиться протягом 1 години) і переходять у ретикулоендотеліальну систему. Довгострокові дослідження розподілу показують, що ці спори в остаточному підсумку виводяться з усіх тканин протягом одного року.
С. помуї МТ, що доставляються у вигляді спор (у стадії спокою), проростають (переходять від спори до вегетативної стадії) при впливі зон гіпоксії пухлин. Таким чином, токсичність С. помуї
МТ, як очікується, буде більш високою в пухлиноносіїв, ніж у здорових індивідуумів.
Здорові миші і кролики не показали ніяких очевидних клінічних ознак (захворюваності, смертності або клінічної картини) токсичності незалежно від дози лікування при внутрішньовенному введенні С. помуі МТ. Проте, дослідження тканин при розтині трупів показало як макроскопічні, так і мікроскопічні запальні зміни, що, як передбачається, залежать від дози лікування. Ці зміни головним чином у печінці, селезінці і надниркових залозах були виявлені при дозах 5х108 спор/кг або більше. Здорові тварини, які одержували більш низькі дози, не характеризувалися макроскопічними або мікроскопічними відхиленнями при розтині. У тварин, які одержували високі дози, результат запалення був очевидним уже на 28-й день, і всі ознаки запалення були відсутні у всіх тварин через один рік після введення. Для визначення того, чи будуть спори С. помуі МТ проростати в непухлинній гіпоксичній тканині, у дослідженнях старих мишей з атеросклеротичними бляшками й експериментальними інфарктами міокарда лікували С. помуі МТ. Не виявлено ніяких доказів локалізації або проростання спор у цих судинних ураженнях. На закінчення дослідження ніяких клінічних або патологічних відхилень бо (крім вже існуючих серцево-судинних уражень) не було відзначено в цих мишей. Ці дослідження показали, що С. помуі МТ не викликають явної клінічної токсичності і викликають мінімальну патологічну токсичність у здорових тварин.
Внутрішньовенне (в./в.) введення спор імунокомпетентним мишам-пухлиноносіям приводить до лізису пухлини й інтенсивної запальної реакції. У мишей звичайно спостерігається один із трьох результатів: одна підгрупа мишей (25-3595) виліковується (не спостерігається рецидиву пухлини після одного року спостереження) і виробляє довгострокову стійкість до вихідної пухлини (Адгауга! еї аї,, 2004). В іншої підгрупи (65-7595) спостерігається повна клінічна відповідь, але в них відбувається рецидив з повторним ростом первинної пухлини. Нарешті, у підгрупи, що залишилася (від 0 до 2095 залежно від експерименту), пухлина піддається руйнуванню, але розвивається істотна клінічна токсичність через 2-5 днів після початку терапії.
Відносно прості заходи, такі як гідратація, є адекватними для зниження цієї токсичності, часто повністю усуваючи її ознаки. Дослідження, проведені на більш великих тваринах (кроликах), демонструють ті ж ступені лікування і рецидивів при лікуванні С. помуі МТ, але не виявляють загрозливу життю клінічну токсичність, що спостерігається в підгрупі мишей. Смерть, пов'язана з лікуванням, спостерігалася в мишей-пухлиноносіїв, але не в кроликів, яких лікували спорами С. помуї МТ (Оіа еї аї., 2005). У цих дослідженнях токсичність була пов'язана як з дозою спор, так і з розміром пухлини. У померлих мишей не було відзначено ніяких конкретних клініко- лабораторних або патологічних уражень органів-мішеней і єдиною значущою ознакою була гепатоспленомегалія. Вилікувані миші мали рідкісні залишкові запальні зміни в печінці і селезінці, але в інших відношеннях не відрізнялися від тварин без лікування. Ці дослідження показують, що токсичність у тварин-пухлиноносіїв може бути вираженою (смерть) у мишей з великими пухлинами, але була мінімальною в більш великих тварин (кроликів), і керованою в мишей за допомогою гідратації або антибіотиків.
Попередня робота з використанням спор С. помуі МТ, що вводяться внутрішньовенно (1 х109 спор/м-), як єдиного агента в собак-пухлиноносіїв, не виявила загрозливої життю токсичності.
Собак підтримували на інфузійній терапії (2-4 мл/кг/година) протягом декількох днів після лікування, що може зменшити токсичність. На жаль, не було ніяких вимірних відповідей пухлин на лікування.
При застосуванні в даному описі «колонієутворювальні одиниці» («КУО») позначають
Зо життєздатні форми бактерій, які створюють сукупності клітин (або колонії). Такі життєздатні форми включають вегетативні і спорові форми, і в даний винахід включаються обидві форми, використовувані окремо або в сполученні. Аналізи колонієутворювальних одиниць відомі в даній галузі техніки. Дивися, наприклад, Вгеей еї а!І., 1916. Середовища для підтримання росту С. помуї комерційно доступні, наприклад, посилена клостридіальне середовище (КСМ) від Ойсо (ВО, ЕРгапКійп І аке5, МУ). Як викладено вище, одиниця дози включає приблизно 1х109-1х107, наприклад, приблизно 1х109-1х107, приблизно 1х107-1х105, приблизно 1х105-1х106 або приблизно 1х106-1х107 КУО С. помуї.
В одному аспекті цього варіанта здійснення одиниця дози включає приблизно 1х106-1х107
КУО с. помуї. В іншому аспекті цього варіанта здійснення одиниця дози включає приблизно 1х107 КУО С. помуі. Дивовижно, що дози, описані в даному документі, для лікування людини раптом виявилися нижче, ніж можна було б очікувати при простої екстраполяції використовуваних винахідниками моделей, що не є гризунами, при використанні 1/6 від найвищих доз без важкої токсичності не в гризунів (НМ5ТО), як це характерно для вихідної терапевтичної дози за онкологічними показниками. Дивися, наприклад, бепаегоулісл, А.М., "Іптоптайоп пеедей тю сопашйсі йгві-ій питап опсоіоду іпйаІ5 іп Ше Опіей 5їаіев: а міежм пот а
Топтег ЕБА тедісаї гемієуег." Сііп. Сапе. Вев., 2010, 16:1719-25.
Переважно, у даному винаході С. помуі являє собою С. помуїі МТ.
В іншому аспекті цього варіанта здійснення одиниця дози включає приблизно 1х106-1х107 спор С. помуї МТ. У ще одному аспекті цього варіанта здійснення одиниця дози включає приблизно 1х107 спор С. помуї МТ.
У додатковому аспекті цього варіанта здійснення стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в єдине місце в пухлині. В іншому аспекті цього варіанта здійснення стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в множинні індивідуальні місця, наприклад, у 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або більше 10 унікальних місць у пухлині. Переважно, стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в 1-5 індивідуальних місць у пухлині, наприклад, у розташуванні, показаному на фігурі 13. В іншому переважному варіанті здійснення стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в 5 або більше індивідуальних місць у пухлині. Ін'єкції в множинні місця можуть здійснюватися, як описано в даному документі, переважно за допомогою багатозубої голки, такої як Оцадга-бизеф (Кех-Медісаї, Соп5попоскКеп, РА). У даному винаході стадія введення, як бо відзначалося вище, включає ін'єкції безпосередньо в пухлину, але також розглядаються й інші способи введення активного агента, такого як С. помуїі або С. помуї МТ, у пухлину. Такі методи включають імплантацію, черезшкірну доставку і доставку через слизову оболонку.
В іншому аспекті цього варіанта здійснення спосіб додатково включає введення людині з множиною циклів лікування, наприклад, 31,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 20, 25, 30 або більше 30 циклами, причому кожен цикл лікування включає ін'єкцію однієї одиниці дози КУО
С. помуї, наприклад, однієї одиниці дози спор С. помуі МТ у солідну пухлину. Переважно, введення здійснюють протягом 1-10 циклів лікування. Більш переважно, введення здійснюють протягом 2-4 циклів лікування. Інтервал між кожним циклом лікування може варіюватися. В одному переважному варіанті здійснення інтервал між кожним циклом лікування складає приблизно 5-100 днів. В іншому переважному варіанті здійснення інтервал між кожним циклом лікування складає приблизно 7 днів.
У додатковому аспекті цього варіанта здійснення спосіб додатково включає внутрішньовенне (в./в.) введення рідини людині до, під час і/або після кожного введення КУО С. помуї, таких як спори С. помуїі МТ. В./в. рідини для гідратації хворих розкриті в даному документі і добре відомі в даній галузі техніки. Такі рідини можуть являти собою рідини, що ізотонічні крові, такі як, наприклад, 0,995 розчин хлориду натрію або розчин Рингера з лактатом.
В іншому аспекті цього варіанта здійснення спосіб додатково включає проведення людині першого курсу антибіотиків протягом періоду часу й у дозуванні, що є ефективними для лікування або полегшення несприятливого побічного ефекту, викликаного КУО С. помуїі, такими як спори С. помуі МТ. У даному винаході несприятлива побічна дія (або несприятлива подія, використовувана взаємозамінно з несприятливим побічним ефектом) може включати, але не обмежується цим, інфекції (такі як викликувані відкритими ранами), блювання, кров'янисте випорожнення і лихоманку.
В одному переважному варіанті здійснення антибіотики вводять протягом двох тижнів після введення С. помуїі. Необмежуючі приклади таких антибіотиків включають амоксицилін, клавуланат, метронідазол і їх сполучення.
В іншому переважному варіанті здійснення спосіб додатково включає проведення людині другого курсу антибіотиків протягом періоду часу й у дозуванні, що є ефективними для лікування або полегшення несприятливого побічного ефекту, викликаного С. помуї. Другий курс
Зо антибіотиків може бути початий після завершення першого курсу антибіотиків і здійснюватися протягом 1-6 місяців, наприклад, протягом 3-х місяців. Переважно, антибіотик, використовуваний у другому курсі, являє собою доксициклін, але може бути використаний будь- який антибіотик, схвалений професійним лікарем.
У ще одному аспекті цього варіанта здійснення спосіб додатково включає використання протоколу супутнього лікування за допомогою, наприклад, одержання людиною терапевтичного засобу, вибраного з групи, що складається з хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії і їхнього сполучення.
С. помуї, наприклад, спори С. помуї МТ, і протираковий агент(и), використовуванийіі) у терапії при супутньому лікуванні, можна вводити людині або одночасно, або в різні моменти часу, що лікар вважатиме найбільш доцільним. Якщо С. помуії, наприклад, спори С. помуї МТ, ї інший протираковий агент(и) вводять у різні моменти часу, наприклад, шляхом послідовного введення, то С. помуі, наприклад, спори С. помуі МТ, можна вводити людині перед іншим протираковим агентом. Як альтернатива, інший протираковий агент(и) може бути введений людині до С. помуїі, наприклад, спор С. помуїі МТ.
При застосуванні в даному документі «хіміотерапія» позначає будь-який терапевтичний режим, що є сумісним з С. помуї, наприклад, С. помуї МТ, з лікуванням за даним винаходом і при якому використовуються цитотоксичні і/або цитостатичні агенти проти ракових клітин або клітин, що зв'язані з раковими клітинами або підтримують їх. У переважному варіанті здійснення хіміотерапія включає введення людині агента, вибраного з групи, що складається з антиметаболіту, інгібітору мікротрубочок, агента, що ушкоджує ДНК, антибіотика, агента проти ангіогенезу, агента, що руйнує судини, молекулярно спрямованого агента і їхніх сполучень.
При застосуванні в даному описі «антиметаболіт» являє собою речовину, що знижує або інгібує використання клітинами хімічної речовини, що є частиною нормального обміну речовин.
Необмежуючі приклади антиметаболітних агентів або їхніх аналогів відповідно до даного винаходу включають антифолати, інгібітори пуринів, інгібітори піримідинів і їх сполучення.
При застосуванні в даному описі «антифолат» являє собою речовину, що змінює, зменшує або інгібує використання фолієвої кислоти (вітамін ВУ) клітинами. Необмежуючі приклади антифолатів включають метотрексат (ЮОигатей РПаптасешііса!5, Іпс.), пеметрексед (Еїї ППу), пралатрексат (Згесігит РВагтасешііса!І5), аміноптерин (Зідта Аїагісп), їхні фармацевтично бо прийнятні солі і їхні сполучення.
Використовуваний у даному документі термін «пурин» являє собою сполуку, що містить конденсовані шестичленне і п'ятичленне азотовмісні кільця. Необмежуючі приклади пуринів, що важливі для клітинного метаболізму, включають аденін, гуанін, гіпоксантин і ксантин. «Інгібітор пуринів» являє собою речовину, що змінює, зменшує або пригнічує утворення пурину або використання пурину клітиною. Необмежуючі приклади інгібіторів пуринів включають метотрексат (ЮОигатей РІпаптасешііса!5, Іпс.), пеметрексед (ЕїЇї ППШу), гідроксисечовину (Вгівіо1-
Муегз Запірь), 2-меркаптопурин (5ідпта-Аїагісн), б-меркаптопурин (Зідпта-Аїагісп), флударабін (Веп Мепие Іарогаїогіе5), клофарабін (Сеплуте Согр.) неларабін (Сіахоб5тійнКіїпе), пралатрексат (Згесігит РПагтасецшцііса!І5), б-тіогуанін (Сае РНаптасеціїсаІ5), фородезин (ВіоСтгубі РПагтасешісаі5), пентостатин (Веатога І арогафогіе5), сапацитабін (Сусіасеї
РпаптасешісаІ5, Іпс.), аміноптерин (Зідта Аїагісп), азатіоприн (СіахобтіййКіїйпе), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному документі «піримідин» являє собою сполуку, що містить шестичленне азотовмісне кільце. Необмежуючі приклади піримідинів, що важливі для клітинного метаболізму, включають урацил, тимін, цитозин і оротову кислоту. «Інгібітор піримідинів» являє собою речовину, що змінює, зменшує або пригнічує утворення піримідину або використання піримідину клітиною. Необмежуючі приклади інгібіторів піримідинів включають
Б-фторурацил (Тосгіз Віозсіепсе), тегафур (ОМ Рпагта), капецитабін (Хеїода) (Коспе), кладрибін (ОМ Рапгта), гемцитабін (Еїї І Шу), цитарабін (Веагтога І арогайогіе5), децитабін (Еізаї
Іпс.), флоксуридин (Веатога І арогаюгієв), 5-азацитидин (РПагтіоп РІагтасецшціса!5), доксифлуридин (Саутап СПептісаї!5), тіарабін (Ассе55 РІаптасецшіійсаїі5), троксацитабін (З0ОХ
Рпаптасешііса!І5), ралтитрексед (Авігалепеса), кармофур (Запіа Сги7 ВіоїесппоЇоду, Іпс.), 6- азаурацил (МР Віотеадіса!5, ГІ С), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
У переважному аспекті даного винаходу антиметаболітний агент вибраний із групи, що складається з 5-фторурацилу (Тосгі5 Віозсіепсе), тегафуру (ГОМ РІагта), капецитабіну (ХеїЇода) (Коспе), кладрибіну (ОМ РпПагта), метотрексату (Юигатей Рпаптасецііса!5, Іпс.), пеметрекседу (Ей Шу), гідроксисечовини (ВгізіоІ-Муєте Бацірр), 2-меркаптопурину (Зідта-Аїасн), б6- меркаптопурину (Зідта-Аїагісп), флударабіну (Веп Мепие І арогайогіе5), гемцитабіну (ЕїЇї І Шу), клофарабіну (Сеплуте Согр.), цитарабіну (Веагтога ІаБогаїйогіе5), децитабіну (Еїзаї Іпс.),
Зо флоксуридину (Веагтога І арогаїйогіє5), неларабіну (СіахозтіййКіїпе), пралатрексату (Зресіпшт
Рпагтасецшііса!5), б-тіогуаніну (Саїе Рпагтасеціїса!5), 5-азацитидину (Рпагтіоп Рпагтасецшіса!5), доксифлуридину (Саутап сПпетісаіІ5), фородезину (ВіоСтубзі Рпаптптасешійсаї!5), пентостатину (Вейтога аброгаїогіеє), сапацитабіну (Сусіасе! РВагтасецшіїса!є, Іпс.), тіарабіну (Ассев55
РПагтасешіісаІ!є), троксацитабіну (50Х РПагтасешіісаІіє), ралтитрекседу (Авіга/епеса), аміноптерину (Зідта Аїдгісп), кармофуру (Запіа Сги? ВіоїесппоІоду, Іпс.), азатіоприну (СіахозтійНКіїпе), б-азаурацилу (МР Віотедіса!5, І І С), їхніх фармацевтично прийнятних солей і їхніх сполучень.
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор мікротрубочок» являє собою речовину, що порушує функціонування мікротрубочки, наприклад, полімеризацію або деполімеризацію окремих одиниць мікротрубочок. В одному аспекті даного винаходу інгібітор мікротрубочок може бути вибраний із групи, що складається з агента, який дестабілізує мікротрубочки, агента, що стабілізує мікротрубочки, і їхніх сполучень. Інгібітор мікротрубочок за даним винаходом може бути також вибраний із групи, що складається з таксану, алкалоїду барвінку, епотилону і їхніх сполучень. Необмежуючі приклади інгібіторів мікротрубочок відповідно до даного винаходу включають ВТ-062 (Віоїевзі), НММ-214 (0. М/евієтт Тнегарешціїсв), ерибуліну мезилат (Еїзаї), віндезин (Еїї І Шу), ЕС-1069 (Епдосуїє), ЕС-1456 (Епдосуїє), ЕС-531 (Епдосуїеє), вінтафолід (Епдосуїе), 2-метоксіестрадіол (ЕпігеМмеа), сТх-230 (сТх), трастузумаб- емтансин (Нойтап-а Коспе), кролібулін (Іпттипе РВагтасецшціїсаІє), кон'югати 01302А- майтансиноїду (Іттипосеп), ІМОМ-529 (Іттипобеп), лорвотузумаб-мертанзин (Іттипосеп), 5АВ-3419 (ІттипосСієп), БАН-566658 (Іттипосзеп), ІМР-03138 (Ітрасі Тпегарешіс5), сполучення топотекану/вінкристину (ГіроСиге), ВРН-8 (МоїІесшаг Оібсомегу БЗузіетв5), фосбретабуліну трометамін (ОХІЗЕМЕ), естрамустину фосфат натрію (Ріїгег), вінкристин (Ріете РаБге), вінфлунін (Ріегге Рабге), вінорелбін (Рієїте Рабге), ЕХ-21101 (Кехапп), кабазитаксел (Запоїї),
ЗТА-9584 (Зупіа РПаптасешіса!5), вінбластин, епотилон А, патупілон (Момагіі5), іксабепілон (ВгізіоІ-Муеге бацірр), епотилон Ю (Козап Віозсіепсе5), паклітаксел (ВгізіоІ-Муєтв Бапїрб), доцетаксел (Запоїїі-Амепії5), НА! абраксан, 009-927 (Оаїїспі ЗапКуо), дискодермолід (СА Мо: 127943-53-7), елеутеробін (САЗ Мо. 174545-76-7), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Агенти, що ушкоджують ДНК, за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, бо алкілуючі агенти, агенти на основі платини, інтеркалюючі агенти й інгібітори реплікації ДНК.
При застосуванні в даному описі термін «алкілуючий агент» являє собою речовину, що додає одну або більше алкільних груп (СоНт, де п і т являють собою цілі числа) до нуклеїнової кислоти. У даному винаході алкілуючий агент вибраний із групи, що складається з азотистих іпритів, похідних нітрозосечовини, алкілсульфонатів, триазинів, етиленімінів і їхніх сполучень.
Необмежуючі приклади азотистих іпритів включають мехлоретамін (І ипабеск), хлорамбуцил (СіахозппййКіїпе), циклофосфамід (Меай допйпбоп Со.), бендамустин (АвіеїЇа5), іфосфамід (Вахіег Іпіегпайопаї!), мелфалан (Гідапа), мелфалану флуфенамід (Опсорерііде5) і їхні фармацевтично прийнятні солі. Необмежуючі приклади похідних нітрозосечовини включають стрептозоцин (Тема), кармустин (Еїзаї), ломустин (Запоїї) і їхні фармацевтично прийнятні солі.
Необмежуючі приклади алкілсульфонатів включають бусульфан (дЧа77 РПагтасеціїсаї5) і його фармацевтично прийнятні солі. Необмежуючі приклади триазинів включають дакарбазин (Вауе), темозоломід (Сапсег Кезеагсп ТесПппоІоду) і їхні фармацевтично прийнятні солі.
Необмежуючі приклади етиленімінів включають тіотепу (Веагога І арогайогієз), алтретамін (МОЇ
РПпагта) і їхні фармацевтично прийнятні солі. Інші алкілуючі агенти включають РгоїГ іпдас (Ассев55), Аб-225 ВО-8 (Асііїпішт РНаптасецшііса!5), А Е-2111 (АКМасі Іппомайоп), трофосфамід (Вахіег Іпієгпайопа!), МОХ-1203 (ВгізіоІ-Муєгтз 5Запцібб), тіоуреїдобутиронітрил (СеїЇСешіх), мітобронітол (СпПіпоїіп), мітолактол (Спіпоіп), німустин (Оаїспі ЗапКуо), глуфосфамід (ЕїІвїзоп
Рпаптасецшііса!І5), сполучення НиМах-ТАС і РВО АОС (Септаб), ВР-С1 (Меабрсо), треосульфан (Медас), ніфуртимокс (Меїгопотх), імпросульфану тозилат (Міїзирієпі Тапаре РпНагта), ранімустин (Міїзирієйі Тапабре РНапта), МО-01 (МапоСатіє), НН-1 (Могаїс Мапомесіог), сполучення клітин 22Р10 і іфосфаміду (Миміїех), естрамустину фосфат (Рії7ег), преднімустин (Ріїгег), лурбінектедин (РпагтамМаг"), трабектедин (РпагтамМаг), алтритамін (Запої), 5ОМ-СОЗЗА (ЗеашШе Сепеїіс5), фотемустин (Зегмег), недаплатин (Зпіоподі), гептаплатин (ЗК Ноідіподв5), апазихіон (Зресігит РІагптасеціїсаІв), СО-2000 (Зрігодеп), ТІ К-58747 (ТеїїК), ларомустин (Міоп
Ріпаптасеціїсаі5), прокарбазин (АїКе т І абогагогіез Ца.) і їхні фармацевтично прийнятні солі.
Використовуваний у даному документі термін «агент на основі платини» являє собою протиракову речовину, яка містить металеву платину, і аналоги таких речовин. Платина може знаходитися в будь-якому стані окислювання. Агенти на основі платини за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, похідні 1,2-діаміноциклогексану (САСН), комплекси
Зо фенантроіїмідазолу Рі (І), сполуки платини М, бі- і три-ядерні сполуки платини, деметилкантаридин-інтегровані комплекси платини, сполуки, кон'юговані з платиною, наночастинки і полімерні міцели цисплатину, стерично утруднені комплекси платини, оксаліплатин (Оебіорпагпт), сатраплатин (ойпзоп Майпеу), ВВК3464 (Момизрпагта 5.р.А.), 200473 (Аб5іга 2епеса), цисплатин (Мірроп Кауаки), УМ-11 (доппзоп Майпеу), РАЮ (цис- дихлорбісциклопентиламін платини (Ії), МВА ((транс-1,2-діаміноциклогексан)бісбромацетато платини (І)), РНМ ((1,2-циклогександіамінумалонато платини (І)), ЗНР о (((1,2- циклогександіамін)усульфато платини (І), нео-РНМ «((транс-В, В-1,2-циклогександіамін)умалонато платини (ІІ)), нео-ЗНР ((трансо-Н,В8-1,2-циклогександіамін)сульфато платини (1І)), УМ-82 (Шопп5оп
Маннеу), РУР ((1,2-циклогександіамін)біспірувато платини (І), РНІС (01,2)- циклогександіамін)ізоцитрато платини (1)), ТКК-710 («((транс-Н,В-1,2-циклогександіамін)(|3- ацетил-5-метил-2,4(ЗН,5Н)-фурандіонато) платини (І), ВОР (0,2- циклооктандіамін)бісбромацетато платини (І), УМ-40 (Чопйп5оп Маййеу), енлоплатин (ОпіопРНатта), зеніплатин (ОМ Рагта), СІ-973 (Раже-Оамі5), лобаплатин (7епіагі5 АС/Наїіпап
Тіапжапд Іпі'егпайіопаї! Рпаптасеціїсаї), циклоплатам (ОМ Рпагта), УА2114К (мібоплатин/лобаплатин) (Спетбревзі Кезеагсі І арогафогіе5, Ца.) гептаплатин (5КІ2О5ЗК) (ЗК
Спетіса!в), ТМО-6 (спіроплатин) (Наїпапод Іпаивзігу Со., Ца), ормаплатин (тетраплатин) (ОМ
Рпапта), УМ-9 (іпроплатин) (допп5зоп Майпеу), ВВКЗ610 (Момизрпагта 5.р.А.), ВВАКЗ005 (Момизрпапта 5.р.А.), ВВАЗ571 (Момиврпапта 5.р.А.), ВВАЗ537 (Момибзрпапта 5.р.А.), ароплатин (Г-МООР) (ВОС зЗсієпсевз), РЕ-АСВАМТИ (ЦРІКеп) СІКАСВАМТИ-5)|(МОз)» (еп - етан-1, 2-діамін, АСКАМТИО -: 1-(2-(--акридин-9-іл)/етил|-1,3-диметилтіосечовина))), навантажені цисплатином ліпосоми (ГіРіазотев5), ЗРІ-077 (АїІ2а), ліпоплатин (Кедиіоп), ліпоксал (Кедпіоп), карбоплатин (опп5зоп Майпеу), недаплатин (Зпіоподі Зеїуаки), міриплатину гідрат (Оаіпірроп зутйото РІагта), ормаплатин (ОМ РВагта), енлоплатин (І едеге І арогайогіє5), СІ973 (Рагке- рамі5), ПЕГильований цисплатин, ПЕГильований карбоплатин, ПЕГильований оксаліплатин, трансплатин (транс-діамінодихлорплатина (ІІ); змішаний 7:транс-|РІСІг7-НМ-С(ОМе)МехмМнНз)|),
СО-37 (гібридна молекула естрадіол-платина (ІЇ)), пікоплатин (Ропіага Ріаппасецііса!/5),
НАМ но НМ, Усі
НМ с зо нд ІС
РК Сі Ме нс РК СНз сі нм , Ж з Н Осн
АНА44 (Котеада єї аї., 2006; Натіз еї а!., 2005; Ои єї аї., 2004), триплатин МС (Наїгтів еї аї., 2005; Си еї аІ., 2004), Рго! Іпаас (Ассез5), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному описі термін «інтеркалюючий агент» включає, але не обмежується цим, доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон, їхні фармацевтично прийнятні солі, проліки і їхні сполучення.
Необмежуючі приклади інгібіторів реплікації ДНК включають, але не обмежуються цим, інгібітори топоїзомерази. Використовуваний у даному документі термін «інгібітор топоіїзомерази» являє собою речовину, що зменшує експресію або активність топоізомерази.
Інгібітори топоїзомерази відповідно до даного винаходу можуть інгібувати топоіїзомеразу І, топоізомеразу ІЇ або як топоіїзомеразу І, так і топоіїзомеразу Ії. Необмежуючі приклади інгібіторів топоізомерази І згідно із даним винаходом включають іринотекан (АІспетіа), АРН-0О804 (Арпіов), камптотецин (Арпіо5), козитекан (ВіоМитегік), топотекан (СіахозЗтіййКіїпе), белотекану гідрохлорид (Споп Кип апа), фіртекан пегол (Еплоп), НМ-30181А (Напті), пА57-54-38 (Іттипоппеадіс5), лабетузумаб-5М-38 (Іттипоппедіс5), етиринотекан пегол (МекКіаг
Тпегарешіісв), МК-012 (Мірроп КауаКки), ЗЕН-203 (Зегпіпа Тпегарешіс5), проліки симітекану гідрохлорид (Зпапопаі НаіїНе Ріагтасеціїзса!5), гіматекан (Зідта-Таи), намітекан (5ідта-Таи),
ЗМ-38 (ЗиргаїєкК РІагтпа), ТСХ-388 гідрохлорид (Таіїжап Гіробхоте Сотрапу), ламеларин 0 (Рпаптамаг), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Необмежуючі приклади інгібіторів топоіїзомерази типу ІІ відповідно до даного винаходу включають АМА-27а (Адуапотісв), зоптарелин доксорубіцин (Аеїегпа 27епіагі5), вальрубіцин (Апіпга Рпаппасеціїса!5), разоксан (Авігалепеса), доксорубіцин (Амепа Тпегарешіс5), амсакрин (ВгізіоІ-Муєгв 5Запїрб), етопозиду фосфат (ВгізіоІ-Муєг5 зачірр), етопозид (Момагії5), дексразоксан (Сапсег Кезеагсп
ТесппоЇоду), сполучення цитарабіну/даунорубіцину (СеїЇаїг РіагтасецшіїсаІє), САР7.1 (СеїІАсі
Ріпагта), альдоксорубіцин (Суїх), амрубіцину гідрохлорид (Оаіпірроп Зйитйото РВапгта), возароксин (Юаіїпірроп Зийитйото РПагта), даунорубіцин (Сйеай Зсіепсе5), сполучення мілатузумабу/доксорубіцину (Іттипотеадісв), акларубіцин (Кусула НакККо Кіїтіп), мітоксантрон (Меда), пірарубіцин (Ме), епірубіцин (Ріїгег), теніпозид (Момагії5), Е-14512 (Рієїтє РЕабге), еліптинію ацетат (Запоїї), зорубіцин (Запоїї)), дексразоксан (ТороТагде), собузоксан (7епуаки
Зо Кодуо), ідарубіцин (Ріїге), НО-331 (Саутап Спетіса!), ауринтрикарбонова кислота (Зідта
Аїагісй), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Хіміотерапевтичні антибіотики відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються цим, актиноміцин, антрацикліни, валрубіцин, епірубіцин, блеоміцин, плікаміцин, мітоміцин, їхні фармацевтично прийнятні солі, проліки і їхні сполучення.
При застосуванні в даному документі термін «агент проти ангіогенезу» позначає будь-яку сполуку, що запобігає або затримує новоутворення кровоносних судин з існуючих судин. У даному винаході приклади агентів проти ангіогенезу включають, але не обмежуються цим, пегаптаніб, ранібізумаб, бевацизумаб (авастин), карбоксіамідотриазол, ТМР-470, СМ101, ІЄМ-а,
І/-12, тромбоцитарний фактор 4, сурамін, 505416, тромбоспондин, антагоністи МЕСЕК, ангіостатичні стероїди і гепарини, фактор, який інгібує ангіогенез, що походить з хряща, інгібітори металопротеїназ матриксу, ангіостатин, ендостатин, 2-метоксіестрадіол, текогалан, пролактин, суВз інгібітори, ліномід, пастку МЕС, аміностероли, кортизон, інгібітори тирозинкінази, антиангіогенну міРНК, інгібітори системи комплементу, агенти, що руйнують судини, і їх сполучення. Переважно, агент проти ангіогенезу являє собою бевацизумаб.
Антагоністи МЕСЕК за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, пазопаніб, регорафеніб, ленватиніб, сорафеніб, сунітиніб, акситиніб, вандетаніб, кабозантиніб, ваталаніб, семаксаніб, 206474, 506668, АС-013736, АО2171, АЕЕ788, МЕ1/МО-18ЕЕ1, ОС101/МО-1311, рамуцирумаб і мотезаніб. Антагоністи МЕСЕК можуть також включати інгібітори МЕСЕ, такі як бевацизумаб, афліберцепт, 233, г84, пастку МЕСЕ і ранібізумаб.
Ангіостатичні стероїди за даним винаходом включають будь-який стероїд, що інгібує, ослаблює, запобігає ангіогенезу або неоваскуляризації або викликає регресію патологічної васкуляризації. Ангіостатичні стероїди згідно із даним винаходом включають стероїди, що розкриті в Європейській заявці на патент із серійним Мо. ЕР1236471 А2, а також ті 20-заміщені стероїди, які розкриті в патенті США із серійним Мо. 4599331, ті 21-гідрокси-стероїди, що розкриті в патенті США із серійним Мо. 4771042, ті Си1-функціоналізовані стероїди, що описані в міжнародній заявці УМО 1987/02672, ба-фтор-17а,21-дигідрокси-1ба-метилпрегна-4,9(11)-дієн-
З,20-діону 21-ацетат, ба-фтор-17а,21-дигідрокси-16Д-метилпрегна-4,9(11)-дієн-3,20-діон, ба- фтор-17а,21-дигідрокси-16р-метилпрегна-4,9(11)-дієн-3,20-діон-21-фосфонокси і їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрокортизон, тетрагідрокортизол, 17са-гідроксипрогестерон, 1Та-епігідрокортизон, кортексолон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, дексаметазон, кортизону 21-ацетат, гідрокортизону 21-фосфат, 17а-гідрокси-ба-метилпрегна-4-ен-3,20-діону 17-ацетат, ба-фтор-17а,21-дигідрокси-1ба-метилпрегна-4,9(11)-дієн-3,20-діон і ДУ(11)-етіанові складні ефіри, усі вони розкриті в міжнародній заявці із серійним Мо. МО 1990/015816 А1.
Фактори, які інгібують ангіогенез, отримані з хряща, включають, але не обмежуються цим, пептид тропонін і хондромодулін І.
Інгібітори металопротеїназ матриксу за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, сукцинілгідроксамати, такі як маримастат і 502903, сульфонамідгідроксамати, такі як
Са527023А, фосфінамідгідроксамати, карбоксилатні інгібітори, такі як ВАМ12-9566, тіолові інгібітори, такі як сполука В, аналоги амінометилбензімідазолу, пептиди, такі як регасепін і тетрацикліни, такі як міноциклін. соуВз інгібітори включають, але не обмежуються цим, ІЗ20І, пептид Р11, ЕМО 85189 і 66203, пептид КСО, міметики КО, такі як 5 36578-2, ехістатин, антитіла або фрагменти антитіл проти інтегрину суВз, такі як вітаксин, що спрямовані на позаклітинний домен димеру, циленгітид і пептидоміметики, такі як 5247.
Антиангіогенні міРНК включають, але не обмежуються цим, міРНК, спрямовані на мРНК, що позитивно регулюються під час ангіогенезу, необов'язково ПЕГильовані міРНК, спрямовані на
МРНК МЕСЕ або МЕСРЕ, і міРНК, спрямовані на ОРЕ (чутливий елемент неукладеного білка)-
ІКЕТа, ХВР-1 ї мРНК АТЕб. Крім того, показано, що міРНК, що мають як мінімум 21 нуклеотид у довжину, незалежно від спрямованості послідовності, пригнічують неоваскуляризацію (Ківіптап еї аї., 2008) і можуть бути включені в антиангіогенні міРНК за даним винаходом.
Інгібітори системи комплементу, включають, але не обмежуються цим, модифіковані природні компоненти комплементу, такі як розчинний рецептор типу 1 комплементу, розчинний рецептор типу 1 комплементу, позбавлений довгого гомологічного повтору-А, розчинний рецептор типу 1-сіаліл Гем/і5х, комплементу, рецептор типу 2 комплементу, розчинний фактор, що прискорює розпад, розчинний білковий кофактор мембрани, розчинний СО59, гібрид
Зо розчинного фактора, що прискорює розпад, і СО59, гібрид мембранного білкового кофактора і розчинного фактора, що прискорює розпад, інгібітор С1 і рецептор С14, антитіла, які інгібують комплемент, такі як моноклональне антитіло проти С5 і одноланцюжковий Ем проти С5, синтетичні інгібітори активації комплементу, такі як антагоністичні пептиди й аналоги, спрямовані на рецептор С5а, і природні сполуки, що блокують активацію комплементу, такі як гепарин і споріднені глікозаміногліканові сполуки. Додаткові інгібітори системи комплементу розкриті Макгіде5 (МакКгідев5, 1998).
При застосуванні в даному описі термін «агент, що руйнує судини» означає будь-яку сполуку, що спрямована на існуючу судинну мережу, наприклад, судинну мережу пухлини, ушкоджує або руйнує зазначену судинну мережу і/або викликає некроз центральної маси пухлини. У даному винаході приклади агентів, що руйнують судини, включають, але не обмежуються цим, АВТ-751 (АБроїй), АМЕ8062 (Амепіїв), ВСМ105 (Віопотісв), ВМХАА (Апіізота),
СА-4-Р (Охідепе), СА-1-Р. (Охідепе), СМТ997 (Суїоріа), МРО-6827 (Мугпайд РНаптасеціїса!в), ММ- 029 (МеадісімМома), МРІ-2358 (Мегеив), Охі4503 (Охідепе), Т21-1027 (Оаїсні Рнаптасеціїса!5), 206126 (Азіга/епеса і Апдіодепе), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Використовуваний у даному документі термін «молекулярно спрямовуваний агент» являє собою речовину, що втручається у функцію однієї молекули або групи молекул, переважно тих, які залучені в ріст і прогресію пухлини, при введенні індивідууму. Необмежуючі приклади молекулярно спрямовуваних агентів за даним винаходом включають інгібітори передачі сигналу, модулятори експресії генів і інших клітинних функцій, модулятори імунної системи, кон'югати антитіло-ліки (АОС) і їх сполучення.
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор передачі сигналу» являє собою речовину, що порушує передачу інформації між клітинами, наприклад, коли позаклітинна сигнальна молекула активує рецептор клітинної поверхні. Необмежуючі приклади інгібіторів передачі сигналу за даним винаходом включають інгібітори кінази анапластичної лімфоми (АГК), інгібітори В-Каї, інгібітори епідермального фактора росту (ЕСЕКІ), інгібітори ЕРК, інгібітори кінази Здапив, інгібітори МЕК, інгібітори мішені рапаміцину ссавців (ттТог), інгібітори фосфотїнозитид-3-кінази (РІЗКІ) і інгібітори Кав.
При застосуванні в даному документі «інгібітор кінази анапластичної лімфоми (АГК)» являє собою речовину, що (ї) безпосередньо взаємодіє з АК, наприклад, шляхом зв'язування з АЇК і 60 (і) зменшує експресію або активність АЇК. Необмежуючі приклади інгібіторів кінази анапластичної лімфоми (АГК) за даним винаходом включають кризотиніб (Ріїгег, Мем/ МОгК, МУ),
Сн54і24802 (Спидаі РНаптасешіса! Со., ТоКуо, дарап), 45К1838705 (СпіахоЗтійнКіїпе, Опівєй
Кіпддот), Спидаї 134 (Спидаі Рнаптасеціїйса! Со., ТоКуо, дарап), СЕР28122 (Тема Рпаптасеціісаї!
Іпдивійев5, Ца., Ізгае), АР26113 (Агіай Ріаптасешісаі5, Сатргідде, МА), цефалон 30 (Тема
РПпаптасешіса! Іпаивігіев5, ЦЯ., Ізгає), Х-396 (Хсомегу, Іпс. Мезі Раіт Веаси, ЕР), Атдеп 36 (Атдеп РІаптасецшіїсаіє, Тпоизапа Оакв, СА), АБРЗО26 (Авівїїаз Ріпапта 5, Іпс., Моппбгоок,
ПШівпоїв) ії Атдеп 49 (Атдеп Рпаптасеціїсаі5, Тпоизапа бак», СА), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному документі «інгібітор В-Каї» за даним винаходом являє собою речовину, що (ії) безпосередньо взаємодіє з В-Каї, наприклад, шляхом зв'язування з В-Каї і (ії) зменшує експресію або активність В-Каї. Інгібітори В-Каї можуть бути підрозділені на два типи за відповідним їм типом зв'язування. При застосуванні в даному документі інгібітори В-Каї «типу 1» являють собою такі інгібітори, що спрямовані на АТФ-зв'язувальні сайти кінази в її активній конформації. Інгібітори В-Каї «типу 2» являють собою такі інгібітори, що переважно зв'язуються з кіназою у неактивній конформації. Необмежуючі приклади інгібіторів В-Каї типу 1 за даним винаходом включають:
Д, 98 о й з
Ж з) ни дих вав
Сполука 7 в! "ИН
ЕЕ сі а
М не ) ре й вн в м м
Сполука 9 і сс р-2
А щи рай к
Сполука 10 - Ї " он н о. М он
ОА
З ил я А сер
Спопука 13 -Х3 о н
М о) о
Ша м те
Сполука 14 й
Сполука 14 (Ід), дабрафеніб (СіахозтіййКіїпе), 50С-0879 (Сепепіесі), І-779450 В-Наї (МегскК), РІ Х3202 (Ріеххікоп), РІ Х4720 (Ріеххікоп), СО-590885 (СІахозтіййКіїпе), СО-699393 (СіахозптіййпКіїпе), вемурафеніб (Ріеххікоп), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Переважно, щоб інгібітор КАБ типу 1 являв собою дабрафеніб або його фармацевтично прийнятну сіль.
Необмежуючі приклади інгібіторів В-Каї типу 2 за даним винаходом включають: сЕз о ; ; о кЕ н СО | й: мн»
Сполука 15 ше: е-4 я
Ве. о м с
Ж ку Ммнме - 1 / щд- шт
Сполука 16
СвУ
М ех й Ше: реч оф: | -
Сполука 18 о ве 5
СЕ о с
М ) с
Н
Сполука 19
Ш- а я
Ж д | і
Сполука 20 що
Го; но ж ра вшЯ йо в м
Сполука 21 --( м ; с
Мету Н о г ча
Спопука 22 р м о о н ра
М М йо М т | Н
Сполука 23 -
М но. М м о ЖК подо всо 4 | йо
Сполука 24 осн, п Ф ; н егусу СУ й
Сполука 25 щЕ Се ра
ЗГУсу т. в С А
Сполука 26.07 й осн, с
Г-7 ши і о ва
Сполука 27 - с х-1
Ср
ІФ) ва
Ач
Сполука 28 С со -йу м о н /л
З з ке ва
Сполука 30 пише у соєю й
Сполука 31 Ше ке с я з КЕ / г ве Її
Сполука 32 С
Мох
Ж у ї Ф ре осн» 2 КОТИ й м-н
Сполука 33 с ма сть - і Мн г 0 Й с | ви а: й ХХ, Же Ей
Сполука 34 й о без - с о с
Сполука 35 ра і дк о
СЕЗ -й
Сі і. г Мн ре : з ш
Сполука 36 . ра | зер я ї ї
Ов; -е - не с а ві
Спопука 37 бе ща"
СЕЗ й - | / ше: ж
Сполука 38 о Мак
Геї о Зк о н М у
Сполука 39 Ї - / св ГА "о. | о г, й З
Й і Ще
Сполука 40 7» -- т» | в ей сорафеніб (Опух РіагтасеціїсаіІ5), ЗМ-336372 (Авіга/епеса), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Інші інгібітори В-Каї включають без обмеження АА1881 (Момагії); АВ-024 (Атрії
Віозсіеєпсез5), АВО-736 (АгОціє), АВО-761 (АгОціє), Айб628 (Ахоп Медспет ВУ), Веісепе-283 (Веісепе), ВІІВ-024 (МІМ 2480) (З!йпезі5 8. Такеда), інгібітор Б КАК (Загецйт), інгібітор ВКАЄЕ- кінази (Зеіехадеп ТПегарешіс5), міРНК ВКАБ 313 (Іасассадсаадсіададса) і 253 (ссіаїсонададісносія) (іш еї а. 2007), СТТ239065 (Іпвійше ої Сапсег Везеагсі), ЮР-4978 (Овсірнега Рпаптасецшіїса!Ів), НМ-95573 (Напті), УУ 5074 (бБідта Аїагісн), ІБІ5 5132 (Момапів),
ГЕгатгаоМ (МеоРпагт, Іпс.) І. ВТ613 (Момагіїє), ЇХ 818 (Момагії5), пазопаніб (сіахобтіййНКІЇїпе),
РІ Х5568 (Рієеххікоп), ВАЕ-265 (Момапів), ВАЕ-365 (Момагії5), регорафеніб (Вауег РпагтасеціїсаЇ5
Неайнсаге, Іпс.), ВО 5126766 (Нойтапп-І а Коспе), ТАК 632 (Такеда), ТІ -241 (Теїїдепе), ХІ-281 (Ехеїїхів), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному документі «інгібітор ЕСЕК» являє собою речовину, що (Її) безпосередньо взаємодіє з ЕСЕК, наприклад, шляхом зв'язування з ЕОБК, і (ії) зменшує експресію або активність ЕСЕК. Необмежуючі приклади інгібіторів ЕСЕК відповідно до даного винаходу включають (ж)-аероплізинін-ї (СА й 28656-91-9), 3-(4-ізопаропілбензиліденіл)- індолін-2-он, АВТ-806 (І Шїе Зсіепсе РІагтасешісаі5), АС-480 (ВгізіоІ-Муег5 ЗапцібЬ), афатиніб (Военпгіпдег ІпдеІНеіт), АС 1478 (САБ5 й 153436-53-4), АС 494 (САЗ Я 133550-35-3), АС 555 (САЗ
Ж 133550-34-2), Ас 556 (САБ5 й 133550-41-1), АС 825 (САЗ Ж 149092-50-2), АС-490 (СА Я 134036-52-5), антрохінонол (СоЇдеп Віоїесппоіоду), АР-26113 (Апад) АВНАУЗ334543 (СА Я 845272-21-1), АТ 1306 (САБ5 й 897383-62-9), АМІ -301 (СеІдепе), АО8931 (СА5 я 848942-61-0),
ВІВО 1361 (САБ й 793726-84-8), ВІВХ 1382 (СА5б5 й 196612-93-8), ВМ5-690514 (ВіівіоІ-Муегв5 запібр), ВРІО-І (САБ 2 174709-30-9), канертиніб (Ріїгег), цетуксимаб (Асіамі5), ципатиніб (іапдзи
Непагиі Меадісіпе), СІ -387785 (Запіа Сги7 Віоїесі), сполука 56 (САБ Ж 171745-13-4), СТХ-023 (Суют ТНегареціїсв), СОЮОС-101 (Сигіб), дакомітиніб (Ріїгеї-, БАРН (САБ й 145915-58-8), дафнетин (Запіа Сги Віоїесі)), довітинібу лактат (Момагії5), інгібітор ЕСЕК (САЗ Ж 879127-07-8), епітиніб (Ниїспізоп Спіпа МедіТесі)), аналог ербстатину (САЗ Я 63177-57-1), ерлотиніб (АвіеїІав), гефітиніб (Азіга/епеса), Т-МАВ 5,2 СЕХ (Сіусоюре), СУУ 583340 (САБ5 я 388082-81-3), СМ/2974 (СА я 202272-68-2), НО 029 (САБ5 й 881001-19-0), гіперицин (Запіа Стги? Віоїесі)), ікотинібу гідрохлорид (Вебарпапта), УМ9-26483327 (доппбвоп б Ооппбоп), УМО-28871063 (Чопп5оп 4
УдЩойпбзоп), КО-020 (Кайтоп РІагтасецшіїсаіє), лапатинібу дитозилат (СіахоЗптійНКіїпе),
Зо лавендустин А (5ідта), лавендустин С (5ідта), І М-3016859 (Еїї Су), МЕНО-7945А (Нойтан-їі а
Коспе), ММ-151 (Ме!їтітаск), МТ-062 (Меаїізуп Тесппоіодієз), нецитумумаб (Еїї І Шу), нератиніб (Ріїгег), німотузумаб (Сепіег ої Моїгсціаг Іттипоіоду), МТ-004 (Межбеп ТПнегареціісв), пантіумумаб (Атдеп), РО 153035 (СА Ж 153436-54-5), РО 161570 (САБ5 й 192705-80-9), РО 168393, РО 174265 (САБ5 й 216163-53-0), піротиніб (5іпцап Рпаптасецшііса!5), позіотиніб (Напті),
РР З (СА я 5334-30-5), РА-610 (Ргоасіа), піротиніб (діапд5и Непадгиї Медісіпе), КО-13022 (СА5 Я 136831 -48-6), риндопептимут (СеПйдех Тпегарешісв), КРІ-1 (САБ й 269730-03-2),. 5-222611 (Зпіоподі), ТАК 285 (САБ Ж 871026-44-7), ТА5-2913 (Таїйо), теліатиніб (Ншиїспізоп Спіпа
МеаіТесі), тирфостин 47 (КО-50864, АС-213) (САБ я 1 18409-60-2), тирфостин 51 (САЗ Ж 122520-90-5), тирфостин АС 1478 (САЗ Ж 175178-82-2), тирфостин АС 183 (САЗ й 126433-07-6), тирфостин АС 528 (САЗ й 133550-49-9), тирфостин АС 99 (САЗ й 18409-59-9 1), тирфостин В42 (Запіа Сги? Віоїесі), тирфостин В44 (Запіа Сги? Віоїесі), тирфостин КО 14620 (САЗ 2 136831- 49-7), вандетаніб (Авіга7епеса), варлітиніб (Агтау ВіоРпапта), ваталаніб (Момагіів), М/2 3146 (САБ5 я 1214265-56-1), М/2 4002 (СА я 1213269-23-8), 278040 (СА й 1214265-57-2), ХІ -647 (Ехеїїхів), 2-650 (НЕС РНагт), 2М 323881 (СА5 й 324077-30-7), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Переважно інгібітор ЕСЕК вибраний із групи, що складається з панітумумабу, ерлотинібу, їхніх фармацевтично прийнятних солей і їхніх сполучень.
При застосуванні в даному описі «інгібітор ЕКК» являє собою речовину, що (їі) безпосередньо взаємодіє з ЕК, включаючи ЕКК!І і ЕРЕК2, наприклад, шляхом зв'язування з
ЕРК, і (її) зменшує експресію або активність протеїнкінази ЕРЕК. Таким чином, інгібітори, що
БО діють вище ЕКК, такі як інгібітори МЕК і інгібітори КАБ, не є інгібіторами ЕКК відповідно до даного винаходу. Необмежуючі приклади інгібіторів ЕРК за даним винаходом включають АЕ25- 131 (Авієта 7епіагв), АЕ25-136 (Аєїета 7епіагіз), 5СН-722984 (Мегок а бо.) 5СН-772984 (Мегск 4 Со.), 5СН-900353 (МК-8353) (МегсокК 5 Со.), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор кінази дапих» являє собою речовину, що (і) безпосередньо взаємодіє з кіназою дапи5, наприклад, шляхом зв'язування з кіназою
Уапив, і (ї) зменшує експресію або активність кінази дапи5. Кінази дапи5 за даним винаходом включають Тук2, Уак!, дак2 і дакз. Необмежуючі приклади інгібіторів кінази дапи5 за даним винаходом включають руксолітиніб (Іпсуїе Согрогайоп, УМітіпдіоп, ОЕ), барицитиніб (Іпсуїе 60 Согрогайоп, УМіптіпоюп, ОЕ), тофацитиніб (Ріїгег, Мем Могк, МУ), МХ-509 (Мепех Рпаптасецшісаї!в,
Іпс., Возіоп, МА), СІ РОЕОб6З34 (Саіарадоз МУ, ВеїЇдійт), СЕР-33779 (Тема Рпагтасеціїса!в5, Івгає!), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор МЕК» являє собою речовину, що (і) безпосередньо взаємодіє з МЕК, наприклад, шляхом зв'язування з МЕК, і (її) зменшує експресію або активність МЕК. Таким чином, інгібітори, що діють вище МЕК, такі як інгібітори КАЗ і інгібітори КАБ, не є інгібіторами МЕК згідно із даним винаходом. Інгібітори МЕК можуть бути підрозділені на два типи залежно від того, чи конкурує інгібітор з АТФ. При застосуванні в даному документі інгібітор МЕК «типу 1» являє собою інгібітор, що конкурує з АТФ за зв'язування з МЕК. Інгібітор МЕК «типу 2» являє собою інгібітор, що не конкурує з АТФ за зв'язування з МЕК. Необмежуючі приклади інгібіторів МЕК типу 1 відповідно до даного винаходу включають бентамапімод (МегскК Коса), І 783277 (Мегск), КО092210 (Коспе), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Переважно, інгібітор МЕК типу 1 являє собою КО092210 (Коспе) або його фармацевтично прийнятну сіль. Необмежуючі приклади інгібіторів МЕК типу 2 відповідно до даного винаходу включають токсин сибірської виразки, частину летального фактора токсину сибірської виразки, Аггу-142886 (6-(4-бром-2-хлор-феніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)амід) (Аггау ВіоРпагта), АККУ- 438162 (Аітау ВіоРпапта), А5-1940477 (АвівЇа5), МЕК162 (Аітау ВіоРпагта), РО 098059 (2-(2- аміно-3'-метоксифеніл)-оксанафтален-4-он), РО 184352 (СІ-4040), РО-0325901 (Ріі2еї), пімасертиб (Запіпега РПагтасецшіїсаІє), рефаметиніб (Авіга/епеса), целуметиніб (А2О6244) (Азіга/епеса), ТАК-733 (ТаКеда), траметиніб (дарап Тобассо), 00126 (1,4-діаміно-2,3-диціано- 1,4-біс(2-амінофенілтіо)бутадієн) (Зідта), КОЕА1Т19 (Агдеа Віозсієпсе5з/Вауег), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Переважно, інгібітор МЕК типу 2 являє собою траметиніб або його фармацевтично прийнятну сіль. Інші інгібітори МЕК включають без обмеження антрохінонол (СоЇдеп ВіоїпесппоЇоду), А5-1940477 (АвієМйав), А5-703988 (Мегск
Каса), ВІ-847325 (Воепгіпдег ІпдеІйейт), Е-6201 (Еїізаї), й0ОС-0623 (Нойтапп-іа РКосне), ОС- 0973, ВОс422, ВО4987655, ВОБ5126766, 51327, М/Х-554 (УМіех), поліпептид Мор, їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному описі «інгібітор ттТОК» являє собою речовину, що (Її) безпосередньо взаємодіє з тТОм, наприклад, шляхом зв'язування з тт, і (ії) зменшує
Ко) експресію або активність тТОК. Необмежуючі приклади інгібіторів тТОК відповідно до даного винаходу включають зотаролімус (АрБрміє), уміролімус (Віозепзог5), темсиролімус (Рії7ег), сиролімус (Ріїгег), сиролімус МапоСгуєіа! (Еіап РВПаптасешіса! Теспподіе5), сиролімус
ТгапзОегт (Ттап5Юепт), сиролімус-РМР (Затуапо), еверолімус (Момагіїв), біолімус АЗ9 (Віозепзог5), ридафоролімус (Агіад), рапаміцин, ТСО-10023 (Тегито), ОЕ-109 (Масизідпо, МО-
Вб0О1 (Масибідн), М5-8002 (Масивідн), М5-КО003 (МасибідпО, персейву (Масизідно, Хі -765 (Ехеїїхіб5), хінакрин (Сіемеіапа Віоїаре5), РКІ-587 (Ріїгег), РЕ-04691502 (Ріїге), ,0С-0980 (Сепепіеспй апа Рігатей), дактолісиб (Момагіїв), СС-223 (СеІдепе), РМ/Т-33597 (Рашймжау
Тпегареціїсв5), Р-7170 (Рігатаї! І Те бЗсієпсев), І М-3023414 (Еїї ППу), ІМК-128 (Такеда), С0ОС-0084 (Сепепівсн), 05-7423 (ПОаїїсні ЗапКкуо), 05-3078 (Оаїїснпі ЗапКуо), СС-115 (Седепе), СВІ С-137 (Сіємеіапа Віоїар5), А70О-2014 (Авігалепеса), Х-480 (Хсомегу), Х-414 (Хсомегу), ЕС-0371 (Епдосуїє), М5-5584 (Мегазіет), РОВ-401 (Рідш), РОВ-316 (Ріди), РОВ-311 (Ріди), РОВ-309 (Рідою), РЕ-06465603 (Ріїгег), МУ-128 (Момодеп), пРТ-МТОВ (Віоїїса Тесппоіоду), ВС-210 ((Віоїїса
Тесппоіоду), УМАМУ-600 (Віоїїса Тесппоіоду), УУМЕ-354 (Віоїїса Тесппоіоду), М/МЕ-687 (Віоїїса
Тесппоіоду), ГОВ-220 (Гогив ТНпегарешісв), НМРІ-518 (Нишспізоп Спіпа МеаїТесі), СМЕ-317 (Сепепіесі), ЕС-0565 (Епдосуїє), СС-214 (СеІдепе) і АВТІ -0812 (АБіїйу Рнаптасецііса!5).
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор РІЗК» являє собою речовину, що зменшує експресію або активність фосфатидилінозитол-З3-кіназ (РІЗК5) або білків каскаду, що лежать нижче, таких як АКІ. РІЗК5 при активації фосфорилують групу 3'-ОН інозитольного кільця в інозитольних фосфоліпідах з одержанням вторинного посередника фосфатидилінозитол- 3,4,5-трифосфату (РІ-3,4,5-Р(3)). АКІ взаємодіє з фосфоліпідом, що викликає її транслокацію на внутрішню мембрану, де вона фосфорилується й активується. Активована АК модулює функцію численних субстратів, залучених у регуляцію виживання клітин, прогресію клітинного циклу і ріст клітин.
Необмежуючі приклади інгібіторів РІЗК відповідно до даного винаходу включають А-674563 (САБ й 552325-73-2), Асі 2263, АМО-319 (Атдеп, Тпоизапа Оакв, СА), А5-041164 (5- бензо|1,3|діоксол-5-ілметилен-тіазолідин-2,4-діон), А5-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо|1,3|діоксол-
Б-ілметилен)тіазолідин-2,4-діон), АБ-605240 (5-хіноксилін-б6-метилен-1,3-тіазолідин-2,4-діон),
АТ7867 (САБ5 Ж 857531-00-1), серії бензімідазолів, зепепіесп (Коспе Ноїдіпд5 Іпс., Зошій Зап
Егапсізсо, СА), ВМІ -257 (САБ5 й 32387-96-5), СА -120 (Сіїєай бсієпсевз, Розівг СпПу, СА), СА -129 60 (Сйеай бсієпсе5), СА -130 (Сієай З5сієпсе5з), СА! -253 (Сйеай бсіепсе5), СА! -263 (Сіїєай
Зсіепсез), САБ я 612847-09-3, СА5 й 681281-88-9, САБ5 я 75747-14-7, СА я 925681-41-0, СА5 Я 98510-80-6, ССТ128930 (САБ я 885499-61-6), СН5132799 (САБ Ж 1007207-67-1), СНА-4432 (Спота Іегарешісв, а. АбБіпадоп, ОК), ЕРА 124 (САБ5 й 902779-59-3), (35-1101 (СА -101) (Сйеад Осієпсе5), 15К 690693 (СА й 937174-76-0), Н-89 (САБ й 127243-85-0), хонокіол,
ІС87114 (Сіїєайд бсіепсе) ІРІ-145 (ІпеїйКіпе Іпс.), КАВ-4139 (Каги5 Тнегарешіісв, Спімопи, ОК),
КАВН-4141 (Кагиб5 ТПпегарешісв), КІМ-1 (Кагиз ТПпегарешісв), КТ 5720 (САБ й 108068-98-0), мілтефозин, МК-2206 дигідрохлорид (САЗ Ж 1032350-13-2), МІ-9 (САБ й 105637-50-1), нальтриндолу гідрохлорид, ОХУ-111А (МоптОхуз Іпс., Вгідпіоп, МА), перифозин, РНТ-427 (СА5
Я 1 1191951-57-1), інгібітор РІЗ-кінази дельта, МегсК КСа (Мегск 8. Со., М/пйепоизе Зіайоп, МУ), інгібітори РіЗ-кінази дельта, Сепепіеспй (Коспе Ноіїаіпд5 Іпс.), інгібітори РіЗ-кінази дельта,
Іпсо2еп (Іпсогеп ТПнегарешісв, Рмі. Ца., Нуагабаав, Іпаїа), інгібітори-2 РіІЗ-кінази дельта, Іпсо7еп (Іпсогеп Тпегерешіїсв5), інгібітор РІЗ-кінази, Коспе-4 (Роспе Ноідіпд5 Іпс.), інгібітори РіЗ-кінази,
Коспе (Коспе Ноіаїпоз5 Іпс.), інгібітори РіЗ-кінази, Коспе-5 (Коспе Ноідіпо5 Іпс.), інгібітори РІЗ- кінази альфа/дельта, Раїйулхау Тпегарешісв (Раїйу"ау Тпегарешісв Ца., зош Зап Егапсізсо, СА), інгібітори РІЗ-кінази дельта, СеїЇготе (СеПготе АС, НеїдеЇІбегуд, Сетапу), інгібітори РіЗ-кінази дельта, ІпіейКіпе (ІпіеПкКіпе Іпс., а доїа, СА), інгібітори РІЗ-кінази дельта, Раїййу/ау Тпегарешісв- 1 (Рашжау Тпегарешісв Ц.), інгібітори РіІЗ-кінази дельта, Раїйжау Тпегарешіс5-2 (Райтуау
Тпегарешісв Ца.), інгібітори РіІЗ-кінази дельта/гамма, СеїПлоте (СеїЇЇготе Ас), інгібітори РІЗ- кінази дельта/гамма, Сеї2оте (СеїП2оте Ас), інгібітори РіЗ-кінази дельта/гамма, ІпіеїййКіпе (ІптеїКіпе Іпс.), інгібітори РІЗ-кінази дельта/гамма, ІпіеїййКіпе (ІптеїКіпе Іпс.), інгібітори РІЗ-кінази дельта/гамма, Раїйул"ау ТПегарецііс5 (Раїймау Тпегарешісв Іа.), інгібітори РіЗ-кінази дельта/гамма, Раїйжау Тпегарешісв (Раїпулау Тпегарешісв а.), інгібітор РіЗ-кінази гамма,
Емоїес (Емоїес), інгібітор РІЗ-кінази гамма, Сеїїготе (СеїіІ2оте Ас), інгібітори РіЗ-кінази гамма,
РаїШуау Тпегарешіс5 (Раїйжшау Тпегарешіісє Ца.), інгібітори РІЗК дельта/гамма, ІпіейкКіпе-1 (ІптеїКіпе Іпс.), інгібітори РІЗК дельта/гамма, ІпіейПкКіпе-1 (ІптеїКіпе Іпс.), піктилісиб (5650-0941) (Воспе Ноіаіпов Іпс.), РІК-90 (СА5 й 677338-12-4), 50-103980 (Ріїгег, Мем Моїк, ММ), ЗЕ-1126 (бетаге РНаптасешіса!є, Іпаіапороїї5, ІМ), 5Н-5, 5Н-6, тетрагідрокуркумін, Т100-115 (Тагдедеп Іпс., Зап Оіедо, СА), трицирибін, Х-339 (Хсомегу, ММезі Раіт Веаси, ЕІ), ХІ -499 (Емоїесп, Натбригд, Септапу), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Переважно
Зо інгібітор шляху РІЗК/АКІ являє собою піктилісиб (50С-0941) або його фармацевтично прийнятну сіль.
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор КА5» являє собою речовину, що (Її) безпосередньо взаємодіє з КА5, наприклад, шляхом зв'язування з КАБ, і (і) зменшує експресію або активність КА5. Необмежуючі приклади інгібіторів КА5 відповідно до даного винаходу включають інгібітори фарнезилтрансферази (такі як, наприклад, типіфарніб і лонафарніб), невеликі молекули, що містять фарнезильні групи (такі як, наприклад, салірасиб і ТІ М-4601),
ОСАЇ, як описано Машгег (Машгег еї аї., 2012), Кореб0065 і Коре2602, як описано 5йпіта (Зпіта, еї аІ., 2013), і НВЗ З (Раїйіїгі, еї а!., 2011) ї АІК-4 (АПпкКу), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному документі термін «експресія гена» являє собою процес, за допомогою якого інформація з ДНК використовується для утворення поліпептиду. «Модулятор експресії генів і інших клітинних функцій» являє собою речовину, що впливає на експресію генів і іншу активність клітини. Необмежуючі приклади таких модуляторів включають гормони, інгібітори гістондеацетилази (НОАСІі) і інгібітори циклінзалежної кінази (СОКІ), і інгібітори полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР).
У даному винаході термін «гормон» являє собою речовину, секретовану клітинами в одній частині тіла, що впливає на клітини в іншій частині тіла. Необмежуючі приклади гормонів відповідно до даного винаходу включають простагландини, лейкотриєни, простациклін, тромбоксан, амілін, антимюлерів гормон, адипонектин, адренокортикотропний гормон, ангіотензиноген, ангіотензин, вазопресин, атриопептид, мозковий натрійуретичний пептид, кальцитонін, холецистокінін, кортикотропін-рилізинг гормон, енцефалін, ендотелін, еритропоетин, фолікулостимулюючий гормон, галанін, гастрин, грелін, глюкагон, гонадотропін- рилізинг--ормон, рилізингі-оірмон гормону росту, хоріонічний гонадотропін людини, плацентарний лактоген людини, гормон росту, інгібін, інсулін, соматомедин, лептин, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, меланоцитстимулюючий гормон, мотилін, орексин, окситоцин, панкреатичний поліпептид, паратиреоїдний гормон, пролактин, пролактин-рилізинг гормон, релаксин, ренін, секретин, соматостатин, тромбопоетин, тиреотропний гормон, тестостерон, дегідроепіандростерон, андростендіон, дигідротестостерон, альдостерон, естрадіол, естрон, естриол, кортизол, прогестерон, кальцитриол і кальцидіол.
Деякі сполуки впливають на активність визначених гормонів або зупиняють продукцію визначених гормонів. Необмежуючі приклади сполук, що впливають на гормони, відповідно до даного винаходу включають тамоксифен (Моїмадех?У), анастрозол (Агітідех?У), летрозол (Гетага?г) і фулвестрант (Разіодех"). Такі сполуки також включаються в позначення гормон за даним винаходом.
При застосуванні в даному описі «інгібітор НОАС» являє собою речовину, що (Її) безпосередньо взаємодіє з НОАС, наприклад, шляхом зв'язування з НОАС, і (ії) зменшує експресію або активність НАС. Необмежуючі приклади інгібіторів НСАС відповідно до даного винаходу, включають 450-201 (450 АС) 450-202 (ТаКеда), абексиностат (Сеїега), АМ-1 (Тіап
Рпагтасешііса!5, Іпс.), апіцидин (Мегок 5 Со., Іпс-.) АР-42 (Агто ТНегарешіісв), АВО-700ВР (Агоціе), авуган (ТороТагодеї АС), азелаїнова кислота-1-гідроксамат-9-анілід (ААНА), беліностат (ТороТагде), бутират (Епго І їе бсіепсев, Іпс.), б0-1255 (Етапі Сепе Паегарецшіїісв, ГІ С), ба- 1521 (Етапі Сепе ТНегарешісв, 11 С), ба-200745 (СтузіаІСепотісв5, Іпс.), хідамід (Зпаплйпеп
СНірзстеєп Віозсіепсез), СНА-3996 (Спгота Паегарецшіісв), СВА-024781 (РНнаптасусіїсв), С5-3158 (Зпап2леп СпПірзстеєп Віозсіепсез), СО-903 (Сигів), ЮАС-60 (Сепехіга), ентиностат (Вауег), складний ефір гіалуронової кислоти і масляної кислоти (НА-Вий)), ІКН-02 (ІКегСпет), ІКН-35 (ІКеєСпет), ІТЕ-2357 (На(Ггаптасо), ІТЕ-А (МанМаптасо), УМО-16241199 (Шонпзоп в допп5оп), КА-001 (Кагих5 Тегарешіісв), КАН-3000 (Каги5 Тпегарешісв), КО-5150 (Каїурзуз), КО-5170 (Каїурзув),
КСМР-278 (Каїурзуз), КІГМР-298 (Каїурзуз), КІ МР-319 (Каїурзув), КІГМР-722 (Каїурзуз), біс- гідроксамід м-карбоксицинамової кислоти (СВНА), Мо-2856 (МеїйуіСепе), МОо-3290 (МеїйнуІСсепе), МОа-4230 (МешШуЇІСепе), МО-4915 (МеїШуІСепе), МО-5026 (МеїйпуІСепе), МЕаСО- 0103 (МеїШуСепе Іпс.) мосетиностат (МеїйпуіСбСепе), М5-27-275 (Зспепйпуд Ас), МВМ-НО-1 (Майшгемуізе), МУР-І АО824 (Момапів), ОСІО-4681-5-01 (Огсній Рнаптпасешісаі5), оксамфлатин (2Е)-5-ІЗ-Кфенілсульфоніл)амінофеніл|пент-2-ен-4-іногідроксамова кислота), панобіностат (Момапів), РОСІ-34051 (Рпагттасусіїс5), Ффенілбутират (Епло |йе Зсіепсе5, Іпс.,, півалоїлоксиметилбутират (АН-9, Тіап РНаптасеціїса!5, Іпс.), піванекс (Тіап РПаптпасецііса!5,
Іпс.), прациностат (5ВІС), РХ-117794 (ТороТагдеї АС), РХО-118490 (І 6О-80140) (ТороТагоеєї
АС), піроксамід (субероїл-3-амінопіридинамід гідроксамової кислоти), резміностат (Такеда), КО- 2833 (Реріїдеп), риколіностат (Асеїуюп), ромідепсин (АвіейПа5), СО-1304 (578ІО), 58-1354 (5'ВІО), 58-623 (Метіоп Везеагсни І І ітіеа), 58-624 (Ме!їтіоп Везеаїгсі І І ітйєа), 58-639 (Метіоп
Везеаїгсі І ІГітіїєа), 558-939 (5'ВІС), скриптаїд (М-гідрокси-1,3-діоксо-1Н-бенз|де|ізохінолін-2(ЗН)- гексанамід), ЗК-7041 (Іп2сбеп/5К СПпетіса! Со), 5К-7068 (Іп2гбеп/5К СПпетіса! Со.), субероїланілід гідроксамової кислоти (ЗАНА), сульфонамід гідроксамової кислоти, трибутирин (Зідта Аїагісі), трихостатин А (Т5А) (5ідта Аїагісп), вальпроєву кислоту (МРА) (Зідта Аїпагісн), вориностат (20їїпга), УМЕ-270828 (Рцізажа РПагтасецшііса! Сотрапу, Ца.), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Переважно інгібітор НОАС являє собою ромідепсин, його фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
При застосуванні в даному документі, «СОК» являє собою сімейство протеїнкіназ, що регулюють клітинний цикл. Відомі СОК5 включають сакі, сак2г, сакз, сака4, сак5, сакб, сак7, сакв, саке, сакто ї сак11. «Інгібітор СОК» являє собою речовину, що (ї) безпосередньо взаємодіє з
СОК, наприклад, шляхом зв'язування з СОК, і (і) зменшує експресію або активність СОК.
Необмежуючі приклади інгібіторів СОК відповідно до даного винаходу включають 2- гідроксибогемін, 3-АТА, 5-йод-індирубін-3'-моноксим, 9-ціанопаулон, алоїсин А, алстерпаулон 2- ціаноетил, алвоцидиб (Запоїї), АМ-5992 (Атдеп), амінопурваланол А, арцириафлавін А, АТ- 7519 (Авієх Рнпаптасешіса!в), А2О 5438 (САБ5 й 602306-29-6), ВМ5-265246 (САБ5 й 582315-72-8),
В5-181 (СА й 1092443-52-1), бутиролактон І (САБ Ж 87414-49-1), інгібітор СаКк/СтК (СА Я 784211-09-2), інгібітор Сак1/5 (САЗ Ж 40254-90-8), інгібітор ІІ Сак2 (САЗ й 222035-13-4), інгібітор
ІМ Сак2г, МО6140 (СА5 2 444723-13-1), інгібітор Сак4 (СА5 Ж 546102-60-7), інгібітор ПІ бака (САЗ ж 265312-55-8), інгібітор ІМ Сака/6 (СА5 й 359886-84-3), інгібітор І саке (СА5 Ж 140651-18-9),
СОР 74514А, СВАВ8, СУС-065 (Сусіасеї), динацисліб (І ідапа), (К)-ОКЕО53 дигідрохлорид (САЗ й 1056016-06-8), фаскаплізин, флавопіридол, гігролідин, індирубін, ГІ ее-011 (АбІєх
Рпагтасеціїса!в), І М-2835219 (Еїї Шу), мілциклібу малеат (Мегміапо Медіса! Зсіепсез), ММ-ОЗ37К (Махмеї! Віоїесі), МО- ізопропілоломоуцин, МЗС 625987 (САБ5 Ж 141992-47-4), МО2058 (СА Я 161058-83-9), МО6102 (СА я 444722-95-6), оломоуцин, ОМ-108600 (Опсопома), ОМ-123300 (Опсопома), оксиндол І, Р-1446-05 (Рігата!), Р-276-00 (Рігата!|), палбоцикліб (Ріїге)), РНА- 767491 (СА5 й 845714-00-3), РНА-793887 (САБ5 й 718630-59-2), РНА-848125 (САБ5 2 802539-81- 7), пурваланол А, пурваланол В, К547 (СА Ж 741713-40-6), ВО-3306 (САБ5 Ж 872573-93-8), росковітин, ЗВ-1317 (5ВІСО), 5СН 900776 (САБ5 й 891494-63-6), 5ЕЇ -120 (Земна), селіцикліб (Сусіасе)), 5М5-032 (САБ й 345627-80-7), 509516 (САбБ й 377090-84-1), МУНІ-РІ80О (СА5 Я бо 211555-08-7), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення. Переважно інгібітор СОК вибраний із групи, що складається з динациклібу, палбоциклібу, їхніх фармацевтично прийнятних солей і їхніх сполучень.
Використовуваний у даному документі термін «інгібітор полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР)» являє собою речовину, що зменшує експресію або активність полі(АДф- рибоза)полімераз (РАКР»5) або білків, що лежать нижче. Необмежуючі приклади інгібіторів полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР) за даним винаходом включають РЕО1367338 (Ріїгег, Мем/ чок, МУ), олапариб (Азіга/епеса, Опйей Кіпддот), ініпариб (Запоїї-Амепії5, Раїгів, Егапсе), веліпариб (Арброїй І арогайогіеє5, АббБої Рагк, І), МК 4827 (Мегск, УМпйе Ноизе 5іайоп, МУ), СЕР 9722 (Тема Рпагтасецшіїса!5, Івгає!), ГТ-673 (Віотагіп, зап Каїаєї, СА) і В5І 401 (Запоїї-Амепіїв,
Рагі5, Егапсе), їхні фармацевтично прийнятні солі і їхні сполучення.
У переважному варіанті здійснення хіміотерапія включає введення людині агента, вибраного з групи, що складається з гемцитабіну, таксолу, адріаміцину, іфосфаміду, трабектедину, пазопанібу, абраксану, авастину, еверолімусу і їхніх сполучень.
При застосуванні в даному документі «променева терапія» позначає будь-який терапевтичний режим, що сумісний з С. помуї, наприклад, С. помуї МТ, з лікуванням за даним винаходом і при якому індивідуума, наприклад, людину, опромінюють для лікування раку.
Променева терапія може бути здійснена, наприклад, у людини за допомогою, наприклад, зовнішнього для організму апарата (дистанційна променева терапії) або радіоактивного матеріалу, введеного в організм (брахітерапія, системна променева терапія).
Дистанційна променева терапія включає, але не обмежується цим, З-вимірну конформну променеву терапію, променеву терапію з модульованою інтенсивністю, променеву терапію, що керується візуалізацією, томотерапію, стереотаксичну радіохірургію, стереотаксичну променеву терапію організму, протонну терапію й іншу терапію за допомогою пучка заряджених частинок, таку як електронно-променева терапія. Дистанційна променева терапія широко використовуються при лікуванні раку і добре відома фахівцям у даній галузі техніки.
Брахітерапія позначає променеву терапію, що доставляється при імплантації в організм або при розміщенні на тілі індивідуума. Брахітерапія включає, але не обмежується цим, інтерстиціальну брахітерапію, внутрішньопорожнинну брахітерапію і епісклеральну брахітерапію. Методи брахітерапії також широко використовуються при лікуванні раку і добре
Зо відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Системна променева терапія позначає променеву терапію, що доставляється шляхом ін'єкцій або шляхом прийому індивідуумом. Одним із прикладів системної променевої терапії є терапія радіоактивним йодом. Радіоактивний йод являє собою молекулу радіоактивного ізотопу йоду, що є безпечною й ефективною для використання в індивідуума, такого як, наприклад, людина. Необмежуючі приклади радіоактивного йоду відповідно до даного винаходу можуть бути вибрані з групи, що складається з 729|, 124), 125), 191) ї їхнього сполучення. Переважно, радіоактивний йод являє собою "1.
При застосуванні в даному документі термін «імунотерапія» позначає будь-який протираковий терапевтичний режим, що є сумісним з С. помуії, наприклад, С. помуії МТ, з лікуванням за даним винаходом і який використовує речовину, що змінює імунну відповідь, збільшуючи або зменшуючи здатність імунної системи продукувати антитіла або сенсибілізовані клітини, що розпізнають антиген, що ініціює їхню продукцію, і взаємодіють з ним. Імунотерапія може здійснюватися рекомбінантними, синтетичними або природними препаратами, включаючи цитокіни, кортикостероїди, цитотоксичні агенти, тимозин і імуноглобуліни. Деякі агенти імунотерапії природним чином присутні в організмі, а деякі з них є у фармакологічних препаратах. Приклади агентів імунотерапії включають, але не обмежуються цим, гранулоцит- колонієсєтимулюючий фактор (5-С5Е), інтерферони, іміквімод і фракції клітинних мембран з бактерій, 1-2, 1-7, 1-12, ССІ 3, ССІ 26, СХСЇІ 7 і синтетичні цитозин фосфат-гуанозин (Сра).
В одному переважному варіанті здійснення імунотерапія включає введення людині інгібітору імунної контрольної точки. При застосуванні в даному описі «інгібітор імунної контрольної точки» позначає речовину, що блокує активність молекул, що беруть участь в ослабленні імунної відповіді. Такі молекули включають, наприклад, антиген 4, асоційований з цитотоксичними Т-лімфоцитами (СТІ А-4), і білок 1 програмованої загибелі клітин (РО-1).
Інгібітори імунної контрольної точки за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, іпілімумаб (ВгізіоІ-Муег5 ЗацібЬ), тремелімумаб (Ріїгег-), МОХ-1106 (Медагех, Іпс.), МКЗ3475 (Мегск), СТ-011 (СигтеТесп, (а), АМР-224 (Атріттипе), МОХ-1105 (Медагех, Іпс.), ІМРЗ21 (ттишер 5.А.) ії МОА271 (Масгосепісв).
У додатковому аспекті цього варіанта здійснення терапія за даним винаходом за допомогою
С. помуї, наприклад, С. помуї НТ, є ефективною проти, наприклад, солідних пухлин, що стійкі до терапії, вибраної з групи, що складається з хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії і їхнього сполучення.
В іншому аспекті цього варіанта здійснення солідна пухлина несприйнятлива до стандартної терапії або солідна пухлина не доступна для стандартної терапії, однак терапія С. помуї, наприклад, С. помуї НТ, за даним винаходом є ефективною проти такої пухлини.
При застосуванні в даному документі терміни «стійка» і «несприйнятлива» використовуються взаємозамінно. Така, що є «несприйнятливою» до терапії, означає, що попередня терапія або варіанти терапії мала/мали низьку ефективність, наприклад, при лікуванні раку або знищенні ракових клітин, порівняно з тим же індивідуумом до виникнення стійкості до терапії.
При застосуванні в даному документі, термін «стандартна терапія» позначає ті методи лікування, що загальноприйняті фахівцями в галузі медицини як придатні для лікування конкретного типу раку, переважно конкретної солідної пухлини. Стандартні методи лікування можуть бути однаковими або різними для різних типів пухлин. Стандартні методи лікування, як правило, затверджуються різними регулюючими структурами, такими як, наприклад, Управління з контролю за харчовими продуктами і медикаментами США.
В іншому аспекті цього варіанта здійснення спосіб викликає сильну локалізовану запальну відповідь і адаптивну імунну відповідь у людини.
При застосуванні в даному документі «запальна реакція» являє собою місцеву відповідь на ураження клітин, патогени або подразники, що може включати, але не обмежується цим, дилатацію капілярів, інфільтрацію лейкоцитами, набряк, почервоніння, жар, свербіж, біль, втрату функції і їх сполучень.
При застосуванні в даному описі «адаптивна імунна відповідь» залучає В- і Т-клітини імунної системи індивідуума. Під впливом патогенної речовини, наприклад, ракової клітини, В-клітини можуть продукувати антитіла проти патогенних антигенів у патогенній речовині, а Т-клітини можуть набути здатність спрямовано діяти на патогени для їхнього можливого руйнування.
Деякі популяції В- і Т-клітин, специфічні для даного антигену, зберігаються імунною системою і «прикликаються» у випадку наступного впливу патогенного антигену. Адаптивна імунна відповідь, таким чином, є стійкою і забезпечує імунну систему індивідуума-хазяїна постійною
Зо можливістю пізнавання і руйнування даного патогенного антигенпрезентуючого патогену.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині усередину пухлини одиниці дози КУО С. помуії, переважно С. помуі МТ, що містить приблизно 1х109-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або в розчині.
При застосуванні в даному документі «циторедукція» солідної пухлини означає зменшення розміру або кількості ракових клітин у солідній пухлині. Така процедура є паліативною і може бути використана для підвищення ефективності терапії, включаючи променеву терапію, хіміотерапію або ампутацію. У цьому варіанті здійснення солідні пухлини являють собою викладене вище. Переважно солідна пухлина вибрана з групи, що складається із саркоми м'яких тканин, гепатоцелюлярної карциноми, раку молочної залози, раку підшлункової залози і меланоми. Більш переважно солідна пухлина являє собою лейоміосаркому, таку як заочеревинна лейоміосаркома.
Додатковий варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину протягом від одного до чотирьох циклів одиниці дози спор С. помуі МТ, що включає приблизно 1х107 спор на цикл, причому кожна одиниця дози С. помуі МТ суспендується у фармацевтично прийнятному носії або розчині. У цьому варіанті здійснення типи солідних пухлин являють собою викладене вище. Переважно солідна пухлина вибрана з групи, що складається із саркоми м'яких тканин, гепатоцелюлярної карциноми, раку молочної залози, раку підшлункової залози і меланоми.
БО Ще один варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині протягом від одного до чотирьох циклів одиниці дози спор С. помуї МТ, що включає приблизно 1х107 спор на цикл, причому кожна одиниця дози спор С. помуї МТ суспендується у фармацевтично прийнятному носії або розчині. Різні типи солідних пухлин являють собою викладене вище.
Переважно солідна пухлина вибрана з групи, що складається із саркоми м'яких тканин, гепатоцелюлярної карциноми, раку молочної залози, раку підшлункової залози і меланоми.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб знищення солідної пухлини, що присутня у людини. Цей спосіб включає введення людині усередину пухлини одиниці дози
КУО С. помуї, переважно С. помуі МТ, що містить приблизно 1х103-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині, де пухлина знищується, залишаючи краї нормальної тканини.
При застосуванні в даному документі «знищення» солідної пухлини означає, що при даному способі видаляється вся солідна пухлина. У цьому способі після проведення лікування край нормальної тканини залишається навколо зони, де була пухлина. У цьому варіанті здійснення типи солідних пухлин являють собою викладене вище. Переважно солідна пухлина являє собою саркому. Більш переважно солідна пухлина являє собою лейоміосаркому, таку як заочеревинна лейоміосаркома.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу пропонується одиниця дози КУО С. помуї.
Ця одиниця дози включає приблизно 1х103-1х107 КУО у фармацевтично прийнятному носії або в розчині, що є ефективними для лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини. Як викладено вище, КУО С. помуї можуть бути у вегетативній формі і формі спор.
В одному аспекті цього варіанта здійснення С. помуі являють собою С. помуі МТ. Переважно одиниця дози включає приблизно 1х107-1х107 спор С. помуі МТ, наприклад, приблизно 1х106- 1х107 спор С. помуї МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині. Переважно одиниця дози включає приблизно 1їх107 спор С. помуі МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
У додатковому варіанті здійснення даного винаходу пропонується набір для лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини. Цей набір включає одиницю дози
КУО С. помуї, що включає приблизно 1х105-1х107 КУО у фармацевтично прийнятному носії або розчині й інструкції із застосування набору. Набір може бути розділений на один або більше відсіків, і може мати один або більше контейнерів з різними реагентами. Набір може бути додатково адаптований для забезпечення зберігання і транспортування кожного компонента.
В одному аспекті цього варіанта здійснення винаходу набір додатково включає один або більше антибіотиків, що ефективні для лікування або полегшення несприятливого побічного ефекту, викликаного КУО С. помуїі. КУО можуть бути у вегетативній формі і формі спор.
Придатні антибіотики являють собою викладене вище. Переважно набір додатково включає 1-4 одиниці дози С. помуї для проведення 1-4 циклів лікування.
Зо В іншому аспекті цього варіанта здійснення С. помуі являють собою С. помуі МТ. Переважно одиниця дози включає приблизно 1х107-1х107 спор С. помуі МТ, наприклад, приблизно 1х106- 1х107 спор С. помуі МТ або приблизно 1х107 спор С. помуї МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині. Також переважно, щоб набір додатково включав 1-4 одиниці дози спор С. помуї МТ для проведення 1-4 циклів лікування.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб мікроскопічно точного видалення пухлинних клітин у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУО) С. помуі МТ, що включає приблизно 1х103-1х107
КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
При застосуванні в даному документі «мікроскопічно точне видалення» позначає видалення тканини-мішені в індивідуума, наприклад, патогенної тканини, причому зазначене видалення є особливо специфічним на клітинному рівні для патогенної тканини, при цьому, не роблячи шкоди або викликаючи мінімальну шкоду в прилеглій «здоровій» тканині. Видалення тканини- мішені може являти собою, але не обмежується цим, апоптоз, некроз і лізис клітин. Цей варіант здійснення може бути досягнутий за допомогою точної доставки, наприклад, спор С. помуї МТ за винаходом за допомогою введення в пухлину, що керується КТ, з використанням, наприклад, багатозубого пристрою доставки, такого як багатозуба голка.
У даному винаході спори С. помуї, такі як спори С. помуї МТ, доставляються індивідууму, наприклад хворій людині, усередину пухлини за допомогою будь-якого терапевтично придатного способу. Наприклад, спори С. помуі МТ можуть бути доставлені за допомогою єдиної голки, використовуваної в одному або більше місцях пухлини. Альтернативно, багатозубий носій для доставки, такий як багатозуба голка, може бути використаний для доставки, наприклад, спор С. помуї МТ до пухлини. Доставка, наприклад, спор може здійснюватися на ту саму або різну глибину в одне або більше місць пухлини. Вибраними засобами доставки можна користатися вручну або контролювати за допомогою електронного керування. Носії для доставки можуть розташовуватися і/або переміщуватися на поверхні або усередині пухлини вручну або через пристрій з дистанційним керуванням, і зображення місця ін'єкції може бути збільшене за допомогою різних методів візуалізації, відомих у даній галузі техніки, таких як КТ.
Багатозубі пристрої доставки, що можуть бути використані в даному винаході, включають пристрої, розкриті, наприклад, у МесСискіп, г. еї аІ., патентах США Моз. 6905480 і 7331947, що 60 включені в даний документ як посилання.
Ще один варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що характеризується метастазами в одному або більше місць у людини. Цей спосіб включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУС) С. помуі МТ, що включає щонайменше приблизно 1х109-1х107 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині. Переважно щоб щонайменше одне місце метастазування знаходилося віддалено від вихідної солідної пухлини.
При застосуванні в даному документі «метастаз» і його граматичні варіанти позначає поширення патогенних клітин, тобто пухлинних клітин, з вихідної, первинної зони тіла, до вторинної зони тіла. Метастази можуть бути місцевими або віддаленими залежно від відстані від місця вихідної первинної пухлини. Чи є метастази місцевими або віддаленими, може бути визначено лікуючим лікарем. Наприклад, клітини раку молочної залози, що поширилися в мозок, являють собою віддалений метастаз, у той час як поширення клітин раку молочної залози в пахвові лімфатичні вузли є місцевим метастазом.
У даному винаході «ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість» сполуки або композиції, розкритих у даному документі, являє собою кількість такої сполуки або композиції, що є достатньою для здійснення лікувальних або бажаних результатів при введенні індивідууму, як описано в даному документі. Ефективні одиниці лікарських форм, шляхи введення і величина дозування відповідають описаному в даному документі або модифікуються медичним працівником. Фахівцям у даній галузі техніки очевидно, що величина дозування буде варіюватися залежно від способу введення, швидкості виведення, тривалості лікування, ідентичності будь-яких інших ліків, що вводяться, віку і розмірів хворого і тому подібних факторів, добре відомих в галузі медицини. У цілому придатна доза композиції відповідно до винаходу буде являти собою таку кількість композиції, що є найменшою дозою, ефективною для одержання бажаного ефекту. Ефективна доза композиції за даним винаходом описана вище.
Крім того, композицію за даним винаходом можна вводити в сполученні з іншими варіантами лікування.
Композиції за винаходом включають один або більше активних інгредієнтів у суміші 3 одним або більше фармацевтично прийнятними носіями і необов'язково з одним або більше іншими сполуками, ліками, інгредієнтами і/або речовинами. Незалежно від вибраного шляху введення
Зо агенти/сполуки за даним винаходом складають у вигляді фармацевтично прийнятних одиниць лікарських форм традиційними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки. Дивися, наприклад, Кетіпдіоп, Те Зсіепсє апа Ргасіїсе ої Рнаптасу (215 Еайоп, І орріпсой У/ПШіат5 апа
УМЛІКіп5, Рпйїааде!рпіа, РА.).
Фармацевтично прийнятні носії або розчини добре відомі в даній галузі техніки (дивися, наприклад, Кетіпдіоп, Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу (2151 Єдйоп, І орріпсої УМПШіатв апа
Умікіп5, Рпйаадеїрпіа, РА.) і Національному формулярі (Атегісап РІагтасешііса! Аззосіайоп)) і включають цукри (наприклад, лактозу, сахарозу, маніт і сорбіт), крохмалі, препарати целюлози, фосфати кальцію (наприклад, дикальційфосфат, трикальційфосфат і вторинний кислий фосфат кальцію), цитрат натрію, воду, водні розчини (наприклад, фізіологічний розчин, хлорид натрію для ін'єкцій, розчин Рингера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рингера з лактатом для ін'єкцій), спирти (наприклад, етиловий спирт, пропіловий спирт і бензиловий спирт), багатоатомні спирти (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і поліетиленгліколь), органічні складні ефіри (наприклад, етилолеат і тригліцериди), біорозкладані полімери (наприклад, полілактид-полігліколід, полі(ортоефіри) і полі(ангідриди)), еластомерні матрикси, ліпосоми, мікросфери, олії (наприклад, кукурудзяна олія, олія зародків пшениці, маслинова, касторова, кунжутна, бавовняна й арахісова олія), олія какас, віск (наприклад, віск для супозиторіїв), парафіни, силікони, тальк, силіцилат і т. д. Кожен фармацевтично прийнятний носій або розчин, використовуваний в одиниці дози відповідно до даного винаходу, повинен бути «прийнятним» у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами складу і не шкідливим для індивідуума. Носії або розчини, придатні для вибраної одиниці лікарської форми і способу введення, наприклад, ІТ, добре відомі в даній галузі техніки, і прийнятні носії або розчини для вибраної одиниці лікарської форми і способу введення можуть бути визначені фахівцем у даній галузі техніки.
Одиниці дози за винаходом можуть необов'язково містити додаткові інгредієнти і/або речовини, звичайно використовувані у фармацевтичних композиціях. Ці інгредієнти і речовини добре відомі в даній галузі техніки і включають (1) наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота; (2) зв'язувальні речовини, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, сахароза і гуміарабік; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) бо дезінтегруючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати, крохмальгліколят натрію, поперечно зшита натрієва сіль карбоксиметилцелюлози і карбонат натрію; (5) агенти, що сповільнюють розчинення, такі як парафін; (6) прискорювачі всмоктування, такі як четвертинні амонієві сполуки; (7) змочувальні агенти, такі як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліеєтиленгліколі і лаурилсульфат натрію; (10) суспендуючі агенти, такі як етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і складні ефіри сорбіту, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант; (11) забуферувальні агенти; (12) наповнювачі, такі як лактоза, молочні цукри, поліетиленгліколі, тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, олія какао, крохмалі, трагакант, похідні целюлози, поліеєтиленгліколь, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк, саліцилат, оксид цинку, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок; (13) інертні розріджувачі, такі як вода або інші розчинники; (14) консерванти; (15) поверхнево-активні речовини; (16) диспергуючі агенти; (17) агенти, що контролюють вивільнення, або агенти, що сповільнюють всмоктування, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, інші полімерні матрикси, біорозкладані полімери, ліпосоми, мікросфери, моностеарат алюмінію, желатин і воски; (18) замутнювачі; (19) ад'юванти; (20) змочувальні агенти; (21) емульгуючі і суспендуючі агенти; (22), солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародків пшениці, маслинова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану; (23) пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан; (24) антиоксиданти; (25) агенти, що надають складу ізотонічність із кров'ю передбачуваного реципієнта, такі як цукри і хлорид натрію; (26) загусники; (27) покривні агенти, такі як лецитин; і (28) підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, віддушки і консерванти. Кожен такий інгредієнт або речовина повинен бути «прийнятним» у сенсі сумісності з іншими інгредієнтами складу і не шкідливим для індивідуума. Інгредієнти і речовини, придатні для вибраної одиниці лікарської форми і призначеного способу введення, добре відомі в даній галузі техніки, і прийнятні інгредієнти і речовини для вибраної одиниці лікарської форми і способу
Зо введення можуть бути визначені фахівцем у даній галузі техніки.
Рідкі одиниці лікарських форм включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини і суспензії. Рідкі одиниці лікарських форм можуть містити придатні інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі техніки. Крім інертних розріджувачів пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, барвники і консерванти. Суспензії можуть містити суспендуючі агенти.
Одиниці лікарських форм для введення в пухлину включають розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, або стерильні порошки. Активний(і) агент(и)/сполука(и) можуть бути змішані в стерильних умовах із придатним фармацевтично прийнятним носієм.
Одиниці дози відповідно до даного винаходу можуть альтернативно включати один або більше активних агентів, наприклад, КУО С. помуі або спори С. помуі МТ у сполученні зі стерильними порошками, що можуть бути відновлені в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії безпосередньо перед використанням, що можуть містити придатні антиоксиданти, буфери, розчинені речовини, що надають композиції ізотонічність із кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі агенти, або загусники. Придатну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покривних матеріалів, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом використання поверхнево-активних речовин. Ці композиції можуть також містити придатні ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори і диспергуючі агенти. Може бути також бажаним включення ізотонічних агентів. Крім того, пролонговане всмоктування ін'єкційної фармацевтичної форми може бути викликано включенням агентів, що сповільнюють всмоктування.
Депо-форми, які вводяться в пухлину, можуть бути отримані за допомогою формування мікроіїнкапсульованих матриксів активного інгредієнта в біорозкладаних полімерах. Швидкість вивільнення активного інгредієнта може контролюватися залежно від відношення активного інгредієнта до полімеру і від природи конкретного використовуваного полімеру. Ін'єктовані депо- форми також одержують шляхом вміщення активного агента в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами організму.
Як відзначено вище, композиції можуть бути представлені в одиничній дозі або в множинних дозах у герметичних контейнерах, наприклад, ампулах і флаконах, і можуть зберігатися в ліофілізованому стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води бо для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Ін'єкційні розчини, приготовлені для негайного прийому, і суспензії можуть бути отримані зі стерильних порошків, гранул і таблеток вищеописаного типу.
Наступні приклади призначені для додаткової ілюстрації способів за даним винаходом. Ці приклади є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму винаходу яким-небудь чином.
Приклади
Приклад 1
Сполучення внутрішньовенного (в./в.) дозування С. помуі МТ з опроміненням
Проведено дослідження впливу однократної в./в. дози спор С. помуі МТ на собаках зі спонтанними пухлинами після лікування зовнішньою дистанційною променевою терапією.
Одержання і кінцеве складання спор С. помуі МТ проводили в допп5 НорКіп5 ЮОемеІюртепі
Іабогаїогу згідно з наступним способом. Спори С. помуі МТ, генеровані по Рапд еї аї., 2001, інокулювали в збагачене середовище для спороутворення і інкубували в анаеробній камері протягом 17-19 днів при 372С. Спори очищували шляхом послідовного безперервного центрифугування в градієнті перколу з наступним інтенсивним відмиванням фізіологічним розчином, забуференим фосфатом. Спори зберігали при 2-82С. Спори одержували перед транспортуванням, суспендували в стерильному фізіологічному розчині, забуференому фосфатом, і розводили в 50 мл 0,995 хлориду натрію.
Спори С. помуі МТ відновлювали в мішку з 50 мл фізіологічного розчину і доставляли протягом ночі до місця тестування. Доза опромінення складала приблизно 54 Гр і доставлялася як більше 20 фракцій: 11 до в./в. введення С. помуі МТ і 9 після введення. Спори С. помуї МТ вводили у вигляді однієї ін'єкції в дозі 1х109 спор/м2 на основі площі поверхні тіла. Перенесення спор у шприц здійснювали на абсорбуючій прокладці з непроникною підкладкою. У мішок вставляли голку 22 калібра з прикріпленим З-ходовим запірним краном. Штирьовий кінець замкнутої системи хіміотерапії (ОпОцага"м, ТЕМА Меаіса! Ца.) приєднували до порту на крані.
Вміст мішка повністю спорожнявся в шприц на 60 кубічних сантиметрів (см), до якого прикріплювали кінець замкнутої системи, що накручується. Спори вводили кожному індивідууму протягом 15 хвилин через в./в. катетер, до якого приєднували штирьовий кінець замкнутої системи хіміотерапії. За інфузією слідувало пропускання 10 см фізіологічного розчину. За
Зо індивідуумом пильно стежили протягом б годин після інфузії наступним способом: відслідковували життєвоважливі ознаки, кров'яний тиск і насичення киснем при моніторингу кожні 15 хвилин протягом перших 60 хвилин, потім за допомогою моніторингу кожні 30 хвилин протягом наступних 60 хвилин, потім кожних 60 хвилин для наступних 120 хвилин. Наступні перевірки проводили через кожні 60 хвилин у цілому 6 годин.
Випробовувані були госпіталізовані в перші З тижні лікування: 2 тижні для променевої терапії і 1 тиждень після в./в. лікування С. помуі МТ. Наступні візити для перевірки відбувалися до 6 місяців після лікування на 1, 2, З і 6 місяць. Дивися таблиці 1 і 2 для зразка схем лікування.
Таблиця 1
Розклад перевірок при введенні спор день |день |день |день | день | день | день місяць) місяці | місяці | місяців
Скри- я й . : й й нінг Моні- -- днів дні -3 дні) -3 дні 74 -14 днів (пе- то- днів ред ринг по- хво- чат- | рого мо про |в ро- мене- вої те-| ЧИН рапії) після інфу- зії ше 111121 згода
ОІсторяхвороби | х | | | | / Ї 7 11 1 11 1
Продовження таблиці 1
Фізикальне
Життєвоважливі
Ненсі НЕЧИ НОНИ НО ВОНО НО ВОНО НТ НС НЕ НЕТ НЕТ НОЯ клітки
Тонкоголчата аспіраційна біопсія (ЕМА) для ши нон а й культивування
Ультразвук черевної х х! х! х! х! х! х! порожнини
Рентгенівське опромінення х м м м м м - кінцівки (ЯКЩО показано)
Повний аналіз формових елементів крові (СВО), протромбіновий час/частковий х х х х х х х х х х тромбопласти- новий час (РТ/РТ), хімічний аналіз крові, аналіз сечі шо | ххх ххх ххх о х х х х х х х х х х х х крові
Вимірювання і фотографії х х х х х х х х х пухлини
Бі саНИ НН НЕ НО ННЯ НО ННЯ НЯ НЯ ННЯ НН КОН НОЯ
С. помуї МТ й
Відповідь | | | / | / |х|х|х|х | х | х
Несприятливі тд | 111 ххх
Супутнє медикаментозне х х х х х х х х х х лікування
Рентген грудної клітки і додаткова візуалізація по клінічних показаннях 2Дослідний аналіз крові включає збирання плазми, сироватки, згустка крові і мононуклеарних клітин периферичної крові (клітини від збирання плазми)
Таблиця 2
Календар сумісного лікування опроміненням і С. помуї МТ (дні)
Кеш Бште ше ше ре ння, 1 день 2 день З день 4 день 5 день се ше рше фше ше | 01 б день 7 день 8 день 9 день 10 день
Опромін., Опромін., Опромін., Опромін.,
Спори, 1 день Х 11 день 12 день 13 день 14 день Спори, Спори, інфузія Х Спори, 2 Спори, З Спори, 4 Спори, 5 день | 6 день 7 день день АХ день Х день У Хх
Опромін., Опромін., Опромін., Опромін., Опромін., 15 день 16 день 18 день В 19 день В 20 день В Спори, Спори, спори, 8 день | Спори, 9 Спори, 10 Спори, 11 Спори, 12 13 день |/|14 день
Х, день день день день
Повторна оцінка
Спори, Спори, пухлини з Спори, 15 день Х, У 30 день Х, У допомогою КТ 90 день Х, У через 60 днів після опромінення
СТР ННЯ ПОЛОН ПОЛЯ ПОН НО КОНЯ
180 день Х, 7
А Опромінення може бути Х - СВС, хім. профіль, А5Т, РТ/РТ, перервано більше ніж на В Опромінення повинно зразки для дослідного аналізу крові, один день, але на 11 день |бути завершене водиніз |несприятливі події (АЕ5), супутнє опромінення буде цих днів. лікування, вимірювання пухлини, відновлено фотографії менеюнлєтютнннно 000 ДЕН
Ш й й й клітці і додаткова візуалізація по у зразки для дослідного аналізу крові показаннях, яка включає ультразвук черевної порожнини
За станом на 10 вересень 2012 р. п'ять собак лікували наступним способом. З п'яти в 2 розвинувся абсцес, у 1 підтримувалося стабільне захворювання, і 2 загинули або були забиті. У двох випробовуваних, у яких розвивався абсцес, отримані фотографії під час лікування, як показано на фігурах ТА і 18.
На фігурі ТА показана остеосаркома собаки, локалізована на правому дистальному радіусі/ліктьовій кістці протягом курсу лікування. У випробовуваного індивідуума «Саші» виявлені лихоманка і припухлість на З день і розрив абсцесу на 6-й день. Антибіотики були початі на 8 день через відкриту рану, і потім некротичні тканина і кістка були видалені. У Саші було завершено 12 з 19 циклів променевої терапії і за станом на 10 вересня 2012 р. спостерігалося загоєння зі стабільним захворюванням.
На фігурі 18 також зображена остеосаркома собаки, розташована на правому дистальному радіусі/ліктьовій кістці протягом курсу лікування. У випробовуваного індивідуума Семпсона виявлені лихоманка і припухлість на 5 день. На б день абсцес розкрився і були початі антибіотики. У Семпсона було завершено 14 з 20 циклів променевої терапії і за станом на 10 вересня 2012 р. спостерігалося загоєння зі стабільним захворюванням.
В інших індивідуумів - Чіпера, Бейлі і Раскіна - отримані різні результати. У Чіпера була сквамозноклітинна карцинома нижньої щелепи зліва. Протягом курсу лікування в Чіпера спостерігалася припухлість у місці пухлини, і він одержав 20 із 20 курсів променевої терапії. За станом на 10 вересня 2012 р. у Чіпера спостерігалося стабільне захворювання.
В іншого індивідуума, Бейлі, була саркома м'яких тканин лівої пахвової зони. Під час лікування Бейлі вмер, маючи сепсис, гостру ниркову недостатність, приховане дисеміноване внутрішньосудинне згортання і зупинку серця. Однак розтин показав, що вся тканина усередині пухлини мертва з відсутністю пухлинних клітин.
В індивідуума, що залишився, Раскіна, представлена остеосаркома проксимальної частини правої плечової кістки. Під час лікування в Раскіна спостерігалася припухлість у місці пухлини, і він завершив повні 20/20 курсів променевої терапії. Однак на 30-й день у місці пухлини спостерігалася продукція великих кількістей гнійного матеріалу й у Раскіна спостерігалася ниркова недостатність. Власник вирішив приспати його, коли нирковий статус не покращився.
За станом на 10 вересень 2012 р. результати розтину ще не завершені.
Приклад 2
Введення ІТ спор С. помуі-МТ, специфічно спрямованих на пухлинну тканину, і тривалість виживаності щурів - Методи
Клітинні лінії і тканинна культура
Клітини лінії 98 гліоми щура трансфікувли конструктом люциферази за допомогою лентивірусу, підтримували в середовищі Ігла в модифікації Дульбекко (ОМЕМ), доповненому 1095 сироваткою плодів телят (ЕВ5) і 195 пеніциліном і стрептоміцином.
Експерименти на щурах б-тижневих самок щурів Е344 Різпег (маса - 100-150 г) купували в Національного інституту раку. Для процедури імплантації самок щурів Е344 Різпег анестезували за допомогою внутрішньочеревинного (в./ч.) введення кетаміну гідрохлориду (75 мг/кг; 100 мг/мл кетаміну НОСІ;
АРБбОЇ І арогайогієв5), ксилазину (7,5 мг/кг; 100 мг/мл Хуїа-|есї; Рпоєепіх Рпагтасеціїсаї, Випіпдате,
СА) і етанолу (14,2595) у стерильному розчині Масі (0,995). Клітини гліоми Е98 (2х107) стереотаксично імплантували через трепанаційний отвір у правій лобовій частці, розташований на З мм латеральніше брегми і на 2 мм спереду від неї, як описано раніше (Ваї, еї аї., 2011).
Розмір пухлини оцінювали за допомогою інструмента Хеподеп при в./ч. введенні 8 мг/щур калієвої солі О-люциферину на 12-й день після імплантації пухлинних клітин. Потім З мільйони спор С. помуі-МТ, отриманих як описано раніше (бапо, еї аїЇ., 2001, Венедомада, еї аї., 2006), стереотаксично вводили у внутрішньочерепну пухлину з використанням тих же координат, що й описані вище, і щури одержували в./ч. 10 мг/кг/день дексаметазону протягом перших 2 днів. За тваринами спостерігали щодня відносно яких-небудь ознак погіршення, в'ялості, нейротоксичності або болю відповідно до керівництва з догляду і використання тварин Джонса
Хопкінса. Якщо були присутні симптоми дистресу, починали підтримувальну терапію
Зо гідратацією і доксицикліном (навантажувальна доза - 15 мг/кг в./ч., потім - 10 мг/кг кожні 12 годин як підтримувальна доза) і продовжували її протягом 7-денного періоду. Якщо симптоми зберігалися і/або приводили до виснаження, тварин, що вмирають, піддавали евтаназії.
Ефективність ІТ введення спор С. помуі-МТ оцінювали за кривими виживаності Каплана-Мейєра, а також за навантаженням пухлиною, що залишилося, на зрізах головного мозку. Для останнього відбирали мозок після розтину, поміщали у формальдегід і укладали в парафін для додаткових патологічних досліджень. Забарвлені по Граму зрізи контрастували сафраніном, і зрізи, забарвлені НУЕ, одержували згідно зі стандартними методами керівництв.
Статистичний аналіз
Одержували криві виживаності Каплана-Мейєра й аналізували за допомогою тесту Мапіеї!-
Сох, використовуючи СгарпРаай Ргізт м.5.00 (СсгарпРай Зопмаге, Зап Оіедо, СА).
Приклад З
Введення ІТ спор С. помуі-МТ, специфічно спрямованих на пухлинну тканину, і тривалість виживаності щурів - Результати
Повне хірургічне видалення прогресуючих гліом майже завжди неможливе, і ці пухлини неминуче рецидивують. Хоча цей тип пухлини звичайно не метастазує, не існує високоефективних медичних методів лікування, доступних для її лікування. Тому гліоми, як передбачається, являють собою тип пухлин, для яких місцеве введення спор С. помуі-МТ може бути терапевтично корисним. Щоб оцінити цю можливість, клітини гліоми 98 щура ортотопічно імплантували б-тижневим щурам Різпег Е433, що привело до місцевих інвазивних пухлин, що швидко ставали фатальними (фігура 2А). Ін'єкція Ії спор С. помуі-МТ у пухлині цих щурів привела до їх проростання протягом 24 годин і до швидкого падіння активності люциферази як показника пухлинного навантаження протягом 24-48 годин (фігури 2В і 23). Проростання С. помуі-МТ доводилося появою вегетативних форм бактерій. Вражаюче, що С. помуі-МТ точно локалізувалися в пухлині, і помірно в сусідніх нормальних клітинах тільки на декілька мікронів від неї (фігури ЗА і 3В). Крім того, ці вегетативні бактерії, як можна бачити, росли в межах острівців мікроїнвазивних пухлинних клітин і одночасно руйнували ці клітини, розташовані в межах нормальної паренхіми мозку (фігури 4А і 4В). Ця бактеріальна біохірургія привела до значної переваги у виживанні в цієї надзвичайно агресивної мишиної моделі (фігура 2А, величина Р «0,0001). 60 Приклад 4
Саркоми м'яких тканин собак, схожі на пухлини людини - Методи
Виділення геномної ДНК для секвенування
Геномну ДНК собак, які беруть участь у порівняльному дослідженні ІТ введення спор С. помуі-МТ, екстрагували з лімфоцитів периферичної крові (РВІ 5) і фіксованої формаліном, вміщеної в парафін пухлинної тканини з використанням мінінабору ОіІдатр ОМА Міпі Киї (ОІАСЕМ, Маїепсіа, СА) відповідно до протоколу виробника.
Секвенування й аналіз за допомогою біоїінформатики
Очищення геномної ДНК, конструювання бібліотеки, захоплення екзона, секвенування наступного покоління й аналіз пухлини і нормальних зразків за допомогою біоінформатики здійснювали в Регзопа! Сепоте Оіадповіїс5 (РОЮОХх, Вайітоге, МО). Коротко, геномну ДНК із пухлинних і нормальних зразків фрагментували і використовували для створення бібліотеки
Шитіпа Тгизед (Шитіпа, зап Оіедо, СА). Зони екзонів захоплювали в розчин із використанням набору Адііепі Сапіпе АЇЇ Ехоп Кії відповідно до інструкцій виробника (Адіїепі, Запіа Сіага, СА).
Секвенування парних кінців, що приводить у результаті до 100 основ від кожного кінця фрагментів, здійснювали з використанням Нібзед 2000 Сепоте Апаїулег (Шитіпа, Зап Рієдо,
СА). Теги були вирівняні з еталонною послідовністю собак (СапЕРат?2.0), використовуючи алгоритм ЕЇІапа програмного забезпечення САБЗАМА 1.7 (Шитіпа, Зап Оіедо, СА). Фільтр чистоти програмного забезпечення ВазеСа|! Шитіпа використовували для читання вибраних послідовностей для наступного аналізу. Алгоритм ЕІапа програмного забезпечення САЗАМА 1.7 (Шитіпа, зап Обівдо, СА) потім застосовували для ідентифікації точкових мутацій і невеликих вставок і делецій. Відомі поліморфізми, записані в ДБ5МР131 (СапЕатеа.0), виключали з аналізу.
Потенційні соматичні мутації відфільтровували і візуально інспектували, як описано раніше (Чопев, єї а!., 2010).
Приклад 5
Саркоми м'яких тканин собак, схожі на пухлини людини - Результати
Доклінічні дослідження протиракових агентів на тваринах часто не відтворюють ефектів, що спостерігаються, у людей. У собак, однак, клінічне застосування терапевтичних агентів викликає токсичність і ефекти, аналогічні тим, що спостерігаються в людей (Раоїопі, еї аї., 2008).
Розробка дослідних методів лікування в собак може являти собою ключовий перехід між доклінічними дослідженнями на тваринах і клінічними дослідженнями на людині. Зокрема, саркоми м'яких тканин собак являють собою прекрасну модель, оскільки вони поширені в багатьох порід собак і мають клінічні і гістопатологічні особливості, дуже близькі до сарком м'яких тканин людини (Раоіопі, еї аї., 2008, Маї, еї аїІ., 2000). Проте, у той час як останні досягнення в галузі геноміки значно розширили наші знання про генетику раку в людей, порівняно мало відомо про генетичну картину типів раку собак. Отже, щоб визначити, чи є пухлини собак генетично подібними з пухлинами людей, секвенували екзом пухлини і відповідну нормальну ДНК від 11 собак, що беруть участь у порівняльному дослідженні (фігура 5). Цей аналіз включав запит про 30194 номінальних генів, що включають 32,9 мегабаз (Мб) ДНК. У десяти собак були присутні саркоми м'яких тканин (шість пухлин оболонок периферичних нервів), і в однієї була хондробластна остеосаркома. У середньому 15,7 гігабаз (Гб) (діапазон: 8,1-23,3 Гб) генерованої послідовності були зіставлені з геномом, і 92,195 основ у ділянках- мішенях покривалися щонайменше 10 унікальними зчитуваннями в пухлинній ДНК. Аналогічним чином, у середньому 16,3 Гб (діапазон: 14,6-19,7 Гб) послідовності були зіставлені з геномом у нормальній ДНК, і 93,6956 основ-мішеней, покривалися щонайменше десятьма унікальними зчитуваннями. Середнє покриття кожної основи-мішені в пухлині було 153-кратним (діапазон: 73-227-кратне), і воно було 152-кратним у відповідних нормальних зразках (діапазон: 130-178- кратне).
При використанні критеріїв суворого аналізу ідентифіковано 156 соматичних мутацій і 28 соматичних змін кількості копій серед 10 сарком м'яких тканин (таблиця З і Фігура 6). Діапазон соматичних мутацій -- від 0 до 95, у середньому -- 14 на пухлину. Поширеність мутацій у саркомах м'яких тканин була низкою, у середньому -- 0,47 на Мб (діапазон: 0,00-2,89 на Мб). За винятком викиду одного зразка з 95 соматичними змінами, де спостерігалася середня поширеність 0,21 мутацій на Мб (діапазон: 0,00-0,61 на Мб) (фігура 5), подібно з визначенням швидкості мутацій у педіатричних рабдоїдних пухлинах людини (Гее, еї аїЇ., 2012) і інших саркомах м'яких тканин (Чозері, еї аїЇ., 2013). Найбільш розповсюдженим типом соматичної зміни була місенс-мутація з перевагою транзиції С на Т (45,5905) і с на А (34,09; таблиці 4а і 460).
Зо
Таблиця З
Соматичні зміни в саркомах собак
Кон- - текст
Аміно- послі-
Номер | Нуклео- | кис- дов- Чо
ІО | Тип надхо- тидне лотне - | зЗчИ-
Тип ності ви- | пух- | Символ дження | (геномне) | поло- ! тува-
Опис гена мута- Наслідок (поло- пад-| ли- гена транос- поло- ження її ження ння ку | ни крипту ження |мутації В мутації МУ- мутації (в бка- тації білк
У) зано як «М»)
Суперспі- ральний ЕМ8САЕТОООЇ сг. 112524782- - Донор сайту СССТАМС
Ссоров домен, що собовеве | М2Бо47в2 ст | МА Заміна сплайсингу тов | 01 містить 61 сімейство зі схожістю ЕМБСАЕТОООЇ снгі2 25277449- Несинонімічне | дадАсмт
Ми постей 83 00003643 | 25277449 т | Б8У»Е | Заміна кодування ссаб | 0,39 ностей 83, член В
Новий | Неохарак- ЕМ8САЕТООО| спа3, 3005035- -|Несинонімічне | сстсАмт ген в білок собоєвее | зооедзе тА | ЗАМ! | Заміна| кодування АТА | 0,34
Новий | Неохарак- ЕМЕСАЕТООО) спа 5Б2бтВоВ- | Несинонімічне | досломо ген поризова: побавезе зва ст | ИХ Заміна кодування дсос | 017 б4- Нуклео- ЕМБСАРТООО) спо 6644043- В Несинонімічне | ссссом т д воз | ТЗ | моРато порин 210 кДа обо0то53 | бе4абіз то 1627Р»Т | Заміна кодування сАТОС | 0598
Плазміно- ген
Важкий ланцюг А ЕМБСАЕТООО| сп 52549843- : Несинонімічне | сосАСМС
РОММ плазміну 00001179 | 52540843 с то | 2980»Е | Заміна кодування дхсст | 0,28
Легкий лан- цюг В плаз- міну
ОРМ'1-специ- -. : ЕМЗСАЕТОООЇ спів 48180970- Я Несинонімічне | ттАСсМС даза 2 цинковий палець, МЕХ-1 | єм5сСАЕТООО| спгг4 38909185- - Несинонімічне | лАСААМО пра типу, що міс- собівт15 | звебівв то | 1195121. | Заміна кодування тсят | 0,94 тить 1 амккої |ДоМен Танк: | ІУСАЕТОООЇ ом стооов Донор сайту ссетомт спо | - Н 1 ринового 00031567 | 87220009 б А МА Заміна сплайсинг бАСТ 019 16- повтору У зтв8 доз тМЕМІЗ | Трансмем- ЕМЗСАРТООО | спгов. 7487030 Несинонімічне | дсласмс гя сп, |: . 2в вання В добі1029 | таб7030 сто 198020 | Заміна кодування сссс | 0,18
ЕМБСАЕТОООЇ спіХ 87423838- - Несинонімічне | дтстосо катіонний канал бета-3, керований ЕМОСАЕТОСОЇ спег9 35801978- : СсАТТССО сМмовЗ Чиклічними 00044134 | зоною с | 491К»Х) Заміна | Антисмислова ллот | 0,22 16- во? | 58 нуклеоти- дами
Новий | Неохаракте» ЕМЗСАЕТООО| спгі. б9847894- : АССТАСТ ген ризований опбзБогя | ввів со 003021 Х | Заміна | Антисмислова тса | 011
РІАС8-по- ЕМБСАРТООО| сп2 43368179- | д9С»У - Несинонімічне | ТСтСсАСА
РІАСВІЛ дібний 1 00010364 | 43368179 СТ Заміна кодування ста | 02 партнер ак- сину, зв'я- ЕМ5ЗСАЕТОООЇ спез8 19939874- - Несинонімічне | ддосАМА
ЛІВА занний з дор- обогтавє | 39839874 до | 298 | Заміна кодування сс | 0,25 залізацією бромодомен ї домен МО ЕМ5САЕТОСБОЇ| сих 65189965- - Несинонімічне | доттомт вКЕЖмоз повтору, що добгт493 | бБівваєБ АС 2 Заміна кодування ссАС 0,7 містить З
Новий | Неохаракте- ЕМСАЕТООО | сих 58551749- -0,| Несинонімічне | сстсАМо ген Бизованин обогто37 | вавиме Ас | ОК" | Заміна| кодування мо | 017 ілок
Філамент актину, зв'я- ЕМУСАРЕТООО| спа 62838379- - Несинонімічне |тсттомА
АГАР занний з 1-по- 00029078 | 62638379 б А 425527 | Заміна кодування ОСАдО 0,25 дібним білком 1
АтФаза 2, що ЕМБЗСАЕТОООЇ спго2 3134952- Несинонімічне | асссАМА сг. - Н
АТР'ТВ транспор" собовахе | зізавег я с | ОКО І Заміна! кодування слта | 02 ує мідь відкрита рамка ЕМЗСАЕТООО)| спго 14445155 Несинонімічне | стоссмс спо - Н
Сптіопбз хромосоми Я обо18556 | млі Ас 0 З59"Р Заміна кодування тАС 0,18
РІР1-подіб- я ЕМЗСАЕТОООЇ спі 48967897- Деле- | Зсув рамки АСОТАМА пРТИ ний (8. сеге- ообозаго | звобтвютсс А ція зчитування ссло | 0,4 кератин 23 (індукований ЕМЗСАЕТООО| спа 25094298- зе - Несинонімічне | АтосАмМо
КАтаЗ гістондеаце- о0р253и7 | 25094298 АТ ЗВ9К?М | Заміна кодування тсад | 0,25 тилазою)
Лейкемія З мієлоїдна/ лімфоїдна - -
МиЗ б ф д ЕМОСАРТООО| спів 18937590- | 317700 | Деле- | Делеція в рамці | остотмо 0.11 ної лінії ди- оО0бто5а | 18937992 ТОС.. за ція зчитування стос ; ференці- ювання муцин 58, о формує ЕМБСАЕТОООЇ спів 48561759- - Несинонімічне | АБАСАМО
МОС5АС | ЩО й 3305025 олігомерний Оо015796 | 48561759 С А Заміна кодування сесс | 0,12 слиз/гель
Новий | Неохаракте- ЕМЗСАЕТОЮЮ | сита вівзвева. ОД, Встав- | Зсув рамки состснс | (46 ген пом 00036128 61936959 ГТ ка зчитування ССАС з нюховий ре- цептор, сі- -.
М ЕМЕ8САРТОСО | сгг1 32133356- В Несинонімічне | сдАсомМС
ОНБ2МІ | мейство 52, обо10210 | зма ст | 239А»Т | Заміна тет 0,28 підсімейство кодування
М, член 1 фосфатидил- інозитол-3,4,5- трифосфат- ЕМ5САРТОООЇ спгг4 38467733- - Несинонімічне | АсоСоМм
РЕЕХ1 запежний 00017540 | З8467733 С ГТ 9УбЕ»Н |Заміна кодування СссАСА | 0,29 фактор 1 обміну Бас
Гомолог фак-
РЕРЕЗ9 | тора 39 про- ЕМОСАРТОСО| сп 25550886 | МД Деле- | Зсув рамки САДСАМТ цесингу прем 0ро22300 | 5550886 т. ція зчитування ттос 0,24
РНК РЕРЗ9
Обмув51 | Неохаракте- ЕМОСАЕТООО| спа 50634681- : Несинонімічне | тттоомМт ризований білок| 00030697 | 50634661 А.Т зо5»т |Заміна кодування ттято | 0,27
Трансмем- о. пороя ЕМЗСАЕТООО | спі. 46714792- - Несинонімічне | ттссомо
Шо теневри У й 7 Заміна теневрину білок цин- с.
ЕМЗСАЕТОООЇ| спгг? 9390690- : Несинонімічне | СсСССсМС - - » леви ля ва 0об14313 | ззювею ст 0 З63РУЗ Заміна кодування доте | 0,26 льця
АСТМ? ЕМ5САЕТО0О 6385028 90 - Несинонімічне | ттттист актин, альфа 2.) 0с17321 ст Заміна кодування соб 0,24 рецептор 139, ЕМЗСАЕТООО| спгб 28316728 Несинонімічне | ссдссмо г4 сп. - .
ОРЗ ого вілнний ообовезя | звзтвтив сот ТИР | Заміна| кодування стсА | 027 з (1-білком 11- | втв- калієвий канал
РО1 | РМ5Т внутрішнього с.
ЕМБСАРТООО| сп 19556120- . Несинонімічне АТТАСМО ком16 випрямлення 00017085 оБбб12о ст зо Заміна САС 0,26 підсімейство ./ що кодування член 16 калієвий канал ЕМБСАРТООО| спг5 8746471- Несинонімічне | АТсАСМС ксмоб | внутрішнього собів2т1 | зтабаті се | 116О»К | Заміна соса | 0,32 випрямлення кодування підсімейство ./, член 5 інгібітор сер- пінової пеп- тидази, моно- філітичний та- ксон А (альфа-1| єемасдАеєтооо| спе 66432888- - Несинонімічне | САСАТМС
АТО но 19405М антипро- обозвеБа | 06432898. СТ Заміна| кодування тості | 0,42 теїназа, антитрипсин), попередник члена 1
Аміноадипат- семіаль- ЕМЗСАЕТООО| спго 56179685- | вс» : Несинонімічне | дАТОСМА
Аз дегід- 0обо5673 | 56179685 5 А Заміна кодування ссле 0,62 синтаза
Касета АТФ- зв'язуваль- них білків, під- | ЕМЕСАЕТОСО | спа 12734254- - Несинонімічне | САостМо
АВСВ10 нд ! 5, 495520 сімейство В, 00о19279 | 12734254 СТ Заміна кодування сссА 047 (МОВ/ГАР), член 10
Актинопо- ЕМЗСАРТООО | спо 56179685- - Несинонімічне | ссосомМ
АСТІ9 дібний 9 0об2сато | зетевва с | З63Р»8 | Заміна! Кодування гАСОС | 0,37
АРАМ мета- ЕМБСАЕТООО | спг25 35952270. Несинонімічне | сАсттмА
АРАМ? лопеп-тидаз- бос14408 | зобом сто | О7ЗЕ»К | Заміна кодування бал | 0,31 ний домен 7 рецептор типу Ї, полі-
АОСХУАР пептиду 1, ЕМУСАЕТООО | спід 46708954. Несинонімічне | сссстмс 1 що активує обооБої8 | звтовевя сто | 11852Е | Заміна кодування ттос | 0,63 аденілат- У циклазу (гі- пофізарного) сімейство 7
А ОНТА альдегідде- ЕМБСАЕТООО| опи 18836811- | доз - Несинонімічне | ТсАТАМТ 1 гідрогенази, ро000904 18536811 5 А Заміна кодування АСТА 0, член А1 04- | 575- 7 ся ов | РМеТ анкіриновий повторі! ЕМ ЕМ5САЕТООО | спг2о 48444251- - стостМо
Шк домен, що обогл464 | 48444251 СА | 710»Х | Заміна | Антисмислова тсте 0,27 містить 1 армадиловий Не пг25 48161506- - Несинонімічне | ттСААМС
АМС повтор, що ЕМУСАЕТОЮЮ си 296121 |Заміна 0,29 місто. 0017508 | 46161506. С. Т кодування АТОТ , гомолог білка, асоційованого з аномальною ЕМЗСАРТООСІ| сиг? 8578487- : Несинонімічне | сатттмтт
АЗРМ 11561 веретено- 00018114 8578487 С т Заміна кодування тос 02 видною мікро- цефалією
АТФаза типу ЕМБСАЕТООО | спгго 46627633- - Несинонімічне | дАтотмМС
АТРІЗА! т 63352 13А1 00022481 | 46627633 СТ Заміна| кодування стос | 02
АТФаза, що транспортує ЕМБСАЕТООО | спіх 124404772- - Несинонімічне | сссссюмс
АтР2вЗ Сач-, член обозо5а1 | мамтт? сто | 22Р»Ї. | Заміна кодування сАто | 0,19
З плазми триптофан-5- ЕМ5САЕТООО | ста. 43753174- - Несинонімічне | лдттттМо
ВбЕЖ1О х » гідроксилаза 1 00014485 | 43753174 СТ зви»о Заміна кодування вбАс 0,47 білок 1 стій- кості до анти- о. й ЕМБСАРТОООЇ спг5 78491554- - Несинонімічне | АсСАТОМС
ВСАРІ1 естрогенів 00031962 | 7вавтвва сто |190Р»З | Заміна) Кодування ссат | 0,28 раку молоч- ду ної залози білок 1, подіб- ний 1, біоорі- єнтації хро- ЕМ5САРЕТОООЇ сн 69317598- - Несинонімічне | ластсмс вол 2128Р25 мосом при 00024431 | 69317598 С. Т Заміна кодування тесо | 0,29 клітинному розподілі бромодомен с. пли ЕМ5САРЕТООО)| снгб. 59977191- - Несинонімічне | АттттМТТ внот специфічний оббз2118 | вветитяї сто | СЕК | Заміна кодування см 0,5 для сім'яників
Експресова- ЕМБСАЕТООО | спі? 25386278- : Несинонімічне | дАсССАМС ій - т 37202Нн вве ний в мозку і о0008397 25386278 С Т Заміна кодування сте 0,36 репродуктив- них органах (модулятор
ТМЕА5ЕТА) відкрита рамка -.
ЕМЗСАРТООО | спів 53586794- : Несинонімічне | тСАсСАМС
Стопво |зчитування 80 ) дрртолво | ззвєєтея с | 206Р»І. | Заміна кодування Сася | 0,45 хромосоми 11 відкрита рамка и
ЕМСАРТООО | спгб 55715053- : Несинонімічне | АСАдАМС
Стопівв |зчитування 168 | 00030112 | зз7ївоз3 ст 21911 | Заміна кодування ссто | 0,26 хромосоми 1 відкрита рамка
ЕМБСАРТООО | спгі. 44848305- й ТОСАТМС
Свопг11 | зчитування 211 | оробовтя | зававзов сто | ЗАХО | Заміна | Антисмислова асат | 0,32 хромосоми 6 білок 2, ЩО ЕМЗСАЕТООО | спід 529в7478- : Несинонімічне | дотосмо
САВР2 ' сив о зга з зв'язує кальцій | 00018054 ве 670?Е |Заміна кодування себе | 0,35
СЕР25БО центросомний ЕМЗСАЕТОО | своя от405113- 5501 - Несинонімічне | ТСАТТМТТ білок 250 кДа оо012850 27405113 СТ Заміна кодування сос множинні до- ЕМЕСАЕТОСО Несинонімічне | тстОсмА
Н спгтб 58244318. . сЗМО1 мени 1 Сирі оботз885 58244318 В А 1551527. | Заміна кодування АТО 0,48 зЗивпі множинні до- -. - ЕМЕСАЕТООО Нг15, 11028241- - Несинонімічне БАСТТМО озМмо2 мени 2 Суб ї оббоєваа | поко т 728871. | Заміна кодування соса | 0,18 зЗивпі домен дабл- кортину, що містить 2(ци- ЕМБСАЕТООО | сінз5 25388917- - Несинонімічне | сттттмс рсорс2 тозин в ме. о0рібовУ | оавввт СТ 19202Е | Заміна кодування ттсто | 0,54 тилтранс-фе- разу З бета ДНКІ 2(цитозин-5-)- метилтранс- ЕМБСАРТОЮЮ | спі 25068698- : Несинонімічне | АттотМС рммтзв фераза З бе- обо11678 | 2068698 СТ 6155 |Заміна кодування ААСА | 0,26 та ДНК
ЕаБ-подіб- ний модуль, що містить муцино-по- ЕМУСАЕТООЮ | спо 50969425- Несинонімічне | состомт
ЕМН2 дібний гор- 00025982 ьОЗбд2ь СТ 755»М Заміна кодування сало | 0,43 мональний рецепторо- подібний 2 попередник компонент
ЕХОСЗІ. З-подібний ЕМ5СЛЕТОВО | ств 85189688- - Несинонімічне | сстсАмМА 1 1 комплексу 0003255 | 85180666 С А 539К | Заміна кодування стос | 0,46 екзоцисти
Ес-подібний ЕМБСАЄТООО | спа 23962108- В Несинонімічне | состомс
ЕСВІВ » рецептор А 00020702 | 23962106 С А 2г1А5з3 | Заміна кодування сАсА | 0,14
Трансмем- бранний бі- лок 1, фіб- ЕМЗСАРТООО | ств 55953743- : Несинонімічне | сссоссм гІКт1 ронектин- 00023385 5553743 СТ 616020 Заміна кодування ссосоо 0,31 лейцин зба- гачений білок 1 кри- хкості/ -.
ЕМУСЛЕТОЮЮ | снгх 119344481- » - Несинонімічне | ССААСМА
ЕМ затримки обозозіт | лезметсто |ЗЗ1ЕКО| Заміна кодування датІ 0,24 розумового розвитку білок 1 крих- кості/ ЕМУСАЕТОВО | спа 11685668- Несинонімічне | дадттмо - щі сві » І
ЕМВ затримки ро обозозіи 0 вйжве ся 03375» | Заміна кодування стас | 02 зумового розвитку гомолог З фасцину, актинзв'я- зувальний и : ЕМБСАРТООО | спі? 57775088- - Несинонімічне ТОСАСМА
ЕЗСМЗ білок, тести- ообо2бот | в7ттб0в5 о А Зов»с | Заміна кодування хост | 0,48 кулярний (бігопдуо- сепігоїи5 ригригаїив5)
Альфа-(1,3) ЕМЗСАРТОСО | спі, 120353321- - Несинонімічне | тттосмА
РОТУ -фукозил- обооБ5БО? | заз сто ЗЗ1ЕКО | Заміна кодування АТсА | 0,28
І|трансфдераза |: | /! ЇЇ ЇЇ 9 Її ГГ регулятор
З іонного о.
ЕМОСАРТООЮ | спі 37098753- : Несинонімічне | тстсАмо
ЕХУОЗ транспорту, 00011413 Зтоввт3 СТ МА Заміна кодування АТАЄ 0,88 що містить
ЕХХО домен рецептор 126, ЕМБСАРТООО | спі 37098753 Несинонімічне | дАтттМс
СРАТав сполучений з 0оббютют | злету сто | 155?Е | Заміна АтАС | 0,24 с-білком Що кодування рецептор 128, ЕМЗСАЕТООО | сп33 10191962 Несинонімічне | дассдМо
СРАТ2В сполучений постявяя | ие сто | ЗМО | Заміна саос | 0,39 й я кодування з с-білком рецептор 82 . - ЕМБСЛЕТООЮ | сних з6об6596- - Несинонімічне | дттттмАтТ сРАВ2 сполучений сппоовтт | зохеюст 02135 Заміна тт | 0,92 й дев кодування з Сс-білком глутаматний рецептор, ме- | ємесСАРТООО | сит. 5595380- - Несинонімічне |сстосмс сем таботро- о0бореоя | 5596380 С. Т 23»! | Заміна кодування тете | 0,53 пний б гомеобокс ЕМОСАЕТОСО | спі2ь 14841844- : Акцептор сайту | сстотмт х1 їв ов 105 рортовтю | майвмясєто | МА Заміна| сплайсингу боса | 0,36 загальний транскрип- ЕМБЗСАЕТООО | спб 8807549- . АБАСТМА
СТЕгІ ційний фак- 0003в01а 0 88079 А 1450»Х | Заміна | Антисмислова тсто | 0,43 тор Ії гістонде- ЕМЕСАЕТООЮ | спіх 59408793- - Несинонімічне | ССсСААМА
НоАсВ 00027174 | 50408793 6 А 359527 | Заміна кодування сло | 0,71
Убіквітин- протеїнлігаза ЕМЕЯСАЕТООО | спгоб 12845851- Несинонімічне | сттосМмо
НЕстоя 4, що міс- состаотє | тавявввт сто ЗРО | Заміна кодування сте | 0,38 тить нест домен ЕЗ кератин, тип 1, ци- ЕМБСАЕТООЮ | сп 25194405- : Несинонімічне | лАТАСМА
КтТоСто тос- о002539і | звів в А |З О| Заміна кодування АСАА 0,3 келетний 10
Калієвий потенціал залежний . ксМм ЕМУСАЕТООЮ | спі? 37144629- В Несинонімічне | тоттамА сМоЗ канал, ддозвеія | зміеєесло 3665» | Заміна кодування тетт | 0,43 підсімей- ство 0, член З член 25 сі- ЕМЯСАРТОСО | спі 58634208. Несинонімічне | тотосмМА з сп - .
КІР25 мейства Осбоїа45 | БяБи0я 6 А 509Е»К | Заміна кодування ссес | 0,33 кінезинів ламінін, бе- ЕМОСАЕТООО | спо 43058275- Несинонімічне |стоссМо
ГАМВ2 та 2 (ла- 20018765 43058275 С Т товар». | Заміна кодування ТОСА 0,38 мінін 5) домен І ІМ ЕМ5САЕТОСО | сг 9274167- - Несинонімічне | сАтосМо
ММК кінази 1 00019799 9274167 б А 2221»М | Заміна кодування тт антиген 9 ЕМ5САЕТООО | спі38 24538297- У - Несинонімічне | ссАстМс тв лімфоцитів соболь 0 бжжтст о |263ЕРК | Заміна) Кодування боса | 0,58 білок 5 ме- тил-Сраб- ЕМБСАЕТООЮ | спід 53239621- - Несинонімічне | ТОСТоМА
Мво5 зв'язуваль- 00008917 53239021 СТ 1воР. | Заміна кодування ОСТА 0,32 ного домену фактор 1 ЕМОСАЕТОО | спго3 4889672 Несинонімічне | СсссАСмМтТ - - - й спгга - з» :
МІ Е1 МІЄЛОЇДНОЇ оро14162 54989572 С т 164д5У Заміна кодування САТО 0,33 лейкемії
МЕІ-по- ЕМОСАРТОСО | спо! 4Б027895- й Несинонімічне | стотомА
МЕШ.1 дібний 1 0015919 45027895 Б А то522К | Заміна АТСТ 0,24 (циплят) шк кодування
Нейро- ЕМСАЕТООЮ | сп 44834512- - Несинонімічне | ССАССМА
МЕ фібромін 1 0ббгевяз | мезмвіз соло 00 1933Р»8 | Заміна кодування стса | 0,48
Новий Неохарак- ЕМВСАЕТО0О | спгт 39478508- - Несинонімічне | сттотмМмА
Теризова- осо21819 | ЗВЯ7В5О8 5 А 12912»К | Заміна кодування АстА | 0,36 ген ний білок ду
Новий Неохарак- ЕМОСАРТОСО | спи 106460436- - Несинонімічне | сосАсмМА
Теризова- у погЗб о З14е»К | Заміна 0,47 ген ний білок 00001310 106460436 5 А кодування ОДАА ,
Новий | Неохарак- ЕМБСАЕТООО | аб от1бт711- -,| Несинонімічне | лддАтМА
Теризова- 000222» | смів ст | З19М»І | Заміна) Кодування тосА | 0,39 ген ний білок ду
Новий | Неохарак- ЕМВЗСАЕТООО | свв, 56643270 Несинонімічне | тАдАСМА ген Геризова- обботат8 | Бебла270 б А 0 З95К»С | Заміна кодування тсас | 0,38 ний білок
Новий Неохарак- ЕМ5САРТООО | емов зобатвон- - Несинонімічне | сссАтТМА ген перизова: 00012946 зоБітаві СА заго»м | Заміна кодування тоб 0,31 ний білок
Новий | Неохарак- ЕМУСАЄТОЮЮ | свтх т15997637- та | Несинонімічне | сААттМс ген Теризова- 00030235 115987637 С т бЕРК Заміна кодування ССАС 0,41 ний білок
Новий Неохарак- ЕМЗСАЕТООО | сп 11378075- - Несинонімічне | ТОМА ген Теризова- срогаваа | 14378075 Б А 73452Е | Заміна кодування ААТТ 0,36 ний білок
Новий Неохарак- вгі 116977163- -
Теризова- Емо тою рас | 56Е»Х | Заміна| Антисмислова | СТТМО | ()47 ген й бі 00009040 САС Е ний білок
СМЗСАЕТООО сп. 110537423- Н сттстюО
МТМ звел»х Заміна|Антисмислова | досо | 0,17
Нуклео- ЩІ
МОе210 ЕМУСАЕТООО | сп? 46057921- : Несинонімічне АТС і Кденподібний 00027524 авобтом с т 287Р»5 | Заміна кодування тсте 0,25 ядерний ЕМ5САРТООО | сі? 43088033. Несинонімічне | стАстмс "СП. Ін .
ММ МОСр-по- 00025049 | 43088053.С.Т т8351. | Заміна кодування тсло | 0,16 дібний
Олфакто- ЕМ5САЕТОО | сін22 13020301- - Несинонімічне | сттсАМНС сі ЕМе медин 4 поозязаз | 13020301 6. С 2450»Н. | Заміна кодування тсдА | 0,26 нюховий рецептор, сімейство ЕМВСАЕТООО | спо 20503710 Несинонімічне | сАсАТМА і спимо. 20Б03710- Н
Овна 11, бобов834 20603710 Є.А з52м»! | Заміна кодування ААТТ 0,33 підсімей- ство Н, член 4 нюховий рецептор, ЕМБСАЕТООО | спі4 4576143 Несинонімічне | сАатттМс - - и сппЯ - Н ов сімейство Й 00039245 | 4576143. С. т 16452 | Заміна кодування ддст | 0,25 ; підсімей- ство І, член 1
Поперед- ЕМБСАКЕТООО | спів 43778633 Несинонімічне | тоосамА сив 4 . .
РЕРВ ник гВ 00031388 | 43778633 Б А 3670»М | Заміна кодування тот 0,14 сину кіназа фос-
РНКА? форилази, ЕМВСАРТООЮ | сіих 14879295 МА - Донор сайту АСТТАМТ альфа 2 о0о2обБа 14870295 С Т Заміна сплайсингу ТТАТ 0,46 (печінка) білок 1 по- лікистоза нирки і зах- .
РКНОЇ ЕМУСАЕТООО | спиз з2б75987- - Несинонімічне | ТСАСТМА ворювання О00оз418 ФБТБОВ? Б А 1323571. | Заміна кодування сте 0,38 печінки (аутосомно -рецисивний) домен РЕ, що містить ЕМЗСАЕТОСО | спі? 88311986- - Несинонімічне | ССАССМС
РНОМ2 2 з доменом 00025940 86311968 С А 1366Р»5 | Заміна кодування досо 0,31
МЕ
Білкова ти- розинфос- ЕМУСАЕТООО | смот 34189070 Несинонімічне | тттттМо оо. - -
РТРКО фатаза ре- 00020369 ЗЕ с т зо9ек |Заміна кодування зтст | 0,57 ного типу, О
Білкова ти- розинфос- фатаза ре- СМОСАРТОСО | спа ба891929- : Несинонімічне | тАдАСМмтТ
РтРва цепторно- О00оБвАВ 62891929 т С 1733І»Р | Заміна кодування сслє | 0,11 го типу, 7 поліпептид 1
Неохарак- и
ЕМ5САЕТОЮО йт20 вазавтят- . Несинонімічне ААСТСМТ 028302 поризова: 00035111 маовтві СТ 20215 Заміна кодування СААС 0,34 ний білок білок З мно- и пиши ЕМБСАРТООО | спо 29903253- : Несинонімічне | ССАБСМА
ОЗ8ІМ3 жинної стій- ке 781420
Кості до ліків 00027259 | 29903253 2 А Заміна кодування слос | 0,47
Неохаракте- ЕМБСАЛЕТОЮО | спо? о9388021 Несинонімічне | сдлАлтмт
ОовнУК2 ризований 00019633 293БВОМ АТ 166127 Заміна кодування ТАТА 0,59 білок регулятор 2 ЕМЗСАРТООЮ | оо. аз77в4о Несинонімічне | сстосмс т. с - . носа конденсації 00249 вз?76440 С т з09Р»І | Заміна кодування Сесс | 0,46 хромосом
Регульова- ЕМ5САЕТООО | спг29 9140829. Несинонімічне | дАТСАМА - сп. і- .
АРІ ний киснем 00011204 9140829 С А 1861;2е»К Заміна кодування ААСА 0,3 білок 1 - ЕМОСАЄТООО | ст 17382177- - Несинонімічне | оссАтМмА болБе Заміна тото 0,29
Стериль- ний домен ЕМУСАКТОО | сна 37539386. Несинонімічне ТСТТСМА сп б - Н А
ЗАМОТ альфа мо- 00023423 37539306 5 А зв9н»о | Заміна кодування дос | 0,29 тиву, ЩО містить 7 молекула, що активує ЕМБСАРТООО | спіз8 24863837- - Несинонімічне |стсттМо
ЗІАГ1 сигналізацію Обб19982 2663637 СТ 233571. | Заміна кодування ссто 0,53 лімфоцитів розчинний носій сімей- ЕМБСАРТООО | ст 43495248- - Несинонімічне | дстттМс зі сатА? ства 47, 00036298 43495248 С т 8352 Заміна кодування АТАС 0,38 член 2
Сульфотранс
ТА -фераза, сі- ЕМБСАЕТОЮЮО | спі 24862764- щі - Несинонімічне | ттоАТМА 1 мейство 4А, орозабта | 24862784 0 А т2Мх Заміна кодування АсАТ | 0,26 член 1
ТАЕ7-по- дібна РНК- полімераза ЇЇ, тата- боко- ЕМЗСАЕТООО | сих 78291782. Несинонімічне | сттттмат з сп - -
ТАРІ. зв'язуваль- ОйботовЯ | Твіт» ст 366Е»К | Заміна кодування ЛАТ 0,41 ний білок (ТВР)-асоційо- ваний фактор, кДа твс101 сімейство ЕМБСАЕТООО | спо 16382190. Несинонімічне | тздстмт спимо - : 5 домену ТВСТ, обосо'ає | пеавлаю сто | 765К | Заміна кодування сто | 03 член попередник СМБСАРТОЮО | спга 76368607. ОСАТОМТ т сп - У УТ Н
ТІВ ТоїІ-подібного ооозт196 | тбабввот СА 0 | 2ЗМУХ | Заміна | Антисмислова СттА 0, рецептора 1 трансмем" ЕМБСАРТОСО | спіз 12451186 Несинонімічне | дососмд ій спи - -
ТМЕМ?74 | бранний Об0бі444 | МВ ВА ес Заміна кодування ст 0,34 білок 74 стяхтт Мішень ЕМОСАЕТОЛО | спо 31874187- - Несинонімічне | зСсАТСМС
ТОМІ тубі (ципляту о00б2тою | зіялизял со | 90У?6 Заміна кодування стсА | 0,36
Трирозділь- нн -. тека. й ЕМОСАРТОЮ | спгія 4533386- - Несинонімічне сетттМт
ТВІМ58 | ний мотив, дбб0геть 0 авззавв с со 991А 0 | Заміна кодування ТАсА | 0,23 що містить 58
Трирозділь- ЕМБСАРТОСО | сні 36253035 Несинонімічне | тоссАМА й ов - -
ТНКІМ6б |ний мотив, обочі1о5 | звався 000 | Заміна кодування сосе | 043 що містить 66 сттко ЕМСАРЕТОЮО | спєзв 2б212813- | 2Б277Е» : Несинонімічне | дстттмтт
Заміна позі
ЕМБСАЕТООО | спг3б 25208898- 265822 - Несинонімічне | слссомт
Заміна тес 0,36
ЕМ5САЄТООО | спі35 25207752- 26о64Ех - Несинонімічне | сттттит тм титин 00022319 оБООТт52 СТ Кк Заміна кодування ссАт | 0,92
ЕМБСАЕТООО | спзє 25363581- - Несинонімічне | сттстма 00022519 БХВЕЖ Заміна тоАс 0,32
Специфіч- на для убік ЕМ5САРТОЮЮ | спмо вобв2412- - Несинонімічне СООАСМА
РАБ вітину пеп- орооєєзв | вОб6ММ2 Є А 230Р5 Заміна кодування АААА | 043 тидаза 45 патч ЕМЗСАРТООЮ | спе 25651338- - Несинонімічне | татвомс
Додатковий 04. статевий ЕМЕСАЄЕТОЮВО | спі? 59080331 Несинонімічне | сбоссм м ри я спе - - вої | О8А; | АБХІ-З гребінчато- 00028551 | З9080331 ОА МОРІ | Заміна кодування слссе | 0,33 подібний З (дрозофіла)
ЕНМРОЯ домен 4, що ЕМБСАРТООО | сх 9178376- : Несинонімічне | тосасмМмс містить осо1845О | 9178376 С А МАТ | Заміна кодування всос | 0,17 о ІбЕВМіРО2 | 7 Ї 77777777 Г77111717С17717117171Г111111111111171г111171сг рецептор 4 ЕМБСАРТОЮО | спи 19140979 Несинонімічне | тсттомт
УР У ЕМЗСАРТОСО | сп Я ї
Моск у ободота5 | жета А | ЯР Заміна кодування стос | 0,33 мальтаза-
МСАМ глюкоамі- ЕМБСАЄЕТОЮО | спів 10143723- МА Деле- Зсув рамки состоМт 0.24 лаза (альфа- 00006194 тоаиа т ція зчитування тт , глюкозидаза) ядерний фактор акти- вованих
Т-клітин, ЕМУСАРТООО | сп ятВЯЗ Несинонімічне | дддссмс спг І- .
МЕАТС1 цитоплаз- п0000013 4124943 А 0 ВУ»А Заміна кодування тТобА 0,4 матичний, ду кальці- нейринза- лежний 1 ядерний фактор
МЕЕРІ3 | (еритроїд- ЕМОСАЕТОТО | стріли | МА Деле- | Зсув рамки ААСАТМА| (З ного поход- бО0звьо - ція зчитування ТОТА ! ження 2)- подібний З клітинний ЕМБСАРТООО | сно 35558664 Несинонімічне | сстсАМА з спо Зм - Н
ТРБЗ пухлинний оооовавь | звожнні ло | 605 | Заміна| дування осто | 0,54 антиген ро3 ду вмісний го- мологічний
РІЕКНЕО | лекстрину ЕМБСАРТОЮЮ | осі ствоттво Несинонімічне | стсосмо - Те і щ . 1 мейство В 00009009 27801782. С. т 14212Н Заміна кодування соте 0,43 (евектини) член 1
Білкова
Тирозин- --8ИВ--2И-- фосфатаза ЕМ5САРТОЮОВ | сп? 15317710- . Несинонімічне САТТСМС
РТРМІ4 31 во» нерецеп- обртяюза | бай Ст Заміна кодування тстт | 012 торного типу 14
Ретино-
Бластом- ЕМЗСАРТООО | спіб 24499626. Несинонімічне | тстттит. 4 з Спб; - -
КВВРб |ний зв'язу- роботвяє | мееєжю тс | ОК | Заміна кодування сте | 0,3 вальний білок 6
Що містить ЕМВСАРТОЮ | спо 17857549 151лу кАСТоМТ спг щі я .
ТОКОб | домен тю- 00003223 | 17857549 С А х Заміна | Антисмислова лтлло | 0,49 дора 6 експресова- ЕМЕСАЕТООО | спів, звабеває Несинонімічне | тттсАмтт 4 тки? сг н :
ТЕХ15 ний в сім'я- оосіочо5 | Звабббо6 ОТ 12654?Е | Заміна кодування по 0,58 никах 15 білок 1, асо- ійований ЕМБСАРТОСО | сігб 40616562- : Несинонімічне | тссСАсмМС
ТВАРІ д ї АгА»О з рецеп- обозоввя | 40516582 С А Заміна кодування сАст | 0,3 тором ТМЕ
КІДА121 Неохарак- ЕМ5САЕТООО | спе? 11859851 Несинонімічне | сАаслсмМС
М сп - Н 7 ни білок орооєтее | ч18Бо851 С А з56А»М | Заміна кодування сосо | 0,45 домен, що містить 28, надсімейства ЕМОСАЕТОСО | спі? 21486565- - Несинонімічне | стосАмо
МЕ5ЗО2В лет ет бо 4942» мембранних 00009344 | 21466565 С Т 942»с | Заміна кодування тсбе | 0,42 транспор- терів - неохаракте- Що 04- | втв- | Новий й ЕМВСАЕТОСО | стіХ. 123930541- (ца | Несинонімічне | Авоссмо я 2 во? РМТ ген пом 00030447 123930541 С С З27К2Р | Заміна кодування себе 0,1 4 розчинний носій сі- мейства 16 и ' ЕМЯСАЕТООО | спіх 60903455- - Несинонімічне | ссттоМс ха ра
ВІСТвА2 «транспортер 00027229 | 80903455 С. А т2А»т | Заміна кодування сттт 0,4 тиреоїдних гормонів) зв'язанний з ЕМБСАЕТООО | спм5 20729329- - Несинонімічне | сАссАМОо
ТЕР! т 190012
1 |блобї//// ЇЇ Г7777711171Ї1111171С1111171сг111111111111171єг17ї1
Х-проліл- аміно-пеп- тидаза (амі-
ХРЮРЕВ ЕМ5САЕТОСО їх 104033303- Н СсАвСОМ 2 нопеп-ти- 0002об8а мово Ст з02К»Х Заміна антисмислова СААТО 0,25 даза Р) 2, зв'язанний з мембраною гомолог ад- ренокорти- ЕМЗСАРТОСО | сп 84799806- - Несинонімічне | тссссмс
СО кальної дис- офхізоіі | витеюв сл | З88Р»Н | Заміна кодування стос | 0,13 плазії (миша
АРАМ мета- лопепти-
АрРАМТе | даза з мо- ЕМОСАЄТООО | сіті 25306205- - Несинонімічне | стодтмо тивом тром- 00013627 25306205 б А 226НУУ Заміна кодування тосс 0,13 боспон- дину типу 1, 5 бета-2 ад- -ктБаУ ренергіч- ЕМ5САРТООО | спі 63253708- : Несинонімічне | сАОсАМА
АОКВ ний ре- ооо2оя35 | взоязлов сто 0 76СУ | Заміна) кодування сесс | 012 цептор
АтФаза 2, ЕМБСАРТООЮ | спгг2 3160667. 1119Уу» Несинонімічне | тссссмт сг. т Н
АТР7В що транс- собобасю | 316066 ол М Заміна кодування сесс | бе портує мідь
Циклін- СМБСЛЕТОЮО | спа 19522037 Несинонімічне | тсассмо й спі - - у, соКка запежна 00003009 19522937 С т тав | Заміна кодування САС 0,е кіназа 14 білок, по- дібний ЕМЕУСАРТООО | спго 57855189. Несинонімічне ССАСАМС в сб: - .
ІВ. негайній Ообзівоє товще А 00 209М | Заміна кодування тсос | 0,16 ранній відповіді субстрат ЕМБСАРТОСО | спо 42687032. Несинонімічне | сссАСМтТ сп25 - 32- :
ІВ81 рецептора бобі65оя 0 4обатоза сто 0 13952М | Заміна кодування себе | 011 інсуліну 1 -кдх - ЕМОСАЕТОЮО | спа 14655994- : Несинонімічне | стотАМС протоонко- ЕМЗСАЕТОСО | спо 52302490- - Несинонімічне | сстосмМА 01- | єтв- - ЕМБСАЄТОЮО | сг? 44590367- - Несинонімічне | АстосмМт ог | РМ5Т пи памін Л/С собовве5 | зааютсА | БЯТР Заміна кодування бато | 015 попередник молекули
МАРСА а та ад- ЕМЗСАЕТООО | спег0 61126306- МА Деле- | Зсув рамки влАстме | (27 ми д д орозизеЕ | вітевзав в. ія зчитування восо ' ресину сли- Ц зової білок серед- земно- ЕМЕСАЕТО0О | спіб 41024970- - Несинонімічне | звдААМА
МЕРУ морської сбозттта | 41024970 с | 673М»К | Заміна кодування АсАС | 0,26 лихоманки
Новий альдегідде- ЕМБСАЕТООЮ | спів 52833141- - Несинонімічне | АсАссмс ген гідрогеназа добі: | вміло 0) 250М»А | Заміна кодування стає | 011 нурим (білок мембрани ЕМЕСАЕТООО | спгі2 З488483- В Несинонімічне | сбсаомт я 5245»
МАМ ядерної пе | земя3 ст Заміна кодування осо | 011 оболонки) протоонкоген --5БКля серин/треонін- | ємесалєторо | спмг 9213964- : Несинонімічне | сссссмс
РІМІ1 протеїнкі- 00002258 9213964 З А 73020 |Заміна кодування тост | 0,22 наза ріт-1 протоонкоген -- серин/ треонін | ємесАєтодо | спи? 9214807- - Несинонімічне | дстосСМА
РІМ! -протеїнкі- 00бо225в | 8214807 С т 25он»у | Заміна кодування бляс | 0,22 наза ріт-1 протоонкоген -- серин/треонін- | ємесАЕтТОсО | спі? 9214750- - СССТОМА
РІМІ протеїнкіназа О0бо2оБа | вот 2310»Х | Заміна | Антисмислова ССС 02 ріт-1 подібний за- ЕМУСАЕТООО | сп 74306255 Несинонімічне | сслддМмс
РТСНІ сли юно » Ї бл О0бо1978 | 74305255 Б А 73А»т | Заміна кодування ТАСТ 0,16 білок трихо- ЕМЗСАЕТООО | спі 10228051- : Несинонімічне | сАТсАМТ - м
ТВРБІ ринофа- боббіетя | звлжов сто 308УМ | Заміна кодування стос | 0,13 лангеаль- ного синН- дрому білок 36 цин- Що веситтю |оне | мем |Заміна| Несинонімчне | стем 0,13
СЗН типу 1 55 - саркома м'яких тканин;
СТО-РМ5Т - саркома м'яких тканин, пухлина оболонки периферичних нервів;
О5Ас- хондробластна остеосаркома.
Таблиця 4а
Типи соматичних змін, які спостерігаються при саркомах м'яких тканин собак
Процент змін (96)
Антисмисловий.їу////7СЇ111111111Ї11111116с1 у
Заміни т З
Акцептор сайту сплайсингу
Донор сайту сплайсингу
ІМОЕ 5
Делеця /-/-/-//7771СЇ11111111710111111111Ї11111111011 у
СМАв
ІМОЕЇ 5 - вставки і делеції;
СМАз - зміни кількості копій
Таблиця 4р
Типи соматичних мутацій в саркомах м'яких тканин собак
ДелецяЗпої ///////СЇ777771111111111111111111111111111111111061СсСсСС
Делецяїпо. ///////Ї7777777711111111111111111111111111111111061сСсСС
АПТ»С:в
АТ»
АЛУТА
САТ с:іб2о
СІВУТА
СІСтАТ сс»с:о
С» ГА
ТА»АТ н:нССВНННННВВВВВІИ ШИНИ ИН
ГА»С н:неНВНИНШННН Сн
ТА»О:С
Ампліфікації і делеції були менш поширені, у середньому по три на пухлину (діапазон: 0-17) (фігура 5). Сім з 10 сарком м'яких тканин не несли ампліфікацій або делецій. Екзом хондробластної остеосаркоми був подібний з екзомами сарком м'яких тканин з 14 соматичними мутаціями і чотирма ампліфікаціями (таблиця З і фігура 6).
Одиничні заміни основ ідентифіковані в чотирьох генах-супресорах пухлин, які часто мутують у пухлинах людини (МЕ1, МІСЗ, ТР5ОЗ і РТСНІ). Крім того, МОМА, онкоген, що, як показано, піддається ампліфікації, але не точковим мутаціям у ракових захворюваннях людини, як встановлено, ампліфікувався (але не піддавався точковим мутаціям) в одній пухлині собаки (ее, еї аї., 2012 р., Ваттейіпа, еї аї., 2010, Сптіє!їескКі, еї а!., 2013, Модеїеїгеїп, еї аї., 2013). Єдині гени, які мутували більш ніж в одній пухлині, являли собою АТР7В (місенс-мутації в двох пухлинах) і АІС1 (ампліфікація в двох пухлинах). Цікаво, що мутації в АТР7В також знайдені в ліпосаркомах людини (озері еї а!., 2013). Двадцять дві з 184 соматичних мутацій у пухлинах собак виникли в генах, що, як показано раніше, мутували в саркомах м'яких тканин людини (таблиця 5).
Таблиця 5
Гени, які мутували в злоякісних пухлинах як людини, так і собаки
Драйверний ген людини або
Кількість й п й такий, що
Ген . Тип зміни Кількість зразків . соматичних змін мутував в саркомі м'яких тканин людини сплайсингу) мутація)
ВвОт 4 ЗзВ5 (місенс- 4 Спетієїескі еї ам, мутація) 2013 мутація) мутація) мутація) мутація) мутація)
МОБ ее гаї, 2019 мутація) мутація мутація) мутація)
РТРЕ71 4 Ззв5 (місенс- 4 Спетівїескі ег а/., мутація) 213
ЕР 4 звВ5 (місенс- 4 Спетівйескі еї а/., мутація) 2013 і
ИН
МоМма смтмо
Вимагаються більш масштабні дослідження сарком м'яких тканин в обох видів для визначення того, чи є ці представлені драйверні мутації показниками важливих, консервативних онкогенних шляхів. Незалежно від цього генетичні ландшафти пухлин собак аналогічні їм у людей з погляду кількості генетичних змін і спектра мутацій. Зокрема, вони виключають можливість того, що пухлини собак мають дуже велику кількість мутацій, які могли би змусити їх з більшою імовірністю викликати імунну відповідь, ніж аналогічні типи пухлин у людини.
Приклад 6
Внутрішньопухлинне (ІТ) введення С. помуії МТ - Дослідження 1. Методи
Для дослідження безпеки й ефективності способу за даним винаходом проводили порівняльне дослідження на 16 собаках з солідними пухлинами, які спонтанно виникли (таблиця б).
Таблиця 6
Характеристика хворих
ЖІ
- |маса| Тип . Найдов- ліку:
ІО Вік - ста-| Локалі- ший Попереднє | ван-
Статьа Порода тіла | пухли-!| . : . а. випадку (роки) (кг) ни? діяс зація діаметр" лікування | ня б. (мм) помуї
МТ о4-кої | мм о |Золотистий ) 79 )34,0 ТВ. во; зхня 15 |операція | 4 ретривер " б Щ| РМБТ р рац щелепа 04-Ко2 Золотистий | 12,0 | зв, | ЗТ бічний. 46 операція | 4 ретривер ' | РМІБТ ; рац зап'ясток
Ліве медіальне 4-8. 85т8 її 04-КОЗ | ММ Боксер 29,4 перед- 56 Не було З пліччя
Права проксима- 04-К04 | М Сенбернар 11,7 | 31,0 | о5А: льна Не визн. | операція їае плечова кістка
Праве ;. операція і перед" спори С 04-КО5 | мм шелті 14,0 | 13,4 | з5т5 пліччя, 45 кт. 4 : помуі-МТ крані- в./В. ально
ІП палець о4-воє | ємо |Лабрадор- 44 65 | 243) мст правої. 23 |Небуло 4 ретривер задньої кінцівки
Сере- дина . 5т5- лапи . - ЕМ а 04-08 Вівчарка 7,2 28,9 | РМест правої 65 операція ЗР задньої кінцівки тки Герою рел вовіон и Ге ин Ге ретривер щелепа
Пітбультер'єр| 10,0 |43,6 515 |! |Правийбікі 53 (операція | 4
Й мальтійська 5Т5- Ліва вушна . '
ММ бопонка 111181 | РКст о ліва вуш 28 операція 1
Лівий колін-
Лабрадор- 5Т8- - і 11-к02
ЕМ ретривер 12,2 | 30,9 | РМвт ний суглоб 43 Не було ЗУ задньої кінцівки
Лапа твої | ММ |хаскі 10,3 | 44,3. 8т8 правої | го |Небуло 4 передньої кінцівки
Ліва
Лабрадор- латера- . 16-КО2 | ММ 36,8 | ЗТ5 льна 91 операція 4 ретривер стегнова кістка
Лапа лівої 16-КОЗ | ЕМ Вівчарка 10,8 | 20,8 | зт5 передньої 53 операція 4 кінцівки
Лапа 26-01 | мм |Лабрадор 79 | 30,8 | вт правої | 24 |Небуло | 4 ретривер передньої кінцівки ам - стерилізована сука; ММ -- стерилізований пес; МІ - інтактний пес. 655 - РМ5Т - пухлина оболонки периферичних нервів; О5Ас - хондробластна остеосаркома; МСТ - пухлини тучних клітин; ОММ - пероральна злоякісна меланома. "Визначення стадій, основане на опублікованих критеріях (Оеппіз єї АЇ., 2011, РаїпаїК єї а!., 1984, Зтеаіву еї аї., 2011, Забацніпі єї а!., 20143: І - низький ступінь дедиференціювання; ІІ - проміжний ступінь дедиференціювання; ЇЇ - високий ступінь дедиференціювання; МА -- не визначено.
ЗНайбільший діаметр під час першого введення С. помуі-МТ (день 0). МО - не піддається вимірюванню через локалізацію. "04-05 - попереднє лікування С. помуі-МТ шляхом однократної в./в. ін'єкції 1х107 спор/м:г за 437 днів до першого ІТ введення спор С. помуїі-МТ. "Причина зниження циклів лікування нижче 4-х, дана в надрядковому індексі: ТА - відповідь пухлини; АЕ - несприятлива подія; РО - прогресія захворювання; в./в. - 4-а доза внутрішньовенно.
Собак включали в дослідження в багатьох організаціях, які беруть участь у мережі онкологічних клінічних досліджень на тваринах (АСІ, М/азпіподіоп, ОС), і письмова інформована згода була отримана від власника(ів) до включення. Лікування, зміст і оцінки результатів дослідження контролювалися як задовольняючі вимогам ветеринарних лікарів-онкологів із професійною сертифікацією. Включення пропонувалося собакам, які належали клієнтам- власникам, зі спонтанними солідними пухлинами з перевагою саркоми м'яких тканин, у яких стандартна терапія не діяла або власник(и) яких відхилили таку терапію. Участь була обмежена собаками-пухлиноносіями з вузлом-мішенню, що має найбільший діаметр від 1 до 7 сантиметрів. Собак з пухлинами, розташованими в зонах, у яких розвиток абсцесу буде мати катастрофічні наслідки (наприклад, назальні пухлини, що поширюються в мозок, або запущене метастатичне легеневе захворювання), виключали з дослідження.
Собаки з ознаками активної бактеріальної інфекції що вимагає системної терапії антибіотиками протягом семи днів або терапії раку (хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії) протягом 21 дня, не мали права на лікування спорами С. помуі-МТ. Собаки повинні були мати оцінку активності О або 1 (таблиця 7) і бути доступними для реєстрації протягом усього періоду дослідження. Спільне використання протиракових агентів і участь в інших клінічних випробуваннях заборонялася. Собак, які були вагітні або можуть завагітніти, не включали в дослідження. Крім того, не включали в дослідження собак, які можуть бути недоступні протягом усієї тривалості дослідження, і собак, які розглядалися як непридатні для включення в дослідження дослідником або головлікарем.
Таблиця 7
Оцінка рівня активності 001000 |Нормальнаактивнсть.//-./://);.////:(35нн4оССССС//С/С:(3;34/ССсСсСС сечовипускання в допустимих місцях сечовипускання і дефекацію допустимими місцями
Під час скринінгового візиту кожній собаці присвоювали унікальний ідентифікаційний дослідний номер, що складається з 5-значного цифрового коду (який може не збігатися з послідовним порядковим номером скринінгу собак). Перші 2 цифри вказували на місце дослідження (від 01 до 99), середня цифра вказувала дослідження «К», і останні 2 цифри описували дослідний номер собаки в місці дослідження (від 01 до 99). Наприклад, 11-їй собаці, включеній в дослідження в місці 9, присвоювали дослідний номер собаки 09-К11. Дослідні номери присвоювали собакам у хронологічному порядку, у якому собак включали в дане місце дослідження. Собака розглядався як включений в дослідження, коли він задовольняв критеріям включення і виключення.
Дослідження макроскопічної патології і гістології були виконані відповідно до керівництва
СУМ для галузі 185 Управління з контролю за продуктами і ліками. При розтині наступні тканини (таблиця 8) оцінювали на макроскопічну патологію і гістопатологію й описували в повідомленні про розтин. Для мікробіології збирали зразки мозку, серця, легень, печінки, селезінки, нирок, м'язів, кісток, тонкої кишки, товстої кишки і будь-якої тканини з великою аномалією.
Таблиця 8
Перелік тканин, отриманих для перевірки макроскопічної патології і гістопатології
Усі собаки госпіталізувалися з 0 (00) до 4 дня (04), а потім необов'язково (на розгляд дослідника) протягом від 24 до 48 годин після кожного наступного циклу лікування для клінічного спостереження. Рідини вводили всім собакам, включеним у дослідження, під час госпіталізації після лікування С. помуі МТ. У дні дозування всім собакам вводили внутрішньовенно (в./в.) кристалоїди 4 мл/кг/година протягом 2 годин. За собаками уважно стежили протягом шести годин після кожної ІТ ін'єкції спор С. помуі-МТ. При наступному візиті (через 4 дні) усім собакам вводили підшкірно кристалоїди (503) 20 мл/кг. Якщо собака був госпіталізований і одержував в./в. кристалоїди в той день, коли повинні були бути введені кристалоїди 50), зникала необхідність давати дозу 50).
Дослідні візити і події наведені в таблиці 9, як приклад дана схема лікування 4 дозами.
Інтервал дозування, як передбачалося, був щотижневим інтервалом, якщо собака не розглядався як такий, що піддається лікуванню повторюваними дозами. Відстрочка лікування при повторному дозуванні виникала в ході дослідження через несприятливі події або рішення дослідника.
Таблиця 9
Короткий виклад оцінок дослідження 0 ДЕ юм ну нь ють дм ять до лікування день? | день | день? | день | день? | день | день? | день | день |день ше 71717712 22 2 12 12 оо згода поши 531.11 У юю юю ю персональні дані життєдіяльності
Оцінкаактивності| х / | / їЇ / її її
Критерії включення й х виключення
Лабораторні
Бопся - | х / | Ї г її 1
Дослідження | х / | | /! Її | Її
Дослідженнякров| ЇЇ Ї7717711117ї111111Ї11Ї11 1
Вимірювання 4 фотографії х хХ хХ хХ хХ хХ хХ пухлини
Номер, присвоєни собаці в х дослідженні
Включення. | х / | / Її її ЇЇ її
Ітбопогмуї Її /х/ |хїЇ ххх вд 101 1х хх ГІ рідиною
Терапія рідиною
Екс НИМИ НИ НЕ НИ НЕ НОЯ НИ НОЖА НЕК М НА додана | 01111111 111 дослідженняз аОцінки при скринінгу проводили за 1-14 днів до початку дослідження. "За пацієнтом слідкували протягом 6 годин після лікування. Оцінку здійснювали кожні 15 хвилин протягом 1- ї години після лікування, кожні 30 хвилин протягом 2-ї години після лікування і через кожні 60 хвилин протягом 3-6 годин після лікування. "Лабораторні показники включають: загальний аналіз крові, біохімічну панель сироватки, протромбіновий час, тромбопластиновий час і аналіз сечі. (Х) - на розгляд дослідника. "Діагностична візуалізація, яка включає: рентгенограми, ультразвукове дослідження або комп'ютерну томографію. "Кристалоїд в дозі 4 мл/кг/час протягом двох годин. "Кристалоїд в дозі 20 мл/кг. "Після завершення дослідження і якщо були потрібні системні антибіотики для лікування несприятливих подій, рекомендувалося вводити собакам доксициклін 5-10 мг/кг перорально два рази в день (РО
ВІ) протягом З місяців.
Шістнадцять собак, 9 стерилізованих псів, 1 здоровий (інтактний) пес і 6 стерилізованих сук були включені в дослідження. (Таблиця 6). Їхні персональні характеристики і характеристики пухлини наведені в таблиці 6. Включені в дослідження особини являли собою особини різних порід, маси і віку. В особин були раніше діагностовані типи раку, які спонтанно виникли, різного гістологічного походження: у 13 собак був діагноз саркоми м'яких тканин (81 95), у 1-єї - остеосаркома (6,3 95), у 1-єї - меланома (6,3 95) і в 1-єї - пухлина тучних клітин (6,3 90). З 13 сарком м'яких тканин гістологічний підтип був доступний у 11--ти і включав: 4 гемангіоперицитоми (30,8 95), З пухлини оболонки периферичних нервів (23,1 95), 1 саркому синовіальних клітин (7,7 95), 1 міксосаркому (7,7 95), 1 рабдосаркому (7,7 90) і 1 фібросаркому (7,7 95). Середня маса собак, включених у дослідження, складала 29,4 кг (діапазон - 8,1-44 3 кг) і їхній середній вік складав 10,9 років (діапазон: 7,2-14,3 роки). Тринадцять собак мали діагноз саркоми м'яких тканин і по одній мали діагноз остеосаркоми, злоякісної меланоми і пухлини тучних клітин. З 13 сарком м'яких тканин шість були доступні для імуногістохімії (ІНС). Усі шість були позитивними відносно 5100 і негативними відносно актину гладких м'язів, припускаючи діагноз саркоми підтипу, що називається пухлиною оболонки периферичних нервів. Сім пухлин характеризувалися стадією І, п'ять - стадією ІІ, і чотири - стадією ПШ. У восьми собак раніше проводилося хірургічне лікування раку.
Одержання спор С. помуїі-МТ і ІТ введення у спонтанні пухлини собак
Спори С. помуі-МТ для використання в порівняльному дослідженні собак одержували, як описано раніше (Сапод еї аї., 2001, Вейедомаа еї аї., 2006). Коротко, бактерії культивували в середовищі для споруляції щонайменше протягом двох тижнів для забезпечення максимального виходу зрілих спор. Зрілі спори очищували за допомогою двох послідовних, безперервних градієнтів і ресуспендування в РВ5. Тестування стерильності кінцевого продукту здійснювалося за допомогою культивування продукту в соєво-казеїновому середовищі і тіогліколятному середовищі відповідно до керівництва ЕСА 21СЕКб10.12 (Меїзоп І арогайогієв, зак акКке Су, ОТ). Аналізи ефективності проростання проводили в анаеробних умовах на агарі для культивування бруцел із 5 95 кров'ю коня для забезпечення впевненості в тому, що спори відповідають заданим критеріям життєздатності Спори упаковували в стерильні 1,8 мл кріопробірки з герметичними гвинтовими ковпачками з ущільнювальним кільцем (5ітрогі,
ВеїоеєїЇ, Сапада) в об'ємі 1000 мкл і концентрації 1х109 спор/мл. Кріопробірки з С. помуі-МТ зберігали при температурі 2-82С. Для дозування аліквоту 0,4 мл маточного розчину спор упаковували в 0,5 мл кріопробірки. Після введення дози кріопробірки і невикористані спори С. помуі-МТ утилізували відповідно до діючих правил утилізації для рівня 2 біобезпеки матеріалу.
Перед ІТ введенням спори ресуспендували за допомогою вортекса, змішуючи при максимальній швидкості протягом 10 секунд у цілому три рази, перед відсмоктуванням у 1 мл шприц. Місце ін'єкції готували в асептичних умовах. Якщо було можливо, для ідентифікації некротичної зони пухлини використовували ультразвукове дослідження або комп'ютерну томографію (КТ). Якщо
Зо некротичні зони не виявлялися, ін'єкція була спрямована до центра пухлини. Голку вставляли один раз у заздалегідь визначене місце, і 100 мкл суспензії спор (1х108 спор С. помуі-МТ) дозували з рівномірним тиском. Ін'єкційну голку видаляли повільно, і місце ін'єкції стерилізували. Усі собаки одержали щонайменше 1 цикл Ії дози 1х108 спор в 100 мкл фізіологічного розчину (для біохірургі): З собаки одержали один цикл лікування, 13 собак одержували більше 1 циклу, до 4 циклів лікування. Собаки могли одержувати до 4 циклів біохірургії з інтервалом в один тиждень між циклами. Після лікування за собаками спостерігали протягом щонайменше 90 днів після першої ІТ ін'єкції. Більш тривале спостереження за прогресією захворювання і виживаністю було виправданим у випадку доступності. Дострокове виключення з дослідження було можливим через токсичність або прогресію захворювання.
Оцінка дослідження проводилася, як описано в таблиці 9. Оцінки при попередньому спостереженні здійснювалися з 1 по 14 день перед першим циклом біохірургії. Собак у ході дослідження періодично обстежували як на основі стаціонару, так і на амбулаторній основі.
Лабораторні зразки брали, як представлено в таблиці 9, і включалося дослідження повного аналізу крові, біохімії сироватки, протромбінового часу, часткового тромбопластинового часу й аналіз сечі. Візуалізацію проводили при скринінгу, і вона включала місцеву КТ, рентген грудної клітки й ультразвукове дослідження черевної порожнини. Додаткова візуалізація могла бути проведена в ході дослідження на розгляд дослідника.
Несприятливі події оцінювали, коли це можливо, з використанням загальних термінологічних критеріїв для несприятливих подій ветеринарної кооперативної групи онкологів (МСОС-СТСАЕ) м1,0 (Меїіегіпагу Со-орегайме Опсоїоду Сгоцир, 2004) з термінологією з ветеринарного словника для інформації про питання, пов'язані з ліками (МероркА) Кем.4 (Енгореап Меасіпе5 Адепсу, 2012). Термінологія для несприятливих подій, пов'язаних із проростанням С. помуі-МТ (реакцій цільового вузла), визначена в таблиці 10. Клінічні спостереження без належного МерокКА або термінології реакції цільового вузла класифікувалися окремо як незакодовані ознаки (таблиця 11). Відношення до лікування С. помуі-МТ визначалося дослідником, що звітує.
Таблиця 10
Кодовані терміни для опису пухлинних несприятливих подій, пов'язаних з активністю С. помуі-МТ
Термін по
Класифікації ураження Груповий термін - : Груповий термін ф ації ур РУ и" тер Переважний термін (РТ) РУ "тер органів і систем високого рівня (НІ Т) низького рівня (ГТ) органів (5ОС
Реакція цільового ція ц Запалення пухлини Абсцес пухлини Абсцес пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового
Запалення пухлини Абсцес пухлини Закрита рана пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового Пухлинний
Запалення пухлини Абсцес пухлини - пухлинного вузла неприємний запах
Реакція цільового
Запалення пухлини Абсцес пухлини Некроз пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового .
Запалення пухлини Абсцес пухлини Відкрита рана пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового Втрата пухлинної
Запалення пухлини Абсцес пухлини пухлинного вузла тканини
Реакція цільового тканина пухлини, що ція ц Запалення пухлини Абсцес пухлини й У "щ пухлинного вузла відторглася
Реакція цільового вкривання пухлини
Запалення пухлини Абсцес пухлини пухлинного вузла виразками
Реакція цільового Зміна консистенції Зміна консистенції
Запалення пухлини пухлинного вузла пухлини пухлини
Реакція цільового Зміна консистенції 2.
Запалення пухлини Щільність пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового Зміна консистенції нище
Запалення пухлини М'якість пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового . .
ЦІЯ ц Запалення пухлини Виділення із пухлини Пухлинна кровотеча пухлинного вузла
Реакція цільового . . Кров'яне виділення із
Запалення пухлини Виділення із пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового . . . .
Запалення пухлини Виділення із пухлини Виділення із пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового . . Гнійне виділення із
Запалення пухлини Виділення із пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового . . Серозне виділення із
Запалення пухлини Виділення із пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового Підвищена
Запалення пухлини Запалення пухлини пухлинного вузла температура пухлини
Реакція цільового Підвищена теплота
Запалення пухлини Запалення пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового
Запалення пухлини Запалення пухлини Набряк пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового
Запалення пухлини Запалення пухлини Запалення пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового Запальна реакція
Запалення пухлини Запалення пухлини пухлинного вузла пухлини
Реакція цільового .
Запалення пухлини Запалення пухлини Свербіж пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового
ЦІЯ ц Запалення пухлини Запалення пухлини Набухання пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового ді .
Запалення пухлини Пухлинний біль Біль у пухлини пухлинного вузла
Реакція цільового Шкірне пухлинне
Запалення пухлини Гематома пухлини пухлинного вузла порушення пуклинноговузла |Запаленнятуюлини рушення 00 (Зміна кольору пухлини
Запалення пухлини Зміна кольору пухлини пухлинного вузла порушення
Тшше енннниннни |Неення енжетнни
Запалення пухлини Еритема пухлини пухлинного вузла порушення пуклинноговузла |Запаленнятуютини рушення упини
Запалення пухлини пухлинного вузла порушення у пухлини
Пшше нннниннни и (н-
Запалення пухлини пухлинного вузла порушення порушення пухлинного вузла
Таблиця 11
Ознаки, які не стосуються МеровВА, що лежать в основі нозологічної форми або реакції цільового пухлинного вузла, пов'язанних з С. помуі-МТ (переважний термін щонайменше одного АЕ) (Незакодованаознака | 15 | 2 | | 712 | (б | 718 аСтадія ІМ, зниження в крові еозинофілів, що повідомляється дослідником.
Вимірювання найдовшого діаметра пухлини цільового пухлинного вузла (призначеного для введення) робили на 0 день, 7 день, 14 день, 21 день, 60 день і 90 день після лікування (таблиця 9). Нецільові і нові вузли фіксували, але не вимірювали. Найкращу сумарну відповідь мішені оцінювали на 21 день або після 21-го дня дослідного візиту: повна відповідь (СК) визначалася як повне зникнення цільового вузла; часткова відповідь (РК) визначалася як щонайменше 30 95 зменшення найбільшого діаметра цільового вузла; і прогресія цільового захворювання (РО) визначалася як щонайменше 20 95 збільшення в найбільшому діаметрі цільового вузла або поява нових нецільових вузлів. Стабільне захворювання (50) визначалося як недостатнє зниження або збільшення найбільшого діаметра цільового вузла для класифікації його як СЕ, РЕК або РО. У випадку абсцесів, пов'язаних С. помуі-МТ, медична або хірургічна обробка некротичних тканин надавалася на розгляд дослідника.
Оцінку хірургічних зразків і розтини проводили за допомогою департаменту сертифікованих ветеринарних патологів. Зразки тканини фіксували в 1095 нейтральному забуференому формаліні й укладали в парафін. Одержували зрізи, забарвлені НЕУЕ і/або забарвлені по Граму, для оцінки відповідно до принципів стандартних керівництв. Для імуногістохімії (ІНС) одержували зрізи 5 мкм фіксованої у формаліні, вміщеної в парафін пухлинної тканини, депарафінізували в ксилолі і регідратували проведенням через батарею спиртів. Демаскування антигену здійснювали з використанням демаскуючого розчину (Месіог І арогайогіє5, Вигіпдате,
СА). Первинні антитіла до 5100 (САКО, Сагріпієгіа, СА) і антитіла проти актину гладких м'язів (САКО, Сагріпієгіа, СА) використовували в розбавленні 1:100. Вторинні антитіла (Месіог
І абогагогіех, Вигпіпдате, СА), мічені ЮАВ, використовували в розбавленні 1:500. Зрізи інкубували з реагентом АВС (Месіог ІаБрогаїйогіех, Випіпдате, СА) і підзабарвлювали гематоксиліном. Ступінь злоякісності пухлини оцінювали для кожної пухлини на основі опублікованих критеріїв (Оеєппів, еї а!., 2011, РаїпаїкК, еї аї., 1984, Зтеаїеу, еї аї., 2011, Забаціпі, еїа!., 2014).
Приклад 7
Внутрішньопухлинне (ІТ) введення С. помуі-МТ - Дослідження 1. Результати
Зо Усі собаки одержували щонайменше один цикл біохірургії з 53 циклами, отриманими максимально з 64 запланованих. Більшість собак, 10 з 16, одержали призначені чотири цикли.
Цикли біохірургії складали окремо один тиждень. Не використовували ніякого контролю плацебо або маскуючого контролю.
У собак, що демонструють ранні відповіді пухлини, токсичність або прогресію захворювання після першого циклу, наступні цикли припинялися. Найбільш загальні несприятливі події вказували на місцеву інфекцію в місці ін'єкції спор С. помуі-МТ, включаючи: лихоманку (17 випадків), запалення пухлини (12 випадків), абсцес пухлини (10 випадків), анорексію (дев'ять інцидентів) і в'ялість (шість випадків) (таблиця 12). Клінічні ознаки запальної реакції в місці введення в цільовий пухлинний вузол спостерігалися в 14 собак з 16 (87,5 95), включаючи:
запалення пухлини (12/14), абсцес пухлини (7/14), болі в пухлині (5/14) і виділення з пухлини (4/14) (таблиця 13).
Таблиця 12
Короткий виклад несприятливих подій, які спостерігаються під час дослідження переважний термін онайменше одного АЕ
Ппертермя | 714 | 3 | /| (10 | 717
Запаленняпухлилдлиї | 7 | 4 | 1 | ( (ЗхРв 15 | 712
Абсцеспухлини.їд | 6 | З | 1 | / (8 8 ю / п
Анорекся.ї/ | 7 | 2 | / Її («8 тюЮЩ ЇЇ 9
Вялсть | З | 2 | 1 ЇЇ щ( б г Ф / 6
Кульсавість.////::: | 5 | | 1 / 6 / 6
Набряк... | 5 | 1 ЇЇ Ї11117171171111111111115 16
Гпертензя.ї/ | 6 ЇЇ Ї111717117111111111114 16
Нейтрофіля. | 6 | / / / 6 / 6
Виділенняізпухлини | 6 | | / / 4 | 6
Анемяї 7 | 4 ЇЇ 1 11117115 15
Дарея.ї ЇЇ 3 | 1 Ї11717177111111111120 14
Блльупухлиї.ї/ | З | 1 ЇЇ /Ї / 4 | 4
Лейкоцитозї///////// | 4 | /! / її з | 4
Лімфаденіт | 4 ЇЇ Ї111717117111111111114 14 пз |з
З З З пухлини
Лейквленя.//-/-: | | 1 /! |1 1 | 2
Тромбоцитопеня.д | 1 | /! /|1 2 | 2 (Локалізованийбіль | | 1 | 1 / / 2 КК ( | 2
Лмфопеня.їд | 1 ЇЇ 1 1 17117711111111112 1 2
Змінабілквкровії | 1 | 1 /! | / 2 | 2
Блювання.///-:/ / | 1 | 1 ЇЇ ЇЇ (-( 2 | 2г прий 111112 ! 1 1 1 2 порожнині
Генералізованийбіль| 1 | 1 | / / 2 | 2 шете | 111 електролітного 2 2 2 балансу
Порушенасвідомість | 2 | | / / 2 | 2 пи 12111112 пухлини
Нейтропеня.//-/:/ | | /!/ /1 1 / 1!
Неспоійї ЇЇ Ї11171Ї1117 Г111171111111111111111711т1 оМ'язоваслабість./// | | | 1 /!/ / 1 / 1
Лежачийстан..///// | |! ! 171 1 / 1
Панкулп.///////// ЇЇ Ї711171Ї1117 1111717111111111111111711т там 111 тракту
Інфекція шкіриїтканинїї | 1 ЇЇ ЇЇ / 1 / 1
Аритмяїд ЇЇ 11 Ї1171ЇГ11171Г11111111т11111ї1т
Пост НС НИМИ ННЯ НАННЯ ПОКИ НАННЯ суглобів
Ппертрофіясерця.ї/ | 1 | /!/ / / 1 / 1! тар 1111 тракту
Еозинофіля.Д/ | 1 ЇЇ /! ЇЇ / 1 / 1
Еритемаї///..// ОЇ 1. ЇЇ Ї711171С11171111111т111ї1т (Гепатомеаля.ї | 1 | ЇЇ ЇЇ Її 17 /Ї 1
Гепатопатя.ї/ | 1 Її (ЇЇ Її 17 ЇЇ 1
Бех інн ПЕТ НН ННЯ КОНЯ ОН ТОНН КОЛЕ введення
Лмфоцитозї//////// | 1 ЇЇ Г11117171111111111111711т
Шум 711 11111111
Нудотаїд /-/-/-:/ | 1 Її 1 Ї71117Г11171711111111111111171Ї1т
Пальпованамасаї | 1 | / / / 1 / 1! (Легеневепорушення | 1 | /!/ / / 1 / 1
Геморагяшкіри | 1 Її /! / / 1 / 1
Аномалісечії////// | 1 ЇЇ 17 Г71117Г111171711111111111111711т (Ссумарноїо// ЇЇ Ї711171Ї111171Г1Г11111111111111153
Таблиця 13
Короткий виклад клінічного доказу проростання і відповіді на терапію С. помуі-МТ 01-02 |Запаленняпухлини, шкірнепорушення виділення.д /-/- |РО 004-502 |Запаленняпухлигиіабсцес.//-/:///// РВС пухлині
СЕС нні ірсоа СТИ леви 23170707. 1Р6 11-БО1 00 |Запаленняпухлигиіабсцес.ї//://:/:// / |ЇРКСССС 18-К02 |Запаленняпухлини.///-/:/ (|: ІРО
ПЕ: кт ХВ ПОН НЕ То НО аКлінічне свідчення проростання С. помуїі-МТ на 0 день або після 0 дня дослідження, і воно включає реакції цільового пухлинного вузла (фігура 5). ьКраща відповідь цільового пухлинного вузла, як це визначено протоколом дослідження, після 21 дня дослідження: СЕ - повна відповідь; РЕ - часткова відповідь; 50 - стабільне захворювання; РО - прогресуюче захворювання; МЕ - що не піддається аналізу на відповідь на 21 день або після 21 дня дослідження.
Несприятливі події з раннім настанням
Несприятливі події з раннім настанням стосуються подій, які відбувають протягом перших 7 днів після першого циклу лікування (13 собак) або єдиного циклу лікування (3 собаки).
Різноманітні дані про несприятливі (АЕ) події відзначалися в багатьох випадках. Несприятливі події з раннім настанням, що відбулися протягом 7 днів або після першого циклу лікування (13 собак, що одержували кілька циклів), або після єдиного циклу лікування (3 собаки, що одержували тільки один цикл), наведені в таблиці 14. 5О0
Таблиця 14
Короткий виклад несприятливих подій з раннім настанням? будь-якого ступеня протягом першого циклу лікування
ЕН айв НИНІ ПИШИ НИЄ ЕС вузла вузла
Свербіж у місці шо, о вузла вузла а До 7 днів і менше, ніж через 7 днів після першого циклу лікування.
ЬКількість собак щонайменше з однією несприятливою подією будь-якого ступеня
Загальні дані про несприятливі події з раннім настанням включали: реакції цільового пухлинного вузла, зміни загальних ознак і симптомів і аномалії показників крові і лімфатичної системи. Більшість несприятливих подій з раннім настанням було від легких до помірних (ступінь І-ІІ), причому запалення пухлини, анорексія, набряк пухлини і лихоманки були подіями, що найбільш часто спостерігаються. Абсцес пухлини І ступеня і запалення пухлини ЇІЇ ступеня відзначалися в двох випадках (10-КО2 і КОЗ3-16). Дані про несприятливі події з раннім настанням представляються відповідними очікуваним запальним реакціям пухлини, що відбуваються в результаті механізму дії терапевтичних С. помуі-МТ.
Несприятливі події з пізнім настанням
Підгрупа з З собак одержувала тільки один цикл лікування (за станом на 2 грудня 2012 р.).
Несприятливі події з пізнім настанням стосуються подій, що відбувають після 7 днів, що слідують за єдиним циклом лікування, і вони підсумовані в таблиці 15 для З собак (04-НО4, 10-
КО2 і 11-КО1). Більшість несприятливих подій з пізнім настанням були від легких до помірних (ступінь І-ІЇ), і 11 з 12 даних про несприятливі події з пізнім настанням були відзначені в єдиного індивідуума 04-К04. У цього собаки була представлена хондробластна остеосаркома правої передньої лапи з вихідним виміром ГО 94,5 мм (вимірювання за допомогою КТ було не доступно). Ампутація розглядалася через 20 днів після введення спор С. помуі-МТ через прогресію хвороби. Два інші індивідууми добре переносили єдиний цикл лікування. Їх АЕ з пізнім настанням обмежувалася винятково легкою лихоманкою (ступінь 1).
Таблиця 15
Короткий виклад несприятливих подій з пізнім настаннямае будь-якого ступеня після першого циклу лікування . Кількість Захворюваність | Дні до дослід-
Несприятлива подія Тип й д собак? (М-З о женняс
Загальні ознаки або
Лихоманка 1 33,3 о симптоми . Загальні ознаки або
Біль 1 33,3 90 20 симптоми
Порушення в місці Системні порушення 'оруш ц РУ 1 33,3 96 24 хірургії МОЗ . ня . Кров і лімфатична
Підвищені нейтрофіли 1 9 4 двищ роф система 33,3 чо З . Кров і лімфатична
Знижені еритроцити 1 9 4 ритроц система 33,3 чо З . . . Кров і лімфатична
Підвищені еозинофіли 1 9 1 двищ ф система 33,3 чо 6 . ни Кров і лімфатична
Підвищені лейкоцити 1 9 1 двищ ц система 33,3 З б
Нова маса пухлини Неоплазія 33,3 95 . . Порушення лімфатичних
Лімфоаденопатія рУ ф 1 33,3 бо 82 вузлів . Кров і лімфатична
Знижені тромбоцити 1 33,3 У 93 й ц система то аПісля 7 днів, які слідують за першим циклом лікування.
ЬКількість собак щонайменше з однією несприятливою подією будь-якого ступеня. с3 дня першого лікування.
Таким чином, профіль безпеки, що спостерігається після одного циклу лікування ІТ введенням 1х109 спор С. помуі-МТ, припускав придатну переносимість. Несприятливі події з раннім настанням і пізнім настанням відповідали очікуваним пухлинним запальним реакціям, що відбуваються в результаті механізму дії С. помуі-МТ. Несприятливі події відслідковувалися й ефективно контролювалися, як описано в даному документі.
Несприятливі події, відмічувані в собак при одержанні множинних циклів лікування ІТ введенням С. помуі-МТ, наведені в таблиці 9 для несприятливих подій (АЕ5) будь-якого ступеня й у таблиці 10 для АЕ5 ступеня ПІ і вище.
Різноманіття і кількість даних про несприятливі події після множинних циклів лікування були дуже подібні зі тими, що спостерігаються після одного циклу лікування. Крім того, настання подій, як виявилося, у значній мірі узгоджується з тим, що спостерігається після однократного циклу лікування: з 169 даних для усіх випадків, тільки в 30 вона відзначалася більш ніж через сім днів після попередньої дози. Аналогічно, запалення пухлини, анорексія і лихоманка були подіями, що найбільш часто спостерігаються. Несприятливі події, що відбулися більш ніж в одному випадку, включали: реакції цільового пухлинного вузла, зміни загальних ознак і симптомів, аномалії крові і лімфатичної системи, кульгавість, гіпертензію, лімфаденопатію, діарею і нові маси. Більшість (приблизно 95 95) даних свідчило про інтенсивність від легкої до помірної (ступеня від | до 1Ї).
Важкі несприятливі події
Важкі несприятливі події (ступеня ПІ і більше) були відзначені у 5 випадках (таблиця 16).
Індивідуум 04-КО5 мав збільшення нейтрофілів І ступеня. Індивідуум 10-КОЇ мав анемію, в'ялість, м'язову слабість, міозит, біль ІЇЇ ступеня і знаходився в лежачому положенні. Велике метастатичне захворювання при відсутності його виявлення у вихідний момент було діагностоване після розтину індивідуума 10-КО1 на 60 день; прогресія захворювання могла мати вплив на дані про несприятливі події в цьому випадку. Індивідуум 10-КО2 мав абсцес пухлини ЇЇ ступеня. Індивідуум 11-КО1 мав зниження кількості тромбоцитів ІМ ступеня через 93 дні після першого циклу лікування, що вирішилося спонтанно. Симптоми зникли через 21 день після візиту на 93 день без якого-небудь медичного лікування. Примітно, що цей індивідуум
Зо характеризувався також симптомами тромбоцитопенії | ступеня і ІЇ ступеня при скринінгу і початково, відповідно. Індивідуум 16-КОЗ мав діарею І ступеня, кульгавість і запалення пухлини, що зникали протягом одного тижня.
Таблиця 16
Короткий виклад несприятливих подій, більш сильних або таких, що дорівнюють І ступеню, для всіх циклів лікування . Кількість собаке .
Несприятлива подія Тип М-16 Захворюваність (90) . Порушення опорно-рухового
Кульгавість ру рногру З 18,8 95 апарату
Біль Загальніознакиабосимптомиї 0002 12,5 95
Анемія Кров і лімфатична система
Знижені нейтрофіли |Кров і лімфатична система
Зниженітромбоцити |Кров і лімфатична система
Діарея Порушення травного тракту
В'ялість Загальніознакиабосимптомиїд 1 17777777 63 1
Панікуліт Загальніознакиабосимптомиїд 1 1777777 639 1 . Порушення опорно-рухового
Міозит ру рногру 1 6,3 до апарату
Реакція цільового пухлинного
Абсцес пухлини ція ц У 1 6,3 9о вузла
Реакція цільового пухлинного
Запалення пухлини ція ц У 1 6,3 9о вузла аКількість собак щонайменше з однією несприятливою подією будь-якого ступеня.
У двох собак були задокументовані нові маси в ході дослідження. Ректальна маса виявлена в індивідуума 04-КО4 на 82 день і літичне ураження хребта стадії Т1 в індивідуума 10-КО1 на 9 день. Ці дані можуть відображати наявність метастазу або другої окремої патології. В обох випадках, зв'язок з терапією С. помуі-МТ був незрозумілим.
Відповідь на лікування С. помуі-МТ
Таким чином, лікування С. помуі-МТ собак-компаньйонів у дозі 1х108 спор на цикл терапії протягом до 4 циклів добре переноситься. Більшість несприятливих подій, можливо або ймовірно пов'язаних з ліками, що характеризувалися більш ніж ІШ ступенем, дозволялися протягом одного тижня. Очікувані несприятливі події багато в чому були пов'язані з місцевими запальними змінами після внутрішньопухлинної терапії і звичайно дозволялися протягом одного тижня. Несприятливі події і важкі несприятливі події відслідковувалися й ефективно керувалися, як описано в даному документі.
З огляду на, що введення С. помуі-МТ супроводжувалося широким доказом біологічної активності, проведена попередня оцінка відповіді первинної пухлини з використанням КЕСІЗТ 1.1, і вона узагальнена в таблиці 17 нижче.
Таблиця 17
Короткий виклад клінічних ознак проростання С. помуїі-МТ і відповіді на терапію С. помуі-МТ 2. а Клінічна
ІО випадку Клінічна ознака проростання й сь відповідь 01-02 Запалення пухлини, порушення шкіри і порушення РО 04-КО1 Запалення пухлини і біль 04-02 Запалення пухлини і абсцес РКО 04-03 Запалення пухлини, зміна консистенції, виділення і біль в се пухлині 004-504 Запалення пухлини і біль
Запалення пухлини, зміна консистенції, порушення шкіри і 04-КО5 І біль 04-Коб Запалення пухлини, абсцес і виділення лев! Г1111111111111РО 11-01 |Запаленняпухлисміабсцеє.ї//-/://////7771 СІРЕ 16-К02 |Запаленняпухлини.//./-:/и//././..: Кс РОСС
Піх хтх ВИ ПО ОО ПЕС» КО
Проводили оцінку на кращу відповідь собак на 21 день або після 21 дня дослідження. У трьох спостерігалася повна відповідь (СЕК) на терапію, у трьох спостерігалися часткові відповіді (РК), у п'яти спостерігалося стабільне захворювання (50), у трьох спостерігалося прогресуюче захворювання (РО), і в двох собак (04-КО4 і 04-КОв8) відповідь не оцінювалася через те, що пухлину, у яку здійснювалося введення, видалили хірургічним шляхом до 21 дня. Ступінь об'єктивної відповіді на біохірургію складав 37,5 95 (б з 16 собак, 95-процентний довірчий інтервал: 15,2-64,6 95). Пухлинні абсцеси і відповіді наставали після від одного до чотирьох циклів біохірургії. Собака 11-КО1 мав РК після єдиного циклу, 04-КОЗ характеризувався СК після трьох циклів, собаки 04-КО2 і 04-КО5 характеризувалися РЕ після чотирьох циклів, у той час як 04-КО1 і 04-КОбЄ характеризувалися СЕз5 після чотирьох циклів. На фігурах 7А-Е і фігурах 8А-Е представлені репрезентативні зміни в собак із частковою (11-КО01) і повною (04-8О3) відповідями, відповідно. Результат абсцесів відбувався із санацією, і загоєння ран завершувалося через від 2 до 4 тижнів. Проте, явне формування абсцесу перед об'єктивною відповіддю спостерігалося не завжди. Собаки 04-КО1 і 04-КОбЄ одержували 4 цикли біохірургії із запаленням пухлини, але без утворення абсцесу при спостереженні до 21 дня дослідного візиту. Проте, повні відповіді в цих двох собак відзначалися на 42 день (незапланованого візиту) і на 60 день дослідних візитів, відповідно.
Більш докладні дані про індивідуальних собак обговорюються нижче:
Енді (11-КО1, фігури 7А-Е), 10-річний стерилізований пес, мальтійська болонка, мав саркому м'яких тканин ІЇ ступеня злоякісності на лівій вушній раковині. Його історія хвороби включала операцію до включення. Він одержував єдину дозу спор С. помуі-МТ 18 червня 2012 р. Енді мав набрякання пухлини І! ступеня на 1 день (19 червня 2012 р.). Формування абсцесу привело до виразки пухлини і виділення гнійного, некротичного матеріалу. У результаті рана загоїлася без ускладнення. Під час розширеного періоду спостереження спостерігалася тромбоцитопенія ІМ ступеня на 93 день (19 вересня 2012 р.), що вирішилася до звичайного наступного візиту кілька тижнів після. Стовщена зона шкіри приблизно в 8 мм залишалася після загоєння рани(дивися фігуру 9, що демонструє часову залежність вимірів пухлини протягом циклу дослідження). Це, можливо, являло собою рубцеву тканину або залишкову пухлину.
Зо Моллі (11-802), 12-річна стерилізована сука, лабрадор-ретривер, мала саркому м'яких тканин ІЇ ступеня злоякісності на лівому задньому колінному суглобі. Вона не мала ніякої історії хвороби до включення. Вона одержала З ІТ цикли спор С. помуі-МТ з наступною 1 в./в. дозою 1х108 спор С. помуі-МТ через 7 днів після 3-ї ІТ дози. Вона одержувала 1-у, 2-у і 3-ю ІТ дози 11 липня 2012 р., 18 липня 2012 р. і 25 липня 2012 р., відповідно. Разову в./в. дозу спор С. помуі-МТ давали 1 серпня 2012 р. через відсутність виявлення біологічної активності попередніх ІТ доз.
Єдина відзначена несприятлива подія являла собою гіпертензію | ступеня після 3-ї ІТ дози.
Гіпертензія була тимчасовою і самообмеженою, що дозволяється протягом 1 години. Пухлина
Моллі була видалена хірургічним шляхом на 30 день (10 серпня 2012 р.) для гістологічного аналізу. Пухлинне утворення підтверджене як саркома м'яких тканин з ділянками некрозу і запалення. Бактерії не були присутні при забарвленні по Граму, підтверджуючи відсутність біологічної активності в цьому випадку.
Рікі (10-Н01), 1З-річний стерилізований пес, золотистий ретривер, мав пероральну меланому. Його історія хвороби включала операцію до включення. Він одержував 2 ІТ курси спор С. помуі-МТ. ІТ введення б. помуі-МТ проводили при лікуванні 2 серпня 2012 р. і 9 серпня 2012 р. На 9 день (11 серпня 2012 р.) у Рікі раптово через 2 дні після 2-го циклу лікування почаврозвиватися біль у шийному відділі і неврологічний дефіцит задньої ноги. Відзначалася також анемія Ії ступеня. Була виконана МРТ і вона виявила ймовірний панікуліт шийного відділу і компресію шийного відділу спинного мозку. Вводилися кортикостероїди й агенти, що захищають шлунково-кишковий тракт, і Рікі відновився через З дні. Не відзначалося ніяких змін у пероральній меланомі, і ніякого додаткового лікування С. помуі-МТ не здійснювали. На 21 день (23 серпня 2012 р.), була виконана МРТ, і вона показала поліпшення описаного раніше панікуліту; однак, при КТ грудної клітки виявлялися метастатичні легеневі вузли. Проводили оперативне видалення пероральної меланоми. Лікування тирозиназною вакциною проти меланоми людини було почате 30 серпня 2012 р. На 42 день (13 вересня 2012 р.) у Рікі почався рецидивний біль шийного відділу і біль у передніх кінцівках (через 2 тижні після припинення введення кортикостероїдів) і через 2 тижні після одержання вакцини проти меланоми. Медичне втручання зі знеболювальним не привело до поліпшення через 4 дні, тому введення кортикостероїдів було відновлене. На 46 день відзначалися анемія І ступеня і підвищення
АМК. Передбачувану шлунково-кишкову кровотечу лікували агентами, що захищають шлунково- кишковий тракт. На 60 день у Рікі розвинувся колапс і криваве блювання. Була проведена гуманна евтаназія. Розтин показав дисеміновану метастатичну меланому, включаючи підщелепний лімфатичний вузол, лімфатичний вузол середостіння, брижовий лімфатичний вузол, нирку і периспінальну жирову тканину в зоні шийного відділу хребта. Ніяких доказів наявності виразки шлунка або кишечнику не було знайдено. Передбачуваною причиною двох епізодів болю в хребті є метастатична меланома. Відношення до С. помуі-МТ залишилося невизначеним.
Фінеган (04-НОг), 11-річний інтактний пес, золотистий ретривер, мав саркому м'яких тканин (гемангіоперицитому) на правому бічному п'ястку. Його історія хвороби включала операцію до включення. Він одержав 4 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були помірними і добре переносилися. Повне знищення пухлини наступило після 4 циклів лікування із залишенням країв нормальної тканини по окружності місця пухлини. Фінеган одержав 1-й, 2-й, 3-й і 4-й цикли лікування З серпня 2012 р., 10 серпня 2012 р., 17 серпня 2012 р. і 24 серпня 2012 р., відповідно.
Введення С. помуі-МТ було пов'язане з несприятливими подіями тільки І ступеня після 1-го, 2-го і 3-го циклів. Несприятливі події І і І ступеня відзначалися через 48 годин після 4-ої дози.
Інфікування пухлини відзначалося і складалося з лихоманки, лейкоцитозу, нейтрофілії і пов'язаного з пухлиною болю і утворенням абсцесу. Інфікування прогресувало до формування абсцесу і знищення всієї пухлини з мінімальною санацією рани, що відбуваються через 96 годин після 4-ої дози. Виміри пухлини при цьому візиті записували вранці перед повним видаленням усієї пухлинної маси в той же день пізніше. Ампутацію кінцівки проводили замість лікування відкритої рани на 25 день (28 серпня 2012 р.) і давали антибіотики. Фінеган відновився від
Зо операції без побічних ефектів і залишався вільним від пухлинної маси 94 дні (05 листопада 2012 р.) після першого циклу його лікування.
Дрейк (04-КО1, фігура 10А), 7-річний стерилізований пес, золотистий ретривер, мав саркому м'яких тканин (фібросаркому) в зоні середини верхньої щелепи справа. Він не мав ніякої історії хвороби до включення. Він одержав 4 Ії цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були помірними і добре переносилися. Повне знищення пухлини відбулося після 4 циклів із залишенням країв нормальної тканини навколо місця пухлини. Дрейк одержував 1-й, 2-й, 3-й і 4- й цикл лікування 13 серпня 2012 р., 20 серпня 2012 р., 27 серпня 2012 р. і 4 вересня 2012 р., відповідно. Інтервали між 1-ою, 2-ою і 3-ю дозами складали 7 днів; у той час як інтервал між 3-ю і 4-ою дозами складав 8 днів для дотримання національного свята. Введення С. помуі-МТ було пов'язане з помірними несприятливими подіями, включаючи в'ялість і відсутність апетиту І ступеня, і блювання і кров'янисте випорожнення ЇЇ ступеня, відзначені через 24-48 годин після 1- го циклу. Ці АЕ5 успішно виліковувалися за допомогою протиблювотного засобу й антибіотика.
АЕ5 відзначалися протягом 24 годин після 4-ї дози, включаючи біль у пухлині і набрякання ступеня. Не спостерігалося додаткового доказу інфікування пухлини і формування абсцесу.
Знищення маси пухлини було очевидне на 60 день (12 жовтня 2012 р.), і пухлина не піддавалася вимірюванню (дивися фігуру 108, що представляє виміри пухлини залежно від часу протягом дослідження). Зона була щільною і залишалася злегка набряклою, і виконували
КТ. Дрейк залишався вільним від пухлини на 86 день (7 листопада 2012 р.) після 1-ої дози.
Бакстер (04-КОЗ, фігура 8А-Е), 9-річний стерилізований пес, боксер, мав саркому м'яких тканин Ії ступеня злоякісності на лівому медіальному передпліччі. Він не мав ніякої історії хвороби до включення. Він одержав три Ії цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були помірними і добре переносилися. Повне знищення пухлини відбулося після трьох ін'єкцій із залишенням країв нормальної тканини навколо місця пухлини. Бакстер одержав свої 1-у, 2-у і 3- ю дози спор С. помуі-МТ 17 серпня 2012 р., 24 серпня 2012 р. і 31 серпня 2012 р., відповідно.
Введення С. помуі-МІ добре переносилося, причому не повідомлялося про токсичність, пов'язану з дією досліджуваного агента, після 1-ої або 2-ої дози. Пов'язані з дослідженням несприятливі події відзначалися через 24 години після 3-ї дози. Ці несприятливі події були пов'язані з інфікуванням пухлини і складалися з лихоманки, анорексії, в'ялості і пов'язаного з пухлиною болю, набряку і кровотечі. Несприятливі події були помірними (ІІ ступеня або нижче) і бо їх лікували за допомогою підтримувальної терапії й анальгетиків. Пухлинна інфекція, пов'язана з С. помуі-МТ, прогресувала із залученням усієї пухлини і формуванням абсцесу. Хірургічна санація пухлини 2 вересня 2012 р. привела до швидкого результату АЕ5. Загоєння рані пройшло без ускладнень і завершилося до 16 жовтня 2012 р. Бакстер залишається вільним від пухлинної маси на 94 день (19 листопада 2012 р.) після його першого циклу лікування (дивися фігуру 11, що представляє виміри пухлини залежно від часу протягом дослідження).
Харлі (26-ВО1), 7-річний стерилізований пес, лабрадор-ретривер, мав саркому м'яких тканин (гемангіоперицитому) Ії ступеня злоякісності на правій лапі. Він не мав ніякої історії хвороби до включення. Він одержав 4 ІТ цикли спор С. помуїі-МТ. 1-у, 2-у, 3-ю і 4-у дози вводили 20 серпня 2012 р., 27 серпня 2012 р., 4 вересня 2012 р. і 10 вересня 2012 р. Інтервал між дозами складав 6-8 днів. Підвищення температури відносно базальної відзначалося під час 1-ої і 2-ої доз. ІТ лікування спорами С. помуі-МІ добре переносилося без повідомлень про які-небудь несприятливі події. Відповіді на лікування не спостерігалося.
Урсула (04-8-04), 11-річна стерилізована сука, метис сенбернара, мала хондробластну остеосаркому правої передньої кінцівки. Її історія хвороби включала операцію до включення.
Вона одержала одну Ії дозу спор С. помуі-МТ. Ніякого метастатичного захворювання не спостерігалося на момент включення. Після першого циклу лікування 31 серпня 2012 р. спостерігалося формування абсцесу пухлини і запалення навколо пухлини протягом перших 24 годин і це лікували терапевтично за допомогою знеболювального, теплих компресів і внутрішньовенних кристалоїдів. Після відсутності поліпшення пухлину/абсцес розтинали на 2 день (2 вересня 2012 р.). Помірно була присутня серозно-геморагічна рідина. В анаеробній культурі виділені С. помуї. Антибіотики вводили, починаючи з 4 дня (4 вересня 2012 р.). Місце вирізання лікували як відкриту рану до 20 дня (20 вересня 2012 р.), на який виконали ампутацію через прогресію захворювання. Гістопатологія показала важкий некроз і крововилив разом із хондробластною остеосаркомою, що зберігається. Після ампутації відзначалася інфекція в місці вирізання. Культивування не виявило С. помуїі. Ніякої ад'ювантної терапії не проводили після ампутації. На 81 день (21 листопада 2012 р.) в Урсули був присутній ректальний пролапс і було встановлено, що в неї є ректальні поліпи. Рентгенівські знімки грудної клітки, виконані під час цієї оцінки, показали наявність легеневих метастазів.
Габріель (16-02), 9-річний стерилізований пес, лабрадор-ретривер, мав саркому м'яких
Зо тканин І ступеня злоякісності на лівій бічній стороні стегна. Його історія хвороби включала операцію до включення. Він одержав 4 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. ІТ введення спор С. помуїі-МТ у цілому добре переносилося із затримкою в 1 тиждень між 1-ою і 2-ою дозою в зв'язку з діареєю
ІЇ ступеня, що була відповіддю на медичне втручання. Габріель одержав 1-у, 2-у, 3-ю і 4-у дози 12 вересня 2012 р., 26 вересня 2012 р., З жовтня 2012 р. і 10 жовтня 2012 р., відповідно.
Токсичність була помірною і складалася в основному з діареї і конституціональних симптомів.
Діарея ІІ ступеня відзначалася після кожної дози і добре реагувала на медичне втручання.
Після 1-о0ї дози здійснювалася затримка введення дози на 1 тиждень, приводячи в результаті до 14-денного інтервалу між 1-ою і 2-ою дозою. Затримки введення дози через діарею ІІ ступеня не здійснювалися при введенні наступних доз. Крім того, набрякання пухлини І ступеня спостерігалося на 4 день (16 вересня 2012 р.). Розмір пухлини залишався стабільним з 00 (12 вересня, 201 р.2) до О63 (14 листопада 2012 р.), дні самого останнього дослідного візиту.
Баді (04-05), 1З-річний стерилізований пес, шелті, мав саркому м'яких тканин (рабдоміосаркому) на правому передпліччі. Його історія хвороби включала хірургічне втручання, хіміотерапію, і попереднє клінічне випробування С. помуі-МТ перед включенням. Ніякого метастатичного захворювання не спостерігалося на момент включення в дослідження. Він одержав 4 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. Клінічно значущі несприятливі події, що збігаються за часом із введенням С. помуі-МТ, виділялися як нейтропенія І ступеня і лихоманка після 3-го циклу терапії. Ця подія дозволялася протягом 48 годин медичного втручання за допомогою внутрішньовенних антибіотиків і інфузійної терапії. Баді одержав 1-й, 2-й, 3-й і 4-й курси лікування 20 вересня 2012 р., 27 вересня 2012 р., 5 жовтня 2012 р. і 12 жовтня 2012 р. Помірне запалення пухлини (еритема, жар, набрякання) відзначалося як пов'язане з 2 з 4 циклів.
Тимчасове зменшення розміру пухлини відзначалося на 4 день (24 вересня 2012 р.). Новий нецільовий вузол відзначався поруч з первинним місцем пухлини на 21 день (12 жовтня 2012 р.). Первинна пухлина була стабільною на 61 день.
Амбра (16-2КО3), 10-річна стерилізована сука, вівчарка, мала саркому м'яких тканин І ступеня злоякісності на долонній і дорзальній поверхнях лівої лапи. Її історія хвороби включала операцію до включення. Вона одержала 4 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. 1-у, 2-у, 3-ю і 4-у дози вводили 26 вересня 2012 р., З жовтня 2012 р., 15 жовтня 2012 р. і 24 жовтня 2012 р. Інтервал між дозами складав 7-12 днів. Амбра мала набряк пухлини ІІ ступеня і біль після 1-ої і 2-ої доз. бо ступінь втрати апетиту відзначався на 2-й день (28 вересня 2012р.). На 8-й день (4 жовтня 2012 р., через 1 день після 2-ої дози) відзначалася лихоманка І! ступеня, жар у пухлині ІІ ступеня і кульгавість Ш ступеня. Її пухлину розтинали, і їй давали анальгетики. Діарея І ступеня відзначалася на 11 День (7 жовтня 2012 р.),, і її лікували за допомогою медичного втручання.
Через пов'язані з пухлиною несприятливі події і діарею 3-ю дозу відклали до 19 дня (15 жовтня 2012 р.). Набрякання пухлини ІІ ступеня знову спостерігалося на 19 день, після 3-ї дози С. помуї-
МТ, і його лікували анальгетиками. Несприятливих подій не відзначалося після 4-ї дози.
Секст (11-НО4), 9-річний стерилізований пес, хаскі, мав саркому м'яких тканин | ступеня злоякісності на правій лапі. Він не мав історії хвороби до включення. Він одержав 4 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. Секст одержував 1-у, 2-у, 3-ю і 4-у дози 1 жовтня 2012 р., 8 жовтня 2012 р., 15 жовтня 2012 р. і 22 жовтня 2012 р., відповідно. Введення спор С. помуі-МТ добре переносилося тільки з помірними несприятливими подіями, що спостерігаються. Після 1-ої дози відзначалася гіпертензія | ступеня і лихоманка. Лихоманка і гіпертензія були самообмежуваними і дозволялися в межах 1 і 2 годин після введення дози, відповідно. На 4-й день (5 жовтня 2012 р.) пухлина була суб'єктивно м'якше, і спостерігалася невелика зона виразки (І ступеня) у місці попередньої біопсії. Виразка продовжувалася до 31 дня (1 листопада 2012 р), самого останнього поточного дослідного візиту. Ця виразка може бути пов'язана або з досліджуваним агентом, або з ускладненням біопсії, необхідної для включення в дослідження.
Белла (04-Б06), 11-річна стерилізована сука, лабрадор-ретривер, мала пухлину тучних клітин (спочатку визначену при аспіруванні як саркома м'яких тканин) на З пальці правої задньої ноги з метастазами в підколінному лімфатичному вузлі. Вона не мала історії хвороби до включення. Вона одержала 4 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були помірними й обмежувалися лихоманкою І ступеня і запаленням пухлини І ступеня. Белла одержувала 1-й, 2- й, 3-й і 4-й цикли лікування 19 жовтня 2012 р., 26 жовтня 2012 р., 2 листопада 2012 р.і 9 листопада 2012 р. Лихоманка | ступеня збігалася за часом з лікуванням С. помуі-МТ і запаленням пухлини. Лихоманка і запалення спонтанно дозволялися без необхідності медичного втручання, відмінного від протоколу, що вимагає підшкірне введення рідин за схемою дослідних візитів. Виразка пухлини відзначалася на 21-й день (9 листопада 2012 р.).
Фотографії пухлини, послані досліднику власником собаки, показали результат виразок і істотний регрес пухлинної маси. Незапланований візит проводився на 46 день (4 грудня 2012 р.)
Зо для того, щоб захопити й оцінити відгук пухлини. Була відзначена повна регресія пухлини.
Фріда (11-2О1), 7-річна стерилізована сука, метис німецької вівчарки, мала саркому м'яких тканин (гемангіоперицитому) на правій задній лапі з можливими метастазами в лімфатичних вузлах (за даними КТ). Її історія хвороби включала операцію до включення. Її власник приїхав з нею з Мексики для участі в цьому клінічному випробуванні. Вона одержала 3 ІТ цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були обмежені наростанням і зменшенням лихоманки протягом 48 годин, що дозволялося за допомогою внутрішньовенних рідин і НПЗП. Фріда одержала 1-й, 2-й і 3-й цикли лікування 6 листопада 2012 р., 14 листопада 2012 р. і 21 листопада 2012 р. Єдині значущі несприятливі події включали лихоманку І ступеня, що вимагає госпіталізації і введення рідин, починаючи з 4 дня (10 листопада 2012 р.), і прогресуючу до ІЇ ступеня лихоманку на 5 день (11 листопада 2012 р.). Лихоманка дозволялася після 48 годин. Лихоманка | ступеня відзначалася також після 3-го циклу лікування на 18 день (24 листопада 2012 р.). Прогресія пухлини зробила необхідною ампутацію на 21-й день (27 листопада 2012 р.).
Мійя (01-8НО2), 7-річний стерилізований пес, бордер-колі, мав саркому м'яких тканин (пухлина оболонки периферичних нервів) на лівому боці грудної клітки. Він не мав історії хвороби до включення. Він одержав З Ії цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були помірними і добре переносилися. Запалення пухлини, жар і виділення від серозно-геморагічних до слизисто-гнійних, імовірно, стосуються активності С. помуі-МТ. 4-й цикл спор С. помуі-МТ планується. Мійя одержав 1-у, 2-у і 3-ю дози 12 листопада 2012 р., 20 листопада 2012 р. і 27 листопада 2012 р., відповідно. Інтервал між 1-о0ю і 2-ою дозами складав 8 днів; у той час як інтервал між 2-ою і 3-ю дозами складав 7 днів. Введення С. помуі-МТ було пов'язано з помірною токсичністю І-І ступеня. Нудота і відрижка | ступеня були відзначені після 1-ої дози, втрата апетиту і в'ялість І ступеня відзначалися після 3-ї дози. Токсичність незабаром дозволялася за допомогою медичного втручання. Найбільша токсичність І ступеня або ІІ ступеня важкості була локалізована у місці пухлини (жар, запалення, свербіж, виділення, від серозно-геморагічних до слизисто-гнійних, і еритема) і виникала протягом 2 днів після введення С. помуі-МТ. Крім того, вентральний набряк І-ІІ ступеня спостерігався через 2 дні після 1-ої і 3-ї доз.
Танк (10-НОг), 10-річний стерилізований пес, змішаної породи, мав саркому м'яких тканин (гемангіоперицитому) на правому боці. Його історія хвороби включала операцію до включення.
Він одержав 1 ІТ цикл спор С. помуі-МТ 12 листопада 2012 р. Лихоманка І ступеня, зниження бо апетиту, набряк ІЇ ступеня навколо пухлини й абсцес пухлини ЇЇ ступеня відзначалися на 4 день
(16 листопада 2012 р.) після лікування. Медичне втручання, що включає знеболювальні ліки, в./в. рідини й антибіотики широкого спектра дії, було використано для керування абсцесом.
Запалення пухлини і навколишній набряк мали результат на 11 день (23 листопада 2012 р.).
Танк одержав 2-й цикл лікування на З грудня 2012 р. Інтервал між циклами складав 21 день. 2-а доза була відкладена через період вимивання антибіотиків.
Залежність вимірів пухлини у восьми собак від часу показана на фігурі 12А. На фігурі 128 показано три криві залежності від часу, що були вкорочені через ампутацію або відсутність даних.
У цілому С. помуі-МТ, що вводяться за допомогою ІТ ін'єкції в дозі 1х109 спор за цикл, до 4 циклів лікування виявляють значущу біологічну і протипухлинну активність і, як вважається, добре переносяться собаками-компаньйонами із солідними пухлинами, які спонтанно виникли.
Відповіді пухлини є швидкими зі значним некрозом пухлини і з помітною регресією захворювання, що відбувається протягом декількох днів введення С. помуі-МТ. Більшість несприятливих подій обмежується 1 ступенем і 2 ступенем і відповідає механізму пухлинних запальних реакцій, очікуваних при лікуванні С. помуі-МТ. Кілька випадків у даний час знаходиться в рамках довгострокового спостереження для оцінки прогресії і виживаності.
Приклад 8
Внутрішньопухлинне (ІТ) введення С. помуі-МТ. - Дослідження 2 - методи
Проводили дослідження для характеристики дози й об'єму введення С. помуі-МТ за допомогою ІТ ін'єкції для лікування собак із солідними пухлинами (за винятком остеосаркоми або пухлини тучних клітин).
Собак із солідними пухлинами (за винятком остеосаркоми або пухлини тучних клітин) будь- якої маси, породи, статі або віку обстежували для включення. Критерії включення були подібними з представленими в прикладі 6 за винятком того, що кожен собака мав цитологічний або гістологічний діагноз будь-якого типу раку за винятком остеосаркоми або пухлини тучних клітин і того, що кожен собака мав щонайменше 1 вимірюваний пухлинний вузол із найбільшим діаметром 21 см.
У ході первісного скринінгового візиту кожному собаці присвоювався унікальний ідентифікаційний номер дослідження собаки, що складається з 5-значного цифрового коду (який
Зо може не збігатися з послідовністю номерів скринінгу собак). Перші 2 цифри вказували на місце проведення дослідження (від 01 до 99), середня цифра вказувала на дослідження "5", і останні 2 цифри описували дослідний номер собаки в місці проведення дослідження (від 01 до 99).
Наприклад, 11-ому собаці, що надійшов у місце проведення дослідження 9, призначався дослідний номер собаки 09-511. Дослідні номери собак призначалися в тому хронологічному порядку, у якому собаки включалися в дане місце проведення дослідження. Собака розглядався як включений в дослідження, коли він задовольняв критеріям включення і виключення.
Макропатологічне, гістопатологічне дослідження і розтин проводили, як описано в прикладі б.
Спори С. помуі-МТ одержували, як викладено вище, перед доставкою в концентрації 1х108 спор/мл і суспендували в стерильному фізіологічному розчині в 2 мл кріопробірках. Кожен цикл лікування С. помуїі складався з до 5 ін'єкцій 1 мл суспензії спор (1х109 спор) для кожної ін'єкції в одне місце цільового вузла. Суспензію спор, що містить 1х1085 спор, упаковували в окремі кріопробірки для кожної 1 мл ін'єкції, і посудину, шприц і голку утилізували після кожної ін'єкції.
Схема проведення ін'єкції показана на фігурі 13. П'ять місць для 1 мл ін'єкції (представлених квадратами) були розподілені по пухлині: центр і чотири (4) рівномірно розподілені місця ін'єкцій у межах пухлини. Місце для кожної ін'єкції в 1 мл додатково включало 5 місць перенаправлення (як представлено кружками на фігурі 13). У кожне місце перенаправлення надходило 200 мкл суспензії спор. Голку спочатку направляли в центр місця ін'єкції, а потім рівномірно перенаправляли в чотири кути місця ін'єкції без виймання голки. Після завершення першої 1 мл ін'єкції голку виймали і шприц утилізовували. Глибина кожної ін'єкції повинна бути визначена належним чином так, щоб досягався найкращий розподіл. Рекомендований розмір шприца складав 1 мл для кожної ін'єкції, рекомендована голка між 22 калібром і 25 калібром. Адекватна довжина голки повинна бути вибрана, грунтуючись на глибині пухлинного вузла.
Усі собаки були госпіталізовані від СО до 02, а потім на розгляд дослідника від 24 до 48 годин після кожного наступного лікування для клінічного спостереження. Рідини вводили всім собакам, включеним у дослідження, під час госпіталізації після лікування С. помуі-МТ. У дні одержання доз усім собакам в./в. вводили кристалоїди 4 мл/рт.ст./година протягом 2 годин після лікування С. помуїі-МТ.
Дослідні візити і події підсумовані в таблиці 18 при схемі лікування з 8 циклів як приклад.
Інтервал дозування, як передбачалося, складав один раз на тиждень, якщо метою було лікування собаки множинними циклами терапії.
Таблиця 18
Короткий виклад дослідних візитів і подій ж Цикл 000000 сбреенени Чек ЗУ. олнтдне (ооот днів Соліпоро | ро | 0 ККс
Інформованазгодаї /-:/ ЇХ 0 Ї.Й.ЙЮКюлОЇ 7 ЇЇ 7777777 ї121
Персональніданії//-/:/ ЇХ 71Ї11Ї1111111Ї111111111ї11
Досліднийзразокпухлии |Х -://Ї.777771Ї111111111Ї11111111111
Діагностична візуалізація |Х | / / сх"
Показникактивностіїд ЇХ 7 Ї11Ї11111111Ї111111111ї11
ВКЛЮЧЕННЯ/вИключення ХХ //Ї1171Ї111111171Ї111111111ї11
ВКЛюЮЧЕННЯ.ЇГ/-: С Хх111Ї11111111Г11111Г1г
Сопомуєми СГ х гг
Кристалоїди? /-///771777111111111111111111СЇХИ ЇХ Її 1 (Завершеннядослідження | | /| / |їхпт "Власники доставляють свою собаку в клініку з СО по 02, і кристалоїди будут вводиться в./в. всім собакам у клініці. При наступних циклах дослідники будут заповняти О згідно з кількістю днів у дослідженні порівняно з БО. "«Собакам будут вводитися в./в. кристалоїди. тях Тільки рентгенографія грудної клітки.
Т Собаки можуть не отримувати 8 циклів. В цьому дослідженні рішення про продовження наступного циклу дозування повинне бути прийняте на індивідуальній основі з допомогою консультацій між медичним директором, дослідником і спонсором.
Т Після завершения дослідження і якщо системні антибіотики були потрібні для керування несприятливими подіями, рекомендується вводити собакам доксициклін 5-10 мг/кг після операції два раза на день протягом З місяців.
Приклад 9
Внутрішньопухлинне (ІТ) введення С. помуі-МТ. - Дослідження 2 - проміжні результати
За станом на 2 грудня 2012 р. у дослідженні лікували двох собак-компаньйонів. Обидві тварин одержували рівень дози 5 х 108 спор, що вводяться в 5 унікальних місць ІТ ін'єкцією за цикл лікування.
Перший собака, Баді (044-503), 9-річний стерилізований пес, бельгійський малінуа, мав саркому м'яких тканин у лівому зап'ясті з початково вимірюваним І.О 69 мм (4,4х3,3х0,7 см при визначенні за допомогою КТ). Його історія хвороби включала операцію до включення. Він одержав 2 Ії цикли спор С. помуі-МТ. Несприятливі події були помірними й обмежувалися лихоманкою І ступеня і запаленням пухлини І ступеня. Баді одержував 1-й і 2-й цикли лікування 21 листопада 2012 р. і 28 листопада 2012 р. Лихоманка І! ступеня і почервоніння пухлини, набрякання і посилення болю відзначалися протягом 6 годин після першої ін'єкції. Лихоманка дозволялася протягом 6 годин після лікування НПЗП карпрофеном. Помірна виразка пухлини відзначалося на 2 день (23 листопада 2012 р.) після лікування. На 7 день (28 листопада 2012 р.) відзначалося незначне зменшення розмірів пухлинної маси (-12,0 95). Кожен цикл лікування добре переносився без несприятливих подій вище І ступеня.
Другий собака, Гінес (04-502), 9-річний стерилізований пес, уїтон-тер'єр, мав плоскоклітинну карциному на лівому плечі з початково вимірюваним ГО 122 мм (9,1х9,3х14,5 см за даними КТ), гемангіосаркому низького ступеня злоякісності на задній нозі і доведені легеневі метастази (на основі КТ). Його історія хвороби включала операцію до включення. Захворювання, що раніше існувало, мітрального клапана було доведено на основі ехокардіографії, виконаної до включення. Він одержав одну ІТ дозу спор С. помуі-МТ на 28 листопада 2012 р. Лихоманка ПІ ступеня відзначався протягом 6 годин після лікування, і її лікували в./в. рідинами. На 1 день (29 листопада 2012 р.) оцінювали абсцес пухлинної маси, гнійні виділення і нейтрофілію.
Продовжували вводити в./в. рідини і почали давати знеболювальні препарати (включаючи
НПЗП). На 2 день (30 листопада 2012 р.) прогресуюче набрякання пухлини й ознаки сепсису (лихоманка, нейтропенія, гіпоглікемія, гіпоальбумінемія) послужили поштовхом для розтину і зрошення пухлини. Вводили антибіотики широкого спектра дії, гідроксіетилкрохмаль і альбумін людини. На З день (1 грудня 2012 р.) відзначалося прогресуюче зниження статусу в результаті дихальної недостатності. Вводили евтаназуючий розчин. Проводили розтин. Макроскопічні клінічно значущі результати включали вегетативний ендокардит, гнійні вузли в легенях і підшкірні крововиливи, і набряк усього тіла. Посмертні аеробні культури різних тканин і органів (легень, печінки, серця, нирок, селезінки, ШКТ, шлунка) виявили полімікробний ріст бактерій (Зіарпуїососси5 ацгеи5, Рзейдотопаб5 аегидіпоза, Е. соїї, штами 5ігеріососси5); анаеробні культури всіх органів і тканин були негативними відносно росту С. помуі-МТ за винятком пухлинної тканини і сечового міхура. Гістопатологія уражених тканин розглядається. Септичний токсемічний шок розглядається як найбільш ймовірна причина смерті, і зв'язок з лікуванням С. помуі-МТ на даний момент не ясний.
Приклад 10
Внутрішньопухлинне (ІТ) введення С. помуі-МТ людині - методи фаза І клінічного випробування ІТ введення спор С. помуі-МТ людині
Фаза І відкритого нерандомізованого багатоцентрового дослідження безпеки однократного
ІП введення спор С. помуі-МТ у даний час продовжується в хворих із солідними пухлинами, що не піддаються лікуванню. Протокол клінічного дослідження розглянутий і схвалений спостережною радою інституту (КВ) у випадку кожного інституту, що бере участь, і всі нормативні етапи виконувалися відповідно до вказівок Управління з контролю за продуктами і ліками (ЕРА) (номер МСТО1924689). Від усіх хворих було потрібно підписання форми письмової інформованої згоди (ІСЕ) перед включенням у дослідження.
Основними задачами цієї І фази дослідження було визначення профілю безпеки, що
Зо обмежує дозу токсичності (01 Т), і максимальної переносимої дози (МТО), що вводяться ІТ С. помуі-МТ. Крім того, досліджували протипухлинну активність терапевтичного агента.
Одержання і ІТ введення спор С. помуїі-МТ у І фазі випробування
Спори С. помуі-МТ, що клінічно постачаються, упаковували в одноразові 2 мл стерильні й апірогенні флакони типу І з боросилікатного скла з гумовою пробкою й алюмінієвим покриттям з фізично захищеним ковпачком у концентрації 8,52х108 спор/мл, суспендованих у стерильному забуференому фосфатним буфером фізіологічному розчині (РВ5) у повному об'ємі 1,0 мл.
Флакони зберігали при 2-83 з контрольованою температурою навколишнього середовища при постійному моніторингу температури. Продукт ОМР одержували і складали за допомогою Отпіа
Біоіодісв, Іпс. (НоскміПе, МО).
Після включення хворого у випробування один флакон доставляли до місця проведення дослідження. Подальше одержання С. помуі-МТ було необхідним і відбувалося в той же день, що і Ії введення. Розбавлення концентрованої суспензії спор проводили в призначеному кабінеті біологічної безпеки з використанням інфузійних мішків зі стерильним фізіологічним розчином (0,9 95), з розміром, що підходить для досягнення необхідної дози, основаної на виділеній когорті. Об'єм для ін'єкції (З мл) потім відсмоктували з мішка з фізіологічним розчином і вводили, керуючись рентгенографією. Спори С. помуі-МТ вводили багатозубою голкою 18 калібра Оцайдга-БизеФ), Кех-Меадісаї, Соп5попоскеп, РА.
Дизайн і проведення клінічного випробування на людині
Дослідження проводили за стандартним дизайном 3-3 ескалації дози. У хворих повинний бути поставлений діагноз наявності пізньої стадії злоякісної солідної пухлини з цільовим пухлинним вузлом, що піддається вимірюванню, пальпації або чітко ідентифікується під контролем ультразвуку або рентгенографії і піддається черезшкірній ін'єкції спор С. помуїі-МТ.
Цільовий вузол повинний мати найбільший діаметр »1 см і піддаватися вимірюванню, як визначено критеріями КЕСІБЗТ 1.1. Основні критерії включення включали історію злоякісного новоутворенню, що не піддається лікуванню; вік щонайменше 18 років; загальний стан «2 по параметрах Східної об'єднаної онкологічної групи (ЕСОС); здатність виносити 45 хвилин шляху руху швидкої допомоги і наявність доглядальниці протягом 28 днів після ІТ ін'єкції. Основними критеріями виключення були вагітність; первинна злоякісна пухлина мозку або метастази в мозок; клінічно значущий асцит або клінічно доведена портосистемна гіпертензія або цироз, або бо історія їхньої наявності; шкала ком Глазго (505) «15; рівень креатиніну сироватки » у 1,5 рази бо вище верхньої межі нормальних значень (М), хронічна ниркова недостатність, що вимагає гемодіалізу або перитонеального діалізу; насичення киснем (ЗРСО») «95 95 (при кімнатному повітрі); середній артеріальний тиск крові (АТ) «70 мм рт. ст.; кількість тромбоцитів «100000/мм3; гемоглобін «9,0 г/дл; абсолютна кількість нейтрофілів (АМС) «1000/мм3; клінічно значущий ексудативний плеврит, ексудативний перикардит, циркулярний ексудативний перикардит або будь-який випіт більше 1,0 см з будь-якою локалізацією навколо серця; необхідність проведення лікування імуносупресорним агентом; історія трансплантації солідних органів; системна або місцева інфекція.
Задовольняючих критеріям хворих допускали і включали в когорти, які одержують дози.
Відповідно до протоколу, хворі залишалися госпіталізованими після введення спор і спостерігалися протягом 8 днів, і хворі поверталися в місце клінічного дослідження для запланованих за схемою повторних відвідувань протягом 12 місяців, у процесі яких проводили оцінки безпеки й ефективності залежно від часу.
Клінічну відповідь і прогресію оцінювали за допомогою КЕСІ5БТ версії 1.1. Об'єктивні відповіді вимірювали за допомогою серійного КТ або МРТ сканування пухлини, що піддається введенню, а також віддалених метастазів (до 5 цільових вузлів). Моніторинг безпеки відносно інфекційних ускладнень або інших пов'язаних з лікуванням несприятливих подій проводили постійно протягом 12 місяців.
Приклад 11
Внутрішньопухлинне (ІТ) введення С. помуі-МТ людині - Результати б. помуі-МТ викликає швидке локальне руйнування пухлини в першої хворої людини
Багатообіцяючі результати і сприятливі профілі ризику/переваги біохірургії в порівняльному дослідженні на собаках, у сполученні з результатами, отриманими на щурах, дали основу для спроби біохірургії в людини. Відповідно, була почата І фаза дослідного випробування в хворих людей із солідними пухлинами, що були або резистентні до стандартної терапії, або не доступні для стандартної терапії (МСТО1924689). Перший хворий, включений у це випробування, описаний у даному документі: 53-річна жінка з діагнозом заочеревинної лейоміосаркоми в серпні 2006 р. Хвора перенесла декілька хірургічних резекцій і одержувала множинні курси лікування за допомогою хіміотерапії і променевої терапії, включаючи праву радикальну
Зо нефректомію і променеву терапію в березні 2007 р., хіміотерапію гемцитабіном, таксолом, адріаміцином і іфосфамідом, резекцію метастазів у печінці в листопаді 2008 р., множинні клиноподібні резекції правосторонніх легеневих метастазів у грудні 2009 р., лікування трабектедином з березня 2010 р. по квітень 2011 р., множинні клиноподібні резекції лівосторонніх легеневих метастазів у грудні 2010 р., лікування пазопанібом у квітні 2011 р., ліву нижню лобектомію в жовтні 2011 р., абраксан НАЇ, гемцитабін і авастин з лютого 2012 р. по січень 2013 р., еверолімус і пазопаніб з лютого 2013 р. по липень 2013 р. і помірну артеріальну печіночну емболізацію в серпні 2013 р. і вересні 2013 р. Однак у хворої спостерігалася прогресія з метастатичним захворюванням, що є присутнім у неї в печінці, легенях, очеревині і м'якій тканині правого плеча і прилеглій правій плечовій кістці.
Біохірургію проводили за допомогою запланованої початкової дози 1х107 спор С. помуїі-МТ, що вводяться в її метастатичну пухлину правого плеча багатозубою голкою 18 калібра (день 0, 19 листопада 2013 р.).
Внутрішньопухлинне введення з використанням тризубої голки під контролем КТ
У хворої викликали помірний седативний ефект під дією фентанілу, і вивчали його протягом 35 хвилин. Пристрій 18 калібра Оцадга-Ризе (Вех-Медісаї) (фігура 16А) використовували для ін'єкції під контролем КТ, вставивши 3-зубу голку (2749) у ділянку-мішень ін'єкції (фігури 168 і 16С). Три зубці (кожний з яких мав 2 наскрізні отвори для 4 виходів рідини) (фігура 160) були розгорнуті на 4, З і 2 см у кожній локалізації (фігура 16Е), 1 мл аліквоту розчину спор С. помуі-МТ вводили протягом поетапного процесу ретракції. Пристрій видаляли після повної ретракції розгорнутих зубців у канюлю голки, і використовували ручне стискання для досягнення гемостазу.
У 1 день хвора мала помірний біль у правому плечі, що поширюється на лопатку, що відповідав на трамадол і ацетамінофен. На 2 день її біль вимагав в./в. введення хворій контрольованого анальгетика гідроморфону, кількість її лейкоцитів збільшилося до 18300 на мкл, і в неї розвинулася лихоманка з максимальною температурою 39,22С. На З день біль у правому плечі і лопатці хворої було важко контролювати. Її максимальна температура складала 37,8"С. КТ сканування правої верхньої кінцівки показало значне руйнування пухлини з газом у м'яких тканинах і з кістковим компонентом пухлини (фігура 14А). Обговорювався некроз її плечової кістки. Аспірація її пухлини під контролем КТ показала ріст С. помуі-МТ в умовах бо анаеробного культивування. Потім хворій почали давати антибіотики, і незабаром після цього лихоманка знизилася. На 4 день МРТ правої верхньої кінцівки продемонструвало помітне зменшення узвишшя, обмеженого пухлинною масою, порівняно з вихідним (фігура 148 і 14С).
Біопсія пухлини показала множину грампозитивних бактерій і відсутність життєздатних пухлинних клітин. Під час біопсії черезшкірний дренаж поміщали в абсцес пухлини для дренування рідини і зруйнованих клітин. Хвора залишалася без температури, і кількість її лейкоцитів поступово нормалізувалося. Їй продовжували давати антибіотики, і вона залишалася в лікарні для в./в. введення анальгетиків до 20 дня, коли вона перейшла на пероральні анальгетики. Вона була виписана з призначенням пероральних метронідазолу і доксицикліну відповідно до протоколу. На 29-й день наступна МРТ продемонструвала продовження зменшення пухлинного узвишшя (фігура 140). На 55 день у хворої був локалізований біль у результаті зусилля хворої, що спровокувало патологічний перелом правої проксимальної плечової кістки. Наступна часткова резекція плечової кістки, санація і внутрішня фіксація за допомогою штифта для остеосинтезу і цементної прокладки привели до значного поліпшення в плані болю і збільшенню розмаху руху. Інтраопераційні культури показали ріст С. помуі-МТ при анаеробних умовах культивування. Гістопатологія продемонструвала інтенсивний некроз пухлини з дрібними вогнищами залишкових пухлинних клітин (фігури 15А-0). Хвора продовжує залишатися під спостереженням і має статус активності 1 по шкалі Східної об'єднаної онкологічної групи (ЕСОС) без клінічних ознак інфекції.
Документи
АСКАУУАЇ, М. еї а. Васіегіоіуїс Шегару сап депегаїе а рогепі іттипе гебропзе адаїпві ехрегітепіа!І (Шпог5. Рос Май Асай Зсі у 5 А 101, 15172-7 (2004).
ВА, К.У., еї а). М. Апіірагавійс плерепОалоїв 5помв вигміма! репеїй іп 2 ргесіїпіса! тодеїв ої діобіавіота гпийШйогте. Меиго-опсоіоду 13, 974-982 (2011).
ВАВЕРКЕТІМА, .)., ех аі. Бибіуре-зресійс депотіс айегайоп5 дейпе пехж тагдеїз Тог зой-і55це загсота Шегару. Майшге депейсв 42,715-721 (2010).
ВЕТТЕСОМУ/ОА, С., еї аІ. Тне депоте апо ігапзсгірютез ої Ше апіЯитог адепі Сіовігідішт помуі-МТ. Майшге Біосгесппоіоду 24, 1573-1580 (2006).
ВРЕЕО, Б.5., еї аі. Тне Митбег ої Соіопівз АПожабіе оп Зайівіасіогу Адаг
Ріаїтез. дошгпа! ої Васіегіоіоду 1 (3): 321-331 (1916).
САРЕХУ, В.МУ., еї аІ. Сіовігідіа! опсоїузіз іт тап. Ецг. У. Сапсег 3, 37-46 (1967).
СНМІЄЇ ЕСКІ, У., е! аім, УУпоЇв-ехоте зедиепсіпо ідепійев а геситепі МАВ2- 5ТАТВ Тивіоп іп зоїйагу Пргоиз шШтогв. Маїшге депеїййс5 45, 131-132 (2013).
РАМО, С.Н. ека. Тагодейпуо Мазсшаг апа Амавзсшаг Сотрагітепів ої
Титогь мм С. помуі-МТ апа Апіі-Місгошрше Адепіб5. Сапсег Віо! Тег 3, 326-37 (2004). рАМС, І.Н., еї а. Сотбріпайомй Ббасіегіоїгубс Шегару ог їйе ігеаїтепі ої ехрегітепіа! шштоге. РМАБ. Мої. 98, радев 15155-15160 (2001).
ВАМО, І .Н., ета! 0.5. Раїепі Мо. 7,944,710.
ПВЕММІВ, М.М., еї а!. Реодповіїс Тасіогв г сиапеосиз апа зирсиїапеоиз» зо їїввие вагсотав іп дод5. Мегегіпагу рагпо|оду 48, 73-84 (2011).
ПІА2, С.А., уг. ега!. Ріагтасоїодіс апа юхісоіодіс емаісайног ої С. помуі-МТ зрогев5. Тохісо! Зсі 88, 562-75 (2005).
ЕШЕОРЕАМ МЕБВІСІМЕ5 АСЕМСУ. Сотбіпеа МерокА їв ої сіїпіса! Тегте
Тог геропіпд в5ивресівй адмегзе геасіопе іп апітаі5 апа Нитап5 Юю мейегіпагу тедісіпа! ргодисів (2012).
САМНАМЕ, М.М. еї аї. Бої Титоге: Расів, СпаПйепдев5 ап зоішіопв.
Іпгегтайопаї! У. ої Рпапта Зсіеєпсе апа Кезеагси, Мої. 2, радез 1-12 (2011).
ЧАЇМ, Б.К., ек а. Сап епдіпеєгей растегіа пер сопіго! сапсег? Ргос Ма!
Асад 5сі у 5 А 98, 14748-50 (2001).
УОМЕ5, 5., еї аІ. Егедиепі тигакопе ої спотацйця гетодеїїпо депе АКІОТА
Іп омагіап сіІвєаг сеї сагсіпота. Зсіепсе 330, 228-231 (2019).
УОБЕРН, С., еї а. Ехотіс Апаїузів ої тухоїйй Ірозагсотаз, зупоміа загсотах апа озівозагсотаз. Зиртічед, (2013).
ІЕЕ, В.5., еї а). А гетагкаріу зітріе депоте ипдепіеє ПіднІуУ таїїдпапі редіаїгіс гпардоїй сапсеге. Те ошгпаї! ої сіїпіса! іпхезіїданоп 122, 2983- 2988 (2012).
МО5Е, 9.2. Сіозігідінт Бігаїпй М55 ала йб епесі оп Маїїдпапі Титогв. їй
Васіегіез апаєгоріез 151 едп (ед. Егедейце, М.) 229-247 (Мопігеаї!: Іпвіїші де
Місгобіоіодіє ес "Нудіепе де Опімегане де Мопігеаї, 1967).
МОБЕ, У... Опкоїузе бигсп Сіовігідіеєп. іп Зга Іптегпайопа! Сопогеб5 ої
Спетоїпегару (ва. Тпіете, с.) 1972 (ЗШИДдагі, Сегтапу, 1963).
РАОГОМІ, М,, вї аї. Тгапвіайоп ої пеж/ сапсег іеаітепів ї.от реї дод о питапв. Маїште Кемієж5 Сапсег 8, 147-156 (2008).
РАБКЕК, Б.С. ек а. Ейесі ої пізіоімісив іптеспоп апа (юхіп оп таперіапіабіє тоиве штоге. Ргос. бос. Ехр. Віої. Меа. 66, 461 (1947).
РАТМАЇК, А.К., ві аі. Сапіпе сшапеоц» тазі сеї! штог: тогрпоіодіс дтасйіпо апа вигміма! їйте іп 83 додв. Ме(егіпагу рафпоіоду 21, 469-474 (1984). 5АВАТТІМІ, 5., єї аі. Нівіоіодісє Огадіпд ої Сапіпе Мазі Сеїї Титок: І5 2
Вецег Тпап 37? Меїегіпагу рагйпоіоду, рибіїзней опіїпе Ребгоагу 10,2014.
ЗМЕОІЕУ, Б.С., еї а. Ргодповіїс птагкег5 ог сапіпе пеіапосуїйс пеоріаєте: а сотрагайме гемівму ої Ше Ійегайте апа довів ог їшшге іпмевібдайоп.
Уегегіпагу раїноїіоду 48, 54-72 (2011).
МА, О.М., ві а. бропіапеоцвіу осситіпу Штоге ої сотрапіоп апіта!в аз тоае!ї5 г пиптап сапсег. Сапсег іпуезіїданоп 18, 781-792 (2000).
МЕТЕВІМАВУ СО-ОРЕВБАТІМЕ ОМСОСОСУ ОКООР. Мепгегіпагу Со- орегайме Опсоїюду Сгоир - Соттоп Тептіпоїюду Сгіепйа ог Аймегзе
Емепів (МСОО-СТСАЄ) оПоміпо спетоїпегару ог Біоіодіса! апіипеоріазіс
Іпегару іп д0д5 апа саї5 1.0. Меіегіпагу апа сотрагайме опсоіоду 2, 195- 213 (2004).
МОБЕЇІ5ТЕЇМ, В., еї аіЇ, Сапсег депоте Іапазсарев. Зсіепсе 339, 1546- 1558 (2013).
Усі документи, процитовані в даній заявці, включені в даний документ як посилання, як якби вони викладалися в даному документі в повному об'ємі.
Хоча в даному документі описані ілюстративні варіанти здійснення даного винаходу, варто розуміти, що винахід не обмежується тим, що описано, і що різні інші зміни або модифікації можуть бути зроблені фахівцем у даній галузі техніки без відходу від об'єму або суті винаходу.
Claims (55)
1. Спосіб лікування або полегшення впливу солідної пухлини, що присутня у людини, який включає введення людині в пухлину одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУО) С. Момуі-МТ, що містить 1х103-1х105 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
2. Спосіб за п. 1, де солідна пухлина, вибрана з групи, що складається із саркоми м'яких тканин, гепатоцелюлярної карциноми, раку молочної залози, раку підшлункової залози і меланоми.
3. Спосіб за п. 1, де солідна пухлина являє собою лейоміосаркому.
4. Спосіб за п. 3, де солідна пухлина являє собою заочеревинну лейоміосаркому.
5. Спосіб за п. 1, де одиниця дози включає 1х105-1х105 КУО С. Момуїі-МТ.
6. Спосіб за п. 1, де одиниця дози включає 1х107 КУО С. Момуі-МТ.
7. Спосіб за п. 1, де КУО С. Момуі-МТ вибрані з групи, що складається з вегетативної форми і форми спор.
8. Спосіб за п. 1, де одиниця дози включає 1х107-1х109 спор С. Момуїі-МТ.
9. Спосіб за п. 8, де одиниця дози включає 1х105-1х109 спор С. Момуі-МТ.
10. Спосіб за п. 1, де стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в одне місце локалізації в пухлині.
11. Спосіб за п. 1, де стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в множинні унікальні місця локалізації в пухлині.
12. Спосіб за п. 1, де стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в 1-5 унікальних місць локалізації в пухлині.
13. Спосіб за п. 1, де стадія введення включає ін'єкцію одиниці дози в 5 або більше унікальних місць локалізації в пухлині.
14. Спосіб за п. 1, який додатково включає введення при множинних циклах лікування людини, причому кожен цикл лікування включає ін'єкцію однієї одиниці дози КУО С. Момуі-МТ у солідну пухлину.
15. Спосіб за п. 14, де здійснюється 1-10 циклів введення.
16. Спосіб за п. 14, де здійснюється 2-4 цикли введення.
17. Спосіб за п. 14, у якому інтервал між кожним циклом лікування складає 5-100 днів.
18. Спосіб за п. 14, у якому інтервал між кожним циклом лікування складає 7 днів.
19. Спосіб за п. 1, який додатково включає в/в введення рідин людині до, під час і/або після кожного введення спор С. Момуїі-МТ.
20. Спосіб за п. 1, який додатково включає забезпечення людини першим курсом антибіотиків протягом періоду часу й у дозуванні, що є ефективним для лікування або полегшення несприятливого побічного ефекту, викликаного С. Момуі-МТ.
21. Спосіб за п. 20, де антибіотики вводять протягом двох тижнів після введення С. Момуі-МТ.
22. Спосіб за п. 20, де антибіотики вибрані з групи, що складається з амоксициліну, клавуланату, метронідазолу і їхніх сполучень.
23. Спосіб за п. 20, який додатково включає забезпечення людини другим курсом антибіотиків протягом періоду часу й у дозуванні, що є ефективним для лікування або полегшення несприятливого побічного ефекту, викликаного С. Момуі-МТ.
24. Спосіб за п. 23, де другий курс антибіотиків починається після завершення першого курсу Зо антибіотиків і проводиться протягом 1-6 місяців.
25. Спосіб за п. 23, де другий курс антибіотиків починається після завершення першого курсу антибіотиків і проводиться протягом З місяців.
26. Спосіб за п. 23, де антибіотик, використовуваний у другому курсі, являє собою доксициклін.
27. Спосіб за п. 1, який додатково включає одержання людиною терапії, вибраної з групи, що складається з хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії і їхніх сполучень.
28. Спосіб за п. 27, де імунотерапія включає введення людині інгібітора імунних контрольних точок.
29. Спосіб за п. 1, де солідна пухлина стійка до терапії, вибраної з групи, що складається з хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії і їхніх сполучень.
30. Спосіб за п. 27, де хіміотерапія включає введення людині агента, вибраного з групи, що складається з антиметаболіту, інгібітора мікротрубочок, агента, що ушкоджує ДНК, антибіотика, агента проти ангіогенезу, молекулярно спрямованого агента і їхніх сполучень.
31. Спосіб за п. 27, де хіміотерапія включає введення людині агента, вибраного з групи, що складається з гемцитабіну, таксолу, адріаміцину, іфосфаміду, трабектедину, пазопанібу, абраксану, авастину, еверолімусу і їхніх сполучень.
32. Спосіб за п. 1, де солідна пухлина не піддається стандартній терапії або солідна пухлина не доступна для стандартної терапії.
33. Спосіб за п. 1, де індукується потужна місцева запальна відповідь і адаптивна імунна відповідь у людини.
34. Спосіб мікроскопічно точного знищення пухлинних клітин у людини, який включає введення людині усередину пухлини одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУС) С. Момуі-МТ, що включає 1х103-1х105 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
35. Спосіб лікування або ослаблення впливу солідної пухлини, що метастазувала в одне або більше місць у людини, що включає введення людині усередину пухлини одиниці дози колонієутворювальних одиниць (КУС) С. Момуі-МТ, що включає щонайменше 1х105-1х106 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
36. Спосіб за п. 35, де щонайменше одне місце знаходиться дистальніше вихідної солідної пухлини.
37. Спосіб циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини, який включає введення людині в пухлину одиниці дози КУО С. Момуі-МТ, що включає 1х103-1х106 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
38. Спосіб за п. 37, де солідна пухлина вибрана з групи, що складається із саркоми м'яких тканин, гепатоцелюлярної карциноми, раку молочної залози, раку підшлункової залози і меланоми.
39. Спосіб циторедукції солідної пухлини, що присутня у людини, який включає введення людині в пухлину від одного до трьох циклів одиниць дози спор С. Момуі-МТ, що включає 1х1027 спор на цикл, причому кожна одиниця дози С. Момуі-МТ суспендована у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
40. Спосіб лікування або ослаблення ефекту солідної пухлини, що присутня у людини, який включає введення людині в пухлину від одного до чотирьох циклів одиниць дози спор С. Момуї- МТ, що включає їх107 спор на цикл, причому кожна одиниця дози спор С. Момуі-МТ суспендована у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
41. Спосіб знищення солідної пухлини, що присутня у людини, який включає введення людині в пухлину одиниці дози КУО С. Момуі-МТ, що включає 1х1093-1х106 КУО, суспендованих у фармацевтично прийнятному носії або розчині, де пухлину знищують, залишаючи краї нормальної тканини.
42. Спосіб за п. 41, де пухлина являє собою саркому.
43. Одиниця дози КУО С. Момуі-МТ, що включає 1х103-1х1056 КУО у фармацевтично прийнятному носії або розчині, що є ефективною для лікування або ослаблення впливу солідної пухлини, що присутня у людини.
44. Одиниця дози за п. 43, де КУО С. Момуі-МТ вибрані з групи, що складається з вегетативної форми і форми спор.
45. Одиниця дози за п. 43, де одиниця дози включає 1х105-їх106 спор С. Момуі-МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
46. Одиниця дози за п. 43, де одиниця дози включає 1х106-іїх106 спор С. Момуі-МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
47. Одиниця дози за п. 43, де одиниця дози включає 1х107 спор С. Момуі-МТ у фармацевтично Зо прийнятному носії або розчині.
48. Набір для лікування або ослаблення впливу солідної пухлини, що присутня у людини, який включає одиницю дози КУО С. Момуі-МТ, що включає 1х103-1х106 КУО у фармацевтично прийнятному носії або розчині, і інструкції із застосування набору.
49. Набір за п. 48, який додатково включає один або більше антибіотиків, що ефективні для лікування або полегшення несприятливого побічного ефекту, викликаного КУО С. Момуїі-МТ.
50. Набір за п. 48, де КУО С. Момуі-МТ вибрані з групи, що складається з вегетативної форми і форми спор.
51. Набір за п. 48, де одиниця дози включає 1х107-1х106 спор С. Момуі-МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
52. Набір за п. 48, де одиниця дози включає 1х105-1х106 спор С. Момуі-МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
53. Одиниця дози за п. 48, де одиниця дози включає 1х107 спор С. Момуі-МТ у фармацевтично прийнятному носії або розчині.
54. Набір за п. 48, який додатково включає 1-4 одиниці дози С. Момуі-МТ для проведення 1-4 циклів лікування.
55. Набір за п. 51, який додатково включає 1-4 одиниці дози спор С. Момуі-МТ для проведення 1- 4 циклів лікування.
о й ПК о а я колек а. с. НН. З г ХО фе м в С. не М Ол ЕДЕМ ПИ, Б В ВОК й нн ОНИ. 000 БА я : ее В а ВН О В ес м о ши с с с с а п ше. о ОН в а НН Кс ЗАВ о ня о тп ЕК ше МЕ мк КВ в Ко х СМ Мих рес Я МА НН Й о ання ТТ Он а В ИН о 6: ПТО с и: с ПЕ снів М ОО ООН . оц ев п ОО СТ ОКО що ЗОВ дедрнх се я НК А НН . с М ОКО ах ВК в у
О.Є ков ЕК о и в ен Оу о нин я нн м НН о ВК ВВ о и кв В пе а и ин о а ї ОН я НВ ни МН и ОЙ КИ пн я ше о г сни КН пан ННІ Ну п и НН Б х ОО нн вн 0 г їяз ШО их с
Фіг. ІА о ОО КО у и : І ОКО Пе М ОК о о ИН 3 її сакдннн нон КЕ ровом З СО ОО о, ОК Зо о коор ос сок ко ооо ооо ооо пос юв а с З р не З НН и З В у я ЕП ан ши ши о НИ секс ШКО па І я се и ООН І озаюшо БО и НК сон БІВ с п. ОК А Х ее 2 -» ща БЕ ав Б КН ОВ в Ба о пен ОО Оу ПК. ЕК ЕН оо Ко ОК ех : інею п НН вковю у ФфігкіВв
Контроль (фу еннннннотеннртннссноя п (пе6; медіана виживаності з 18 днів)
; С. пох М хе Ю ра (пев; медіана виживаності з ЗУ дні? о ; 1 кекВеличнна Р 50000 5 т 5 й й у щ Мн І в й й 2 Ко 8 50 Дні після імплантації нухлини
Фіг. 2А 80 - З Е кЕ 80 я я с ЩО ЕЕ Ех є Е 20 - й ї 0 1 2 Днілісня ПЕ введення спор С. похуіч
Фіг. 20
Яка акйсалхя Ж квухколюквяаткя Я совс сш В пе мо ОБРБКІІКИУНЕ. МАК ЗНОВОИХ. нн шжиювря Є, зум уз ТЯ ее Ши с ШОН в НН НН й 57 : 1 У в НН ПІКИ НАВ ДИКЕ ННЯ По Па ЕК во НН ПОД ПОТ ТУМ ЛЕрЕЖЮЬА Коен ЗЕ соаккавннове У СЕМ сотиоЖю 2 0 - оскннн Н Й ТЕКА МКАС ОН Вон ЕЕ не НН ПОС ПОН, ОХОРОНИ Ксальсрова стук: : й З іно ЗВО Теїаксоє пх ЩО сію. ЩЕ о Я ши пое. шин А НН я в и У я Он и о В БО З п: 5 - КО КВ ОКО у, я оо М и в ня а Кк он а о в кох и схе а ке - о оз в о ше о о НН у В ОК я ОО и ОН Ав о и а а в МО о у а ОО и о: МА КК В и М нн. пе Ау я о. п В в я З їх ОК и М що і нки вок у кс ни ВК Ех Пс со о с хх о во о о о в я по 0: пд вн он о ни о НО В В НО я УП о зак 5 Во В ЕЕ в, ПУ о и о В Є о КО КК с п ОН о с о у В ВО С ТО В и о м и В БОКУ Б ОН М ВХ о ПО ОО и М во . неви я ШКО ен Б и ши ши НМ но . о с сх у Й и М и о НН В В Я в пом нн Я ПОН Сеня ШО КО жеМВ СО еВ о в нн и КУ Ха й о о в о Ко і и і М У М НН В о т ок ен в и в НН В Р КН о у пу ОВК ну ОМ ОН пен нн м і в и Ок о и, Он в Я ОО КК не ШО М ПК о М Ох ОКХ че М КВ с я тая З Ме п у и ен о а их ОВ оо о и КК ОК о ОО у и ко ох в Бех о о и КИ в ще п о ЕК ее ОВО ОН З о он мч и в и ОО ВН с п и ов нн кн Є Ен с в «Фіг. ЗА п Ка ВЖК її ще Ки те 5 ще ОО сх о. ше ях Ех з пе З в | Бра в о і. п, 5 зе її т нн зай п х ве ши о Ж . а в. о, я о се ша,
о. Я Ж с. її ах, их о о Зк я. пу СВ В а зе Кв ШО ТЕ поч. З з. йо Не я с ки п отв . се С с п пек ЩІ о ва с ох п Я з сі . БУ ЕЕ. ща її . п. жа в я ВО 5 я ув ще Б» ее я С с 5. з о, и Щ і шо з В і аа о. сх шк: готи З 5: що 0. о 7 й в ше З а 5 шо сш. пе: щі п о. я х а . Кая Сова 3 й. шо о. й 7 і. я о Ж ще 5 Б с ка хе з СО ШО : 5 ум п я. 0: ке 5 шо 3 ще БК плирчх но ще 5. у ем ге. ооо і т пох в о З і - 5 ОВ й СВ у о а оз ші ий и. хх З о. Зк в Я З В жа свв СТУ ше ще БЕ ве
Я с. о З . Б й й я р Бк - ЕВ тех о том де рота ве В КО а СЕ Я я БВ ев ще М що ке ж с и о к ка о. о 5. с о ШУ о гай МОХ | Есе ТК - в в З З ск со Я 5 З х их В: я ву 5 Б я я ст ве М 5 п, МУ о о та СВН КК ся ТЕ ж Кр Бан и ще со й ОБ я З СБ Ж в: ско у З: Б для 5 ж Бех щ м й о Ба я З їх з де ВО 5 т й п пе Ве ОБ я шо ох п х о: та ос пен Б я ; ої а з Б з е ке М еВ Ше Ес СВ КЗ ша ДЯ хе щ ЧЕ й Я во. кт г ее а бо ков їх о. а о о де В З ї: їх 5 НН Бо ке се Я МК Я їх СВ; в: ах жа г Ку МО з й пен 5 а он и М
ЩЕ. ях 1 ії - ее пи і о Ек, 5. ке М Х Ск В у и ак пек ще 5 Же м с у ех я Ко ще Кос В о Сх а я со вв й о и В і. Ве о о в. І й з 5 ш-що с. 5 о ще г. і с а . - я Б З у я о. ін . ші ще ше АВ ще нев, шо І ; БО пог . дежнкох пір: На с -щ а НН Сх о У ах Мн За Зх дО х п зате В ОО п о Ох що о Б ще со 5 і г ах ох З З й 6 - Си оо З щих п ех КН У оо тон 5 я но; с веху й ше : г : 1: о п. 5. пз с с. о о б. о. ОО Е пи Ба о ОО; о Ох а, ж 0 ші о х п о с ЛЕ З сш о
5. с й г в со й
1 п. Б о о п. п п 5
: . ше я ще ах ке 6 Ж ех в о 0 с о о с о. . о 0 с о г с. . с о. що, 5 0. С ко М. я с
1. 6 ик НЕ Ох жи щ а я о. о. і. п г п. ; ов с п о 5. п п о. о. о З 1; во З с с . і. о у що о п ши. ше ех пе -о х о о. с о о о З Й Зою АЖ М і КЕ ее ЗМ СОже ЗК ев. ке о а а с . о. її. о с. о ВЕ о о: о с. с З с в хе у кю - п ях я я КЕ в У в о. о кое п. а о щу і У С нн Й В ок Му : о ай а. . я Ох Ж Я З За ВО» пз у ї й НІ ак і іг. 4 ння А хе
Ко о в и в в оо о Ех п и и В о ння г їх в й Її: їм. ЕМ о КЕ с М и и ШИ о М фо її 5 й. у я с. по и т. о . ОВО в и НК ОН в с 0 - оз а о о й т 6 й і ке С 0 ем в НН ОО о оо в нен и а в се я. у о а в о она ть я с Б п ж оф ВО я в я с о БО ос пев ак й ОН ОО ПО я п оо МИ с в а во но. ( »-х І. о ва с 00000 ен Тв п о они а а кон З У а : с. в о. й о ем в а о В ВЕ я с тк НІ о 5 п в у в В ме М ОМ В КВ о А у . б с а в о її п. ех п. яв ща хе г он їх в «ріг. 3 с. МОМУТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ поп Ей о ІН о ванн од-Коз 16-КО0З 16-К02 11-04 1-ко2 п и М В ОН Характеристнна орі; Ки І Ки луюний 515 шк 55 55 БЕ 5І5-РМБТ ІПокалізація пухлини Ліве передпятачя Ліва передня запа Лівагомілка Піравна передея лапа. Лівий колін й
З. і виш нини -4 хусюбзадиьої ї ин зразка ЕРРЕ | РЕРЕ ЕЕРБ ГЕРЕ. ЕБРЕ живий пня пр Заяходження зразка Перед початком. |. Перед початком ТЙспя початку Перед початком | Перед початком виходже разне досшдження ! зослідження даслідження дасхлідження дослідження Патологічна чисто ПУХЛИНІ 9Обе ! 7096 79 7096 5Ос Мутація на основі чистогиа ла | з7Ф я195 5196 ав Джерело нормальної ДНК. Кров ІЙ Кров Крок Кров Кров Характермстняа анна о в ї Мт аналіз Секвенування | Секвенування Секвенування Секвенування |Секлпенування нового КО аву нового покоління. | нового покоління | нового покоління | нового покоління покоління Бахій ло збагачення Захоплення днк в | Захоплення днк віЗахаплення ДАК в | Захоплецчня днк в' Захоплення ДНК в ше розчині і розчині розчині розчині розчині "Аналізовані обласії тепому 30194 З0194 кодованих | ЗО194 кодованих 1 30194 кодованих 130194 кодованих гені пер МУ | ООДІДОТН пф Секвеновані осцови 32893252 основи | 32893252 основи | 32593252 основи | 32593252 основи | 32893055 основи Човжина зчихуваної і 100 п.о. 100 п.о. бо, 100 п.о. 100 в.о. "рматионісенедефічнедая пухннин мін о В Число ідентифікованих Змін В 3 4 3 14 Тисло ідемтифікаваних змії 2 до й б а 17
Фіг. 5 с. МОоУмі ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ лУХЛИН ЛЮДИНИ 10-244 За алева станова НН ІСеквеновані основи, картованів геномі 44298620 | 14253450. | 12124067000 | К196019800 15780857800 се Хвеновані основи, картовані в /бо8о590437 | 9789715047 | 3858071422 | 11459270433| 10233153813 оластях-мицшенях. | Н ! ПОМ ков В ПО ОО НН птн «рракція секвенованих основ, каплтованих | є ш ракція соки ій аж | 469 4095 од б в ооластях-миненях 7 попа пн пи птн Зснови в областяк-мінеенях піонайментяс 36637164 37343313 збо 39 50430537 48956409 з Юзчитуваннями і С Мракціїоснюов областях мниснях 00100 Код прааа ВОЗ На раки й й ов о4оЬ 9195 9495 У шонаймение з 10 зайтуваннями. й загальна статистика корма пом В ОО Я ОО і еквеновані оссжови, картовані в геномі |19693458500 К зта56і Т73КО (1 ПНТ, 156775113001 149502390 лекаг. їоє го і з ч 2 я 2. пут з ЮСекводовані основн, картовані в 7318085121 5586179511 1 6882015755 | 8201336539 3 7394567092 Й Шк юбластяхомнцених: шк й ШО с. | Щ ак іх секвенованих основ, картованих. І руч її ракцв секвенованих основ, карто ут зве 4095 | 52 зоб;
:. ооластях-мицецях й . Основи з областях-мішецих щонайменно ди - я їй зд: Н Й 16 " й й З7192993 36652555 | 38229451 1 50263991 0057763 спол «Я ОКО Зчитуваянямихд ння пи ох пи нн основ В областях -мишеняХ 930 | оз обль оз 9305 пшонаймение з 10 зчитуваннями Зчитувана послідовність кожне нені ІСередня кілекість сумарних інослідовностей високої якості У кожної 138 2 1ю 150 172 ібсцови
Фіг. 5 (продовження)
т. мому; для ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ. ПУХЛЯМ ЛЮДИНИ о-3а пнннжнжнжнлллжлжлжажлнлнннннн т пз мм мом ран ма оо пока м оо пом о ооо мм опо помпою мм о ооо вю помп опо попою полю І хрелня кількість індивідуальних і : ! і і і лослідовцнюєтей високої як х кож | на ї щи а : 19) Н 27 Ванна не КУ еВ та ОО В Енді нн нн Герев кількість сумарних ! І і і віоедіданнкхстей ямок ЯаОсТІ У КОЖ НИЗ | Не, 155 і 145 | 130 і Ккрезня кількість ннивінуальних і : і ! і шпослідОВНОсТей високо ямсюті У КОМ. 155 І 1 123 Н 127 Н 112 я Н ї . 4 ' ї Кистеоки. Й | і Й Донні ЕН НЕИНИ Ом А А А тнтИМ М, ММ ММ Ж ОНИ НН НН НЛ НН Я ин вк: Я МР, шо прис иві я звмхевій ліції У ЧЕ 1389 рон о з0454 і. 12 Я ЖПрореня підзювілная ТАМ ОО Нюф 1юбь | но. дю никке ЕТО ОК оо ес о Ко КОКС Кос оо од о пове МО І ОА І І І І І І І В Я Ве ми ОО І НН МутанимМо ШИЯ ав ов їв од МАМО во обов бю о. ЗІ 5-сариоми мо яких ткацин; ЗІ 5-РМУК саркома м'яких ткані пухлина оболонки периферичних вервів; Тепухлина; М. порма; МО - мегабив СМА- зміннокітькості єопій; МЕ - цолкорфіяви одиклезнах укладів; ЕЕВЕ. - фіксований в опи, яминевнй в парафію МА:
фік. 5 (продовжезжни
С. МОМХІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ 31-01 да-КОВ о4-КО2 94-Кої 01-КО2 О4-КО Мін.Маке. Середня на а М М М М М М І 8'ЄВ-РМЗТ 5ЗТ5-РМ5Т 5І85-РМ5Т | ЗТЗ-РМУТ | 5Т5-РМБТ ОА, МА! МА! МА шля Зона середини | Я й д Ява вушна Права задня лана! Праве зап'ястя верхньої щелепи | Лівий ок Права плезова МА! МА | МА раковина. справна грулини кістка ! кни ОО, годин «АЮ З Ср піп вим п ПОЛОН ОО ЖЕРЕ ЕЕРЕ ОБЕРЕ ЕЕРЕ БЕРЕ ОБЕРЕ МА МА МА тйсля початку | Післялючатку Перед початком ! Перед ллючатком | Перед почауком | Перед початком МА МА! МА дослідження дослідження дослідження дослідження дослідження ослідження й Й 90юе 9095 90че 809 Вол Ох обль| 8176 т мн рт І ї іт 5495 бі бот МА ось ватяні ті вв 1 . Кров Кров ! Кров Кров | Кров МАМА МА то вв о вв пев вв о п вт Секвецування | Секзенування | Секвелування | Секвенування 1 Секвонування | Секвенування МА. МА! МА пового поколіннянового похоліннянового покоління вового покоління вового поколінн; вого локення 1 І Захоплення ДЕНКІЗахойлення ДИКІ Захоплення ДЕК Захоплення ДАК віЗахоплення ДИК Захоплення дик м у МА МА ! з розчиві в розчній | в розчині розчині врозчині врозчині І шо 30194 колованих!30194 кодаваних 30194 кодовавих! ХИ194 кодованих |30194 кодованих |30194. кодованих М А! МА! МА І уенів генів | тевів генів тенів генів. Н і
Фіг. 5 (продовження)
С. МОУУТ ДЛЯ ДІКУВАННЯ СОУНДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ зма г 32593253. 32803252 32593252 і 32893252 32893252 32893252 | МА | МА МА основи основи основи | освови основи вонони | ! й бо. 100 по. ТОЮ о ет с іно. Оп. З 6 . і сни МА сн ЇА 4 95 б | о 20 14 | ши 16 | Тільки о о | о 9 кров зе ПН КО де М сот М А ин 191634707001 8055245900 | 1941870260Ю| 23332445500| 9336883200 | 10439082100.; 80552350 3332244550015699271 сети (тт нн ня а і плани папи мин ! 8571289У71 | 33Е7956697 | 89158434 | 9068570137 | 3067568909 1 4609355923 І3317956697ї 1459270433 7314196403 о Я Сл Я | 395 ам б | ЗВО |. 645 36295 57167238 | 35180875 | 37503865 | 36941231" | 36056022 36425113 | 35180875 | 50430237 ЗВТ 94ор Во АФ | 9396 9196 9296 85. ! чад 92195 1 1бмобв3700 1653 763000 15728989700 | 16160073600 | 15151630300) 181853947700 145611755001969645850) 16391943309 пава СТ дентин конт - яки ши плен Ї бз45786511 1 5370965466 | 61657005020 1 8222258939 ЗТТА14557 ех83542265 15586379511 |Я201336539 6610832434 Зоо Зв Зоб 395 ЕТ 3855 37265 52.35 1 40795 ЗМИВ. 37230015 37215686 1 37236461 37246921 З/128881 | 30602585 1. 50263991 39575867 С: ее СУС Ся 945 935 55 1 79655 ЕХ: НИ ши: ши ши ши: ши ши шк. п С І 174 67 159 | По. 55 79 59 202. МУ ОМ МОХ ОХ ПСО К Ко МО М я ПК еМ ам 1 ЩІ. БО 152 140 166 о | 8 153
Фіг. 5 (продовження)
с. МОУХІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІЛНИХ й ПУХЛИН ЛЮДИНИ. ни С. інн 125 | І30 127 | 133 | І20 | таз | 12 ЩІ 152 ! 131 Їде пс соротеті ОК КК оо о иа а в ТВ 12053 | 14163 4502 | ВВ пябї 38204 | 16454 І3И0 100 | ТО0ю6 10095 10096 ! 100 | 1009 00 005 ТО 02 2.80 18 ОщюЮ | 061 043 по 2:59 047 | Тільки 575 000 1 000 | 000 | об | 027 | 012 000 | 055 0095 | 0 льки 8575
Фіг. 5 (проловження)
С. МОУ УТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ. Ї Юю | Хип 1 Сикмвочтена Опис тенз Обліковий номер'тенії Положениня. Ступінь Ве пп мули пити ря ри я зася опе ввио пиття телтяттк пт : АС Індукований андрогенами Ї ЕМЕСАКСОКИНЮЮВЗО3 пого 32 ІАмпліфікацін о4-возі тя - 7 Ї я па рт і ам Взасмодіючий із АТхразою ЩО пев опког72699008- І где АЛІКАІМІ трансяортує МАК КМБСАКОВКЮК 175. ту нісоко за Ампліфікація Катацітична субоди ниця типу Х 1 свг38:й013051- І ! РІКЗС2В бета фосфатилилінознтолні фосфат» ЕМЗСАКОСИНИКЮЮОВОЇ 4 3437 102 Дпліфікацін, З-кінази і Я пшшшшшиин: Гомодоє Мат білка, що зв'язує ета в іе35:4055972- І топа І мом | омоло й і ж Ши /ЕМВСАРСОЮВЮЮЮЄВО те З105319 23 Анпліфікація Нейровалькинй лейцинзбагаченнії хар свеЗВіч164470- кволий ІКЯХІ й " повтор? чні, ІЕМеСА КОЮ ""мввох Бе х миліфікаців МЕАЯЄ Нейрофаєцни Енвсарсоююювюо спав вву. за дмнаіфіня сктуз Контактич З (якебнальнині) ЕМВСАКСПОЦЮЮВІВ совки. | 73 Імиоіфіконія, ТМЕМЯР 1 Трансмембрацний білок ВІ 0 ЕЛеСАКСОВЮЮВОвО956 ей ЮЮ 0 (вмиліфіканія ряди | Ретннобластомний зв'язувальний ел ічздалолллюовть СВЗЯООЯН як я т ВК нн вм ля сту га діра Подвійна серив/треонів і тирозин» іні г сЬг38:40695772 | зт рОхтя АХ о протвінкіниза прінетиня дті5597 па І Ампиліфікація . БТ я Транемеморавний і ку спе 38:4734043.- га свій п-коз | ЕК | тМОсз еуперепіральций домен сімейства 2 ЕМБСАКСОЮВООТОЮЗ 4773569 Ба Хмвліфікації і кріт, виникав ВИ по угта у Сімейство МАК, МЕ подібна я свгЗЯ:4708849-- | І підт МСАКІ кіняза? ЕМБСАКСОЮЮВО0038 4816487 те Амиліфікані КкІНбСВА Що містять домен еійЯА Є ХЗСАБОбОВЮТНЄ сажа. бл Амайфікація,
Фіг. б со МОУ Для ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ Ор єеміі нів містить домен МЕМ ЕМКСАКОСВюЮююкя КК под умиліфікація Н | р ОСиКіВ Пиклаїназлеожна кінази 16 ПЕС АРСТКНИНКНЮВІ визнни я з маліфіканія І : іреоута вт чик МЕ АС ти зі фхяти і І р Ваяйі те Неихаракз кризова рн БМБСАКССВОМОІОННХ зво 5 НО укмиліфіяля С роядежря | Лем ню містить голотині оргакізахов ес АКЮКюОХМІ Я ССЗ. б вмадіфіквцію і Вони ннннннннннннтяннннтнн нн ВВ ДКМЕВКЕНА. 000 раннннтннтнннннннннннннннннннннититнннн ВК овренннннннннннннннн Н Н СЕК діркою КК. сиву сюний йіане і 3. 3у. 2 ж і ! Н окіжя БЖ, білок ЕІ домену БКЕ поцемчекний ділак Гкмвіслсзбннювіотяя «В зо нілільнай фікація Н ГЕ юки Члє З сімейства 35 транслертерів розчинну нею в І аа ші дити Н Розі БСК АТНИЯНУКУНИ. и Бажані фіки он, по т оз: 1 НН і подвійно НАШЕ ТЕСТ НН вісі пон (ОР о вюждах 3000 Молеуоанть ід Ріркумає зобетьнего 00 еюрррсоннювимюхю СКУ Оз ідвнливисянія Н і і п іхцезичного глеменія Х сн їх Н :
їз. : Я ПІУ ! Дінж, великий гамоелок 5 (дрозофета) ЦЕМУСАКСЦННИХНН КІ ШИ ха Амиліфікаці ря: іОМАМЯ | Містіююіниденозалі рзнефероза ї, ялофа ІЕМЕСАКСОВННЮ5НО? я А 1хмв ліф Н Н І, й Н -: В ска рт 1 ес» Н ! ! МПовий сей | НВеохарактерніованнй йізох ТКМБСАК СОН ЯЮВ; асани а Хогвзвфисьнія ' ! і АКки | Бидукпвзиив анзрптенати | ЕнеСАкстювнн вира 157 умиліфікзийи 0 хмванлх Неохарактеризаваннії біли КАСА нет ТЗНТВ в тІВи за хв Жмпліфікатія 1 Н Н , 1 Зк ЗД ЗК. І Н Н 11 пізвцй ові Неохарактернховзний білши ЕКБСАКСОНЮЮНЮУ РР НН.О 4 А моліфіювнія і Кок хо клии і векавич жених сін ТО:БОЯББНОВ тк тогвані ! і Я 5іІхУ ! МІХ гамеобахе Я Я ЕмБСажскнинва хі | «в469540 БМ поатьаіфікація «ріг. б (продовження)
С. МОУХЕ ДЛЯ ШІКУНАННЯ СОЕПДНИХ ПУХЛИН ОЛЮДИиНИ пава фай. вав. р що і Ба 1 ОЖАКТЯ | Євевифічвийй дае лейкоцитів транекрмк Ї ЖАВ ННЕЮВНУОК сві 4Н837 ВО Я ЛАмьифіканцін : кала Часи А вімейства я гозюлогісю ТЕ МБСАТЗОХЮЮВОЗВО Я дк 7: КЗБЗ057-1364433 ДА миліфіяанія : і Н послізовнасеей Я Н Н : ї Ї УТЖЯ 00000 Бомеобоко й К-клівнпнеєлойкемії 0 КМУСАКСТКНОВконг ТЕ 694Н13-5 16062345. А мизіфікаців І 5ОХЯ 0 Бокс З5НУ (шо визнанах ців еблесті Ж) 0 КМ еСАЗОКЮВМОЄ сих нях армвпліфікація ГП дня ві ненютовня ЕХ: са зв ооо 0)00Беактернянаний бю 00 ока) 00 кіфікакія ЗР5 езркомо модинх скани: ТАРУ - свркома м'яких єакни, пукляна оболоння периферичних ворів; ОА. хонлусбазестна пгтросзокома фіг. (продовження)
з м Е з -к о КО он БО Я о й і ОНИ: КОХ ОО КОКО г ЧО свв ОО сом с о Оу І В А ОКУ ОККО КО с В с о ОТ о с Ох м ОО о. 0 о По СЕО ВК КК ОО ОК ОК ОО Б о о Ще що ОА ПЕ ОО с ОХ о о с що Б о. ОО о ОО 5 о ООН Ох СК ОО МИ о. ОКО ОО о КО ПК Я ОКО М ОН МО а с ОО о 5 о с її с х В КО о. ХК ОКХ Зо о я пит о. ОО ОО ОН с ОК С В с о с с с - ї з о ОХ я Ме ке ОК КОХ с їй В 0 - НН Би 0 ВА з й ЕМ и КАК 1 ПТН ОКО КО ОО ОО З Ж пов СОС пу ле, ах пок ях З . о с ще: пе ши с 0 ід ПЕ о сх с о ї с - о ення в ща. шоу Ек що о 1 ОКО по З Он ок ун ро дб ря пе Ка ОКХ АК Се Он о, по Ая А; во, с 5. її: с п 3 Хакое пн У о с
1. -о ие М о що о. с ОО п С шов нм о МО ОО о с з я дод. В З. 5 о о ОО. її
0. я о Я С ОО КО с КСО І ЕК ВО о о КО ке 0 МО с 5 і - в ж 0. с МОМ Би Еш ОКХ Кн я В с о п Ох Б о. : Фі іс. 7А
УТ ви попит и пк ох емо шк 5 і. КОН. о. С вн Вон й и оо ен Бе с о ОК, шк ШО ЩЕ ДЯ о 5 . . 'і Св ПЕ ж ВЕ пн щи с 3 с с с с с дек КИЙ Он п. тк ОК ск о . о. . В пок ек ак ше по о у шен вн хх пк В ПЕРЕ окон о а с о нн ЕТО ЛОЮ и і НН: о 0. с 5: : повин нн. с с ОО ОО МОХ ОККО ОХ 0: о ОО о п й й КОС с а СЕК мя Б З п я с ма й ех а о Ох ОК ОН ши і о Оу ши ва п я КОКО я г шо ОВ М ЕОМ. ВЖЕ ох НН м нн НН є и 0 й п 0 ТИМИ мех ОД ; Боня т пал З ССС ши ши п ОВ а; пу пп с: пи Б БО ша ш- З ї М Я Попри; ОСИ пт, ш их Ів. Бо ще с: і ЕЕ коли що ШЕ, ! ОКХ СИТІ ПОЖОКОВ КЗ с КОХ 5 о ОК й щк не с 0 сх КЕ ех о шо МЕ с 5 Й и Ох ОО ОО ши ЕК оо с 0 г не Все НЕ ВХ ОХ я и ох . :
Фіг. 7В
Й т й шо А НИ пи ФОКОКОВОККУ У ококе вн ше т Ек ОЗ оо КЗ я ше мя пли пев по СВаШ ; МВ у маш Ще о. От, ГО Шол СУМНА у оо ООН я 7 Не ШКО В м М лм. ях І "в У КК КИ ВО ти ХОМИН Сл ше : р п с М ОКХ пи АКУМОККХ. с ВВ ОВК ня. о с - Б НЕ. КМ ОХ БО ХУ пото: КО К «пот : Е о с Шкоду о. о: шо і КК М зв ОККО ОО НН НИ ШО НЯ с ОБ ОН о їх о НИ с 0000 Б ша я ща 0 І ШЕ. 0 з о о ТА з Шо дО о - ож о ОМА о Ох ВН - Ша по ОО ех ОНИ ОН я с ОН ИН ВІКО в с 5 55 с 535. пТУМОМЖИ пи нн и АН В НН М я о в М Он я НН а Я Не я ВО ОО НК НОЯ НН ОО о Нв Я и вв ПЕ пд в М УК МИМО ТИТТИ . . . ША при ши в ІОВ пір шо ши В що нови пиши тк Лани ЖИ М зи ти Ме Кві ВК и п ше ВИ ПКУ ТИ? БЕ В Ван "В СЕУ дн а НИ йй ще ЕН "М но ан и и и и В Овни КО» 5 й нн и в НК КВ хх пиши ПООЖИ Шан ПОСТ шу ЕМ КВ ДИ гУвБим х КК Ох у і шани ПО 5 а ХА оо пт Ж ШТ МДЕ Бинт они, В ня ЕК р п, що: АК дкдмінннимкй. ВВ он о в З ШИНИ 54 ЖК ОК сш Й ВВ Овни ШО ЖОВ ЕК дю де КО Пт ин ЦИМ ЛІ Ви, я жк ре; 5 п АК, СБ бро ще Би І рено у . ще ше св Ома | В: МЕДИ шину ОК и У я . ї КИНЕ З 5 ІК ее й с пік еносіюнносвеюдяк ення З Дж фак ї ї Ма пт о о ОН в вени ні НН НН Е: о Мих с Фі ї вх по В Ех Я г ШЕ З ОВЕН що і май о и но ОККО Мн конк НН 0 сон 0 НН п з в ОН 5 Іа есе Еш по В я, БО 0 еВ я Яр тех і о: ОО Кн п вт УК А Км АВ МН М ш м сш я Ми НО НЯ
Фіг. 7 пед ОД КК о ев о оо в х ен о в КЕ п Б ОО Б я М си КО Ку ЗВ а М Я па о ок т с ШЕ оо п: Кох а 5 Я ле о Бо ОБОВ Ве не в Б Од ен 3 а БО: по М, М ж о и ЗО Ха о и ПИ с і і. Ходи й око и о нн с. в. яв АЖ ще. с КО Се у: й кн ще с Ж о в КО кН о НН ННЯ о УМ а оно В» о ще а о, м З ОК в п - пу о яку ши о ль о с КО в в ОО ВН С о НН о о В З Ст 0000 оз от ло их МО и Ж ОВ, пок п о НЕ побу о ви кн я З М вк сов МИ я КО 0 Б шН4шщИ о! ОБ 0! ви чі си В а Б з с й ко 0 КЕ, ПОВ У з хе ДЕ МИЖИ ши ни в в и що ее с ве Б ОО я Бе я ПО о па С В З Й г с я і МБ ОО 0 Кл Ше я ОКО ше Ох Ох Ой ж В шо ОО ОО и ННЯ о Я с 0 ЕД " ! о п. 6 що о. С о. ВЗ КУ п: по в а. о п я а и ОК ох ОО зи МОВО п 5 ООН о. Б ОО 8 око ООН ке ОО шим, ОМ КОКОН п с і: с по Ох о с о. 5, оо ОБОВ 0. я с с і і с КО ох ОХ о І с. Б, ки ше с 3. 5 І СК о о. В і ВН с о с г о с с 0 І М КО и в ОО ПЕ ОО ОО ОО о с В й ке ОК о сш Я г ОО МК ОО Я сто
Фіг. 70 всю утю КЕ не Бе ЩЕ дО поки Ше котнтоя БОЖЕ БУВ Вели ще р й шо Й БИ ВОК КМ ФВ» нах Ж ще Ко я КК в дя й и КЕ о я ки мі -е що ке ЗА І шоп о ї МЕНЯ сл їх Бо диді тва Я пня В КЗ шк пояс ти Мою 5 с пек в КК ЕВ я шо Хо ОН к й й . оон в. я Ж св б оре оз З ОХ у Ко Ос М Я СК юри Ко й я ОО шо як Кх Ж ОО НЕ соду 5 З ше о як. МІУ ша о СБК ОО А Кс ОМ ЕМ ж. 5 Є З о и КЕ я Ех ен поко КС й М а: х р КУ ЛУКОМ о В ПАК КК, г Без . о МО ОУН ОНА що ОККО В МО ВОХХ и Не ПОТ ОХ шо. ПИКОККоя МО ох ОО Се Со с Бе БЖ Сн Ва 5 ОКО о шОя поко оо З Я во? ОК а ОМ о ПО НЯ ЕТЮ В ни «ІН М ЗСХ КУ г. ж ОК 2. дія ож се ДИ. о щх г т оди еюя ро а Б Я ня пев о ВВ - У ем пиХКоЗ жо я ше Кок В З де о І дав нин 0 .- ЕК пут и й жеКех СА совно й ве Що дпа МО я КТ, шо АКНЕ КО СК рр С о: що а НН. СЯ Е І ше с м. зн и. з т йо хи КК ОО о. ШК Ок жк пе З Ок в ОО Ку дош со Й МИ Б п ОН оз бж М. її о г о г і ш- Оле С КСВ М ша МК Я х джек й оо ще ЗАНО МКК ьо ЯКЕ я МОЯ Ж ОО НК БК ЯК у кх ОТО с 5 А Є ЕЕ р СВ ВА. ОК ОКО я ши С Я Хе с ЗО Тл кри и с а. я ОМ шо Ще Бл БЕ ку ке СО, Сх ОО п. Й он ще в оо й. Б Я пшОГх См ОКО сек; МК що іл не шо Я й ни Ки ЕВ ен: ктів Я ня Б ех ри ОК лаб чт ВЕ ен са щ но МО ЕЕ очко - т Ве й . іх . КУ Я Кк п 4 вок ванни Ат Фі ріг. 76 пере утю я Я ян КИ зов. яки ту пот а й З село ож о ПАТ й - ЗА Є зи стиля шк ре доожих ПТО ваг с ОНИ зх ПІ. Ка у ке КОХ зх ії с дики пили у ІНДІЯ мкл що ЗА ПИ ожаев КМ, ЕКО, жилет - ов Ку г. ж Я мо п Я ЕКОХ дтрашеектиь о, й пе сок ОВ ве З си ОО ОХ ОО й ОО щи ОК т ОКО СКУ Я КН ОК ж шо Я ОКО а по КАХ ОО» КАК Ж я Во я о 6 щ ка не и я Ох коки ОК Не ПО МВ тд й дО КАК. ЗХ ХО Ки б НЯ В ЖК ООН хдрнлкой виє я п. 6 ПЕВ х 5 Ка КО 0. 5 я кТих ї З с 3 КМ о. Ох в У с шо ., і щ а ну о 5: Вс Я С ща. «7 0 ЕЕ, С щ «щих ШУ ро БИ ей Ши х а вм ГИ Я ВОК, шк жов в ше Я саше ще яр т ше з й Ех що ЕЕ Вих ше ЖИ од ХО о ШК ФК ОН ОК в шо ше т КУ ще АВ АК МОХ М У М ОККО КО КОД пверии АК кое ОВ ОО ОО Ку ик Ах ша КД Ох МО КУ кіш КА По я о шия о. ше а ше М ОМА ооо я ФО ХМ зв ОО до шок моху. не ЖЕК Коко о ЕК Й кої ре лужне п. ОКО НН м ЗК Тех Її ги Му КК МОТО БЕ ОХ АК У Ка - я Зх чек о о за дО г ЕЕ х ше пою їй я 7 Би еЯ МИ слав х ення УКВ шк о сек й
Уж. ОК. до й А мо ЕТ ШИ шь БО Ен еавоту т, АК Я реак ак ОА наве ТИКИ ня У Й я я хі М Пи муж з й Й а ване дю как Кий й я Бфлеж й і Прам в СБ ЗИ Й ЗЕ , Фіг ге
ОО ою о Кк ОО В, вок М о ша ОБО КОМ З ЕХ ок о оо НО ОО МОЯ ОО Он о Я ОК В МО ОКА КА ОВ ОО ЕКО А В А ОМ с с ОО ПО о с о 1 Б Ох МК ОО ОК ОВ Но ВХ СО КО 5 с
КО . п Он я у У и. ще МО Я ОКО ВО ОВ - ОО ОО с и с ОО ен о ко я НН о о. п. с с о. ПОМ 5» ве о с по у с а М и Ко о Сх с п шо не о с с» 0 Ох о п о нн З с с с с ох ех 3 ОО о с 5 М ВО я о Ох ОКО КК КВН ОО АНЯ В ВК КО ОК ха ше с ше с 5 Б 5 Б. ОО КО ОВ ОО я ОО НК а и с. о с п сао я с і Во ОКО я КО п КОКО Ко он МО КАМ МК КОХ КО Со щнех ЕК ОО во В ВИ Ме о ОО ОН с я ОО ОО ВИХ ав с с ОКО о он ОО ен Ме В ОК с с с и о КОКО КН ОА ОХ У и рон п З НН с и с. с 5-й Ой шу о ней и ІІ а ка НИ :
Фіг. ВА зорове с о. о. У о ЩО о 5 о. шо с с ОКО ОБО я ОЗ СКК ОВ ОО я щ-с с с ОО ОО ПУМе о о ОО С З о ОО ї МИМО хо ОО ЗОВ х КОХ а Я ОО . о с п 0. ЛА 0 ОО ЯК о ОХ НАВ с ПА У А ОККО . с шо ПО ОО ПЕ ОО п У о я ОКО, ОО ОО Ом я РАМОК ОО М Ве тв п Во о КО с с с о. о. с о 1 - ! ТО Не о о Он ОО МО с с с с о. 1 . с о 0: ПОВ Бех КК но Ох Ох ОБ ех Ох ПОБУ пев ОК ПСИ ОК МОУ о ОК о, о о Ох с ОО ОКО ОХ ЗО ня пн НЯ с о. о. . с и їй г п. о о в. шо о. і. НН й. с с с як ПАК МОЯ о НЕ КЖ бе ш ОО ОВ МО Пюре о о ще ше Х Б ОДА АН ЕНН М а я а І о Оке: І ох нн ЕН о ВУ а ПОМ Ах УК: ВИ ОК Ж: Мк ВЕ ди А Ко КОКО СІШЕМИ ШІ с п 4: шк о 3 БИ в. що а ОО Ва я с а с ОО Я кош ОО ОО ДК А с Бе В ОКО АС о. . о 0: о ВХ ув с п а с о о о . о ВОК БО ПІДЕ К кіш. в с Пе ОО 5 с і 0: с с і о Ох о с і о. о. п. шо. 5. с. п о . МО Я Ох п х о с о ії . Ка МО ОО, ВК ОККО ІЕЕ КЕ ОХ ще КО 0 о. |і . п Я ПО 5 ОО Ня ЕЕ с о. і та ОБ У я і о оо о ня о о КМ ОВО СК я пед нн я Я КТ і З. с КК о пе в пе ОББИТІ ших ОО п. о - пото КОМЕТИ КН ФО ПЕТЯ ЗЕ ся . о о 0, ШЛЕ СМ с, ДОВ її .: о й 7 ший ся й МК і шо пи В; І Со Б - ОЙ Б
"ан КЕ КИ шини мин пив нер т, по ЕВ в Кк и о В аВВН со ВЕН кн В Ж м, по п еВ он о ох кн нн С НК ан Ас по ко в В ОО о сок до Кк: ОДН Е пити МЕ ПМ В 5 НН ел пе ВОД т. вав й ПР В ВЕК вн а Бон се ким тк АК 55 я п й не и НН о о и НО о нов са ке Би ЕЕ ото, Ох я ПИ З ех о Й ан и? АК ОКУ ДНИХ ОКО с а м п ЕК М 0. ш- Й ї шо Ід : о КУКА о ех ОО ОВ ДЖ: й Он ун, ОВ В а и ОВ ше о ШО п. - :
0. ши о ох о ой не по каш ен о оя шик стук ши - те : пішов о В в, : Бі вок с с с 0 БШШИШНЯ шин шим С пе : М сн. 0 її : ох хи с па Я пи КА ви «дО КО ОО ОКО Ко пев ПИ ОН МО ОХ до ви с Й КЕ спо АК А В о Кв, ее НН с о я Бо а її. г по век КК у : пи нин ОХ о о ЗО Е пн ФВ: в ОО ; ше о с с 1 о. шо ке Он о полем рак АМООВ ОХ М М КК ОВ І о ОБОВ ОО Я о и В Кк ше ОН ни п ОО ; : : ри ин В Пе ко ОО о. 5 У е оо р у о. пи Ох : о о А о ОО о. о Я ОК не В ОК КО НИ ОК В ОК ОО ОМ Б с с с 0 нин «Фіг. 8С ле 58 КО и ов па с є ЗНО и их у ок о ОБЖ Де не 0. . З с у ОВ с 1 . о п с додаю с п г пише м ші с ї с мя с їх ши : й с о: ве я с Сей НН КЕ о 8 Пд ТЕХ, Ох ДК Б. С . о ЯК В БЕ шо СБ ре Б й Ох ах СЕ с Ох я п 0 о с о щ 0 : ПТДАВ йо Сх о сш ЕЛЕН СС ія КК НН КОМ щ Бо о, о о ух г в. шОШЕ шо я: КО по ко КОСИ с п !
БО. СЕ Б Ой лили Б 0. о о с ок Є 0 0 щ с пт Ве 1 де ЕОМ пд З. : под ЕВ ПЕ о ТО При ОК с п: б с . о . . ЕЕ. г. с ЗК. ше . о с Я Сех с 0 оон МВ МИ ; с Бе с о її с с по й 5 с В с о с с 1. Коли хи о : с ПОЛЯ п то ОХ М шк с Я ко еВ Ме жох ша : ве о. а з й Вй в. ВК ШЕ Її Б о ОО х с в: о ОВ с в ОА Сов у ОХ сок що ще. 1 о Е ХМ СО КИТ ТЕ ІД їх я ее ї що що Що її с с 5 ок . с: о и ШЕХ с СЯ с ОО ШО я ТОВ ее о. МО ПЕ ОК МЕ. и КО й с п і с о с З НЕ. Б у с с я. КЕН в о. і що І г . о ОО я ПЕК ПИ ТО» Я в ОО : ПВЕК ОВ по ше о и ее СО о Я КО Сан Мини т; ПЕКИ о . кВ п Я її Си с щ- ВО ЕЛЕ й . о Од Ме пит Й ща . . ШО хай о о КВ МИС сш Міо Е о п М ЕЕ шої ЗВ ТЕМ нини щ і о
Жак пики СВК В М ОК МК о: Я ОХ о. с о ОККО щ ОКОМ АК Я ОКО ща ОКА АК АК ВК КК АК ОО г. а ОК АК ОО ОХ о о ОО І А СО ОО В 3.
о. й о о ой ОХ щі ча». КАКАО АК АН В Б о ; що дея ТЕЗ тирих о нн 0 У прое ЗК че МО Ой Ж и БО Я Те еВ сот Он а под З ТОПИК о МОВИ ям Дю Кв я ВЕ х жк
Фіг. ЗЕ зву БУРЕ; ОКО хо Боже З о. ОО, ЕМ ЛИ ЛОМИ М о З ще ОО о р м ща ох о п То СОС шо удо до ж: М З Ще я пед тях 00 По : КО око ПЕК ОКО КЕ ПНЯ щої тео ВО с 3 ШЕ о ОВ ; ї -(. й НИЖИМ А БИ Ех й б їі і ШИТТЯ п. щі й ННЯ хо ї Й мор МОБ НОВ Ой Гери А ВО ее і ОК тк» - ШИ дей вЕ Я дує ТЯ она в: Й Зх
Фіг. ВЕ й ВБимірювання пухлини і Дозування 40 І іі м, . Х 2 З і З. Ех У ха ; Я не 5 й я - З й ша: сх Ж |і й 2 і Я ва Ч гай ! І ово ни ро 04 07 ою 04 018 0271 025 020 090 Дні дослідження
Фіг. 9 саше 0 пе йо ох о: Бе од дя пили ср ст, ЛОВ Б; а ше НО о НН а НН ї о о в о ОНИ ее ьо їй є що но о и. цей шо Ох ще вк в а ОН КО ООН и о М | зн нн п НН не Би я ех й : : зх ЩЕ а в Мо, ня, | Сх. що ша роОМиВ ЯН Бан и и ин я зум лхх пня о: вв "ВХ ок лих Ох 8 т о. жа і ве су щу КО лен З Бо ОК 0. ій в З ВЕ я и и ви нею ою ж ОВ пе пе Е т Ше, їх ха я теку . День-4 пожонтеня | День бо
Фіг. ЮА
Вимірювання пухлини Ї дозування 5, | І сю ! ! І І й 20 Е з Її м дон, й З я я 0 ще я МИ ПАМ КН Яру ПО о р4 07 11 014 018 0952 025 060 086 Дні дослідження
Фіг. Б Вимірювання пухлини Дозування - 8 І | ! і гі -Е | ї їю | | щ Г-я І Я ї 00 ра 007 0 Об 018 091 060 094 Дні дослідження Фіг
Вимірювання пухляни Вимірювання пухлини тенет нтьттотто тт что теп тет ни коток те тет потетс тн че ро пп тето пси ню попе тт тет пп те юн ке чи а -- Зозування І Дозування Е , Ж в, ; Н й, І . Ех. і І і І ща І ; ї и ; : : ИН дн Нв Й ті В і і
Б. ! рі тож Е ! І не У І їі -В і : ії : ї Н ї ї г Шо побу ом об б по бю Ж ТеОпК ОР ОМ овМО С МО б пе ві дослідження Дні доспідження Вимірювання пухлини Вимірювання пухлини Дозування "Дозування ЖЕ жі . дж. | ї пли ши ше Еш і їжі яю і Й і хо рити щ : і І ІЗ "ШЕ сани ши меле шва Бою БО ЩЕ і і і вові Бозз шк хї Я -х ЩЕ . х із по: і - я : «ЕЕ ВЕ і І 1 дк р | і ї і я поосре ОКОМ МЕ Ме Об ж Ку ба Ох 06 От рія В по5 рев о ре Дндослідження Дві дослідження БНиубрювання пухлини Вимірювання пухлини ле ЗДозування -- Дозуязння . 1 ї . х ; с ле ни ШИ ШИ ЕВ ро НкЧ : ї І . х х Й ЕТ ; Мдшннй І Та" шк Чи кою і ! м меш Е НИ Я І ше шах и Ба рі ве | й І в ль ої і І Е ро ва осо); 0 оо 01.05 пебопві Еко по пе бу бе с рія см5 025 028. 032 060 Дні зосліджекня. Дні дослідження. Нимірювавня пухлини Вимірюзання пухлини - Й Їозування м Ї Дозування я |і і ш ш ЕЕ ; ; є - і Ж, А ; і ї Од ня о: вв Я шл ! я Зв і кі і 5 РУШ ї Е ; о жі і І; і і Ї Ї І ї-о бод віє рови рж о « роорае об; ві 05 03 0 055 п Дні дослідження Дні дослілжевня Фіг, 12А
Вимірювання пухлини ! Дозування Е во | іпнпонкіфрайннняяь х 40 | і юю! і І ши,ишишшишинниши їх ро ра Ов 03005 Дні дослідження Вимірювання пухлини Ї Дозування л- Її Е 1; й ри й Ії ЕЕ 405 ; й в ою і І ре Ї пвх злтлаєту вето хін лткна тити АЖ нлеалння те ти леіжтлн ув в ПО 04 05 08 002 5 б Днідослілження -- Виміювання пухлини іЇ Дозування шко ' из - аю і І ж і й и в То ро ра р? тА Дні дослідження
Фіг. 128
Шви й в (Тео і ін'єкцій І мл п /4 в й ПИ нь У / Сором Я : і Ф | 1 місне перенеправлення "200 міт ; Кай СО С Фф Ф ! (брнн-яО днини и
Фіг. 13 г д БАХ ї ж ШЕ я поршня яй я повну. «ти КОКО, ва НН Де 8 : кое 5 Ж -к сах М " Б. з НЕ сосни ки НН КО ОН 5 . о Й Мен Я о в ви о ни Он ИН НН НН То ОО ШИ ТЕ се. де и ее НН НН я М Зн й т Он НН НН я М Вони. Бе маш ше о. о ОО ня. ше ши БО ОО ЯК ке Й з У я» З ях Фони а и В а я де шо ах я ОК омоайх КЕ Ще М ЗО я У в ех Ко св Мн а о БО КВ В ОК ох Я З ОК я нн ОН Я Се щі ШО С о и НИ ну М М и В НН и З и и НН и В а я ШО н і п я сфе - Щі в в УК ЕВ ук к кмин см з.
Фіг. 14А
7 т. поз Во; Я ; КОХ ОК БКВа Ко зай сш ї- п с ОК ва : пт. ВИК ЖИ і | ж хг Ок кою Бена тю ш- МОВ ОК КО КЕЕХ ит ку КЕ ВЕ ПИТ и ще й ї ше 5 я КО НН х Бея В Як ОО ОН пе Я : З Оу - ПОКой о ЮМ доти Во КЕ ша о в а я - ОБОВ ок Ко п ОО ек Си се ВВ Н 5 Іш: Б по п. Ве, Вся СО ОО сх. Во я 0 Ка |і Е. В. Ей са п.
о. о с й сх ка ж 5 в 5 МО О У 2 УНІ Я у Сея ОО ува я ООН крок на ПО ше о х пе ВО М я ОО З т с шив Я и АК КОКО Ж. о. пе ВО ше я ко ща Ж. ок В В ЗОН питав ве ВК Же З В КК сов Я я кн а Б пт п по ши 00000000 пи жо й; ше я о ЕЕ ОО НЯ я З ще ик М КИНЕ ЕД БО НК Ох ЕК и МИ ДЯ КОХ соя Од с : кі о. В і щЯ Ва, ше щи й Бе с п ко ОО ше І ОБОХ по у Б Б а ЕЛ В ОО й: КК ро Ше ше о ОККО ОК В еВ СИХ ОО Я що чЕ Ся и КОХ рено ВАВ ОО вЕхя о с: КФК ОХ Я ве В Боно й ши с З МО я ке п о я В и и ОКО ПЕОМ у В ИЙ С
0. що ВО оо ОО я ММ Док ни ї. ОН дз о а щ п о КВ ШОВ ци ах й 5 о шо о 000 я ОО а і МНК в З Е ПОКИ, ще ОК ОО о я ВО ПУ, її; о НЕ ТЕ с Во АКА КОМИ Б ПЛИТИ ОН т я и Я ОО ОО в ня шк і ме с о Не І І и о В КК с ОВ В я шт іа в пс СО пи о о І й й ЗШ ЕВ ОО АЖ МЕДИК ви по В КК ОХ КО В я в ни г Не п В ПЕК Я ТУ ВИК ПЕ і Бе п он о : Пр о В ой І но сти и п Я ДЕ ще що а у УНН . пОТЕ ВЕ 0. й і ША ОХ Й й Хе есе ня се А МЕ 2 Й - ЗЕ ЕВ М и : ЩЕ ! и ОН с ж ! | в СС с мене ПИ ши В КО Я о в в ЗОНИ що : зх. кн о ОК Кн их
Ко Е А о ши я Ф ш- г Б ще що п, в ШИ й од НЕ МОЖ МОЖ НЕ Б шк Є 0 яка Б: ШИ | !
Фіг. 14С секр тво КК о Ве : Шо шко ве ШО» р о шу оре сш В оо не п и й з с а ННЯ на 0 ОО : не о ООН - ве ШК що Ві не : ши о ОНИ іо І дл ВВЕ . ни НН а ше ших ШО о ИХ Бе БОКОМ Н и й от АК ОК ТИХ Ся По НЯ ВШ Б о в НН ДЕКО ділу ВО НН ше о Б НН ки що ПИВ --5 НН НН на ШО шо НН я М во НН ни ше нд ш- 5 шк ше я І СОЯ ОО ее . УС сих я с - ОКО Пк, 1 ЛДС оди ев их ВЕ во МНН Я НИ пд «ня о В НН ШО и ШО т 0000 ШТ СПЕ МК по, піооИТИИт ТОДИЛЕнИВ ОКО ОВ они що я ОВ нн НН с ЕК Мт . ППД и пос дити и АК Кв 2 Я по же : й ша МК ее я Пк с и й як 0 ко В ! оо КВ о: й а а а ІМ т КОЖ и ЕКОН о НН ДЕК в о КО Я ни М в ОН МИЛА ШОКОМ ПЕ т ше о НН ва В пишт ТИ ЕМ ет МИХ Кв Кт дих в
Фіг. 140 и я ЩО БО 0 і З ОК 5. сх 5 ХХ У Са ЛИ ния т шо а. т о п с . ПО да МЕ ОК ОВ КО КО о сш В о: а с с 3. її. с й в о я 0 КО Є Я КО Зм с о о. 0. . с 5 с 5.
п. о. ; о НО с і о ох а В А її. ки п. 2 5: о КОКО: КОМ Бу ОВО ОЮХ хи й пово с шу с ОО 0. ше ОО о п с ЛЯ, и У І 0. хе МОН В УК п о 0. З С ОО У ТЕ 5 с а. М ООН вх Но а 0. Ко еВ пе о. ПЕ т с; 0 дО о 5 с - 5 . о пс о с с в її о у ОВ МО . і г»: дос во КО о с с. о спо ВМ ща. ши ОО с о. . . . теп кох ЗХ п ОО а . с о п.
о. с Її с с о с а. п. а с с Ох а ооо ВВ З М ОВУ ОМВК о он Ж. о В В п Ох о МОМ с о х о ще сх 35 о і с а. п. 5 В ОО 00 сок ОВО В С; що о. и ше с с КЕ ОО их а. і п о КН в в с о с с В З З с ОКО пох З ОКО іх 5 а п КО о с ОМ 6. с 0 с: с 0 с оо с.
о о. 5. с с ах ее оо с В с Се СО ВО КО Бе и, о с ї - с с о п.
п. шо о ск и п. с с о. її у В с с ще, он ОК КО ОКО о он КО п ко 0 с її Б ОО Ох КО МО Ий ан У ХХ ПК Е ше с о с пк Ох КО МОМ Ма ОО с. о о о с т с. с ОО о Ох о нн в о о. в ше ше о. Б в с І В о 0 Ох що о о Її її. п ех її. с п 6 нн 5 щі пк 5. о: о. я. п по ее о. 5 ОХ а с о ОО МитищОтИй КО Кок Я КОС 5. щ КК З кош МО о . -
о. и щи -
Фіг. ІА
МЕНЕ с о й п. ше с 5. и. о. її шо. а й. о: 5 о. 1 с о. 5 п. с шо : ОКО Я У СК МО пе о п ШИЯ с п що ОА 5 о ХК КО М. КО ЗО ще о: З с о . в с 5 и о о: я о. 5 ОК о п ОО Ох - 5 с п . о. о п: ес с С о. В. БО с 5. о. о. . Е ев с с о о о ПО а ко п я с .- о а . о | ее п. г о. п. МЕ ОКО МК В КВК ОК НЕ ОХ АСК схе З: ОО ех БО ОКО о дес ОХ Ос ОО ООН ОО ОН З КО с . с о. 5-5 5 . 3 що с и Ох 5. Ов. о о о : п |і о с 0. о т ОО Я Я КО ОВ. ЗЕ ОО В ЗОНУ о Ка ВК Я п ОХ о. Ж с ОК Я с .
о. ОК Б С еВ М ОК щі п Б СУ ше ОН ОО я ОО ОО ОКО ОО я о. ос Те шо с и. щи а о с а п. Я АК я а її і с с і 6 у ЗК МАО я ОО ОО 3 хх 1 о з. 0, Ох и Мая ПО ОХ о С 0 о . 5. Що о сон ООН я З ПО І КО КО п о Я щ о. . у - о с. о о о ОН Ах ох с НЄ я ОН МО з. п. . о: а що 5. о о і 5-х 1» що М ОК, з о БО ОВК я ї : о о І. : с й С ОК о о о А ОК Я с о. 5 о хх с 5. МО Бе ОО ВК ОО о ОХ о Б; с -. 5 (в ох. і с 3 ек кв ь 1 о с с і. їз і. - й о п. о ОМ ох 5 5 о з. - ; ши с с я; Моя 5 З ОО о Б с п. 5 5. : п. с 0-2 с о. о ! її (с о 3: Ос, 5 5 5. її п
: 0. с її. З. 3 ЕЕ. І: о г що і сх В о о п. ОБО Ку ЕК Б Б Чн іг. 158
ВЕК с с ЕК СХ щи о ; с о. що сова с ПО а о ОА Й с о М КОКО ОО ОКО шк шо с с сим 0 ; ше с а с о ОО ОО Бе п. с З 0 и п о : о - М с с кош с хе 3. 5 о ОК ОКО КО М с 0 с Пе Я с КК що 5 5 хе с Я с с о. о п п. с о. о с ї: г ПА с ВА ЗХ УЖ ОК Я ЗК КК ОККО хе МЕН СОКИ ПА ее с п СК 0. Х ОО КОКО ОЗОКУ МО ОО ОО ОО п с с о. ще ШЕ Ох 5 Ох З с с о с о о і 5 Ох 55 о ОО г о ОО о 5 Ко ОО У ОО о с ОО о а Є У ОКУ о С с с о Є с З ОО ОМ о. ПО с о . У о. 0 З о Ох ОЗ 5. с ОО Я ОЗ Б о 0 с о ОК с с, с о ех ОО с с с о с . с о с с У ше о о. о с с о с 0. о с с п. а 00 с с З Зо Ве ОО Се КО Ме З с о. КО ОХ с Ох С о КК ОКХ с ОК с КАК ЕХ ОКО п А ОХ СУКА ОК се с КК с о КЕ У І ОО: 0. с с о що о. С о ОО Ва о. с: с З Ох ОО ОО с с З с о. 3 - с ЕКО, о я Кен ОХ ОКО ОО МЕ В ПЕК ПЕК Ме ОО ТЕО ОК по ЕХ з ВАХ ХК МКК АХ МКоя пе я ПК КЕ 0 у с т. ОО ОО ОККО 0 ХО КАК с о с о. МО У жо с г о о. о 5 Ох о с о МИ ВУ В ТК Зх їх хх Як, ОХ КИ СКУ що вн кис М МО с с ОО ОО . . ОО с с с ОО с ОО В с с о о . с з що г с о Но п с 0. ще с с мо ОО Ох . п Ох ї п. с о о о о 0: з я я : с г; с ПЕ ох с КО п с Фі і. 15С о о З ке о ЕВ о. КО п о. с с о я ДВК ХО ПАК МКМ гоХ КО хх п УЮ о о. . с с с НН Я Бе о. с о о о . с с о с о о о. с . Б ПОН З Ом о с с о с ЕК ПОМ АТЯ Ко МАВ п о. о о с с с ї Не ЕК ЕВ СК о. КЕ ЗИ ОХ ща ОХ а . . с о с о. о. с с с о ОВ»
о. Сх Ох о. о. Б ОО ММ Я с с . с КОРОК о щ КОЖ 0 с о ОА Ох 0 ЕВ с с о с о с с. с о с с 3. о о і ЕХ я с ОО с с о о с ОВ МОМ МО п й о. . 1 3. с пе п ке ще її КК о . : с М У МОЯ о КМ о и ХК АК МОЗ о. Є п КО ОА с с с с п. Не с с Ох п ОО 5 - ОО Ме Ка 0. сх о. о. с о ОО ж п с о ша о С их г с с о с с КО с о о Ох с я о с с Ох о о чХ о. ПЕНЮ ня БО Ся п ОВ о п с о о ло КО ВОК ща ОХ ХХ НО ОО Он - 0 і . с о У Ох о ХУ о КЕ,
о . о З КО ох що ОХ ХХ Я 2 я "о п с ІН с с с с Пп ПМ КИ МАЯ СОБКО В ОК МК ОХ 5 . ко с о с о о І
Фіг. 150
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361806497P | 2013-03-29 | 2013-03-29 | |
| PCT/US2014/032196 WO2014160950A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-03-28 | C. novyi for the treatment of solid tumors in humans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120036C2 true UA120036C2 (uk) | 2019-09-25 |
Family
ID=51625539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201510523A UA120036C2 (uk) | 2013-03-29 | 2014-03-28 | C. Novyi-NT ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10617723B2 (uk) |
| EP (3) | EP4108248A1 (uk) |
| JP (6) | JP6756609B2 (uk) |
| KR (1) | KR20160021084A (uk) |
| CN (2) | CN116570628A (uk) |
| AU (2) | AU2014240872A1 (uk) |
| BR (2) | BR112015024621B1 (uk) |
| CA (2) | CA2908508C (uk) |
| DK (1) | DK2988760T3 (uk) |
| ES (2) | ES2922378T3 (uk) |
| HK (1) | HK1222134A1 (uk) |
| IL (1) | IL241823B (uk) |
| MX (1) | MX2015013784A (uk) |
| NZ (1) | NZ712691A (uk) |
| PH (1) | PH12015502260A1 (uk) |
| RU (1) | RU2718670C2 (uk) |
| SG (2) | SG11201508071VA (uk) |
| UA (1) | UA120036C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014160950A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA201507412B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2015240884B2 (en) * | 2014-03-31 | 2020-06-18 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-CTLA-4 and/or anti-PD-1 antibodies to treat solid tumor malignancies |
| CN105912930B (zh) * | 2016-04-11 | 2019-02-01 | 北京奇虎科技有限公司 | 移动终端及其系统资源安全控制方法 |
| WO2018039185A1 (en) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating estrogen receptor positive breast cancer |
| AU2018269982A1 (en) * | 2017-05-16 | 2020-01-02 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with atypical BRAF mutations |
| CN109985039A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途 |
| WO2021231611A1 (en) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Splash Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer using spl-108 polypeptide based on tp53 mutational status |
| US11717787B2 (en) * | 2021-01-04 | 2023-08-08 | Saudi Arabian Oil Company | High free volume membrane for gas separation |
| CN113855710B (zh) * | 2021-10-09 | 2024-02-20 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂的应用 |
| CN115350145A (zh) * | 2022-09-06 | 2022-11-18 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 细菌介导负载二甲双胍的多肽水凝胶在肿瘤免疫治疗中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599331A (en) | 1984-12-24 | 1986-07-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Etianic acids as antiangiogenics |
| JP2545522B2 (ja) | 1985-10-23 | 1996-10-23 | アルコン・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド | テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド |
| US4771042A (en) | 1985-11-25 | 1988-09-13 | The Upjohn Company | Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments |
| JPH04506066A (ja) | 1989-06-16 | 1992-10-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 |
| ATE232540T1 (de) | 1991-11-22 | 2003-02-15 | Alcon Lab Inc | Angiostatische steroide |
| WO2002067796A1 (en) | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Rex Medical, L.P. | Apparatus for delivering ablation fluid to treat neoplasms |
| US7344710B2 (en) | 2001-11-21 | 2008-03-18 | The Johns Hopkins University | Combination bacteriolytic therapy for the treatment of tumors |
| WO2005018332A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-03 | The General Hospital Corporation | Modified microorganisms for anti-cancer therapy |
| DE602004025834D1 (de) | 2003-10-22 | 2010-04-15 | Univ Johns Hopkins | Die behandlung von tumoren |
| US20070015738A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Walker Stephen G | Use of non-antibacterial tetracycline formulations for inhibiting bacterial spores from becoming infectious vegetative cells |
| TW200819540A (en) * | 2006-07-11 | 2008-05-01 | Genelux Corp | Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders |
| US9163091B2 (en) * | 2007-05-30 | 2015-10-20 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for binding lysophosphatidic acid |
-
2014
- 2014-03-28 EP EP22171112.0A patent/EP4108248A1/en active Pending
- 2014-03-28 AU AU2014240872A patent/AU2014240872A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-28 SG SG11201508071VA patent/SG11201508071VA/en unknown
- 2014-03-28 KR KR1020157031284A patent/KR20160021084A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-28 US US14/781,273 patent/US10617723B2/en active Active
- 2014-03-28 JP JP2016505594A patent/JP6756609B2/ja active Active
- 2014-03-28 CA CA2908508A patent/CA2908508C/en active Active
- 2014-03-28 BR BR112015024621-4A patent/BR112015024621B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-28 NZ NZ712691A patent/NZ712691A/en unknown
- 2014-03-28 CA CA3206655A patent/CA3206655A1/en active Pending
- 2014-03-28 EP EP14774988.1A patent/EP2988760B1/en active Active
- 2014-03-28 UA UAA201510523A patent/UA120036C2/uk unknown
- 2014-03-28 ES ES20167187T patent/ES2922378T3/es active Active
- 2014-03-28 EP EP20167187.2A patent/EP3730146B1/en active Active
- 2014-03-28 BR BR122020006408-0A patent/BR122020006408B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-28 CN CN202310166182.9A patent/CN116570628A/zh active Pending
- 2014-03-28 WO PCT/US2014/032196 patent/WO2014160950A1/en active Application Filing
- 2014-03-28 DK DK14774988.1T patent/DK2988760T3/da active
- 2014-03-28 CN CN201480028119.8A patent/CN105451750B/zh active Active
- 2014-03-28 RU RU2015146199A patent/RU2718670C2/ru active
- 2014-03-28 ES ES14774988T patent/ES2815564T3/es active Active
- 2014-03-28 SG SG10201902765VA patent/SG10201902765VA/en unknown
- 2014-03-28 MX MX2015013784A patent/MX2015013784A/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-24 IL IL241823A patent/IL241823B/en active IP Right Grant
- 2015-09-29 PH PH12015502260A patent/PH12015502260A1/en unknown
- 2015-10-06 ZA ZA2015/07412A patent/ZA201507412B/en unknown
-
2016
- 2016-09-01 HK HK16110438.1A patent/HK1222134A1/zh unknown
-
2017
- 2017-02-14 JP JP2017025263A patent/JP2017088619A/ja active Pending
- 2017-09-21 ZA ZA2017/06402A patent/ZA201706402B/en unknown
-
2018
- 2018-10-26 JP JP2018201792A patent/JP2019011376A/ja active Pending
-
2019
- 2019-01-17 AU AU2019200276A patent/AU2019200276B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-31 US US16/836,003 patent/US11439669B2/en active Active
- 2020-06-25 JP JP2020109387A patent/JP7445893B2/ja active Active
-
2021
- 2021-12-09 JP JP2021199949A patent/JP2022022392A/ja active Pending
-
2022
- 2022-08-02 US US17/816,924 patent/US20220378852A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-06 JP JP2024034039A patent/JP2024056012A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120036C2 (uk) | C. Novyi-NT ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СОЛІДНИХ ПУХЛИН ЛЮДИНИ | |
| JP7431409B2 (ja) | 固形腫瘍悪性病変を処置するための、抗ｃｔｌａ－４抗体および／または抗ｐｄ－１抗体と組み合わせた、細菌、細菌産物、および他の免疫調節性実体の使用 | |
| WO2014160967A2 (en) | C. novyi for the treatment of solid tumors in non-human animals | |
| RU2806699C2 (ru) | C. novyi для лечения солидных опухолей человека |