EA045229B1 - Комбинация ингибиторов hdac и pd-1 и её применение для лечения рака толстой кишки - Google Patents
Комбинация ингибиторов hdac и pd-1 и её применение для лечения рака толстой кишки Download PDFInfo
- Publication number
- EA045229B1 EA045229B1 EA201892579 EA045229B1 EA 045229 B1 EA045229 B1 EA 045229B1 EA 201892579 EA201892579 EA 201892579 EA 045229 B1 EA045229 B1 EA 045229B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- administered
- antibody
- compound
- combination
- administration
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 73
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 title claims description 68
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 title claims description 68
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 68
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 title claims description 12
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 title claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 196
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 90
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 75
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 claims description 60
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 59
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 56
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 53
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 53
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 53
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 49
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 43
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 25
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 22
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 13
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 13
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 claims description 12
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 10
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 10
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 claims description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000011371 sixth-line therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims 1
- WXHHICFWKXDFOW-BJMVGYQFSA-N n-(2-amino-5-fluorophenyl)-4-[[[(e)-3-pyridin-3-ylprop-2-enoyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 WXHHICFWKXDFOW-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 46
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 41
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 19
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 14
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 8
- 101100133143 Caenorhabditis elegans ndx-2 gene Proteins 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 210000004479 myeloid suppressor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- -1 N-methylamino, N-ethylamino Chemical group 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 7
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- UQNRTPFLTRZEIM-MRWUDIQNSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-n-[2-methoxy-5-[(z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UQNRTPFLTRZEIM-MRWUDIQNSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 4
- OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)CCC1 OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N 0.000 description 3
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 235000019784 crude fat Nutrition 0.000 description 3
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- KLEPCGBEXOCIGS-XUZZJYLKSA-N ethyl N-[4-[[(2S,4S)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 3
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108010029464 tasidotin Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2s)-n-benzyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- CNTMOLDWXSVYKD-PSRNMDMQSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-phenylbutanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 CNTMOLDWXSVYKD-PSRNMDMQSA-N 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOQIAZNBAWFSQM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethanol Chemical compound C=12C=C(OCCO)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 KOQIAZNBAWFSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100148729 Caenorhabditis elegans sar-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 2
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 2
- BZXULYMZYPRZOG-UHFFFAOYSA-N centaureidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2O1 BZXULYMZYPRZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 108010083340 cryptophycin 52 Proteins 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 2
- JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N ethyl n-[(2s)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N fijianolide B Natural products CC1CC(=C)CC(O)C2OC2CC(OC(=O)C=C/CC3OC(C)(CC=C3)C1)C(O)C=CC4CC(=CCO4)C IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 2
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N laulimalide Chemical compound C(/[C@H](O)[C@H]1OC(=O)\C=C/C[C@@H]2C=CC[C@H](O2)C[C@H](CC(=C)C[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]2C1)C)=C\[C@@H]1CC(C)=CCO1 MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N (-)-Epothilone E Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N (-)-Epothilone F Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N (-)-hemiasterlin Natural products C1=CC=C2C(C(C)(C)C(C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C=C(C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 1
- FNEOHTTZLPHOSX-KZNAEPCWSA-N (1r)-1-[(2r,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]tridecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]1CC[C@H](CO)O1 FNEOHTTZLPHOSX-KZNAEPCWSA-N 0.000 description 1
- XJYQGNNBDGDYCE-DXBBTUNJSA-N (1r)-1-[(2r,5r)-5-[(1s)-1-hydroxypent-4-enyl]oxolan-2-yl]tridecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]1CC[C@H]([C@@H](O)CCC=C)O1 XJYQGNNBDGDYCE-DXBBTUNJSA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- MRJQTLJSMQOFTP-JGTKTWDESA-N (2S)-N-benzyl-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 MRJQTLJSMQOFTP-JGTKTWDESA-N 0.000 description 1
- KJTPWUVVLPCPJD-VGOFMYFVSA-N (2e)-7-amino-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methylidene]-5,6-dimethoxy-3h-inden-1-one Chemical compound O=C1C=2C(N)=C(OC)C(OC)=CC=2C\C1=C/C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 KJTPWUVVLPCPJD-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N (2r,3r,3as,9ar)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol Chemical compound N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N (2s)-2-[(3s,6s)-6-[2-[(1r,2r,4as,8as)-1-hydroxy-2,4a,5,5,8a-pentamethyl-2,3,4,6,7,8-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-methyldioxan-3-yl]propanoic acid Chemical compound O1O[C@H]([C@H](C)C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@]1(O)[C@@]2(C)CCCC(C)(C)[C@]2(C)CC[C@H]1C XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-[3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(CO)C(O)=C1 JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- RDIMTXDFGHNINN-UHFFFAOYSA-N (3R,9R,10R)-1-heptadecen-4,6-diyne-3,9,10-triol Natural products CCCCCCCC(O)C(O)CC#CC#CC(O)C=C RDIMTXDFGHNINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXOBYNBRKOTIQ-RQUBOUMQSA-N (3s,10r,13e,16s)-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-16-[(1s)-1-[(2r,3r)-3-phenyloxiran-2-yl]ethyl]-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NCC(C)(C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 LSXOBYNBRKOTIQ-RQUBOUMQSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N (5'r)-5'-hydroxy-2',5',7'-trimethylspiro[cyclopropane-1,6'-indene]-4'-one Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N (E)-3-tosylacrylonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)\C=C\C#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXKIZBEPYVRKP-RWBWKAGLSA-N 1xa5 Chemical compound O([C@]12[C@@H]3N(C)C4=C([C@]53CCN3CC=C[C@@]([C@@H]53)(CC)C2)C=C(C(=C4)OC)[C@]2(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C2)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C1=O NUXKIZBEPYVRKP-RWBWKAGLSA-N 0.000 description 1
- LNELBQZKXVASLW-AWEZNQCLSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC LNELBQZKXVASLW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].NCC(CN)(CO)CO.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 2-[2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 0.000 description 1
- PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 2-[4-[(z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCC[N+](C)(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-[2-(3-aminopropanoylamino)ethyldisulfanyl]ethyl]propanamide Chemical compound NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCN WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-chloroquinoxalin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC=C2)C2=N1 CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 4-hydroxyphenyl retinamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VGULLEUAAMBZTQ-UHFFFAOYSA-N 5-desacetylaltohyrtin A Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C VGULLEUAAMBZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- YHSMSRREJYOGQJ-UHFFFAOYSA-N 5-nonyloxytryptamine Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 YHSMSRREJYOGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C=12C=C(OCCCCCCC(=O)NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydroimidazo[4,5-a]acridin-9-one Chemical class N1=C2C=CC3=NC=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZXYJOSNSTJMU-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-n,6-n-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]purine-2,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(NCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C(N=CN2C3CCCCC3)C2=N1 ZUZXYJOSNSTJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N Arg-Lys-Glu-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100133144 Caenorhabditis elegans ndx-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N D-lombricine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCCN=C(N)N GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N Diazonamide A Natural products O1C=2C34C(O)OC5=C3C=CC=C5C(C3=5)=CC=CC=5NC(Cl)=C3C(=C(N=3)Cl)OC=3C=2N=C1C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C4=C1 OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N Epothilone F Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010072471 HTI-286 Proteins 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001035694 Homo sapiens Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100533558 Mus musculus Sipa1 gene Proteins 0.000 description 1
- HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N Mycaperoxide B Natural products O1OC(C(C)C(O)=O)CCC1(C)CCC1(O)C2(C)CCCC(C)(C)C2CCC1C HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZGYPSXNDCANY-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-6-quinazolinyl]-2-propenamide Chemical compound FC1=CC=CC(COC=2C(=CC(NC=3C4=CC(NC(=O)C=C)=CC=C4N=CN=3)=CC=2)Cl)=C1 MVZGYPSXNDCANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N Pseudoaxinellin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDRDLMZLNTLEB-UHFFFAOYSA-N Rohitukin Natural products CC(C)CC(=O)OC1C(C(C(=C)C2(O)C(=O)CC(c3cocc3)C12C)C4(C)C(CC(=O)OC5(C)COC(=O)CC45)OC(=O)C)C(=O)O VVDRDLMZLNTLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N Sarcophytol A Chemical compound CC(C)C/1=C/C=C(C)/CC\C=C(C)\CC\C=C(C)\C[C@@H]\1O YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- GCEUCUGYUPYUEC-UHFFFAOYSA-N Spongistatin 3 Natural products COC1CC2CC(=O)C(C)C(OC(=O)C)C(C)C(=C)CC3CC(C)(O)CC4(CCCC(CC(=O)OC5C(C)C(OC(CC(=C)CC(O)C=CC(=C)Cl)C5O)C(O)C6(O)CC(O)C(C)C(CCCC=C/C7CC(O)CC(C1)(O2)O7)O6)O4)O3 GCEUCUGYUPYUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOEPUFOWFXWEDN-UHFFFAOYSA-N Spongistatin 5 Natural products C1C(=O)C(C)C(C2C)OCC2=CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(O)CC2CC(=O)OC(C(C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)O2)O)C(C)C2C(O)C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC22CC(OC)CC1O2 JOEPUFOWFXWEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCJGYMVVGSTDN-UHFFFAOYSA-N Spongistatin 7 Natural products C1C(=O)C(C)C(C2C)OCC2=CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(O)CC2CC(=O)OC(C(C(CC(=C)CC(O)C=CC=C)O2)O)C(C)C2C(O)C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC22CC(OC)CC1O2 BTCJGYMVVGSTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMCWICCTJHQKE-UHFFFAOYSA-N Spongistatin 9 Natural products C1C(=O)C(C)C(C2C)OCC2=CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC(C(C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)O2)O)C(C)C2C(O)C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC22CC(OC)CC1O2 GLMCWICCTJHQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PTTJLTMUKRRHAT-VJAKQJMOSA-N Taccalonolide A Chemical compound C([C@@H]1C(=O)[C@@H]2O)[C@@H]3O[C@@H]3[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)[C@H]3[C@@]4(C)[C@](C)(O)C(=O)OC4=C[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O PTTJLTMUKRRHAT-VJAKQJMOSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N Thiocoraline Chemical compound O=C([C@H]1CSSC[C@@H](N(C(=O)CNC2=O)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(SC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1C)NC(=O)C=1C(=CC3=CC=CC=C3N=1)O)=O)CSC)N(C)[C@H](CSC)C(=O)SC[C@@H]2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N Triptolide Chemical compound O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](O)[C@]21[C@H]3O1 DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N [(3s,3ar,4r,5r,6s,7as)-6-[(4s,5r,5ar,9as)-4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl]-5-formyloxy-3-(furan-2-yl)-7a-hydroxy-3a-methyl-7-methylidene-1-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2h-inden-4-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C1([C@H]2CC(=O)[C@]3(O)C(=C)[C@@H]([C@@H](OC=O)[C@@H]([C@@]23C)OC(=O)CC(C)C)[C@@]2(C)[C@H](CC(=O)O[C@]3(C)COC(=O)C[C@@H]32)OC(C)=O)=CC=CO1 YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N acylfulvene Natural products CC1(O)C(=O)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010093161 axinastatin 1 Proteins 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N axinastatin 1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N 0.000 description 1
- 108010093000 axinastatin 2 Proteins 0.000 description 1
- OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N axinastatin 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N 0.000 description 1
- UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N axinastatin 2 Natural products CC(C)CC1NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC(=O)C(NC1=O)C(C)C)C(C)C UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092978 axinastatin 3 Proteins 0.000 description 1
- ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N axinastatin 3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N 0.000 description 1
- RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N axinastatin 3 Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC1=O)C(C)C RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N bistratene A Natural products O1C(CC(=O)C=CC)CCC(O2)(O)CC(C)C2CCCNC(=O)C(C)C2OC(CCC(C)C=C(C)C(C)O)CCCCC(C)C1CC(=O)NC2 NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N calphostin C Chemical compound C=12C3=C4C(CC(C)OC(=O)C=5C=CC=CC=5)=C(OC)C(O)=C(C(C=C5OC)=O)C4=C5C=1C(OC)=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C3CC(C)OC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N canfosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIUSFZNUZWLLDZ-UHFFFAOYSA-N caribaeolin Natural products C1=CC(OC)(C(=CC2C(C(C=CC2C(C)C)(C)O)C2)COC(C)=O)OC1(C)C2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 WIUSFZNUZWLLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOMYXIKIJGWKS-UHFFFAOYSA-N caribaeoside Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(C=CC1C(C)C)(C)O)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O KGOMYXIKIJGWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOMYXIKIJGWKS-DKNGGRFKSA-N chembl1916173 Chemical compound C(/[C@H]1[C@H]([C@](C=C[C@@H]1C(C)C)(C)O)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O KGOMYXIKIJGWKS-DKNGGRFKSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N cladochrome D Natural products COC1=C(CC(C)OC(=O)Oc2ccc(O)cc2)c3c4C(=C(OC)C(=O)c5c(O)cc(OC)c(c45)c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c36)CC(C)OC(=O)c7ccc(O)cc7 JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N cladochrome E Natural products COC1=CC(O)=C(C(C(OC)=C(CC(C)OC(=O)OC=2C=CC(O)=CC=2)C2=3)=O)C2=C1C1=C(OC)C=C(O)C(C(C=2OC)=O)=C1C=3C=2CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N conagenin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)C(=O)N[C@@](C)(CO)C(O)=O GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical class C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- YFGZFQNBPSCWPN-UHFFFAOYSA-N cryptophycin 52 Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 YFGZFQNBPSCWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;vanadium(2+) Chemical compound [V+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- WRPLJTYNAMMOEE-TXILBGFKSA-N desmethyleleutherobin Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2C(C)=CC[C@@H]([C@H]2\C=C(CO[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO2)OC(C)=O)/[C@]2(O)O[C@@]1(C)C=C2)C(C)C)C(=O)\C=C\C1=CN(C)C=N1 WRPLJTYNAMMOEE-TXILBGFKSA-N 0.000 description 1
- WRPLJTYNAMMOEE-UHFFFAOYSA-N desmethyleleutherobin Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(COC1C(C(O)C(O)CO1)OC(C)=O)=CC1C(C(C)C)CC=C(C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 WRPLJTYNAMMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N diazonamide a Chemical compound N([C@H]([C@]12C=3O4)O5)C6=C2C=CC=C6C(C2=6)=CC=CC=6NC(Cl)=C2C(=C(N=2)Cl)OC=2C=3N=C4[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CC2=CC=C5C1=C2 YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N epothilone E Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N epothilone e Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N epothilone f Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229950005682 flurocitabine Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229950004217 forfenimex Drugs 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002406 gelatinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 108010057806 hemiasterlin Proteins 0.000 description 1
- 229930187626 hemiasterlin Natural products 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229950010984 irsogladine Drugs 0.000 description 1
- DWOIXRLFJBZDSB-MLLHTCFKSA-N isoeleutherobin a Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O DWOIXRLFJBZDSB-MLLHTCFKSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 1
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N jaspamide Chemical compound C1([C@@H]2NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3Br)N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C)C[C@@H](OC(=O)C2)C)=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N 0.000 description 1
- 108010052440 jasplakinolide Proteins 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N jasplakinolide Natural products C1C(=O)OC(C)CC(C)C=C(C)CC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2Br)C(=O)NC1C1=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 108010020270 lissoclinamide 7 Proteins 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N lissoclinamide 7 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C2=N[C@@H]([C@H](O2)C)C(=O)N[C@@H](C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N lissoclinamide 7 Natural products N1C(=O)C(N=2)CSC=2C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(N=2)CSC=2C(C(C)C)NC(=O)C(C(O2)C)N=C2C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- BDXPYXUQAYIUFG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diiodo-4-(4-methoxyphenoxy)benzoate Chemical compound IC1=CC(C(=O)OC)=CC(I)=C1OC1=CC=C(OC)C=C1 BDXPYXUQAYIUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]anilino]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C=12N(CCNC(=O)CC(C)(O)C)C=CC2=NC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGQUJZDVFZPEN-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-3-methylphenyl]carbamoyl]-2-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1C)=CC=C1OC1=NC=C(Br)C=N1 JNGQUJZDVFZPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-[3-[3-(ethylamino)propylamino]propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCNCCCNCCCNCC UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125745 nitric oxide modulator Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N osaterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 229950006466 osaterone Drugs 0.000 description 1
- ODHHTIYRUDURPW-UHFFFAOYSA-N ottelione A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC1C(C(=O)C=CC2=C)C2C(C=C)C1 ODHHTIYRUDURPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- ZFYKZAKRJRNXGF-XRZRNGJYSA-N palmitoyl rhizoxin Chemical compound O1C(=O)C2OC2CC(CC(=O)O2)CC2C(C)\C=C\C2OC2(C)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CC1C(C)C(OC)C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 ZFYKZAKRJRNXGF-XRZRNGJYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- RDIMTXDFGHNINN-IKGGRYGDSA-N panaxytriol Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)[C@@H](O)CC#CC#C[C@H](O)C=C RDIMTXDFGHNINN-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 1
- ZCKMUKZQXWHXOF-UHFFFAOYSA-N panaxytriol Natural products CCC(C)C(C)C(C)C(C)C(C)C(O)C(O)CC#CC#CC(O)C=C ZCKMUKZQXWHXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003440 panomifene Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical compound C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N sapitinib Chemical compound C1CN(CC(=O)NC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(Cl)=C1F DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N sarcophytol N Natural products CC(C)C1=CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CC1O YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229950004296 soblidotin Drugs 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229950004225 sonermin Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010032486 splenopentin Proteins 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFYGLNONOLGOT-UHFFFAOYSA-N spongistatin 2 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC=C)OC1C2C DTFYGLNONOLGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGULLEUAAMBZTQ-YGHPZBLNSA-N spongistatin 3 Chemical compound C([C@H](C[C@@]1(O2)C[C@H](O)C[C@H](O1)\C=C/CCC[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@@](O1)(O)[C@@H]1O)OC)C2CC(=O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=C)C[C@@H](O2)C[C@@](C)(O)C[C@]2(O2)C[C@H](O)CC2CC(=O)O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C[C@@H](O)\C=C\C(Cl)=C)OC1[C@@H]2C VGULLEUAAMBZTQ-YGHPZBLNSA-N 0.000 description 1
- KRUKGDRIKMPUNX-JWFNSJLHSA-N spongistatin 4 Chemical compound C([C@H](C[C@@]1(O2)C[C@H](O)C[C@H](O1)\C=C/CCC[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@@](O1)(O)[C@@H]1O)OC)C2CC(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=C)C[C@@H](O2)C[C@@](C)(O)C[C@]2(O2)C[C@H](OC(C)=O)CC2CC(=O)O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C[C@@H](O)\C=C\C(Cl)=C)OC1[C@@H]2C KRUKGDRIKMPUNX-JWFNSJLHSA-N 0.000 description 1
- KRUKGDRIKMPUNX-UHFFFAOYSA-N spongistatin 4 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C KRUKGDRIKMPUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOOASKKXHUNEJ-PYATXCCJSA-N spongistatin 6 Chemical compound C([C@H](C[C@@]1(O2)C[C@H](O)C[C@H](O1)\C=C/CCC[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)C[C@@](O1)(O)[C@@H]1O)OC)C2CC(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=C)C[C@@H](O2)C[C@@](C)(O)C[C@]2(O2)C[C@H](OC(C)=O)CC2CC(=O)O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C[C@@H](O)\C=C\C=C)OC1[C@@H]2C GQOOASKKXHUNEJ-PYATXCCJSA-N 0.000 description 1
- WYJXOZQMHBISBD-UHFFFAOYSA-N spongistatin 8 Natural products C1C(=O)C(C)C(C2C)OCC2=CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC(C(C(CC(=C)CC(O)C=CC=C)O2)O)C(C)C2C(O)C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC22CC(OC)CC1O2 WYJXOZQMHBISBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N spongistatin-1 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C(Cl)=C)O[C@@H]2[C@@H]1C HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N 0.000 description 1
- RSHMLTSGIURLKH-SJMMKZBFSA-N spongistatin-2 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C=C)O[C@@H]2[C@@H]1C RSHMLTSGIURLKH-SJMMKZBFSA-N 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- PTTJLTMUKRRHAT-KYDPQNDISA-N taccalonolide A Natural products O=C(O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H](OC(=O)C)[C@H]4O[C@H]4C[C@@H]3C(=O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)[C@H]3[C@@]4(C)[C@@](O)(C)C(=O)OC4=C[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]12C)C PTTJLTMUKRRHAT-KYDPQNDISA-N 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 108010062880 thiocoraline Proteins 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N thiocoraline Natural products CN1C(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)O)CSC(=O)C(CSC)N(C)C(=O)C(N(C(=O)CNC2=O)C)CSSCC1C(=O)N(C)C(CSC)C(=O)SCC2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 108010013515 thymopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N triptolide Natural products COC12CC3OC3(C(C)C)C(O)C14OC4CC5C6=C(CCC25C)C(=O)OC6 YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229950008261 velaresol Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 108010079700 vitilevuamide Proteins 0.000 description 1
- UFOVYHGILLJGLP-UHFFFAOYSA-N vitilevuamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)CCC(O)=O)CSCC(C(NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CC(C)CC)C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C(O)COC)C(=O)NC(CO)C(=O)OC2C)C(C)C)C(C)CC)=O)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C2NC(=O)C(CC(C)CC)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 UFOVYHGILLJGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к комбинациям HDACi и PD-1 ингибиторов и к применению таких комбинаций при лечении рака.
Уровень техники
Рак является значительной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Хотя стандарты лечения для многих разных типов рака значительно улучшились за последние годы, существующие стандарты лечения все еще не могут удовлетворить потребность в эффективных видах терапии для улучшения лечения рака. Клиническое применение иммуно-онкологических агентов, нацеленных на ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок 4 (CTLA-4) и рецептор запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и его лиганд PD-L1, привели к улучшению в лечении многих типов рака по сравнению со стандартом лечения. Хотя эти ингибиторы контрольных точек привели к получению улучшенных клинических ответов при таких определенных типах рака, продолжительные клинические ответы возникают только приблизительно у 10-45% пациентов. Кроме того, значительное число опухолей либо резистентны, либо становятся рефрактерными. Эпигенетические модификаторы, такие как ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi), демонстрировали успешные результаты в лечении некоторых гематологических злокачественных образований, но несмотря на доклинические данные, демонстрирующие активность против солидных опухолей, этот результат не был транслирован в клиническое применение в виде монотерапии. Соответственно, в данной области существует необходимость в новых вариантах терапии, включая, например, варианты комбинированной терапии, для лечения рака. В данном документе предложены решения этих и других проблем в данной области техники.
Краткое описание сущности изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество антитела к PD-1 и соединение, представленное следующей структурой:
О
или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение присутствует в количестве по меньшей мере 5 мг и где указанная комбинация предназначена для введения пациенту, страдающему раком толстой кишки.
Предпочтительно, указанное соединение присутствует в количестве от 5 до 50 мг.
В одном варианте реализации изобретения указанное антитело к PD-1 представляет собой моноклональное антитело, человеческое антитело, мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело или химерное гуманизированное антитело, пептитело, диатело, минитело, одноцепочечный вариабельный фрагмент (ScFv) или их фрагмент или вариант.
В предпочтительном варианте указанное гуманизированное антитело включает ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810 (также известное как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680.
В другом предпочтительном варианте указанное антитело к PD-1 присутствует в количестве от 0,1 до 10 мг/кг относительно массы тела.
В другом предпочтительном варианте указанное антитело к PD-1 присутствует в количестве от 0,5 до 5 мг/кг относительно массы тела.
В другом предпочтительном варианте указанное антитело к PD-1 присутствует в количестве, составляющем: 1, 2, 3 или 5 мг/кг относительно массы тела.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную выше комбинацию и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему указанную выше комбинацию или указанную выше фармацевтическую композицию и дополнительно содержащему один или более контейнеров, инструкцию по применению и/или медицинские устройства для введения.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака толстой кишки, включающему введение терапевтически эффективного количества указанной выше комбинации или указанной выше фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту.
В одном варианте реализации способа указанный больной раком пациент ранее не проходил лечение.
В другом варианте реализации способа указанную комбинацию вводят указанному больному раком пациенту в качестве терапии первой линии.
В другом варианте реализации способа указанную комбинацию вводят указанному больному раком пациенту в качестве терапии второй, третьей, четвертой, пятой или шестой линии.
В другом варианте реализации способа указанную комбинацию вводят указанному больному раком пациенту после лечения по меньшей мере одним вариантом противораковой терапии.
- 1 045229
Предпочтительно, указанная противораковая терапия включает химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, нацеленную терапию, иммунотерапию или их комбинацию.
В одном варианте реализации способа указанный рак является резистентным по меньшей мере к одному противораковому агенту.
В другом варианте реализации способа указанное соединение формулы I и указанный ингибитор PD-1 указанной комбинации вводят одновременно или последовательно.
В другом варианте реализации способа указанное соединение формулы I вводят 2-3 раза в неделю.
В другом варианте реализации способа указанное соединение формулы I вводят ежедневно.
В другом варианте реализации способа ингибитор PD-1 и указанное соединение формулы I вводят одновременно на 1 сутки схемы введения.
В другом варианте реализации способа указанное антитело к PD-1 представляет собой пептитело, диатело, минитело, одноцепочечный вариабельный фрагмент (ScFv) или его вариант.
Предпочтительно, указанное антитело к PD-1 включает ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810 (также известное как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680.
В другом варианте реализации способа указанную комбинацию вводят указанному пациенту по схеме.
В другом варианте реализации способа указанную схему повторяют до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.
В другом варианте реализации способа указанная схема включает период отдыха, составляющий по меньшей мере 1 сутки, между последовательными периодами введения.
В другом варианте реализации способа указанное соединение указанной комбинации вводят 2-3 раза в неделю согласно указанной схеме, а указанное антитело к PD-1 вводят каждые 2-3 недели.
В другом варианте реализации способа указанное соединение указанной комбинации вводят один раз в сутки в течение 21 суток согласно указанной схеме, а указанное антитело к PD-1 вводят каждые 2-3 недели.
В предпочтительном варианте указанный способ лечения рака ингибирует метастазы указанного рака у указанного пациента, снижает объем опухоли или опухолевую нагрузку у указанного пациента, ингибирует уже существующие метастазы указанного рака у указанного пациента, продлевает время до прогрессирования указанного рака у указанного пациента, продлевает время жизни пациента, продлевает выживаемость указанного пациента без прогрессирования заболевания.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения первичного или вторичного рака толстой кишки у субъекта, отличающийся тем, что указанное лечение приводит к одному или более из следующего: (i) сокращению числа раковых клеток; (ii) уменьшению объема опухоли; (iii) увеличению скорости регрессии опухоли; (iv) снижению или замедлению инфильтрации раковых клеток в периферические органы; (v) снижению или замедлению метастазирования опухоли; (vi) снижению или ингибированию роста опухоли; (vii) предотвращению или замедлению появления и/или повторного появления рака и/или продлению времени жизни без заболевания или опухоли; (viii) увеличению общего времени жизни; (ix) уменьшению частоты лечения; (х) снижению раковой нагрузки и (xi) снятию одного или более симптомов, связанных с раком, при этом указанное лечение включает введение терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-7 указанному субъекту, нуждающемуся в лечении.
Описание графических материалов
Фиг. 1 иллюстрирует рост опухоли по группе в виде медианного объема опухоли (мм3, ось y) в течение времени (сутки, ось x) для всех групп в исследовании, описанном в примере 1 в данном документе.
Фиг. 2 иллюстрирует рост опухоли по группе в виде медианного объема опухоли (мм3, ось y) в течение времени (сутки, ось x) для мышей, обработанных соединением (HBI-8000) в концентрации 50 мг/кг, в исследовании, описанном в примере 1 данного документа.
Фиг. 3 иллюстрирует выживаемость (по методу Каплана-Мейера) для всех групп, исследуемых в исследовании, описанном в примере 1 данного документа.
Фиг. 4 иллюстрирует выживаемость (по методу Каплана-Мейера) для мышей, обработанных соединением (HBI-8000) в концентрации 50 мг/кг, в исследовании, описанном в примере 1 данного документа.
Фиг. 5 иллюстрирует рост опухоли по группе в виде медианного объема опухоли (мм3, ось у) в течение времени (сутки, ось х) для всех групп в исследовании, описанном в примере 2 в данном документе.
Фиг. 6 иллюстрирует выживаемость (по методу Каплана-Мейера) для всех групп, исследуемых в исследовании, описанном в примере 2 данного документа.
Фиг. 7 иллюстрирует индивидуальные значения времени до конечной точки исследования для каждого животного в примере 2 данного документа.
Фиг. 8 иллюстрирует выживаемость (по методу Каплана-Мейера) в исследовании, описанном в примере 3 данного документа.
Фиг. 9 иллюстрирует индивидуальные значения времени до конечной точки исследования для каждого животного в примере 3 данного документа.
Фиг. 10 иллюстрирует число метастатических легочных очагов для исследования, описанного в
- 2 045229 примере 4 данного документа.
Фиг. 11 иллюстрирует кривые медианного роста опухолей для всех исследуемых групп.
Подробное описание изобретения
Определения.
Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации в полном объеме включены посредством ссылки. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно подразумеваются специалистами в области техники, к которой относится изобретение. Химические структуры и формулы, приведенные в данном документе, составлены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии. В случае несоответствия между приведенной структурой и названием, данным этой структуре, приведенную структуру следует воспринимать, как имеющую больший вес. Если стереохимия структуры или части структуры не указана в приведенной структуре или части приведенной структуры, приводимую структуру следует интерпретировать как включающую все возможные стереоизомеры.
Любые способы, устройства и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать при практической реализации этого изобретения. Следующие определения приведены для облегчения понимания некоторых терминов, часто используемых в данном документе, и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. В случае наличия нескольких определений для заданного термина преимущество имеют те, которые приведены в этом разделе, если не указано иное. Заголовки, используемые в данном документе, приведены только в целях упорядочения и никоим образом не ограничивают описанное в данном документе изобретение.
Термин ингибитор PD-1 относится к фрагменту (например, соединению, нуклеиновой кислоте, полипептиду, антителу), который снижает, ингибирует, блокирует, устраняет или препятствует активности или экспрессии PD-1 (например, белка 1 запрограммированной гибели клеток 1, PD-1 (CD279); GI: 145559515), включая варианты, изоформы, видовые гомологи человеческого PD-1 (например, мышиные) и аналоги, которые имеют по меньшей мере один общий эпитоп с PD-1. Ингибитор PD-1 включает молекулы и макромолекулы, такие как, например, соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, антитела, пептитела, диатела, минитела, одноцепочечные вариабельные фрагменты (ScFv) и их фрагменты или варианты. Таким образом, в контексте данного документа ингибитор PD-1 относится к любому фрагменту, который антагонизирует активность или экспрессию PD-1. Эффективность ингибитора PD-1 можно определять, например, по концентрации ингибитора при 50% (полумаксимальной концентрации ингибитора или IC50). Ингибиторы PD-1 включают типовые соединения и композиции, описанные в данном документе. Антитело к PD-1 относится к ингибитору PD-1, который представляет собой описанное в данном документе моноклональное или поликлональное антитело.
Термины ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, АМР-224, REGN2810, PDR 001, SHR-1210, SAR-439684 и MEDI0680 используются в соответствии с их очевидным и общепринятым значением, понятным в данной области техники.
Термины полипептид и белок взаимозаменяемо используются в данном документе и относятся к любой молекуле, которая содержит по меньшей мере 2 или более аминокислот.
Термин эффективное количество относится к количеству терапевтического средства (например, предлагаемой в данном документе комбинации или другому описанному в данном документе активному агенту, такому как описанный в данном документе противораковый агент), которое является достаточным для достижения заявленной цели или иным способом достижения эффекта, для которого его вводят. Эффективное количество может быть достаточным для снижения и/или уменьшения прогрессирования, развития, повторного появления, тяжести и/или продолжительности данного заболевания, расстройства или патологического состояния и/или связанного с ним симптома или может быть достаточным для снижения уровня активности полипептида (например, PD-1). Эффективным количеством может быть терапевтически эффективное количество, которое относится к количеству, достаточному для обеспечения терапевтической пользы, такой как, например, снижение или уменьшение распространенности или прогрессирования данного заболевания, расстройства или патологического состояния, снижение или уменьшение повторного появления, развития или начала данного заболевания, расстройства или патологического состояния, и/или улучшение или усиление профилактического(их) или терапевтического(их) эффекта(ов) другого варианта терапии. Терапевтически эффективное количество описанной в данном документе композиции, может повышать терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
Термин схема относится к протоколу дозирования и расписанию введения одного или нескольких вариантов терапии (например, описанных в данном документе комбинаций или другого активного агента, такого как, например, описанный в данном документе противораковый агент) для лечения описанного в данном документе заболевания, нарушения или патологического состояния. Схема может включать периоды активного введения и периоды отдыха, как известно в данной области техники. Активные периоды введения включают введение описанных в данном документе комбинаций и композиций и продолжительность времени эффективности таких комбинаций и композиций. Периоды отдыха описанных в данном документе схем включают период времени, в течение которого активное соединение не вводится активно и, в некоторых случаях, включают периоды времени, когда эффективность таких соединений
- 3 045229 может быть минимальной. Комбинация активного введения и отдыха в описанных в данном документе схемах может повышать эффективность и/или продолжительность введения описанных в данном документе комбинаций и композиций.
Термины варианты терапии и терапия относятся к любым протоколам, способам и/или агентам, которые можно применять при профилактике, лечении, контроле течения и/или облегчении заболевания, расстройства или патологического состояния, или одного или более их симптомов. В некоторых случаях этот термин относится к другим активным агентам, таким как описанные в данном документе противораковые агенты. Термины варианты терапии и терапия могут относиться к противовирусной терапии, антибактериальной терапии, противогрибковой терапии, противораковой терапии, биологической терапии, поддерживающей терапии и/или другим вариантам терапии, применяемым для лечения, контроля течения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или патологического состояния или одного или более их симптомов, известных специалисту в данной области техники, например, специалисту-медику, такому как врач.
Термин пациент или субъект относится к млекопитающему, такому как человек, крупный рогатый скот, крыса, мышь, собака, мартышка, обезьяна, коза, овца, корова или олень. Обычно в контексте данного документа пациент является человеком.
Термины ингибирование, ингибировать относятся к снижению активности, связывания или экспрессии полипептида или снижению или уменьшению заболевания, расстройства или патологического состояния или их симптома. В контексте данного документа ингибирование может включать частично или полностью блокирующую стимуляцию, снижение, предотвращение или замедление активации, или инактивацию, десенсибилизацию или понижающую регуляцию белка или ферментативной активности.
Описанные в данном документе антитела могут быть поликлональными или моноклональными и включать ксеногенные, аллогенные или сингенные формы и их модифицированные версии (например, гуманизированные или химерные). Подразумевается, что антитело обозначает полипептидный продукт В-клеток в рамках иммуноглобулинового класса полипептидов, который способен связываться со специфическим молекулярным антигеном и состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, где каждая пара имеет одну тяжелую цепь (около 50-70 кДа) и одну легкую цепь (около 25 кДа), а каждая аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельную область от около 100 до около 130 или более аминокислот, и каждая карбоксиконцевая часть каждой цепи включает константную область (см. Borrebaeck (ed.) (1995) Antibody Engineering, Second Edition, Oxford University Press.; Kuby (1997) Immunology, Third Edition, W.H. Freeman and Company, New York). Специфические молекулярные антигены, которые могут связываться описанным в данном документе антителом, включают PD-1 и его эпитопы.
Термин моноклональное(ые) антитело(а) относится к популяции молекул антител, которые содержат один вид антигенсвязывающего участка, способного к иммунореакции с определенным эпитопом антигена, тогда как термин поликлональное(ые) антитело(а) относится к популяции молекул антител, которые содержат несколько видов антигенсвязывающих участков, способных взаимодействовать с определенным антигеном.
Моноклональное антитело, как правило, проявляет единичную аффинность связывания с конкретным антигеном, с которым оно вступает в иммунореакцию. Например, моноклональные антитела, предназначенные для применения в соответствии с данным изобретением, могут быть получены различными способами, включая, например, гибридомный способ (например, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), способы рекомбинантных ДНК (см., например, патент США № 4816567), технологии фагового дисплея (см., например, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhuetal., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); и Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004) и технологии получения человеческих или подобных человеческим антител у животных, которые имеют части или все локусы человеческого иммуноглобулина или гены, кодирующие последовательности человеческого иммуноглобулина (см., например, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); патенты США № 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; и 5661016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lon berg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); и Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
В данном документе моноклональные антитела также включают химерные антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных от определенного вида или принадлежащих к определенному классу или подклассу антител, в то время как остальная цепь(и) идентична(ы) или гомологична(ы) соответствующим последовательностям в антителах, полученных от другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также к фрагментам таких антител, при условии, что они про- 4 045229 являют необходимую биологическую активность (патент США № 4816567, Morrison et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, pp.6851-6855 (1984)). Гуманизированные антитела можно рассматривать как подгруппу описанных в данном документе химерных антител.
Термин человеческое(ие), употребляемый в отношении антитела или его функционального фрагмента (например, гуманизированное(ые) антитело(а)), относится к антителу или его функциональному фрагменту, которые имеют человеческую вариабельную область или ее часть, соответствующие последовательностям иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. Такие последовательностям иммуноглобулина человеческой зародышевой линии описаны Rabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242. Человеческое антитело в контексте данного изобретения может включать антитело, которое связывается с PD-1 или его вариантами, как описано в данном документе.
В некоторых случаях человеческое антитело представляет собой антитело, которое обладает аминокислотной последовательностью, соответствующей последовательности антитела, вырабатываемого у человека и/или созданного с помощью любой технологии получения человеческих антител, как описано в данном документе. Человеческие антитела могут быть получены с помощью различных технологий, известных в данной области техники, включая библиотеки фагового дисплея. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). Также для получения человеческих моноклональных антител доступны способы, описанные в Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1 985); Boemer et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991). Также см. van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 2: 368-74 (2001). Человеческие антитела могут быть получены путем введения антигена трансгенному животному, которое было модифицировано так, чтобы вырабатывать такие антитела в ответ на антигенную стимуляцию, но эндогенные локусы которого были отключены, например, как в случае иммунизированной мыши xenomice (см., например, патенты США № 6075181 и 6150584 в отношении технологии XENOMOUSE). Также см., например, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) в отношении человеческих антител, полученных с помощью технологии с применением человеческой В-клеточной гибридомы.
Гуманизированное антитело относится к антителам, вырабатываемым нечеловеческой клеткой, имеющим вариабельные или вариабельные и константные области, которые были изменены так, чтобы больше походить на антитела, которые вырабатывались бы человеческой клеткой. Например, путем изменения аминокислотной последовательности нечеловеческого антитела так, чтобы она включала аминокислоты, встречающиеся в последовательностях иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. Гуманизированные антитела согласно изобретению могут содержать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина человеческой зародышевой линии (например, мутации, внесенные посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или посредством соматической мутации in vivo), например, в CDR. Гуманизированные антитела могут также включать антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающих, например, мышей, были привиты в человеческие каркасные последовательности.
Гуманизированные формы нечеловеческих (например, мышиных) антител представляют собой антитела, которые содержат минимальную последовательность, полученную из нечеловеческого иммуноглобулина. В одном варианте реализации изобретения гуманизированное антитело представляет собой человеческий иммуноглобулин (реципиентное антитело), в котором остатки из гипервариабельной области реципиента замещены остатками из гипервариабельной области нечеловеческого вида (донорское антитело), например, мыши, крысы, кролика или отличного от человека примата, имеющий необходимую специфичность, аффинность и/или емкость. В некоторых случаях каркасные (FR) остатки человеческого иммуноглобулина замещаются соответствующими нечеловеческими остатками. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, которые не встречаются у реципиентного антитела или у донорского антитела. Эти модификации могут быть сделаны для дополнительного улучшения характеристик антител, таких как аффинность связывания. В целом, гуманизированное антитело будет содержать практически все из по меньшей мере одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или практически все гипервариабельные петли соответствуют петлям последовательности нечеловеческого иммуноглобулина, а все или практически все FR-области представляют собой области последовательности человеческого иммуноглобулина, хотя FR-области могут содержать одну или несколько замен отдельных остатков FR, которые улучшают характеристики антитела, такие как аффинность связывания, изомеризация, иммуногенность и т. д. Количество этих аминокислотных замен в FR, как правило, не превышает 6 в Н-цепи, а в L-цепи не превышает 3. Гуманизированное антитело, необязательно, может также содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), который может быть человеческим иммуноглобулином. Типовые способы и гуманизированные антитела включают описанные Jones et al. Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al. Nature 332:323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992); Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy. Asthma & Immunol. 1: 105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Burle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); и патенты США № 6982321 и 7087409.
Термин функциональный фрагмент, употребляемый в отношении антитела, относится к части ан- 5 045229 титела, включающей полипептиды тяжелой или легкой цепи, которая сохраняет некоторую часть или всю связывающую активность антитела, из которого был получен фрагмент. Такие функциональные фрагменты могут включать, например, Fd, Fv, Fab, F(ab'), F(ab)2, F(ab')2, одноцепочечные Fv (ScFv), диатело, триатело, тетратело и минитело. Другие функциональные фрагменты могут включать, например, полипептиды тяжелой или легкой цепи, полипептиды вариабельной области или полипептиды CDR или их части, при условии, что такие функциональные фрагменты сохраняют активность связывания. Описание таких связывающих фрагментов антител можно найти, например, в Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989); Myers (ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York: VCH Publisher, Inc.; Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224 (1993); Pluckthun and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989) и в Day, E.D., Advanced Immunochemistry, Second Ed., Wiley-Liss, Inc., New York, NY (1990). Antibody Engineering, Second Edition, Oxford University Press, 1995.
Термин тяжелая цепь, употребляемый в отношении антитела, относится к полипептидной цепи длиной около 50-70 кДа, в которой аминоконцевая часть содержит вариабельную область длиной от около 120 до 130 или более аминокислот, а карбокси концевая часть содержит константную область. Константная область может принадлежать одному из пяти различных типов, называемых альфа (α), дельта (δ), эпсилон (ε), гамма (γ) и мю (μ), на основании аминокислотной последовательности константной области тяжелой цепи. Разные тяжелые цепи различаются по размеру: α, δ и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, тогда как μ и ε содержат приблизительно 550 аминокислот. В сочетании с легкой цепью эти различные типы тяжелых цепей приводят к образованию пяти хорошо известных классов антител, IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно, включая четыре подкласса IgG, а именно IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Тяжелая цепь может быть тяжелой цепью человека.
Термин легкая цепь, употребляемый в отношении антитела, относится к полипептидной цепи длиной примерно 25 кДа, в которой аминоконцевая часть содержит вариабельную область длиной от около 100 до около 110 или более аминокислот, а карбоксиконцевая часть содержит константную область. Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Существует два различных типа, называемых каппа (к) или лямбда (λ) на основании аминокислотной последовательности константных доменов.
Аминокислотные последовательности легкой цепи хорошо известны в данной области техники. Легкая цепь может быть легкой цепью человека.
Термин вариабельный домен или вариабельная область относится к части легкой или тяжелой цепи антитела, которая в общем случае расположена в аминоконце легкой или тяжелой цепи и имеет длину от около 120 до 130 аминокислот в тяжелой цепи и от около 100 до 110 аминокислот в легкой цепи, и определяет связывание и специфичность каждого конкретного антитела в отношении его конкретного антигена. Вариабельные домены могут сильно различаться по последовательности между разными антителами. Вариабельность в последовательности сосредоточена в CDR, тогда как менее вариабельные части в вариабельном домене называются каркасными областями (FR). CDR легкой и тяжелой цепей в первую очередь отвечают за взаимодействие антитела с антигеном. Применяемая в данном документе нумерация аминокислотных позиций соответствует индексу EU, как описано в Rabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest. (U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C.) 5th ed. Вариабельная область может быть вариабельной областью человека.
CDR относится к одной из трех гипервариабельных областей (H1, H2 или Н3) в пределах некаркасной области структуры складчатого β-слоя VH иммуноглобулина (Ig или антитела) или одной из трех гипервариабельных областей (L1, L2 или L3) в пределах некаркасной области структуры складчатого βслоя VL иммуноглобулина. Соответственно, CDR представляют собой последовательности вариабельной области, чередующиеся с последовательностями каркасных областей. Области CDR хорошо известны специалистам в данной области техники и были определены, например, Rabat, как области наибольшей гипервариабельности в пределах вариабельных (V) доменов антител (Rabat et al., J. Biol. Chem. 252:66096616 (1977); Rabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978)). Последовательности областей CDR также были определены структурно Chothia как остатки, которые не являются частью консервативной структуры складчатого β-слоя и, таким образом, способны принимать различные конформации (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). В данной области техники хорошо известны оба варианта терминологии. Позиции CDR в пределах вариабельного домена канонического антитела были определены путем сравнения многочисленных структур (Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)). Поскольку число остатков в гипервариабельной области варьируется в разных антителах, дополнительные остатки относительно канонических позиций традиционно нумеруются с добавлением a, b, c и т. д. к номеру остатка в канонической схеме нумерации вариабельных доменов (AlLazikani et al., выше (1997)). Аналогично, такая номенклатура хорошо известна специалистам в данной области техники.
Например, CDR, определенные в соответствии с обозначениями Rabat (гипервариабельными), Chothia (структурными) или MacCallum (J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)), приведены в табл. 1 ниже:
- 6 045229
Kabat 1 | Таблица 1. Определения CDR | |||
Chothia 2 | MacCallum 3 | Расположение петли | ||
VH CDR1 | 31-35 | 26-32 | 30-35 | связывание цепей В и С |
VH CDR2 | 50-65 | 53-55 | 47-58 | связывание цепей С' и С |
VH CDR3 | 95-102 | 96-101 | 93-101 | связывание цепей F и G |
VL CDR1 | 24-34 | 26-32 | 30-36 | связывание цепей В и С |
VL CDR2 | 50-56 | 50-52 | 46-55 | связывание цепей С' и С |
VL CDR3 | 89-97 | 91-96 | 89-96 | связывание цепей F и G |
1 Нумерация остатков соответствует номенклатуре Kabat et al., выше.
2 Нумерация остатков соответствует номенклатуре Chothia et al., выше.
Термин рак относится к любому физиологическому состоянию у млекопитающих, характеризуемому нерегулируемым ростом клеток. Описанные в данном документе виды рака включают солидные опухоли и гематологические (кроветворные) виды рака.
Гематологический рак относится к любому раку крови и включает, например, миеломы, лимфомы и лейкозы. Солидная опухоль или опухоль относится к поражению и росту и пролиферации неопластических клеток, злокачественных или доброкачественных, а также ко всем предраковым и раковым клеткам и тканям, приводящим к аномальному росту ткани. В контексте данного документа неопластический относится к любой форме неуправляемого или нерегулируемого роста клеток, злокачественного или доброкачественного, который приводит к аномальному росту ткани.
Термин лечение относится к любым показателям успеха или уменьшения прогрессирования, тяжести и/или продолжительности заболевания, патологии или патологического состояния, включая любые объективные или субъективные параметры, такие как смягчение; ремиссия; уменьшение симптомов или улучшение переносимости пациентом повреждения, патологии или патологического состояния; замедление скорости дегенерации или ухудшения здоровья; снижение тяжести протекания конечной фазы дегенерации; или улучшение физического или психического благополучия пациента.
Термин усиливать относится к повышению или улучшению функции или активности белка или клетки после введения или приведения в контакт с комбинацией, описанной в данном документе, по сравнению с белком или клеткой до такого введения или контакта.
Термин введение относится к акту доставки описанной в данном документе комбинации или композиции субъекту такими путями, как пероральное, мукозальное, местное, суппозиторное, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, интратекальное, интраназальное или подкожное введение. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и внутричерепное введение. Введение обычно происходит после появления заболевания, расстройства или патологического состояния или его симптомов, но в некоторых случаях может происходить до появления заболевания, расстройства или патологического состояния или его симптомов (например, введение для пациентов, склонных к такому заболеванию, расстройству или патологическому состоянию).
Термин совместное введение относится к введению двух или более агентов (например, описанной в данном документе комбинации и другого активного агента, такого как описанный в данном документе противораковый агент). Расписание совместного введения частично зависит от вводимых комбинации и композиций и может включать введение в одно и то же время, незадолго до или сразу после введения одного или более дополнительных вариантов терапии, например, противораковой терапии, такой как химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия или иммунотерапия. Соединение согласно изобретению можно вводить пациенту отдельно или можно вводить совместно. Совместное введение подразумевает одновременное или последовательное введение соединения, отдельно или в комбинации (более одного соединения или агента). Таким образом, препараты также можно комбинировать, когда это необходимо, с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации). Описанные в данном документе соединения можно применять в комбинации друг с другом, с другими активными агентами, которые, как известно, применимы в лечении заболевания, связанного с клетками, экспрессирующими конкретную описанную в данном документе киназу, или с дополнительными агентами, которые не могут быть эффективными в сами по себе, но могут способствовать эффективности активного агента.
Термин противораковый агент используется в соответствии с его очевидным общепринятым значением и относится к композиции, имеющей антинеопластические свойства или способность ингибировать рост или пролиферацию клеток. В вариантах реализации изобретения противораковый агент представляет собой химиотерапевтическое средство. В вариантах реализации изобретения противораковый агент представляет собой определенный в данном документе агент, применимый в способах лечения рака. В вариантах реализации изобретения противораковый агент представляет собой агент, одобренный FDA или аналогичным регуляторным органом другой страны, помимо США, для лечения рака.
Термин химиотерапевтическое средство или химиотерапевтический агент используется в соот- 7 045229 ветствии с его очевидным общепринятым значением и относится к химической композиции или химическому соединению, обладающим антинеопластическими свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток. Химиотерапия относится к терапии или схеме, которые включают введение описанного в данном документе химиотерапевтического или противоракового агента.
Термины гало, галоген и галогенид относятся к -F, -Cl, -Br и -I.
Термин алкил, сам по себе или в качестве части другого заместителя, относится, если не указано иное, к линейной (т.е. неразветвленной) или разветвленной углеродной цепи (или углероду) или их комбинации, с отсутствием ненасыщенности, и может включать моно-, ди- и мультивалентные радикалы. Определенный в данном документе алкил может быть обозначен числом атомов углерода (т.е. C1-C10 означает от одного до десяти атомов углерода). Алкилы могут включать длины C1-C10, C1-C8, C1-C6 и C1-C4. Перфторалкил относится к алкилу, в котором все атомы водорода в алкильной цепи замещены фтором.
Термин алкокси относится к алкильной группе (например, C1-C10, C1-C8, C1-C6 и C1-C4 алкилу), присоединенной к остальной части молекулы посредством кислородного линкера (-O-). Примеры алкоксигрупп включают группы, имеющие формулу -OR, где R представляет собой разветвленный или линейный алкил. Перфторалкоксильный фрагмент относится к алкокси, в котором все атомы водорода в алкильной цепи замещены фтором.
Термин аминоалкил относится к алкильной группе (например, C1-C10, C1-C8, C1-C6 и C1-C4 алкилу), в которой один или несколько атомов водорода замещены аминогруппой.
Термин алкиламино относится к алкильной группе (например, C1-C10, C1-C8, C1-C6 и C1-C4 алкилу), присоединенной к остальной части молекулы посредством азотного линкера (-NR-).
Примеры алкиламиногрупп включают N-метиламино, N-этиламино, N-изопропиламино и т.п.
Термин ацил относится к фрагменту, имеющему формулу -C(O)R, где R представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, галогеналкильную или аминогруппу. Термин ациламино относится к ацильному фрагменту, имеющему присоединенную аминогруппу, и включает, например, такие фрагменты, как ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и другие.
Термин алкиктио относится к алкильной группе (например, C1-C10, C1-C8, Q-C6 и C1-C4 алкилу), присоединенной к остальной части молекулы посредством серного линкера (-S-).
Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, пропилтио и другие.
Термин гетероцикл или гетероциклил относится к стабильной 3-15-членной моноциклической группе, которая является насыщенной или ненасыщенной и содержит один или более гетероатомов (например, N, О или S). Типовые гетероциклы включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, оксетанил, азетидинил и другие.
Композиции.
В данном документе предложена комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество антитела к PD-1 и соединение, представленное следующей структурой:
или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение присутствует в количестве по меньшей мере 5 мг, и где указанная комбинация предназначена для введения пациенту, страдающему раком толстой кишки.
В некоторых случаях комбинация содержит соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, превышающем около:5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг. Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, превышающем около: 6, 7, 8, 9 или 10 мг. В некоторых случаях соединение указанной выше структуры присутствует в количестве, превышающем около 5 мг или около 10 мг. Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, превышающем: от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг.
Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, составляющем по меньшей мере около: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг. Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, составляющем по меньшей мере около 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг. В некоторых случаях соединение указанной выше структуры присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере около 5 мг или около 10 мг. Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, составляющем по меньшей мере: от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от
- 8 045229
100 мг до около 200 мг.
Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, составляющем около: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 0, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг. Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, составляющем около 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг. В некоторых случаях соединение указанной выше структуры присутствует в количестве, составляющем около 5 мг или около 10 мг. Комбинация может содержать соединение указанной выше структуры, присутствующее в количестве, составляющем: от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг.
Соединение указанной выше структуры может присутствовать в комбинациях, описанных в данном документе, в количестве относительно массы пациента (т.е. мг/кг). В некоторых случаях соединение формулы I присутствует в количестве, эквивалентном: от около 0,0001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,01 до около 150 мг/кг, от 0,01 до 100 мг/кг, от 0,01 до 50 мг/кг, от 0,01 до 25 мг/кг, 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг, от 0,05 до около 200 мг/кг, от 0,05 до 150 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,05 до 50 мг/кг, от 0,05 до около 25 мг/кг, от 0,05 до 10 мг/кг или от 0,05 до 5 мг/кг, 0,5 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг. В других случаях соединение формулы I присутствует в количестве, эквивалентном: от около 1 мг/кг до около 200 мг/кг, от 1 мг/кг до около 150 мг/кг, от 1 мг/кг до около 100 мг/кг, от 1 мг/кг до около 50 мг/кг, от 1 мг/кг до около 25 мг/кг, от 1 мг/кг до около 10 мг/кг или от 1 мг/кг до около 5 мг/кг.
Ингибиторы PD-1, применимые в описанной в данном документе комбинации, включают любую молекулу, способную ингибировать, блокировать, устранять или препятствовать активности или экспрессии PD-1. В частности, ингибитор PD-1 может представлять собой низкомолекулярное соединение, нуклеиновую кислоту, полипептид, антитело, пептид, диатело, минитело, одноцепочечный вариабельный фрагмент (ScFv) или их функциональный фрагмент или вариант. В одном случае ингибитор PD-1 представляет собой низкомолекулярное соединение (например, соединение, имеющее молекулярную массу менее чем около 1000 Да). В других случаях ингибиторы PD-1, применимые в описанных в данном документе комбинациях, включают нуклеиновые кислоты и полипептиды. Ингибитор PD-1 может представлять собой полипептид (например, макроциклический полипептид), такой как те, которые приведены в заявке на патент США № 2014/0294898, которая в полном объеме и во всех отношениях включена в данный документ посредством ссылки. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой антитело, пептитело, диатело, минитело, ScFv или их функциональный фрагмент. В одном примере ингибитор PD1 представляет собой АМР-224 (GSK).
АМР-224 представляет собой рекомбинантный слитый белок, содержащий внеклеточный домен лиганда PD-1 лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (PD-L2) и Fc-область человеческого IgG. Некоторые виды рака могут обходить и подавлять иммунную систему, частично и не ограничиваясь какойлибо конкретной теорией, посредством взаимодействия между PD-1 и В7-Н1. АМР-224 блокирует это взаимодействие и, следовательно, преодолевает иммунную супрессию.
В другом примере ингибитор PD-1 представляет собой антитело к PD-1. Антитело к PD-1 может быть моноклональным или поликлональным антителом. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело к PD-1 представляет собой моноклональное антитело.
Антитела к PD-1 включают все известные типы антител и их функциональные фрагменты, включая, но не ограничиваясь этим, приведенные в данном документе, такие как, например, человеческие антитела, мышиные антитела, химерные антитела, гуманизированные антитела или химерные гуманизированные антитела.
В одном варианте реализации изобретения антитело к PD-1 представляет собой человеческое антитело. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD-1 представляет собой мышиное антитело. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD-1 представляет собой химерное антитело. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD-1 представляет собой химерное гуманизированное антитело. Антитело к PD-1 может представлять собой человеческое антитело или гуманизированное антитело. Антитело к PD-1 может представлять собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810, PDR 001 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения два или более антител к PD-1 вводят в комбинации с соединением формулы I, как описано в данном документе.
Антитело к PD-1 может представлять собой ниволумаб. Ниволумаб (позиционируемый на рынке как ОПДИВО) является полностью человеческим моноклональным антителом, направленным против PD-1 с иммунопотенциирующей активностью. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, ниволумаб связывает и блокирует активацию PD-1 его когнатными лигандами, что приводит к активации Тклеток и опосредованных клетками иммунных ответов против опухолевых клеток или патогенов.
Антитело к PD-1 может представлять собой пембролизумаб. Пембролизумаб (МК-3475, позиционируемый на рынке как КЕЙТРУДА) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело
- 9 045229
IgG4, направленное против человеческого рецептора клеточной поверхности PD-1 с потенциальной иммунопотенциирующей активностью. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, пембролизумаб связывается с PD-1, ингибиторным сигнальным рецептором, экспрессируемым на поверхности активированных Т-клеток, и блокирует связывание и активацию PD-1 его когнатными лигандами. Блокирование связывания и активности приводит к активации опосредованных Т-клетками иммунных ответов против опухолевых клеток.
Антитело к PD-1 может представлять собой пидилизумаб. Пидилизумаб (СТ-011) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против человеческого PD-1 с иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, пидилизумаб блокирует взаимодействие рецептора PD-1 с его лигандами, что приводит к ослаблению апоптотических процессов в лимфоцитах, главным образом, в эффекторных клетках/Т-клетках памяти, и повышению противоопухолевой активности NK-клеток.
Антитело к PD-1 может представлять собой REGN2810. REGN2810 представляет собой человеческое моноклональное антитело, направленное против PD-1, с потенциальной ингибирующей иммунные контрольные точки и антинеопластической активностью. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, REGN2810 связывается с PD-1, ингибирует связывание с его когнатным лигандом и предотвращает активацию его последующих сигнальных путей. Это может восстанавливать иммунную функцию посредством активации цитотоксических Т-клеток.
Антитело к PD-1 может представлять собой PDR 001. PDR 001 представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, направленное против PD-1, с ингибирующей иммунные контрольные точки и антинеопластической активностью. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, PDR 001 связывается с PD-1, экспрессируемым на активированных Т-клетках, и блокирует взаимодействие со его когнатными лигандами. Ингибирование связывания лиганда предотвращает опосредованную PD-1 сигнализацию и приводит к активации как Т-клеток и индукции опосредованных Т-клетками иммунных ответов против опухолевых клеток.
Антитело к PD-1 может представлять собой MEDI0680.MEDI0680 (АМР-514) представляет собой моноклональное антитело, направленное против PD-1, с потенциальной иммуномодулирующей и антинеопластической активностью. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, MEDI0680 ингибирует активацию PD-1 и его последующих сигнальных путей. Это ингибирование может восстанавливать иммунную функцию посредством активации как Т-клеток, так и клеточноопосредованных иммунных ответов против сверхэкспрессирующих PD-1 опухолевых клеток.
Антитело к PD-L1 может относиться к любому изотипу антител. Термин изотип относится к классу антитела, кодируемому генами константной области тяжелой цепи. Тяжелые цепи заданного антитела или функционального фрагмента определяют класс этого антитела или функционального фрагмента: IgM, IgG, IgA, IgD или IgE. Каждый класс может иметь либо к либо X легкие цепи. Термин подкласс относится к незначительным различиям в аминокислотных последовательностях тяжелых цепей, которые определяют подклассы. У людей существует два подкласса IgA (подклассы IgA1 и IgA2) и четыре подкласса IgG (подклассы IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4). Такие классы и подклассы хорошо известны специалистам в данной области техники.
Применимые антитела к PD-1 связываются с PD-1 с достаточной силой, чтобы ингибировать активность PD-1. В контексте данного документа связываться относится к взаимодействию между молекулами с образованием комплекса. Взаимодействия могут представлять собой, например, нековалентные взаимодействия, включая водородные связи, ионные связи, гидрофобные взаимодействия и/или ван-дерваальсовы взаимодействия. Комплекс может также включать связывание двух или более молекул, удерживаемых вместе ковалентными или нековалентными связями, взаимодействиями или силами. Связывание антитела или его функционального фрагмента может быть обнаружено с помощью, например, ферментного иммуносорбентного анализа или любого из множества способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Сила полного нековалентного взаимодействия между одним антигенсвязывающим участком антитела PD-1 или функционального фрагмента и одним эпитопом молекулы-мишени, такой как PD-1, представляет аффинность антитела или функционального фрагмента в отношении этого эпитопа. Отношение ассоциации (k1) к диссоциации (k_1) антитела или его функционального фрагмента в отношении моновалентного антигена (k1/k.1) представляет константу ассоциации K, которая является мерой аффинности. Значение K варьируется для разных комплексов антител или функциональных фрагментов и антигенов и зависит как от k1, так и от k_1. Константа ассоциации K для антитела или функционального фрагмента согласно изобретению может быть определена с помощью любого способа, приведенного в данном документе, или любого другого способа, хорошо известного специалистам в данной области техники.
Аффинность в одном участке связывания не всегда отражает истинную силу взаимодействия между антителом или функциональным фрагментом и антигеном. Когда комплексные антигены, содержащие некоторое количество повторяющихся антигенных детерминант, контактируют с антителами, содержащими некоторое количество участков связывания, взаимодействие такого антитела или функционального фрагмента с антигеном в одном участке увеличивает вероятность реакции во втором участке. Сила
- 10 045229 таких множественных взаимодействий между мультивалентным антителом и антигеном называется авидностью. Авидность антитела или функционального фрагмента может быть лучшей мерой его связывающей способности, чем аффинность его отдельных участков связывания. Например, высокая авидность может компенсировать низкую аффинность, которая иногда встречается у пентамерных антител IgM, которые могут иметь более низкую аффинность, чем IgG, но высокая авидность IgM, обусловленная его мультивалентностью, позволяет ему эффективно связывать антиген.
Специфичность антитела к PD-1 или его функционального фрагмента относится к способности отдельного антитела или его функционального фрагмента взаимодействовать только с одним антигеном (например, одним эпитопом PD-1). Антитело или функциональный фрагмент можно считать специфичным, когда они могут распознавать различия в первичной, вторичной или третичной структуре антигена или изомерных форм антигена.
Антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, определяемом с учетом массы нуждающегося в этом пациента. Например, антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, составляющем: от 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 20 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 15 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 7,5 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 5 мг/кг, от 0,1 мг/кг до около 2,5 мг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг. Антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, составляющем: от 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 15 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 7,5 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 2,5 мг/кг или от около 0,5 мг/кг до около 1 мг/кг. Антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг. Антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 15 мг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 20 мг/кг.
В других вариантах реализации изобретения антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, составляющем около: 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 или 30 мг/кг. Антитело к PD-1 может присутствовать в количестве, составляющем около: 1, 2, 3 или 5 мг/кг.
Антитело к PD-1 может присутствовать в комбинации в количестве, составляющем около: 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или 2000 мг. Антитело к PD-1 может присутствовать в комбинации в количестве, составляющем: от около 1 мг до около 10 мг, от 10 мг до около 20 мг, от 25 мг до около 50 мг, от 30 мг до около 60 мг, от 40 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг, от 75 мг до около 150 мг, от 100 мг до около 200 мг, от 200 мг до около 500 мг, от 500 мг до 1000 мг, от 1000 мг до 1200 мг, от 1000 мг до 1500 мг, от 1200 мг до 1500 мг или от 1500 мг до около 2000 мг.
Антитело к PD-1 может присутствовать в комбинации в количестве, составляющем около: 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 400 или 500 мг/мл. В одном варианте реализации изобретения антитело к PD-1 присутствует в комбинации в количестве, составляющем: от 1 мг/мл до около 10 мг/мл, от 5 мг/мл до около 10 мг/мл, от 5 мг/мл до около 15 мг/мл, от 10 мг/мл до около 25 мг/мл; от 20 мг/мл до около 30 мг/мл; от 25 мг/мл до около 50 мг/мл или от 50 мг/мл до около 100 мг/мл.
В некоторых случаях терапевтически эффективное количество антитела к PD-1 определяется как количество, указанное на вкладыше упаковки, поставляемым вместе с антителом к PD-1. Термин вкладыш относится к инструкции, обычно включенной в коммерческие упаковки лекарственных средств, одобренных FDA или аналогичным регуляторным органом другой страны, помимо США, которая содержит информацию, например, о применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях относительно применения таких лекарственных средств.
Описанное в данном документе соединение указанной структуры может быть предоставлено в количествах, которые являются синергическими с количеством ингибитора PD-1. Термин синергический относится к описанной в документе комбинации (например, соединения формулы I и ингибитора PD-1, включая совместное введение с другим активным агентом, таким как описанный в данном документе противораковый агент) или комбинации схем, таких как описанные в данном документе, которые являются более эффективными, чем аддитивный эффект каждого отдельного варианта терапии или схемы.
Синергический эффект комбинации, описанной в данном документе, может позволить использовать более низкие дозировки одного или более компонентов комбинации (например, соединения формулы I или ингибитора PD-1). Синергический эффект может позволить осуществлять менее частое применение по меньшей мере одного варианта применяемой терапии (например, соединения формулы I или ингибитора PD-1) субъекту с заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, описанным в данном документе. Такие более низкие дозировки и снижение частоты введения могут снижать токсичность, связанную с применением по меньшей мере одного варианта терапии (например, соединения формулы I или ингибитора PD-1) у субъекта, не снижая эффективность лечения. Описанный в данном документе синергический эффект позволяет избежать или уменьшить неблагоприятные или нежелательные побочные явления, связанные с применением любого варианта терапии.
Фармацевтические композиции.
Описанные в данном документе комбинации могут быть предоставлены в виде фармацевтической
- 11 045229 композиции, подходящей для введения описанному в данном документе пациенту любым способом, включая, но не ограничиваясь этим: пероральное, мукозальное (например, назальное, ингаляционное, легочное, подъязычное, вагинальное, буккальное или ректальное), парентеральное (например, подкожное, внутривенное, посредством болюсной инъекции, внутримышечное или внутриартериальное), местное (например, глазные капли или другие офтальмологические препараты), трансдермальное или чрескожное введение пациенту.
Примеры дозированных форм включают: таблетки; каплеты; капсулы (например, желатиновые капсулы); крахмальные капсулы; пастилки; суппозитории; порошки; гели; жидкие дозированные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть восстановлены с получением жидких дозированных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.
Описанные в данном документе фармацевтические композиции и лекарственные формы обычно содержат одно или более вспомогательных веществ. Подходящие вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в области фармации. Подходит ли конкретное вспомогательное вещество для включения в фармацевтическую композицию или дозированную форму, зависит от множества факторов, таких как, например, предполагаемый путь введения пациенту. Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут содержать другие агенты, такие как стабилизаторы, лубриканты, буферы и разрыхлители, которые могут снижать скорость, с которой активный ингредиент может разлагаться в конкретной композиции.
Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут в некоторых случаях содержать дополнительные активные агенты, отличные от присутствующих в описанных в данном документе комбинациях (например, противораковый агент, такой как описанные в данном документе), в количестве, предложенном в данном документе.
В одном варианте реализации изобретения соединение формулы I предоставлено в пероральной дозированной форме, такой как таблетка или капсула. В другом варианте реализации изобретения соединение формулы I предоставлено в виде порошка (например, лиофилизированного порошка), который можно ресуспендировать в жидкости, подходящей для парентерального введения.
Описанные в данном документе ингибиторы PD-1 могут быть предоставлены в формах, удобных для введения пациенту или облегчающих его. Например, когда ингибитор PD-1 является антителом к PD1, как описано в данном документе, ингибитор PD-1 может быть приготовлен в виде готового к применению раствора для парентерального введения. В других примерах ингибитор PD-1, включая, например, антитело к PD-1, может быть приготовлен в виде порошка (например, лиофилизированного порошка), который можно ресуспендировать в жидкости, подходящей для парентерального введения. В одном варианте реализации изобретения комбинация содержит антитело к PD-1, приготовленное в форме для внутривенного введения. В другом варианте реализации изобретения комбинация содержит соединение формулы I, приготовленное в виде пероральной дозированной формы (например, таблетки или капсулы), и ингибитор PD-1, приготовленный в форме для внутривенного введения.
Описанные в данном документе комбинации могут быть предоставлены в виде фармацевтических продуктов с контролируемым высвобождением, целью которых является улучшение лекарственной терапии по сравнению с результатами, достигаемыми при применении их аналогов с неконтролируемым высвобождением. Составы с контролируемым высвобождением могут продлевать активность лекарственного препарата, снижать частоту дозирования и повышать соблюдение субъектом режима лечения. Кроме того, составы с контролируемым высвобождением можно применять, чтобы повлиять на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарственного препарата в крови, и, таким образом, повлиять на появление побочных (например, неблагоприятных) явлений.
Наборы.
Описанные в данном документе комбинации и фармацевтические композиции могут быть предоставлены в виде части набора. Такие наборы могут, например, улучшать соблюдение пациентом режима лечения или повышать точность или легкость приготовления для введения комбинации. Набор содержит соединение формулы I, при этом соединение предоставляется в описанной в данном документе готовой форме. Набор также содержит описанный в данном документе ингибитор PD-1. Набор может содержать АМР-224. В некоторых вариантах реализации изобретения набор содержит описанное в данном документе антитело к PD-1, такое как, например, ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810 (также известное как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. Набор может содержать упаковочный вкладыш или другую информацию (например, информацию о назначении), полезную для введения комбинации нуждающемуся в этом пациенту, такому как описанный в данном документе больной раком пациент.
Наборы согласно изобретению могут содержать описанные в данном документе комбинации (например, соединения формулы I и антитела к PD-1), имеющие одинаковые или разные составы. Каждый компонент описанной в данном документе комбинации в наборе может предоставляться в отдельном, индивидуальном контейнере. В альтернативном или дополнительном варианте компоненты описанных в данном документе комбинаций могут предоставляться в одном контейнере. В таких случаях контейнер
- 12 045229 может представлять собой контейнер, готовый для введения нуждающемуся в этом пациенту, такой как, например, В/В пакет, ампула или шприц. В одном варианте реализации изобретения соединение формулы I в наборе приготовлено в форме для перорального введения (например, в виде таблетки, капсулы или саше). Ингибитор PD-1 может предоставляться, например, в виде порошка (например, лиофилизированного порошка) или в виде раствора для парентерального введения. В некоторых случаях ингибитор PD-1 представляет собой описанное в данном документе антитело к PD-1, приготовленное в форме для парентерального введения, например, внутривенного введения.
Содержимое описанных в данном документе комплектов может быть предоставлено в стерильной форме. Набор и его содержимое могут быть предоставлены в форме, которая готова для введения нуждающемуся в этом субъекту. В таких случаях компоненты комбинации набора предоставляются в виде состава и, необязательно, в устройстве для введения, поэтому введение требует от пользователя минимум каких-либо дополнительных действий или не требует вообще. В тех случаях, когда наборы содержат устройства для введения, такие устройства включают устройства, известные и понятные специалистам в данной области техники для описанных в данном документе путей введения, такие как, без ограничений, шприцы, насосы, пакеты, чашки, ингаляторы, капельницы, пластыри, кремы или инжекторы.
Способы.
Описанные в данном документе комбинации, фармацевтические композиции и наборы применимы для лечения заболеваний, расстройств или облегчения или устранения симптомов заболеваний и расстройств, таких как, например, рак толстой кишки. Следует понимать, что описанные в данном документе способы относятся к введению описанных в данном документе комбинаций и фармацевтических композиций, а такие комбинации и фармацевтические композиции могут быть предоставлены в форме набора, как описано в данном документе. В данном документе предложены способы лечения рака толстой кишки путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации нуждающемуся в этом пациенту.
Комбинация, применимая в описанных в данном документе способах, включает соединение, представленное следующей структурой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Ингибиторы PD-1 для применения в описанных в данном документе способах представляют собой ингибиторы PD-1, описанные в данном документе. Например, ингибитор PD-1 может представлять собой низкомолекулярное соединение, нуклеиновую кислоту, полипептид, антитело, пептид, диатело, минитело, одноцепочечный вариабельный фрагмент (ScFv) или их функциональный фрагмент или вариант. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В других примерах ингибитор PD-1 может представлять собой ингибиторное антитело к PD-1, приведенное выше. В одном случае антитело к PD-1 для применения в описанных в данном документе способах представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810 (также известное как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680.
Следует понимать, что соединение указанной выше структуры и ингибитор PD-1, составляющие комбинацию для применения в таких способах, включают каждый терапевтический агент в количествах, описанных в данном документе, и вводятся, как описано в данном документе. Например, соединение указанной выше структуры может присутствовать в комбинации, вводимой нуждающемуся в этом пациенту, в количестве, составляющем от около 5 мг до около 50 мг или от около 5 мг до около 100 мг. В качестве другого примера, ингибитор PD-1 может представлять собой антитело к PD-1, присутствующее в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или от около 0,1 мг/кг до около 20 мг/кг. Эти количества являются просто иллюстративными и никоим образом не ограничивают количество каждого терапевтического агента, которое может присутствовать в описанной в данном документе комбинации.
Также понятно, что комбинация для применения в описанных в данном документе способах может быть предоставлена в виде набора, приведенного выше. Такие наборы содержат каждый компонент описанной в данном документе комбинации и, необязательно, дополнительные компоненты набора, включая, например, контейнеры и устройства для введения, такие как описаны выше.
Описанные в данном документе комбинации можно вводить больному раком пациенту в любое время после постановки диагноза. Например, больной раком пациент мог не проходить ранее лечение (т.е. не получать противораковую терапию против диагностированного рака). Больной раком пациент мог не проходить ранее лечение одного вида рака, но у него могут быть диагностированы один или более другие виды рака, вызванные, например, метастазами или злокачественными образованиями. Больной раком пациент может быть наивным в отношении иммунных контрольных точек одного или более видов рака. Больной раком пациент может иметь рак, который является рефрактерным. В некоторых случаях
- 13 045229 описанные в документе комбинации вводят в качестве терапии первой линии (например, первого варианта терапии, вводимого пациенту, ранее не проходившему лечение) нуждающемуся в этом пациенту.
Однако заболеваемость раком и смертность вследствие рака часто связаны с неэффективной терапией или раком, ставшим резистентным или рефрактерным к одному или более вариантам противораковой терапии. Следовательно, описанные в данном документе комбинации можно вводить нуждающимся в этом пациентам в качестве второй, третьей, четвертой, пятой, шестой или более линии лечения. Описанные в данном документе комбинации можно вводить больному раком пациенту, который проходил лечение, по меньшей мере, одним вариантом противораковой терапии или противораковым агентом. В некоторых случаях пациент получал по меньшей мере один вариант противораковой терапии, включая, например, химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, нацеленную терапию, иммунотерапию или их комбинацию. У пациента может быть рак, являющийся резистентным/рефрактерным к лечению по меньшей мере одним противораковым агентом.
Способы лечения раковых заболеваний согласно данному документу включают лечение субъектов, которые проходили лечение ингибитором контрольных точек PD-L1 и не демонстрировали никакого ответа на лечение или демонстрировали частичный ответ или стабильное заболевание, но затем у них развилась резистентность к лечению с прогрессированием заболевания, или которые демонстрировали полный ответ на лечение, но затем у них развилась резистентность к лечению с прогрессированием заболевания (по определению RECIST или по другим критериям). Резистентность определяется как прогрессирование заболевания во время лечения или отсутствие ответа на лечение. Такое неудачное лечение ингибиторным антителом к PD-L1 можно компенсировать лечением PD-1 в комбинации с ингибитором HDAC, таким как, без ограничений, HBI-8000 или ингибитор HDAC, который ингибирует ассоциированный с раком HDAC класса I, выбранный из одного или более из HDAC1, HDAC2 или HDAC3. В некоторых случаях ингибитор HDAC также ингибирует HDAC10 класса IIb. Сообщалось, что HBI-8000 ингибирует HDAC в 1, 2, 3 и 10 низких наномолярных концентрациях (см. Zhi-Qiang Ning et al., Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69:901-909). Он также обладает активностью в отношении HDAC 8 и 11. Ning et al. также сообщают, что HBI-8000 более активен, чем Entinostat в отношении HDAC 1, 2, 3, 8, 10 и 11. Кроме того, HBI-8000 обладает благоприятным фармакокинетическим профилем и профилем безопасности, которые позволяют проводить непрерывное дозирование в виде перорального введения рК (t1/2 около 17 ч).
Критерии ответа.
RECIST.
RECIST - это набор установленных критериев или стандартов, признанных на международном уровне, для оценки ответа, стабильности и прогрессирования у пациентов в клинических исследованиях и в клинической практике. Первоначально опубликованный в 2000 г. и пересмотренный в 2009 г. (Eisenhauer ЕА, et al.; New response criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1); Eur J Cancer 2009; 45:228-47) объединенными усилиями Европейской организации по исследованию и лечению рака, Национального института рака Соединенных Штатов и Национального института рака клинической исследовательской группы Канады, RECIST традиционно используется при оценке ответа на химиотерапию.
Оценка целевых поражений.
Полный ответ (ПО): исчезновение всех целевых поражений; частичный ответ (ЧО): по меньшей мере 30% уменьшение суммарного НД (наибольшего диаметра) целевых поражений, принимая за точку отсчета исходный суммарный НД; стабильное заболевание (СЗ): отсутствие как существенного уменьшения для того, чтобы считаться ЧО, так и достаточного увеличения, чтобы считаться ПЗ, принимая за точку отсчета наименьший суммарный НД с момента начала лечения; прогрессирующее заболевание (ПЗ): по меньшей мере 20% увеличение суммарного НД целевых поражений, принимая за точку отсчета наименьший суммарный НД, зарегистрированный с момента начала лечения, или появление одного или более новых поражений.
Оценка нецелевых поражений.
Полный ответ (ПО): исчезновение всех нецелевых поражений и нормализация уровня опухолевых маркеров; неполный ответ/стабильное заболевание (СЗ): персистенция одного или более нецелевых поражений или/и сохранение уровней опухолевых маркеров выше нормальных пределов; прогрессирующее заболевание (ПЗ): появление одного или более новых поражений и/или однозначное прогрессирование существующих нецелевых поражений.
Другие критерии ответа.
Другие критерии ответа включают иммуно-зависимые критерии ответа или iRECIST, определенные Wolchok et al., in 2009 (Wolchok J.D., et al.; Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria. Clin Cancer Res 2009; 15(23):7412-20), и пересмотренные критерии ответа Международной рабочей группы (Cheson B.D. et al., Revised response criteria for malignant lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25:579-586).
Способы лечения рака включают способы ингибирования роста клеток путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в которых комбинация со- 14 045229 держит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ ингибирования роста клеток путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR1210 или MEDI0680.
Также в данном документе представлены способы ингибирования раковых метастазов у нуждающегося в этом пациента путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в которых комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ ингибирования метастазов рака у нуждающегося в этом пациента путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения метастазы ингибируются по меньшей мере на около 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%.
В другом аспекте предложен способ уменьшения ранее существовавших опухолевых метастазов у нуждающегося в этом больного раком пациента путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ уменьшения уже существующих опухолевых метастазов у нуждающегося в этом больного раком пациента путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения предсуществующие опухолевые метастазы уменьшаются по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%.
В другом аспекте способы лечения рака также предусматривают способы снижения опухолевой нагрузки у индивида путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в которых комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ снижения опухолевой нагрузки у индивида путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения опухолевая нагрузка снижается по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%.
В другом аспекте способы лечения рака также предусматривают способы снижения опухолевой нагрузки у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в которых комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ снижения опухолевой нагрузки у индивида путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения опухолевая нагрузка снижается по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%.
Способы лечения рака, описанные в данном документе, также предусматривают способы увеличения или продления каким-либо другим образом времени до прогрессирования заболевания на определенных стадиях (включая продвинутые стадии рака, такие как описанный в данном документе рак стадии III и IV). Время до прогрессирования заболевания у пациента можно продлевать путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, при этом комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ увеличения времени до прогрессирования заболевания у пациента путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения увеличение представляет собой сравнение между временем до прогрессирования заболевания без лечения и при лечении описанной в данном документе комбинацией. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе способы продлевают время до прогрессирования заболевания по меньшей мере на 1, 2, 3, 4 недели, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 месяцев, 1 год или более,
- 15 045229 включая промежуточные значения.
Способы лечения рака, описанные в данном документе, также предусматривают способы увеличения или или продления каким-либо другим образом продолжительности жизни (включая общую продолжительность жизни) пациентов с диагнозом рака, как описано в данном документе. Продолжительность жизни пациента можно увеличить путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, при этом комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР224. В другом примере представлен способ продления продолжительности жизни пациента путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения увеличение представляет собой сравнение между продолжительностью жизни без лечения и при лечении описанной в данном документе комбинацией. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе способы увеличивают продолжительность жизни по меньшей мере на 1, 2, 3, 4 недели, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 месяцев, 1, 2 года или более, включая промежуточные значения.
Способы лечения рака, описанные в данном документе, также предусматривают способы увеличения выживаемости без прогрессирования пациентов с диагнозом рака, как описано в данном документе. Выживаемость пациента без прогрессирования можно продлевать путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, при этом комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD-1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ увеличения выживаемости без прогрессирования пациентов с диагнозом рака путем введения терапевтически эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В некоторых вариантах реализации изобретения увеличение представляет собой сравнение между выживаемостью без прогрессирования без лечения и при лечении описанной в данном документе комбинацией. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе способы увеличивают выживаемость без прогрессирования по меньшей мере на 1, 2, 3, 4 недели, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 месяцев, 1, 2 года или более, включая промежуточные значения.
Также в данном документе представлены способы снижения уровня миелоидных супрессорных клеток (МСК) у нуждающегося в этом пациента путем введения эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в которых комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD1, описанные в данном документе. В другом примере представлен способ снижения уровня миелоидных супрессорных клеток (МСК) у нуждающегося в этом пациента путем введения эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680, по сравнению с введением соединения формулы I или ингибитора PD-1 по отдельности. Снижение количества МСК может быть полезно для лечения описанного в данном документе рака. Уровень МСК у пациента-человека можно измерять до, во время и после введения описанной в данном документе комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения может быть полезно сравнить количество МСК у пациента до и после введения. Снижение количества, уровня или числа МСК после введения может указывать на эффективность комбинации, например, при лечении описанного в данном документе рака. Уровни МСК можно отслеживать в течение описанных в данном документе курса лечения или схемы лечения описанной в данном документе комбинацией. В таких случаях определение уровней МСК в разные моменты времени в течение курса введения может указывать на эффективность схемы.
Также в данном документе предложены способы снижения процента или уровня клеток Treg у нуждающегося в этом пациента. Такие способы включают введение эффективного количества описанной в данном документе комбинации, при этом комбинация содержит соединение формулы I и ингибитор PD1, описанные в данном документе. В одном примере ингибитор PD-1 представляет собой АМР-224. В другом примере представлен способ снижения процентного содержания или уровня клеток Treg у нуждающегося в этом пациента путем введения пациенту эффективного количества описанной в данном документе комбинации, в котором комбинация содержит соединение формулы I и антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680, при этом введение снижает процентное содержание или уровень клеток Treg у пациента по сравнению с уровнем до введения. Снижение количества клеток Treg может способствовать лечению описанного в данном документе рака. Уровень клеток Treg у пациента-человека можно измерять до, во время и после введения описанной в данном документе комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения может быть полезно сравнить количество клеток Treg у пациента до и после введения. Снижение количества, уровня или числа клеток Treg после введения может указывать на
- 16 045229 эффективность комбинации, например, при лечении описанного в данном документе рака. Уровни клеток Treg можно отслеживать в течение описанных в данном документе курса лечения или схемы лечения описанной в данном документе комбинацией. В таких случаях определение уровней клеток Treg в разные моменты времени в течение курса введения может указывать на эффективность схемы.
Описанные в данном документе комбинации могут быть применимы в способах повышения активности естественных клеток-киллеров (NK). Описанные в данном документе комбинации также могут быть применимы в способах повышения активности цитотоксических Т-клеток. Способы повышения включают приведение NK-клетки или цитотоксической Т-клетки в контакт с описанной в данном документе комбинацией, при этом комбинация повышает активность NK-клетки или цитотоксической Тклетки по сравнению с ее активностью до контакта. В некоторых вариантах реализации изобретения повышенная активность NK-клетки или цитотоксической Т-клетки наблюдается у больного раком пациента, которому вводили описанную в данном документе комбинацию. Такие комбинации, применимые для повышения активности NK-клеток или цитотоксических Т-клеток, могут включать АМР-224. В других примерах описанные в данном документе комбинации, применимые в способах повышения активности NK-клеток или цитотоксических Т-клеток, включают антитело к PD-1, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680.
Описанные в данном документе комбинации также могут усиливать антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность у больного раком пациента после введения описанной в данном документе комбинации.
Описанные в данном документе комбинации могут включать введение каждого варианта терапии (например, соединения формулы I и ингибитора PD-1), при этом введение проводят одновременно или последовательно (в любом порядке). В одном варианте реализации изобретения соединение формулы I и ингибитор PD-1 вводят одновременно (например, в пределах по меньшей мере 1-5 минут относительно друг друга). В другом варианте реализации изобретения соединение формулы I и ингибитор PD-1 вводят последовательно (например, в течение по меньшей мере 10, 15, 30 мин, 1, 2, 5, 10, 12 ч, 1, 2, 5, 7, 14 или 21 суток относительно друг друга).
В одном примере соединение формулы I вводят одновременно с антителом к PD-1, выбранным из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба, REGN2810 (также известного как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680. В другом примере соединение формулы I можно вводить до введения ниволумаба. В другом примере соединение формулы I можно вводить до введения пембролизумаба. В другом примере соединение формулы I можно вводить до введения пидилизумаба. В другом примере соединение формулы I можно вводить до введения REGN2810 (также известного как SAR-439684). В другом примере соединение формулы I можно вводить до введения PDR 001. В другом примере соединение формулы I можно вводить до введения MEDI0680. В другом примере соединение формулы I можно вводить после введения ниволумаба. В другом примере соединение формулы I можно вводить после введения пембролизумаба, атезолизумаба или SHR-1210. В другом примере соединение формулы I можно вводить после введения пидилизумаба, атезолизумаба или SHR-1210. В другом примере соединение формулы I можно вводить после введения REGN2810 (также известного как SAR-439684). В другом примере соединение формулы I можно вводить после введения PDR 001. В другом примере соединение формулы I можно вводить после введения MEDI0680.
В другом примере соединение формулы I вводят одновременно с АМР-224. В другом примере соединение формулы I вводят до введения АМР-224. В другом примере соединение формулы I вводят после введения АМР-224.
Соединение формулы I можно вводить, например, один раз в сутки (р/с), два раза в сутки (д/с), один раз в неделю (р/нд), два раза в неделю (д/нд), три раза в неделю (т/нд) или один раз в месяц (р/м). Например, соединение формулы I можно вводить два раза в сутки. Соединение формулы I можно вводить три раза в неделю. В некоторых случаях соединение формулы I вводят 2-3 раза в неделю. В другом варианте реализации изобретения соединение формулы I вводят один раз в сутки. Соединение можно вводить один раз в сутки в течение от около 1 суток до около 7 суток, от 1 суток до около 14 суток, от 1 суток до около 21 суток, от 1 суток до около 28 суток или ежесуточно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Введение соединения формулы I может, частично, зависеть от толерантности пациента, когда большая толерантность может позволить осуществлять введение в больших дозах или более частое введение. В альтернативном варианте, в случае, когда пациент проявляет слабую толерантность к соединению формулы I, можно осуществлять введение меньшего количества соединения или менее частое дозирование. Введение соединения также можно прекращать, когда достигается максимальный лечебный эффект, а затем возобновлять, когда требуется дополнительное введение, хоть и с альтернативным графиком и дозой. Соединения формулы I можно вводить согласно любой схеме, описанной в данном документе.
Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около: 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг, один раз в сутки. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около: 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25,
- 17 045229
30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг, два раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около: 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг, три раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около: 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг, один раз в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около: 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг, один раз в 2 недели. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около 5 мг или около 10 мг, один раз в сутки. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около 5 мг или около 10 мг, два раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около 5 мг или около 10 мг, три раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около 5 мг или около 10 мг, один раз в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около 5 мг или около 10 мг, один раз в 2 недели. Введение соединения формулы I может быть непрерывным. Введение соединения формулы I может быть периодическим.
Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг до около 10 мг, от 1 мг до около 25 мг, от 1 мг до около 50 мг, от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг, один раз в сутки. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг до около 10 мг, от 1 мг до около 25 мг, от 1 мг до около 50 мг, от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг, два раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг до около 10 мг, от 1 мг до около 25 мг, от 1 мг до около 50 мг, от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг, три раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг до около 10 мг, от 1 мг до около 25 мг, от 1 мг до около 50 мг, от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг, один раз в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг до около 10 мг, от 1 мг до около 25 мг, от 1 мг до около 50 мг, от 5 мг до около 10 мг, от 5 мг до около 25 мг, от 5 мг до около 50 мг, от 10 мг до около 25 мг, от 10 мг до около 50 мг, от 50 мг до около 100 мг или от 100 мг до около 200 мг, один раз в 2 недели. Введение соединения формулы I может быть непрерывным. Введение соединения формулы I может быть периодическим.
Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 0,0001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,05 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,05 мг/кг до около 5 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг, один раз в сутки. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 0,0001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг, два раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 0,0001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг, три раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 0,0001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг, один раз в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 0,0001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 200 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 150 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 50 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 25 мг/кг, от 0,5 мг/кг до около 10 мг/кг или от 0,5 мг/кг до около 5 мг/кг, один раз в 2 недели. Введение соединения формулы I может быть непрерывным. Введение соединения формулы I может быть периодическим.
Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг/кг до около 200 мг/кг, от 1 мг/кг до около 150 мг/кг, от 1 мг/кг до около 100 мг/кг, от 1 мг/кг до около 50 мг/кг, от 1 мг/кг до около 25 мг/кг, от 1 мг/кг до около 10 мг/кг или от 1 мг/кг до около 5 мг/кг, один раз в сутки. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг/кг до около 200 мг/кг, от 1 мг/кг до около 150 мг/кг, от 1 мг/кг до около 100 мг/кг, от 1 мг/кг до около 50 мг/кг, от 1 мг/кг
- 18 045229 до около 25 мг/кг, от 1 мг/кг до около 10 мг/кг или от 1 мг/кг до около 5 мг/кг, два раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг/кг до около 200 мг/кг, от 1 мг/кг до около 150 мг/кг, от 1 мг/кг до около 100 мг/кг, от 1 мг/кг до около 50 мг/кг, от 1 мг/кг до около 25 мг/кг, от 1 мг/кг до около 10 мг/кг или от 1 мг/кг до около 5 мг/кг, три раза в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг/кг до около 200 мг/кг, от 1 мг/кг до около 150 мг/кг, от 1 мг/кг до около 100 мг/кг, от 1 мг/кг до около 50 мг/кг, от 1 мг/кг до около 25 мг/кг, от 1 мг/кг до около 10 мг/кг или от 1 мг/кг до около 5 мг/кг, один раз в неделю. Например, соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем: от 1 мг/кг до около 200 мг/кг, от 1 мг/кг до около 150 мг/кг, от 1 мг/кг до около 100 мг/кг, от 1 мг/кг до около 50 мг/кг, от 1 мг/кг до около 25 мг/кг, от 1 мг/кг до около 10 мг/кг или от 1 мг/кг до около 5 мг/кг, один раз в 2 недели. В одном примере соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем от около 15 мг/кг до около 75 мг/кг, один раз в сутки. В другом примере соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем от около 20 мг/кг до около 50 мг/кг. В другом примере соединение формулы I можно вводить в количестве, составляющем около 0,001, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/кг. Введение соединения формулы I может быть непрерывным. Введение соединения формулы I может быть периодическим.
В контексте данного документа термин ежесуточно означает, что терапевтическое соединение описанной в данном документе комбинации, такое как соединение формулы I, вводят один или более раз в сутки в течение определенного периода времени. Термин непрерывный означает, что терапевтическое соединение описанной в данном документе комбинации, такое как соединение формулы I, вводят ежесуточно в течение непрерывного периода, составляющего по меньшей мере от 10 суток до 52 недель. В контексте данного документа подразумевается, что термин периодический или периодически означает прекращение и начало введения с регулярными или нерегулярными интервалами. Например, периодическое введение терапевтического соединения описанной в данном документе комбинации, такого как соединение формулы I, включает введение в течение от одних до шести суток в неделю (например, 2-3 раза в неделю или один раз в сутки), введение циклами (например, ежесуточное введение в течение двухвосьми последовательных недель, затем период отдыха без введения, составляющий по меньшей мере одни сутки) или, например, введение через сутки.
Когда ингибитор PD-1 представляет собой антитело к PD-1, его можно вводить в соответствии с установленными схемами, такими как предложены на вкладыше упаковки. Антитело к PD-1 можно вводить в описанном в данном документе количестве и его можно вводить один раз в неделю (р/нд), один раз в 2 недели (р/2 нд), один раз в 3 недели (р/3 нд). В одном варианте реализации изобретения антитело к PD-1 вводят один раз в две или три недели. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD1 вводят один раз в 2 недели. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD-1 вводят один раз в 3 недели. В другом варианте реализации изобретения антитело к PD-1 вводят два раза в неделю в течение по меньшей мере 3 недель.
Например, ниволумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 мг/кг), один раз в неделю. Например, ниволумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, ниволумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 мг/кг), один раз в 4 недели. Например, ниволумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 мг/кг), два раза в 4 недели (д/4нд). Например, ниволумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 мг/кг), один раз в 3 недели. Введение ниволумаба может быть непрерывным. Введение ниволумаба может быть периодическим.
Ниволумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. Ниволумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. Ниволумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. Ниволумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в три недели. Ниволумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в четыре недели. Ниволумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в соответствии с вкладышем упаковки. Введение ниволумаба может быть непрерывным. Введение ниволумаба может быть периодическим.
Например, пембролизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 мг/кг). Например, пембролизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 мг/кг) один раз в неделю.
Например, пембролизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 мг/кг) один раз в 2 недели. Например, пембролизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (вклю- 19 045229 чая, например, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 мг/кг) один раз в 3 недели. Например, пембролизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например,
0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 мг/кг) один раз в 4 недели. Введение пембролизумаба может быть непрерывным. Введение пембролизумаба может быть периодическим.
Пембролизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. Пембролизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. Пембролизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. Пембролизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в три недели. Пембролизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в четыре недели. Пембролизумаб можно вводить в соответствии с предоставленным вкладышем упаковки. Введение пембролизумаба может быть непрерывным. Введение пембролизумаба может быть периодическим.
Например, пидилизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в неделю. Например, пидилизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, пидилизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 3 недели. Например, пидилизумаб можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 4 недели. Введение пидилизумаба может быть непрерывным. Введение пидилизумаба может быть периодическим.
Пидилизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. Пидилизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. Пидилизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. Пидилизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в три недели. Пидилизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в четыре недели. Введение пидилизумаба может быть непрерывным. Введение пидилизумаба может быть периодическим.
Например, АМР-224 можно вводить в количестве, составляющем от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг (включая, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 мг/кг), один раз в неделю. Например, АМР-224 можно вводить в количестве, составляющем от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг (включая, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, АМР-224 можно вводить (например, путем подкожного введения) в количестве, составляющем от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг (включая, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 мг/кг), один раз в 3 недели. Например, АМР-224 можно вводить (например, путем подкожного введения) в количестве, составляющем от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг (включая, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 мг/кг), один раз в 4 недели. Введение АМР-224 может быть непрерывным. Введение АМР-224 может быть периодическим.
АМР-224 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. АМР-224 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. АМР-224 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. АМР-224 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин два раза в три недели. АМР-224 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин три раза в шесть недель. Введение АМР-224 может быть непрерывным. Введение АМР-224 может быть периодическим.
Например, REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 4 недели. Например, REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), два раза в 4 недели. Например, REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в количестве, составляющем от около 0,1 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в неделю. Введение REGN2810 (также известного как SAR-439684) может быть непрерывным. Введение REGN2810 может быть периодическим.
REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. REGN2810 (также известное как SAR-439684) можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин два раза в три недели. REGN2810 (также известное как
- 20 045229
SAR-439684) можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин три раза в шесть недель. Введение REGN2810 (также известного как SAR-439684) может быть непрерывным. Введение
REGN2810 (также известного как SAR-439684) может быть периодическим.
Например, PDR 001 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в неделю. Например, PDR 001 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, PDR 001 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 3 недели. Например, PDR 001 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 4 недели. Введение PDR 001 может быть непрерывным. Введение PDR 001 может быть периодическим.
PDR 001 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. PDR 001 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. PDR 001 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. PDR 001 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин два раза в три недели. PDR 001 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в три недели. Введение PDR 001 может быть непрерывным. Введение PDR 001 может быть периодическим.
Например, MEDI0680 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в неделю. Например, MEDI0680 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, MEDI0680 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 3 недели. Например, MEDI0680 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 30 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 мг/кг), один раз в 4 недели. Введение MEDI0680 может быть непрерывным. Введение MEDI0680 может быть периодическим.
MEDI0680 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. MEDI0680 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. MEDI0680 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. MEDI0680 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин два раза в три недели. MEDI0680 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в три недели. Введение MEDI0680 может быть непрерывным. Введение MEDI0680 может быть периодическим.
Например, SHR-1210 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 мг/кг), один раз в неделю. Например, SHR-1210 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 1, 3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 мг/кг), один раз в 2 недели. Например, SHR-1210 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 1, 3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 мг/кг), один раз в 3 недели. Например, SHR-1210 можно вводить в количестве, составляющем от около 0,5 мг/кг до около 20 мг/кг (включая, например, 0,1, 0,3, 1, 3, 0,5, 0,7, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 мг/кг), один раз в 4 недели. Введение SHR-1210 может быть непрерывным. Введение SHR-1210 может быть периодическим.
SHR-1210 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 10, 20, 30, 40, 50 или 60 или более минут. SHR-1210 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в 1, 2, 3, 4, 5 или более недель. SHR-1210 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в две недели. SHR-1210 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин два раза в три недели. SHR-1210 можно вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 мин один раз в три недели. Введение SHR-1210 может быть непрерывным. Введение SHR-1210 может быть периодическим.
Описанные в данном документе комбинации можно вводить согласно схеме. Схема может быть спланирована так, чтобы обеспечивать терапевтически эффективные количества соединения формулы I и ингибитора PD-1 (например, антитела к PD-1) в течение заданного периода времени (например, времени введения). Схема может быть спланирована так, чтобы ограничивать или предотвращать побочные явления или нежелательные осложнения, связанные с каждым из компонентов описанной в данном документе комбинации. Схема может быть спланирована таким образом, который приводит к повышению эффекта обоих вариантов терапии в комбинации (например, синергии). Схемы, применимые для лечения рака, могут включать любое количество суток введения, что можно повторять при необходимости. Периоды введения могут прерываться периодом отдыха, который исключает введение по меньшей мере одного варианта терапии. Например, схема может включать периоды введения, которые включают 2, 3, 5, 7, 10, 15, 21, 28 или более суток. Эти периоды можно повторять. Например, схема может включать
- 21 045229 определенное количество суток, как было описано ранее, при этом схему повторяют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13 и более раз.
Схемы могут включать период отдыха, составляющий по меньшей мере 1, 2, 3, 5, 7, 10 или более суток, когда по меньшей мере один вариант терапии пациенту не вводят. Период отдыха можно определить, например, путем отслеживания реакции пациента на лекарственный препарат или путем определения эффективности лечения. Период отдыха может быть применим к одному варианту терапии так, чтобы в течение периода отдыха прерывать введение только одного варианта терапии из описанной в данном документе комбинации, при этом другой(ие) вариант(ы) терапии продолжают вводить. Периоды отдыха могут быть применимы ко всем вариантам терапии, вводимым субъекту, так, что субъект не получает терапию в течение определенного периода во время периода отдыха.
Применение описанных в данном документе схем для лечения рака с помощью описанных в данном документе комбинаций можно продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Схемы для введения описанных в данном документе комбинаций включают, например, введение соединения формулы I два раза в неделю или три раза в неделю и введение ингибитора PD-1. Например, соединение формулы I можно вводить один раз в сутки в течение около 21 суток, а описанное в данном документе антитело к PD-1 можно вводить один раз в 2 недели или один раз в 4 недели. Например, соединение формулы I можно вводить два раза в неделю или три раза в неделю, а описанное в данном документе антитело к PD-1 можно вводить один раз в 2 недели. В другой типовой схеме соединение формулы I можно вводить два раза в неделю или три раза в неделю, а антитело к PD-1 можно вводить два раза в неделю в течение 2 или 3 недель. В другой типовой схеме соединение формулы I можно вводить два раза в неделю или три раза в неделю, а антитело к PD-1 можно вводить один раз в 3 недели. В другой типовой схеме соединение формулы I можно вводить два раза в неделю, а описанное в данном документе антитело к PD-1 можно вводить один раз в неделю, один раз в 2 недели или один раз в 3 недели. В некоторых случаях такие схемы включают введение антитела к PD-1 один раз в неделю, один раз в 2 недели или один раз в 3 недели. В другой типовой схеме соединение формулы I можно вводить три раза в неделю, а описанный в данном документе ингибитор PD-1 можно вводить один раз в неделю, один раз в 2 недели или один раз в 3 недели. В некоторых случаях такие схемы включают введение антитела к PD-1 один раз в неделю, один раз в 2 недели или один раз в 3 недели. В некоторых случаях такие схемы включают введение соединения формулы I один раз в сутки. В некоторых случаях такие режимы включают введение соединения формулы I один раз в сутки в течение по меньшей мере 21 суток. В другой типовой схеме соединение формулы I можно вводить один раз в сутки или один раз в неделю, а ингибитор PD-1 (например, антитело к PD-1) вводят один раз в неделю, один раз в 2 недели или один раз в 3 недели.
Схема может представлять собой схему для введения пембролизумаба с соединением формулы I, описанным в данном документе. В одной типовой схеме, включающей пембролизумаб, соединение формулы I можно вводить два раза в неделю или три раза в неделю, а пембролизумаб вводят в соответствии с информацией по применению, приведенной, например, на вкладыше упаковки. В другой типовой схеме пембролизумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 10 мг/кг на 1 сутки схемы и после этого два раза в неделю в течение по меньшей мере трех недель до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят два раза в неделю или три раза в неделю в течение того же периода времени. В другой типовой схеме пембролизумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 10 мг/кг на 1 сутки схемы и после этого один раз в 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят два раза в неделю или три раза в неделю в течение того же периода времени. Пембролизумаб можно вводить два раза в неделю в течение 3 недель с соединением формулы I, при этом соединение формулы I вводят, например, два раза в неделю или три раза в неделю в течение курса такой схемы. Пембролизумаб можно вводить один раз в неделю в течение 3 недель с соединением формулы I, при этом соединение формулы I вводят, например, два раза в неделю или три раза в неделю в течение курса такой схемы. В другой типовой схеме пембролизумаб можно вводить один раз в неделю в течение 3 недель с соединением формулы I, при этом соединение формулы I вводят, например, один раз в сутки или один раз в неделю в течение курса такой схемы. Такие схемы можно повторять, как описано выше (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и более раз).
В другой типовой схеме, включающей пембролизумаб, соединение формулы I можно вводить один раз в сутки, а пембролизумаб вводят в соответствии с информацией по применению, приведенной, например, на вкладыше упаковки. В другой типовой схеме пембролизумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 10 мг/кг на 1 сутки схемы и после этого два раза в неделю в течение по меньшей мере трех недель до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят один раз в сутки в течение того же периода времени. В другой типовой схеме пембролизумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 10 мг/кг на 1 сутки схемы и после этого один раз в 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят один раз в сутки в течение того же периода времени. Пембролизумаб можно вводить два раза в неделю в течение 3 недель с соединением формулы I, при этом соединение формулы I вводят, например, один раз в сутки в течение курса такой схемы. Пембролизумаб можно вводить один раз в неделю в течение 3 не- 22 045229 дель с соединением формулы I, при этом соединение формулы I вводят, например, один раз в сутки в течение курса такой схемы. Такие схемы можно повторять, как описано выше (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12 и более раз).
Схема может представлять собой схему для введения ниволумаба с соединением формулы I, описанным в данном документе. В одной типовой схеме, включающей ниволумаб, соединение формулы I можно вводить два раза в неделю или три раза в неделю, а ниволумаб вводят в соответствии с информацией по применению, приведенной, например, на вкладыше упаковки. В другой типовой схеме ниволумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг на 1 сутки и после этого два раза в неделю в течение 3 недель до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят два раза в неделю или три раза в неделю в течение того же периода времени. В другой типовой схеме ниволумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг на 1 сутки и после этого один раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят два раза в неделю или три раза в неделю в течение того же периода времени. В другой типовой схеме ниволумаб можно вводить один раз в 2 недели, при этом соединение формулы I вводят, например, два раза в неделю или три раза в неделю в течение курса такой схемы. В другой типовой схеме ниволумаб можно вводить один раз в 2 недели, при этом соединение формулы I вводят, например, один раз в сутки или один раз в неделю в течение курса такой схемы. Такие схемы можно повторять, как описано выше (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и более раз).
В другой типовой схеме, включающей ниволумаб, соединение формулы I можно вводить один раз в сутки, а ниволумаб вводят в соответствии с информацией по применению, приведенной, например, на вкладыше упаковки. В другой типовой схеме ниволумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг на 1 сутки и после этого два раза в неделю в течение 3 недель до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят один раз в сутки в течение того же периода времени. В другой типовой схеме ниволумаб вводят в количестве от около 1 мг/кг до около 5 мг/кг на 1 сутки и после этого один раз в 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, а соединение формулы I вводят один раз в сутки в течение того же периода времени. В другой типовой схеме ниволумаб можно вводить один раз в 2 недели, при этом соединение формулы I вводят, например, один раз в сутки в течение курса такой схемы. Такие схемы можно повторять, как описано выше (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и более раз).
Следует также понимать, что описанные в данном документе комбинации для лечения рака можно вводить совместно с другими активными агентами, отличными от тех, которые присутствуют в описанных в данном документе комбинациях (например, противораковыми агентами). Схемы для введения описанной в данном документе комбинации, включая типовые схемы, приведенные выше, можно модифицировать по мере необходимости, чтобы включить введение таких активных агентов. Введение таких активных агентов, например, противораковых агентов, можно проводить один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц, два раза в сутки, два раза в неделю, три раза в неделю, один раз в 2 недели, один раз в 3 недели или один раз в 4 недели или в соответствии с информацией по применению таких противораковых агентов, приведенной, например, на вкладыше упаковки. Типовые противораковые агенты включают, но не ограничиваются этим: абраксан; абиратерон; асе-11; акларубицин; ацивицин; акодазола гидрохлорид; акронин; актиномицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; адриамицин; алдеслейкин; полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA); альтретамин; амбамустин; амбомицин; аметантронацетат; амидокс; амифостин; аминоглютетимид; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; антареликс; антрамицин; афидиколин глицинат; апуриновую кислоту; apa-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминазу; ARRY-162; ARRY-300; ARRY-142266; AS703026; аспарагиназу; асперлин; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; азацитидин; AZD8330; азетепу; азотомицин; баланол; батимастат; BAY 11-7082; BAY 43-9006; BAY 869766; бендамустин; бензохлорины; бензодепу; бензоилстауроспорин; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор b-FGF; бикалутамид; бизантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; биснафид-димезилат; бистратен А; бисантрен гидрохлорид; блеомицин; блеомицинсульфат; бусульфан; бизелезин; брефлат; бортезомибом; бреквинар натрия; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; бриостатин; кактиномицин; калустерон; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest М3; CARN 700; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; пиридин гидрохлорид; карзелезин; кастаноспермин; цекропин В; седефингол; целекоксиб; цетрореликс; хлорины; хлорохиноксалинсульфонамид; цикапрост; хлорамбуцил; хлорфузин; циролемицин; цисплатин; CI-1040; циспорфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллимицин А; коллимицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криснатол мезилат; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; циклофосфамид; цитарабин; цитарабин-окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицин; даунорубицин гидрохлорид; декарбазин; дакликсимаб; дазатиниб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигид- 23 045229 ро-5-азацитидин; дигидротаксол; 9-диоксамицин; дифенилпиромустин; докозанол; доласетрон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; доксифлуридин; дролоксифен; дролоксифенцитрат; дромостанолон пропионат; дронобинол; дуазомицин; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; эфлорнитин; элемен; эмитефур; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин; эпирубицин гидрохлорид; эпристерид; эрбулозол; эрибулин; эзорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин натрий фосфат; этанидазол; этопозид; этопозидфосфат; этоприн; экземестан; фадрозол; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; филграстит; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флоксуридин; флударабина фосфат; флударабин; фтороунорубицин гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фторурацил; флоксуридин; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; фостриецин; фотемустин; гадолиний-тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; гельданамицин; госсифол; GDC-0973; 63К1120212/траметиниб; герцептин; гидроксимочевину; гепсульфам; херегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; ибрутиниб; идаруцибин; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; канфосфамид; илмофозин; ипроплатин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; иматиниб (например, ГЛИВЕК); имиквимод; йобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ирсогладин; изобенгазол; изогомоаликондрин В; итасетрон; иимофозин; интерлейкин IL-2 (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2); интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1b; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лантинансульфат; лептолстатин; летрозол; лейпрорелин; левамизол; леналидомид; ленватиниб; лиарозол; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций-тексафирин; лизофиллин; ланреотид ацетат; лапатиниб; летрозол; лейковорин; лейпролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; помалидомид; LY294002; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; митогуазон; митолактол; митонафид; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; мопидамол; микапероксид В; мириапорон; майтанзин; мехлорэтамин гидрохлорид; мегестролацетат; меленгестролацетат; мелфалан; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофенольную кислоту; нафарелин; нагрестип; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридную кислоту; нилютамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксильный антиоксидант; нитруллин; нокодазол; ногаламицин; облимерсен (ГЕНАСЕНС); октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный цитокиновый индуктор; ормаплатин; оксисуран; оксалоплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаз; пелдезин; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетата; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; порфиромицин; преднизолон; простагландин J2; пиразолоакридин; паклитаксел; PD035901; PD184352; PD318026; PD98059; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; РКС412; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; подофиллотоксин; полифенол Е; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; ралтитрексед; рамосетрон; ретеллиптин деметилированный; ризоксин; ритуксимаб; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; рибоприн; ромидепсин; сафингол; сафингол гидрохлорид; саинтопин; саркофитол А; сарграмостим; семустин; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; сонермин; сорафениб; сунитиниб; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; спонгистатин 2; спонгистатин 3; спонгистатин 4; спонгистатин 5; спонгистатин 6; спонгистатин 7; спонгистатин 8; и спонгистатин 9; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сурадисту; сурамин; свайнсонин; SB239063; селуметиниб/ AZD6244; симтразен; SP600125; сарфозат натрия; спарсомицин; спирогерманий гидрохлорид; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; темопорфин; темозоламид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тирапазамин; титаноцен бихлорид; топсентин; торемифен; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; тирфостин; талисомицин; ТАК-733; таксотер; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотеп; тиазофурин; тирапазамин; торемифенцитрат; трастузумаб; трестолон ацетат; трицирибинфосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL); ингибиторы UBC; убенимекс; U0126; урациловый иприт; уредепу; вапреотид; вариолин В; веларесол; верамин; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; винбластин; винбластинсульфат; винкристинсульфат; виндезин; виндезинсульфат; винепидинсульфат; виницинатсульфат; винелеуринсульфат; винорелбин- 24 045229 тартрат; винирозидинсульфат; винзолидинсульфат; ворозол; вортманнин; XL518; занотерон; зениплатин;
зиласкорб; цитостатин; циностатин; и зорубицин гидрохлорид.
Другие типовые противораковые агенты включают эрбулозол (например, R-55104); доластатин 10 (например, DLS-10 и NSC-376128); мивобулин изетионат (например, CI-980); NSC-639829; дискодермолид (например, NVP-XX-A-296); АВТ-751 (Abbott; например, Е-7010); альториртин А; альториртин С; цемадотин гидрохлорид (например, LU-103793 и NSC-D-669356); эпотилон А; эпотилон В; эпотилон С; эпотилон D; эпотилон Е; эпотилон F; эпотилон В N-оксид; эпотилон А N-оксид; 16-аза-эпотилон В; 21аминоэпотилон В; 21-гидроксиэпотилон D; 26-фторэпотилон; ауристатин РЕ (например, NSC-654663); соблидотин (например, TZT-1027); LS-4559-P (Pharmacia; например, LS-4577); LS-4578 (Pharmacia; например, LS-477-Р); LS-4477 (Pharmacia); LS-4559 (Pharmacia); RPR-112378 (Aventis); DZ-3358 (Daiichi); FR-182877 (Fujisawa; например, WS-9265B); GS-164 (Takeda); GS-198 (Takeda); KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences); BSF-223651 (BASF; например, ILX-651 и LU-223651); SAH-49960 (Lilly/Novartis); SDZ268970 (Lilly/Novartis); AM-97 (Armad/Kyowa Hakko); AM-132 (Armad); AM-138 (Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005 (Indena); криптофицин 52 (например, LY-355703); AC-7739 (Ajinomoto; например, AVE-8063A и CS-39.HCl); AC-7700 (Ajinomoto; например, AVE-8062; AVE-8062A; CS-39-L-Ser.HCl; и RPR258062A); витилевуамид; тубулизин А; канадензол; СА-170 (Curis, Inc.); центауреидин (например, NSC106969); T-138067 (Tularik; например, T-67; TL-138067 и TI-138067); COBRA-1 (Parker Hughes Institute; например, DDE-261 и WHI-261); H10 (Kansas State University); H16 (Kansas State University); онкоцидин A1 (например, ВТО-956 и DIME); DDE-313 (Parker Hughes Institute); фиджианолид В; лаулималид; SPA-2 (Parker Hughes Institute); SPA-1 (Parker Hughes Institute; например, SpIKET-P); 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine; например MF-569); наркозин (например, NSC-5366); наскапин; D-24851 (Asta Medica); A-105972 (Abbott); гемиастерлин; 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine; например, MF-191); TMPN (Arizona State University); ванадоцен ацетилацетонат; Т-138026 (Tularik); монсатрол; инаноцин (например, NSC-698666); 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197 (Abbott); T-607 (Tuarik; например, Т-900607); RPR-115781 (Aventis); элеутеробины (например, десметилэлеутеробин; дезаэтилэлеутеробин; изоэлеутеробин А; и Z-элеутеробин); карибаэозид; карибаэолин; галихондрин В; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); диазонамид A; A-293620 (Abbott); NPI-2350 (Nereus); таккалонолид A; TUB-245 (Aventis); A-259754 (Abbott); диозостатин; (-)-фенилагистин (например, NSCL-96F037); D-62638 (Asta Medica); D-62636 (Asta Medica); миосеверин В; D-43411 (Zentaris; например, D-81862); A-289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286 (например, SPA-110; трифторацетат) (Wyeth); D-82317 (Zentaris); D-82318 (Zentaris); SC-12983 (NCI); натриевую соль фосфата ресверастатина; BPR-OY-007 (National Health Research Institutes); и SSR-250411 (Sanofi); гозерелин; лейпролид; триптолид; гомогаррингтонин; топотекан; итраконазол; дезоксиаденозин; сертралин; питавастатин; клофазимин; 5-нонилокситриптамин; вемурафениб; дабрафениб; гефитиниб (ИРЕССА); эрлотиниб (ТАРЦЕВА); цетуксимаб (ЭРБИТУКС); лапатиниб (ТАЙКЕРБ); панитумумаб (ВЕКТИБИКС); вандетаниб (КАПРЕСЛА); афатиниб/BIBW2992; CI-1033/канертиниб; нератиниб/HKI-272; СР-724714; ТАК-285; AST-1306; ARRY334543; ARRY-380; AG-1478; дакомитиниб/PF299804; OSI-420/десметил-эрлотиниб; AZD8931; АЕЕ726; пелитиниб/ЕКВ-569; CUDC-101; WZ8040; WZ4002; WZ3146; AG-490; XL647; PD153035; 5азатиоприн; 5-аза-2'-дезоксицитидин; 17-И-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-AAG); 20-эпи1,25 дигидроксивитамин D3; 5 этинилурацил; и BMS-599626.
В некоторых вариантах описанные в данном документе комбинации вводят совместно с противораковым агентом, описанным выше, при этом противораковый агент обладает известной активностью против конкретного вида рака (например, гемцитабин, вводимый с описанной в данном документе комбинацией, для лечения рака поджелудочной железы). Приведенные выше противораковые агенты могут быть утверждены для применения при лечении определенных показаний (например, определенных видов рака) в концентрациях, количествах и с использованием схем лечения, известных в данной области техники.
Понятно, что модификации, которые существенно не влияют на активность различных вариантов реализации этого изобретения, также включены в определение представленного в данном документе изобретения. Соответственно, следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничивают данное изобретение.
Примеры
Пример 1.
В данном примере исследовали HBI-8000 в качестве монотерапии и в комбинации с анти-PD-1 при 5 мг/кг. Эксперимент включал группу, обработанную базовым раствором, и группу монотерапии антителом к PD-1, которые служили контрольными группами для анализа эффективности. Опухоли измеряли два раза в неделю до завершения исследования на 47 сутки. Каждое животное умерщвляли, когда опухоль достигла конечного объема 1000 мм3, или на последние сутки исследования, в зависимости от того, что происходило первым, и рассчитывали время до конечной точки (ВДКТ) для каждой мыши. Ответ на обработку определяли по анализу процента замедления роста опухоли (%ЗРО), определяемого как процент увеличения медианного времени до конечной точки (ВДКТ) для обработанных и контрольных мышей; и по логранговой значимости разницы в выживаемости среди групп и регрессионных ответов.
Мыши: возраст самок мышей C57BL/6 (Charles River Laboratories) составлял восемь недель, а масса
- 25 045229 тела (МТ) - от 15,4 до 22,0 г на 1 сутки исследования. Животным давали воду ad libitum (обратный осмос,
1м.д. Cl) и держали на модифицированном и облученном рационе Lab Diet® NIH 31, состоящем из 18,0% сырого белка, 5,0% сырого жира и 5,0% сырого волокна. Мышей содержали на облученных подстилках для лабораторных животных Enrich-o'cobs™ в стационарных микроизоляторах с 12-часовым световым циклом при 20-22°С (68-72°F) и влажности 40-60%.
Опухолевые клетки: клетки карциномы толстой кишки мышей МС38 поддерживались в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки и 2 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина G натрия, 100 мкг/мл стрептомицина сульфата и 25 мкг/мл гентамицина. Культуры клеток поддерживали в колбах для тканевой культуры в увлажненном инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха.
Имплантация опухоли: клетки собирали во время экспоненциального роста и ресуспендировали в холодном DMEM. Каждую мышь инокулировали подкожно в правый бок 1х106 клеток (0,1 мл клеточной суспензии). Опухоли измеряли в двух измерениях для отслеживания роста, когда их средний объем приближался к необходимому диапазону 100-150 мм3. Опухолевую нагрузку рассчитывали по формуле
Объем опухоли (мм3) где w - ширина и l - длина опухоли в мм. Массу опухоли можно оценить, исходя из предположения, что 1 мг эквивалентен 1 мм3 объема опухоли. Через четырнадцать суток после суток имплантации опухоли, которые были обозначены как 1 сутки исследования, животных с индивидуальными объемами опухолей от 75 до 221 мм3 рассортировывали по одиннадцати группам (n=10/груnпа) со средним объемом опухоли по группе 130-133 мм3.
Исследуемые препараты: HUYA Bioscience International предоставила HBI-8000 (партия № 1384:0033). Антитело анти-PD-1 RMP1-14 (партия № 5611-10/0615) было приобретено у BioXcell.
Растворы для дозирования: ежедневно готовили свежие растворы антител для дозирования и хранили при 4°С. HBI-8000 растворяли в 0,2% КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) в 0,1% Твин 80. Раствор для дозирования с антителами анти-PD-1 готовили путем разведения аликвоты исходного раствора (6,48 мг/мл) до 0,5 мг/мл в стерильном ФСБ, получая дозировку 5 мг/кг с объемом дозирования 10 мл/кг.
Шесть групп мышей C57BL/6 дозировали в соответствии с протоколом, приведенным в табл. 2. Все дозы были приготовлены, как описано выше. HBI-8000 вводили перорально (п/о) один раз в сутки в те чение двадцати одних суток (р/сх21) . Дозировку корректировали с учетом массы тела животного. Схему с применением антител вводили в концентрации 5 мг/кг внутрибрюшинно (в/б), два раза в неделю в течение трех недель (д/ндх3), а дозировку корректировали с учетом массы тела животного.
Таблица 2
Группа | Обработка | Частота |
Группа 1 | Базовый раствор (2% КМЦ: 0,1% Твин 80) | п/о, р/с х 21 |
Группа 2 | HBI-8000 при 20 мг/кг | п/о, р/с х 21 |
Группа 3 | HBI-8000 при 50 мг/кг | п/о, р/с х 21 |
Группа 4 | Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | в/б, д/нд х 3 |
Группа 5 | HBI-8000 при 20 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3 |
Группа 6 | HBI-8000 при 50 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3 |
Замедление роста опухоли: опухоли измеряли с помощью штангенциркуля два раза в неделю и умерщвляли каждое животное, когда опухоль достигла объема 1000 мм3 или в конце исследования (С47), в зависимости от того, что происходило раньше. Животных, которые выбыли из исследования в связи с достижением конечной точки роста опухоли, записывали как умерщвленных в связи с прогрессированием опухоли (ПО) с указанием даты умерщвления. Время до конечной точки (ВДКТ) для анализа рассчитывали для каждой мыши по следующему уравнению:
вкдт = log10 (конечный объем) - b m
где ВДКТ выражено в сутках, конечный объем выражен в мм3, b - отсекаемый отрезок, a m - наклон линии, полученной с помощью линейной регрессии логарифмически преобразованного набора данных по росту опухоли. Набор данных состоял из первого результата наблюдений, который превышал конечный объем, используемый в анализе, и результатов трех последовательных наблюдений, которые непосредственно предшествовали достижению этого конечного объема.
Рассчитанное ВДКТ обычно меньше, чем дата ПО, сутки, когда животное умерщвляли в связи с опухолевой нагрузкой. Животным с опухолями, которые не достигли конечного объема, приписывали значение ВДКТ, соответствующее последним суткам исследования. В случаях, когда логарифмически
- 26 045229 преобразованное расчетное ВДКТ предшествовало суткам до достижения конечной точки или превышало сутки достижения конечного объема опухоли, для аппроксимации ВДКТ проводили линейную интерполяцию. Любое животное, классифицированное как умершее от НСО (не связанных с обработкой) причин из-за несчастного случая (НСОнс) или вследствие неизвестной этиологии (НСОнэ), исключали из расчетов ВДКТ (и дальнейшего анализа). Животным, классифицированным как умершим от ПО (связанного с обработкой) или НСОм (смерть, не связанная с обработкой, вследствие метастазов), приписывали значение ВДКТ, соответствующее дню смерти.
Результат обработки: результат обработки оценивали по замедлению роста опухоли (ЗРО), которое определяется как увеличение медианного времени до конечной точки (ВДКТ) в обработанной группе по сравнению с контрольной группой
выраженное в сутках или в процентах от медианного ВДКТ для контрольной группы т-с %TGD = с х юс где Т - медианное ВДКТ для обработанной группы, а С - медианное ВДКТ для назначенной контрольной группы.
Эффективность обработки: эффективность обработки можно определять по объему опухолей животных, остающихся в исследовании в последние сутки. MOO (n) определяли как медианный объем опухоли в последние сутки исследования у оставшихся животных (n), опухоли которых не достигли конечного объема. Эффективность обработки также можно определять по частоте и величине регрессионных ответов, наблюдаемых во время исследования. Обработка может вызвать частичную регрессию (ЧР) или полную регрессию (ПР) опухоли у животного. При ответе ЧР объем опухоли составлял 50% или менее от объема на 1-е сутки при трех последовательных измерениях в течение исследования и был равен или превышал 13,5 мм3 в одном или более из этих трех измерений. При ответе ПР объем опухоли составлял менее 13,5 мм3 при трех последовательных измерениях в течение исследования. Животное с ПР-ответом при завершении исследования дополнительно классифицируется как выжившее без опухоли (ВБО). Животных наблюдали в отношении регрессионных ответов.
Статистика: для графического представления и статистического анализа использовали Prism (GraphPad) для Windows 6.07. Логранговый критерий, по которому оценивается общая выживаемость, использовали для анализа значимости разницы между значениями ВДКТ для двух групп. Логранговый анализ включает данные для всех животных в группе, за исключением случаев НСО-смертей. Двусторонний статистический анализ проводили при уровне значимости P=0,05. Строили графики медианного объема опухолей по группам в виде функции от времени. Когда животное выбывало из исследования изза опухолевой нагрузки, конечный объем опухоли, зарегистрированный для животного, включали в данные, используемые для расчета медианного объема в последующие моменты времени. Графики КапланаМейера иллюстрируют процент оставшихся в исследовании животных в каждой группе в зависимости от времени.
Животных в примере 1 обрабатывали в соответствии с протоколом, описанным в табл. 1. На фиг. 1 приведены кривые медианного роста опухоли для всех исследуемых групп, а на фиг. 2 приведены кривые медианного объема опухоли для комбинации HBI-8000 при 50 мг/кг с ингибиторным антителом к PD-1 по сравнению с контролями в виде одного агента и базового раствора. Комбинация HBI-8000 в концентрации 50 мг/кг плюс ингибиторное антитело к PD-1 приводила к статистически значимому ингибированию роста опухоли. На фиг. 3 приведены графики Каплана-Мейера для всех групп, а на фиг. 4 приведены графики Каплана-Мейера для комбинации HBI-8000 при 50 мг/кг с ингибиторным антителом к PD-1 по сравнению с контролем в виде одного агента. Комбинация HBI-8000 в концентрации 50 мг/кг плюс ингибиторное антитело к PD-1 приводила к статистически значимому повышению выживаемости. В табл. 3 приведены значения, рассчитанные для ВДКТ и %ЗРО.
Таблица 3. Медианные значения ВДКТ и %ЗРО (пример 1)
Группа | η | Схема обработки | Медианное Значение ВДКТ | %ЗРО | |
Агент 1 | Агент 2 | ||||
1 | 10 | базовый раствор | - | 20,5 | - |
2 | 10 | HBI-8000 (20 мг/кг) | - | 18,9 | -8 |
3 | 10 | HBI-8000 (50 мг/кг) | - | 22,8 | 11 |
4 | 10 | анти-PD-l | - | 22,0 | 7 |
5 | 10 | HBI-8000 (20 мг/кг) | анти-PD-l | 26,1 | 27 |
6 | 10 | HBI-8000 (50 мг/кг) | анти-PD-l | 28,7 | 40 |
Пример 2.
В данном примере исследовали HBI-8000 в качестве монотерапии и в комбинации с ингибиторным
- 27 045229 антителом к PD-1 при 5 мг/кг. Эксперимент включал группу, обработанную базовым раствором, и группу монотерапии ингибиторным антителом к PD-1, которые служили контрольными группами для анализа эффективности. Опухоли измеряли два раза в неделю до завершения исследования на 50-е сутки. Каждое животное умерщвляли, когда опухоль достигла конечного объема 1000 мм3, или на последние сутки исследования, в зависимости от того, что происходило первым, и рассчитывали время до конечной точки (ВДКТ) для каждой мыши. Ответ на обработку определяли по анализу процента замедления роста опухоли (%ЗРО), определяемого как процент увеличения медианного времени до конечной точки (ВДКТ) для обработанных и контрольных мышей; и по логранговой значимости разницы в выживаемости среди групп и регрессионных ответов.
Мыши: данные о животных, используемых в этом примере, можно найти в одном из параграфов выше.
Культура опухолевых клеток: данные по опухолевым клеткам, используемым в этом примере, можно найти в одном из параграфов выше.
Имплантация и измерение опухоли: данные по имплантации опухоли и измерению роста опухоли, используемые в этом примере, можно найти в одном из параграфов выше. В этом примере каждую мышь подкожно инокулировали в правый бок 5x105 клеток (0,1 мл клеточной суспензии).
Исследуемые препараты: данные по исследуемым препаратам, используемым в этом примере, можно найти в описании ранее.
Растворы для дозирования: данные по растворам для дозирования, используемым в данном примере, можно найти в описании ранее.
Обработка: четыре группы мышей C57BL/6 (n=10) дозировали в соответствии с протоколом в табл. 4. Дозирование начинали на 1-е сутки, если не указано иное. HBI-8000 вводили п/о при 50 мг/кг. Ингибиторное антитело к PD-1 вводили в/б при 5 мг/кг. Базовый раствор (0,2% карбоксиметилцеллюлоза: 0,1% Твин 80 в деионизированной воде) вводили п/о. Все агенты вводили в объеме дозирования 10 мл/кг, скорректированном с учетом массы тела отдельных животных.
Таблица 4
Группа | Обработка | Частота |
Группа 1 | Базовый раствор (2% КМЦ: 0,1% Твин 80) | п/о, р/с х 21 |
Группа 2 | HBI-8000 при 50 мг/кг | п/о, р/с х 21 |
Группа 3 | Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | в/б, д/нд х 3 |
Группа 4 | HBI-8000 при 50 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3 |
Замедление роста опухоли: данные по измерениям и расчетам замедления роста опухоли можно найти в описании ранее.
Результат обработки: данные по измерениям и расчетам результатов обработки можно найти в описании ранее.
Эффективность обработки: данные по измерениям эффективности и расчетам эффективности обработки можно найти в описании ранее.
Статистика: данные по статистике и программному обеспечению, используемым в этом исследовании, можно найти в описании ранее. На фиг. 5 приведены измерения медианного объема опухоли для всех групп, а на фиг. 6 приведен график Каплана-Мейера, иллюстрирующий процент животных в каждой группе, остающихся в исследовании, в зависимости от времени. В табл. 6 приведены значения, рассчитанные для ВДКТ и %ЗРО для каждой обработанной группы.
Животных в примере 2 обрабатывали в соответствии с протоколом, описанным в табл. 4. На фиг. 5 приведены кривые медианного роста опухоли для всех исследуемых групп; комбинация HBI-8000 при 50 мг/кг с ингибиторным антителом к PD-1 приближалась к статистической значимости в контексте ингибирования роста опухоли. На фиг. 6 приведены графики Каплана-Мейера для всех групп; комбинация HBI-8000 в концентрации 50 мг/кг плюс ингибиторное антитело к PD-1 приводила к статистически значимому повышению выживаемости по сравнению с базовым раствором, а также отдельными агентами. На фиг. 7 приведены индивидуальные значения времени до конечной точки для всех групп в примере 7. В табл. 5 приведены значения, рассчитанные для ВДКТ и %ЗРО.
Таблица 5. Медианные значения ВДКТ и %ЗРО (пример 2)
Группа | η | Схема обработки | Медианное Значение ВДКТ | %ЗРО | |
Агент 1 | Агент 2 | ||||
1 | 10 | базовый раствор | - | 16,3 | - |
2 | 10 | HBI-8000 (50 мг/кг) | - | 19,4 | 19 |
3 | 10 | анти-PD-l | - | 18,0 | 11 |
4 | 10 | HBI-8000 (50 мг/кг) | анти-PD-l | 28,5 | 75 |
- 28 045229
Пример 3.
В этой модели часть животных, обработанных 1-й линией терапии ингибиторным антителом к контрольным точкам PD-L1, демонстрирует полную регрессию опухоли. Однако такая же часть животных, обработанных 1-й линией терапии ингибиторным антителом к PD-L1, демонстрирует быстрое прогрессирование опухоли. Оставшиеся животные, обработанные таким образом, демонстрируют медленное прогрессирование опухоли или стабильное заболевание, что является результатом, который приближается к ситуации у большого числа больных раком пациентов-людей, получающих терапию ингибиторным антителом к PD-L1, т.е. они демонстрируют временный частичный ответ, включая стабильное заболевание, но затем у них развивается резистентность и начинается быстрое прогрессирование, что соответствует неудачной терапии ингибиторным антителом к PD-1. В этом примере оценивали эффективность HBI-8000 в качестве терапии второй линии, отдельно и в комбинации с ингибиторным антителом к PD-1 RMPI-14, в отношении способности вызывать замедление роста опухоли (ЗРО) у животных, у которых опухоли прогрессируют после первой линии терапии ингибиторным антителом к PD-L1, в сингенной модели карциномы толстой кишки мышей МС38 у иммунокомпетентных мышей C57BL/6. Таким образом, это связано с необходимостью в клинической терапии для пациентов после неудачной терапии ингибиторным антителом к PD-L1.
Самок C57BL/6, несущих подкожные опухоли МС38 (средний объем опухоли: 114 мм3 в момент начала обработки) обрабатывали первой линией терапии ингибиторным антителом к PD-L1, вводимым внутрибрюшинно (в/б) в дозе 5 мг/кг, два раза в неделю в течение двух недель (д/ндх2). Когда опухоли соответствовали критериям неудачи и демонстрировали два последовательных увеличения объема опухоли, а объем опухоли составлял <500 мм3, их после этого повторно включали в исследование эффективности второй линии терапии, которое состояло из шести групп (n=10 на группу) мышей. Дозирование начинали с С1, которые представляют сутки включения и варьировались среди мышей (эти данные нормализовали для каждой группы). Варианты терапии второй линии были следующими. Базовый раствор вводили перорально (п/о). HBI-8000 вводили п/о при 50 мг/кг. Ингибиторное антитело к PD-1 и антиPDL-1 вводили внутрибрюшинно (в/б) при 5 мг/кг. Мыши из группы 1 служили в качестве контроля и получали 0,2% карбоксиметилцеллюлозу: 0,1% Твин 80 в деионизированной воде (базовый раствор) один раз в сутки в течение двадцати одних суток (р/сх21). Группа 2 получала HBI-8000 р/сх21. Группа 3 получала второй курс ингибиторного антитела к PD-L1 д/ндх2. Группа 4 получала HBI-8000 р/сх21 и ингибиторное антитело к PD-L1 д/ндх2. Группа 5 получала анти-PD-1 д/ндх2. Группа 6 получала HBI8000 р/сх21 и анти-PD-1 д/ндх2. Конечной точкой исследования был объем опухоли 1500 мм3 или 45 сутки в зависимости от того, что происходило раньше. Измерения опухолей проводили два раза в неделю до С44, при этом отдельные животные выбывали из исследования при достижении конечного объема опухоли.
Мыши: в начале первичной обработки ингибиторным антителом к PD-1 возраст самок мышей C57BL/6 (Charles River) составлял 8 недель, а диапазон МТ составлял 18,1-24,1 г. Животным давали воду ad libitum (обратный осмос, 1м.д. Cl) и держали на модифицированном и облученном рационе Lab Diet® NIH 31, состоящем из 18,0% сырого белка, 5,0% сырого жира и 5,0% сырого волокна. Мышей содержали на облученных подстилках Enrich-o'cobs™ в стационарных микроизоляторах с 12-часовым световым циклом при 20-22°С (68-72°F) и влажности 40-60%.
Имплантация и измерение опухоли: данные по имплантации опухоли и измерению роста опухоли, используемые в этом примере, можно найти в описании ранее. В этом примере каждую мышь подкожно инокулировали в правый бок 5х105 клеток (0,1 мл клеточной суспензии).
Исследуемые препараты: HUYA Bioscience International предоставила HBI-8000 (партия № 1384:0033). Ингибиторное антитело к PD-1 RMPI-14 (партия № 5611-10/0615) и антитело к PDL-1 10F.9G2 (αнтu-PDL-1, партия № 5786-7-8/0815) были приобретены у Bio X cell (West Lebanon, NH). Все агенты были приготовлены в соответствии с инструкциями протокола.
Растворы для дозирования: HBI-8000 готовили путем разведения 0,2% КМЦ: 0,1% Твин 80 с получением 5 мг/мл раствора для дозирования. Еженедельно готовили свежие растворы для дозирования и хранили при 4°С. Раствор для дозирования с ингибиторными антителами к PD-1 готовили путем разведения аликвоты исходного раствора (8,62 мг/мл) до 0,5 мг/мл в стерильном ФСБ. Раствор для дозирования готовили два раза в неделю и хранили при 4°С. Раствор для дозирования с антителами против PDL-1 готовили путем разведения аликвоты исходного раствора (5,37 мг/мл) до 0,5 мг/мл в стерильном ФСБ. Раствор для дозирования с анти-PDL-1 антителами готовили два раза в неделю и хранили при 4°С.
Обработка: на начальной стадии этого исследования с неудачной терапией ингибиторным антителом к PD-L1 150 мышей C57BL/6 дозировали в/б ингибиторным антителом к PD-L1 первой линии при 5 мг/кг, д/ндх2. Животные, отвечающие критериям повторного включения, входили в исследование эффективности; оно включало животных с двумя последовательными увеличениями объема опухоли и объемами опухолей менее 500 мм3. Первых шестьдесят животных, которые стали доступными, последовательно размещали по шести группам исследования эффективности до заполнения всех групп; это происходило через шестнадцать или двадцать двое суток после инициации первой линии дозирования. Для
- 29 045229 исследования эффективности шесть групп мышей C57BL/6 (n=10) дозировали в соответствии с протоколом в табл. 6. Терапию второй линии начинали на 1 сутки, которые были сутками включения каждого отдельного животного.
Таблица 6
Группа | Обработка | Частота |
Группа 1 | Базовый раствор (2% КМЦ: 0,1% Твин 80) | п/о, р/с х 21 |
Группа 2 | HBI-8000 при 50 мг/кг | п/о, р/с х 21 |
Группа 3 | Ингибиторное антитело к PD-L1 при 5 мг/кг | в/б, д/нд х 3 |
Группа 4 | HBI-8000 при 50 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-L1 при 5 мг/кг | п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3 |
Группа 5 | Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | в/б, д/нд х 3 |
Группа 6 | HBI-8000 при 50 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-1 при 5 мг/кг | п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3 |
Замедление роста опухоли: данные по измерениям и расчетам замедления роста опухоли, используемые в исследовании, можно найти в описании ранее.
Результат обработки: данные по измерениям и расчетам результатов обработки, используемые в исследовании, можно найти в описании ранее.
Эффективность обработки: данные по измерениям и расчетам эффективности обработки, используемые в исследовании, можно найти в описании ранее.
Статистика: данные по статистике и программному обеспечению, используемым в этом исследовании, можно найти в описании ранее. В таблицу были занесены ответы каждой группы, классифицированные как отсутствие ответа (OO), частичный ответ (ЧО) и полный ответ (ПО) на применяемую терапию. Были получены результаты измерений среднего объема опухоли для всех групп и данные для графика Каплана-Мейера, иллюстрирующего процент животных в каждой группе, остающихся в исследовании, в зависимости от времени.
Животных в примере 3 обрабатывали в соответствии с протоколом, описанным в табл. 6. На фиг. 8 приведены кривые медианного роста опухоли для всех исследуемых групп. На фиг. 8 приведены графики Каплана-Мейера для всех групп; комбинация HBI-8000 в концентрации 50 мг/кг плюс ингибиторное антитело к PD-1 приводила к статистически значимому повышению выживаемости по сравнению с базовым раствором, а также отдельными агентами. На фиг. 9 приведены индивидуальные значения времени до конечной точки для всех групп в примере 3. В табл. 7 приведены значения, рассчитанные для ВДКТ и %ЗРО.
Таблица 7
Группа обработки | Медианное значение ВДКТ | Среднее Т-С | % ЗРО | НО | ЧО | ПО |
Базовый раствор | 9,8 | 0,0 | 0,0 | 8 | 2 | 0 |
HBI-8000 | 11, 4 | 3,0 | 31, 8 | 8 | 1 | 1 |
PD-1 Ab | 13, 8 | 10, 4 | 106, 3 | 6 | 2 | 2 |
PD-1 Ab+HBI-8000 | 24,2 | 10, 1 | 103,3 | 3 | 1 | 6 |
PD-L1 Ab | 17,7 | 8,5 | 86, 7 | 5 | 3 | 2 |
PD-L1 Ab+HBI- 8000 | 14,7 | 3,8 | 39, 2 | 6 | 4 | 0 |
Пример 4.
В этом примере 4 изучали характеристики противоопухолевых ответов, индуцированных HBI-8000, вводимым отдельно и в комбинации с анти-PD-1 RMP1-14 (анти-PD-1), в модели с ксенотрансплантатом карциномы мышей 4Т1 у мышей BALB/c. Оценивали влияние этих вариантов терапии на метастазы в легких.
Обработку начинали на 1 сутки (С) у мышей BALB/c, несущих развившиеся опухоли 4Т1. HBI-8000 вводили перорально (п/о), а анти-PD-1 вводили внутрибрюшинно (в/б) в виде однократной дозы. Исследуемые агенты вводили отдельно и в комбинации с HBI-8000. Контрольные животные получили базовый раствор. Исследование завершалось на С14, когда была достигнута конечная точка для метастатических очагов. Ответ на обработку определяли на основании количества метастазов, полученных от животных, остававшихся на С14.
Мыши: возраст самок мышей BALB/c (BALB/c AnNcr1, Charles River) составлял семь недель на С1 исследования, а масса тела (МТ) - от 14,7 до 20,7 г. Животным давали воду ad libitum (обратный осмос, 1 м. д. Cl) и держали на модифицированном и облученном рационе Lab Diet® NIH 31, состоящем из 18,0% сырого белка, 5,0% сырого жира и 5,0% сырого волокна. Мышей содержали на облученных подстилках Enrich-o'cobs™ в стационарных микроизоляторах с 12-часовым световым циклом при 20-22°С (68-72°F) и влажности 40-60%.
- 30 045229
Культивирование опухолевых клеток: клеточную линию карциномы молочной железы 4Т1 выращивали до средней логарифмической фазы в среде RPMI, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина G натрия, 25 мкг/мл гентамицина и 100 мкг/мл стрептомицина сульфата. Клетки культивировали в колбах для тканевой культуры в увлажненном инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% СО2 и 95% воздуха.
In Vivo имплантация и рост опухоли: клетки опухоли 4Т1 собирали во время экспоненциального роста и ресуспендировали в ФСБ. Каждую исследуемую мышь ортотопическим образом инъецировали в жировую прослойку молочной железы 1х106 клеток (0,1 мл клеточной суспензии). Отслеживали рост опухоли, как только средний размер опухолей приближался к целевому диапазону 80-120 мм3.
Исследуемые агенты: HUYA Bioscience International, LLC предоставила HBI-8000 (партия № 1384:0033). Анти-PD-I RMP-14 (анти-PD-1, партия № 5792-599016J1) был приобретен у Bio X cell (West Lebanon, NH). Все агенты были приготовлены в соответствии с инструкциями протокола. Базовый раствор, используемый в этом исследовании, состоял из 0,2% карбоксиметилцеллюлозы: 0,1% Твин 80 в ДИ воде. HBI-8000 готовили путем разведения 0,2% КМЦ: 0,1% ТВ80 с получением 5 мг/мл раствора для дозирования. Еженедельно готовили свежие растворы для дозирования и хранили при 4°С. Раствор для дозирования с антителами анти-PD-1 готовили путем разведения аликвоты исходного раствора (6,37 мг/мл) до 0,5 мг/мл в стерильном ФСБ. Раствор для дозирования готовили на каждые сутки дозирования и хранили при 4°С.
Обработка: на С1 исследования начинали дозирование мышей, несущих развившиеся опухоли 4Т1, в соответствии с планом обработки, приведенным ниже. Все агенты вводили в объеме дозирования 10 мл/кг; объемы корректировали с учетом МТ отдельного животного.
Группа 1 служила в качестве контроля эффективности и получала базовый раствор, п/о, ежесуточно, в течение тринадцати суток (р/д х13).
Группа 2 получала HBI-8000 при 50 мг/кг, п/о, р/сх13.
Группа 3 получала анти-PD-1 при 5 мг/кг, в/б, два раза в неделю в течение двух недель (д/ндх2).
Группа 4 получала HBI-8000 при 50 мг/кг, п/о, р/сх13, и анти-PD-1 при 5 мг/кг, в/б, д/ндх2. Конечная точка: количество метастазов.
Результаты анализировали, подсчитывая метастатические очаги в легких на С14, последние сутки исследования. Животных умерщвляли в конечной точке, используя анестезию изофлураном и проводили некропсию для выявления метастазов. Общее число получали, суммируя число очагов в верхней, средней, нижней и посткавальной долях правого легкого и число очагов в левом легком. Процент ингибирования определяли как разность между числом метастатических очагов у назначенной контрольной группы и числом метастатических очагов группы, обработанной лекарственным препаратом, выраженную в процентах от числа метастатических очагов назначенной контрольной группы:
(#Очагов при обработке лекарственным препаратом % Ингибирования^-------------------------#Очагов для контроля)] х 100
Результаты: на 14-е сутки число метастатических очагов в легких для контрольных животных группы 1 составлял 35,0±2,17 (фиг. 10). Монотерапия HBI-8000 приводила к незначительному ингибированию, составлявшему -26%. Монотерапия анти-PD-1 приводила к ингибированию, составлявшему 30%. Комбинированная терапия HBI-8000 и анти-PD-1 приводила к ингибированию очагов, составлявшему 72%, что было статистически значимым. Результаты приведены на фиг. 10.
Пример 5.
В данном примере исследовали HBI-8000 в качестве монотерапии и в комбинации с антителом анти-PD-I при 10 мг/кг или антителом к PD-L1 при 10 мг/кг. Используемой моделью была сингенная модель RENCA почечно-клеточной карциномы (ПКК). Эксперимент включал группу, обработанную базовым раствором, и обе группы монотерапии ингибиторным антителом к PD-1 и ингибиторным антителом к PD-L1, которые служили контрольными группами для анализа эффективности. Опухоли измеряли два раза в неделю до завершения исследования на 25-е сутки. Ответ на обработку определяли по анализу процента замедления роста опухоли (%ЗРО).
Мыши: данные о животных, используемых в этом примере, аналогичны тем, которые можно найти в описании ранее.
Культура опухолевых клеток: данные по опухолевым клеткам, используемым в этом примере, аналогичны тем, которые можно найти в описании ранее.
Имплантация и измерение опухоли: данные по имплантации опухоли и измерению роста опухоли, используемые в этом примере, аналогичны тем, которые можно найти в описании ранее. В этом примере каждую мышь подкожно инокулировали в правый бок 1 х106 клеток RENCA (0,1 мл клеточной суспензии).
Исследуемые препараты: данные по исследуемым препаратам, используемым в этом примере, можно найти в описании ранее.
Растворы для дозирования: данные по растворам для дозирования, используемым в данном приме-
Claims (26)
- ре, можно найти в описании ранее.Обработка: шесть групп самок мышей BALB/c, несущих подкожные опухоли RENCA (средний объем опухоли: 62 мм3 в начале обработки), обрабатывали в соответствии с протоколом в табл. 7. Дозирование начинали на 1-е сутки, если не указано иное. HBI-8000 вводили п/о при 50 мг/кг. Ингибиторные антитела к PD-1 и PD-L1 вводили в/б при 10 мг/кг. Базовый раствор (0,2% карбоксиметилцеллюлоза: 0,1% Твин 80 в деионизированной воде) вводили п/о. Все агенты вводили в объеме дозирования 10 мл/кг, скорректированном с учетом массы тела отдельных животных.Таблица 8Группа Обработка ЧастотаГруппа 1 Базовый раствор (2% КМЦ: 0,1% Твин 80) п/о, р/с х 21Группа 2 HBI-8000 при 50 мг/кг п/о, р/с х 21Группа 3 Ингибиторное антитело к PD-L1 при 10 мг/кг в/б, д/нд х 3Группа 4 HBI-8000 при 50 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-L1 при 10 мг/кг п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3Группа 5 Ингибиторное антитело к PD-1 при 10 мг/кг в/б, д/нд х 3Группа 6 HBI-8000 при 50 мг/кг плюс Ингибиторное антитело к PD-1 при 10 мг/кг п/о, р/с х 21 в/б, д/нд х 3Замедление роста опухоли: данные по измерениям и расчетам замедления роста опухоли, используемые в исследовании, можно найти в описании ранее.Результат обработки: данные по измерениям и расчетам результатов обработки, используемые в исследовании, можно найти в описании ранее.Эффективность обработки: данные по измерениям и расчетам эффективности обработки, используемые в исследовании, можно найти в описании ранее.Статистика: данные по статистике и программному обеспечению, используемым в этом исследовании, можно найти описании ранее. В таблицу были занесены ответы каждой группы, классифицированные как отсутствие ответа (OO), частичный ответ (ЧО) и полный ответ (ПО) на применяемую терапию. Были получены результаты измерений среднего объема опухоли для всех групп и данные для графика Каплана-Мейера, иллюстрирующего процент животных в каждой группе, остающихся в исследовании, в зависимости от времени.Животных в примере 5 обрабатывали в соответствии с протоколом, описанным в табл. 8. На фиг. 11 приведены кривые медианного роста опухоли для всех исследуемых групп; комбинация HBI-8000 при 50 мг/кг с ингибиторным антителом к PD-1 была статистически значимой и отличалась как от базового раствора (Р=0,026), так и от монотерапии антителом к PD-1 (P=0,036) в контексте ингибирования роста опухоли.Пример 6. Анализ ингибирования фермента HDAC.Анализ избирательности и эффективности ингибирования хидамида изотипов HDAC проводят, используя человеческие рекомбинантные белки HDAC, как описано в Ning et al. Все ферментативные реакции инкубируют в течение 17 ч при комнатной температуре в 50 мкл реакционной смеси, содержащей аналитический буфер HDAC (номер в каталоге BPS 50031), 5 мкг БСА, субстрат HDAC, очищенный рекомбинантный фермент HDAC и исследуемое соединение в заданной концентрации. После ферментативных реакций в каждую лунку добавляют 50 мкл 29 HDAC Developer (номер в каталоге BPS 50030) и инкубируют планшет при комнатной температуре еще в течение 20 мин. Интенсивность флуоресценции измеряют при возбуждении на 360 нм и испускании на 460 нм, используя микропланшетный ридер Synergy™ 2 от BioTek (Winooski, VT, USA). Каждую концентрацию соединения исследуют в дупликате. Значения IC50 определяют, анализируя кривые ингибирования концентрация-ответ.Хотя изобретение было описано со ссылкой на приведенные варианты реализации, специалисты в данной области техники легко поймут, что конкретные примеры и исследования, подробно описанные выше, являются исключительно иллюстративными в отношении изобретения. Следует понимать, что можно осуществлять различные модификации, не отступая от сущности изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только следующей формулой изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество антитела к PD-1 и соединение, представленное следующей структурой:- 32 045229 или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение присутствует в количестве по меньшей мере 5 мг, и где указанная комбинация предназначена для введения пациенту, страдающему раком толстой кишки.
- 2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение присутствует в количестве от 5 до 50 мг.
- 3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что указанное антитело к PD-1 представляет собой моноклональное антитело, человеческое антитело, мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело или химерное гуманизированное антитело, пептитело, диатело, минитело, одноцепочечный вариабельный фрагмент (ScFv) или их фрагмент или вариант.
- 4. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что указанное гуманизированное антитело включает ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810 (также известное как SAR-439684), PDR 001, SHR1210 или MEDI0680.
- 5. Комбинация по п.3 или 4, отличающаяся тем, что указанное антитело к PD-1 присутствует в количестве от 0,1 до 10 мг/кг относительно массы тела.
- 6. Комбинация по п.3 или 4, отличающаяся тем, что указанное антитело к PD-1 присутствует в количестве от 0,5 до 5 мг/кг относительно массы тела.
- 7. Комбинация по п.3 или 4, отличающаяся тем, что указанное антитело к PD-1 присутствует в количестве, составляющем: 1, 2, 3 или 5 мг/кг относительно массы тела.
- 8. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 9. Набор, содержащий комбинацию по любому из пп.1-7 или фармацевтическую композицию по п.8 и дополнительно содержащий один или более контейнеров, инструкцию по применению и/или медицинские устройства для введения.
- 10. Способ лечения рака толстой кишки, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.8 нуждающемуся в этом пациенту.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный больной раком пациент ранее не проходил лечение.
- 12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят указанному больному раком пациенту в качестве терапии первой линии.
- 13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят указанному больному раком пациенту в качестве терапии второй, третьей, четвертой, пятой или шестой линии.
- 14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят указанному больному раком пациенту после лечения по меньшей мере одним вариантом противораковой терапии.
- 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанная противораковая терапия включает химиотерапию, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, нацеленную терапию, иммунотерапию или их комбинацию.
- 16. Способ по любому из пп.10-15, отличающийся тем, что указанный рак является резистентным по меньшей мере к одному противораковому агенту.
- 17. Способ по любому из пп.10-16, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I и указанный ингибитор PD-1 указанной комбинации вводят одновременно или последовательно.
- 18. Способ по любому из пп.10-17, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I вводят 2-3 раза в неделю.
- 19. Способ по любому из пп.10-18, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I вводят ежедневно.
- 20. Способ по любому из пп.10-19, отличающийся тем, что ингибитор PD-1 и указанное соединение формулы I вводят одновременно на 1 сутки схемы введения.
- 21. Способ по пп.10-20, отличающийся тем, что указанное антитело к PD-1 представляет собой пептитело, диатело, минитело, одноцепочечный вариабельный фрагмент (ScFv) или его вариант.
- 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанное антитело к PD-1 включает ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, REGN2810 (также известное как SAR-439684), PDR 001, SHR-1210 или MEDI0680.
- 23. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанную комбинацию вводят указанному пациенту по схеме.
- 24. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанную схему повторяют до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.
- 25. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанная схема включает период отдыха, составляющий по меньшей мере 1 сутки, между последовательными периодами введения.
- 26. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное соединение указанной комбинации вводят 23 раза в неделю согласно указанной схеме, а указанное антитело к PD-1 вводят каждые 2-3 недели.-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/335,044 | 2016-05-11 | ||
US62/436,361 | 2016-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045229B1 true EA045229B1 (ru) | 2023-11-03 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10287353B2 (en) | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors | |
US11535670B2 (en) | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors | |
US20200383961A1 (en) | Triplet therapies of hdac inhibitors, pd-l1 and/or pd-1 inhibitors, and ctla-4 inhibitors | |
US20220110924A1 (en) | Methods and compositions for genetic modulation of tumor microenvironments | |
EA045229B1 (ru) | Комбинация ингибиторов hdac и pd-1 и её применение для лечения рака толстой кишки | |
EA042997B1 (ru) | Комбинированная терапия рака ингибитором hdac и ингибитором pd-l1 | |
WO2024015478A2 (en) | Combination therapies of wdr5 inhibitors and pd-1 inhibitors |