MXPA06007236A

MXPA06007236A - Uso de polimorfismos de receptor fc como diagnosticos para estrategias de tratamiento para trastornos de la respuesta inmune.

Info

Publication number: MXPA06007236A
Application number: MXPA06007236A
Authority: MX
Inventors: Susan E Wilson
Original assignee: Chiron Corp
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2006-08-31
Also published as: WO2005062929A3; IL176458A0; EP1709196A4; AU2004308452A1; WO2005062929A2; EP1709196A2; BRPI0417990A; KR20070001931A; JP2007515185A; US20060165653A1; CA2550998A1

Abstract

Se proporcionan metodos para el uso de polimorfismos del receptor Fc gamma (FcgammaR) como un diagnostico para intervencion con inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2). Los metodos comprenden detectar el patron alelico de un gen FcgammaRIIIA o gen Fcgamma RIIA de un individuo, y determinar si el patron alelico es predictivo de una respuesta terapeutica positiva en respuesta a la inmunoterapia con IL-2. La presencia del genotipo homocigoto FcgammaRIIA 148F/F y/o la presencia de una o ambas copias del alelo FcgammaRIIIA 48L, y/o la presencia de una o ambas copas de alelo FcgammaRIIa 131R es predictivo de una respuesta terapeutica positiva para la inmunoterapia de IL-2, y por lo tanto indicativa de intervencion medica con inmunoterapia con IL-2 para tratamiento del desorden inmune. El metodo de diagnostico encuentra uso en identificar aquellos individuos cuya funcion inmune puede ser mejorada por tratamiento con inmunoterapia de IL-2, particularmente para individuos con cancer.

Description

USO DE POLIMORFISMOS DE RECEPTOR FC COMO DIAGNÓSTICOS PARA ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PARA TRASTORNOS DE LA RESPUESTA INMUNE La presente invención se dirige al campo de medicina preventiva, más particularmente al uso de polimorfismos del receptor Fe gamma (FcocF por sus siglas en inglés) como diagnósticos para evaluar estrategias de tratamiento en trastornos de respuesta inmune. Antecedentes de la Invención La interleucina-2 (IL-2) es un estimulador potente de muerte natural (NK por sus siglas en inglés) y proliferación y función de células T (Morgan et al. (1976) Science 193:107-1011). Esta linfocina que ocurre naturalmente ha sido mostrada para tener actividad antitumoral contra una variedad de malignidades ya sea sola o cuando se combina con células asesinas activadas por linfocina (LAK por sus siglas en inglés) o linfocitos infiltrantes de tumores (TIL por sus siglas en inglés) (ver, por ejemplo, Rosenberg et al. (1987) N. ?ngland. J. Med. 316:889-897; Rosenberg (1988) Ann. Surg. 298:121-135; Topalian et al. (1988) J. Clin. Oncol. 6 :839-853; Rosenberg et al. (1988) N. Engl. J. Med. 319:1676-1680; y Weber et al. (1992) J. Clin. Oncol. 10 :33-40). La actividad antitumoral de IL-2 ha sido mejor descrita en pacientes con melanoma metastásica y carcinoma de célula renal usando Proleukin®, una formulación de IL-2 disponible Ref.:174024 comercialmente. Otras enfermedades, las cuales incluyen linfoma, también parecen responder a tratamiento con IL-2 (Gisselbrecht et al. (1994) Blood 83 (8) :2020-2022) . Sin embargo, altas dosis de IL-2 usadas para lograr resultados terapéuticos conocidos con respecto al crecimiento tumoral provocan frecuentemente varios efectos laterales, incluyendo fiebre y escalofríos, hipotensión y filtración capilar (síndrome de filtración vascular o VLS por sus siglas en inglés) , y cambios neurológicos (ver, por ejemplo, Duggan et al. (1992) J. Immunotherapy 12:115-122; Gisselbrecht et al. (1994) Blood 83:2081-2085; y Sznol and Parkison 1994) Blood 83:2020-2022) . Los anticuerpos monoclonales han llegado a ser-incrementadamente un método de elección para el tratamiento de tumores sólidos, por ejemplo cáncer de mama, así como también para el tratamiento de linfomas del tipo de células B, los cuales expresan el antígeno superficial de la célula CD20. El trabajo in vitro ha demostrado que los anticuerpos monoclonales dirigidos a CD20 resultan en muerte celular por apoptosis (Shan et al. (1998) Blood 91:1644-1652). Otros estudios reportan que la muerte de células B es mediada principalmente por la citotoxicidad dependiente a anticuerpo (ADCC por sus siglas en inglés) . Debido a la base inmunológica posible de la actividad antitumoral de anticuerpos anti-CD20, han sido examinadas combinaciones con otras citosinas que incrementan la función de células NK. Las citosinas tales como IL-12, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta, gamma-IFN, y IL-2 han sido probadas para potenciación de ADCC, una función NK distinta. Todas parecen ser activas para incrementar ADCC, aunque cada agente está asociado con sus propias toxicidades específicas. Ver, por ejemplo, Rosenberg et al. (1986) Science 233 (4770) : 1318-1321; Gollob et al. (1998) J. Clin. Invest. 102(3) :561-575. Los primeros estudios de la terapia de combinación con IL-2 y el anticuerpo monoclonal rituximab (Rituxan®; IDEC-C2B8; IDEC Pharmaceuticals Corp., San Diego, California) han mostrado respuesta clínica mejorada en pacientes con linfoma de células B no de Hodgkin (Publicación de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 20030185796) con estos dos agentes terapéuticos. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico el cual contiene IgGl humana y regiones constantes kappa con regiones variables de murino aisladas a partir 'de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de murino , IDEC-2B8 (Ref. et al. (1994) Blood 83:435-445). Rituximab ha sido mostrado para ser un tratamiento efectivo para el linfoma no de Hodgkin grado bajo-intermedio y alto (ver, por ejemplo, Maloney et al. (1994) Blood 84:2457-2466); McLaughlin et al. (1998) J. Clin. Oncol. 16:2825-2833); Maloney et al. (1977) Blood 90:2188-2195; Hains orth et al. (2000) Blood 95:3052-3056; Colombat et al. (2001) Blood 97 :101-106 ; Coiffier et al. (1998) Blood 92 : 1927-1932) ; Foran et al. (2000) J. Clin. Oncol. 18:317-324; Anderson et al. (1997) Biochem. Soc. Trans. 25:705-708; Vose et al. (1999) Am. Oncol. 10 :58a). Sin embargo, 30% a 50% de pacientes con NHL grado bajo no exhiben respuesta clínica para este anticuerpo monoclonal (Hainsworth et al. (2000) Blood 95:3052-3056; Colombat et al. (2001) Blood 97 :101-106). Aunque el mecanismo exacto de acción no es conocido, la evidencia indica que los efectos antilinfoma de rituximab son en parte debido a la citotoxicidad mediada por complemento (CMC) , citotoxicidad mediada por células dependientes a anticuerpo (ADCC) , inhibición de proliferación celular, y finalmente inducción directa de apoptosis. La ADCC es mediada a través de receptores de leucocito para la porción Fc de IgG (Fc?R) . Los receptores Fc son glicoproteínas enlazadas a membrana que son expresadas en la superficie de neutrófilos, macrófagos, y otros tipos celulares cuya función primaria es enlazar e internalizar inmunoglobulinas, complejos inmune, y otras partículas. Diferentes tipos de Fc?R pueden ser expresados en varias células efectores inmune. El acoplamiento de Fc?R específicos resulta en activación o inhibición de la célula efectora. Los Fc?F identificados de esta forma ahora han sido asignados a tres clases : Fc?RI(CD64), Fc?RIIA (CD32) y Fc?RIIIA (CD16) activan células efectoras; Fc?RIIB inhibe la activación; y Fc?RIIIB coopera con otros Fc?F. Fc?RIIIA está ubicado en células NK, macrófagos, y monocitos, mientras que Fc?RUA y Fc?RIIB son expresados predominantemente en macrófagos y no en células NK. El acoplamiento de receptores de activación promueve la actividad inmune, tal como liberación de citosina y reacciones inflamatorias, mientras que el acoplamiento de receptores inhibitorios principalmente resulta en claridad de complejos inmune sin activación inmune. En ADCC, el rituximab enlaza al antígeno CD20 sobre la superficie de células cancerígenas, y después puentea las células efectoras, tales como células NK y macrófagos, por medio de Fc?R sobre estas células efectoras . Las células asesinas naturales, las cuales se cuentan para aproximadamente 15% de los linfocitos sanguíneos periféricos humanos, son las células efectoras principales que median ADCC contra células tumorales . El receptor Fc?RIIIA de baja afinidad sobre la superficie de células NK reconoce y enlaza a los anticuerpos IgG. El acoplamiento de Fc?RIIIA sobre las células NK es considerado para ser un mecanismo fundamental que contribuye a la actividad antitumoral de anticuerpos monoclonales IgG administrados terapéuticamente tales como rituximab (Clynes et al. (2000) Nature Med. 6:443-446; Cooper et al. (2001) Trends Im unol . 22:633-640; Leibson (1997) Immunity 6:655-661; Roitt et al. (2001) Immunology (6a edición; Mosby, Edinburgh, UK) . La citotoxicidad de las células NK es activada por citosinas tales como IL-2 y IL-12. Recientemente tres polimorfismos de estos Fc?R que tienen diferentes afinidades de enlace para subclases de IgG específicos han sido identificados; un polimorfismo de Fc?RIIA en la posición 158 de la secuencia madura con ya sea un residuo de valina (V) o fenilalanina (F) , un polimorfismo trialélico de Fc?RIIIA en la posición 48 de la secuencia madura con ya sea un residuo de leucina (L) , arginina (R) , o histidina (H) , y un polimorfismo de Fc?RIIA en la posición 131 de la secuencia madura con ya sea un residuo de histidina (H) o arginina (R) . El alelo Fc?RIIIA 158V enlaza IgG humana mejor que el alelo Fc?RIIIA 158F (Koene et al. (1997) Blood 90:1109-1114), y el enlace incrementado del alelo 158V resulta en la activación mejorada de células efectoras y mejor ADCC (Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 176:6591-6604; Vanee et al. (1993) J. Immunol . 151 :6429-6439). Los alelos Fc?RIIIA 48 R y Fc?RIIIA 48 H de acuerdo a un reporte tienen una afinidad superior para IgGl, IgG3 y IgG4 humana que el alelo Fc?RIIIA (de Haas et al. (1996) J. Immunol . 156(8) :3948-3955) . El alelo Fc?RIIA tiene afinidad superior para IgG2 que el alelo Fc?RIIA 131R, aunque no hay diferencia significativa en la afinidad de estas formas alélicas para IgGl han sido reportadas (Parren et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:1537-1546). Como una consecuencia, homocigosidad para 48L/L de Fc?RIIIA, 158F/F de Fc?RIIIA o 131R/R de Fc?RIIA pierde la capacidad para interactuar con subclases de IgG específicos. Los últimos dos de estos polimorfismos han sido encontrados para ser predictores de respuesta clínica a rituximab. De esta forma, una proporción de respuesta de rituximab superior se asocia con el genotipo Fc?RlllA 158V/V (Cartron et al. (2002) Blood 99:754-58; Weng and Levy (2003) J. Clin. Oncol. 21:1-8) o el genotipco FcRIIA 131H/H . (Weng and Levy (2003) J. Clin. Oncol. 21:1-8). Adicionalmente, aquellos individuos que tienen tanto los genotipos Fc?RlllA 158 V/V y Fc?RIIA 131H/H tienen remisiones de larga duración (Weng and Levy (2003) J. Clin. Oncol. 21:1-8). Dada la importancia de estos polimorfismos en capacidad de respuesta a terapia de anticuerpo monoclonal, son necesarios otros medios por los cuales estos polimorfismos pueden ser usados como diagnósticos para respuesta clínica a otros moduladores inmunes . Sumario de la Invención Son proporcionados los métodos para el uso de polimorfismos del receptor Fc gamma (Fc?R) como un diagnóstico para intervención con inmunoterapia de interleucina-2 (IL-2). Los métodos comprenden detectar el patrón alélico de un gen Fc?RlllA o gen Fc?RIIA de un individuo, y determinar si el patrón alélico es predictivo de una respuesta terapéutica positiva a inmunoterapia con IL-2. La presencia del genotipo homocigoto de Fc?RlllA 158F/F, y/o la presencia de una o ambas copias del alelo Fc?RIIA 48L, y/o la presencia de una o ambas copias del alelo Fc?RIIA 13IR es predictivo de una respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con IL-2, y por lo tanto indicativa de intervención médica con inmunoterapia de IL-2 para el tratamiento de un trastorno inmune. Los métodos encuentran uso para identificar aquellos individuos cuya respuesta inmune está comprometida, y para la cual la inmunoterapia con IL-2 puede proporcionar un medio para incrementar su capacidad para montar efectivamente una respuesta inmune mediada por Fc?R. De esta forma, la presente invención también proporciona métodos para tratar un trastorno inmune en individuos que portan estos polimorfismos Fc?R particulares donde el tratamiento comprende administrar inmunoterapia IL-2, sola o en combinación con uno o más agentes diferentes que proporcionen un efecto terapéutico por medio de una respuesta inmune mediada por Fc?RlllA- o mediada por Fc?RIIA. Los trastornos que pueden ser tratados usando los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cánceres tales como los linfornas de células B y tumores sólidos, incluyendo de mama, colon, ovario, cervical, de próstata y otros cánceres. Las siguientes modalidades están comprendidas por la presente invención: 1. Un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, el método que comprende detectar el patrón alélico para el gen del receptor Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) del individuo, en donde la presencia del genotipo de Fc?RlllA 158F/F homocigoto es indicativo de un individuo que presentara respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con IL-2. 2. El método de 1, en donde el individuo necesita de inmunoterapia con IL-2 para el tratamiento de un cáncer. 3. El método de 2, en donde el individuo está también bajo tratamiento con un anticuerpo que objetiva un antígeno de superficie celular expresado en la superficie de células del cáncer. 4. El método de 3 , en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 5. El método de cualquiera de 2 , 3, ó 4, en donde el cáncer es un linfoma de células B. 6. El método de 5, en donde el linfoma de células B es un linfoma dé" células B no de Hodgkin. 7. El método de cualquiera de 2, 3, ó 4 en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma celular renal, leucemia mieloide aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 8. El método de cualquiera de 1-7, en donde el patrón alélico para el gen de Fc?RlllA se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de hibridación específica a alelo, extensión específica a cebador, ensayo de ligamiento de oligonucleótido, análisis de sitio de enzima de restricción, y análisis de polimorfismo de conformación de una cadena . 9. Un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, el método que comprende detectar el patrón alélico para el gen del receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) del individuo, en donde la presencia del genotipo de Fc?RIIA 131H/R heterocigoto o la presencia del genotico de Fc?RIIA 131R/R homocigoto es indicativo de un individuo que presentara una respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con IL-2. 10. El método de 9, en donde el individuo necesita de inmunoterapia con IL-2 para el tratamiento de un cáncer. 11. El método de 10, en donde el individuo está sufriendo de tratamiento con un anticuerpo que objetiva un antígeno de superficie celular expresado en la superficie de las células cancerígenas . 12. El método de 11, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 13. El método de cualquiera de 10, 11 ó 12 , en donde el cáncer es un linfoma de células B. 14. El método de 13, en donde el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin. 15. El método de cualquiera de 10, 11 ó 12, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML por sus siglas en inglés) ; y leucemia linfocítica crónica (CLL por sus siglas en inglés) . . 16. El método de cualquiera de 9 a 15, en donde el patrón alélico para el gen de Fc?RlllA se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de hibridación específica a alelo, extensión específica a cebador, ensayo de ligamiento de oligonucleótidos, análisis de sitio de enzima de restricción, y análisis de polimorfismo de conformación de una cadena. 17. Un método para incrementar la función inmune de un individuo que comprende el genotipo de Fc gamma RIIIA homocigoto (Fc?RlllA) 158F/F, el método que comprende administrar la inmunoterapia de interleucina-2 al individuo. 18. El método de 17, en donde la inmunoterapia con 11-2 comprende administrar por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de IL-2 o una variante biológicamente activa de la misma al individuo. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque las dosis terapéuticamente efectivas múltiples de 11-2 o variantes de la misma son administradas al individuo . 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diario. 21. El método de 19, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por semana o tres veces por semana. 22. El método de conformidad con cualquiera de 17 a 21, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente . 23. El método de cualquiera de 17 a 22, en donde la 11-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de 11-2 liofilizada, y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión. 24. El método de cualquiera de 17 a 23, en donde la IL-2 es una IL-2 producida recombinadamente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para la IL-2 humana. 25. El método de 24, en donde la variante de la misma es interleucina-2 des-alanil-1, serina-125 humana. 26. El método de cualquiera de 17 a 25, que además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 27. El método de 26, en donde el individuo está siendo tratado para cáncer. 28. El método de 27, en donde el cáncer es un linfoma de células B. 29. El método de 28, en donde el linfoma de células B es linfoma de células B no de Hodgkin. 30. El método de 29, en donde el anticuerpo monoclonal de IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace a antígeno del mismo. 31. El método de 27, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 32. El método de 27, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl se selecciona del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250,. IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos . 33. Un método para incrementar la función inmune de un individuo que comprende el genotipo de receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) 131H/R heterocigoto o el genotipo de Fc?RIIA 131 R/R homocigoto, el método que comprende administrar la inmunoterapia de interleucina-2 al individuo . 34. El método de 33, en donde la inmunoterapia de IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis efectiva terapéutica de 11-2 o variante activa biológicamente de la misma .al individuo . 35. El método de 34, en donde las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o una variante de la misma se administran al individuo. 36. El método de 35, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diaria. 37. El método de 35, en donde la IL-2, o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por una semana, o tres veces por una semana o dos o tres veces semanalmente . 38. El método de cualquiera de 33 a 37, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente. 39. El método de cualquiera de 33 a 38, en donde la IL-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de IL-2 liofilizada, y una composición de IL-2 secada por aspersión. 40. El método de cualquiera de 33 a 39, en donde la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para IL-2 humana. 41. El método de 40, en donde la variante de la misma es interleucina humana des-alanil-1, serina 125. 42. El método de cualquiera de 33 a 41, que además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 43. El método de 42, en donde el individuo está siendo tratado para un cáncer. 44. El método de 43 , en donde el cáncer es un linfoma de células B . 45. El método de 44, en donde el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin. 46. El método de 45, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 47. El método de 43 , en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 48. El método de 43, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos . 49. Un método para tratar un cáncer en un individuo el cual comprende un genotipo de Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) 158F/F homocigoto, el método que comprende administrar inmunoterapia de interleucina-2 al individuo. 50. El método de 49, en donde la inmunoterapia de IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis efectiva terapéucitamente de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo. 51. El método de 50, en donde las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o variante de la misma son administradas al individuo. 52. El método de 51, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diario. 53. El método de 51, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por semana o tres veces por semana o tres veces semanal ente. 54. El método de cualquiera de 49 a 53, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente. 55. El método de cualquiera de 49 a 54, en donde la IL-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 ultimérica, una composición farmacéutica de IL-2 liofilizada, y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión. 56. El método de cualquiera de 49 a 55, en donde la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para IL-2 humana. 57. El método de 56, en donde la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina-125. 58. El método de cualquiera de 49 a 57, que además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 59. El método de 58, en donde el individuo está siendo tratado para cáncer. 60. El método de 59, en donde el cáncer es linfoma de células B. 61. El método de 60, en donde el linfoma de células B es linfoma de células b no de Hodgkin. 62. El método de 61, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o un fragmento de enlace de antígeno del mismo . 63. El método de 59, en donde el cáncer se selecciona del grupo "que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 64. El método de 59, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos . 65. Un método para tratar un cáncer en un individuo el cual comprende un genotipo de Fc gamma IIA (Fc?RlIA) heterocigoto o un genotipo de Fc?RIIAl3lR/R homocigoto, el método que comprende administrar inmunoterapia de interleucina-2 al individuo. 66. El método de 65, en donde la inmunoterapia con IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis efectiva terapéuticamente de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo. .67. El método de 66, en donde las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o variantes de las mismas son administradas al individuo. 68. El método de 67, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diaria. 69. El método de 67, en donde la 11-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por semana o tres veces por semana o tres veces semanalmente. 70. El método de cualquiera de 65 a 69, en donde la 11-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente. 71. El método de cualquiera de 65 a 70, en donde la IL-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de 11-2 multimérica, una composición farmacéutica de 11-2 liofilizada, y una composición de IL-2 secada por aspersión. 72. El método de cualquiera de 65 a 71, en donde la 11-2 es 11-2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana, o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para L-2 humana. 73. El método de 72, en donde la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina-125. 74. El método de cualquiera de 65 a 73, que además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 75. El método de 74, en donde el individuo está siendo tratado para un cáncer. 76. El método de 75, en donde el cáncer es un linfoma de células B. 77. El método de 76, en donde el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin. 78. El método de 77, en donde el anticuerpo monoclonal de IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 79. El método de 75, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide (AML) , y leucemia linfocítica crónica. 80. El método de 75, en donde el anticuerpo monoclonal de IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos . 81. Un equipo para uso en un método de diagnóstico para predecir respuesta terapéutica a inmunoterapia de interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, el equipo que comprende por lo menos una sonda o cebador que hibridiza específicamente adyacente a o en una región polimórfica del gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RIIA) , la región polimórfica que comprende nucleótidos que codifican el alelo de Fc?RlllA 158F. 82. El equipo de 81, que además comprende instrucciones para uso. 83. Un equipo para uso en un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia de interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, el equipo que comprende por lo menos una sonda o cebador que se hibridiza específicamente a o en una región polimórfica del gen del receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) , la región polimórfica que comprende los nucleótidos que codifican el alelo Fc?RIIA 131 R. 84. El equipo de 83, que además comprende instrucciones para uso. 85. Un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL- 2) en un individuo en necesidad de la misma, el método que comprende detectar el patrón alélico para el gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) del individuo, en donde la presencia del genotipo de Fc?RIIIA 48L/L homocigoto, el genotipo de Fc?RlllA 48L/R heterocigoto, o el genotipo de Fc?RlllA 48L/H heterocigoto es indicativo de un individuo que presentara una respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con la IL-2. 86. El método de 85, en donde el individuo necesita de inmunoterapia con IL-2 para tratamiento de cáncer. 87. El método de 86, en donde el individuo está también bajo tratamiento con un anticuerpo que objetiva un antígeno de superficie celular expresado en la superficie de células cancerígenas. 88. El método de 87, en donde el anticuero es anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 89. El método de 86, 87, ó 88, en donde el cáncer es un linfoma de células B. 90. El método de 89, en donde el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin. 91. El método de 86, 87 ó 88 en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 92. El método de 85 a 91, en donde el patrón alélico para el gen Fc?RIIIA se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de hibridación específica a alelo, extensión específica a cebador, ensayo de ligamiento de oligonucleótidos, análisis de sitio de enzima de restricción, el análisis de polimorfismo de conformación de cadena sencilla. 93. Un método para incrementar la función inmune de un individuo que comprende el genotipo de Fc gamma RIIIA (Fc?RlllA) 48L/L homocigoto, el método que comprende administrar inmunoterapia a interleucina-2 al individuo. 94. El método de 93, en donde la inmunoterapia de 11-2 comprende administrar por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo . 95. El método de 94, e donde las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o variante de la misma se administran al individuo. 96. El método de 95, en donde la 11-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diario. 97. El método de 95, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dos veces a la semana, o tres veces a la semana. 98. El método de 93 a 97, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente. 99. El método de 93 a 98, en donde la IL-1 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de Il-2 liofilizada y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión. 100. El método de 93 a 99, en donde la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente que tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para IL-2 humana. 101. El método de 100, en donde la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina 125. 102. El método de 93 a 101, que además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 103. El método de 102, en donde el individuo está siendo tratado para cáncer. 104. El método de 103, en donde el cáncer es linfoma de células B. 105. El método de 104, en donde el linfoma de células B es linfoma de células B no de Hodgkin. 106. El método de 105, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo . 107. El método de 103, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia de mieloide agudo (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 108. El método de 103, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos . 109. Un método para tratar cáncer en un individuo que comprende el genotipo de receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) 131H/R heterocigoto o el genotipo de Fc?RIIA 131 R/R homocigoto, el método que comprende administrar la inmunoterapia de interleucina-2 al individuo . 110. El método de 109, en donde la inmunoterapia de IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis efectiva terapéutica de 11-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo. 111. El método de 110, en donde las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o una variante de la misma se administran al individuo. 112. El método de 111, en donde la IL-2 o variante de la misma sé administra de acuerdo a un régimen de dosificación diaria. 113. El método de 111, en donde la IL-2, o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por una semana, o tres veces por una semana o tres veces semanalmente. 114. El método de 109 a 113, en donde la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente. 115. El método de 109 a 114, en donde la IL-2 o variante de la misma es proporcionada en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de IL-2 liofilizada, y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión. 116. El método de 109 a 115, en donde la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a IL-2 humana . 117. El método de 116, en donde la variante de la misma es en donde la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina 125. 118. El método de 109 a 117, que además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) . 119. El método de 118, en donde el individuo está siendo tratado para cáncer. 120. El método de 119, en donde el cáncer es linfoma de células B. 121. El método de 120, en donde el linfoma de células B es linfoma de células B no de Hodgkin. 122. El método de 121, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo. 123. El método de 119, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) . 124. El método de 119, en donde el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos . 125. Un equipo para uso en un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del miso, el equipo que comprende por lo menos una sonda o cebador que se hibridiza específicamente a o en una región polimórfica del gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) , la región polimórfica que comprende subnucleótidos que codifican el alelo Fc?RlllA 48L. 126. El equipo de 125, que además comprende instrucciones para uso . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la ubicación del polimorfismo de Fc?RlllA 158 V/F, el cual es dependiente de tres posibles codones de inicio dentro de la SEQ ID N0:1 son usados para iniciar el cuadro de lectura abierta para la secuencia de Fc?RlllA humana. Donde la traducción inicia en el nucleótido 185 de SEQ ID NO : 1 (es decir el primer codón de inicio), la substitución G/T resulta en el polimorfismo de V/F que ocurre en el residuo de aminoácidos 212 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 4) . Donde la traducción inicia en el nucleótido 293 de la SEQ ID NO : 1 (es decir, el segundo codón de inicio) , la substitución G/T resulta en el polimorfismo V/T que ocurre en el residuo de aminoácidos 176 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 6) . Donde la traducción inicia en el nucleótido 344 de la SEQ ID NO : 1 (es decir, el tercer codón de inicio) , la substitución G/T resulta en el polimorfismo V/F que ocurre en el residuo de aminoácidos 159 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 8). La Figura 2 muestra la correlación de la cuenta celular CD16/56+ NK y estado clínico para el subgrupo de paciente Fc?RlllA 158 F/F en el estudio IL2NHL03 descirot en la sección Experimental posterior en la presente. La Figura 3 es una gráfica que representa el porcentaje de cambio en volumen tumoral en pacientes con genotipo, medido ocho semanas después de la combinación de inicio de administración de rituximab-IL-2. El régimen de administración es descrito en detalle en el Ejemplo 4. Las Figuras 4 A .y 4B, representan alineaciones de secuencias de nucleótidos a partir de genes de Fc?RIIIa y Fc?RIIIb. La Figura 4A alinea la secuencia de ADNc parcial de FC?RIIIa (línea superior, HSFCGR31 etiquetada y también referida como el gen B) y Fc?RIIIb (línea inferior, HSFCGR32 etiquetada y también referida como el gen A) . También mostrados en la Figura 4A en los cuadros están: posiciones que indican el gen A o gen B (posición 473, 531 y 641) así como también los polimorfismos de nucleótidos sencillos (que ocurren solamente en el gen A) en la posición 559 que predice una substitución V— >F . La Figura 4B alinea el exón 4 del gen A y gen B y muestra varias diferencias de nucleótidos entre los dos genes incluyendo la variación de nucleótido altamente específico en la posición 313, numerado con relación a la primera base del exón 4. Las Figuras 5A a 5N, representan la SEQ Id NO: l a 14. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a métodos de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un sujeto humano en necesidad del mismo, particularmente individuos que están contemplado la inmunoterapia con IL-2 en combinación con un anticuerpo monoclonal anticáncer que media su efecto terapéutico por medio de citotoxicidad celular dependiente a anticuerpo mediada por receptor (ADCC) . Los métodos de la invención utilizan polimorfismos funcionales del receptor Fc gamma (Fc?R) como una herramienta de diagnóstico para determinar si la intervención con la inmunoterapia con IL-2 es similarmente para proporcionar una respuesta terapéutica positiva. De particular interés están el polimorfismo de valina (V) /fenilalanina (F) en la posición 158 de Fc?RlllA humano maduro (que corresponde a la posición 176 de la SEQ ID NO: 6, donde el residuo V es mostrado; codificado por la secuencia de nucleótidos mostrada en la SEQ ID NO: 5, el polimorfismos trialélico leucina (L) /arginina (R) /histidina (H) en la posición 48 de Fc?RlllA humano maduro (que corresponde a la posición 66 de SEQ ID NO: 6, donde el residuo L es mostrado; codificado por la secuencia de nucleótidos mostrada en la SEQ ID N0;5) y el polimorfismo de histidina (H) /arginina (R) en la posición 131 de Fc?RIIA humana madura (que corresponde a la posición 16 de SEQ ID NO: 12, donde el residuo R es mostrado; codificado por la secuencia de nucleótido mostrada en la SEQ ID NO: 11 (No. de acceso GenBank No. NM_021642) ) . El polimorfismo V/F Fc?RlllA ha sido referido en la literatura científica como tanto el polimorfismo 158 V/F y el polimorfismo 176 V/F, dependiendo de si la secuencia de Fc?RlllA madura o secuencia precursora de Fc?RlllA sirve como la referencia para la numeración de la ubicación de este polimorfismo. Para propósitos de la presente invención, estos dos términos son usados intercambiablemente. La secuencia de longitud completa que codifica el Fc?RlllA es indicada en la SEQ ID N0:1, con la secuencia de aminoácidos traducida indicada en la SEQ ID NO: 2, Ver el No. de acceso de GenBank NM_000569. Esta secuencia de codificación comprende 3 posibles codones de inicio de traducción. Cuando la traducción inicia en el nucleótido 185 de la SEQ ID NO:l, (es decir, el primer codón de inicio) , la substitución G/T resulta en el polimorfismo V/F que ocurre en el residuo de aminoácidos 212 del polipéptido traducido (Ver SEQ ID NO: 4, codificada por la SEQ ID NO: 3). Donde la traducción inicia en el nucleótido 293 de la SEQ ID NO:l (es decir, el segundo codón de inicio) , la substitución G/T resulta en el polimorfismo V/F que ocurre en el residuo de aminoácidos 176 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 6, codificado por la SEQ ID No: 5) . Donde la traducción inicia en el nucleótido 344 de la SEQ ID NO:l (es decir, el tercer codón de inicio), la substitución G/T resulta en el polimorfismo V/F que ocurre en el residuo de aminoácidos 159 del polipéptido traducido (ver la SEQ ID NO: 8, codificada por la SEQ ID NO: 7). Todas estas secuencias muestran el residuo V en la ubicación respectiva del polimorfismo. La posición exacta de la substitución G/T que resulta en la substitución de un residuo de fenilalanina (F) para el residuo de valina (V) reside en el nucleótido 818 de la SEQ ID N0:1, nucleótido 634 de SEQ ID N0:3, nucleótido 526 de la SEQ ID NO: 5, y nucleótido 475 de la SEQ ID NO: 7. Para propósitos de la presente invención, el segundo codón de inicio de traducción sirve como el sitio de inicio, y aquí el polipéptido traducido tiene la secuencia indicada en la SEQ ID NO: 6, la cual es codificada por la SEQ ID NO:5. La substitución G/T en la posición 526 de la SEQ ID NO : 5 resulta en la secuencia mostrada en la SEQ ID NO: 9, la cual codifica el polipéptido Fc?RlllA humano de la SEQ ID NO: 10 que muestra el residuo de fenilalanina (F) en la posición 176 de esta secuencia. Esto corresponde a una substitución de fenilalanina en la posición 158 de la secuencia de Fc?RlllA humana madura. El polimorfismo en la posición 158 de Fc?RlllA humana madura resulta en tres posibles genotipos . Un individuo el cual tiene dos copias del alelo 158V es designado como que tiene el genotipo de Fc?RlllA 158V/V homocigoto mientras que un individuo el cual tiene dos copias del alelo 158F es designado como que tiene el genotipo de Fc?RlllA 158F/F homocigoto. Los individuos que tienen una copia de tanto los alelos 158 V y 158F son designados como que tienen el genotipo de Fc?RlllA 158V/F heterocigoto .

El polimorfismo trialélico Fc?RlllA 48 L/R/H ha sido referido en la literatura científica como que tanto el polimorfismo Fc?RlllA 48 L/R/H y el polimorfismo Fc?RlllA 66 L/R/H, dependiendo de si la secuencia de Fc?RIIIA maduro o precursor de secuencia de Fc?RlllA, respectivamente, sirve como la referencia para la numeración de la ubicación de este polimorfismo. Para propósitos de la presente invención, estos dos términos son usados intercambiablemente. Donde la traducción inicia en el nucleótido 185 de la SEQ ID NO: 1 (es decir, el primer codón de inicio) , la substitución T/G o la substitución T/A resulta en el polimorfismo L/R o L/H, respectivamente, ocurriendo en el residuo de aminoácido 102 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 4, codificado por la SEQ ID NO: 3) . Donde la traducción inicia en el nucleótido 293 de la SEQ ID NO:l (es decir, el segundo codón de inicio) , la substitución T/G o la substitución T/A resulta en el polimorfismo L/R o L/H, respectivamente, ocurriendo en el residuo de aminoácidos 66 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 6, codificado por la SEQ ID NO: 5). Donde la traducción incia en el nucleótido 344 de la SEQ ID NO:l (es decir, el tercer codón de inicio) , la substitución T/G o la substitución T/A resulta en el polimorfismo L/R o L/H, respectivamente, que ocurre en el residuo de aminoácido 49 del polipéptido traducido (ver SEQ ID NO: 8, codificado por la SEQ ID NO: 7) . Todas estas secuencias muestran el residuo L en la ubicación respectiva del polimorfismo. La posición exacta de la substitución T/G o la substitución T/A que resulta en la substitución de un residuo de arginina (R) o histidina (H) por el residuo de leucina (L) en el nucleótido 489 de la SEQ ID N0:1, nucleótido 305 de la SEQ ID NO : 3 , nucleótido 197 de la SEQ ID NO : 5 , y nucleótido 146 de la SEQ ID NO: 7. Para propósitos de la presente invención, el segundo codón de inicio de traducción sirve como el sitio de inicio, y aquí el polipéptido traducido tiene la secuencia indicada en la SEQ ID NO: 6, la cual se codifica por la SEQ ID NO: 5. La substitución T/G o la substitución T/A en la posición 197 de la SEQ ID NO : 5 resulta - en una substitución de una arginina (R) o histidina (H) para la leucina (L) en la posición 66 de la SEQ ID NO: 6. Esto corresponde a una substitución de arginina (R) o histidina (H) por la leucina (L) en la posición 48 de la secuencia de Fc?RlllA humana madura. El polimorfismo trialélico en la posición 48 de Fc?RlllA humano maduro resulta en los siguientes posibles genotipos que portan L de interés de la presente invención. Un individuo el cual tiene dos copias del alelo 48L se designa como que tiene el genotipo Fc?RlllA 48 L/L homocigoto. Individuos que tienen una copia de tanto los alelos 48 L y 48 R son designados como que tienen el genotipo Fc?RlllA 48 L/R heterocigoto, mientras que los individuos que tienen una copia de tanto los alelos 8L y 48 H son designados como que tienen el genotipo Fc?RlllA 48 L/H heterocigoto. La versión "convencional" de ADN que. codifica el Fc?RIIA contiene una G (guanina) en la posición 494 de la SEQ ID NO: 11; mientras que la versión "polimórfica" contiene una A (adenina) en esta posición. La substitución de A para G resulta en un cambio en el residuo de aminoácidos codificado en la posición 165 de SEQ ID NO: 12 a partir de arginina a histidina, lo cual corresponde a la posición 131 de la secuencia de Fc?RIIA humana madura. El polimorfismo en la posición 131 de Fc?RIIA humana madura resulta en los siguientes tres genotipos: Fc?RIIA 131 H/H homocigoto, Fc?RIIA 131R/R homocigoto y Fc?RIIA 131H/R heterocigoto. Los individuos que portan una o más copias de alelo Fc?RlllA 158 F de baja afinidad y/o una o más copias del alelo Fc?RlllA 48L de baja afinidad, y/o una o más copias del alelo Fc?RIIA 131R de baja afinidad tienen una respuesta inmune mediada por Fc?R defectuosa comparada con los individuos que portan ambas copias del alelo Fc?RlllA 158V de alta afinidad, y/o ambas copias del alelo Fc?RlllA 48H o 48R, y/o ambas copias del alelo Fc?RIIA 131H de alta afinidad. Por "respuesta inmune mediada por Fc?R" se propone una respuesta inumne, particularmente mediada por ADCC, que resulta en un alivio o mejora de por lo menos un síntoma del trastorno inmune para el cual el individuo está bajo tratamiento. Por "defectuoso" se propone el individuo, el cual cuando se le presenta un agente que media su efecto citotóxico por medio de su interacción con un Fc?R, es incapaz de montar una respuesta inmune mediada por Fc?R efectiva, y de esta forma la presentación del agente falla para producir una respuesta terapéutica positiva. Tales individuos son resistentes a anticuerpos monoclonales anticáncer que median su citotoxicidad por medio de interación con IgG con Fc?R activos, particularmente por medio de Fc?RlllA o Fc?RIIA. La presente invención se basa en el descubrimiento de que la intervención con la inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) puede convertir individuos que portan el genotipo de Fc?RlllA 158 F/F homocigoto y/o el genotipo Fc?RIIA 131 H/R heterocigoto o Fc?RIIA 131R/ homocigoto para un estado responsivo. Por "estado responsivo" se propone el individuo, el cual cuando se le presenta el agente que media su efecto citotóxico por medio de su interacción con Fc?-R, es capaz de montar una respuesta inmune mediada por Fc?R efectiva, y de esta forma la presentación del agente produce una respuesta terapéutica efectiva. Sin desear unirse a alguna teoría, la intervención con inmunoterapia con IL-2 puede inducir la expansión y activación de células que portan Fc?R incluyendo células asesinas naturales (NK) , monocitos/macrófagos, y neutrófilos, por lo mismo aumentando los efectos citotóxicos mediados por ADCC de un agente terapéutico, por ejemplo, un anticuerpo anticáncer. Como un resultado, la intervención inmunoterapéutica con IL-2 o variante activo biológicamente de la misma puede lograr un umbral crítico suficiente para manejar DAC más efectivamente en individuos que portan Fc?RlllA de IgG de baja afinidad y/o alotipos de Fc?RIIA. Adicionalmente, y otra vez sin desear unirse a alguna teoría, la respuesta total a inmunoterapia por IL-2 en combinación con agentes terapéuticos anticáncer que dependen de la citotoxicidad mediada por ADCC por medio de interacción con Fc?R para su efecto terapéutico, tales como anticuerpo anticáncer, parece ser dependiente de tres variables clave: nivel de expresión del antígeno tumoral, expansión del número de células NK después de la administración de IL-2 y genotipo Fc?R. De esta forma, por ejemplo, donde un sujeto está bajo tratamiento de cáncer con rituximab (Rituxan ®; IDEC Pharmaceuticals Corp., San Diego, California), la respuesta terapéutico inicial va a ser dependiente del nivel de expresión del antígeno CD20 en el tumor que es tratado. Ciertas histologías de NHL, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica, plasmacitoides, expresan niveles de antígeno CD20 de bajo nivel y son por lo tanto menos probables para responder a terapéuticos objetivos a CD20, por ejemplo, rituximab. Además, el uso repetido de rituximab puede accionar un mecanismo de escape del tumor por lo que la expresión de CD20 tumoral es regulada descendentemente. La expansión de IL-2 de células NK puede en forma predecible ser menos efectiva para restablecer las respuestas de rituximab en individuos con baja/ausente expresión de antígeno CD20 tumoral. Por la forma de otro ejemplo, los individuos que portan el alelo Fc?RlllA 158V (es decir, el genotipo Fc?RlllA 158 V/V o 158 V/F) deben responder a rituximab solo; donde la velocidad de respuesta es baja, esto puede ser relacionado a la expresión de bajo nivel de CD210 como una consecuencia de histología respondedora deficiente (por ejemplo, CLL y plamacitoide) o evasión tumoral en respuesta al uso de rituximab repetido anterior . Otra vez, sin desear unirse a alguna teoría, la expansión de número celular NK después del tratamiento con IL-2 (es decir, la reconstitución inmune inducida por IL-2) puede ser clave para determinar la respuesta total a la terapia de combinación de rituximab/IL-2 en sujetos con recaídas/refractarios de rituximab. Los números celulares NK bajos resultan en ADCC ineficiente. La expansión de NK después de la administración con IL-2 arriba de un umbral crítico teórico sirve para restablecer/accionar el uso de rituximab eficiente. Finalmente, y otra vez sin desear unirse a alguna teoría, el genotipo Fc?F juega un papel en la velocidad total de respuesta. El alelo Fc?RlllA 158V se enlaza con mayor afinidad a IgGl y por lo tanto velocidades de respuesta clínica total a anticuerpo IgGl de rituximab es predeciblemente más alto en portadores de Fc?RlllA 158V/V. Sin embargo, la IL-2 puede también restablecer ADCC mediada por células FcR eficientes en individuos que tienen fenotipos Fc?RlllA 158 V/V o 158V/F pero tienen sistemas inmune afectados o dañados como un resultado de la quimioterapia/radioterapia o como una consecuencia de la edad. El polimorfismo Fc?RlllA 158 parece ser predominante para determinar la afinidad para IgGl y está claro pero en enlace completo con el polimorfismo trialélico L/R/H en la posición 48 de Fc?RlllA humano maduro. El alelo Fc?RlllA 158F muestra menor afinidad de enlace para IgGl y por lo tanto IL-2 ofrece más probablemente el mayor beneficio en aumentar la ADCC en portadores de Fc?RlllA 158 F/F. Similarmente, el Fc?RlllA 48L se enlaza con menor afinidad a IgGl que ya sea los alelos 48R o 48H y por lo tanto se predice que IL-2 ofrecerá más beneficio a portadores de Fc?RlllA, es decir, fenotipos Fc?RlllA 48 L/L, Fc?RlllA 48 L/R, o Fc?RlllA 48L/H. Por "inmunoterapia de 11-2" se propone administración de por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de IL-2 o variante activo biológicamente del mismo como se define posteriormente en la presente. Por "dosis o cantidad efectiva terapéuticamente" de IL-2 o variante de la misma se propone una cantidad de la IL-2 o variante de la misma que, cuando se administra, lleva a aproximadamente una respuesta terapéutica positiva con respecto al tratamiento de un individuo para una respuesta inmune, particularmente el cáncer. De particular interés es una cantidad de IL-2 o variante de la misma que convierte un individuo que porta el genotipo Fc?RlllA 158 F/F homocigoto y/o el genotipo Fc?RIIA 131 H/R heterocigoto o Fc?RIIA 131 R/R homocigot a un estado responsivo como se indica anteriormente. Cuando la inmunoterapia de IL-2 contempla la administración de dosis efectivas terapéuticamente múltiples, la IL-2 o variante de la misma puede ser administrada de acuerdo a un régimen de dosificación diario, o puede ser administrada intermitentemente. Por administración "intermitente" de IL-2 o variante de la misma se propone que la dosis efectiva terapéuticamente puede ser administrada, por ejemplo, cada otro día, cada dos días, cada tres días, y así sucesivamente. En algunas modalidades, la inmunoterapia con IL-2 comprende administración dos veces semanalmente o administración tres veces semanalmente de una dosis efectiva terapéuticamente de IL-2 o variante de la misma. Por "dos veces semanalmente" o "dos veces por semana" se entiende dos dosis efectivas terapéuticamente de IL-2 o variante de la misma que son administradas al sujeto dentro de un periodo de 7 días, iniciando en el día 1 de la primera semana de la administración de IL-2 , con un mínimo de 72 horas entre las dosis y un máximo de 96 horas entre las dosis. Por "tres veces semanalmente" o "tres veces por semana" se propone tres dosis efectivas terapéuticamente de IL-2 o variante de la misma que son administradas al sujeto dentro de un periodo de 7 días, permitiendo un mínimo de 48 horas entre las dosis y un máximo de 72 horas entre las dosis. Para propósitos de la presente invención, este tipo de dosificación IL-2 es referido como "inmunoterapia de IL-2 intermitente" . De acuerdo con los métodos de la presente invención, un sujeto puede recibir inmunoterapia con IL-2 intermitente con IL-2 o variante de la misma (es decir, administración dos veces semanalmente, o tres veces semanalmente de una dosis efectiva terapéuticamente de IL-2 o variante de la misma) para uno o más ciclos semanales hasta que se logra, la respuesta terapéutica deseada. La IL-2 o variante de la misma puede ser administrada por cualquier ruta aceptable de administración como se indica posteriormente en la presente. De esta forma, la presente invención proporciona un método de diagnóstico para predecir una respuesta terapéutica a inmunoterapia con IL-2 en un individuo en necesidad de la misma, particularmente un individuo que está sufriendo terapia con un segundo agente que media su efecto citotóxico por medio de su interacción con un Fc?R. Los métodos comprenden detectar el patrón alélico para el gen de Fc?RlllA, y/o el gen Fc?RIIA, de un individuo, y por lo mismo determinar el genotipo del individuo para ese gen de Fc?R. La presencia del genotipo de Fc?RlllA 158F/F homocigoto, y/o la presencia de por lo menos una copia del alelo Fc?RIIA 131R, es indicativa de un individuo para el cual la intervención con inmunoterapia con IL-2 proporcionará una respuesta terapéutica positiva. Por "respuesta terapéutica positiva" se propone el individuo que sufre de inmunoterapia con IL-2 exhibe una mejora en uno o más síntomas del trastorno inmune para el cual está bajo terapia el individuo. De esta forma, cuando el individuo está sufriendo de cáncer, incluyendo aquellos cánceres identificados posteriormente en la presente, una "respuesta terapéutica positiva" puede ser una mejora en la enfermedad en asociación con inmunoterapia de IL-2, y/o una mejora en uno o más síntomas de la enfermedad en asociación con inmunoterapia de IL-2. La inmunoterapia de IL-2 puede ser la única línea de tratamiento para el cual está expuesto el individuo. Alternativamente, la inmunoterapia con IL-2 puede ser administrada concurrentemente con un segundo agente terapéutico, particularmente un agente anticáncer que media su efectos citotóxicos por medio de su interacción con Fc?RlllA y /o Fc?RIIA. De esta forma, por ejemplo, una respuesta terapéutica positiva puede referirse a una o más de las siguientes mejoras en la enfermedad: (I) reducción en el tamaño del tumor; (2) reducción en el número de células cancerosas; (3) inhibición (es decir, hacer lento en algún grado, preferentemente detener) del crecimiento tumoral; (4) inhibición (es decir, hacer lento en algún grado, preferentemente detener) la infiltración de célula cancerígena en órganos periféricos; (5) inhibición (es decir, hacer lento en algún grado, preferentemente detenr) la metástasis tumoral, y (6) algún grado de alivio de uno o más síntomas asociados con el cáncer. Tales respuestas terapéuticas pueden ser además caracterizadas en cuanto al grado de mejora. De esta forma, por ejemplo, una mejora puede ser caracterizada como una respuesta completa. Por "respuesta completa" es la documentación de la desaparición de todos los síntomas y signos de toda la enfermedad medible o evaluable confirmada por examinación física, estudios de laboratorio, nucleares y radiográficos (es decir, CT (tomografía de computadora) y/o MRI (imagen de resonancia magnética) ) , y otros procedimientos no invasivos repetidos para todas las anormalidades iniciales o sitios positivos en el momento de entrada al estudio. Alternativamente, una mejora en la enfermedad puede ser categorizada como que es una respuesta parcial. Por "respuesta parcial" se propone una reducción de más de 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles cuando se compara con mediciones pretratamiento (para pacientes con respuesta evaluable solamente, la respuesta parcial no aplica) .

En una modalidad, el agente que es administrado en combinación con inmunoterapia con IL-2 es un anticuerpo anticáncer, particularmente anticuerpos monoclonales que median sus efectos de citotoxicidad por medio de ADCC mediada por IgGl/Fc?R. Tales anticuerpos monoclonales incluyen, pero no se limitan a, Rituxan (lo cual objetiva el antígeno CD20 en células B neoplásticas, y es efectivo para tratamiento de linfornas de células B, incluyendo linfornas de células B no de Hodgkin, y leucemia linfocítica crónica (CLL) ) ; Therex (HMFG1 humanizado específico para MUCI, el cual está siendo desarrollado para cáncer de mama) y otros tumores positivos a MUCl incluyendo cánceres de ovario y colon) ; MDX-010 (regulador negativo anti-CTLA-4 humano en células T activadas; que se desarrolla para melanoma, linfoma folicular, cáncer de colon y próstata) ; EMD 72000 y Erbitux (IMC-225) (anti-EGFR humano que se desarrolla para cánceres EGFR positivos, más notablemente carcinoma de colon); WX-G250 (específico para antígeno MN; que se desarrolla para carcinoma celular renal y cáncer cervical) ; IDM-1 (para tratamiento de cáncer ovárico) ; MDX-210 (para tratamiento de cáncer de mama y ovárico) ; ZAMYL (para tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) ) ; y Campath (para tratamiento de CLL) . El individuo es administrado con una o más dosis efectivas terapéuticamente del anticuerpo monoclonal anticáncer en combinación con la administración de una o más dosis efectivas terapéuticamente de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma. El patrón alélico del individuo puede ser detectado usando cualquier método de detección conocido en la técnica, incluyendo, pero no limitado a, células sanguíneas de prueba o ADN a partir del individuo para la presencia de variantes alélicas de Fc?RlllA y/o Fc?RIIA diferentes usando diagnósticos a base de anticuerpo y/o a base de ácido nucleico descritos además posteriormente en la presente. En una modalidad, el patrón alélico es detectado por determinar si cada copia del gen Fc?RlllA en una muestra de ADN obtenida a partir del individuo contiene una T o una G en la posición 526 de la región de codificación de Fc?RlllA mostrada en la SEQ ID NO:l y/o si los polipéptidos de Fc?RlllA expresados en la superficie de células inmunes del individuo contienen el residuo de valina o fenilalanina correspondiente en la posición 158 de Fc?RlllA humano maduro (es decir, en la posición 176 del producto traducido de longitud completa mostrado en la SEQ ID NO: 2) . En otra modalidad, el patrón alélico es detectado por determinar si cada copia del gen de Fc?RIIA en una muestra de ADN obtenida a partir del individuo contiene una G o una A en la posición 494 de la región de codificación Fc?RIIA mostrada en la SEQ ID NO: 3 y/o si los polipéptidos de Fc?RIIA expresados en la superficie de células inmune del individuo contienen el residuo de histidina o arginina correspondiente en la posición 131 de Fc?RIIA humano maduro (es decir, en la posición 165 del producto "traducido de longitud completa mostrado en la SEQ ID NO: 4) . Los métodos para detectar el patrón alélico de los genes Fc?RlllA y Fc?RIIA son bien conocidos en la técnica. Ver por ejemplo, los métodos de genotipificación descritos en Koene et al. (1997) Blood 99:1109-1114 (ensayo de análisis de restricción específico a alelo a base de PCR anidada para detección del genotipo Fc?RlllA) y Jiang et al. (1996) J. Immunol . Methods 199:55-59 (digestión de enzimas de restricción específica a alelo a base de PCR para detección de genotipo Fc?RIIA) ; Morgan et al. (2003) Rheumatology 42:528-533 (ensayo de polimorfismo conformacional de una cadena para detección de genotipo Fc?RlllA); Dall'Ozzo et al. (2003) J. Im unol. Methods 277:185-192 (PCR específica a alelo múltiple de tiempo real y análisis de curva de fusión en la presencia de tinte fluorescente SYBR Green I para detección de genotipo Fc?RlllA) ; y Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,830,652 y 5,985,561 (detección para fenotipo Fc?RIIA o Fc?RlllA por citometría de flujo, genotipificación usando ensayo de análisis de restricción específico a alelo en base a PCR, y polimorfismos conformacionales de una cadena); de Haas et al. (1996) J. Immunology 156(8) :3948 (detección de genotipo Fc?RlllA 48 L/R/H) ; cada uno de las cuales se incorpora para referencia en sus totalidad en la presente. En una modalidad de la invención, el genotipo de Fc?RIIA o Fc?RlllA (es decir, patrón alélico) en un individuo se determina por ya sea: 1) detección inmunológica de una o más formas alélicas de Fc?RIIA o Fc?RlllA presentes en la superficie de células inmunes apropiadas (es decir, "caracterización fenotípica") ; ó 2) detección molecular del ADN o ARN que codifica una o más formas alélicas Fc?RIIA o Fc?RlllA usando sondas de ácido nucleico, con o sin amplificación o secuenciación de ácido nucleico (es decir, I "caracterización genotípica" ) . En el primer método, los glóbulos blancos o subgrupos de los mismos son aislados a partir de un individuo a ser probado usando métodos que son bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo centrifugación de gradiente y/o inmunoadsorción. Los anticuerpos que son capaces de distinguir entre formas alélicas diferentes de Fc?RIIA o Fc?RlllA son entonces aplicados a las células aisladas para determinar la presencia y cantidad relativa de cada forma alélica. Los anticuerpos pueden ser policlonales o monoclonales, preferentemente monoclónales . La medición de enlace de anticuerpo específico a células puede ser realizada por cualquier método conocido, incluyendo sin citometría de flujo cuantitativa de limitación, o inmunoensayo enlazado a fluorescencia a fluorescencia o enlazado a' enzima. La presencia o ausencia de un alelo particular, así como también el patrón alélico (es decir, homocigoto contra heterocigoto) es determinada por comparar los valores obtenidos a partir del individuo con normas establecidas" a- partir de poblaciones de individuos de genotipos conocidos . En una modalidad alternativa, se obtiene una muestra de ADN a partir de un individuo y se determina la presencia de secuencias de ADN que corresponden a alelos particulares de Fc?RIIA o Fc?RlllA. El ADN puede ser obtenido de cualquier fuente celular o fluido corporal. Ejemplos no limitantes de fuentes celulares disponibles en la práctica clínica incluyen células sanguíneas, células bucales, células cervicovaginales, células epiteliales de orina, células fetales o cualesquiera células presentes en tejido obtenido por biopsia. Los fluidos corporales incluyen sangre, orina, fluido cerebroespinal y exudados de tejido en el sitio de la biopsia. Se extrae el ADN a partir de la fuente celular o fluido corporal usando cualesquiera de los métodos numerosos que son estándar en la técnica. Se entenderá que el método usado para extraer el ADN dependerá de la naturaleza de la fuente. En algunas modalidades, la fuente celular o fluido corporal es PMBC o suero . Una vez extraído, el ADN puede ser empleado en la presente invención sin manipulación adicional.

Alternativamente, la región de ADN que corresponde a todo o parte del Fc?RIIA o Fc?RlllA puede ser amplificada por PCR u otros métodos de amplificación conocidos en la técnica. En este caso, las regiones amplificadas son especificadas por la elección de secuencias de flanqueo particulares para uso como cebadores . La amplificación en esta etapa proporciona la ventaja de incrementar la concentración de secuencias de ADN de Fc?RIIA o Fc?RlllA. La longitud de secuencia de ADN que puede ser amplificada está en el intervalo de 80 pb hasta 30 kbp. Preferentemente, los cebadores son usados que definen un segmento relativamente corto que contiene secuencias que difieren entre las formas alélicas diferentes de los receptores respectivos . Un método de detección preferido es la hibridación específica a alelos usando sondas que traslapan el sitio polimórfico de interés (es decir, alelo Fc?RIIA 131H o R; alelo Fc?RlllA 158 V o F: o alelo Fc?RlllA 48L, R o H) y que tienen aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, o 30 nucleótidos alrededor de la región polimórfica. La presencia de secuencias de ADN específicas a alelos Fc?RIIA o Fc?RlllA pueden ser determinadas por cualquier método conocido, incluyendo sin limitación la secuenciación directa de ADN, hibridación con oligonucleótidos específicos a alelos, y polimorfismos conformaciones de cadena sencilla (SSCP) . La secuenciación directa puede ser realizada por secuenciación química, por ejemplo, usando el método Maxam-Gilbert, o por secuenciación enzimática, por ejemplo, usando el método Sanger. En el último caso, los oligonucleótidos específicos son sintetizados usando métodos estándar y usados como cebadores para la reacción de secuenciación de dideoxinucleótido. Preferentemente, el ADN a partir de un individuo se somete a amplificación por reacción de cadena polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) usando cebadores de amplificación específica, seguido por hibridación con oligonucleótidos específicos a alelos. Alternativamente, el análisis SSCP de las regiones de ADN amplificadas puede ser usado para determinar el patrón alélico. Más preferentemente, se usa la PCR específica alélica, en la cual se usan los oligonucleótidos específicos a alelos como cebadores y la presencia o ausencia de un producto de amplificación indica la presencia o ausencia de un alelo particular. En una modalidad, las células que expresan Fc?RIIA o Fc?RlllA son aisladas por inmunoadsorción, y se aisla el ARN a partir de las células inmunopurificadas usando métodos bien conocidos tales como extracción de tiocianato-fenol-cloroformo (Chomocyznski et al. (1987) Anal. Biochem. 162:156). El ARN aislado es entonces sometido a transcripción inversa acoplada y amplificación por reacción de cadena polimerasa (RT-PCR) , usando cebadores de oligonucleótido específicos a alelos. Las condiciones para templado de cebador son elegidas para asegurar la transcripción inversa específica y amplificación; de esta forma, la apariencia de un producto de amplificación es diagnóstico de la presencia del alelo especificado por el cebador particular empleado. En otra modalidad, el ARN que codifica Fc?RIIA o Fc?RlllA es transcrito a la inversa y amplificado en una forma independiente a alelo, después de lo cual se identifica ADNc que codifica Fc?RIIA o Fc?RlllA amplificado por hibridación a oligonucleótidos específicos a alelos o por secuenciación directa de ADN. Para los cebadores específicos a alelos para el gen Fc?RIIA, ver, por ejemplo, las referencias citadas anteriormente en donde se utilizan los métodos basados en PCR para detectar la presencia o ausencia de alelos Fc?RIIA o Fc?RlllA particulares. En una modalidad, el genotipo del sujeto se determina como se describe en la No. De Serie de los Estados Unidos de Norteamérica coapropiada 60/560,649, "Nucleic Acid Based Assays For Identification of Fc Receptor Polymorphisms" presentada el 7 de Abril de 2004, e incorporada para referencia en su totalidad. Los individuos en necesidad de tratamiento para un trastorno inmune y quienes son identificados como portadores del genotipo Fc?RlllA 158 F/F; el genotipo Fc?RlllA 48 L/L, genotipo Fc?RlllA 48 L/R o genotipo Fc?RlllA 48 L/H; y/o el genotipo Fc?RIIA 131H/R o Fc?RIIA 131 R/R son candidatos adecuados para intervención con inmunoterapia con IL-2 como se define anteriormente en la presente. De esta forma, la presente invención también proporciona métodos para incrementar la función inmune de un individuo que es un portador del genotipo Fc?RlllA 158F/F y/o genotipo Fc?RlllA 48 L/L, genotipo Fc?RlllA 48 L/R o genotipo Fc?RlllA 48 L/H, y/o el genotipo Fc?RIIA 131 H/R o Fc?RIIA 131 R/R, y para tratar tal individuo para un trastorno inmune. Los métodos comprenden administrar inmunoterapia con IL-2 a tal individuo. Como se nota previamente, la inmunoterapia con IL-2 puede ser la única línea de tratamiento; alternativamente, el individuo puede estar bajo tratamiento con otro agente, particularmente un agente que media su efecto terapéutico por medio de su interacción con Fc?RlllA o Fc?RIIA y la trayectoria ADCC accionada por esta interacción. En una modalidad, el individuo que sufre de un trastorno inmune, particularmente cáncer, y es administrado con inmunoterapia de IL-2 sola o en combinación con un anticuerpo monoclonal anticáncer. Ejemplos de cánceres que pueden ser tratados usando los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, linfornas de células B enlistadas posteriormente, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cánceres de colon, melanoma, carcinoma celular renal, leucemia mieloide aguda (AML) ; y leucemia linfocítica crónica (CLL) . Como se indica anteriormente, se administra al individuo una o más dosis efectivas terapéuticamente del anticuerpo monoclonal anticáncer en combinación con la administración de una o más dosis efectivas terapéuticamente de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma. La inmunoterapia con IL-2 de combinación y terapia de anticuerpo monoclonal anticáncer proporciona actividad antitumoral. Por "actividad antitumoral" se entiende una reducción en la velocidad de proliferación celular, y aquí una declinación en la velocidad de crecimiento de un tumor existente o en un tumor que se origina durante la terapia, y/o destrucción de células neoplásticas (tumor) existentes o células neoplásticas formadas recientemente, y aquí una disminución en el tamaño total de un tumor durante la terapia. Los sujetos que están bajo terapia con una combinación de inmunoterapia con IL-2 y por lo menos un anticuerpo monoclonal anticáncer de acuerdo con los métodos de la presente invención experimentan una respuesta biológica que es benéfica con respecto al tratamiento de un cáncer particular de interés . Las composiciones farmacéuticas separadas que comprenden el agente terapéutico o agentes usados en el protocolo de terapia del cáncer y la IL-2 o variante de la misma pueden ser administradas usando las mismas rutas o diferentes rutas de administración de acuerdo con cualquier método aceptable médicamente conocido en la técnica. Rutas adecuadas de administración incluyen administración parental, tales como subcutáneas (SC) , intramuscular (IM) , intravenosa (IV) , o infusión, oral, y pulmonar, nasal, tópica, transdérmica y supositorios. Cuando se administra la IL-2 o variante de la misma por medio de suministro pulmonar, se ajusta la dosis efectiva terapéuticamente de tal forma que el nivel soluble de IL-2 o variante de la misma en la corriente sanguínea es equivalente a aquella obtenida con una dosis efectiva terapéuticamente que se administra parentalmente, por ejemplo SC, IM o IV. Preferentemente la composición farmacéutica que comprende la IL-2 o variante de la misma es administrada por cualquier forma de inyección, incluyendo inyección intravenosa (IV) , intramuscular (IM) o subcutánea (SC) . En algunas modalidades de la invención, la composición farmacéutica que comprende la IL-2 o variante de la misma es administrada por inyección IM o SC, particularmente por inyección IM o SC localmente a la región donde el agente terapéutico o agentes usados en el protocolo de la terapia de cáncer son administrados. Donde la inmunoterapia con IL-2 está siendo administrada concurrentemente con otro agente, particularmente un anticuerpo monoclonal anticáncer o fragmento de enlace del mismo, la composición farmacéutica que comprende este agente será administrada, por ejemplo, intravenosamente. Cuando se administra intravenosamente, la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo monoclonal anticáncer o fragmento de enlace de antígeno del mismo puede ser administradas por infusión sobre un periodo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas . En algunas modalidades, la infusión ocurre sobre un periodo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 horas, sobre un periodo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 horas, sobre un periodo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 horas, o sobre un periodo de aproximadamente 1.5 horas, dependiendo del anticuerpo monoclonal anticáncer que es administrado y la cantidad de anticuerpo monoclonal anticáncer que es administrado. Los factores que influyen la cantidad respectiva de IL-2 o variante de la misma a ser administrada durante el curso de inmunoterapia con IL-2 incluyen, pero no se limitan a, el modo de administración, la frecuencia de administración (es decir, administración diariamente o intermitente, tales como dos o tres veces semanalmente) , la enfermedad particular que está bajo terapia, la severidad de la enfermedad, la historia de la enfermedad, ya sea si el individuo está bajo terapia concurrente con otro agente terapéutico, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anticáncer, y la edad, altura, peso, salud y condición física del individuo que está bajo terapia. Generalmente, una dosis mayor de este agente es preferida con peso incrementado del sujeto que está bajo terapia.

En una modalidad de la invención, el individuo que porta el genotipo Fc?RIIA 158 F/F y/o el genotipo Fc?RIIA 131H/R o Fc?RIIA 131R/R, está bajo combinación de inmunoterapia con IL-2 y terapia de anticuerpo anti-CD20 para un linfoma de células B, más particularmente linfoma de células B no de Hodgkin. Los métodos terapéuticos de la invención son dirigidos a tratamiento de cualesquiera de los linfomas de células B no de Hodgkin cuyo tipo de células B anormales expresa el antígeno superficial CD20. por "antígeno superficial CD20" se propone una fosfoproteína de membrana integral de 33-37 kD que es expresada durante el desarrollo de células pre B temprano o persiste a través de las células B maduras pero la cual se pierde en la etapa celular plasmática. Aunque CD20 es expresada en las células B normales, este antígeno superficial es expresado usualmente en niveles muy altos en las células B neoplásticas. Más de 90% de los linfomas de células B y leucemias linfocíticas crónicas, y aproximadamente 50% de las leucemias linfoblásticas agudas de células pret expresan este antígeno superficial . Se reconoce que la terapia concurrente con la inmunoterapia con IL-2 y un anticuerpo anti-CD20 puede ser útil en el tratamiento de cualquier tipo de cáncer cuyas células proliferantes no abatidas expresan el antígeno superficial CD20. De esta forma, por ejemplo, donde se asocia un cáncer con la proliferación aberrante de células T, y la población de células T aberrantes expresa el antígeno superficial CD20, la terapia concurrente de acuerdo con los métodos de la invención pueden proporcionar una respuesta terapéutica positiva con respecto al tratamiento de aquel cáncer. Una población de células T humana que expresa el antígeno superficial CD20, aunque en cantidades reducidas con relación a las células B, ha sido identificada (ver Huitín et al. (1993) Cytometry 14:196-204) . Se reconoce también que los métodos de la invención son útiles en el tratamiento terapéutico de linfomas de células B que son clasificados de acuerdo al sistema Revised European and American Lymphoma Classification (REAL por sus siglas en inglés) . Tales linfomas de células B incluyen, pero no se limitan a, linfomas clasificados como neoplasmas de células B precursores, tales como leucemia/linforna linfoblástico B; neoplasma de células B periféricas, incluyendo leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño de células B, linfoma linfoplas acitoide/inmunocitoma, linfoma de células mantilla (MCL por sus siglas en inglés) , linfoma de centro folicular (folicular) (incluyendo células pequeña de difusión, células pequeña y grande mixtas difundidas, y linfomas de células grande difundidos) , linfoma de células B de zona marginal (incluyendo tipos extranodales , nodales y esplénicos) , leucemia de célula capilar, plasmacitoma/mieloma, linfoma de células B grande difundida del subtipo mediastinal primaria (tímica) , linfoma de Burkitt, y linfoma de células B de alto grado como de Burkitt; y linfomas de células B grado bajo o grado alto no clasificables . Por "linfoma de células B no de Hodgkin" se propone cualquiera de los linfomas a base no de Hodgkin relacionados a proliferación de células B no controlables, anormales. Para propósitos de la presente invención, tales linfomas son referidos de acuerdo al esquema de clasificación Working Formulation (ver "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project" Cáncer 49 (1982) : 2112-2135) , que es aquellos linfomas de células B categorizados como linfomas de células B grado bajo, grado intermedio y grado alto. Los linfomas de células B grado bajo incluyen linfomas linfocíticos pequelos, de célula escindida pequeña folicular y de célula pequeña escindida mixta folicular; linfomas de grado intermedio incluyen linfomas de célula grande folicular, célula escindida pequeña difundida, célula pequeña y grande mixta difundida y de célula grande difundida; y linfomas de grado alto incluyen linfomas de células grandes inmunoblástico, linfoblástico y de células no escindida pequeña del tipo de Burkitt y no de Burkitt. Mientras que los métodos de la invención son dirigidos a tratamiento de un linfoma existente o tumor sólidos, se reconoce que los métodos pueden ser útiles para prevenir además crecimientos externos tumorales que se originan durante la terapia. Los métodos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de sujetos que tienen linfomas de células B de grado bajo, particularmente aquellos sujetos que tienen recaídas después de la quimioterapia estándar. Los linfomas de células B grado bajo son más indolentes que los linfomas de células B de grado intermedio o alto y son caracterizados por un curso de recaida/remisión. De esta forma, el tratamiento de estos linfomas es mejorado usando los métodos de la invención, ya que los episodios de recaída son reducidos en número y severidad. Los protocolos de tratamiento particulares para inmunoterapia con IL-2 en combinación con anticuerpos monoclonales anticáncer son conocidos en la técnica. Tales protocolos pueden ser utilizados para tratar un individuo que ha sido identificado como un portador del genotipo Fc?RlllA 158F/F; y/o el genotipo Fc?RlllA 48L/L, o Fc?RlllA 48L/R, o genotipo Fc?RlllA 48L/H; y/o el genotipo Fc?RIIA 131H/R o Fc?RIIA 131R/R. Ver, por ejemplo, los protocolos de tratamiento descritos en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica copendiente 2003-0185796 (linfomas de células B) y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica copendiente No. 60/491,371, titulada "Methods of Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia" Documento del apoderado No. 59516-278, presentado el 31 de Julio de 2003; los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. La cantidad de IL-2 (ya sea secuencia nativa o variante de la misma que retiene la actividad biológica de 11-2, tal como muteínas descritas en la presente) administrada puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mlU/m . Para indicaciones tales como carcinoma de célula renal y melanoma metastásica, la IL-2 o variante activa biológicamente de la misma puede ser administrada como un bolo intravenoso alto en dosis en 3000,000 a 800,000 IU/kg/8 horas . Ver las solicitudes de patente de los Estados Unidos de Norteamérica mencionadas anteriormente para dosis recomendadas para inmunoterapia con IL-2 para linfomas de células B y CLL. Cuando un individuo el cual tiene el genotipo Fc?RlllA 158F/F; y/o el genotipo Fc?RlllA 48L/L, o Fc?RlllA 48L/R, o genotipo Fc?RlllA 48L/H; y/o el genotipo Fc?RIIA 131H/R o Fc?RIIA 131R/R está bajo tratamiento con inmunoterapia con IL-2 y un anticuerpo monoclonal anticáncer, estos agentes terapéuticos son presentados al individuo por la forma de terapia concurrente. Por "terapia concurrente" se entiende presentación de IL-2 y por lo menos un anticuerpo anticáncer, a un sujeto humano de tal forma que el efecto terapéutico de la combinación de ambas substancias es provocada en el sujeto que está bajo terapia. La terapia concurrente puede ser lograda por administrar por lo menos una dosis efectiva terapéuticamente de una composición farmacéutica la cual comprende la IL-2 o variante de la misma y por lo menos una dosis efectiva terapéuticamente de una composición farmacéutica la cual comprende por lo menos un anticuerpo anticáncer o fragmento de enlace a antígeno del mismo de acuerdo a un régimen de dosificación particular. La administración de las composiciones farmacéuticas separadas puede ser al mismo tiempo (es decir, simultáneamente) o en tiempos diferentes (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, en el mismo día, o en días diferentes) , siempre y cuando el efecto terapéutico de la combinacnión de ambas substancias es provocada en el sujeto que está bajo terapia. Las composiciones farmacéuticas separadas que comprenden estos agentes terapéuticos como componentes activos terapéuticamente pueden ser administrados usando cualesquiera métodos aceptables conocidos en la técnica. De esta forma, por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende la IL-2 o variante de la misma puede ser administrada por cualquier forma de inyección, incluyendo inyección intravenosa (IV) , intramuscular (I) o subcutánea (SC) . En algunas modalidades de la invención, la composición farmacéutica que comprende la IL-2 o variante de la misma es administrada por inyección SC . En otras modalidades de la invención, la composición farmacéutica que comprende la IL-2 o variante de la misma es una formulación de liberación sostenida, o una formulación que es administrada usando un dispositivo de liberación sostenida. Tales dispositivos son bien conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, parches transdérmicos, y bombas implantables miniatura que pueden proporcionar suministro de fármaco al paso del tiempo en una forma de estado continuo, estacionario en una variedad de dosis para lograr un efecto de liberación sostenido con una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende la IL-2 o variante de la misma. La composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anticáncer o fragmento de enlace a antígeno del mismo es administrada, por ejemplo, intravenosamente. Cuando se administra intravenosamente, la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anticáncer puede ser administrada por infusión sobre un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas. En algunas modalidades, la infusión del anticuerpo ocurre sobre un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas, sobre un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 horas, sobre un periodo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, o sobre un periodo de aproximadamente 6 horas, dependiendo del anticuerpo anticáncer que es administrado.

Cuando un sujeto que está bajo terapia de acuerdo con los regímenes de dosificación mencionados previamente exhibe una respuesta parcial, o una recaída después de un periodo prolongado de remisión, pueden ser necesarios cursos subsecuentes de terapia concurrente para lograr la remisión completa de la enfermedad. De esta forma, subsecuente a un periodo de tiempo fuera de un primer periodo de tratamiento, un sujeto puede recibir uno o más periodos de tratamiento adicionales que comprende combinación de inmunoterapia con IL con administración de anticuerpos anticáncer. Tal periodo de tiempo fuera entre el periodo de tratamiento es referido en la presente como un periodo de tiempo de discontinuidad. Es reconocido que la longitud del periodo de tiempo de discontinuidad es dependiente del grado de respuesta tumoral (es decir, completa contra parcial) lograda con cualesquiera periodos de tratamiento anteriores de terapia concurrente con estos dos agentes terapéuticos. El término "IL-2" como se usa en la presente se refiere a linfocina que es producida por linfocitos sanguíneos periféricos normales y está presente en el cuerpo en concentraciones bajas. La IL-2 fué primero descrita por Morgan et al. (1976) Science 193:1007-1009 y originalmente llamada factor de crecimiento de células T debido a su capacidad para inducir la proliferación de linfocitos T estimulados. Es una proteína con un peso molecular reportado en el intervalo de 13,000 a 17,000 (Gillis and Watson (1980), J. Exp. Med. 159:1709) y tiene un punto isoeléctrico en el intervalo de 6-8.5. La IL-2 presente en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para uso en los métodos de la invención pueden ser nativa u obtenida por técnicas recombinantes, y puede ser de cualquier fuente, incluyen fuentes mamíferas tales como, por ejemplo, ratón, rata, conejo, primate, cerdo, y humano. Las secuencias de IL-2 a partir de un número de especies son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, pero no limitado a, lo siguiente: IL-2 humana (Homo sapiens : secuencia precursora, No. De acceso a GenBank AAH66254; secuencia madura representada por los residuos 21-153 de la secuencia no. De acceso de GenBank AAH66254 e indicada en la SEQ ID NO: 14 en la presente), IL-2 de chango rhesus (Macaca mulato: secuencia precursora, No. De acceso de GenBank P51498; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia no. de acceso de GenBank P51498) ; IL-2 de babuino oliva (Papio anubis; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank Q865Y1; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia no. De acceso de GenBank Q865Y1) IL-2 de sooty mangabey (Cercocebus torquatus atys; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank P46649; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia No. De acceso de GenBank P46649) ; IL-2 de macaco crab-eating (Macaca fascicularis : secuencia precursora, No. De acceso de GenBank Q29615; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia No. De acceso de GenBank Q29615) ; IL-2 de gibbon común (Hylobates lar; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank ICGI2 ; secuencia madura representada por los residuos 21-153 de la secuencia no. De acceso de GenBank ICG12) , IL-2 de chango squirrel común (Saimirí sciureus; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank Q8MKH2 ; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia no. De acceso de GenBank Q8MKH2); IL-2 de vaca (Bos taurus, secuencia precursora, no. De acceso de GenBank P05016; secuencia madura representada por los residuos 21-155 de la secuencia No. De acceso de GenBank P05016; ver también la secuencia de precursor variante reportada en el no. De acceso de GenBank NP-851340; secuencia madura representada por los residuos 24-158 de la secuencia no. De acceso de GenBank NP-851340); IL-2 de búfalo de agua (Bubalus bubalis; secuencia precursora, GenBank Q95KP3; secuencia madura representada por los residuos 21-155 de la secuencia GenBank Q95KP3); IL-2 de caballo (Equus caballus, secuencia precursora, No. De acceso de GenBank P37997; secuencia madura representada por los residuos 21-149 de la secuencia No. De acceso de GenBank P37997) ; IL-2 de cabra (Capra hircus, secuencia precursora , no. De acceso de Genbank P36835; secuencia madura representada por los residuos 21-155 de la secuencia No. De acceso de GenBank P36835) ; IL-2 de borrego (Ovis aries; secuencia precursora, No. De acceso de GenBank P19114; secuencia madura representada por los residuos 21-155 de la secuencia No. De acceso de GenBank P191114) ; IL-2 de cerdo (Sus scrofa: secuencia precursora, no. De acceso de GenBank P25891; secuencia representada por los residuos 21-154 del no. De acceso de GenBank P25891) ; IL-2 de ciervo rojo (Cervus elaphus; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank P51747; secuencia madura representada por los residuos 21-162 de la secuencia no. De acceso de GenBank P51747) ; IL-2 de perro (Canis familiaris; secuencia precursora, NO. De acceso de GenBank Q29416; secuencia madura representada por los residuos 21-155 de la secuencia No. De acceso de GenBank Q29416) ; IL-2 de gato (Felis catus; secuencia precursora, No. De acceso de GenBank Q07885; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia no. De acceso de GenBank Q07885) ; IL-2 de conejo (Orytolagus cuniculus; secuencia precursora, No. De acceso de GenBank 077620; secuencia madura representada por los residuos 21-153 de la secuencia No. De acceso de GenBank 077620); IL-2 de ballena asesina (Orcinus orea; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank 097513; secuencia madura representada por los residuos 21-152 de la secuencia No. De acceso de GenBank 097513) ;IL-2 de foca elefante del norte (Mirounga angustirostris; secuencia precusora, No. De acceso de GenBank 062641; secuencia madura representada por los residuos 21-154 de la secuencia No. De acceso de GenBank 062641) ; IL_2 de ratón doméstico (Mus musculus; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank NP_032392; secuencia madura representada por los residuos 21-169 de la secuencia no. De acceso de GenBank NP__032392) ; IL-2 de ratón silvestre de oeste (Mus spretus; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank Q08867; secuencia madura representada por los residuos 21-166 de la secuencia no. De acceso de GenBank Q08867) ; IL-2 de ratas de Noruega (Rattus norvegicus; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank P17108; secuencia madura representada por los residuos 21-155 del no. De acceso de GenBank P17108) ; IL_2 de jerbo mongoliano (Meriones unguiculatus; secuencia precursora, no. De acceso de GenBank Q08081; secuencia madura representada por los residuos 21-155 del no. De acceso de GenBank Q08081) ; cualesquiera de los polipéptidos de IL-2 variantes descritos en estos números de acceso de GenBank mencionados anteriormente; cada uno de los cuales reportes de GenBank son incorporados en la presente para referencia en su totalidad. Aunque cualquier fuente de IL-2 puede ser utilizada para practicar la invención, preferentemente la IL-2 se deriva de una fuente humana, particularmente cuando el sujeto que está bajo terapia es un humano. En algunas modalidades, la IL-2 para uso en los métodos de la invención es producida recombinantemente, por ejemplo, proteínas de IL-2 humanas recombinantes, incluyendo, pero no limitado a, aquellos obtenidos a partir de huéspedes microbianos . Las composiciones farmacéuticas útiles en los métodos de la invención pueden comprender variantes activas biológicamente de IL-2, incluyendo variantes de IL-2 a partir de cualesquiera especies . Tales variantes deben retener la actividad biológica deseada del polipéptido nativo de tal forma que la composición farmacéutica que comprende el polipéptido variante tiene el mismo efecto terapéutico como la composición farmacéutica que comprende el polipéptido nativo cuando se administra a un sujeto. Es decir, el polipéptido variante servirá como un componente activo terapéuticamente en la composición farmacéutica en una forma similar a aquella observada para el polipéptido nativo . Los métodos son disponibles en la técnica para determinar si un polipéptido variante retiene la actividad biológica deseada, y aquí sirve como un componente activo terapéuticamente en la composición farmacéutica. La actividad biológica puede ser medida usando ensayos diseñados específicamente para medir la actividad del polipéptido o proteína nativo, incluyendo ensayos descritos en la presente invención. Adicionalmente, los anticuerpos originados contra un polipéptido nativo biológicamente activo pueden ser probados para su capacidad para enlazar al polipéptido variante, donde el enlace efectivo es indicativo de un polipéptido que tiene una conformación similar a aquella del polipéptido nativo. Las variantes biológicamente activas adecuadas de IL-1 nativo o que se encuentra en forma natural pueden ser fragmentos, análogos, y deirvados de ese polipéptido. Por "fragmento" se entiende un polipéptido el cual consiste de solamente una parte de la secuencia y estructura de polipéptido intacta, y puede ser una deleción de la terminación C o deleción de la terminación N del polipéptido nativo. Por "análogo" se propone un análogo de ya sea el polipéptido nativo o de un fragmento del polipéptido nativo, donde el análogo comprende una secuencia y estructura nativa de polipéptido que tiene una o más substituciones, inserciones, o deleciones de aminoácidos. "Muteínas", tales como aquellas descritas en la presente, y péptidos que tienen uno o más peptoides (mímicos de péptidos) son también comprendidos por el término análogo (ver la Publicación Internacional No. WO 91/04182) . Ver también, la NO. De serie de los Estados Unidos de Norteamérica 60/585,980, presentada el 7 de Julio de 2004 y titulada "Combinatorial Interleukin-2 Muteins", así como también la No. De serie de los Estados Unidos de Norteamérica 60/550,868, presentada el 5 de Marzo de 2004, y titulada "Improved Interleukin-2 Muteins"; las solicitudes que son incorporadas para referencia en la presente en sus totalidades . Por "derivado" se propone cualquier modificación adecuada del polipéptido de interés, de un fragmento del polipéptido nativo, o de sus análogos respectivos, tales como glucosilacion, fosforilación, conjugación de polímero (tales como con polietilenglicol) , u otra adición de porciones extrañas, siempre y cuando se retenga la actividad biológica deseada. Los métodos para hacer fragmentos de polipéptido, análogos, y derivados son generalmente disponibles en la técnica. Por ejemplo, las variantes de secuencia de aminoácidos del polipéptido pueden ser preparadas por mutaciones en la secuencia de ADN clonada que codifica el polipéptido nativo de interés. Los métodos para mutagénesis y alteraciones de secuencia de nucleótidos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Walker and Gastar, eds. (1983) Techniques in Molecular Biology (MacMillan Publishing Company, New York); Kunkel (1985) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 82:488-492; Kunkel et al. (1987) Methods Enzymol. 154:367-382; Sa brook et al. (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, Nueva York); Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,873,192; y las referencias citadas en la misma, incorporadas en la presente para referencia. La guía como para substituciones de aminoácidos apropiada que no afectan la actividad biológica del polipéptido de interés puede ser encontrada en el modelo de Dayhoff et al. (1978) en Atlas of Protein Seqúense and Structure (Nati. Biomed. Res. Found. , Washington, D.C.), incorporada en la presente para referenica. Las substituciones conservativas, tales como intercambiar un aminoácido con otro que tiene propiedades similares, puede ser preferido. Ejemplos de substituciones conservativas incluyen, pero no se limitan a GlyF^Ala, Val<=>Ile<í=í-Leu, Asp<=>Glu, Lys<í=»Arg, Asn<=X31n y Phe<=>Trp Tyr . La guía como para las regiones de la proteína IL-2 que pueden ser alteradas ya sea por medio de substituciones, deleciones o inserciones de residuo, pueden ser encontradas en la técnica. Ver, por ejemplo, las relaciones de estructura/función y/o estudios de enlace discutidos en Bazan (1992) Science 257:410-412; McKay (1992) Science 257:412; Theze et al. (1996) Immunol . Today 17:481-486; Buchli and Ciardelli (1993) Archi . Biochem. Biophys. 307:441-415; Collins et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. Usa 85:7709-7713; Kuziel et al. (1993) J. Immunol . 150:5731; Eckenberg et al. (1997) Cytokine 9:488-498; los contenidos de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En variantes de construcción del polipéptido de interés de IL-2, las modificaciones son hechas de tal forma que las variantes continúan poseyendo la actividad deseada. Obviamente, cualesquiera mutaciones hechas en el ADN que codifica el polipéptido variante no debe colocar la secuencia fuera del cuadro de lectura y preferentemente no creará regiones complementarias que puedan producir estructura secundaria de ARNm. Ver la publicación de solicitud de patente Europea No. 75,444. Las variantes activas biológicamente de IL-2 generalmente tendrán por lo menos aproximadamente 70%, preferentemente por lo menos aproximadamente 80%, más preferentemente por lo menos aproximadamente 90% a 95% o más, y más preferentemente por lo menos aproximadamente 98%, 99% o más identidad de secuencia de aminoácidos a la secuencia de aminoácidos de la molécula de polipéptido de IL-2 de referencia, tal como la IL-2 humana nativa, la cual sirve como la base para comparación. La identidad de por ciento de secuencia es determinada usando el algoritmo de búsqueda de homología Smith-Waterman usando una búsquedad de espacio afin con una penalidad abierta de espacio de 12 y una penalidad de extensión de espacio de 2, matriz BLOSUM de 62. Se enseña el algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman en Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. (1981), 2:482-489. Una variante puede, por ejemplo, diferir tan poco como ' 1 a 15 residuos de aminoácidos, tan poco como 1 a 10 residuos, tales cómo 6-10, tan poco como 5, tan poco como 4, 3, 2, o incluso un residuo de aminoácido . Con respecto a la alineación óptima de dos secuencias de aminoácidos, el segmento contiguo de la secuencia de aminoácido variante puede tener residuos de aminoácidos adicionales o residuos de aminoácidos eliminados con respecto a la secuencia de aminoácidos de referencia. El segmento contiguo usado para comparación a la secuencia de aminoácidos de referencia incluirá por lo menos 20 residuos de aminoácidos contiguos, y puede ser 30, 40, 50 o más residuos de aminoácidos . Pueden ser hechas las correcciones para identidad de secuencia asociada con las substituciones de residuos conservativos o espacios (ver algoritmo de búsqueda de homología Smith-Waterman) . Una variante biológicamente activa de un polipéptido de interés IL-2 nativo puede diferir del polipéptido nativo por tan poco como 1-15 aminoácidos, tan poco como 1-10, tales como 6-10, tan poco como 5, tan poco como 4 , 3 , 2 o incluso 1 residuo de aminoácido . La estructura química precisa de un polipéptido que tiene la actividad IL-2 depende de un número de factores . Como están presentes grupos amino y carboxilo ionizables en la molécula, un polipéptido particular puede ser obtenido como una sal acida o básica, o en forma neutral. Todas tales preparaciones que tienen su actividad biológica cuando se colocan en condiciones ambientales adecuadas son incluidas en la definición de polipéptidos que tienen actividad de 11-2 como se usa en la presente. Además, la secuencia de aminoácidos primaria del polipéptido puede ser aumentada por derivatización usando porciones de azúcar (glucosilacion) o por otras moléculas complementarias tales como lípidos, fosfato, grupos acetilo y similares. Puede también ser aumentada por conjugación con sacáridos . Ciertos aspectos de tales aumentos son realizados a través de sistemas de procesamiento post-traducción del huésped productor; otras modificaciones pueden ser introducidas in vitro. En cualquier evento, tales modificaciones son incluidas en la definición de un polipéptido de IL-2 usado en la presente siempre y cuando la actividad de IL-2 del polipéptido no sea destruida. Se espera que tales modificaciones puedan afectar cuantitativa o cualitativamente la actividad, ya sea por incrementar o disminuir la actividad del polipéptido, en los varios ensayos. Además, residuos de aminoácidos individuales en la cadena pueden ser modificados por oxidación, reducción u otra derivatización, y el polipéptido puede ser escindido para obtener fragmentos que retienen la actividad. Tales alteraciones que no destruyen la actividad no remueven la secuencia del polipéptido a partir de la definición de los polipéptidos de IL-2 de interés como se usan en la presente. La técnica proporciona pautas substanciales con respecto a la preparación y uso de variantes de polipéptido. Al preparar variantes de IL-2, un experto en la técnica puede fácilmente determinar cuales modificaciones al nucleótido de proteína nativa o secuencia de aminoácidos resultará en una variante que es adecuada para uso como un componente activo terapéuticamente de una composición usada en los métodos de la presente invención. La IL-2 o variantes de la misma para uso en los métodos de la presente invención pueden ser a partir de cualquier fuente, pero preferentemente es producida recombinantemente. Por "IL-2 recombinante" o "variante de IL-2 recombinante" se entiende interleucina-2 propuesta o variante de la misma que tiene actividad biológica comparable a la secuencia nativa de IL-2 y que ha sido preparada por técnicas de ADN recombinantes como se describe, por ejemplo, por Taniguchi et -al. (1983) Nature 302-305-310 y Devos (1983) Nucleic Acids Research 11:4307-4323 o IL-2 alterada mutacionalmente como se describe por Wang et al . (1984) Science 224:1431-1433. En general-, el gen que codifica para IL-1 es clonado y entonces expresado en organismos transformados, preferentemente un microorganismo, y más preferentemente E. coli , como se describe en la presente. El organismo huésped expresa el gen extraño para producir IL-2 bajo condiciones de expresión. La IL-2 sintética recombinante puede también ser hecha en eucariotes, tales como células de levadura o humanas. Procesos para hacer crecer, cosechar, alterar o extraer la IL-2 de células son substancialmente descritos en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,604,377; 4,738,927; 4,656,132; 4,569,790; 4,748,234; 4,530,787; 4,572,798; 4,748,234; y 4,931,543, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Para ejemplos de proteínas IL-2 variantes, ver la Publicación de Patente Europea (EP) No. EP 136,489 (la cual describe una o más de las alteraciones siguientes en la secuencia de aminoácidos de 11-2 que se presenta en forma nautral: Asn26 a Gln26; Trpl21 a Phel21; Vys58 a Serv58 o Ala58, Cysl05 a Serl05 o Alal05; Cysl25 a Serl25 o Alal25; "deleción de todos los residuos después de Arg 120; y las formas Met-1 de las mismas) , y las muteínas 11-2 recombinantes descritas en la Solicitud de Patente Europea No. 83306221.9, presentada el 13 de Octubre de 1983 (publicada el 30 de Mayo de 1984 bajo el no. De publicación EP 109,748), la cual es equivalente a la Patente de Bélgica No. 893,016, y comúnmente apropiada Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,518,584 (la cual describe la muteína IL-2 humana recombinante en donde la cisteína en la posición 125, numerada de acuerdo con la IL-2 humana nativa, es eliminada o reemplazada por un aminoácido neutral; alany1-serl25-IL-l; y des-alanayl-serl25-IL-2) . Ver también, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,752,585 (la cual describe las siguientes proteínas variantes de IL-2; alal04 ser 125 IL-2 ; alal04 11-2, alal04 ala 125 11-2, val 104 ser 125 11-2, val 104 IL-2, val 104 ala 125 IL-2 , des-alal alal04 ser 125 IL-2, des-alai alal04 11-2, des-alai ala 104 alal25 IL-2, des-alai vall04 ser 125 IL-2, des-alai val 104 IL-2, des-alai vall04 alal25 11-2, des-alai des-prol alal04 serl25 IL-2, des-alai des-pro2 alal04 IL-2, des-alai des-pro2 alal04 alal25 IL-2, des-alai, des-pro2 vall04 ser 125 IL-2, des-alai des-pro2 vall04 IL-2, des-alai des-pro2 vall04 alal25 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 alal04 serl25 IL-2, des-alai des-pro2 des-t6hr3 alal04 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 alal04 alal25 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 vall04 serl25 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 vall04 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 vall04 alal25 IL-2 , des-ala 1 des-pro2 des-th3 des-ser4 a alal04 serl25 IL-2 , des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 alal04 IL-1, des-ala.1 des-pro2 des-thr3 des-ser4 alal04 alal25 IL-2 , des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 vall04 ser 125 IL-2, des-alai des pro2 des-thr3 des-ser4 vall04 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 vall04 ala 125 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 alal04 ser 125 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 alal04 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 alal04 alal25 IL-2, des-ala 1 des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 vall04 serl25 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 val 104 IL-2 , des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 vall04 alal25 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-serd alal04 ala 125 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 - des-ser5 des-serd alal04 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-serd alal04 serl25 11-22, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-serd val 104 serl25 IL-2, des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 vall04 11-2, y des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 vall04 alal25 IL-2) y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,931,543 (la cual describe la muteína IL-2 des-alanyl-1, serina-125 IL-2 usada en los ejemplos de la presente, así como también las otras muteínas de 11-2) . También ver la Publicación de Patente Europea NO. EP 200,280 (publicada el 10 de diciembre de 1985), la cual describe las muteínas de 11-2 recombinantes en donde la metionina en la posición 104 ha sido reemplazada por un aminoácido conservador. Ejemplos incluyen las siguientes muteínas: ser4 des-ser5 alal04 IL-2 ; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 alal04 alal25 IL-2; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 glul04 serl25 IL-2; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 glul04 IL-2, das alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 glul04 alal25 IL-2; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 alal04 alal25 IL-2; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 alal04 IL-2 : des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-s.er6 alal04 serl25 il-2; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 glul04 ser 125 IL-2 ; des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 glul04 IL-2; y des-alai des-pro2 des-thr3 des-ser4 des-ser5 des-ser6 glul04 alal25 IL-2. Ver también la Publicación de Patente Europea No. EP 118,617 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,700,913, la cual describe las variantes de IL-2 humana no glicosilada que porta alanina en lugar de metionina de IL-2 nativa como el aminoácido N terminal; una IL-2 humana no glicosilada con la metionina inicial eliminada de tal forma que la prolina es el aminoácido N terminal; y una IL-2 humana no glicosilada con una alanina insertada entre la metionina N-terminal y aminoácidos de prolina. Otras muteínas de IL-2 incluyen aquellas descritas en la solicitud WO 99/60128 (substituciones del aspartato en la posición 20 con histidina o isoleucina, la asparagina en la posición 88 con arginina, glicina o isoleucina, o la glutamina en la posición 126 con leucina o ácido glutámico) , lo cual ha sido reportado tiene actividad selectiva para receptores de IL-2 de alta afinidad expresados por células que expresan los receptores de células T en preferencia a las células NK y la toxicidad IL-2 reducida; las muteínas descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,229,109 (substituciones de arginina en la posición 38 con alanina, o substituciones de fenilalanina en la posición 42 con lisina) , que exhiben enlace reducido al receptor de IL-2 de alta afinidad cuando se comparan con la IL-2 nativa mientras que mantienen la capacidad para estimular las células LAK; las muteínas descritas en la Publicación Internacional No. WO 00/58456 (alterando o eliminando una secuencia (x)D(y) que se encuentra en forma natural en IL-2 nativa donde D es ácido aspártico, (x) es leucina, isoleucina, glicina, o valina, y (y) es valina, leucina, o serina) las cuales son reclamadas para reducir el síndrome de filtración vascular, el péptido IL-2 pl-30 descrito en la publicación Internacional No. WO 00/04048 (que corresponde a los primeros 30 aminoácidos de IL-2, los cuales contienen la hélice a total de IL-2 e interactúa con la cadena b del receptor IL-2), el cual se ha reportado estimula las células NK e inducción de células LAK; y una forma mutante del péptido IL-2 pl-30 también descrito en la solicitud WO 00/04048 (substitución de ácido aspártico en la posición 20 con lisina) , lo cual se ha reportado es incapaz de inducir sangrados vasculares pero permanece capaz de generar las células LAK. Adicionalmente, la IL-2 puede ser modificada con polietilenglicol para proporcionar una solubilidad mejorada y un perfil farmacocinético alterado (ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,766,106). Ejemplos adicionales de muteínas IL-2 con toxicidiad reducida predicha son descritos en la solicitud copendiente titulada "Improved IL-2 Muteins", presentada el 5 de Marzo de 2004, y asignada Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica NO. De serie 60/550,868, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Estas muteínas comprenden la secuencia de aminoácidos de IL-2 humana madura (SEQ ID NO: 14) con una serina substituida para cisteína en la posición 125 de la secuencia de IL-2 humana madura y por lo menos una substitución de aminoácidos adicional dentro de la secuencia de IL-2 humana madura de tal forma que la muteína tiene las siguientes características funcionales: 1) mantiene o incrementa la proliferación de células asesinas naturales (NK) , y 2) induce un nivel disminuido de producción de citosina proinflamatoria por células NK; como se compara con una cantidad similar de IL-2 humana des-alanyl-1, C125S o IL-2 humana C125S bajo condiciones de ensayo comparables. En algunas modalidades, la substitución adicional es seleccionada del grupo que consiste de T7A, T7D, T7R, K8L,K9A, K9D, K9R, K9S, K9V, K9W, T10K, T10N, Q11A, Q11R, Q11T, E15A, H16D, HldE, L19D, L19E, D20E, I24L, K32A, K32W, N33E, P34E, P34R, P34S, P34T, P34V, K35D, K35I, K35L, K35M, K35N, K35P, K35Q, K35T, L36A, L36D, L36E, L36F, L36G, L36H, L36I, L36K, L36M, L36N, L36P, L36R, L36S, L36W, L36Y, R38D, R38G, R38N, R38P, R38S, L40D, L40G, L40N, L40S, T41E, T41G, F42A, F42E, F42R, F42T, F42V, K43H, F44K, M46I, E61K, E61M, E61R, E62T, E62Y, K64D, K64E, K64G, K64L, K64Q, K64R, P65D, P65E, P65F, P65G, P65H, P65I, P65K, P65L, P65N, P65Q, P65R, P65S, P65T, P65V, P65W, P65Y, L66A, L66F, E67A, L72G, L72N, L72T, F78S, F78W, H79F, H79M, H79N, H79P, H79Q, H79S, H79V, L80E, L80F, L80G, L80K, L80N, L80R, L80T, L80V, L80W, L80Y, R81E, R81K, R81L, R81M, R81N, R81P, R81T, D84R, S87T, N88D, N88H, N88T, V91A, V91D, V91E, V91F, V91G, V91N, V91Q, V91W, L94A, L94I, L94T, L94V, L94Y, E95D, E95G, E95M, T102S, T102V, M104G, E106K, Y107H, Y107K, Y107L, Y107Q, Y107R, Y107T, E116G, N119Q, T123S, T123C, Q126I Y Q126V; donde la posición del residuo de aminoácido es relativa a la numeración de la secuencia de aminoácido de 11-2 humana madura (SEQ ID NO: 14). En otras modalidades, estas muteínas comprenden la secuencia de aminoácidos de IL-2 humana madura (SEQ ID NO: 14) con una alanina substituida por cisteína en la posición 125 de la secuencia de IL-2 madura humana de tal forma que la muteína tiene estas mismas características funcionales. En algunas modalidades, la substitución adicional es seleccionada del grupo que consiste de T7A, T7D, T7R, K8L,K9A, K9D, K9R, K9S, K9V, K9W, T10K, TION, QllA, Q11R, Q11T, E15A, H16D, H16E, 'L19D, L19E, D20E, I24L, K32A, K32W, N33E, P34E, P34R, P34S, P34T, P34V, K35D, K35I, K35L, K35M, K35N, K35P, K35Q, K35T, L36A, L36D, L36E, L36F, L36G, L36H, L36I, L36K, L36M, L36N, L36P, L36R, L36S, L36W, L36Y, R38D, R38G, R38N, R38P, R38S, L40D, L40G, L40N, L40S, T41E, T41G, F42A, F42E, F42R, F42T, F42V, K43H, F44K, M46I, E61K, E61M, E61R, E62T, E62Y, K64D, K64E, K64G, K64L, K64Q, K64R, P65D, P65E, P65F, P65G, P65H, P65I, P65K, P65L, P65N, P65Q, P65R, P65S, P65T, P65V, P65W, P65Y, L66A, L66F, E67A, L72G, L72N, L72T, F78S, F78W, H79F, H79M, H79N, H79P, H79Q, H79S, H79V, L80E, L80F, L80G, L80K, L80N, L80R, L80T, L80V, L80W, L80Y, R81E, R81K, R81L, R81M, R81N, R81P, R81T, D84R, S87T, N88D, N88H, N88T, V91A, V91D, V91E, V91F, V91G, V91N, V91Q, V91W, L94A, L94I, L94T, L94V, L94Y, E95D, E95G, E95M, T102S, T102V, M104G, E106K, Y107H, Y107K, Y107L, Y107Q, Y107R, Y107T, E116G, N119Q, T123S, T123C, Q126I Y Q126V; donde la posición del residuo de aminoácido es relativa para enumerar la secuencia de aminoácido de 11-2 humana madura (SEQ ID NO: 14). En modalidades alternativas, estas muteínas comprenden la secuencia de aminoácidos de la IL-2 humana madura (SEQ ID NO: 14) con por lo menos una substitución de aminoácido adicional dentro de la secuencia de 11-2 humana madura de tal forma que la muteína tiene estas mismas características funcionales. En algunas modalidades, la substitución adicional es seleccionada del grupo que consiste de T7A, T7D, T7R, K8L,K9A, K9D, K9R, K9S, K9V, K9W, T10K, TION, QllA, QllR, QllT, E15A, HldD, HldE, L19D, L19E, D20E, I24L, K32A, K32W, N33E, P34E, P34R, P34S, P34T, P34V, K35D, K35I, K35L, K35M, K35N, K35P, K35Q, K35T, L36A, L36D, L36E, L36F, L36G, L36H, L36I, L36K, L36M, L36N, L36P, L36R, L36S, L36W, L36Y, R38D, R38G, R38N, R38P, R38S, L40D, L40G, L40N, L40S, T41E, T41G, F42A, F42E, F42R, F42T, F42V, K43H, F44K, M46I, E61K, E61M, E61R, E62T, E62Y, K64D, K64E, K64G, K64L, K64Q, K64R, P65D, P65E, P65F, P65G, P65H, P65I, P65K, P65L, P65N, P65Q, P65R, P65S, P65T, P65V, P65W, P65Y, L66A, L66F, E67A, L72G, L72N, L72T, F78S, F78W, H79F, H79M, H79N, H79P, H79Q, H79S, H79V, L80E, L80F, L80G, L80K, L80N, L80R, L80T, L80V, L80W, L80Y, R81E, R81K, R81L, R81M, R81N, R81P, R81T, D84R, S87T, N88D, N88H, N88T, V91A, V91D, V91E, V91F, V91G, V91N, V91Q, V91W, L94A, L94I, L94T, L94V, L94Y, E95D, E95G, E95M, T102S, T102V, M104G, E106K, Y107H, Y107K, Y107L, Y107Q, Y107R, Y107T, E116G, N119Q, T123S, T123C, Q126I Y Q126V; donde la posición de residuo de aminoácido es relativa a la numeración de la secuencia de aminoácidos de IL-humana madura (SEQ ID NO: 14). Muteínas adicionales descritas en esta solicitud copendiente incluyen las muteínas identificadas anteriormente, con la excepción de que tienen el residuo alanina inicial en la posición 1 de la secuencia de IL-2 humana madura eliminada. Ejemplos adicionales de las muteínas de IL-2 con toxicidad reducida predicha son descritos en la solicitud copendiente titulada "Combinatorial Interleukin-2 Muteins" presentada el 7 de Julio de 2004, y asignada la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica No. De serie 60/585,980, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Las muteínas combinatorias descritas en esta solicitud incluyen, pero no se limitan a, secuencia de aminoácidos de IL-2 humana madura que tiene una serina substituida para cisteína en la posición 125 y por lo menos dos substituciones de aminoácidos adicionales dentro de la secuencia de IL-2 humana madura de tal forma que la muteína tiene las siguientes características funcionales: 1) mantiene o incrementa la proliferación de células asesinas naturales (NK) ; y 2) induce un nivel disminuido de producción de citosina proinflamatoria por las células NK, como se compara con una cantidad similar de 11-2 humana des-alanyl-1, C125S o 11-2 humana C125S bajo condiciones de ensayo comparables, en donde la proliferación de células NK y producción proinflamatoria de citosinas son ensayadas usando el bioensayo NK-92. En algunas modalidades, la muteína además incluye una eliminación de alanina en la posición 1. En algunas modalidades, las substituciones adicionales son seleccionadas del grupo que consiste de 19D40D, 19D81K, 36D42R, 36D61R, 36D65L, 40D36D, 40D61R, 40D65Y, 40D72N, 40D80K, 40G36D, 40G65Y, 80K36D, 80K65Y, 81K36D, 81K42E, 81K61R, 81K65Y, 81K72N, 81K88D, 81K91D, 81K107H, 81L107H, 91N95G, 107H36D, 107H42E, 107H65Y, 107R36D, 107R72N, 40D81K107H, 40G81K107H, Y 91N94Y95G. El término 11-2 como se usa en la presente también se propone para incluir fusiones o conjugados de IL-2 que comprenden IL-1 fusionada a una segunda proteína o conjugada covalentemente a poliprolina o un polímero soluble en agua, para reducir las frecuencias de dosificación o para mejorar la tolerabilidad a la IL-2. por ejemplo, la 11-2 (o una variante de la misma como se define en la presente) puede ser fusionada a la albúmina humna o fragmento de albúmina usando métodos conocidos en la técnica (ver la solicitud WO 01/79258) . Alternativamente, la IL-2 puede ser conjugada covalentemente a homopolímeros de poliprolina o polietilenglicol y polioles polioxietilados, en donde el homopolímero es no substituido o substituido en un extremo con un grupo alquilo y el poliol es no substituido, usando métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,766,106, 5,206,344 y 4,894,226) . Cualesquiera composiciones farmacéuticas que comprenden la IL-2 como el componente activo terapéuticamente pueden ser usadas en los métodos de la invención. Tales composiciones farmacéuticas son conocidas en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,745,180; '4,766,106; 4,816,440; 4,894,226; 4,931,544; y 5,078,997; incorporadas en la presente para referencia. De esta forma, las composiciones líquidas, liofilizadas, o secadas por aspersión que comprenden IL-2 o una variante de la misma que son conocidas en la técnica pueden ser preparadas como una solución o suspensión acuosa o no acuosa para administración subsecuente a un sujeto de acuerdo con los métodos de la invención. Cada una de estas composiciones comprenderá la IL- 1 o variantes de la misma como un componente activo •terapéutica o profilácticamente. Por "componente activo terapéutica o profilácticamente" se propone la IL-2 o variantes de la misma que se incorpora específicamente en la composición para llevar a aproximadamente la respuesta terapéutica o profiláctica deseada con respecto al tratamiento o prevención de una enfermedad o condición dentro de un sujeto cuando se administra la composición farmacéutica a aquel sujeto. Preferentemente las composiciones farmacéuticas comprenden agentes estabilizantes apropiados, agentes de volumen, o ambos para minimizar los problemas asociadas con la pérdida de estabilidad de proteína y actividad biológica durante la preparación y almacenamiento. En modalidades preferidas d ela invención, las composiciones farmacéuticas que contiene IL-2 útiles en los métodos de la invención son composiciones que comprenden IL-1 monomérica estabilizada o variante de la misma, composiciones que comprenden IL-2 multimérica o variante de las mismas y composiciones que comprenden ' IL-2 liofilizada' estabilizada o secada por aspersión o variante de la misma. Las composiciones farmacéuticas que comprenden la IL-2 o variante de la misma monomérica estabilizada son descritas en la solicitud de PCT copendiente titulada "Stabilized Liqud 3 Polypetide-Containing Pharmaceutical Compositions", asignada la PCT No. PCT/US00/27156, presentada el 3_ de octubre de 2003, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Por 11-2 "monomérica" se propone las moléculas de proteínas que están substancialmente presentes en sus forma de monómero, no en forma agregada, en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Aquí oligómeros o agregados covalentes o hidrofóbicos de IL-2 no están presentes. Brevemente, la IL-2 o variante de la misma en estas composiciones líquidas se formulan con una cantidad de base de aminoácido suficiente para disminuir la formación de agregado de IL-2 o variante de la misma durante el almacenamiento. La base de aminoácido es un aminoácido o combinación de aminoácidos, donde cualquier aminoácido dado está presente ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal . Aminoácidos preferidos son seleccionados del grupo que consiste de arginina, lisina, ácido aspártico, y ácido glutámico. Estas composiciones además comprenden un agente de amortiguamiento para -mantener el pH de las composiciones líquidas dentro de un intervalo aceptable para estabilidad de IL-2 o variantes de la misma, donde el agente de amortiguamiento es un ácido substancialmente libre de su forma de sal, un ácido en su forma de sal, o una mezcla de un ácido y su forma de sal. Preferentemente el ácido es seleccionado del grupo que consiste de ácido succínico, ácido cítrico, ácido fosfórico, y ácido glutámico. Tales composiciones son referidas en la presente como composiciones farmacéuticas de IL-2 monomérica estabilizada . La base de aminoácido en estas composiciones sirve para estabilizar la IL-2 o variante de la misma contra formación de agregado durante el almacenamiento de la composición farmacéutica líquida, mientras que el uso de un ácido substancialmente libre de su forma de sal, un ácido en su forma de sal, o una mezcla de un ácido y su forma de sal como el agente de amortiguamiento resulta en una composición líquida la cual tiene una osmolaridad que es casi isotónica. La composición farmacéutica puede adicionalmente incorporar otros agentes estabilizantes, más particularmente metionina, un tensioactivo no iónico tal como polisorbato 80, y EDTA, para además incrementar la estabilidad del polipéptido. Tales composiciones farmacéuticas líquidas son para ser estabilizadas, ya que la adición de base de aminoácidos en combinación con un ácido substancialmente libre de su forma de sal, un ácido en su forma de sal, o una mezcla de un ácido y su forma de sal, resulta en la composición que tiene estabilidad a almacenamiento incrementada con relación a las composiciones farmacéuticas líquidas formuladas en la ausencia de la combinación de estos dos componentes . Estas composiciones líquidas farmacéuticas que comprenden IL-2 o variantes de la misma monoméricas estabilizadas pueden ser ya sea usadas en una forma líquida acuosa, o almacenadas para uso tardío en un estado congelado, o en una forma seca para reconstitución posterior en una forma de líquido u otra forma adecuada para administración a un sujeto de acuerdo con los métodos de la presente invención. Por "forma seca" se entiende que la composición o formulación farmacéutica líquida es secada ya sea por secado por congelación (es decir, liofilización: ver por ejemplo, Williams and Polli (1984); J. Parental Sci. Technol 38:48-59) , secado por aspersión (ver Masters (1991) en Spray-Drying Handbook (5a edición, Longman Scientific and Technical, Essez, U.K.) pág, 491-676; Broadhead et al. (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18:1169-1206; y Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res 11:12-20) o secado al aire (Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470; y Roser (1991) Biopharm. 4:47-53) . Otros ejemplos de formulaciones de 11-2 que comprenden la IL-2 en su estado monomérico no agregado incluyen aquellos descritos en Whittington adn Faulds (1993) Drugs 46 (3) : 446-514. Estas formulaciones incluyen el producto de IL-1 de recombinación en el cual la muteína de IL-2 recombinante Teceleukin (IL-1 humana' no glicosilada con un residuo de metionina agregado en la terminación amino) se formula con 0.25% de albúmina sérica humana en un polvo liofilizado que es reconstituido en solución salina isotónica, y la muteína IL-2 recombinante Bioleukin (IL-1 humana con un residuo de metionina agregado en la terminación amino, y una substitución del residuo de cisteína en la posición 125 de la secuencia de IL-1 humana con alanina) , formulada de tal forma que 0.1 a 1.0 mg/ml de muteína de IL-2 se combina con ácido, en donde la formulación tiene un pH de 3.0 a 4.0 ventajosamente sin amortiguador, y una conductividad de menos de 1000 mmhos/cm (ventajosamente menos de 500 mmhos/cm). Ver la Patente Europea 373,679; Xhang et al. (1996) Pharmaceut. Res. 13 (4) : 643-644; y Prestrelski et al. (1995) Pharmaceut. Res. 12 (9) : 1250-1258. Ejemplos de composiciones farmacéuticas que comprenden IL-2 o variante de la misma multimérica son descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica comúnmente apropiada' No. 4,604,377, la descripción de la cual se incorpora totalmente en la presente para referencia. Por "multimérico" se entiende las moléculas de proteína están presentes en la composición farmacéutica en una forma microagregada que tiene una asociación molecular promedio de 10-50 moléculas. Estos multímeros están presentes como moléculas IL-2 enlazadas débilmente, asociadas físicamente. Una forma liofilizada de estas composiciones es disponible comercialmente bajo la marca proleukin (Chiron Corporation, Emeryville, California) . Las formulaciones liofilizadas descritas en esta referencia comprenden 11-2 recombinante producida microbianamente, oxidada selectivamente en la cual la IL-2 recombinante se mezcla con portador soluble en agua tal como manitol que proporciona volumen, y una cantidad suficiente de dodecilsulfato de sodio para asegurar la solubilidad de la IL-2 recombinante en agua. Estas composiciones son adecuadas para reconstitución en inyecciones acuosas para administración parental y son estables y bien toleradas en pacientes humanos . Cuando se reconstituyen, la IL-2 o variante de la misma retienen su estado multimérico. Tales composiciones liofilizadas o líquidas que comprenden IL-1 o variantes de la misma multiméricas están comprendidas por los métodos de la presente invención. Tales composiciones son referidas en la presente como composiciones farmacéuticas de IL-2 multiméricas . Los métodos de la presente invención pueden también ser composiciones farmacéuticas liofilizadas o secadas por aspersión estabilizadas que comprenden IL- o variante de las mismas, las cuales pueden ser reconstituidas en una forma adecuada líquida u otra para administración de acuerdo con los métodos de la invención. Tales composiciones farmacéuticas son descritas en la solicitud copendiente titulada "Methods for Pulmonary Delivery of Interleukin-2" , No. De serie de los Estados Unidos de Norteamérica 09/724,810, presentada el 28 de Noviembre de 2000 y la solicitud Internacional PCT/US00/35452 , presentada el 27 de Diciembre de 2009, incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. Estas composiciones pueden además comprender por lo menos un agente de volumen, por lo menos un agente en una cantidad suficiente para estabilizar la proteína durante el proceso de secado, o ambos. Por "estabilizado" se propone la proteína IL-2 o variante de la misma que retiene su forma monomérica o multimérica así como también sus otras propiedades clave de calidad, pureza, y potencia después de la liofilización o secado por aspersión para obtener la forma de polvo sólido o seco de la composición. En estas composiciones, los materiales portadores preferidos para uso como agente de volumen son glicina, manitol, alanina, valina o cualesquiera combinaciones de los mismos, más preferentemente glicina. El agente de volumen está presente en la formulación en el intervalo de 0% a aproximadamente 105 (p/v) , dependiendo del agente usado . Los materiales portadores preferidos para uso como un agente estabilizante incluyen cualesquiera azúcar o alcohol de azúcar o cualquier aminoácido. Azúcares preferidos incluyen sacarosa, trehalosa, rafinosa, estaquiosa, sorbitol, glucosa, lactosa, dextrosa o cualesquiera combinaciones de los mismos, preferentemente sacarosa. Cuando el agente estabilizante es un azúcar, está presente en el intervalo de aproximadamente 0% a aproximadamente 9.0% (p/v) , preferente y aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5.0%, más preferente y aproximadamente 1.0% a aproximadamente 3.0%, más preferente y aproximadamente 1.0%. Cuando el agente estabilizante es un aminoácido, está presente en el intervalo de aproximadamente 0% a aproximadamente 1.0% (p/v), preferente y aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.7%, más preferente y aproximadamente 0.5%. Estas composiciones liofilizadas o secadas por aspersión estabilizadas pueden opcionalmente comprender metionina, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) o una de sus sales tales como EDTA disódico, u otro agente quelante, el cual protege la IL-2 o variante de la misma contra oxidación de metionina. Se describe el uso de estos agente de esta forma en la Solicitud provisional de los Estados Unidos de Norteamérica copendiente no. De serie 60/157696, incorporada en la presente para referencia. Las composiciones liofilizadas o secadas por aspersión estabilizadas pueden ser formuladas usando un agente de amortiguamiento, el cual mantiene el pH de la composición farmacéutica dentro de un intervalo aceptable, preferentemente entre aproximadamente pH 4.0 a aproximadamente pH 8.0, cuando está en fase líquida, tal como durante el proceso de formulación o después de la reconstitución de la forma secada de la composición. Los amortiguadores se eligen de tal forma que son compatible con el proceso de secado y no afectan la calidad, pureza, potencia, y estabilidad de la proteína durante el procesamiento y ante almacenamiento/ Las composiciones farmacéuticas de IL-2 liofilizadas o secadas por aspersión estabilizadas, monoméricas, multiméricas estabilizadas representan composiciones adecuadas para uso en los métodos de la invención. Sin embargo, cualesquiera composiciones farmacéuticas que comprenden la IL-1 o variante de la misma como un componente activo terapéuticamente están comprendidas por los métodos de la invención. Como se usa en la presente, el término "anticuerpo anticáncer" comprende anticuerpos que han sido diseñados para objetivas células cancerígenas, particularmente antígenos de superficie celular que residen en las células de un cáncer de interés particular. Preferentemente el anticuerpo anticáncer es monoclonal en naturaleza, y preferentemente es un anticuerpo monoclonal de IgGl . Anticuerpos monoclonales de IgGl adecuados incluyen, pero no se limitan a, Rituxan" (el cual objetiva el antígeno CD20 en las células neoplásticas B, y es efectivo para tratamiento de linfomas de células B, incluyendo linfomas de células B no de Hodgkin, y leucemia linfocítica crónica (CLL) ) ; Therex (HMFGl humanizado específico para MUCI, el cual está siendo desarrollado para cáncer de mama) y otros tumores positivos a MUC1 incluyendo cánceres de ovario y colon) ; MDX-010 (regulador negativo anti-CTLA-4 humano en células T activadas; que se desarrolla para melanoma, linfoma folicular, cáncer de colon y próstata) ; EMD 72000 y Erbitux (IMC-225) (anti-EGFR humano que se desarrolla para cánceres EGFR positivos, más notablemente carcinoma de colon); WX-G250 (específico para antígeno MN; que se desarrolla para carcinoma celular renal y cáncer cervical) ; IDM-1 (para tratamiento de cáncer ovárico) ; MDX-210 (para tratamiento de cáncer de mama y ovárico) ; ZAMYL (para tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) ) ; y Campath (para tratamiento de CLL) . Aunque la siguiente discusión se relaciona a los anticuerpos anti-CD20 de interés para tratar linfomas de células B, los conceptos son igualmente aplicables a la lista anterior de anticuerpos. Como se usa en la presente, el término "anticuerpo anti-CD20" comprende cualquier anticuerpo que reconoce específicamente el antígeno superficial de células B CD20, incluyendo anticuerpos anti-CD20 policlonales, anticuerpos anti-CD20 monoclonales, anticuerpos anti-CD20 humanos, anticuerpos anti-CD20 humanizados, anticuerpos anti-CD20 quiméricos, anticuerpos anti-CD20 xenogeneicos y fragmentos de estos anticuerpos anti-CD20 que reconocen específicamente el antígeno superficial de células B CD20. preferentemente el anticuerpo es monoclonal en naturaleza. Por "anticuerpo monoclonal" se entiende un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos substancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones que se encuentran en forma natural posible que pueden estar presentes en cantidades menores . Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, siendo dirigidos contra un solo sitio antigénico, es decir, el antígeno de superficie de células B CD20 en la presente invención. Adicionalmente, en contraste a las preparaciones de anticuerpo (policlonal) convencionales que incluyen ' típicamente diferentes anticuerpos ( dirigidos contra diferentes determinantes (epitopos) , cada anticuerpo monoclonal es dirigido contra un solo determinante en el antígeno. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como es obtenido a partir de una población substancialmente homogénea de anticuerpos, y no se construye como que requiere producción del anticuerpo por ningún método particular. Por ejemplo, los anticuerpo monoclonales a ser usados de acuerdo con la presente invención pueden ser hechos por un método de hibridoma descrito primero por Kohler et al. (1975) Nature 256:495, o pueden ser hechos por métodos de ADN recombinantes (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,816,567). Los "anticuerpos monoclonales" pueden también ser aislados a partir de bibliotecas de anticuerpos de fago usando las técnicas descritas en Claxon et al. (1991) Nautre 352:624-628 y Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597, por ej emplo . Los anticuerpos antiCD20 de origen murino son adecuados para uso en los métodos de la presente invención. Ejemplos de tales anticuerpo antiCD20 de murino incluyen, pero no se limitan al anticuerpo Bl (descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,015,542); el anticuerpo 1F5 (ver Press et al. (1989) J. Clin. Oncol. 7:1027); anticuerpos anti-CD20 NK1-B20 y BCA-B20 (descritos en Hooijberg et a. (1995) Cáncer Research 55:840-846) y IDEC-2B8 (disponible comercialmente de IDEC Pharmaceuticals Corps . , San Diego, California); el anticuerpo 2H7 (descrito en Clark et al. (1985) Proc. Nati. Acad. Sci. Usa 82:1766-1770; y otros descritos en Clark et al. (1985) supra and Stashenko et al. (1980) J. Immunol . 125:1678-1685. El término "anticuerpo anti-CD20" como es usado en la presente comprende anticuerpo anti-CD20 quiméricos. Por "anticuerpos quiméricos" se propone anticuerpos que son más preferentemente derivados usando técnicas de ácido deoxirribonucleico recombinante y las cuales comprenden tanto componentes humanos (incluyendo especies "relacionadas" inmunológicamente, por ejemplo, chimpancé) y no humanos. De esta forma, la región constante del anticuerpo quimérico es más preferentemente substancialmente idéntica a la región constante de un anticuerpo humano natural; la región variable del anticuerpo quimérico es más preferentemente derivado de una fuente no humana y tiene la especificidad antigénica deseada para el antígeno de superficie celular CD20. La fuente no humana puede ser cualquier fuente vertebrada que puede ser usada para generar anticuerpos para un antígeno de superficie celular CD20 humana o material que comprende un antígeno de superficie celular CD20 humano. Tales fuentes no humanas incluyen, pero no se limitan a, roedores (por ejemplo, conejo, rata, ratón, etc; ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,816,567) y primates no humanos (por ejemplo, Oíd World Monkey, mono, etc, ver por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteaérica NO. 5,750,105 y 5,756,096). Más preferentemente, el componente no humano (región variable) se deriva de una fuente murina. Como se usa en la presente, la frase "activo inmunológicamente" cuando se usa en referencia a anticuerpos antiCD20 quiméricos significa un anticuerpo quimérico que enlaza a Clq humano, media el complemento dependiente a lisis ("CDC") de líneas celulares linfoides B humanas, y lisa células objetivo humanas a través de citotoxicidad celular dependiente a anticuerpo ("ADCC"). Ejemplos de anticuerpos anti-CD20 quiméricos incluyen, pero no se limitan a, IDEC-C2B8, disponible comercialmente bajo el nombre rituximab (Rituxan®; IDEC Pharmaceuticals Corp., San Diego, California) y se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,736,137, 5,776,456 y 5,843,439; los anticuerpos quiméricos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO-. 5,750,105; aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,500,362; 5,677,180; 5,721,108; y 5,83,685. Los anticuerpos antiCD20 humanizados son también comprendidos por el término anticuerpo anti-CD20 como se usa en la presente. Por "humanizado" se proponen formas de anticuerpos anti-CD20 que contienen secuencia mínima derivada de secuencias de inmunoglobulinas no humanas. Para la mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en los cuales residuos a partir de una región hipervariable del receptor son reemplazados por residuos a partir de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donador) tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad deseada, afinidad, y capacidad. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,225,539; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 5,859,205. En algunos casos, los residuos de trabajo de cuadro de la inmunoglobulina humana son reemplazados por residuos no humanos correspondientes (ver, por ejemplo, las Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762). Adicionalmente, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Estas modificaciones son hechas para además refinar el comportamiento de anticuerpo (por ejemplo, para obtener la afinidad deseada) . En general, el anticuerpo humanizado comprenderá substancialmente todo de por lo menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los cuales todos o substancialmente todas las regiones hipervariables corresponden a aquellas de inmunoglobulina no humana y todas o substancialmente todas de las regiones de trabajo de cuadro son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá por lo menos una porción de una región constante de inmunoglobulina (Fc) , típicamente aquella de una inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales ver, Jones et al. (1986) Nature 331-522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332-323-329; y Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596. También comprendidos por término anticuerpos anti-CD20 están anticuerpos anti-CD20 xenogeneicos o modificados producidos en un huésped mamífero no humano, más particularmente un ratón transgénico, caracterizado por loci de inmunoglobulina endógena inactivada (Ig) . En tales animales transgénicos, los genes endógenos competentes para la expresión de subunidades ligeras y pesadas de inmunoglobulinas huésped son llevados a ser no funcionales y substituidos con el loci de inmunoglobulina humana análoga. Estos animales transgénicos producen anticuerpos humanos en la ausencia substancial de subunidades de inmunoglobulinas huésped ligeras o pesadas. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,939,598. Fragmentos de los anticuerpos anti-CD20 son adecuados para uso en los métodos de la invención siempre y cuando retengan la afinidad deseada del anticuerpo de longitud completa. De esta forma, un fragmento de un anticuerpo anti-CD20 retendrá la capacidad para enlazar al antígeno de superficie de células B CD20. Los fragmentos de un anticuerpo comprenden una porción de un anticuerpo de longitud completa, generalmente la región de enlace de antígeno o variable de la misma. Ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a fragmentos, Fa, Fab', F(ab')2 y Fv y moléculas de anticuerpos de una cadena. Por fragmentos de anticuerpos "Fv de una cadena" o "sFv" se entiende fragmentos que comprenden los dominios VH o VL de un anticuerpo, en donde estos dominios están presentes en una cadena de polipéptido sencilla. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,946,778; 5,260,203: 5,455,030: 5,856,456. Generalmente, el polipéptido Fv además comprende un enlazador de polipéptido entre los dominios VH o VL que permiten al sFv formar la estructura deseada para enlace a antígeno. Para una revisión de sFv ver Pluckthum (1994) en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, ed. Rosenburg and Moore (Springer-Verlag, Nueva York), pág. 269-315. Los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos pueden ser aislados a partir de bibliotecas de fagos de anticuerpos generados usando las técnicas descritas en McCafferty et al. (1990) Nature 348:552-554 (1990). Claxon et al. (1991) Nature 352:624-628 y Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597 describen el aislamiento de anticuerpos de murina y humanos, respectivamente, usando bibliotecas de fago. Las publicaciones subsecuentes describen la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad (intervalo de Mn) por reorganización de cadena (Marks et al. (1992) Bio/Technology 10:779-783), así como también como infección combinatorial y en recombinación in vivo como una estrategia para construir bibliotecas de faso muy grande (Waterhouse et al (1993) Nucleic. Acids Res. 21:2265-2266). De esta forma, estas técnicas son alternativas viables para técnicas de hibridoma de anticuerpo monoclonal tradicional para aislamiento de anticuerpos monoclonales . El anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácidos introducidos en el a partir de una fuente que no es humano . Esos residuos de aminoácidos no humanos son con frecuencia referidos como residuos "donadores" , los cuales son típicamente tomados a partir de un dominio variable "donador" . La humanización puede ser realizada esencialmente después del método de Winter y cotrabajadores (Ojones et al. (1986) Nature 321-525; Riechman et al. (1988) Nature 332 : 323-327 ; Verhoeyen et al. (1988) Science 239 :1534-1536) , por secuencias CDR o CDR de roedor substituyente para las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,225,539; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 5,859,205. Por consiguiente, tales anticuerpos "humanizados" pueden incluir anticuerpos en donde substancialmente menos de un dominio variable humano intacto ha sido substituido por la secuencia correspondiente a partir de una especie no humana. En la práctica, los anticuerpos humanizados son típicamente anticuerpos humanos en los cuales algunos residuos CDR y posiblemente algunos residuos de trabajo de cuadro son substituidos a partir de sitios análogos en anticuerpos roedores. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,225,539; 5,585,089: 5,693,761; 5,693,762; 5,859,205. Ver también la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,180,370, y la Publicación Internacional No. WO 01/27160, donde los anticuerpos humanizados y técnicas para producir anticuerpos humanizados que tienen afinidad mejorada para un antígeno predeterminado son descritos . Se han desarrollado varias técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente, estos fragmentos son derivados por medio de digestión proteolítica de anticuerpos intactos (ver, por ejemplo, Morimoto et al. (1992) Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992) y Brennan et al. (1985) Science 229:81) . Sin embargo, estos fragmentos pueden ahora ser producidos directamente por células hospederas recombinantes . Por ejemplo, los fragmentos de anticuerpos pueden ser aislados a partir de bibliotecas de fagos de anticuerpos discutidas anteriormente. Alternativamente, fragmentos Fab'-SH pueden ser recuperados directamente a partir de E. coli y acoplados químicamente para formar fragmentos F(ab')2 (C rter et al. (1992) Bio/Technology 10:163-167). De acuerdo a otro procedimiento, los fragmentos F(ab')2 pueden ser aislados directamente a partir del cultivo de célula hospedera recombinante. Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos serán aparentes para el practicante experto. Además, cualquiera de los anticuerpos anti-CD20 descritos previamente pueden ser conjugados antes al uso en los métodos de la presente invención. Tales anticuerpos conjugados están disponibles en la técnica. De esta forma, el anticuerpo anti-CD20 puede ser etiquetado usando un procedimiento de etiquetado directo o etiquetado indirecto . Por "etiquetado indirecto" o "procedimiento de etiquetado indirecto" se entiende como que un agente quelante es unido covalentemente a un anticuerpo y por lo menos un radionucleótido se inserta en el agente quelante . Ver, por ej emplo , los agentes quelantes y radionúclidos descritos en Srivagtava and Mease ( 1991 ) Nucí . Med . Bio . 18 : 589-603 . alternativamente , el anticuerpo anti-CD20 puede ser etiquetado usando "etiquetado directo" o un "procedimiento de etiquetado directo", donde un radionúclido es unido covalentemente a un anticuerpo (típicamente por medio de un residuo de aminoácidos) . Los radionúclidos preferidos son proporcionados en Srivagtava and Mease (1991) supra. El procedimiento de etiquetado indirecto es preferido particularmente. Ver también, por ejemplo, formas etiquetadas de anticuerpos anti-CD20 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6, 015, 542 Los anticuerpos anti-CD20 son proporcionados típicamente por la técnica estándar dentro de un amortiguador aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, solución salina estéril, agua amortiguada estéril, propilenglicol, combinaciones de los mencionados anteriormente, etc. Métodos para preparar agentes administrados parentalmente son descritos en Re ington's Pharmaceutical Sciences (18a , ed. ; Mack Pub . Co . : Eaton, Pensilvania, 1990 ) . Ver también, por ej emplo , la publicación internacional no . WO 98 /56418 , la cual describe formulaciones farmacéuticas de anticuerpo estabilizado adecuadas para uso en los métodos de la presente invención .

La presente invención también proporciona equipos para uso en los métodos de diagnóstico de la invención. Tales equipos comprenden por lo menos una sonda o cebador que se hibridiza específicamente adyacente a o en una región polimórfica del gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RIIA) , donde la región polimórfica comprende nucleótidos que codifican el alelo de Fc?RlllA 158f. Tal equipo permite detectar la presencia de este alelo en un individuo, preferentemente detección del genotipo 158F/F homocigoto. Alternativamente, el equipo comprende por lo menos una sonda un cebador que hibridiza específicamente adyacente a o en una región polimórfica del gen del receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) , donde la región polimórfica comprende nucleótidos que codifican el alelo Fc?RIIA. Tal equipo permite la detección de la presencia de por lo menos una copia de este alelo en un individuo. Estos equipos pueden ser combinados, de tal forma que los cebadores o sondas específicos para ambos genes son incluidos en el equipo. Además, los equipos pueden comprender instrucciones para uso . Se ofrecen los siguientes ejemplos por la forma de ilustración y no por la forma de limitación. EXPERIMENTAL Ejemplo 1: Materiales y Métodos A. IL-2 La formulación usada es IL-2 fabricada por Chiron Corporation of Emeryville, California, bajo la marca Proleukin®. La IL-2 en esta formulación es una muteína IL-2 humana no glicosilada, producida recombinantemente, llamada aldesleukin, la cual difiere de la secuencia de aminoácidos de IL-2 humana nativa en que tiene el residuo de alanina inicial eliminado y el residuo de cisteína en la posición 125 se reemplaza por un residuo de serina (referido como interleucina-2 humano des-alanyl-1, serina-125). Esta muteína de IL-2 es expresada en E. coli y subsecuentemente purificada por diafiltración y cromatografía de intercambio de cationes como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,931,543. La formulación de IL-2 marcada como Proleukin® es suministrada como un polvo liofilizado libre de conservador de color blanco a crema, estéril en viales que contienen 1.3 mg de proteína (22 MIU) . B. Anticuerpo anti-CD20 El anticuerpo anti-CD20 usado en este y los ejemplos siguientes es Rituxan® (rituximab: IDEC-C2B8; IDEC Pharmaceuticals Corp. San Diego California) . Se administra por su dosis de inserto de empaque (375 mg/m2 infusionado sobre 6 horas) . C. Genotipificación La citotoxicidad celular dependiente a anticuerpo (ADCC) mediada por medio de interacción de IgF Fc?R con activación de Fc?R parece ser un mecanismo importante que subyace a la actividad terapéutica de rituximab. Los polimorfismos genéticos en Fc?RlllA (CD!6) y Fc?RIIA (CD32) han sido reportados para influir en la respuesta clínica para rituximab en pacientes con linfoma folicular (FL) . Ver, por ejemplo, Weng et al. (2003) J. Clin Oncol. 21 (21) : 3940-7. La Interleucina-2 (Proleukin®) puede inducir expansión y activación de células que portan FcR incluyendo células asesinas naturales (NK) , monocitos/macrófagos y neutrófilos por lo mismo aumentando la ADCC mediada por anticuerpos monoclonales . De esta forma, los sujetos son evaluados para determinar sus genotipo para uno o más polimorfismos conocidos en Fc?RIIIa, incluyendo el polimorfismo funcional bi-alélico (G—>T) en la posición 559 de nucleótidos, lo cual predice una substitución de valina (V) a fenilalanina (F) en la posición de aminoácidos 158, con el fin de determinar su genotipo Fc?RlllA en esta posición (158 F/F, 158FV, o 158W) . Ver, por ejemplo Koene et al. (1997) Blood 90 (3) : 1109-14. Puede ser determinado el genotipo del sujeto en uno o más polimorfismos adicionales (por ejemplo, 48 L/R/H, 131 R/H, 176 F/V, etc.). Ver, pr ejemplo Weng et al. (2003), supra; de Vries et al. (1996) Blood 88 (8) : 3022-7 ; de Haas et al. (1996) J. Immunol. 1996 156 (8) : 3948-55. Se lleva a cabo la genotipificación esencialmente como se describe en Koene et al. (1997) Blood 9:1109-1114 y/o Leppers-van de Straat et al. (2000). J. Immunol Methods 242 (1-2) :127-32. Brevemente, la reacción de cadena polimerasa (PCR) es usada para amplificar una secuencia que contiene el polimorfismo objetivo a partir de una muestra (por ejemplo, -.. sangre total o PBMC) obtenida a partir del sujeto a ser genotipificado. Los métodos alternativos para genotipificación son descritos en detalle en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica No. de serie 60/560,649, presentada el 7 de Abril de 2004, la _ solicitud que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad en la presente. D. Gradiente de respuesta El gradiente de respuesta tumoral se basa en el reporte de International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin 's Lymphoma (ver, Cheson et al. (1999) J. Clin. Oncol. 17 :1244-1253) y criterios definidos por protocolo como a continuación: • respuesta completa (CR por sus siglas en inglés) . Definida como ausencia de enfermedad detectable clínicamente con normalización de cualesquiera estudios radiográficos anormales previamente, médula ósea y fluido cerebroespinal (CSF por sus siglas en inglés) . La respuesta debe persistir por al menos un mes . Los pacientes con médula ósea positiva para linfoma antes a la quimioterapia deben tener una biopsia repetida, lo cual se confirma después de un mes, negativo para linfoma. • Respuesta parcial (PR) - Definida como por lo menos 50% de disminución en todo el volumen tumoral medible en la ausencia de nuevas lesiones y persistiendo por al menos un mes (aplicable para tumores medibles solamente) . Los pacientes son también evaluados (por ejemplo, para efectos de terapia de Proleukin® IL-2 y rituximab) en lo siguiente: • duración de respuesta- Definida como el tiempo desde la primera respuesta documentada hasta la enfermedad progresiva . • Tiempo para progresión- Definido como el tiempo a partir de la entrada del estudio a la enfermedad progresiva, recaída o muerte. • Enfermedad estable (SD por sus siglas en inglés) - definida como menos de 50% de reducción en volumen tumoral en la ausencia de enfermedad progresiva. • Enfermedad progresiva (PD por sus siglas en inglés) - definida como que representa 25% o mayor incremento en volumen tumoral o la apariencia de un nuevo sitio de la enfermedad. Recaída (R)- Definida como la apariencia de tumor después de la documentación de una respuesta completa.

Ejemplo 2: Combinación de IL-2 rituximab en modelos de xenoinjerto de linfoma no de Hodgkin de células B humano Se evalúa la combinación de administración de IL-2 (Proleukin®) y rituximab en dos modelos de xenoinjerto distintos de linfoma de células B humanas como sigue. Ver, por ejemplo, Hudson et al. (1998) Leukemia 12 (12) : 2029-2033 para una descripción de modelos de xenoinjerto Namalwa and Daudi . Las líneas de células B humanas Namalwa and Daudo son crecidas como tumores subcutáneos (etapa en 100-200 mm2) en ratones desnudos Balb/c competentes a NK (n=10/grupo) . El modelo de ratón desnudo Namalwa/Balb/c es asociado con bajo nivel de expresión de CD20 y es visto como un modelo de enfermedad grado agresivo/alto grado. El modelo desnudo Daudi/Balb/c expresa altos niveles de CD20 y se asocia con un perfil de enfermedad menos agresivo/de bajo grado. Adicionalmente, las células NK no pueden lisar las células tumorales Daudi en la ausencia de activación por citosinas tales como IL-2. Ver, por ejemplo, Damle et al. (1987) J. Immunol . 138(6): 1779-1785. Características seleccionadas de los modelos de ratón diferentes son mostrados posteriormente: Se implantan las células tumorales Namalwa o Daudi en los ratones e inicia la administración de rituximab y/o IL-2 cuando los tumores son montados en 100-200 mm3, típicamente 8-12 días después de la implantación de célula tumoral. Los regímenes de dosis de agente sencillo son como sigue: Un grupo de ratones recibe IL-2 (s.c.) subcutánea diariamente en 0.25 mg/kg (grupo diario de dosis baja). Otro grupo de ratones recibe tres veces semanalmente IL-2 en (1 mg/kg, se), en los días 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 y 26. Un tercer grupo de ratones recibe Rituximab iv o ip en los días 1, 8, 15 y 22 (por ejemplo, 10 mg/kg, 1 vez semanalmente, ip) . Adicionalmente, en los ratones Daudi, un grupo adicional recibe rituximab iv o ip fragmento F(ab') 1 vez semanalmente (días 1, 8, 15 y 22) en lOmg/kg. Los animales de control reciben vehículo solamente. Los regímenes de dosis de agente de combinación son también probados por administrar rituximab en los días 1, 8, 15 y 22 a animales que reciben ya sea la administración diariamente o semanalmente de IL-2, en dosis descritas anteriormente . Un grupo de animales Daudi también reciben una combinación de IL-2 (diariamente o tres veces semanalmente) y rituximab F(ab') (1 vez por semana). Todos los regímenes de dosis de agente solo o agente de combinación son bien tolerados . A. Modelo Namalwa En el modelo de ratón Namalwa, la administración diariamente o tres veces semanalmente de IL-2 como un agente sencillo es igualmente efectiva para inhibir el crecimiento tumoral. En particular, los regímenes de dosis de IL- diarios y tres veces semanalmente resulta nen inhibición significativa estadísticamente de entre aproximadamente 40-60% de crecimiento tumoral, p<0.05, ANOVA) crecimiento tumoral en el modelo de ratón Namalwa. Los tumores Namalwa son generalmente resistentes a rituximab. No se observa diferencia en la eficacia tumoral cuando se administra rituximab en 10, 25 ó 50 mg/kg, 1 vez por semana (-0-30% de inhibición de crecimiento tumora, p>0.05, ANOVA) en animales Namalwa. Los animales de tumor Namalwa que reciben la administración de rituximab-IL-2 de combinación muestran una eficacia marginalmente superior con IL-2 diariamente (0.5 mg/kg, se) en combinación con una vez semanalmente rituximab (10 mg/kg) como se compara con animales que reciben IL-2 solo (p=0.046, ANOVA). Adicionalmente, la combinación tres veces semanal de IL-2 (1 mg/kg) con rituximab 10 mg/kg no muestra mejora sobre animales que reciben IL-2 sola (1 mg/kg, 3 veces semanalmente, p>0.05, ANOVA). B. Modelo Daudi Los animales con tumor Daudi son típicamente resistentes a administración sencilla del agente IL-2 (ya sea diariamente o tres veces semanalmente) . El volumen de tumor de Daudi en animales que reciben diariamente IL-2 solo (0.5 mg/kg, diariamente x 12 seguido por 1 semana por 2 ciclos) es ligeramente reducido como se compara con controles (p=0.047, ANOVA) . La administración tres veces semanalmente de IL-2 (1 ó 1.5 mg/kg 3 veces semanalmente por 4 semanas) a animales de tumor de Daudi también exhibe ligeramente volumen tumoral reducido como se compara con los controles (p=0.01, ANOVA). Sin embargo, los tumores de Daudi son altamente responsivos a administración de rituximab. La inhibición de crecimiento significativa de tumores Daudi y efectos de respuesta a dosis son vistos en animales que reciben 10 y 50 mg/kg 1 vez por semana de rituximab. Los resultados similares son obtenidos usando administración de combinación rituximab (10 mg/kg, 1 vez por semana) y diariamente IL-2 (0.25 mg/kg diariamente) . Sorpresivamente, la administración combinada de IL-2 tres veces semanalmente y una vez semanalmente el rituximab resulta en inhibición de crecimiento tumoral significativa y respuestas tumorales objetivas como se compara con una IL-2 de agente sencillo, rituximab agente sencillo y combinación diaria de IL-2 y rituximab semanalmente. La sinergia clara entre IL-2 y rituximab es también evidenciada por un retraso significativo en tiempo para progresión por 41 días y 57 días comparado a Rituximab y IL-2, respectivamente. Adicionalmente, no se observa diferencia significativa entre la administración de agente IL-2 solo y administración combinada de rituximab combinada F(ab')2 10 mg/kg y tres veces semanalmente IL-2 (1 mg/kg, 3 veces semanalmente) , indicando que la eficacia de la terapia de combinación de IL-2 y rituximab es dependiente de los mecanismos de efector mediado por IgGl Fc en el modelo de Daudi . De esta forma, la combinación de IL-2 y rituximab en el modelo de xenoinjerto de Daudi resulta en respuestas tumorales significativas y durables . Las observaciones clínicas son resumidas en la Tabla A.

TABLA A * las respuestas son definidas por el grado de regresión de CR inicia, es decir (100%) ; PR (50-99%) ; Mr (25-49%) ; SD (+25%) . En resumen, un solo agente IL-2 es más efectivo en modelo Namalwa grado agresivo/alto comparado con el modelo Daudi grado menos agresivo/bajo. Adicionalmente, la respuesta tumoral a rituximab se correlaciona bien con expresión de CD20 fenotípica, es decir, Daudi CD20alto>Namalwa CD20 bajo) y aparece para relacionarse inversamente a estado de enfermedad (Daudi grado bajo Namalwa alto grado) . En el modelo Namalwa alto grado, la administración diaria de IL-2 y rituximab exhibe eficacia incrementada marginalmente comparada con el agente IL-2 solo. En el modelo Daudi, los efectos sinergísticos demostrados claramente por IL-2 tres veces semanalmente y rituximab y el tiempo incrementado en progresión en el modelo Daudi grado bajo. Un fragmento F(ab')2 de actividad abrogada de rituximab, que revela el papel crítico de ADCC mediada por IgGl Fc-FcR en el aumento de respuestas antitumorales por terapia de combinación de IL-2/rituxan. Ejemplo 3: Terapia de combinación de fase I IL-2-rituximab Se llevan a cabo dos estudios de fase I paralelos para evaluar la terapia de combinación con rituximab y IL-2 en pacientes con linfoma no de Hodgkin de células B recaído o refractario (NHL). Ver, Gluck et al. (2004) Clin. Cáncer Res. 10(7) :2253-2264. Treinta y cuatro pacintes con NHL avanzada recibe rituximab (375 mg/m(2) iv. Semanalmente, semanas 1-4) y dosis escalantes de IL-2 s.c. (2-7.5 millones de unidades internacionales (MIU por sus siglas en inglés) diariamente (N=19), por ejemlo, 2, 4.5, 6 y 7.5 MIU) ó 4.5-18 MIU (por ejemplo, 4.5, 10, 14 ó 18 MIU) tres veces semanalmente (n=15) , semanas 2-5). La dosis tolerada máxima de IL-2 determinada de estos estudios es ya sea 6 MIU diariamente IL-2 s.c. o 14 MIU tres veces semanalmente .

De los 9 pacientes enrollados en el programa MTD diario, cinco muestran respuesta clínica. En el programa tres veces semanal en el MTD, 4 de 5 pacientes responden y tienen mayores incrementos en cuentas de células NK que la dosificación diaria. Las respuestas son observadas en varios subtipos de NHL. En sujetos que reciben IL-2 diaria, las respuestas son observadas con célula grande difundida, MALT, linfomas foliculares y linfoplasmacíticas . En sujetos que reciben IL-2 tres veces semanalmente, se observan respuesta con pacientes de linfoma de célula de mantilla, célula grande difundida, folicular, células pequeña, centro folicular, folicular mezclado, y zona marginal. Todas las respuestas parecen ser durables . El número de células NK se correlaciona con respuesta clínica en el régimen tres veces semanalmente. En niveles de dosis máxima, las cuentas de células NK son más altas en la semana 5. Además, la actividad de ADCC se incrementa y mantiene después de la terapia con IL-2 en pacientes con enfermedad respondiendo y estable. Ver, también Gluck et al. (2004) Clin Cáncer Res. 10 (7) :2253-2264. De esta forma, la adición de IL-2 a terapia de rituximab es segura, y usando dosificación de IL-2 tres veces semanalmente, resulta en expansión de células NK que se correlaciona con respuesta . Ejemplo 4: La terapia de combinación IL-2-rituximab en sujetos refractarios o recaídos de rituximab Se ha iniciado una prueba de fase II (denotada IL2NHL03 en la presente) que evalúa la combinación de IL-2 (Proleukin®) y rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular/grado bajo (NHL) quienes son refractarios o recaídos por rituximab dentro de 6 meses de tratamiento de rituximab. Se administra rituximab semanalmente en las semanas 1, 2, 3 y 4 en una dosis de 375 mg/m2 (IV) y Proleukin® se da subcutáneamente (SC) tres veces semanalmente por 8 semanas (14 MIU durante semanas, 2, 3, 4 y 5; 10 MIU durante las semanas 6, 7, 8 y 9) . Los puntos finales de este estudio tienen velocidad de respuesta total incluida (ORR por sus siglas en inglés) , la expansión y evaluación de células NK de función celular NK y polimorfismos de Fc?RlllA y Fc?RIIA. • Un paciente evaluable es definido como: sujetos que deben haber recibido 4 semanas de terapia de rituximab y 70% de la dosis de Proleukin® prescrita y programada. La respuesta es evaluada como sigue. Las mediciones tumores se basan en mediciones de diámetros perpendiculares, usando el diámetro más largo y su perpendicular mayor. Se han enrolado cuarenta y cuatro pacientes a la fecha y 27 son actualmente valuables para respuesta tumoral en la semana 16. Cinco respuestas clínicas han sido documentadas, con dos respuestas completas y tres parciales incluyen una PR en un paciente quien ha fallado para Y-90 ibritumomab tiuxetan anterior (Zevalin) ; 5 pacientes tienen enfermedad estable. A. Polimorfismos de 158 F/V Veinte pacientes son genotipificados, como se describen anteriormente en el ejemplo 1. En este grupo de 20, 4 respuestas clínicas han sido documentadas, incluyendo una recuperación completa y 3 parciales. (Tabla B, posterior) . Además, 4 pacientes tienen enfermedad estable (SD) que dura 4 o más meses . TABLA B Notablemente, la frecuencia de alotipos de Fc?RlllA 158 en esta población refractaria/recaída con rituxima son significativamente sesgados con un incremento marcado en sujetos 158 F/F homocigotos (13/20:65%) y una frecuencia disminuida de Fc?RlllA 158 V/F heterocigoto (5/20; 25%) comparado con 32% a 39% y 46-51% en poblaciones NHL FL nomrales/reportadas respectivamente. Ver la tabla 1 posterior.

Sorprendentemente, los sujetos que dan respuesta clínica que han sido genotipificados para el polimorfismo Fc?RIIA 158 todos expresan el genotipo Fc?RlllA 158F/F, lo cual se asocia con velocidades deficientes de respuesta a rituximab solo. Ver la Tabla 2 posterior.

Tabla 2. Asociación de polimorfismo Fc?RIIIa 158V/F y perfil de respuesta clínica en población de pacientes del estudio IL2NHL03 Adicionalmente, cuando el porcentaje de cambio en el volumen tumoral se mide en pacientes genotipificados, el volumen tumoral se detiene más significativamente en pacientes 158F/F. (Figura 3). Las cuentas de células NK son obtenidas en el subgrupo de pacientes que son portadores Fc?RlllA 158F/F en la semana 10 del estudio, y se correlacionan con estados clínicos. Los resultados son mostrados en la Figura 2. Estos datos muestran una correlació positiva de número celular NK CD16+CD56+ con estado de enfermedad (PD=enfermedad progresiva; SD=enfermedad estable; PR/CR=respuesta parcial/completa) .

La Tabla 3 resume la relación entre- los tipos de enfermedad NHL de grado bajo y genotipos de Fc?RlllA en este estudio.

B. Polimorfismo 131 H/R Los genotipos de los pacientes refractarios o con recaída con rituximab también exhiben incremento en un incremento en la proporción de pacientes Fc?RIIA 131H/H homocigotos (7/17 (42%) y una disminución en pacientes con Fc?RIIA 131H/R (5/17 (29%) como se comparan con otras poblaciones de pacientes. Ver la Tabla 4 posterior.

Tabla 4. Frecuencia superior del polimorfismo Fc?RIIA 131H/R en población de pacientes con estudio IL2NHL03 Adicionalmente, todos los sujetos que responden clínicamente evaluados a la fecha son portadores Fc?RIIA 131-R asociados con pobre resolución a terapia con rituximba. Ver la Tabla 5 posterior.

Tabla 5. Asociación de polimorfismo Fc? RIIA 131 H/R y perfil de respuesta clínica en población de pacientes del estudio ILN2NHL03 Ejemplo 5: terapia de combinación de I -2-rituximab en sujetos nativos a rituximab Se examinan pacientes nativos con linfoma no de Hodgkin folicular, refractarios o con recaída después de previa quimioterapia, para la relación entre los polimorfismos Fc?RlllA en posiciones de aminoácidos 158 y respuesta clínica a rituximab solo y en combinacnión con IL- 2. Las extremidades del tratamiento son estratificadas por estado de polimorfismo, y los sujetos reciben rituximab solo (iv. , 375 ^g/m2 semanalmente por 4 semanas) , o rituximab de acuerdo a este protocolo de dosificación en combinación con rhIL-2 subcutánea, tres veces semanalmente, (Proleukin®) por 8 semanas, (14 MIU por las primeras 4 semanas, seguido por 10 MIU por 4 semanas) . Las muestras sanguíneas y biopsias tumorales completas son recolectadas para perfil de expresión de gen subsecuente, y la caracterización de los genotipos para estos dos polimorfismos de Fc?RlllA y el polimorfismo Fc?RIIA. La resolución clínica en la semana 14 semanas post inicio de protocolos de tratamiento se correlaciona con el genotipo y cuenta de células NK. - - Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones y solicitudes de patente son incorporadas en la presente para referencia en su otalidad al mismo grado como si cada publicación individual o solicitud de panten se indica específica e individualmente para ser incorporada para referencia. Aquellos expertos en técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usar no más de una experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita en la presente. Tales equivalentes son propuestos para estar comprendidos por el alcance de las modalidades descritas en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende detectar el patrón alélico para el gen del receptor Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) del individuo, en donde la presencia del genotipo de Fc?RlllA 158F/F homocigoto es indicativo de un individuo que presentara respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con IL-2.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el individuo necesita de inmunoterapia con IL-2 para el tratamiento de un cáncer.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque el individuo está también bajo tratamiento con un anticuerpo que objetiva un antígeno de superficie celular expresado en la superficie de células del cáncer .
4. El método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, ó 4, caracterizado porque el cáncer es un linforna de células B .
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin.
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, ó 4 caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma celular renal, leucemia mieloide aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el patrón alélico para el gen de Fc?RlllA se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de hibridación específica a alelo, extensión específica a cebador, ensayo de ligamiento de oligonucleótido, análisis de sitio de enzima de restricción, y análisis de polimorfismo de conformación de una cadena.
9. Un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende detectar el patrón alélico para el gen del receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) del individuo, en donde la presencia del genotipo de Fc?RIIA 131H/R heterocigoto o la presencia del genotipo de Fc?RIIA 131R/R homocigoto es indicativo de un individuo que presentara una respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con IL-2.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el individuo necesita de inmunoterapia con IL-2 para el tratamiento de un cáncer.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el individuo está bajo tratamiento con un anticuerpo que objetiva un antígeno de superficie celular expresado en la superficie de las células cancerígenas .
12. - El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 ó 12, caracterizado porque el cáncer es un linforna de células B .
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin.
15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 ó 12, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) ; y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, caracterizado porque el patrón alélico para el gen de Fc?RlllA se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de hibridación específica a alelo, extensión específica a cebador, ensayo de ligamiento de oligonucleótidos, análisis de sitio de enzima de restricción, y análisis de polimorfismo de conformación de una cadena .
17. Un método para incrementar la función inmune de un individuo que comprende el genotipo de Fc gamma RIIIA homocigoto (Fc?RlllA) 158F/F, caracterizado porque comprende administrar la inmunoterapia de interleucina-2 al individuo.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la inmunoterapia con 11-2 comprende administrar por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de IL-2 o una variante biológicamente activa de la misma al individuo .
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque las dosis terapéuticamente efectivas múltiples de 11-2 o variantes de la misma son administradas al individuo .
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diario.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por semana o tres veces por semana.
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente.
23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, caracterizado porque la 11-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de 11-2 liofilizada, y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión.
24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, caracterizado porque la IL-2 es una IL-2 producida recombinadamente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para la IL-2 humana.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la variante de la misma es interleucina-2 des-alanil-1, serina-125 humana.
26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, caracterizado porque además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el individuo está siendo tratado para cáncer.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el cáncer es un linfoma de células B.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el linfoma de células B es linfoma de células B no de Hodgkin .
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal de IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace a antígeno del mismo.
31. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
32. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl se selecciona del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos.
33. Un método para incrementar la función inmune de un individuo que comprende el genotipo de receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) 131H/R heterocigoto o el genotipo de Fc?RIIA 131 R/R homocigoto, caracterizado porque comprende administrar la inmunoterapia de interleucina-2 al individuo.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la inmunoterapia de IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de 11-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo .
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque las dosis terapéuticamente efectivas múltiples de IL-2 o una variante de la misma se administran al individuo.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porgue la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diaria.
37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la IL-2, o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por una semana, o tres veces por una semana o tres veces semanalmente .
38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente.
39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma, se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de IL-2 liofilizada, y una composición de IL-2 secada por aspersión.
40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 39, caracterizado porque la IL-2 es IL- 2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para IL-2 humana.
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la variante de la misma es interleucina humana des-alanil-1, serina 125.
42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41, caracterizado porque además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el individuo está siendo tratado para un cáncer .
44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el cáncer es un linfoma de células B.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo .
47. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
48. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos .
49. Un método para tratar un cáncer en un individuo el cual comprende un genotipo de Fc gamma II A (Fc?RlllA) 158F/F homocigoto, caracterizado porque comprende administrar inmunoterapia de interleucina-2 al individuo.
50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la inmunoterapia de IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis efectiva terapéucitamente de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo .
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o variante de la misma son administradas al individuo .
52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diario.
53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por semana o tres veces por semana o tres veces semanalmente .
54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente.
55. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 54, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de IL-2 liofilizada, y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión.
56. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 55, caracterizado porque la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente lá" cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para 1L-2 humana.
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina-125.
58. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 57, caracterizado porque además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el individuo está siendo tratado para cáncer .
60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el cáncer es linfoma de células B.
61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porgue el linfoma de células B es linfoma de células B no de Hodgkin.
62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o un fragmento de enlace de antígeno del mismo.
63. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo - 5 que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) , y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
64. El método de conformidad con la reivindicación 10 59, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos.
65. Un método para tratar un cáncer en un 15 individuo el cual comprende un genotipo de Fc gamma IIA (Fc?RIIA) heterocigoto o un genotipo de Fc?RIIAl31R/R homocigoto, caracterizado porque comprende administrar inmunoterapia de interleucina-2 al individuo.
66. El método de conformidad con la reivindicación 20 65, caracterizado porque la inmunoterapia con IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis efectiva terapéuticamente de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo .
67. El método de conformidad con la reivindicación 25 66, caracterizado porque dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o variantes de las mismas son administradas al individuo .
68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diaria.
69. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la 11-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por semana o tres veces por semana o tres veces semanalmente.
70. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65 o 69, caracterizado porque la 11-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente.
71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65 a 70, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de 11-2 multimérica, una composición farmacéutica de 11-2 liofilizada, y una composición de IL-2 secada por aspersión.
72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65 a 71, caracterizado porque la 11-2 es II-2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana, o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para IL-2 humana.
73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina-125.
74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 65 a 73, caracterizado porque además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el individuo está siendo tratado para- un cáncer.
76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el cáncer es un linfoma de células B.
77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin.
78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal de IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo .
79. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide (AML) , y leucemia linfocítica crónica.
80. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal de IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos .
81. Un equipo para uso en un método de diagnóstico para predecir respuesta terapéutica a inmunoterapia de interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende por lo menos una sonda o cebador que hibridiza específicamente adyacente a o en una región polimórfica del gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RIIA) , la región polimórfica que comprende nucleótidos que codifican el alelo de Fc?RlllA 158F.
82. El equipo de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque además comprende instrucciones para uso .
83. Un equipo para uso en un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia de interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende por lo menos una sonda o cebador que se hibridíza específicamente a o en una región polimórfica del gen del receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) , la región polimórfica que comprende los nucleótidos que codifican el alelo Fc?RIIA 131 R.
84. El equipo de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque además comprende instrucciones para uso.
85. Un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad de la misma, caracterizado porque comprende detectar el patrón alélico .para el gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) del individuo, en donde la presencia del genotipo de Fc?RlllA 48L/L- homocigoto, el genotipo de Fc?RlllA 48L/R heterocigoto, o el genotipo de Fc?RlllA 48L/H heterocigoto es indicativo de un individuo que presentara una respuesta terapéutica positiva a la inmunoterapia con la IL-2.
86. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el individuo necesita de inmunoterapia con IL-2 para tratamiento de cáncer.
87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el individuo está también bajo tratamiento con un anticuerpo que objetiva un antígeno de superficie celular expresado en la superficie de células • cancerígenas .
88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el anticuerpo es anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
89. El método de conformidad con las reivindicaciones 86, 87, ó 88, caracterizado porque el cáncer es un linfoma de células B.
90. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el linfoma de células B es un linfoma de células B no de Hodgkin.
91. El método de conformidad con las reivindicaciones 86, 87 ó 88, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
92. El método de conformidad con la reivindicación 85 a 91, caracterizado porque el patrón alélico para el gen Fc?RlllA se detecta por un método seleccionado del grupo que consiste de hibridación específica a alelo, extensión específica a cebador, ensayo de ligamiento de oligonucleótidos, análisis de sitio de enzima de restricción, el análisis de polimorfismo de conformación de cadena sencilla.
93. Un método para incrementar la función inmune de un individuo que comprende el genotipo de Fc gamma RIIIA (Fc?RlllA) 48L/L homocigoto, caracterizado porque comprende administrar inmunoterapia a interleucina-2 al individuo.
94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado' porque la inmunoterapia de 11-2 comprende administrar por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de IL-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo.
95. El método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o variante de la misma se administran al individuo .
96. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque la 11-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diario.
97. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dos veces a la semana, o tres veces a la semana.
98. El método de conformidad con las reivindicaciones 93 a 97, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente.
99. El método de conformidad con las reivindicaciones 93 a 98, caracterizado porque la IL-1 o variante de la misma se proporciona en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de Il-2 liofilizada y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión.
100. El método de conformidad con las reivindicaciones 93 a 99 , caracterizado porque la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente que tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a la secuencia de aminoácidos para IL-2 humana.
101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina 125.
102. El método de conformidad con las reivindicaciones 93 a 101, caracterizado porque además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
103. El método de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque el individuo está siendo tratado para cáncer .
104. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el cáncer es linfoma de células B.
105. El método de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque el linfoma de células B es linfoma de células B no de Hodgkin.
106. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo .
107. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia de mieloide agudo (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
108. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos.
109. Un método para tratar cáncer en un individuo que comprende el genotipo de receptor Fc gamma IIA (Fc?RIIA) 131H/R heterocigoto o el genotipo de Fc?RIIA 131 R/R homocigoto, el método caracterizado porque comprende administrar la inmunoterapia de interleucina-2 al individuo.
110. El método de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque la inmunoterapia de IL-2 comprende administrar por lo menos una dosis terapéuticamente efectiva de 11-2 o variante activa biológicamente de la misma al individuo .
111. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque las dosis efectivas terapéuticamente múltiples de IL-2 o una variante de la misma se administran al individuo.
112. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación diaria.
113. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque la IL-2, o variante de la misma se administra de acuerdo a un régimen de dosificación de dos veces por una semana,' o tres veces por una semana o tres veces semanalmente.
114. El método de conformidad con las reivindicaciones 109 a 113, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma se administra subcutáneamente.
115. El método de conformidad con las reivindicaciones 109 a 114, caracterizado porque la IL-2 o variante de la misma es proporcionada en una composición farmacéutica seleccionada del grupo que consiste de una composición farmacéutica de IL-2 monomérica, una composición de IL-2 multimérica, una composición farmacéutica de IL-2 liofilizada, y una composición farmacéutica de IL-2 secada por aspersión.
116. El método de conformidad con las reivindicaciones 109 a 115, caracterizado porque la IL-2 es IL-2 producida recombinantemente la cual tiene una secuencia de aminoácidos para IL-2 humana o una variante de la misma que tiene por lo menos 70% de identidad de secuencia a IL-2 humana .
117. El método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque la variante de la misma es interleucina-2 humana des-alanil-1, serina 125.
118. El método de conformidad con las reivindicaciones 109 a 117, caracterizado porque además comprende administrar al individuo un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina Gl (IgGl) .
119. El método de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque el individuo está siendo tratado para cáncer.
120. El método de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el cáncer es linfoma de células B.
121. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque el linfoma de células B es linfoma de -células B no de Hodgkin.
122. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es un anticuerpo anti-CD20 o fragmento de enlace de antígeno del mismo.
123. El método de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma, carcinoma de célula renal, leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfocítica crónica (CLL) .
124. El método de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal IgGl es seleccionado del grupo que consiste de Therex, MDX-010, EMD 72000, Erbitux, WX-G250, IDM-1, MDX-210, ZAMYL, Campath, y fragmentos de enlace de antígeno de los mismos.
125. Un equipo para uso en un método de diagnóstico para predecir la respuesta terapéutica a inmunoterapia con interleucina-2 (IL-2) en un individuo en necesidad de la misma, caracterizado porque comprende por lo menos una sonda o cebador que se hibridiza específicamente a o en una región polimórfica del gen de receptor Fc gamma IIIA (Fc?RlllA) , la región polimórfica que comprende subnucleótidos que codifican el alelo Fc?RlllA 48L.
126. El equipo de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque además comprende instrucciones para uso.