KR20010099788A - Ｂｍｔ 또는 ｐｂｓｃ 이식을 받은 환자의 키메라항-ｃｄ２０ 항체 치료법 - Google Patents

Ｂｍｔ 또는 ｐｂｓｃ 이식을 받은 환자의 키메라항-ｃｄ２０ 항체 치료법 Download PDF

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레오나드존이.
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Abstract

본 발명은, B-세포 림프종 또는 백혈병과 같은 B-세포-관련 악성 종양을 치료하는 동안 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식을 받은 환자에게 생체 내 또는 생체 외 퍼징제로서 키메라 항-CD20 항체인 RITUXAN

Description

ＢＭＴ 또는 ＰＢＳＣ 이식을 받은 환자의 키메라 항-ＣＤ２０ 항체 치료법{CHIMERIC ANTI-CD20 ANTIBODY TREATMENT OF PATIENTS RECEIVING BMT OR PBSC TRANSPLANTS}
B세포 림프종에 대한 진단 및/또는 치료제로서 CD20에 대한 항체를 사용하는 것은 이전부터 보고되어 왔다. CD20은 이 항원이 계속된 증식으로 B세포 림프종을 일으킬 수 있는 B세포인 악성 B-세포의 표면에서 매우 고밀도로 발현되기 때문에 B세포 림프종에 대한 유용한 표지 또는 표적이다.
CD20 또는 Bp35는 초기 B-전구세포가 발달하는 동안 발현되어 플라스마 세포가 분화할 때까지 잔존하는 B-세포제한 분화항원이다. CD20 분자는 세포주기개시 및 분화에 필요한 B세포 활성화과정 중 한 단계를 조절할 것이라고 생각된다. 또한, 앞에서 말한 바와 같이, CD20은 신생물("종양") B세포에 매우 고수준으로 발현된다.
항-CD20 항체를 포함하는 이전에 보고된 치료법들에는 치료용 항-CD20 항체를 단독으로 또는 제2의 방사선표지 항-CD20 항체 또는 화학요법제와 조합하여 투여하는 것이 포함된다.
사실, 식품의약청은 재발 및 이미 치료된 저급 비호지킨 림프종(NHL)의 치료에 사용하기 위한 치료용 항-CD20 항체인 RITUXAN과 같은 항체의 치료적 사용을 승인하였다.
또한 B세포 림프종을 치료하기 위하여 RITUXAN를 방사선표지 쥐의 항-CD20 항체와 조합하여 사용하는 것이 제안되어 왔다.
그러나, 항-CD20 항체 및 특히, RITUXAN이 비-호지킨 림프종과 같은 B-세포 림프종의 치료에 효과적이라고 보고되어 왔지만, 치료받은 환자들은 자주 병이 재발되었다. 따라서, 더 효과적인 항체 치료법이 개발된다면 이로울 것이다. 더 상세하게는, 항-CD20 항체의 다른 치료적 적용을 발견하는 것이 유리하다. 또한, 병의 재발을 방지하거나 더 감소시키도록 B-세포 림프종에 대한 현행 치료 프로토콜을 개선하면 도움이 될 것이다.
본 발명은 골수 이식 또는 말초 혈액 간세포 이식을 받은 환자에게 생체 내 또는 생체 외 퍼징제(purging agent)로서 항-CD20 항체 또는 이의 단편을 사용하는 것을 개시한다.
따라서, 본 발명의 목적은 B-세포 림프종 및 백혈병과 같은 B-세포-관련 질환의 선행 치료법의 문제점, 특히, 병을 치료한 후에 병이 재발하는 문제를 개선하는 것이다.
더 상세하게는, 본 발명의 목적은 이식 전, 이식과 동시, 및/또는 이식 후에 생체 외 및/또는 생체 내 퍼징제로서 항-CD20 항체를 사용함으로써, 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식을 받은 B-세포-관련 질환을 가진 환자의 병의 재발률을 감소시키는 것이다.
본 발명의 더 구체적인 목적은 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식 전, 이식과 동시 및/또는 이식 후에 생체 외 및/또는 생체 내 퍼징제로서 RITUXAN를 사용하는 것이다.
B-세포 림프종 및 백혈병을 포함하는 B-세포 및 CD20 항원을 발현하는 다른 세포를 포함하는 질환의 치료와 관련된 큰 문제점은 치료 후 병이 재발하는 문제이다.
병이 재발하는 정확한 원인은 불명확하다. 그러나, 이러한 재발은 화학요법제, 사이토카인, 방사선, 및/또는 항체의 과량 투여와 같은 공격적 치료 개입을 받은 환자에게서도 발생할 수 있다고 알려져 있다. 재발의 정확한 원인은 불명확하지만, 일부 연구원들은 공격적 치료 후에도 여전히 소수의 질병에 걸린 세포가 잠복하고 있기 때문에 병이 재발하는 것으로 추측한다. 또한, 골수 이식 또는 말초 혈액 간세포이식 조직 자체가 B-세포 림프종 세포와 같은 CD20 항원을 발현하는 병에 걸린 세포에 의해 오염될 수 있다고 추측한다. 따라서, 이러한 조직의 이식은 부지중에 병에 걸린 세포를 도입시킴으로써, 실질적으로 병의 재발의 위험을 증가시킬 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 이식된 골수 또는 말초 혈액 간세포를 질병-유발 CD20 항원-발현 세포의 이식된 조직을 퍼지하기에 효과적인 양의 항-CD20 항체 또는 이의 단편으로 처리함으로써, 이식된 골수 또는 말초 혈액 간세포를 받은 환자에게서 병이 발생하는 것을 방지 또는 감소시키고자 한다. 이러한 퍼징은 생체 외 및/또는 생체 내에서 효과적일 수 있다.
예를 들어, 골수 또는 말초 혈액 간세포는 조직 배양에서 항-CD20 항체와 접촉된 후에 이식될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 항체는 키메라, 영장류, 영장류화(primatized), 인간화 또는 인간 항-CD20 항체, 바람직하게는, RITUXAN을 포함할 것이다.
이와 달리, 또는 이러한 생체 외 퍼징과 공동으로, 환자는 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식과 동시에 또는 이어서, 퍼지(생체 내)하기에, 또는 적어도 이식 조직 중에 존재할 수 있는 CD20 항원을 발현하는 질병-유발 세포의 수를 감소시키기에 효과적인 양의 항-CD20 항체로 치료될 수 있다.
이와 유사하게, 생체 내 퍼징에 사용되는 항체는 키메라, 인간화, 영장류, 영장류화, 또는 인간 항-CD20 항체, 바람직하게는 RITUXAN을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 생체 내 퍼징은 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식과 동시에 또는 실질적으로 동시에 한다. 이러한 퍼징은 이식 후 1주 이상 내에, 바람직하게는 1 내지 12 시간 이내에 하는 것이 바람직하다. 그러나, 이러한 퍼징은 이식 후 약 1 내지 100일 이내에 하는 것이 효과적일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 생체 내 퍼징은 이식 후 약 1개월 이내에, 바람직하게는 이식 후 약 1주 이내에, 가장 바람직하게는 이식 후 1 내지 12시간 이내에 실시한다.
상기한 바와 같이, CD20 항원-발현 세포의 생체 내 또는 생체 외 퍼징은 질병-유발 B-세포, 또는 질병에 포함된 다른 CD20 항원-발현 세포를 근절하기 위해 이미 치료받은 환자에게 실시하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 치료법은 예를 들면, 사이토카인 치료법, 항체 치료법(예를 들어, RITUXAN또는 B-세포에 표적화된 다른 항체), 화학요법 및/또는 방사선 치료법, 예를 들면, 전신 방사선 조사, 방사선면역 치료법을 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 생체 외 또는 생체 내 퍼징은 RIT 및/또는 RITUXAN치료 후에 자가 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식을 받은, 이미 RITUXAN및/또는 방사선면역 치료를 받은 환자에게 실시된다.
예를 들어, B-세포 림프종 또는 백혈병과 같은 B-세포-관련 질환을 가진 환자는 치료하기 전에 수집된 자신의 골수 또는 말초 혈액 간세포를 가진다. 이것은 공지된 방법으로 실시된다.
그리고 나서, 환자는 공격적 치료법, 예를 들면, RITUXAN, 또는 종양 세포에 의해 발현된 항원에 특이적인 방사선 동위원소로 표지된 항체의 투여, 전신 방사선 조사, 및/또는 화학요법 또는 사이토카인과 같은 치료를 받는다. 이러한 치료법은 어떤 B-세포 또는 존재할 수 있는 다른 CD20 항원-발현 종양 세포를 근절하기 위하여 가설적으로 디자인된 조건 하에서 실시된다.
이러한 치료가 완료된 후, CD20 발현 세포를 감소시키기 위해 선택적으로 RITUXAN과 같은 항-CD20 항체로 생체 내 처리될 수 있는 골수 또는 말초 혈액 간세포를 환자에게 이식하여 그의 면역 체계를 재구성한다.
동시에 또는 바로 후에, 환자에게 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식 조직에 존재할 수 있는 어떤 질병-유발 세포를 퍼지하기에 효과적인 양의 항-CD20 항체, 예를 들면, RITUXAN를 투여한다. 유효 투여량은 일반적으로 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 0.3 mg을 포함한다. 바람직한 투여량은 체중 kg 당 약 .1 내지 약 20 mg, 더 바람직하게는 약 .1 내지 약 5.0 mg으로 이식 후 약 1주 내에 투여한다.
생체 외 및/또는 생체 내 퍼징은 잠재적으로 질병-유발 세포로 오염될 수 있는 이식 세포를 받은 환자의 치료를 완료한 후, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병 등의 B-세포 림프종 및 백혈병과 같은 다양한 B-세포-관련 질환에서 재발의 위험을 감소시킬 것이다.
또한, 이 방법은 RITUXAN과 같은 비교적 비-독성인 항-CD20 항체에 근거하여 잘 면역관용되어야 하고, 따라서, 이식된 자가 세포 주입에 나쁜 영향을 미쳐서는 안된다. 사실, 이러한 이식 조직의 주입을 촉진하기 위해 작용할 수 있다.
바람직한 실시형태에서 설명한 바와 같이, 퍼징제는 RITUXAN를 포함한다. 그러나, 예를 들어, 다른 키메라, 영장류, 영장류화, 인간화 또는 인간 항체와 같은 다른 항-CD20 항체를 사용할 수 있다. 또한, Fv's, FAB, F(ab)', F(ab2)1및 이의 집합체와 같은 항체 단편을 사용할 수 있다. 또한, 다른 B 세포 표면 표지, 예를 들면, CD19에 직접 항체 및 항체 단편을 사용할 수도 있다.
키메라, 영장류, 영장류화, 인간화 및 인간항체를 제조하는 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들면 그 전체가 인용에 의해 본 명세서에 삽입된 퀸(Queen) 등에게 발행된 미국특허 제5,530,101호, 윈터(Winter) 등에게 발행된 미국특허 제5,225,539호, 보스(Boss) 등과 캐빌리(Cabilly) 등에게 각각 발행된 미국특허 제4,816,397호 및 제4,816,567호를 참조.
인간의 불변부위를 선택하는 것은 그 항-CD20 항체의 치료효능에 중요할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 항-CD20 항체는 인간의 감마 1, 또는 감마 3 불변부위 및, 보다 바람직하게는 인간의 감마 1 불변부위를 포함할 것이다. 감마 1 항-CD20 항체를 치료제로 사용하는 것은 로빈슨(Robinson) 등에게 발행된 미국특허 제5,500,362호에 개시되어 있다.
인간의 항체를 제조하는 방법도 공지되어 있고, 한 예로서, SCID 마우스에서의 생산, 및 시험관내 면역화가 포함된다.
앞서 말한 바와 같이, 특히 바람직한 키메라 항-CD20 항체는 키메라 감마 1 항-인간 CD20 항체인 RITUXAN이다. 이 항체에 대한 완전한 아미노산 및 대응하는 핵산서열은 그 전체가 인용에 의해 본 명세서에 삽입된 미국특허 제5,736,137호에서 알 수 있다. IDEC 제약회사(IDEC Pharmaceuticals Corporation)가 시판하는 전매 CHO세포 발현시스템에서 생산된 이 항체는 메릴랜드주 20852 로크빌 파크론 드라이브 12301에 위치한 ATCC(American Type Culture Collection)에 부다페스트조약의 규정에 의해 1992년 11월 4일에 기탁된 CHO세포 트랜스펙토마(transfectoma)에 의해 만들어진다. 이 세포주는 기탁기간동안 생존가능하도록 규정되어 있고 생존이 불가능해지면 대체될 것이다. 이 세포주는 미국특허 제5,736,137호의 발행에 따라 취소할 수 없게 입수가능하게 되었고 ATCC로부터 제한없이 입수할 수 있다. 이 세포주는 이 출원에 근거하여 발행될 수 있는 어떤 특허권의 존속기간동안에도 제한없이 입수가능할 것이다.
항-CD20 항체는 퍼징제로서 사용되는 경우 다양한 투여 경로로, 일반적으로는 비경구 투여된다. 여기에는 정맥, 근육내, 피하, 직장, 질, 및 바람직하게는 정맥주사로 투여되는 것이 포함된다.
항-CD20 항체는 멸균식염수, 멸균완충수, 프로필렌글리콜 및 이들의 조합과 같은 약학적으로 허용가능한 완충액을 첨가하는 등의 표준방법에 의해 치료적 용도로 조성될 것이다.
재발 또는 난치성, 저급 또는 소포성 NHL을 가진 166명의 환자를 대상으로 4회 주당 375 mg/m2로 주입된 Rituximab의 중추 연구(single-arm pivotal study)를 수행하였다(International Working Formulation [IWF] Types A - D 및 REAL classification, small lymphocytic lymphoma, Follicular center, follicular Grades I, II, III).(McLaughlin P, Grillo-Lopez A, Link B, Levy R, Czuczman M, Wiliams M, Heyman M, Bence-Bruckler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, Wey K, Shen D, Dallaire B. 재발된 무통 림프종을 위한 Rituximab키메라 항-CD20 모노클로날 항체 치료: 환자 중 절반이 4-투여량 치료 프로그램에 반응하였다. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833.) 말초 혈액에서 종양의 크기가 > 10 cm 또는 > 5000 림프구/㎕인 환자는 이 연구에서 제외하였다.환자 나이의 중앙값은 58세(남자 105명, 여자 61명)이고, 이전에 치료 받은 횟수의 중앙값은 3이었다. 골수 침습은 평가한 149명의 환자 중 56%에서 있었다. 45%는 ≥2 외부결절 부위를 가졌고, 41%는 거대질환을 가졌다(≥5 cm).
완전 반응은 모든 림프절이 목, 가슴, 복부, 및 골반 CT 스캔에서 따로따로 적어도 28일 간격으로 두 번은 < 1 x 1 cm2으로 감소, 림프종의 모든 증후 및 징후의 해소, 및 골수, 간, 및 비장의 정상화를 필요로 하였다. 부분 반응은 적어도 28일 동안 진행성 질환이라는 어떤 증거 없이 병소의 주위 측정의 산물의 합이 ≥50% 감소하는 것을 필요로 하였다. 측정가능한 질병의 순 감소(> 50%)가 관찰된다해도 CR 또는 PR을 달성하지 못한 환자들은 비-반응자로 생각하였다. 진행 시간은 최초 주입부터 진행될 때까지로 측정하였다.
총 반응률(ORR)은 6% CR 및 42% PR률로 48%이었다(McLaughlin P, Grillo-Lopez A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams M, Heyman M, Bence-Bruckler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, Wey K, Shen D, Dallaire B. 재발된 무통 림프종을 위한 Rituximab키메라 항-CD20 모노클로날 항체 치료: 환자 중 절반이 4-투여량 치료 프로그램에 반응하였다. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833). 반응자의 진행에 걸린 시간의 중앙값(TTP)은 13.2개월이었고, 반응 지속기간의 중앙값(DR)은 11.6개월이었다. 반응자 80명 중 22명(28%)이 20.9+ 내지 32.9+개월에는 회복중에 있었다(McLaughlin P, Grillo-Lopez A, Maloney D, Link B, Levy R, Czuczman M, Cabanillas F, Dallaire B, White C. 재발 또는 난치성, 저급 또는 소포성 NHL을 위해 rituximab으로 치료한 환자의 장기간 추적치료에서 효능제어.Blood1998;92:414a-415a).
Rituximab투여로 B-세포가 신속하고 지속적으로 감소하였다. 순환성 B-세포는 83%의 환자에게서 치료 후 6 내지 9개월까지 지속적으로 감소하여 처음 3회 투여로 고갈되었다. B-세포 수준의 중앙값은 치료 후 12개월까지 정상으로 돌아왔다. NK세포수의 중앙값은 변하지 않았지만, 기본선에서 더 많은 절대 NK세포수와 Rituximab에 대한 반응 사이에 뚜렷한 상관관계를 관찰하였다(Janakiraman N, McLaughlin P, White C, Maloney D, Shen D, Grillo-Lopez A. Rituximab: NHL에서 효과기 세포와 임상적 활성간의 상관관계.Blood1998;92(10 Suppl 1):337a).
일부 기본선 예상 인자를 분석하여 반응에 대한 이들의 상관관계를 확인하였다. 현저하게, ABMT 또는 PBSC 후 재발한 환자 23명 중 ORR은 78%이고, 사전에 고투여량 치료를 받지 않은 환자 중에서는 43%이었다(p<0.01). 이로써, 항-CD 치료법은 이식 후 투여할 때, 생체 내에서 CD20 항원-발현 세포를 퍼지하는데 효과적으로 사용할 수 있다. 또한, 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식과 함께 사전에 고투여량 치료를 받은 환자는, 사전 치료 및 이식을 받지 않은 환자보다 이어진 Rituximab치료에서 더 유리한 것으로 나타나기 때문에, 골수 또는 혈액 간세포 이식을 포함한 조합 치료 프로토콜은 어느 하나의 치료를 단독으로 하는 것에 비해 상승 효과가 있다.
본 발명은 상세한 설명 및 실시예에 의해 상세하게 기재되었으나, 명백히 이해하기 위해서는 청구 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 명백히 실시될 수 있다.

Claims (6)

  1. 이식 조직을 생체 외 및/또는 생체 내에서 질병-유발 CD20 항원-발현 세포의 수를 감소(퍼지)시키기에 효과적인 양의 항-CD20 항체로 처리하는 것을 포함하는, 골수 또는 말초 혈액 간세포 이식을 받은 환자에게서 B-세포-관련 질환의 재발 위험을 감소시키는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 질환이 B-세포 림프종 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 퍼징이 이식 후 약 한달 이내에 RITUXAN투여에 의해 생체 내에서 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 RITUXAN이 이식 후 약 1주에 체중 1kg 당 약 0.1 내지 20mg의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    이식 받은 환자가 질병-유발 B-세포를 근절하기 위하여 디자인된 조건 하에서 이미 치료된 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 환자가 전신 방사선 주사, RITUXAN면역치료, 화학요법, 사이토카인 치료, 방사선면역치료, 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치료 프로토콜로 이미 치료된 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020017005715A 1998-11-09 1999-11-09 Ｂｍｔ 또는 ｐｂｓｃ 이식을 받은 환자의 키메라항-ｃｄ２０ 항체 치료법 KR20010099788A (ko)

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