TW202321303A - 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 - Google Patents

Abstract

本公開涉及抗PLA2R陽性膜性腎病變的治療。抗CD38抗體MOR202以某些給藥方案施用於患者時有效。

Description

抗PLA2R自體抗體媒介膜性腎病變之治療

本公開涉及使用結合CD38的抗體治療抗PLA2R自體抗體媒介膜性腎病變的方法。具體而言，本公開涉及抗CD38抗體例如菲澤妥單抗(felzartamab(MOR202))的改進的給藥方案，其用於治療具有抗PLA2R自體抗體媒介的疾病的患者是安全有效的。

抗PLA2R自體抗體媒介的膜性腎病變(aMN)，一種自體免疫性腎病，為原發性膜性腎病變，並且是全球成人腎病症候群的主要病因(Ronco P, Debiec H Lancet. 2015 May 16; 385(9981):1983-92)。在美國，MN的發病率約為1.2/100000；每年大約有3000名成人新確診。它通常影響50-60歲的人(Couser WG. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2017;12(6):983–97)。在確診後10-15年內，多達40-50%的MN患者進展為終末期腎病(ESKD)(Passerini P等人, Front Immunol 2019;10(JUN):1-9；Lai WL等人, J Formos Med Assoc 2015;114(2):102-11)。即使沒有ESKD，長期腎病症候群患者也有發生嚴重危及生命的血栓栓塞事件和心血管疾病的風險。約80%的MN病例為原發性，由自體抗體媒介，而20%繼發於其他疾病。約75%的原發性MN病例是靶向足細胞(podocyte)上PLA2R的磷脂酶A2受體的自體抗體(PLA2R)引起的(Bomback AS等人, Am J Nephrol 2018;47(suppl 1):30-42)。這些自體抗體的結合誘導補體活化和炎症，從而增厚腎小球膜並損害腎功能(Zhang P等人, J Immunol Res 2021; 1-12)。腎病症候群主要是指出現重度蛋白尿(蛋白質損失大於3.5克/天)、血清白蛋白低和明顯水腫。雖然30-40%的患者會經歷自發緩解，但30%的患者經歷持續性蛋白尿，並長期保留腎功能，另有30%-50%的患者在10-15年內進展為腎衰竭(Trujillo H等人, Portuguese Journal of Nephrology & Hypertension. 2019;33(1): 19-27)。即使腎病症候群患者沒有進展為腎衰竭，他們發生危及生命的血栓栓塞和心血管事件的風險也會增加，並且易受感染。

M型磷脂酶A2受體(PLA2R)，一種在足細胞上表現的跨膜蛋白，已有定義為MN的主要自體抗原(Beck LH Jr等人, N Engl J Med. 2009 Jul 2; 361(1):11-21)。與PLA2R抗原結合的自體抗體對原發性MN具有高度特異性。最近的調查顯示，約75%的IMN患者中存在抗PLA2R自體抗體，這與疾病活動密切相關(Bomback AS, Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 7;13(5):784-786)。定義腎小球基底改變的疾病含有PLA2R蛋白質和抗體沉積這一事實提供了以下證據：抗PLA2R抗體在MN中起主要致病作用。另外5%的抗PLA2R抗體陰性的患者具有針對另一足細胞抗原(含有1型血小板反應蛋白結構域的7A)的抗體(Tomas NM 等人, N Engl J Med 2014; 371: 2277–2287)。膜性腎病變的症狀包括，但不限於腿部和踝部腫脹、蛋白尿、水腫、低白蛋白血症、血清脂質升高，尤其是高膽固醇。因此，自體免疫性膜性腎病變是一種免疫媒介的腎小球疾病，其特徵是存在抗PLA2R自體抗體和/或抗THSD7A自體抗體。

抗PLA2R抗體的主要來源是CD38+/CD20-漿細胞和漿母細胞(Halliley JL等人, Immunity 2015;43(1):132-45)。較高的抗PLA2R自體抗體力價與更嚴重的疾病、更長的疾病緩解時間以及對抗CD20利妥昔單抗治療的反應降低相關(Pozdzik A等人, Biomed Res Int 2018;6281054；Bech AP等人, Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(8):1386-925)。因此，降低抗PLA2R抗體水平和/或防止抗PLA2R抗體水平升高可以證實是一種有效的治療選擇。然而，到目前為止，尚未批准MN標準治療方法。改善全球腎臟病預後(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)指南建議使用例如抗PLA2R抗體力價和蛋白尿的標準對患者進行風險分層並確定治療過程(https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO-GN-GLPublic-Review-Draft_1-June-2020.pdf. 2021年9月存取)。目前的治療方案主要包括各種非免疫抑制藥物(例如ACE抑制劑或血管張力素受體阻斷劑、他汀類藥物和利尿劑)、常規免疫抑制療法(IST)(例如，環磷醯胺聯合固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI)、黴酚酸酯)和靶向免疫抑制藥物(例如抗CD20抗體，如利妥昔單抗)的非適應症(off-label)使用(KDIGO 2020; Ronco P等人 Journal of Clinical Medicine. 2021;10(4): 607)。

然而，這些治療並非對所有患者都有效，尤其是傳統的IST與高毒性風險相關(Couser WG. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(6):983-97)。大多數免疫抑制藥物的缺點在於，它們表現出相當程度的毒性，並伴有顯著的不良反應和高復發率。不良事件包括感染、不孕、血液毒性和後期惡性腫瘤。例如，CNI的缺點包括長期腎毒性、需要密切監測藥物水平以及高血壓和糖尿病風險增加。

在MN中，已經描述了疾病的臨床病程與抗PLA2R自體抗體力價之間的相關性。患者的抗PLA2R自體抗體力價越高，疾病越嚴重，疾病緩解時間越長(Pozdzik A等人, BioMed Research International. 2018:1–19)。治療期間抗PLA2R抗體力價的高力價和持續或復發陽性是預後的負預測因子(Bomback AS等人, American Journal of Nephrology. 2018;47(1):30–42)。相反，抗PLA2R自體抗體水平的降低可以預測未來蛋白尿緩解的可能性(Ruggenenti P等人, Journal of the American Society of Nephrology. 2015;26(10):2545–58)。

由於大量證據表明抗PLA2R抗體與疾病活動相關，先前建立的治療演算法正在改變。

表現高自體抗體力價的患者接受抗CD20治療性抗體(如利妥昔單抗)的非適應症治療，其允許通過消耗作為產生致病性抗PLA2R自體抗體的漿細胞的先驅細胞參與的B細胞群體來實現更特異的IST。利妥昔單抗的回應率似乎與烷化劑和CNI相似，而副作用似乎比IST中使用的其他藥物小。然而，在成熟的長壽命抗體分泌漿細胞(內源性免疫球蛋白的主要來源)上不存在利妥昔單抗的靶點CD20。與成熟B細胞上的CD20表現相比，早期漿細胞上只有少量殘餘CD20表現。這可能解釋了在抗PLA2R抗體力價高的MN患者中利妥昔單抗治療的療效欠佳。因此，高達40%的患者對抗CD20治療沒有反應(Bomback, 2018, Couser 2017)。

在這方面，漿母細胞和漿細胞的直接靶向應導致免疫球蛋白總體上更顯著的減少，因此也會導致自體抗體的減少。aMN中的大部分抗PLA2R抗體可能由具有CD20陰性但CD38陽性免疫表型的長壽命漿細胞池產生，其不依賴於分化B細胞的持續補充。因此，直接漿細胞靶向策略可能對致病性自體抗體的抑制有更深遠的影響。特別是，這對於對利妥昔單抗(抗CD20)治療反應不足的患者(儘管B細胞耗竭，但仍保持高水平的自體抗體力價)來說非常重要。

由於目前的aMN治療往往與不良事件和強烈的副作用相關，因此需要新的治療方案和劑量給藥用於aMN的治療。

與當前的(非適應症)治療方案鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI)、烷基化細胞毒性藥物(環磷醯胺)和抗CD20抗體相比，菲澤妥單抗(felzartamab)提供了一種新的作用機制，可能成為aMN患者的一個重要治療選擇。菲澤妥單抗是一種研究性全人IgG1單株抗CD38抗體，其消耗漿母細胞和漿細胞。菲澤妥單抗特異性地結合細胞表面抗原CD38。菲澤妥單抗與CD38陽性漿細胞的結合通過以下兩種作用模式促進此類細胞的消耗：i)抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性(ADCC)，其中漿細胞被自然殺傷(NK)細胞裂解，和ii)抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用(ADCP)，其中巨噬細胞清除漿細胞(Endell J等人, Blood. 2012;120(21):4018–4018：Raab MS等人, The Lancet Haematology. 2020; 7(5):e381–e394)(圖10)。其作用機制不涉及補體依賴性細胞毒性，補體依賴的細胞毒性與輸注相關反應(IRR)有關。

大多數治療性抗體是通過固定劑量或依體型調整劑量施用。對於基於體型的給藥方案，根據體重或體表面積給予mAb，以使患者之間mAb暴露均等。

作為對菲澤妥單抗MOR202C101的首次人體研究(NCT01421186)的結果，多發性骨髓瘤患者的推薦劑量定義為16 mg/kg(Raab-MS等人, The Lancet Haematology. 2020; 7(5):e381–e394)。基於該臨床試驗的藥物動力學和藥效學結果，採用模型化和模擬方法確定了另用於aMN患者的治療的合適劑量和給藥方案。應用的模型是最小生理基礎PK模型(mPBPK模型)，該模型實現了i)先前發佈的藥物分佈概念(Niederalt C等人, J Pharmacokinet Pharmacodyn 2018; 45(2):235–57；Cao Y等人, J Pharmacokinet Pharmacodyn 2014; 41(4):375–87)和ii)考慮到作為主要靶細胞的CD38高表現漿細胞主要位於藥物分佈有限的密閉區室(例如骨髓)中。通過假設某一CD38周轉的時間範圍，建立的mPBPK能夠預測標靶佔有率，其可以與投射有效細胞殺傷的體外結果進行比較，從而預測臨床療效。

令人驚訝的是，對應於確定的體重範圍的固定劑量混合給藥方案(劑量水平類似於16 mg/kg)預測了最佳標靶佔有率(實施例2)。與MM(多發性骨髓瘤)患者相比，這一發現出乎意料，aMN患者中不存在腫瘤細胞，因此aMN患者中CD38pos細胞數量顯著減少。儘管如此，由於藥物在密閉區室(如骨髓)內的分佈有限，劑量水平仍然相似。預測的藥物水平最好是通過使用對應於確定的體重範圍的固定劑量水平來實現的。

此外，應用的治療間隔特別適合aMN的治療，因為最初4週(每週或每2週給藥)期間較高的藥物暴露預計能在治療開始時有效地減少靶細胞數量。此後，隨著時間的推移，預計沒有進一步給藥或顯著減少藥物暴露來維持漿細胞的減少。考慮到長期影響和再治療後的潛在影響，選擇如實施例3所述的2種不同的暴露時間以及3個月或5個月後的潛在再治療，以最好地表徵暴露/療效關係的個體間可變性。

目前，在一項Ib/IIa期試驗(M-PLACE；NCT04145440)和一項2a期試驗(New-PLACE；NCT04733040)中，研究了菲澤妥單抗用於抗PLA2R抗體陽性的膜性腎病變。

初步數據表明，菲澤妥單抗通過消除產生抗PLA2R自體抗體的細胞，有效治療抗PLA2R陽性aMN。因此，菲澤妥單抗導致這些患者中病理性抗PLA2R自體抗體減少(例如圖4、5、8、9A,B)。菲澤妥單抗對醫療需求未滿足的抗PLA2R陽性aMN患者顯示出有效反應，這些患者對現有治療沒有反應或反應不良。

本發明涉及抗CD38單株抗體MOR202在抗PLA2R膜性腎病變患者中改進的有效給藥方案。

在第一態樣，本發明涉及治療患者中抗PLA2R媒介膜性腎病變的方法，該方法包括將抗CD38抗體施用於患者，其中基於患者體重以固定劑量施用抗CD38抗體。較佳地，抗CD38抗體為菲澤妥單抗。抗體在最初的3週內以每週施用一次(QW)或每兩週施用一次(q2w)。

在另一態樣，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗CD38抗體以分別對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定劑量施用。

較佳地，在24週的治療期內以第1天、第8天、第15天、第22天，然後以第29天、第57天、第85天、第113天和第141天間隔施用抗CD38抗體。

更佳地，在85天的治療期內以i)第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)第1天和第15天間隔施用抗CD38抗體。在另一具體例中，在1個月或更長時間後重複治療期。

在另一態樣，本發明涉及治療患者中抗PLA2R媒介的膜性腎病變的方法，該方法包括將抗CD38抗體施用於患者，其中以固定劑量施用抗CD38抗體。較佳地，抗CD38抗體為菲澤妥單抗。每週一次以16 mg/kg的劑量施用抗體(即第1週期共4劑)。在第2-6治療週期中，在每個週期的第一天，每4週一次以16 mg/kg的劑量施用菲澤妥單抗(即C2D1、C3D1，…；第2-6週期共5劑)。

定義

術語「CD38」是指稱為CD38的蛋白質，具有以下同義詞：ADP-核糖環化酶1、cADPr水解酶1、環ADP-核糖水解酶1、T10。

人CD38(UniProt P28907)具有以下胺基酸序列：

CD38是II型跨膜糖蛋白，是在抗體分泌細胞(包括自體抗體分泌漿母細胞和漿細胞)上高度表現的抗原實例。CD38的功能包括受體媒介的黏附和信號轉導事件以及(胞外)酶活性。作為胞外酶，CD38使用NAD+作為底物形成環狀ADP核糖(cADPR)和ADPR，也可以形成煙醯胺和煙酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。cADPR和NAADP已被證明是Ca2+活動化的第二傳訊者。通過將NAD+轉化為cADPR，CD38通過調節NAD誘導的細胞死亡(NCID)來調節細胞外NAD+濃度，從而調節細胞存活。除了通過Ca2+進行信號轉導外，CD38信號轉導還通過與T細胞和B細胞上的抗原-受體複合物或其他類型的受體複合物(例如MHC分子)的交叉干擾(cross-talk)發生，並以這種方式參與多種細胞反應，但也參與IgG抗體的轉換和分泌。

術語「抗體」是指單株抗體，包括任何同種型，例如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。用於本發明用途的抗體的較佳同種型為IgG。IgG抗體包括兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，其通過二硫鍵連接。每條重鏈和輕鏈都含有恆定區和可變區。每個可變區含有三個稱為「互補決定區」(「CDR」)或「高變區」的片段，其主要負責結合抗原表位。它們被稱為CDR1、CDR2和CDR3，從N端開始依次編號。CDR之外的可變區的更高度保守部分稱為「框架區」。「抗體片段」是指Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’F(ab’)2片段或其他片段，其含有至少一個可變重鏈或可變輕鏈，其各自含有CDR和框架區。這類抗體或抗體片段可以是任何類型的，例如小鼠抗體、大鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體或抗體片斷。

「VH」是指抗體或抗體片段的免疫球蛋白重鏈可變區。「VL」是指抗體或抗體片段的免疫球蛋白輕鏈可變區。

如本文所用，術語「抗CD38抗體」包括最廣義的抗CD38結合分子；包括任何特異性結合CD38或抑制CD38活性或功能的分子，或通過任何其他方式對CD38發揮治療作用的分子。

CD38特異性抗體如在WO199962526(Mayo Foundation)；WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788 (Jonathan Ellis)；WO2005103083、WO2006125640、WO2007042309 (MorphoSys AG)、WO2006099875(Genmab)和WO2008047242 (Sanofi-Aventis)中所述。CD38特異性抗體和其他藥劑的組合如在WO200040265(Research Development Foundation)；WO2006099875和WO2008037257(Genmab)；以及WO2010061360、WO2010061359、WO2010061358和WO2010061357(Sanofi Aventis)中所述，在此將其均全文併入作為參考。

如本文所用，「人抗體」或「人抗體片段」是具有其中框架和CDR區來自於人來源的序列的可變區的抗體或抗體片段。如果抗體含有恆定區，則恆定區也來自於此類序列。人來源包括，但不限於人生殖系序列，或人生殖系序列的突變形式，或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人, (2000) J Mol Biol 296:57-86所述。例如，人抗體可以從合成庫或轉基因小鼠(如Xenomouse)中分離。如果抗體或抗體片段的序列是人的，則該抗體或抗體片段是人的，與該抗體是從哪個物種物理衍生、分離或製造的無關。

免疫球蛋白可變結構域(例如CDR)的結構和位置可以使用眾所周知的編號方案來定義，例如Kabat編號方案、Chothia編號方案，或Kabat和Chothia的組合(參見，例如，Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), Kabat 等人編著；Lazikani等人, (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948)；Kabat等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services；Chothia等人, (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；Chothia等人, (1989) Nature 342:877-883；和Al-Lazikani等人, (1997) J. Mol. Biol. 273:927-948。

如本文所用，術語「單株抗體」是指單一分子組成的抗體分子的製劑。單株抗體組成物表現出對特定表位具有獨特結合特異性和親和力的獨特結合位點。

本公開提供治療方法，其包括將治療有效量的所公開的抗CD38抗體施用於需要此類治療的受試者。如本文所用，「治療有效量」或「有效量」指引起所期望的生物反應所需的CD38特異性抗體的量。根據本公開，治療有效量是治療和/或預防自體抗體媒介膜性腎病變和與所述疾病相關的症狀所需的CD38特異性抗體的量。

對於特定治療目的有效的量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重和一般狀態。特定個體的有效量可能會有所不同，這取決於所治療的病情、患者的整體健康狀況、給藥方法途徑和劑量以及副作用的嚴重程度等因素(Maynard等人, (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press；Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, London, UK)。

如本文所用，術語「治療」、「處理」等意指緩解症狀、暫時或永久消除症狀的起因，或預防或減緩所述病症或病況的症狀的出現。

「預防」或「防止」是指降低獲得或發展疾病或病症的風險(即，在可能暴露於致病劑或在疾病發作前易患疾病的受試者中，使該疾病的至少一種臨床症狀不發展)。「預防」指旨在預防疾病或其症狀發生或延遲疾病或其症狀發生的方法。

術語「防治(prophylaxis)」與「預防(prevention)」相關，是指旨在預防而不是治療或治癒疾病的措施或方法。預防措施的非限制性實例可以包括接種疫苗；將低分子量肝素施用於因固定等原因而處於血栓形成風險中的住院患者；在到訪瘧疾流行或感染瘧疾風險高的地理區域之前，服用抗瘧疾藥劑，如氯喹。

「給藥」或「施用」包括但不限於通過可注射形式遞送藥物，例如，靜脈內、肌肉內、皮內或皮下途徑或黏膜途徑，例如，作為吸入用鼻噴霧劑或氣溶膠，或作為可攝取的溶液、膠囊或片劑。較佳地，以可注射形式施用。本發明的抗體可以在不同的時間點施用，並且治療週期可以具有不同的長度。抗體可以每天、每隔一天、每週三次、每週或每兩週施用。抗體也可以在至少四週、至少五週、至少六週、至少七週、至少八週、至少九週、至少十週、至少十一週或至少十二週內施用。

如本文所用，術語「受試者」、「有需要的受試者」等是指表現出自體抗體媒介膜性腎病變的一種或多種症狀或跡象的人或非人動物患者，和/或已確診患有自體抗體媒介膜性腎病變的人或非人動物。較佳地，受試者為靈長類動物，最佳為已確診患有自體抗體媒介膜性腎病變的人患者。較佳地，自體抗體媒介膜性腎病變是抗PLA2R陽性膜性腎病變。

如本文所用，「受試者」或「物種」是指任何哺乳動物，包括囓齒動物(如小鼠或大鼠)，以及靈長類動物，例如食蟹猴(Macaca fascicularis)、恆河猴(Macaca mulatta)或人(智人(Homo sapiens))。較佳地，受試者為靈長類動物，最佳為人。

如本文所用，術語「約」在用於特定的所列舉數值時意指該值可以與所列舉數值相差不超過1%。例如，如本文所用，表述「約100」包括99和101以及介於兩者之間的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，「藥物動力學」或「PK」描述了給藥後身體如何通過吸收和分佈等機制影響特定藥物，以及藥物在體內的代謝變化，以及藥物代謝產物的作用和排泄途徑。藥物的藥物動力學特性可以受給藥途徑和所施用藥物的劑量的影響。

「醫藥學上可接受的」是指聯邦或州政府的監管機構或美國以外國家的相應機構批准或可批准的，或美國藥典或其他公認藥典中列出的用於動物，尤其是用於人。

「醫藥學上可接受的載體」指與抗體或抗體片段一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。

在本說明書中，除非上下文另有要求，否則詞語「包括」、「具有」和「包含」及其各自的變體，例如「包括有」、「包含有」、「有」、「具備」、「含有」和「涵蓋」要理解為意指包括所述要素或整數或要素或整數的組，但不排除任何其他要素或整數或要素或整數的組。

「MOR202」是抗CD38抗體，也稱為「MOR03087」或「MOR3087」或「菲澤妥單抗(Felzartamab)」。這些術語在本公開中可以互換使用。MOR202具有IgG1 Fc區。

根據Kabat，MOR202 HCDR1的胺基酸序列為： SYYMN (SEQ ID NO: 1) 根據Kabat，MOR202 HCDR2的胺基酸序列為： GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2) 根據Kabat，MOR202 HCDR3的胺基酸序列為： DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3) 根據Kabat，MOR202 LCDR1的胺基酸序列為： SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4) 根據Kabat，MOR202 LCDR2的胺基酸序列為： GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) MOR202 LCDR3的胺基酸序列為：QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)

MOR202可變重結構域的胺基酸序列為： QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)

MOR202可變輕結構域的胺基酸序列為： DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)

編碼MOR202可變重結構域的DNA序列為： CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA (SEQ ID NO: 10)。

編碼MOR202可變輕結構域的DNA序列為： GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG (SEQ ID NO: 11)。

根據HuCAL，MOR202 HCDR1的胺基酸序列為GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12)。

本文中術語「生物類似物(biosimilar)」的使用方式與FDA頒佈的工作定義一致，該工作定義將生物類似物產品定義為與參考產品「高度相似」的產品(儘管臨床非活性成分存在微小差異)。實際上，在安全性、純度和效價方面，參考產品和生物類似物之間可以不存在臨床上有意義的差異(Public Health Service (PHS) Act §262)。例如，「參考產品」是指市售的菲澤妥單抗。 具體例

本公開涉及CD38特異性抗體MOR202的改進的給藥方案，其可用於預防和/或治療自體抗體媒介膜性腎病變，較佳抗PLA2R媒介膜性腎病變或腎小球腎炎。

提供一種CD38特異性抗體，該抗體包括：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其用於治療具有自體抗體媒介膜性腎病變的受試者。

本公開還提供包括所述抗體的醫藥組成物，以及通過在本發明提供的給藥方案下將所述抗體施用於患者來預防和/或治療自體抗體陽性膜性腎病變、較佳抗PLA2R陽性膜性腎炎或腎小球腎炎的方法。

本公開之一態樣包括一種CD38特異性抗體，該抗體包括：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其用於治療自體抗體媒介膜性腎病變的用途，其中以固定劑量水平施用所述抗體。

在一較佳的態樣，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以對應於體重範圍的固定劑量施用。

在另一態樣，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體以分別對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定劑量施用。

在另一具體例中，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體在最初的3週內以上文所示的固定劑量水平每週施用一次(QW)或每兩週施用一次(q2w)。

在另一具體例中，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體在以如上文所示的固定劑量水平首次施用後，在85天的治療間隔內以i)第1天、第8天、第15天、第29天、第57天；或ii)第1天和第15天施用。

用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體以i)代表3個月治療期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天或ii)代表1個月治療期的第1天和第15天間隔施用。

用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體以i)代表3個月治療期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天或ii)代表1個月治療期的第1天和第15天間隔施用，並在前一治療期結束後3或5個月重新治療。

在另一具體例中，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體是以靜脈內施用。

本公開之一態樣包括治療對其有需要的受試者中抗PLA2R陽性膜性腎病變的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的CD38特異性抗體，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列 GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列 DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以約16 mg/kg或更大的劑量施用。

本公開之一態樣包括治療對其有需要的受試者中抗PLA2R陽性膜性腎病變的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的CD38特異性抗體，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列 GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列 DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以對應於體重範圍的固定劑量施用。

本公開之一態樣包括治療對其有需要的受試者中抗PLA2R陽性膜性腎病變的方法，該方法包括向受試者施用治療有效量的CD38特異性抗體，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列 GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以對應於體重範圍的固定劑量施用，並且其中所述抗體以分別對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定劑量施用。

另一態樣包括CD38特異性抗體在製造用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的藥物中的用途，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列 SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以約16 mg/kg或更大的劑量施用。

另一態樣包括CD38特異性抗體在製造用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的藥物中的用途，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以對應於體重範圍的固定劑量施用。

另一態樣包括CD38特異性抗體在製造用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的藥物中的用途，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以對應於體重範圍的固定劑量施用，並且其中所述抗體以分別對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定劑量施用。

在某些具體例中，本公開涉及CD38特異性抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的用途，其中所述抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其中所述抗體以約16 mg/kg或更大的劑量施用。

在一具體例中，抗體包括序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)的HCDR1區。在一具體例中，抗體包括序列SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區。

在某些具體例中，所公開的CD38特異性抗體以16 mg/kg或更大的劑量施用。

在一較佳態樣，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用。

在某些具體例中，抗體在85天的治療間隔內以兩劑量(即兩次)施用。

在某些具體例中，抗體在85天的治療間隔內以五劑量(即五次)施用。

在某些具體例中，抗體在24週的治療間隔內以九劑量(即九次)施用。

在某些具體例中，抗體在141天的治療間隔內以九劑量(即九次)施用。

在某些具體例中，抗體在24週的治療間隔內以九劑量(即九次)施用。

在另一具體例中，菲澤妥單抗在治療的第一個月期間以16 mg/kg每週施用一次，此後以16 mg/kg每4週施用一次。

在某些具體例中，抗體是以靜脈內給藥。

在某些具體例中，抗體在兩小時的時間內靜脈內給藥。

在某些具體例中，抗體包括序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 7)的可變重鏈和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQ QKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO: 8)的可變輕鏈。

在某些具體例中，抗體包括IgG1 Fc區。

在較佳具體例中，抗CD38抗體為菲澤妥單抗。在另一具體例中，抗體是菲澤妥單抗的生物類似物。

在另一具體例中，本公開提供用於治療和/或預防個體中與抗PLA2R陽性膜性腎小球腎炎相關的蛋白尿的方法，該方法包括施用有效量的CD38特異性抗體或抗體片段或本文所述的一種或多種醫藥組成物。

在另一態樣，本公開提供用於防止具有抗PLA2R陽性膜性腎病變的個體中腎功能下降的方法，該方法包括施用有效量的CD38特異性抗體或抗體片段或本文所述的一種或多種醫藥組成物。

在另一具體例中，提供用於治療抗PLA2R自體抗體媒介的膜性腎病變的方法，其包括以下步驟： i)測量具有抗PLA2R陽性膜性腎小球腎炎的受試者的體重， ii)基於以下對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定給藥方案，確定要施用的抗CD38抗體的劑量， iii)以確定的固定劑量將抗體施用於所述受試者。

在另一具體例中，提供治療受試者中抗PLA2R自體抗體媒介的膜性腎病變的方法，其包括以下步驟： i)在施用抗CD38抗體之前，測定具有抗PLA2R陽性膜性腎小球腎炎的受試者的抗PLA2R力價， ii)將抗CD38抗體菲澤妥單抗以16 mg/kg的劑量在第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第57天、第85天、第113天和第141天施用於受試者，其中受試者在篩檢時血清抗PLA2R抗體≥50 RU/mL，≥100 RU/mL，≥150 RU/mL，≥200 RU/mL，≥ 250 RU/mL，≥ 300 RU/mL(通過血清ELISA檢測)。

在一具體例中，抗PLA2R力價通過血清ELISA測定。

在另一具體例中，菲澤妥單抗(MOR202)或菲澤妥單抗的生物類似物用於在具有抗PLA2R陽性aMN的患者中降低抗PLA2R自體抗體力價。

在一具體例中，抗體以確定的固定劑量在最初的3週內每週施用一次(QW)或每兩週施用一次(q2w)。

在另一具體例中，抗體以i)第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)第1天和第15天間隔施用。

在另一具體例中，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體在24週治療期內，以第1天、第8天、第15天、第22天間隔施用，然後以第29天、第57天、第85天、第113天、第141天間隔施用。

在另一具體例中，用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變的抗體在24週治療期內，以16 mg/kg以第1天、第8天、第15天、第22天間隔施用，然後以第29天、第57天、第85天、第113天、第141天間隔施用。

在一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體導致相比於基線抗PLA2R力價＞10%、＞15%、＞20%、＞25%、＞30%、＞35%、＞40%、＞45%、＞50%、＞55%、＞60%、＞65%、＞70%、＞75%、＞80%、＞85%、＞90%、＞95%或100%的變化。

在一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且抗體導致在第1週期第8天，相比於基線抗PLA2R力價＞10%、＞15%、＞20%、＞25%、＞30%、＞35%、＞40%、＞45%、＞50%、＞55%、＞60%、＞65%、＞70%、＞75%、＞80%、＞85%、＞90%、＞95%或100%的變化。

在另一具體例中，菲澤妥單抗(MOR202)或菲澤妥單抗的生物類似物用於在具有抗PLA2R陽性aMN的患者中降低抗PLA2R自體抗體力價，其中在第1週期第8天，抗PLA2R自體抗體力價相比於基線的下降為＞10%、＞15%、＞20%、＞25%、＞30%、＞35%、＞40%、＞45%、＞50%、＞55%、＞60%、＞65%、＞70%、＞75%、＞80%、＞85%、＞90%、＞95%或100%。

在另一具體例中，菲澤妥單抗(MOR202)或菲澤妥單抗的生物類似物用於在具有抗PLA2R陽性aMN的受試者中降低抗PLA2R自體抗體力價，其中在第1週期第8天，受試者血清抗PLA2R抗體≥50 RU/mL，並且其中抗PLA2R自體抗體力價相比於基線的下降為＞10%、＞15%、＞20%、＞25%、＞30%、＞35%、＞40%、＞45%、＞50%、＞55%、＞60%、＞65%、＞70%、＞75%、＞80%、＞85%、＞90%、＞95%或100%。

在另一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體導致相比於基線抗PLA2R力價的變化為25-80%。

在另一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體導致治療4週內相比於基線抗PLA2R力價的變化為25-80%。

在另一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體導致相比於基線抗PLA2R力價的變化＞80%。

在另一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體導致治療4週內相比於基線抗PLA2R力價的變化＞80%。

在另一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體在治療4週內使抗PLA2R力價穩定或維持。

在另一具體例中，抗體用於治療抗PLA2R陽性膜性腎病變，其中所述抗體以16 mg/kg施用，並且其中抗體在治療4週內不增加抗PLA2R力價。

在一具體例中，菲澤妥單抗(MOR202)或菲澤妥單抗的生物類似物係用作降低抗PLAR2抗體的藥物。

在一具體例中，菲澤妥單抗(MOR202)或菲澤妥單抗的生物類似物係用作穩定抗PLAR2抗體力價的藥物。

在一具體例中，待治療的具有抗PLA2R陽性aMN的受試者尿蛋白：肌酐比率(UPCR；(g/g))≥3.0 g/g、≥4.0 g/g，≥5.0 g/g、≥6.0 g/g，或≥7.0 g/g。

在另一具體例中，待治療的具有抗PLA2R陽性aMN的受試者來自24小時尿液篩檢的蛋白尿≥3.5 g/24 h、≥4.0 g/24 h、≥4.5 g/24 h或≥5.0 g/24 h。 工作實施例 實施例1：研究人群-NewPLACE研究(NCT04733040)

NewPLACE研究是一項2組、多中心、開放標籤、平行組II期試驗，將評估人抗體MOR202在具有抗PLA2R抗體陽性膜性腎病變的受試者中用於免疫抑制治療的有效性、安全性和藥物動力學/藥效學。

ClinicalTrials.gov標識符(Identifier)：NCT04733040- NewPLACE研究

如果患者符合以下標準，則有資格參與研究： 入選標準 l 受試者≥ 18至≤ 80歲(簽署知情同意書之日) l 尿蛋白與肌酐的比率(UPCR)≥ 3.0 g/g(根據24小時尿液採集測量)或篩檢時來自24小時尿液的蛋白尿≥ 3.5 g/24 h l 估計腎小球濾過率(eGFR)≥50 ml/min/1.73m²。 (如果腎生檢中間質纖維化和腎小管萎縮(IFTA)評分＜25%，則eGFR＞30和＜50 ml/min/1.73 m²可以包括在內)。 l 根據臨床實踐和科學指南，儘管使用血管張力素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管張力素受體阻斷劑(ARB)(足夠劑量和治療時間)進行適當治療，但未出現自發緩解。如果受試者對ACEI和ARB不耐受，則必須記錄原因，並從醫療監護人員獲得入組批准。 l 休息5分鐘後的收縮壓(BP)＜150 mmHg，舒張壓BP＜100 mmHg。 l 通過Euroimmun ELISA測定的血清抗PLA2R抗體≥50.0 RU/mL。 l 女性受試者：如果女性未懷孕、未哺乳，且至少符合以下條件之一，則有資格參與： a. 不是有生育潛力的女性(FCBP)，或 b. 同意在治療期間和最後一劑MOR202後至少3個月遵循避孕指導的FCBP。 關鍵排除標準 l 血紅蛋白＜ 80 g/L(4.96 mmol/L) l 血小板減少症：血小板＜ 100.0 × 10 ⁹/L l 嗜中性白血球減少症：嗜中性白血球＜1.5 × 10 ⁹/L l 白血球減少症：白血球＜ 3.0 × 10 ⁹/L l 低丙球蛋白血症：血清免疫球蛋白≤ 4.0 g/L l B細胞＜5 × 10 ⁶/L l 2型糖尿病：2型糖尿病受試者僅在篩檢前6個月內進行的腎生檢顯示無糖尿病腎病證據的MN且糖尿病得到控制的情況下，可以進入臨床試驗，如下所示： - 糖化血紅蛋白(HbAlc)＜8.0%或64 mmol/mol。 - 無已知的糖尿病視網膜病變。 - 無已知的周圍神經病變。 l 總膽紅素、天冬胺酸胺基轉移酶或丙胺酸胺基轉移酶＞1.5 × ULN，鹼性磷酸酶＞3.0 × ULN。 主要結果指標

本研究的主要目的是評估兩種不同的MOR202給藥方案在抗PLA2R抗體陽性膜性腎病變患者中的療效，其通過3個月時抗PLA2R抗體水平相比於基線的變化表徵。 次要結果指標

評估MOR202的兩種不同給藥方案的療效，其通過就3個月、6個月、12個月和24個月時的免疫完全反應(ICR)率而言的抗PLA2R抗體水平表徵。

評估MOR202兩種不同給藥方案就6個月、12個月和24個月時的總蛋白尿反應(OPR)率而言的療效。

評估MOR202的安全性，其通過直到治療完成(每個治療期平均3個月)治療緊急不良事件(TEAE)的頻率、發生率和嚴重程度確定。

評估MOR202的PK曲線，其通過隨時間變化的血清濃度確定。

研究MOR202的潛在免疫原性，其通過形成抗藥物抗體(即產生抗MOR202抗體的受試者人數)確定。 實施例2：給藥模型化

此前，基於首次用於人的在MM患者中研究MOR202C101的結果，建立菲澤妥單抗的群體PK(POP-PK)模型(NCT01421186；Raab MS等人, The Lancet Haematology. 2020; 7(5):e381–e394)。為了預測用於治療aMN患者的合適劑量和給藥方案，考慮到兩個群體之間總CD38水平的不同，使現有的Pop-PK模型適應於aMN患者。假設aMN受試者的CD38表現水平與健康志願者(HV)相似(表現水平=每種細胞類型的CD38分子數量x細胞數量)。對於MM患者，假設相同數量的CD38表現加上MM腫瘤細胞群體的增加。總CD38表現的值來自於各出版物(Brooimans RA等人, Cytometry. Part B, Clinical cytometry 76 (1), S. 18–26；Donohue DM等人, The Journal of clinical investigation 37 (11), S. 1564–1570；Terstappen LW等人, Blood 76 (9), S. 1739–1747；Muschler GF等人, J. Orthop. Res. 19 (1), S. 117–125；Hernigou P等人, International orthopaedics 37 (11), S. 2279–2287；Fennema EM等人, Acta orthopaedica 80 (5), S. 618–621；Halliley JL, Tipton C, Liesveld J等人, Immunity 43 (1), S. 132–145；Loken MR等人, Cytometry. Part B, Clinical cytometry 76 (1), S. 27–36；Mei HE等人, Blood 125 (11), S. 1739–1748；Sambuceti G等人, European journal of nuclear medicine and molecular imaging 39 (8), S. 1326–1338；Trepel F (1974) Klinische Wochenschrift 52 (11), S. 511–515；Hassan等人, Journal of the Royal Society of Medicine 97 (10), S. 465–471.)。

基於此評估，使用以下總CD38表現的值，其導致MM患者中的目標表現與aMN患者相比高4.54倍： MM患者中的平均CD38表現水平：~3.5 × 10 ¹⁶個分子 IgAN患者中的平均CD38表現水平：~7.7 × 10 ¹⁵個分子

通過調節模型的類似Michaelis-Menten的非線性清除項部分，在來自FiH研究MOR202C101的現有POP-PK模型中實現該因子。

在第二步中，將上述aMN受試者的Pop-PK模型與最小生理基礎PK模型(mPBPK模型)結合。這種結合產生了PK/PD模型化方法，其允許預測不同器官中的菲澤妥單抗水平。第二步非常重要，因為菲澤妥單抗的主要靶細胞(即CD38高表現漿細胞)主要位於其中單株抗體僅顯示有限分佈的區室中(例如骨髓中的免疫環境(niches))。

考慮到MOR202的主要作用模式(即ADCC和ADCP)，CD38佔有率被確定為評估臨床療效的相關PD參數。如體外實驗所示，菲澤妥單抗誘導的細胞殺傷取決於靶細胞的細胞表面上表現的CD38分子數量以及每個細胞結合的菲澤妥單抗數量(Boxhammer R (2015). MOR202, a Human Anti-CD38 Monoclonal Antibody, Mediates Potent Tumoricidal Activity In Vivo and Shows Synergistic Efficacy in Combination with Different Antineoplastic Compounds. Poster Publication ASH)。假設存在足夠的活躍NK細胞或巨噬細胞作為效應細胞，觀察到兩種作用模式的高細胞殺傷約為≥ 150 000結合的抗體/細胞(ABC)。較低的ABC水平導致細胞殺傷作用降低。考慮到骨髓中每個漿細胞約430000個分子的平均CD38表現率，應達到~35%的標靶佔有率，以誘導相關細胞殺傷。然而，較佳更高的標靶佔有率，尤其是在治療開始時，以計入個體間的差異，如漿細胞上CD38表現的差異(約220000 - 780000 ABC)或不同的NK/巨噬細胞數量和細胞活性。

為了評估哪些菲澤妥單抗劑量會確保這樣的標靶佔有率，使用建立的PK/PD模型進行模擬，假設 l 菲澤妥單抗的主要靶細胞(即CD38高表現漿細胞)主要位於其中單株抗體僅顯示有限分佈的區室(例如骨髓)中，並通過 l 考慮到CD38更新(turnover)有一定的時間範圍。

考慮5劑和2劑方案，圖3總結了85 kg aMN患者使用固定劑量1300 mg菲澤妥單抗的模擬CD38佔有率結果。對於最佳病例模擬情形(CD38半衰期800 min，藥物分佈係數0.85)，施用5劑菲澤妥單抗，預測治療第一個月的標靶佔有率為81%至92%。對於最壞情況模擬情形，預測治療第一個月的標靶佔有率為37%至54%(CD38半衰期80 min，藥物分佈係數0.95)。施用2劑菲澤妥單抗，標靶佔有率對於最佳情形預計為81%至88%，對於最壞情形預計為24%至52%。對於其他體重範圍也觀察到類似結果，如實施例3所示。 實施例3：NewPLACE-劑量

MOR202的劑量取決於患者體重。體重應在輸注前一天或較佳地在輸注當天測量。使用對應於4個體重範圍的四個固定劑量水平： 表1：靜脈內給藥(iv)的MOR202的絕對劑量為：

體重 [kg]	≤ 50	＞50 至 70	＞70 至 90	＞90
MOR202劑量 [mg]	650	975	1300	1625
MOR202小瓶的數量	2	3	4	5

M1組： 在第1、8、15、29和57天施用5劑MOR202 M2組： 在第1天和第15天施用2劑MOR202

在6個月時(第183天)M1組中抗PLA2R抗體水平沒有ICR的受試者在第204天開始接受相同的療程(5劑)。具有免疫部分反應(IPR)的M2組受試者將在第204天開始接受相同的療程(2劑)。在6個月時(第183天)M2組中抗PLA2R抗體水平無ICR和IPR的受試者將在204天開始接受5劑治療(5劑)。

因此，受試者將接受第1天、第8天、第15天、第29天和第57天施用的5劑；或第1天和第15天施用的2劑的每個iv劑量為650 mg至1625 mg的MOR202。

應當在輸注前30至60分鐘施用藥物來降低MOR202的輸注相關反應(IRR)風險： • 口服乙醯胺酚(paracetamol)650至1000 mg • 口服或靜脈內施用苯海拉明(diphenhydramine)25至50 mg或等同物 • 甲基普立朗(methylprednisolone)100 mg或等同物，靜脈內施用

MOR202的首次輸注應持續約90分鐘。如果沒有發生輸注反應，對於第二次給藥，輸注時間可以縮短至1小時，或在隨後的輸注中時間更短。輸注時間不得少於30分鐘。 表2：MOR202輸注速度和術前用藥建議

MOR202輸注次數	1	2	3	第4次和之後
基於250 ml體積建議的最大 輸注速度 (mL/min)	2.5	4	6	8
甲基普立朗iv或等同物 (mg)	100 mg	100 mg	50 mg	非強制性

在6個月訪視時(即第183天)觀察到抗PLA2R抗體水平沒有完全反應的情況下，受試者可以在第204天重新治療。 實施例4：初步結果New-PLACE(NCT04733040)

圖4(群組M1，5-劑方案)和圖5(群組M2-2劑方案)顯示了菲澤妥單抗治療開始後8週對抗PLAR2抗體水平的初步評估。對於大多數患者，治療8週後觀察到抗PLA2R抗體水平降低。在群組M1(5-劑方案)的少數患者(圖4)中，治療8週後未觀察到抗PLA2R抗體水平降低，自體抗體水平沒有明顯增加。群組M2(2-劑方案)的大多數患者(圖5)在治療8週後反應為抗PLA2R抗體水平深度下降。少數患者中自體抗體水平增加，但群組M2(2-劑方案)中的自體抗體沒有下降，似乎與群組M1(5-劑方案)的相應患者相比更為明顯。

總的來說，8週治療後觀察到的抗PLA2R抗體力價下降與群組無關，表明在大多數用菲澤妥單抗治療的患者中，CD38+漿細胞成功消耗。 實施例5：初步結果M-PLACE(NCT04145440)

入選的患者年齡為18-80歲，具有生檢證實的抗PLA2R陽性MN，現場研究者認為其需要IST。其他關鍵納入標準為： - 24小時尿液篩檢的尿蛋白：肌酐比率(UPCR)≥3.0 g/g或者蛋白尿≥3.5 g/24小時 - 估計腎小球濾過率(eGFR)≥50 mL/min/1.73 m ²或eGFR≥30和＜50 mL/min/1.73 m ²，在腎生檢中，間質纖維化和腎小管萎縮評分＜25%

共有31例患者被納入兩個群組中的一個 -群組1：新確診患者(群組1A)和經先前治療復發的患者(群組1B)；患者血清抗PLA2R抗體≥50 RU/mL(中心實驗室，Euroimmun ELISA) -群組2：對先前的IST無效，需要另一IST的抗PLA2R陽性MN患者

患者經靜脈內(i.v.)接受9劑菲澤妥單抗16 mg/kg，在治療的第一個月每週一次，之後每4週一次(圖6)。治療結束後，患者繼續追蹤長達28週。

主要終點是治療引起的不良事件(TEAE)的發生和嚴重程度。根據國家癌症研究所不良事件通用術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)5.0版對TEAE進行分級。

關鍵次要終點是最佳免疫反應、免疫完全反應率(ICR)和基於血清抗PLA2R抗體力價降低的免疫部分反應(IPR)。 - ICR定義為抗PLA2R抗體力價降低至＜14 RU/mL - IPR定義為相比於基線抗PLA2R抗體力價降低＞50%

在研究過程中，在選定的時間點評估所有患者的藥物動力學(PK；菲澤妥單抗血清水平)和免疫原性(抗藥物抗體)。在研究開始之前，根據首次人體研究(NCT01421186)的PK數據和MN患者中的預期總CD38表現率，對PK進行了基於模型的預測。

在安全性磨合期內，對前三例患者進行治療和觀察，直至第2週期第1天，或者直至他們表現出導致治療中止的毒性。暫停其他患者的治療，直至安全性磨合期結束，參與安全磨合的患者按照方案繼續試驗。 初步結果(M-PLACE)：

納入31例患者(群組1A：15例患者；群組1B：3例患者；群組2：13例患者)。 表1. 入選研究的患者的特徵和處置。

		群組1A 新確診 (n=15)	群組1B 復發性 (n=3)	群組2 難治性 (n=13)	共計 (n=31)
人口統計
性別	男性，n (%)	10 (66.7)	3 (100)	11 (84.6)	24 (77.4)
年齡(篩檢時)，歲	中位數	62.0	61.0	59.0	61.0
	SD	12.19	5.69	12.47	11.81
	最小，最大	33, 77	58, 69	28, 71	28, 77
基線抗 PLA2R*, U/mL	平均值	216.4	165.3	301.5	247.1
	SD	127.72	52.63	377.57	259.31
	最小，最大	67, 514	115, 220	10, 1075	10, 1075
自從篩檢最初診斷 MN起的時間，月	平均值	4.38	126.67	37.61	30.15
	SD	3.48	96.30	41.57	51.02
	最小，最大	0.43, 11.86	33.68, 225.97	10.41, 169.17	0.43, 225.97

*基線抗PLA2R是治療開始之前的最後的值。 表2. 患者處置。

		群組1A 新診斷 (n=15)	群組1B 復發性 (n=3)	群組2 難治性 (n=13)	共計 (n=31)
患者處置
完成≥1週的治療	n (%)	14 (93.3)	3 (100)	11 (84.6)	28 (90.3)
完成≥4週的治療	n (%)	14 (93.3)	3 (100)	10 (76.9)	27 (87.1)
完成≥12週的治療	n (%)	6 (40.0)	2 (66.7)	9 (69.2)	17 (54.8)
進入追蹤階段	n (%)	5 (33.3)	1 (33.3)	3 (23.1)	9 (29.0)

安全性

安全性磨合期間發生的不良事件(AE)嚴重程度大多輕微，研究可以按照方案繼續。安全性曲線與菲澤妥單抗的作用機制一致，不良事件(AE)可控。在31例患者中，26例(84%)經歷了164次TEAE。31例患者中有5例(16%)經歷了5次治療引起的嚴重不良事件(SAE)：兩起事件被認為與菲澤妥單抗有關(一例I型超敏反應和一例IRR)，三起事件與菲澤妥單抗無關。沒有事件有致命後果。31例患者中有7例(23%)經歷了10次治療引起的特殊關注的不良事件(AESI)，大多數是對菲澤妥單抗的過敏反應(4例患者中的7次事件)。其他AESI為1例3級嗜中性白血球減少症、1例3級IRR和1例4級COVID-19(被認為與菲澤妥單抗無關)。31例患者中有4例(13%)因不良事件而中斷了菲澤妥單抗治療：1例3級胸痛、1例3度I型超敏反應、1例4級COVID-19和1例3級IRR。除COVID-19外，所有事件均被認為與菲澤妥單抗有關。 藥物動力學和免疫原性

在治療的第一個月評估菲澤妥單抗血清水平之後，所有患者均顯示預期濃度範圍內的藥物暴露(圖7)。對31例患者中的21例進行了抗藥物抗體(ADA)分析。兩例患者先前存在ADA，首次給藥後未觀察到對菲澤妥單抗PK的影響；未檢測到治療增強或治療引起的ADA。 免疫反應

入選的31例患者中，25例患者在1週的治療後顯示出抗PLA2R抗體水平的初始降低，3例患者出現升高，3例由於錯過就診或提前中斷而沒有第1週期第8天的數據可用(圖8)。幾乎所有患者都在不遲於第1週期第8天經歷了免疫反應。在抗PLA2R陽性MN患者中，菲澤妥單抗快速、顯著地降低抗PLA2R抗體力價。

基於長期(≥4週)抗PLA2R抗體動力學，跨兩個群組確定了三個亞組(圖9)： - 抗PLA2R力價持續深度降低的患者：相比於基線降低＞80%，或在末次有效就診時絕對值＜20 U/mL(n=6) - 抗PLA2R力價中度降低的患者：在末次就診時相比於基線降低25-80%(n=9) - 抗PLA2R力價多變的患者：不符合深度降低或中度降低的標準(n=14)，這些患者的力價隨著時間的推移似乎在恆定範圍內，自體抗體水平沒有持續增加。

雖然數據是初步的，但在首次施用菲澤妥單抗1週後，大多數患者中均觀察到抗PLA2R抗體力價最初的迅速降低；總體反應程度是異質(heterogenous)的，如在MN患者中所預期(Gu Y等人Biomolecules 2021;11(4):513)。觀察到的抗PLA2R抗體力價的降低與群組無關，表明了CD38+漿細胞的成功消耗。

在治療開始後6個月進行早期評估後，大多數患者的抗PLA2R抗體力價下降與UPCR下降有關，進一步支持了抗PLA2R抗體水平對臨床反應的潛在作用。

圖1 示意性地示出B細胞分化的主要細胞類型及其CD19、CD20和CD38表現水平。指出了抗CD38抗體治療(如MOR202治療)靶向的主要抗體分泌細胞類型。 圖2 示出治療抗PLA2R媒介膜性腎病變的給藥方案(New-PLACE試驗，NCT04733040)。如果未獲得或僅獲得部分免疫反應，則前3個月的治療階段可以接著有具有相同或類似給藥間隔的進一步治療階段。 圖3 示出5或2劑菲澤妥單抗後CD38標靶佔有率的模擬結果。在固定劑量的菲澤妥單抗後預測的CD38受體佔有率結果。接受1300 mg劑量的85 kg aMN患者示例(A)5劑；(B)2劑；最佳情況：CD38的半衰期為800分鐘，藥物分佈係數為0.85；最壞情況：CD38的半衰期為80分鐘，藥物分佈係數為0.95。 圖4 示出治療開始後8週抗PLA2R抗體力價相比於基線的相對變化-群組1(5-劑量方案)(基於仍在進行的New-PLACE試驗NCT04733040的初步數據)。 圖5 示出治療開始後8週抗PLA2R抗體力價相比於基線的相對變化-群組2(2-劑量方案)(基於仍在進行的New-PLACE試驗NCT04733040的初步數據)。 圖6 示出M-PLACE試驗(9-劑量方案)NCT04145440的研究設計。抗PLA2R+：抗磷脂酶A2受體陽性；C：週期；EOT：治療結束；FU：追蹤；IST：免疫抑制治療；IV：靜脈內；MN：膜性腎病變；TEAE：治療引起的不良事件。 圖7 示出基於M-PLACE試驗(9-劑量方案)NCT04145440的初步數據，第1-4週、給藥前和給藥後的菲澤妥單抗的血清濃度。在評估治療的第一個月的菲澤妥單抗血清水平後，所有患者均顯示藥物暴露在預期的濃度範圍內。 圖8 示出基於M-PLACE試驗(9-劑量方案)NCT04145440的初步數據，在C1D8時抗PLA2R抗體力價相比於基線的相對變化。在分析的31例患者中，25例在治療1週後表現出抗PLA2R抗體水平降低，3例出現升高，3例由於錯過就診或提前終止治療而沒有第1週期第8天的數據可用。Ab：抗體；抗PLA2R：抗磷脂酶A2受體；C：週期；D：天；IgG：免疫球蛋白G；IPR：免疫部分反應。 圖9 示出基於M-PLACE試驗(9-劑量方案)NCT04145440的初步數據，基於抗PLA2R反應(治療≥4週)的初步表型亞群分析。圖9A：抗PLA2R抗體力價的深度降低：在最後一次可用的就診中，相比於基線的變化為降低＞80%，或絕對值＜20 U/mL。圖9B：抗PLA2R抗體力價的中度降低：在最後一次就診中，相比於基線的變化為降低25-80%(包括下限和上限)。圖9C：多變的抗PLA2R抗體力價：不符合深度降低或中度降低標準的患者。如果患者符合多個類別的標準，則將他們分類為更高的類別(多變＜中度，降低＜深度降低)。一個有趣的發現是，與群組或初始抗PLA2R力價無關，菲澤妥單抗能夠誘導快速、持續的抗PLA2R自體抗體力價的降低，證明了其機制。 圖10 菲澤妥單抗在MN中的作用機制 漿母細胞和短壽命及長壽命漿細胞為CD38陽性細胞。抗CD38抗體菲澤妥單抗經由ADCC和ADCP導致漿母細胞和漿細胞的破壞，從而減少破壞性抗PLA2R自體抗體的分泌。ADCC：抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性；ADCP：抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用；CD：分化簇；FcγR:Fcγ受體；NK：自然殺手。

                               序列表
          <![CDATA[<110> 莫菲西斯公司（MORPHOSYS AG）]]>
          <![CDATA[<120> 抗PLA2R自體抗體媒介膜性腎病變之治療]]>
          <![CDATA[<130> MS329/TW]]>
          <![CDATA[<140>]]>
          <![CDATA[<141>]]>
          <![CDATA[<160> 11    ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成肽"]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Ser Tyr Tyr Met Asn 
          1               5   
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
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          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
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          <![CDATA[<400> 3]]>
          Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val Tyr 
          1               5                   10      
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          Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser 
          1               5           
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          Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成肽"]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> ]]>8
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成肽"]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu 
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          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 300]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys 
          1               5                   10                  15      
          Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln 
                  35                  40                  45              
          Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu 
              50                  55                  60                  
          Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp 
                          165                 170                 175     
          Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val 
                  275                 280                 285             
          Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile 
              290                 295                 300 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成多核苷酸"]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg       60
          agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttattata tgaattgggt gcgccaagcc      120
          cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcggt atctctggtg atcctagcaa tacctattat      180
          gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatctt      300
          cctcttgttt atactggttt tgcttattgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca      360
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成多核苷酸"]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc       60
          tcgtgtagcg gcgataatct tcgtcattat tatgtttatt ggtaccagca gaaacccggg      120
          caggcgccag ttcttgtgat ttatggtgat tctaagcgtc cctcaggcat cccggaacgc      180
          tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa      240
          gacgaagcgg attattattg ccagacttat actggtggtg cttctcttgt gtttggcggc      300
          ggcacgaagt taaccgttct tggccag                                          327
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /note="對人工序列的說明：合成肽"]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Asn 
          1               5                   10  
          

Claims (11)

1. 一種CD38特異性抗體，包括：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO: 12)或SYYMN(SEQ ID NO: 1)的HCDR1區、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO: 2)的HCDR2區、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO: 3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)的LCDR1區、序列GDSKRPS(SEQ ID NO: 5)的LCDR2區和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO: 6)的LCDR3區，其用於治療具有自體抗體媒介膜性腎病變的受試者，其中所述抗體係以固定劑量水平施用。
2. 如請求項1所用之抗體，其中，所述自體抗體媒介膜性腎病變是抗PLA2R陽性膜性腎病變。
3. 如請求項1或2所用之抗體，其中，所述抗體係以對應於體重範圍的固定劑量施用。
4. 如請求項3所用之抗體，其中，所述抗體係以分別對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定劑量施用。
5. 如前述請求項中任一項所用之抗體，其中，所述抗體係在最初的3週內每週施用一次(QW)或每兩週施用一次(q2w)。
6. 如前述請求項中任一項所用之抗體，其中，所述抗體係以i)代表3個月治療期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天或ii)代表1個月治療期的第1天和第15天間隔施用。
7. 如請求項6所用之抗體，在前一治療期結束後3或5個月重新治療。
8. 如前述請求項中任一項所用之抗體，其中，所述抗體係以靜脈內施用。
9. 如前述請求項中任一項所用之抗體，其中，所述抗體包括序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQ APGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 7)的可變重鏈和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO: 8)的可變輕鏈。
10. 如前述請求項中任一項所用之抗體，其中，所述抗體包括IgG1 Fc區。
11. 一種用於治療具有抗PLA2R媒介膜性腎病變的受試者之菲澤妥單抗或菲澤妥單抗的生物類似物， 其中，菲澤妥單抗或菲澤妥單抗的生物類似物係以分別對應於＜50 kg、50.5至70 kg、70.5至90 kg、＞90.5 kg的體重範圍的650 mg、975 mg、1300 mg或1625 mg的固定劑量施用，以及 其中，菲澤妥單抗或菲澤妥單抗的生物類似物係以i)代表3個月治療期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1個月治療期的第1天和第15天間隔施用，並任選地在前一治療期結束後3或5個月重新治療，以及 其中，菲澤妥單抗或菲澤妥單抗的生物類似物係以靜脈內施用。

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