KR20240035816A - 항-pla2r 자가항체-매개성 막성 신장병증의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 관한 것이다. 항-CD38 항체인 MOR202는 특정 용량 요법으로 환자에게 투여할 때 효과적이다.
Description
본 개시는 CD38 단백질에 결합하는 항체를 이용한, 항-PLA2R 자가항체-매개성 막성 신장병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 이는 항-PLA2R 자가항체-매개성 장애를 갖는 환자 치료에 안전하고 효과적인 펠자르타맙(felzartamab, MOR202)과 같은 항-CD38 항체의 개선된 투여 요법과 관련이 있다.
자가면역 신장 질환인 항-PLA2R 자가항체-매개성 막성 신장병증(aMN)은 원발성 막성 신증(MN)이며 전 세계 성인에서 신증후군의 주요 원인이다(Ronco P, Debiec H Lancet. 2015 May 16; 385(9981):1983-92). 미국에서 MN의 발병률은 100,000명당 약 1.2명이고; 매년 약 3,000명의 성인이 새로 진단을 받는다. 일반적으로 50-60세의 사람들에게 영향을 미친다(Couser WG. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2017;12(6):983-97). MN 환자의 40-50%가 진단 후 10-15년 이내에 말기 신장 질환(end-stage kidney disease, ESKD)으로 진행된다(Passerini P, et al. Front Immunol 2019;10(JUN):1-9; Lai WL, et al. J Formos Med Assoc 2015;114(2):102-11). ESKD가 없더라도 장기 신증후군 환자는 생명을 위협하는 중증 혈전색전증 및 심혈관 질환의 위험에 처해 있다. MN 사례의 약 80%는 원발성 및 자가항체에 의해 매개되는 반면, 20%는 다른 질병에 의한 이차적이다. 원발성 MN 사례의 약 75%는 족세포에서 PLA2R을 표적으로 하는 포스포리파아제 A2 수용체(PLA2R)에 대한 자가항체로 인해 발생한다(Bomback AS, et al. Am J Nephrol 2018;47(suppl 1):30-42). 이러한 자가항체의 결합은 보체 활성화와 염증을 유도하여, 사구체막을 두껍게 하고 신장 기능을 손상시킨다(Zhang P, et al. J Immunol Res 2021;1-12). 신증후군은 주로 과다단백뇨(3.5g/일 이상의 단백질 손실), 낮은 혈청 알부민 및 현저한 부종의 존재를 의미한다. 환자의 30-40%는 자연 관해를 경험할 수 있지만, 30%의 환자는 신장 기능이 장기간 보존된 지속적인 단백뇨를 경험하고, 또 다른 30%-50%는 10-15년 이내에 신부전으로 진행된다(Trujillo H et al. Portuguese Journal of Nephrology & Hypertension. 2019;33(1): 19-27). 신증후군 환자는 신부전으로 진행되지 않더라도 생명을 위협하는 혈전색전증 및 심혈관 질환의 위험이 높아지고 감염되기 쉽다.
M-형 포스포리파아제 A2 수용체(PLA2R)는 족세포에서 발현되는 막관통 단백질로, MN의 주요 자가항원으로 정의되었다(Beck LH Jr et al. N Engl J Med. 2009 Jul 2; 361(1):11-21). PLA2R 항원에 결합하는 자가항체는 원발성 MN에 매우 특이적이다. 최근 조사에 따르면 MN 환자의 약 75%에서 항-PLA2R 자가항체가 존재하며, 이는 질병 활성도와 상당한 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Bomback AS, Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 7;13(5):784-786). 질병을 정의하는 사구체 기저부 변화가 PLA2R 단백질과 항체 침전물을 모두 포함한다는 사실은 항-PLA2R 항체가 MN에서 중요한 원인 역할을 한다는 증거를 제공한다. 항-PLA2R 항체에 대해 음성인 환자의 추가 5%는 또 다른 족세포 항원인 트롬보스폰딘-1형 도메인 함유 7A(THSD7A)에 대한 항체를 가지고 있다(Tomas NM et al. N Engl J Med 2014; 371: 2277-2287). MN의 증상에는 다리와 발목의 부종, 단백뇨, 부종, 저알부민혈증, 혈청 지질 상승, 특히 높은 콜레스테롤이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 따라서 aMN은 항-PLA2R 자가항체 및/또는 항-THSD7A 자가항체의 존재를 특징으로 하는 면역-매개성 사구체 질환이다.
항-PLA2R 항체의 주요 공급원은 CD38+/CD20- 형질 세포와 형질모세포이다(Halliley JL, et al. Immunity 2015;43(1):132-45). 항-PLA2R 자가항체 역가가 높을수록 질병이 더 심각해지고, 질병 관해에 걸리는 시간이 길어지며, 항-CD20 리툭시맙 치료에 대한 반응이 감소하는 것과 관련이 있다(Pozdzik A, et al. Biomed Res Int 2018;6281054; Bech AP, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(8):1386-925). 따라서, 항-PLA2R 항체 수준을 감소시키거나 및/또는 항-PLA2R 항체 수준의 증가를 방지하는 것이 유효한 치료 옵션임이 입증될 수 있다. 그러나 아직까지 MN에 대해 승인된 표준 치료법이 없다. KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인은 항-PLA2R 항체 역가 및 단백뇨와 같은 기준을 사용하여 환자를 위험 정도별로 계층화하고 치료 과정을 결정할 것을 권장한다(kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO-GN-GLPublic-Review-Draft_1-June-2020.pdf 2021년9월 접속됨). 현재 치료 요법은 주로 다양한 비면역억제제(예: ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제, 스타틴, 및 이뇨제), 기존 면역억제제(IST)(예: 스테로이드와 결합된 사이클로포스파마이드, 칼시뉴린 억제제(CNI), 마이코페놀랏-모페틸) 및 표적 면역억제제(예: 리툭시맙과 같은 항-CD20 항체)의 오프라벨 사용을 포함한다(KDIGO 2020; Ronco P, et al. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(4): 607).
그러나 이러한 치료법이 모든 환자에게 효과적인 것은 아니며, 특히 기존의 IST는 독성 위험이 높다(Couser WG. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(6):983-97). 대부분의 면역억제제의 단점은 상당한 수준의 독성을 나타내고 심각한 부작용과 높은 재발률과 관련이 있다는 것이다. 부작용은 감염, 불임, 혈액 독성 및 노년기의 악성 종양을 포함한다. 예를 들어, CNIs의 단점으로는 장기적인 신독성, 약물 수준을 면밀히 모니터링해야 할 필요성, 고혈압 및 당뇨병 위험 증가 등이 있다.
MN에서는 질병의 임상 경과와 항-PLA2R 자가항체 역가 사이의 상관관계가 설명되었다. 항-PLA2R 자가항체 역가가 높은 환자는 질병이 더 심각하고 질병 관해에 더 오랜 시간이 걸린다(Pozdzik A, et al. BioMed Research International. 2018:1-19). 치료 중 항-PLA2R 항체 역가에 대한 높은 역가와 지속적 또는 재발성 양성은 결과에 대한 음성 예측 인자로 나타난다(Bomback AS, et al. American Journal of Nephrology. 2018;47(1):30-42). 대조적으로, 항-PLA2R 자가항체 수치의 감소는 단백뇨의 향후 관해 가능성을 예측한다(Ruggenenti P, et al. Journal of the American Society of Nephrology. 2015;26(10):2545-58).
항-PLA2R 항체가 질병 활성과 상관관계가 있음을 보여주는 상당한 증거로 인해 이전에 확립된 치료 알고리즘이 변화하고 있다.
자가항체 역가가 높은 환자는 항-CD20 치료용 항체(예: 리툭시맙)가 포함된 오프라벨 요법을 받는데, 이 요법은 원인이 되는 항-PLA2R 자가항체를 생성하는 형질 세포의 전구 세포로 관여하는 B-세포 집단을 고갈시킴으로써 보다 특이적인 IST를 가능하게 한다. 리툭시맙 반응률은 알킬화제 및 CNI와 유사한 것으로 보이지만, 부작용은 IST에 사용되는 다른 약물보다 적은 것으로 보인다. 그러나, 리툭시맙의 표적인 CD20은 성숙한 장-수명 항체-분비 형질 세포(내인성 면역글로불린의 주요 공급원)에는 존재하지 않는다. 초기 형질모세포에서는 성숙한 B 세포의 CD20 발현에 비해 잔여 CD20 발현이 미미하다. 이는 항-PLA2R 항체 역가가 높은 MN 환자에서 리툭시맙 요법의 최적이 아닌 효능(sub-optimal efficacy)에 대한 설명일 수 있다. 그 결과, 최대 40%의 환자가 항-CD20 치료에 반응하지 않았다(Bomback, 2018, Couser 2017).
이러한 점에서, 형질모세포뿐만 아니라 형질 세포를 직접 표적으로 삼는 것은 일반적으로 면역글로불린의 보다 뚜렷한 감소를 유도해야 하며, 따라서 자가항체의 감소로 이어져야 한다. aMN에서 항-PLA2R 항체의 상당 부분은 CD20 음성이지만 CD38 양성 면역표현형을 가진 장-수명 형질 세포 풀(pool)에 의해 생성될 수 있으며, 이는 분화 B-세포의 지속적인 보충에 의존하지 않는다. 따라서, 직접적인 형질 세포 표적화 전략은 병원성 자가항체의 억제에 더 큰 영향을 미칠 수 있다. 특히, 이는 B-세포 고갈에도 불구하고 높은 수준의 자가항체 역가를 유지하는 리툭시맙(항-CD20) 요법에 대한 반응이 불충분한 환자를 포함하여 자가항체 역가 수치가 높은 환자에게 중요하다. 현재 aMN의 치료법은 종종 부작용 및 강력한 부작용과 관련이 있기 때문에 aMN의 치료를 위해서는 새로운 치료 옵션과 용량 투여가 필요하다.
펠자르타맙은 칼시뉴린 억제제(CNIs), 알킬화 세포독성제(사이클로포스파마이드) 및 항-CD20 항체와 같은 현재(오프라벨) 치료 옵션과 비교했을 때 aMN 환자에게 중요한 치료 옵션으로 부상할 수 있는 잠재력을 가진 새로운 작용 기전을 제공한다. 펠자르타맙(Felzartamab)은 형질모세포 와 형질세포를 고갈시키는 임상시험용 완전 인간 IgG1 단클론 항-CD38 항체이다. 펠자르타맙은 세포 표면 항원 CD38에 특이적으로 결합한다. CD38-양성 형질 세포에 대한 펠자르타맙의 결합은 두 가지 작용 방식을 통해 이러한 세포의 고갈을 촉진한다: i) 형질 세포가 자연살해(NK) 세포에 의해 용해되는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 ii) 대식세포가 형질 세포를 제거하는 항체-의존성 세포-매개 식균작용(ADCP)(Endell J, et al. Blood. 2012;120(21):4018-4018; Raab MS, et al. The Lancet Haematology. 2020; 7(5):e381-e394)(도 10). 작용 기전은 주입-관련 반응(IRRs)과 관련된 보체-의존성 세포 독성을 포함하지 않는다.
대부분의 치료용 항체는 고정 용량 또는 체형 크기 조정 용량으로 투여된다. 신체 크기 기반 투여 요법의 경우, 체중 또는 신체표면적에 따라 mAb를 투여하여 환자 상호간의 mAb 노출을 균등화한다.
펠자르타맙 MOR202C101 (NCT01421186)에 대한 최초의 인체 연구 결과, 다발성 골수종 환자에 대한 권장 투여량은 16 mg/kg으로 정의되었다(Raab MS, et al. The Lancet Haematology. 2020; 7(5):e381-e394). 이 임상시험의 약동학 및 약력학 결과를 기반으로 모델링 및 시뮬레이션 접근 방식을 사용하여 aMN 환자 치료에 적합한 용량 및 투여 요법을 식별했다. 적용된 모델은 다음을 구현하는 최소 생리학적-기반 PK 모델(mPBPK 모델)이었다: i) 이전에 발표된 약물 분포 개념(Niederalt C, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2018; 45(2):235-57; Cao Y, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2014; 41(4):375-87); 및 ii) 주요 표적 세포인 CD38 고발현 형질 세포는 주로 약물 분포가 제한된 좁은 구획(예: 골수)에 위치한다는 점을 고려함. CD38 회전율에 대한 특정 시간 범위를 가정함으로써, 확립된 mPBPK는 목표 점유율을 예측할 수 있었으며, 이는 효과적인 세포 사멸 및 그에 따른 임상적 효능을 예측하는 시험관 내 결과와 비교할 수 있었다.
놀랍게도, 16 mg/kg과 유사한 용량 수준을 가진 정의된 체중 범위에 해당하는 고정 용량의 하이브리드 용량 요법이 최상의 목표 점유율을 예측했다(실시예 2). 이 발견은 MM 환자와 비교했을 때, aMN 환자에는 종양 세포가 존재하지 않으며, 따라서 aMN 환자에는 CD38pos 세포의 양이 현저히 적기 때문에 예상치 못한 것이었다 그럼에도 불구하고. 좁은 구획(예: 골수)으로의 제한된 약물 분포로 인해 투여량 수준은 비슷하게 유지된다. 예측된 약물 수준은 정의된 체중 범위에 해당하는 고정 용량 수준을 사용하여 가장 잘 달성되었다.
또한, 적용된 치료 간격은, 초기 4주(매주 또는 2주마다) 동안 더 높은 약물 노출이 치료 시작 시 표적 세포의 수를 효율적으로 감소시킬 것으로 예상되기 때문에, aMN의 치료에 특히 적합하다. 그 후, 시간이 지남에 따라 형질 세포의 감소를 유지하기 위해 추가 투여 또는 현저하게 감소된 약물 노출이 예측되지 않는다. 실시예 3에 기술된 바와 같이, 3개월 또는 5개월 후의 잠재적 재치료 뿐만 아니라 2가지 상이한 노출 기간은 장기적 효과 및 재치료 후의 잠재적 효과를 고려하여 노출/효능 관계의 개체간 변동성을 가장 잘 특성화하기 위해 선택된다.
현재, 펠자르타맙은 Ib/IIa상 임상시험(M-PLACE; NCT04145440) 및 IIa상 임상시험(New-PLACE; NCT04733040)에서 항-PLA2R 양성 aMN에 대해 연구되고 있다.
예비 데이터에 따르면 펠자르타맙은 항-PLA2R 자가항체를 생성하는 세포를 제거함으로써 항-PLA2R 양성 aMN을 치료하는 데 효과적이다. 이에 따라 펠자르타맙은 이러한 환자에서 병리학적 항-PLA2R 자가항체의 감소를 유도한다(예: 도 4, 5, 8, 9A,B). 펠자르타맙은 기존 치료제에 반응하지 않거나 반응이 좋지 않은 미충족 의료 수요가 있는 항-PLA2R 양성 aMN 환자에서 효과적인 반응을 보였다.
본 발명은 항-PLA2R 막성 신장병증 환자에서 항-CD38 단클론 항체, MOR202(펠자르타맙으로도 알려짐)를 사용한 개선되고 효과적인 투여 요법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 자가항체-매개성 막성 신장병증이 있는 환자의 치료에 사용하기 위하여 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD38 특이성 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 고정 용량 수준으로 투여된다. 일부 구체예에서, 자가항체-매개성 막성 신장병증은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증이다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 피험자의 체중 범위에 대응하는 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 16 mg/kg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 초기 3주 동안 1주 1회(QW)에 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 매 2주마다 1회(q2w) 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일의 간격으로 투여되거나, ii) 1개월 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 사용하기 위한 항체는 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 24주의 치료 기간 동안 1일, 8일, 15일, 및 22일, 이어서 29일, 57일, 85일, 113일, 및 141일의 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 5회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 24주의 치료 간격으로 9회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 141일의 치료 간격으로 9회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 치료의 첫 달 동안 1주 1회 투여되고, 그 후 4주 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 2시간 동안 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 피험자는 선별시 ≥50 RU/mL, ≥100 RU/mL, ≥150 RU/mL, ≥200 RU/mL, ≥ 250 RU/mL, ≥ 300 RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는다. 일부 구체예에서, 피험자는 ≥150RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는다. 일부 구체예에서, 피험자는 ≥3.0 g/g, ≥4.0 g/g, ≥5.0 g/g, ≥6.0 g/g, 또는 ≥7.0 g/g의 소변 단백질:크레아티닌 비율(UCPR; g/g)을 갖는다. 일부 구체예에서, 피험자는 24시간 소변 선별로부터 ≥3.5 g/24 h, ≥4.0 g/24 h, ≥4.5 g/24 h 또는 ≥5.0 g/24 h의 단백뇨를 갖는다. 일부 구체예에서, 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 피험자는 ≥50RU/mL의 혈청 항-PLA2R 항체를 가지며, 기준선 대비 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소는 1주기의 8일차에 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%이다. 일부 구체예에서, 항체는 1주기의 8일차에 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 4주간의 치료에서 항-PLA2R 역가를 증가시키지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 서열 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)의 가변 중쇄(variable heavy chain) 및 서열 DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)의 가변 경쇄(variable light chain)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 650 mg 내지 1,000 mg의 경구 파라세타몰과 병용하여 투여되기 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 25 mg 내지 50 mg의 경구 또는 정맥내 디펜히드라민과 병용하여 투여되기 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 100 mg의 정맥내 메틸프레드니솔론, 또는 이의 균등물과 병용하여 투여되기 위해 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 항-PLA2R 매개성 막성 신장병증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 환자에게 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-CD38 항체는 고정 용량으로 투여된다. 바람직하게는, 항-CD38 항체는 펠자르타맙이다. 항체는 1주 1회 16 mg/kg으로 투여된다(즉, 1주기에 대해 총 4회 투여). 치료 주기 2 - 6에서, 펠자르타맙은 각 주기 첫날에 4주마다 한 번씩 16 mg/kg으로 투여될 것이다(즉, C2D1, C3D1, ...; 주기 2 - 6에 대해 총 5회 투여).
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-PLA2R-매개성 막성 신장병증을 가진 피험자의 치료에 사용하기 위한 펠자르타맙 또는 이의 바이오시밀러를 제공하고, 여기서 펠자르타맙 또는 이의 바이오시밀러는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여되고, 여기서 펠자르타맙 또는 이의 바이오시밀러는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일 및 57일; 또는 ii) 1개월의 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되고, 그리고 선택적으로, 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하고, 여기서 펠자르타맙 또는 이의 바이오시밀러는 정맥내로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 자가항체-매개성 막성 신장병증의 치료 방법을 제공하며, 이는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD38 특이성 항체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 항체는 고정 용량 수준으로 투여된다. 일부 구체예에서, 자가항체-매개성 막성 신장병증은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증이다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 피험자의 체중 범위에 대응하는 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 16 mg/kg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 초기 3주 동안 1주 1회(QW)에 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 매 2주마다 1회 투여된다(q2w). 일부 구체예에서, 상기 항체는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일의 간격으로 투여되거나, ii) 1개월 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하는 것을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 24주의 치료 기간 동안 1일, 8일, 15일, 및 22일, 이어서 29일, 57일, 85일, 113일, 및 141일의 간격으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 5회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 24주의 치료 간격으로 9회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 141일의 치료 간격으로 9회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 치료의 첫 달 동안 1주 1회 투여되고, 그 후 첫 달 이후에 4주 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체는 2시간 동안 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 피험자는 선별시 ≥50 RU/mL, ≥100 RU/mL, ≥150 RU/mL, ≥200 RU/mL, ≥ 250 RU/mL, ≥ 300 RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는다. 일부 구체예에서, 피험자는 ≥150RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는다. 일부 구체예에서, 피험자는 ≥3.0 g/g, ≥4.0 g/g, ≥5.0 g/g, ≥6.0 g/g, 또는 ≥7.0 g/g의 소변 단백질:크레아티닌 비율(UCPR; g/g)을 갖는다. 일부 구체예에서, 피험자는 24시간 소변 선별로부터 ≥3.5 g/24 h, ≥4.0 g/24 h, ≥4.5 g/24 h 또는 ≥5.0 g/24 h의 단백뇨를 갖는다. 일부 구체예에서, 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 피험자는 ≥50RU/mL의 혈청 항-PLA2R 항체를 가지며, 기준선 대비 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소는 1주기의 8일차에 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%이다. 일부 구체예에서, 항체는 1주기의 8일차에 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도한다. 일부 구체예에서, 항체는 4주간의 치료에서 항-PLA2R 역가를 증가시키지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 서열 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)의 가변 중쇄(variable heavy chain) 및 서열 DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)의 가변 경쇄(variable light chain)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 650 mg 내지 1,000 mg의 경구 파라세타몰과 병용하여 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 25 mg 내지 50 mg의 경구 또는 정맥내 디펜히드라민과 병용하여 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 항체는 100 mg의 정맥내 메틸프레드니솔론, 또는 이의 균등물과 병용하여 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-PLA2R-매개성 막성 신장병증의 치료 방법을 제공하며, 이는 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여되고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일 및 57일; 또는 ii) 1개월의 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되고, 그리고 선택적으로, 선행 치료 기간 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 정맥내로 투여된다.
정의
용어 "CD38"은 CD38로 알려진 단백질을 의미하며, 다음과 같은 동의어를 갖는다: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 하이드로라아제 1, 사이클릭 ADP-리보오스 하이드로라아제 1, T10.
인간 CD38(UniProt P28907)은 다음과 같은 아미노산 서열을 가지고 있다:
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI (SEQ ID NO: 9)
CD38은 II형 막관통 당단백질이며 항체-분비 세포(자가항체-분비 형질모세포 및 형질 세포 포함)에서 많이 발현되는 항원의 예이다. CD38에 기인하는 기능에는 수용체-매개 접착, 신호전달 이벤트 및 (외부-) 효소 활성이 모두 포함된다. 외부효소로서, CD38은 NAD+를 사이클릭 ADP-리보오스(cADPR) 및 ADPR의 형성을 위한 기질로 사용하지만, 니코틴아미드 및 니코틴산-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NAADP)의 형성을 위한 기질로도 사용한다. cADPR과 NAADP는 Ca2+ 동원을 위한 두 번째 메신저 역할을 하는 것으로 나타났다. CD38은 NAD+를 cADPR로 변환하여, 세포외 NAD+ 농도를 조절하여, NAD-유도 세포 사멸(NCID)을 조절하여 세포 생존을 조절한다. Ca2+를 통한 신호전달 외에도, CD38 신호전달은 T 및 B 세포 또는 MHC 분자와 같은 다른 유형의 수용체 복합체에서 항원-수용체 복합체와의 누화(cross-talk)를 통해 발생하며, 이러한 방식으로 여러 세포 반응뿐만 아니라 IgG 항체의 전환 및 분비에도 관여한다.
용어 "항체"는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 동형을 포함하는 단클론 항체를 의미한다. 본 발명에 사용하기 위한 항체의 바람직한 동형은 IgG이다. IgG 항체는 이황화 결합으로 결합된 두 개의 동일한 중쇄와 두 개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각 중쇄 및 경쇄에는 불변 영역과 가변 영역이 포함된다. 각 가변 영역에는 "상보성-결정 영역(complementarity-determining regions)" ("CDRs") 또는 "초가변 영역"이라고 하는 세 개의 세그먼트가 포함되어 있으며, 이는 주로 항원의 에피토프와 결합하는 역할을 한다. CDR1, CDR2 및 CDR3이라고 하며, N 종점에서 순차적으로 번호가 매겨진다. CDRs 외부의 가변 영역 중 더 많이 보존된 부분을 "골격 영역"이라고 한다. "항체 단편"은 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 단편, 또는 또 다른 단편을 의미하며, 이는 각각 CDRs 및 골격 영역을 포함하는 적어도 하나의 가변 중쇄 또는 가변 경쇄를 함유한다. 이러한 항체 또는 항체 단편은 임의의 유형, 예컨대 쥐, 랫트, 키메릭, 인간화 또는 인간 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
"VH"는 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. "VL"은 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "항-CD38 항체"는 가장 넓은 의미에서 항-CD38 결합 분자를 포함하고; CD38에 특이적으로 결합하거나 CD38의 활성 또는 기능을 억제하거나 또 다른 방법으로 CD38에 영향을 미치는 분자가 포함된다.
CD38에 특이적인 항체는 예를 들어 WO199962526 (Mayo Foundation); WO200206347 (Crucell Holland); US2002164788 (Jonathan Ellis), WO2005103083, WO2006125640 및 WO2007042309 (MorphoSys AG); WO2006099875 (Genmab); 및 WO2008047242 (Sanofi-Aventis)에 기재되어 있다. CD38 및 또 다른 제제에 특이적인 항체의 조합은 예를 들어 WO200040265 (Research Development Foundation); WO2006099875 및 WO2008037257 (Genmab); 및 WO2010061360, WO2010061359, WO2010061358 및 WO2010061357 (Sanofi Aventis)에 기재되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로 수록된다.
본원에서 사용되는 "인간 항체" 또는 "인간 항체 단편"은 골격 및 CDR 영역이 인간 기원의 서열로부터 유래한 가변 영역을 갖는 항체 또는 항체 단편이다. 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역도 이러한 서열로부터 유래한다. 인간 기원은 인간 생식세포 서열, 인간 생식세포 서열의 돌연변이 버전, 또는 인간 골격 서열 분석으로부터 유래된 합의 골격 서열을 포함하는 항체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니며, Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86)에 기재되어 있다. 인간 항체는 예를 들어, 합성 라이브러리 또는 형질전환 마우스(예를 들어, Xenomouse)로부터 분리할 수 있다. 항체 또는 항체 단편은 항체가 물리적으로 유도, 분리 또는 제조되는 종에 관계없이 서열이 인간인 경우 인간이다.
면역글로불린 초가변 도메인, 예를 들어, CDRs의 구조 및 위치는 잘 알려진 넘버링 계획(numbering scheme), 예를 들어, Kabat 넘버링 계획, Chothia 넘버링 계획, 또는 Kabat와 Chothia의 조합을 사용하여 정의될 수 있다(참조, 예컨대, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.; Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948); Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services; Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883; 및 Al-Lazikani et al., (1997) J. Mol. Biol. 273:927-948.
본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제조물을 의미한다. 단클론 항체 조성은 특정 에피토프에 대한 독특한 결합 특이성 및 친화력을 갖는 독특한 결합 부위를 나타낸다.
본 개시는 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 개시된 바와 같은 항-CD38 항체의 치료적 유효량의 투여를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기 위해 필요한 CD38에 특이적인 항체의 양을 의미한다. 피험자 개시에 따르면, 치료적 유효량은 자가항체-매개성 막성 신장병증 및 상기 장애와 관련된 증상을 치료 및/또는 예방하는 데 필요한 CD38에 특이적인 항체의 양이다.
특정 치료 목적에 효과적인 양은 질병이나 부상의 심각도뿐만 아니라 피험자의 체중 및 전반적인 상태에 따라 달라진다. 특정 개인에 대한 유효량은 치료 중인 상태, 환자의 전반적인 건강, 투여 방법 경로 및 용량, 부작용의 심각도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다 (Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, London, UK).
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하기", 또는 이와 유사한 것은 증상을 완화하거나, 일시적 또는 영구적 기종에서 증상의 원인성을 제거하거나, 또는 명명된 장애 또는 질환의 증상 출현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
'예방하기' 또는 '예방'은 질병 또는 장애의 획득 또는 발병 위험의 감소를 의미한다(즉, 질병 유발 물질에 노출될 수 있거나 질병 발병 전에 질병에 걸리기 쉬운 피험자에서 질병의 임상 증상 중 적어도 하나가 발생하지 않도록 유발하는 것). "예방"이란 질병 또는 그 증상의 발병을 예방하는 것을 목표로 하거나 질병 또는 그 증상의 발병을 지연시키는 방법을 말한다.
'예방(prophylaxis)'이라는 용어는 '예방(prevention)'과 관련이 있으며, 질병을 치료하거나 치료하는 것이 아니라 예방하는 것이 목적인 조치 또는 절차를 의미한다. 예방적 조치의 비제한적인 예는 백신의 투여를 포함할 수 있다; 예를 들어, 고정화로 인한 혈전증의 위험이 있는 병원 환자에게 저분자량 헤파린을 투여하는 것; 말라리아가 풍토병이거나 말라리아에 감염될 위험이 높은 지역을 방문하기 전에 클로로퀸과 같은 항말라리아제를 투여하는 것.
"투여된" 또는 "투여"는 정맥내, 근육내, 피내 또는 피하 경로와 같은 주사 가능한 형태 또는 예를 들어, 흡입을 위한 비강 분무 또는 에어로졸 또는 섭취 가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 점막 경로에 의한 약물의 전달을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 투여는 주사 가능한 형태에 의해 이루어진다. 본 개시의 항체는 상이한 시점에 투여될 수 있으며, 치료 주기는 상이한 기간을 가질 수 있다. 항체는 매일, 격일, 주 3회, 매주 또는 격주로 투여될 수 있다. 항체는 또한 적어도 4주에 걸쳐, 적어도 5주에 걸쳐, 적어도 6주에 걸쳐, 적어도 7주에 걸쳐, 적어도 8주에 걸쳐, 적어도 9주에 걸쳐, 적어도 10주에 걸쳐, 적어도 11주에 걸쳐서 또는 적어도 12주에 걸쳐서 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "피험자", "이를 필요로 하는 피험자" 등은 자가항체-매개성 막성 신장병증의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는 인간 또는 비-인간 동물을 의미하며, 및/또는 자가항체-매개성 막성 신장병증으로 진단된 자를 의미한다. 바람직하게는, 피험자는 영장류, 가장 바람직하게는 자가항체-매개성 막성 신장병증으로 진단된 인간 환자이다. 바람직하게는, 자가항체-매개성 막성 신장병증은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증이다.
이 문맥에서 사용되는 "피험자(Subject)" 또는 "종(species)"은 쥐 또는 랫트(rat)와 같은 설치류 및 시노몰구스 원숭이(Macaca fascicularis), 붉은털원숭이(Macaca mulatta) 또는 인간(호모 사피엔스)과 같은 영장류를 포함하는 모든 포유류를 지칭한다. 바람직하게는, 피험자는 영장류이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 특정 인용된 수치와 관련하여 사용될 때 그 값이 인용된 수치로부터 1% 이하로 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이, "약 100"이라는 표현은 99 및 101 및 그 사이의 모든 값들(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "약동학" 또는 "PK"는 투여 후 신체가 흡수 및 분포 등의 기전을 통해 특정 약물에 어떻게 영향을 미치는지, 체내 약물의 대사 변화, 약물 대사 산물의 배설의 효과 및 경로를 설명한다. 약물의 약동학적 특성은 투여 경로 및 투여된 약물의 용량에 의해 영향을 받을 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한"이란 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 해당 기관에서 승인 또는 승인할 수 있는 것, 또는 동물, 특히 인간에게 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 매개체(vehicle)"는 항체 또는 항체 단편이 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 의미한다.
본 명세서 전체에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다", "가지다" 및 "포함하다"라는 단어와 "포함하다", "포함한다", "있다", "가진다", "포함한다" 및 "포함한다"와 같은 각각의 변형은 명시된 요소나 정수 또는 요소 또는 정수의 그룹을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있지만, 임의의 다른 요소나 정수 또는 요소 또는 정수의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
"MOR202"는 "MOR03087" 또는 "MOR3087" 또는 "펠자르타맙(Felzartamab)"으로도 알려진 항-CD38 항체이다. 상기 용어들은 본 개시에서 상호 교환가능하게 사용된다. MOR202는 IgG1 Fc 영역을 갖는다.
Kabat에 따른 MOR202 HCDR1의 아미노산 서열은 다음과 같다:
SYYMN (SEQ ID NO: 1)
Kabat에 따른 MOR202 HCDR2의 아미노산 서열은 다음과 같다:
GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)
Kabat에 따른 MOR202 HCDR3의 아미노산 서열은 다음과 같다:
DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)
Kabat에 따른 MOR202 LCDR1의 아미노산 서열은 다음과 같다:
SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)
Kabat에 따른 MOR202 LCDR2의 아미노산 서열은 다음과 같다:
GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)
MOR202 LCDR3의 아미노산 서열은 다음과 같다: QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)
MOR202 가변 헤비(Heavy) 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같다:
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)
MOR202 가변 라이트(Light) 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같다:
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)
MOR202 가변 헤비 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 다음과 같다:
CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA (SEQ ID NO: 10).
MOR202 가변 라이트 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 다음과 같다:
GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG (SEQ ID NO: 11).
HuCAL에 따른 MOR202 HCDR1의 아미노산 서열은 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12)이다.
여기서 "바이오시밀러"라는 용어는 바이오시밀러 제품을 대응 제품과 "매우 유사한" 제품으로 정의하는 FDA가 공표한 작업 정의와 일치하는 방식으로 사용된다(임상적으로 비활성 성분의 사소한 차이에도 불구하고). 실제로 대응 제품과 바이오시밀러 제품 사이에는 안전성, 순도 및 효능 측면에서 임상적으로 의미 있는 차이가 있을 수 없다(Public Health Service (PHS) Act §262). "대응 제품"은 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 펠자르타맙(felzartamab)을 지칭한다.
구체예
본 개시는 CD38 특이성 항체인 MOR202에 대한 개선된 투여 요법에 관한 것으로서, 자가항체-매개성 막성 신장병증, 바람직하게는 항-PLA2R-매개성 막성 신장병증 또는 사구체신염의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
자가항체-매개성 막성 신장병증이 있는 환자의 치료에 사용하기 위하여 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD38 특이성 항체가 제공된다.
본 개시는 또한 상기 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 제공된 투여 요법 하에서 상기 항체를 환자에게 투여함으로써 자가항체-양성 막성 신장병증, 바람직하게는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증 또는 사구체신염의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 개시의 하나의 측면은 자가항체-매개성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위하여 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD38 특이성 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 고정 용량 수준으로 투여된다.
바람직한 측면에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여된다.
추가 측면에서, 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 상술한 바와 같은 고정 용량 수준으로 초기 3주 동안 1주 1회(QW) 또는 매 2주마다 1회(q2w) 투여된다.
또 다른 구체예에서, 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 상술한 바와 같이 고정 용량 수준에서 첫 번째 투여 후 85일의 치료 간격으로 i) 1일, 8일, 15일, 29일, 57일차에; 또는 ii) 1일 및 15일차에 투여된다.
항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일의 간격으로 투여되거나, ii) 1개월 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여된다.
항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일의 간격으로 투여되거나, 또는 ii) 1개월의 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되며, 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료한다.
또 다른 구체예에서, 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 정맥내로 투여된다.
본 명세서의 하나의 측면은 CD38 특이성 항체의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 피험자에서 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료 방법을 포함하고, 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 약 16 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
본 명세서의 하나의 측면은 CD38 특이성 항체의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 피험자에서 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료 방법을 포함하고, 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여된다.
본 명세서의 하나의 측면은 CD38 특이성 항체의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 피험자에서 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료 방법을 포함하고, 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여된다. 그리고 여기서 상기 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여된다.
추가 측면은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 CD38 특이성 항체의 용도를 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 약 16 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
추가 측면은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 CD38 특이성 항체의 용도를 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여된다.
추가 측면은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 CD38 특이성 항체의 용도를 포함하고, 여기서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여되고, 그리고 여기서 상기 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본 개시는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 CD38 특이성 항체에 관한 것으로서, 여기서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
하나의 구체예에서, 항체는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12)의 HCDR1 영역을 포함한다. 하나의 구체예에서, 항체는 서열 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역을 포함한다.
특정 구체예에서, 개시된 CD38 특이성 항체는 16 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
바람직한 측면에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 85일의 치료 간격으로 2회 투여량(즉, 2회)으로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 85일의 치료 간격으로 5회 투여량(즉, 5회)으로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 24주의 치료 간격으로 9회 투여량(즉, 9회)으로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 141일의 치료 간격으로 9회 투여량(즉, 9회)으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 펠자르타맙은 치료의 첫 달 동안 16 mg/kg으로 1주 1회 투여되고, 그 후 4주 1회 16 mg/kg으로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 정맥내로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 2시간 동안 정맥내로 투여된다.
특정 구체예에서, 항체는 서열 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)의 가변 중쇄(variable heavy chain) 및 서열 DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)의 가변 경쇄(variable light chain)를 포함한다.
특정 구체예에서, 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 항-CD38 항체는 펠자르타맙이다. 또 다른 구체예에서, 항체는 펠자르타맙의 바이오시밀러이다.
또 다른 구체예에서, 개시는 개체에서 항-PLA2R-양성 막성 사구체신염과 관련된 단백뇨의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 CD38 특이성 항체 또는 항체 단편 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물 중 하나 이상의 유효량의 투여를 포함한다.
또 다른 측면에서, 개시는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증을 가진 개체에서 신장 기능의 저하를 예방하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 CD38 특이성 항체 또는 항체 단편 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물 중 하나 이상의 유효량의 투여를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 항-PLA2R 자가항체-매개성 막성 신장병증을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 다음 단계들을 포함한다:
i) 항-PLA2R-양성 막성 사구체신염이 있는 피험자의 체중을 측정하는 단계,
ii) < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 후속 고정 용량 계획에 기초하여 투여될 항-CD38 항체의 용량을 결정하는 단계,
iii) 결정된 고정 용량의 항체를 상기 피험자에게 투여하는 단계.
또 다른 구체예에서, 피험자에서 항-PLA2R 자가항체-매개성 막성 신장병증을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 다음 단계들을 포함한다:
i) 항-CD38 항체를 투여하기 전에 항-PLA2R-양성 막성 사구체신염이 있는 피험자에서 항-PLA2R 역가를 결정하는 단계,
ii) 1일, 8일, 15일, 22일, 29일, 57일, 85일, 113일 및 141일차에 16 mg/kg의 용량으로 항-CD38 항체 펠자르타맙을 피험자에게 투여하는 단계, 여기서 피험자는 선별시 ≥50 RU/mL, ≥100 RU/mL, ≥150 RU/mL, ≥200 RU/mL, ≥ 250 RU/mL, ≥ 300 RU/mL(혈청 ELISA로 검출됨)의 혈청 항-PLA2R 항체를 갖음.
하나의 구체예에서, 항-PLA2R 역가는 혈청 ELISA에 의해 결정된다.
또 다른 구체예에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 항-PLA2R-양성 aMN을 가진 환자에서 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소에 사용하기 위한 것이다.
하나의 구체예에서, 결정된 고정 용량을 갖는 항체는 초기 3주 동안 1주 1회(QW) 또는 2주 1회(q2w) 투여된다.
또 다른 구체예에서, 항체는 i) 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일; 또는 ii) 1일 및 15일의 간격으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 24주의 치료 기간 동안 1일, 8일, 15일, 22일, 이어서 29일, 57일, 85일, 113일, 141일의 간격으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 항체는 16 mg/kg으로 24주의 치료 기간 동안 1일, 8일, 15일, 22일, 이어서 29일, 57일, 85일, 113일, 141일의 간격으로 투여된다.
하나의 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 상기 항체는 16mg/kg으로 투여되고 여기서 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도한다.
하나의 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 상기 항체는 16mg/kg으로 투여되고 여기서 항체는 1주기, 8일차에서, 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도한다.
또 다른 구체예에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 항-PLA2R-양성 aMN을 가진 환자에서 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소에 사용하기 위한 것이며, 여기서 기준선 대비 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소는 1주기, 8일차에, >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%이다.
또 다른 구체예에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 항-PLA2R-양성 aMN을 가진 피험자에서 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소에 사용하기 위한 것이며, 여기서 피험자는 ≥50RU/mL의 혈청 항-PLA2R 항체를 가지며 그리고 기준선 대비 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소는 1주기, 8일차에, >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%이다.
또 다른 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여되고 항체는 25-80%의 기준선 항-PLA2R 역가로부터의 변화를 유도한다.
또 다른 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여되고 항체는 4주 치료에 걸쳐 25-80%의 기준선 항-PLA2R 역가로부터의 변화를 유도한다.
또 다른 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여되고 항체는 >80%의 기준선 항-PLA2R 역가로부터의 변화를 유도한다.
또 다른 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여되고 항체는 4주 치료에 걸쳐 >80%의 기준선 항-PLA2R 역가로부터의 변화를 유도한다.
또 다른 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여되고 항체는 4주 치료에 걸쳐 항-PLA2R 역가를 안정화하거나 또는 유지한다.
또 다른 구체예에서, 항체는 항-PLA2R-양성 막성 신장병증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 항체는 16 mg/kg으로 투여되고 항체는 4주 치료에 걸쳐 항-PLA2R 역가를 증가시키지 않는다.
하나의 구체예에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 항-PLA2R 항체-감소 약제(antibody-reducing medicament)로서 사용하기 위한 것이다.
하나의 구체예에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 항-PLA2R 항체 역가-안정화 약제로서 사용하기 위한 것이다.
하나의 구체예에서, 치료하고자 하는 항-PLA2R-양성 aMN을 가진 피험자는 ≥3.0 g/g, ≥4.0 g/g, ≥5.0 g/g, ≥6.0 g/g, 또는 ≥7.0 g/g의 소변 단백질:크레아티닌 비율(UPCR; (g/g))을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 치료될 항-PLA2R-양성 aMN을 갖는 피험자는 24시간 소변 선별로부터 ≥3.5 g/24 h, ≥4.0 g/24 h, ≥4.5 g/24 h 또는 ≥5.0 g/24 h의 단백뇨를 갖는다.
도 1은 B 세포 분화의 주요 세포 유형과 이들의 CD19, CD20 및 CD38 발현 수준을 개략적으로 보여준다. 항-CD38 항체 요법(예: MOR202 치료)에 의해 표적이 되는 주요 항체-분비 세포 유형이 표시된다.
도 2는 항-PLA2R 매개성 막성 신장병증 치료를 위한 투여 일정을 보여줍니다(New-PLACE 시험, NCT04733040). 첫 3개월의 치료 단계 이후에는 면역학적 반응이 없거나 부분적인 경우에만 동일하거나 유사한 투여 간격으로 추가 치료 단계가 뒤따를 수 있다.
도 3은 펠자르타맙 5회 또는 2회 투여 후 CD38 표적 점유에 대한 시뮬레이션 결과를 보여준다. 펠자르타맙의 고정 용량 후 예측된 CD38 수용체 점유 결과이다. 1300 mg의 투여량을 투여받은 85 kg aMN 환자에 대한 예. (A) 5회 투여; (B) 2회 투여; 최상의 시나리오: CD38 반감기 800분 및 0.85의 약물 분포 계수; 최악의 시나리오: CD38 반감기 80분 및 0.95의 약물 분포 계수.
도 4는 치료 시작 8주 후 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 상대적 변화를 보여준다 - 코호트 1(5회 투여 일정)(아직 진행 중인 New-PLACE 시험 NCT04733040의 예비 데이터 기반)
도 5는 치료 시작 8주 후 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 상대적 변화를 보여준다 - 코호트 2(2회 투여 일정)(아직 진행 중인 New-PLACE 시험 NCT04733040의 예비 데이터 기반)
도 6은 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 연구 설계를 보여준다. 항-PLA2R+: 항-포스포리파아제-A2 수용체 양성; C : 주기; EOT: 치료 종료; FU: 후속 조치; IST: 면역억제 치료; IV : 정맥내; MN: 막성 신장병증; TEAE: 치료 관련 부작용.
도 7은 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 예비 데이터를 기반으로 1-4주차, 투여 전후 동안 펠자르타맙의 혈청 농도를 보여준다. 치료 첫 달 동안 펠자르타맙 혈청 수치를 평가한 결과, 모든 환자가 예상 농도 범위의 약물 노출을 보였다.
도 8은 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 예비 데이터를 기반으로 C1D8에서 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 상대적 변화를 보여준다. 분석된 31명의 환자 중 25명은 치료 1주일 후 항-PLA2R 항체 수치가 감소했고, 3명은 증가했으며, 3명은 방문 누락 또는 조기 중단으로 인해 1주기 8일차 데이터를 사용할 수 없었다 Ab: 항체; 항 PLA2R : 항 포스 포 리파제 -A2 수용체; C : 주기; D : 일; IgG : 면역 글로불린 G; IPR: 면역학적 부분 반응.
도 9는 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 예비 데이터를 기반으로 항-PLA2R 반응(치료 시 ≥4주)을 기반으로 한 예비 표현형 하위 그룹 분석을 보여준다. 도 9A: 항-PLA2R 항체 역가의 큰 감소: 활용가능한 마지막 방문 시점에서, 기준선으로부터 >80% 감소, 또는 절대값 <20 U/mL의 변화. 도 9B: 항-PLA2R 항체 역가의 중간 감소: 활용가능한 마지막 방문 시점에서, 기준선으로부터 25-80% 감소(하한 및 상한 포함)의 변화. 도 9C: 가변 항-PLA2R 항체 역가: 큰 감소 또는 중간 감소 기준을 충족하지 않는 환자. 환자가 여러 범주에 대한 기준을 충족하면, 이들은 상위 범주(가변< 중간, 감소 < 큰 감소)로 분류될 것이다. 놀라운 발견은 펠자르타맙이 코호트 또는 초기 항-PLA2R 역가와 무관하게 항-PLA2R 자가항체 역가의 빠르고 지속적인 감소를 유도할 수 있다는 것이며, 이를 통해 작용기전의 증거를 입증할 수 있다.
도 10은 MN에서 펠자르타맙의 작용기전을 나타낸다. 형질모세포 그리고 단- 및 장- 수명 형질세포는 CD38 양성 세포이다. 항-CD38 항체 펠자르타맙은 ADCC 및 ADCP를 통해 형질모세포와 형질세포를 파괴하여 파괴적 항-PLA2R 자가항체의 분비를 감소시킨다. ADCC: 항체-의존성 세포-매개 세포독성; ADCP: 항체-의존성 세포-매개 식균작용; CD: 분화 클러스터; FcγR: Fc-감마 수용체; NK: 자연 살해자.
도 2는 항-PLA2R 매개성 막성 신장병증 치료를 위한 투여 일정을 보여줍니다(New-PLACE 시험, NCT04733040). 첫 3개월의 치료 단계 이후에는 면역학적 반응이 없거나 부분적인 경우에만 동일하거나 유사한 투여 간격으로 추가 치료 단계가 뒤따를 수 있다.
도 3은 펠자르타맙 5회 또는 2회 투여 후 CD38 표적 점유에 대한 시뮬레이션 결과를 보여준다. 펠자르타맙의 고정 용량 후 예측된 CD38 수용체 점유 결과이다. 1300 mg의 투여량을 투여받은 85 kg aMN 환자에 대한 예. (A) 5회 투여; (B) 2회 투여; 최상의 시나리오: CD38 반감기 800분 및 0.85의 약물 분포 계수; 최악의 시나리오: CD38 반감기 80분 및 0.95의 약물 분포 계수.
도 4는 치료 시작 8주 후 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 상대적 변화를 보여준다 - 코호트 1(5회 투여 일정)(아직 진행 중인 New-PLACE 시험 NCT04733040의 예비 데이터 기반)
도 5는 치료 시작 8주 후 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 상대적 변화를 보여준다 - 코호트 2(2회 투여 일정)(아직 진행 중인 New-PLACE 시험 NCT04733040의 예비 데이터 기반)
도 6은 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 연구 설계를 보여준다. 항-PLA2R+: 항-포스포리파아제-A2 수용체 양성; C : 주기; EOT: 치료 종료; FU: 후속 조치; IST: 면역억제 치료; IV : 정맥내; MN: 막성 신장병증; TEAE: 치료 관련 부작용.
도 7은 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 예비 데이터를 기반으로 1-4주차, 투여 전후 동안 펠자르타맙의 혈청 농도를 보여준다. 치료 첫 달 동안 펠자르타맙 혈청 수치를 평가한 결과, 모든 환자가 예상 농도 범위의 약물 노출을 보였다.
도 8은 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 예비 데이터를 기반으로 C1D8에서 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 상대적 변화를 보여준다. 분석된 31명의 환자 중 25명은 치료 1주일 후 항-PLA2R 항체 수치가 감소했고, 3명은 증가했으며, 3명은 방문 누락 또는 조기 중단으로 인해 1주기 8일차 데이터를 사용할 수 없었다 Ab: 항체; 항 PLA2R : 항 포스 포 리파제 -A2 수용체; C : 주기; D : 일; IgG : 면역 글로불린 G; IPR: 면역학적 부분 반응.
도 9는 M-PLACE 시험(9회 투여 일정) NCT04145440의 예비 데이터를 기반으로 항-PLA2R 반응(치료 시 ≥4주)을 기반으로 한 예비 표현형 하위 그룹 분석을 보여준다. 도 9A: 항-PLA2R 항체 역가의 큰 감소: 활용가능한 마지막 방문 시점에서, 기준선으로부터 >80% 감소, 또는 절대값 <20 U/mL의 변화. 도 9B: 항-PLA2R 항체 역가의 중간 감소: 활용가능한 마지막 방문 시점에서, 기준선으로부터 25-80% 감소(하한 및 상한 포함)의 변화. 도 9C: 가변 항-PLA2R 항체 역가: 큰 감소 또는 중간 감소 기준을 충족하지 않는 환자. 환자가 여러 범주에 대한 기준을 충족하면, 이들은 상위 범주(가변< 중간, 감소 < 큰 감소)로 분류될 것이다. 놀라운 발견은 펠자르타맙이 코호트 또는 초기 항-PLA2R 역가와 무관하게 항-PLA2R 자가항체 역가의 빠르고 지속적인 감소를 유도할 수 있다는 것이며, 이를 통해 작용기전의 증거를 입증할 수 있다.
도 10은 MN에서 펠자르타맙의 작용기전을 나타낸다. 형질모세포 그리고 단- 및 장- 수명 형질세포는 CD38 양성 세포이다. 항-CD38 항체 펠자르타맙은 ADCC 및 ADCP를 통해 형질모세포와 형질세포를 파괴하여 파괴적 항-PLA2R 자가항체의 분비를 감소시킨다. ADCC: 항체-의존성 세포-매개 세포독성; ADCP: 항체-의존성 세포-매개 식균작용; CD: 분화 클러스터; FcγR: Fc-감마 수용체; NK: 자연 살해자.
실제 실시예
실시예 1: 연구 모집단 - NewPLACE 연구(NCT04733040)
NewPLACE 연구는 면역억제 요법으로 지정된 항-PLA2R 항체-양성 막성 신장병증이 있는 피험자에서 인간 항체 MOR202의 효능, 안전성 및 약동학/약력학을 평가하는 2군, 다기관, 공개-라벨, 병렬-그룹 2상 시험이다.
ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04733040 - NewPLACE 연구
환자는 다음 기준을 충족하는 경우 연구에 참여할 수 있었다:
포함 기준
피험자는 ≥ 18 내지 ≤ 80 연령 (사전 동의서 서명 날짜 당시).
선별 시 ≥ 3.0 g/g의 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)(24시간 소변 채취 시 측정) 또는 24시간 소변검사에서 ≥ 3.5 g/24h의 단백뇨.
추정 사구체 여과율 (eGFR) ≥50 ml/분/1.73 m².
(신장 생검에서 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축(IFTA) 점수가 < 25%인 경우 eGFR >30 및 < 50ml/분/1.73m²가 포함될 수 있음).
임상 실습 및 과학적 지침에 따라 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 적절한 치료를 받았음에도 불구하고 자연 관해가 없음(충분한 용량 및 치료 기간). 피험자가 ACEI 및 ARB에 내성이 없는 경우, 그 이유를 문서화하고 메디컬 모니터로부터 등록 승인을 받아야 함.
5분 휴식 후 수축기 혈압(BP) <150mmHg 및 이완기 혈압 BP <100mmHg.
유로면역(Euroimmun) ELISA에 의해 측정된 혈청 항-PLA2R 항체 ≥50.0 RU/mL.
여성 피험자: 여성은 임신하지 않고 모유 수유를 하지 않으며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참여할 수 있다:
a. 가임 여성(FCBP)이 아니거나, 또는
b. 치료 기간 동안 그리고 MOR202의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 피임 지침을 따르는 데 동의하는 FCBP.
핵심 제외 기준
헤모글로빈 < 80 g/L (4.96 mmol/L)
혈소판 감소증: 혈소판 < 100.0 x 109/L
호중구 감소증: 호중구 <1.5 x 109/L
백혈구 감소증: 백혈구 < 3.0 x 109/L
저감마글로불린혈증: 혈청 면역글로불린 ≤ 4.0 g/L
B-세포 < 5 x 106/L
제2형 당뇨병: 제2형 당뇨병 피험자는 선별 전 6개월 이내에 수행된 신장 생검에서 당뇨병성 신장병증의 증거 없이 MN이 나타나고 다음과 같이 당뇨병이 조절되는 경우에만 임상시험에 참여할 수 있다:
- 당화 헤모글로빈 (HbA1c) <8.0 % 또는 64 mmol/mol.
- 알려진 당뇨병성 망막증 없음.
- 알려진 말초 신경병증 없음.
총 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소 >1.5 x ULN, 알칼리성 포스파타아제 >3.0 x ULN.
1차 결과 측정
본 연구의 1차 목적은 기준선과 비교하여 3개월에 항-PLA2R 항체 수준의 변화를 특징으로 하는 항-PLA2R 항체-양성 막성 신장병증 환자에서 MOR202의 두 가지 다른 투여 요법의 효능을 평가하는 것이다.
2차 결과 측정
3개월, 6개월, 12개월 및 24개월에 면역학적 완전 반응(Immunological Complete Response, ICR) 비율 측면에서 항-PLA2R 항체 수준을 특징으로 하는 MOR202의 두 가지 다른 투여 요법의 효능 평가하기.
6개월, 12개월 및 24개월에 전체 단백뇨 반응(Overall Proteinuria Response, OPR) 비율 측면에서 MOR202의 두 가지 다른 투여 요법의 효능 평가하기.
치료 완료까지 치료 기간당 평균 3개월 동안, 치료-관련 부작용(TEAE)의 빈도, 발생률 및 심각도에 따라 결정되는 MOR202의 안전성 평가하기.
시간 경과에 따른 혈청 농도에 의해 결정된 MOR202의 PK 프로파일 평가하기.
항-약물 항체의 형성에 의해 결정된 MOR202의 잠재적 면역원성 조사하기(즉, 항-MOR202 항체를 개발하는 피험자 수).
실시예 2:
용량 모델링
종래에, MM 환자를 대상으로 한 최초의 인간 대상 연구 MOR202C101 결과를 기반으로 펠자르타맙에 대한 집단 PK(POP-PK) 모델이 확립되었다(NCT01421186; Raab MS, et al. The Lancet Haematology. 2020; 7(5):e381-e394). aMN 환자의 치료에 적합한 용량과 투여 요법을 예측하기 위해, 기존 Pop-PK 모델은 두 집단 간의 서로 다른 총 CD38 수준을 고려하여 aMN 환자에게 적용되었다. aMN 피험자는 건강한 지원자(HV)와 유사한 CD38 발현 수준을 갖는다고 가정했다(발현 수준 = 세포 유형당 CD38 분자 수 x 세포 수). MM 환자의 경우, 동일한 양의 CD38 발현과 MM 종양 세포 집단의 추가를 가정했다. 총 CD38 발현에 대한 값은 다양한 간행물로부터 도출되었다(Brooimans RA et al. Cytometry. Part B, Clinical cytometry 76 (1), S. 18-26; Donohue DM, et al. The Journal of clinical investigation 37 (11), S. 1564-1570; Terstappen LW et al.. Blood 76 (9), S. 1739-1747; Muschler GF et al. J. Orthop. Res. 19 (1), S. 117-125; Hernigou P et al. International orthopaedics 37 (11), S. 2279-2287; Fennema EM, et al. Acta orthopaedica 80 (5), S. 618-621; Halliley JL, Tipton C, Liesveld J, et al. Immunity 43 (1), S. 132-145; Loken MR, et al. Cytometry. Part B, Clinical cytometry 76 (1), S. 27-36; Mei HE, et al. Blood 125 (11), S. 1739-1748; Sambuceti G, et al. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 39 (8), S. 1326-1338; Trepel F (1974) Klinische Wochenschrift 52 (11), S. 511-515; Hassan et al. Journal of the Royal Society of Medicine 97 (10), S. 465-471).
이 평가에 기초하여, 총 CD38 발현에 대해 다음과 같은 값을 사용하여 aMN 환자에 비해 MM 환자에서 4.54배 더 높은 표적 발현을 유도했다:
MM 환자의 평균 CD38 발현 수준: ~ 3.5 x 10^16 분자
IgAN 환자의 평균 CD38 발현 수준: ~ 7.7 x 10^15 분자
이 계수는 FiH 연구 MOR202C101의 기존 POP-PK 모델에서 모델의 Michaelis-Menten-유사 비선형 정리항 부분(Michaelis-Menten-like non-linear clearance term part)을 조정하여 구현되었다.
두 번째 단계에서, aMN 피험자에 대해 상술한 Pop-PK 모델을 최소 생리학적 기반 PK 모델(minimal physiologically-based PK model, mPBPK model)과 조합하였다. 이 조합은 PK/PD 모델링 접근법으로 이어졌으며, 이를 통해 다양한 장기에서 펠자르타맙 수치를 예측할 수 있었다. 펠자르타맙의 주요 표적 세포(즉, CD38 고발현 형질 세포)가 주로 단클론 항체만이 제한된 분포를 보이는 구획(예: 골수의 면역학적 틈새)에 위치하기 때문에 두 번째 단계가 중요했다.
MOR202의 주요 작용 방식(즉, ADCC 및 ADCP)을 고려하여, CD38 점유는 임상적 효능을 추정하기 위한 관련 PD 매개변수로 확인되었다. 시험관 내 실험에서 나타난 바와 같이, 펠자르타맙-유도 세포 사멸은 표적 세포의 세포 표면에서 발현되는 CD38 분자의 수뿐만 아니라 세포당 결합된 펠자르타맙 분자의 수에 따라 달라진다(Boxhammer R (2015). MOR202, a Human Anti-CD38 Monoclonal Antibody, Mediates Potent Tumoricidal Activity In Vivo and Shows Synergistic Efficacy in Combination with Different Antineoplastic Compounds. Poster Publication ASH). 두 가지 작용 방식에 대한 높은 세포 사멸은 대략 ≥ 150,000의 세포당 결합된 항체(ABC)에서 관찰되었으며, 이는 효과기 세포로서 충분하고 활성적인 NK 세포 또는 대식세포의 존재를 가정했다. ABC 수치가 낮을수록 세포 사멸 효과가 감소한다. 골수에서 형질 세포 당 대략 430,000 분자의 평균 CD38 발현율을 고려할 때, 관련 세포 사멸을 유도하기 위해 ~ 35 %의 표적 점유를 달성해야 한다. 그럼에도 불구하고, 특히 치료 초기에 형질 세포의 CD38 발현 차이(약 220,000 - 780,000 ABC 범위) 또는 상이한 NK/대식세포 세포 수 및 세포 활동과 같은 개체 간 변동성을 설명하기 위해, 더 높은 표적 점유율이 선호된다.
어떤 펠자르타맙 용량이 이러한 표적 점유율을 보장하는지 평가하기 위해 다음을 가정하고, 확립된 PK/PD 모델을 시뮬레이션에 사용했다:
펠자르타맙의 주요 표적 세포(즉, CD38 고발현 형질 세포)가 주로 단클론 항체만이 제한된 분포를 보이는 구획(예: 골수)에 위치하고; 그리고
CD38 회전율에 대한 특정 시간 범위를 고려함.
1300mg 펠자르타맙의 고정 용량을 가진 85 kg aMN 환자에 대한 CD38 점유를 시뮬레이션한 결과가 5회 및 2회 투여 일정을 고려하여 도 3에 요약되어 있다. 펠자르타맙을 5회 투여한 결과, 치료 첫 달 동안 81%에서 92% 사이의 표적 점유율이 예측되어 최상의 시뮬레이션 시나리오를 얻을 수 있었다(800분의 CD38의 반감기 및 0.85의 약물 분포 계수). 최악의 시뮬레이션 시나리오의 경우, 치료 첫 달 동안 37%에서 54% 사이의 표적 점유율이 예측되었다(80분의 CD38의 반감기, 0.95의 약물 분포 계수). 펠자르타맙을 2회 투여했을 때, 표적 점유율은 최상의 시나리오에 대하여 81%에서 88% 사이, 최악의 시나리오에 대하여 24%에서 52% 사이로 예측되었다. 실시예 3에 나타낸 바와 같은 다른 체중 범위에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다.
실시예 3:
NewPLACE - 투여
MOR202가 환자의 체중에 따라 투여될 것이다. 체중은 주입 전날 또는 가급적이면 주입 당일에 측정해야 한다. 4개의 체중 범위에 해당하는 4개의 고정 용량 수준이 사용된다:
표 1: 정맥내(iv)로 투여될 MOR202의 절대 용량은 다음과 같다:
M1 군:
1일, 8일, 15일, 29일 및 57일에 투여된 MOR202 5회 용량
M2 군:
1일과 15일에 투여된 MOR202 2회 용량
6개월(183일)에 항-PLA2R 항체 수준에서 ICR이 없는 M1군의 피험자는 204일부터 시작하여 동일한 치료 과정을 받게 된다(5회 투여). 면역 부분 반응(Immune Partial Response, IPR)이 있는 M2 군의 피험자는 204일째부터 시작하여 동일한 치료 과정을 받게 된다(2회 투여). 6개월(183일)에 항-PLA2R 항체 수준에서 ICR이 없고 IPR이 없는 M2 군의 피험자는 204일부터 시작하여 5회 투여 요법을 받게 된다(5회 투여).
따라서 피험자는 1일, 8일, 15일, 29일 및 57일에 투여된 5회 투여; 또는 1일 및 15일에 투여된 2회 투여로 용량당 650mg 내지 1625mg의 MOR202를 받게 된다(정맥내; IV).
MOR202의 주입 관련 반응(IRR)의 위험을 줄이기 위한 약물은 주입 30-60분 전에 투여해야 한다:
경구 파라세타몰 650 내지 1,000 mg
경구 또는 정맥내 디펜히드라민 25 내지 50 mg 또는 균등량
메틸프레드니솔 100 mg, 또는 균등량, 정맥내 투여
MOR202의 첫 번째 주입은 약 90분 동안 지속된다. 주입 반응이 일어나지 않는 경우, 주입 시간은 2차 투여의 경우 1시간으로 단축되거나 후속 주입의 경우 더 짧아질 수 있다. 주입 시간은 30분 미만이어야 한다.
표 2: MOR202 주입 속도 및 사전투약 권장사항
피험자는 6개월 방문(즉, 183일)에서 항-PLA2R 항체 수준에서 완전한 반응이 관찰되지 않는 경우 204일에 다시 치료받을 수 있다.
실시예 4: 예비 결과 New-PLACE(NCT04733040)
펠자르타맙 치료 시작 8주 후 항-PLA2R 항체 수준에 대한 예비 평가는 도 4(코호트 M1, 5회 투여 일정) 및 도 5(코호트 M2 - 2회 투여 일정)에 나와 있다. 대부분의 환자에서 치료 8주 후 항-PLA2R 항체 수치의 감소가 관찰되었다. 치료 8주 후 항-PLA2R 항체 수치의 감소가 관찰되지 않은 코호트 M1(5회 투여 일정)(도 4)의 소수의 환자에서는, 자가항체 수치가 크게 증가하지 않았다. 코호트 M2(2회 투여 일정)(도 5)의 대부분의 환자는 치료 8주 후 항-PLA2R 항체 수치가 크게 감소했다. 코호트 M2(2회 투여 일정)에서 자가항체 감소가 발생하지 않은 소수의 환자에서 자가항체 수치의 증가는 코호트 M1(5회 접종 일정)의 해당 환자에서 더 두드러지는 것으로 나타났다.
전반적으로, 치료 8주 후 관찰된 항-PLA2R 항체 역가의 감소는 코호트와 무관하며, 펠자르타맙으로 치료받은 대부분의 환자에서 CD38+ 형질 세포의 성공적인 고갈을 시사한다.
실시예 5:
예비 결과 M-PLACE (NCT04145440)
현장 조사관에 따르면 등록된 환자는 IST가 필요한 생검을 통해 입증된 항-PLA2R 양성 MN이 있는 18-80세였다. 또 다른 핵심 포함 기준은 다음과 같다:
- 24시간 소변 검사에서 소변 단백질:크레아티닌 비율(UPCR) ≥3.0 g/g 또는 단백뇨 ≥3.5 g/24h
- 추정 사구체 여과율 (eGFR) ≥50 mL/분/1.73 m2 또는 eGFR ≥30 및 <50 mL/분/1.73 m2 그리고 신장 생검에서 <25%의 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축 점수
총 31명의 환자가 두 코호트 중 하나에 등록되었다:
- 코호트 1: 새로 진단된 환자(코호트 1A) 및 이전 치료에 재발한 환자(코호트 1B); 혈청 항-PLA2R 항체 ≥50RU/mL(중앙 실험실, Euroimmun ELISA)가 있는 환자
- 코호트 2: 이전 IST에 불응하고 다른 IST가 필요한 항-PLA2R 양성 MN 환자
환자는 치료 첫 달 동안 1주 1회, 이후 4주 1회, 16 mg/kg의 펠자르타맙을 9회 정맥내(IV) 투여받았다(도 6). 치료가 끝난 후 환자는 최대 28주 동안 추적 관찰을 유지했다.
1차 평가변수는 치료 관련 부작용(TEAEs)의 발생률과 심각도였다. TEAEs는 국립암연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준 버전 5.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0)에 따라 등급이 매겨졌다.
주요 2차 평가변수는 혈청 항-PLA2R 항체 역가의 감소에 기반한 최고의 면역학적 반응, 면역학적 완전 반응(ICR) 및 면역학적 부분 반응(IPR)이었다:
- ICR은 항-PLA2R 항체 역가를 <14RU/mL로 감소시키는 것으로 정의되었다
- IPR은 기준선으로부터 항-PLA2R 항체 역가의 >50% 감소로 정의되었다
약동학(PK; felzartamab 혈청 수준) 및 면역원성(항약물 항체)은 연구 기간 동안 모든 환자에 대해 선택된 시점에서 평가되었다. PK에 대한 모델 기반 예측은 첫 번째 인간 연구(NCT01421186)의 PK 데이터와 MN 환자의 예상 총 CD38 발현률을 기반으로 연구 시작 전에 수행되었다.
안전성 확보 기간 동안 처음 3명의 환자는 2주기, 1일차까지 또는 치료 중단으로 이어지는 독성을 입증할 때까지 치료 및 관찰되었다. 추가 환자에 대한 치료 개시는 안전성 실행 기간이 완료될 때까지 일시 중지되었으며, 안전 실행에 참여한 환자는 프로토콜에 따라 시험을 계속했다.
예비 결과 (M-PLACE):
31명의 환자가 등록되었다(코호트 1A: 15명; 코호트 1B: 환자 3명; 코호트 2: 13명의 환자).
표 1. 연구에 등록된 환자의 특성 및 성향.
*기준선 항-PLA2R은 치료 시작 전 마지막 값이다.
표 2. 환자 성향.
안전성
안전성 실행 중에 발생하는 부작용(AE)은 대부분 심각도가 경미하였으며, 프로토콜에 따라 연구를 계속할 수 있었다. 안전성 프로파일은 펠자르타맙의 작용기전과 일치했으며 AE는 관리 가능했다. 31명의 환자 중 26명(84%)이 164개의 TEAE를 경험했다. 31명의 환자 중 5명(16%)은 5건의 치료 긴급 중증 AE(SAE)를 경험했으며: 2건은 펠자르타맙과 관련된 것으로 간주되었고(1건은 I형 과민증 및 1건은 IRR), 3건은 펠자르타맙과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 어떤 사건도 치명적인 결과를 낳지 않았다. 31명의 환자 중 7명(23%)은 10개의 치료 관련 특별 관심 AE(AESI)를 경험했으며, 대다수는 펠자르타맙에 대한 알레르기 반응이었다(환자 4명에서 7건). 다른 AESI는 3등급 호중구감소증 1건, 3등급 IRR 1건, 4등급 COVID-19 1건(펠자르타맙과 관련이 없는 것으로 간주됨)이었다. 환자 31명 중 4명(13%)은 AE로 인해 펠자르타맙 치료를 중단했다: 3등급 흉통 1명, 3등급 I형 과민증 1명, 4등급 COVID-19 1명, 3등급 IRR 1명. COVID-19를 제외한 모든 사건은 펠자르타맙과 관련된 것으로 간주되었다.
약동학 및 면역원성
치료 첫 달 동안 펠자르타맙 혈청 수치를 평가한 결과, 모든 환자가 예상 농도 범위의 약물 노출을 보였다(도 7). 항약물 항체(ADA)는 31명의 환자 중 21명에서 분석되었다. 2명의 환자는 첫 번째 투여 후 펠자르타맙 PK에 대한 영향이 관찰되지 않은 기존 ADA를 가지고 있었다.
면역학적 반응
등록된 31명의 환자 중 25명은 치료 1주일 후 항-PLA2R 항체 수치의 초기 감소를 보였고, 3명은 증가했으며, 3명은 방문 누락 또는 조기 중단으로 인해 1주기 8일차 데이터를 사용할 수 없었다(도 8). 거의 모든 환자가 1주기 8일차까지 면역학적 반응을 경험했다. 펠자르타맙은 항-PLA2R 양성 MN 환자에서 항-PLA2R 항체 역가를 신속하고 실질적으로 감소시켰다.
장기(≥4주) 항-PLA2R 항체 동역학을 기반으로, 두 코호트에서 세 가지 하위 그룹이 확인되었다(도 9):
- 항-PLA2R 역가가 지속적이고 크게 감소한 환자: 활용가능한 마지막 방문 시점에서 기준선으로부터 >80% 감소, 또는 절대값 <20U/mL의 변화(n=6)
- 항-PLA2R 역가가 중간 정도 감소한 환자: 활용가능한 마지막 방문 시점에서 기준선으로부터 25-80% 감소의 변화(n=9)
- 다양한 항-PLA2R 역가를 가진 환자: 크게 감소 또는 중간 감소(n=14)의 기준을 충족하지 않음. 이 환자들의 역가는 시간이 지남에 따라 일정한 범위에 있는 것으로 나타났으며, 자가항체 수치의 지속적인 증가는 없었다.
비록 데이터는 예비적이지만, 항-PLA2R 항체 역가의 초기 급격한 감소는 첫 번째 펠자르타맙 투여 후 1주일 후에 대부분의 환자에서 관찰되었고; MN 환자에서 예상했던 바와 같이 전반적인 반응 정도는 이질적이었다(Gu Y, et al. Biomolecules 2021;11(4):513). 관찰된 항-PLA2R 항체 역가의 감소는 코호트와 무관했으며 CD38+ 형질 세포의 성공적인 고갈을 시사한다.
치료 시작 6개월 후 조기 평가 결과, 항-PLA2R 항체 역가의 감소는 대부분의 환자에서 UPCR의 감소와 관련이 있었으며, 이는 임상 반응에 대한 항-PLA2R 항체 수준의 잠재적 역할을 더욱 뒷받침한다.
Claims (70)
- 자가항체-매개성 막성 신장병증이 있는 환자의 치료에 사용하기 위하여 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD38 특이성 항체로서, 여기서 상기 항체는 고정 용량 수준으로 투여되는, 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 자가항체-매개성 막성 신장병증은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증인, 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 피험자의 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여되는, 항체.
- 제3항에 있어서, 상기 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여되는, 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 16 mg/kg의 고정 용량으로 투여되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 초기 3주 동안 1주 1회(QW)에 투여되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 매 2주마다 1회(q2w) 투여되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일 또는 ii) 1개월 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되는, 항체.
- 제8항에 있어서, 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하는 것을 더욱 포함하는, 항체.
- 제1-5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 1일, 8일, 15일, 및 22일의 간격으로 투여되고, 이어서 24주의 치료 기간 동안 29일, 57일, 85일, 113일, 및 141일에 투여되는, 항체.
- 제1-5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 2회 투여되는, 항체.
- 제1-5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 5회 투여되는, 항체.
- 제1-5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 24주의 치료 간격으로 9회 투여되는, 항체.
- 제1-5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 141일의 치료 간격으로 9회 투여되는, 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 치료의 첫 달 동안 1주 1회 투여되고, 그 후 첫 달 이후에 4주 1회 투여되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 정맥내로 투여되는, 항체.
- 제16항에 있어서, 상기 항체는 2시간 동안 정맥내로 투여되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 선별시 ≥50 RU/mL, ≥100 RU/mL, ≥150 RU/mL, ≥200 RU/mL, ≥ 250 RU/mL, ≥ 300 RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는, 항체.
- 제18항에 있어서, 피험자는 ≥150RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 ≥3.0 g/g, ≥4.0 g/g, ≥5.0 g/g, ≥6.0 g/g, 또는 ≥7.0 g/g의 소변 단백질:크레아티닌 비율(UCPR; g/g)을 갖는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 24시간 소변 선별로부터 ≥3.5 g/24 h, ≥4.0 g/24 h, ≥4.5 g/24 h 또는 ≥5.0 g/24 h의 단백뇨를 갖는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도하는, 항체.
- 제22항에 있어서, 피험자는 ≥50RU/mL의 혈청 항-PLA2R 항체를 가지며, 기준선 대비 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소는 1주기의 8일차에 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%인, 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 1주기의 8일차에 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도하는, 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도하는, 항체.
- 제25항에 있어서, 상기 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도하는, 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도하는, 항체.
- 제27항에 있어서, 상기 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도하는, 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 치료 4주에 걸쳐 항-PLA2R 역가를 증가시키지 않는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)의 가변 중쇄(variable heavy chain) 및 서열 DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)의 가변 경쇄(variable light chain)를 포함하는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 650 mg 내지 1,000 mg의 경구용 파라세타몰과 병용하여 투여되기 위해 제형화되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 25 mg 내지 50 mg의 경구 또는 정맥내 디펜히드라민과 병용하여 투여되기 위해 제형화되는, 항체.
- 앞선 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 100 mg의 정맥내 메틸프레드니솔론 또는 이의 균등물과 병용하여 투여되기 위해 제형화되는, 항체.
- 항-PLA2R-매개성 막성 신장병증을 가진 피험자의 치료에 사용하기 위한 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러로서, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여되고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일 및 57일; 또는 ii) 1개월의 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되고, 그리고 선택적으로, 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 정맥내로 투여되는, 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러.
- 자가항체-매개성 막성 신장병증의 치료 방법으로서, 이는 서열 GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 12) 또는 SYYMN (SEQ ID NO: 1)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS (SEQ ID NO: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD38 특이성 항체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 항체는 고정 용량 수준으로 투여되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 자가항체-매개성 막성 신장병증은 항-PLA2R-양성 막성 신장병증인, 방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 항체는 피험자의 체중 범위에 상응하는 고정 용량으로 투여되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 항체는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
- 제36-37항에 있어서, 상기 항체는 16 mg/kg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
- 제36-40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 초기 3주 동안 1주 1회(QW)에 투여되는, 방법.
- 제36-41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 매 2주마다 1회(q2w) 투여되는, 방법.
- 제36-42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일, 및 57일 또는 ii) 1개월 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되는, 방법.
- 제43항에 있어서, 선행 치료 기간의 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하는 것을 더욱 포함하는, 방법.
- 제36-40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 1일, 8일, 15일, 및 22일의 간격으로 투여되고, 이어서 24주의 치료 기간 동안 29일, 57일, 85일, 113일, 및 141일에 투여되는, 방법.
- 제36-40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 2회 투여되는, 방법.
- 제36-40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 85일의 치료 간격으로 5회 투여되는, 방법.
- 제36-40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 24주의 치료 간격으로 9회 투여되는, 방법.
- 제36-40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 141일의 치료 간격으로 9회 투여되는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항체는 치료의 첫 달 동안 1주 1회 투여되고, 그 후 첫 달 이후에 4주 1회 투여되는, 방법.
- 제36-50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 정맥내로 투여되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 항체는 2시간 동안 정맥내로 투여되는, 방법.
- 제36-52항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 선별시 ≥50 RU/mL, ≥100 RU/mL, ≥150 RU/mL, ≥200 RU/mL, ≥ 250 RU/mL, ≥ 300 RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는, 방법.
- 제53항에 있어서, 피험자는 ≥150RU/mL의 항-PLA2R 항체의 혈청 수준을 갖는, 방법.
- 제36-54항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 ≥3.0 g/g, ≥4.0 g/g, ≥5.0 g/g, ≥6.0 g/g, 또는 ≥7.0 g/g의 소변 단백질:크레아티닌 비율(UCPR; g/g)을 갖는, 방법.
- 제36-55항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자는 24시간 소변 선별로부터 ≥3.5 g/24 h, ≥4.0 g/24 h, ≥4.5 g/24 h 또는 ≥5.0 g/24 h의 단백뇨를 갖는, 방법.
- 제36-56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도하는, 방법.
- 제57항에 있어서, 피험자는 ≥50RU/mL의 혈청 항-PLA2R 항체를 가지며, 기준선 대비 항-PLA2R 자가항체 역가의 감소는 1주기의 8일차에 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항체는 1주기의 8일차에 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >10%, >15%, >20% >25%, >30%, >35%, >40%, >45%, >50%, >55%, >60%, >65%, >70%, >75%, >80%, >85%, >90%, >95%, 또는 100%의 변화를 유도하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도하는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 25% 내지 80% 사이의 변화를 유도하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항체는 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도하는, 방법.
- 제62항에 있어서, 상기 항체는 4주간의 치료에 걸쳐 기준선 항-PLA2R 역가로부터 >80%의 변화를 유도하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항체는 치료 4주에 걸쳐 항-PLA2R 역가를 증가시키지 않는, 방법.
- 제36-64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)의 가변 중쇄(variable heavy chain) 및 서열 DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 8)의 가변 경쇄(variable light chain)를 포함하는, 방법.
- 제36-65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 방법.
- 제36-66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 650 mg 내지 1,000 mg의 경구용 파라세타몰과 병용하여 투여되는, 방법.
- 제36-67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 25 mg 내지 50 mg의 경구 또는 정맥내 디펜히드라민과 병용하여 투여되는, 방법.
- 제36-68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 100mg의 정맥내 메틸프레드니솔론, 또는 이의 균등물과 병용하여 투여되는, 방법.
- 항-PLA2R-매개성 막성 신장병증의 치료 방법으로서, 이는 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 각각 < 50 kg, 50.5 내지 70 kg, 70.5 내지 90 kg, > 90.5 kg의 체중 범위에 상응하는 650 mg, 975 mg, 1300 mg 또는 1625 mg의 고정 용량으로 투여되고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 i) 3개월의 치료 기간을 나타내는 1일, 8일, 15일, 29일 및 57일; 또는 ii) 1개월의 치료 기간을 나타내는 1일 및 15일의 간격으로 투여되고, 그리고 선택적으로, 선행 치료 기간 종료 후 3개월 또는 5개월 후에 재치료하고, 여기서 펠자르타맙 또는 펠자르타맙의 바이오시밀러는 정맥내로 투여되는, 방법.
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