CN118076640A - 抗-pla2r自身抗体介导的膜性肾病的治疗 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及抗‑PLA2R阳性膜性肾病的治疗。当以某些给药方案向患者给药抗‑CD38抗体MOR202是有效的。
Description
技术领域
本公开涉及使用结合CD38蛋白的抗体治疗抗-PLA2R自身抗体介导的膜性肾病的方法。特别地，本公开涉及一种抗-CD38抗体例如菲泽妥单抗(felzartamab(MOR202))的改进的给药方案，该给药方案用于治疗患有抗-PLA2R自身抗体介导的病症的患者是安全有效的。
背景技术
抗-PLA2R自身抗体介导的膜性肾病(aMN)，一种自身免疫性肾病，是一种原发性膜性肾病(MN)，并且是全球成人肾病综合征的主要原因(Ronco P,Debiec H Lancet.2015May16；385(9981):1983-92)。在美国，MN的发病率约为1.2/100,000；每年约有3,000名成人新确诊。它通常影响年龄为50-60岁的人(Couser WG.Clinical Journal of the AmericanSociety of Nephrology.2017；12(6):983–97)。在确诊的10-15年内，多达40-50％的MN患者发展为终末期肾病(ESKD)(Passerini P,et al.Front Immunol 2019；10(JUN):1-9；LaiWL,et al.J Formos Med Assoc 2015；114(2):102-11)。即使没有ESKD，患有长期肾病综合征的患者也处于严重和危及生命的血栓栓塞事件和心血管疾病的风险中。约80％的MN病例为原发性和自身抗体介导的，而20％的MN病例为继发于其他疾病。约75％的原发性MN病例是靶向足细胞上PLA2R的磷脂酶A2受体(PLA2R)的自身抗体引起的(Bomback AS,et al.AmJ Nephrol 2018；47(suppl 1):30-42)。这些自身抗体的结合诱导补体活化和炎症，从而增厚肾小球膜并损害肾功能(Zhang P,et al.J Immunol Res 2021；1-12)。肾病综合征主要是指出现重度蛋白尿(蛋白损失超过3.5g/天)、低血清白蛋白和明显的水肿。尽管30-40％的患者可能经历自发缓解，但30％的患者经历持续性蛋白尿，并长期保留肾功能，以及另有30％-50％在10-15年内发展为肾衰竭(Trujillo H et al.Portuguese Journal ofNephrology&Hypertension.2019；33(1):19-27)。即使患有肾病综合征的患者没有发展至肾衰竭，他们发生危及生命的血栓栓塞和心血管疾病事件的风险增加，并且易受感染。
足细胞上表达的跨膜蛋白M-型磷脂酶A2受体(PLA2R)已经被定义为MN的主要自身抗原(Beck LH Jr et al.N Engl J Med.2009Jul 2；361(1):11-21)。结合至PLA2R抗原的自身抗体对原发性MN高度特异性。最近的调查显示，在约75％的MN患者中存在与疾病活动密切相关的抗-PLA2R自身抗体(Bomback AS,Clin J Am Soc Nephrol.2018May 7；13(5):784-786)。定义疾病的肾小球基底改变含有PLA2R蛋白和抗体沉积，这一事实提供了抗-PLA2R抗体在MN中起主要致病作用的证据。另有5％抗-PLA2R抗体阴性的患者，其具有针对另一个足细胞抗原-1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A)(THSD7A)的抗体(Tomas NM et al.N Engl J Med 2014；371:2277–2287)。MN的症状包括但不限于腿和踝部肿胀、蛋白尿、水肿、低白蛋白血症、血清脂质升高，特别是高胆固醇。因此，aMN是一种免疫介导的肾小球疾病，其特征为存在抗-PLA2R自身抗体和/或抗-THSD7A自身抗体。
CD38+/CD20-浆细胞和浆母细胞是抗-PLA2R抗体的主要来源(Halliley JL,etal.Immunity 2015；43(1):132-45)。较高的抗-PLA2R自身抗体滴度与更严重的疾病、更长的疾病缓解时间和对抗-CD20利妥昔单抗治疗的反应降低相关(Pozdzik A,et al.BiomedRes Int 2018；6281054；Bech AP,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2014；9(8):1386-925)。因此，可以证明降低抗-PLA2R抗体水平和/或预防抗-PLA2R抗体水平升高是一种有效的治疗选择。然而，到目前为止，尚未批准对MN的标准治疗。改善全球肾脏病预后(KDIGO)指南建议使用诸如抗-PLA2R抗体滴度和蛋白尿的标准来对患者进行风险分层并确定疗程(kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO-GN-GLPublic-Review-Draft_1-June-2020.pdf 2021年9月访问)。目前的治疗方案主要包含各种非免疫抑制药物(例如ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物和利尿剂)，常规免疫抑制疗法(IST)(例如，环磷酰胺联合类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)、霉酚酸酯)和靶向免疫抑制药物(例如，抗CD20抗体，如利妥昔单抗)的标示外(off-label)使用(KDIGO 2020；Ronco P,etal.Journal of Clinical Medicine.2021；10(4):607)。
然而，这些治疗并非对所有患者都有效，特别是传统的IST与高毒性风险相关(Couser WG.Clin J Am Soc Nephrol 2017；12(6):983-97)。大多数免疫抑制药物的缺点在于，它们表现出相当程度的毒性并且与显著的不良反应和高复发率相关。不良事件包括感染、不孕、血液毒性和日后的恶性肿瘤。例如，CNI的缺点包括长期肾毒性、需要密切监测药物水平以及高血压和糖尿病风险增加。
在MN中，已经描述了临床病程与抗-PLA2R自身抗体滴度之间的相关性。患者的抗-PLA2R自身抗体滴度越高，疾病越严重，疾病缓解时间越长(Pozdzik A,et al.BioMedResearch International.2018:1–19)。治疗期间抗-PLA2R抗体滴度的高滴度和持续的或复发的阳性是预后的负向预测因子(Bomback AS,et al.American Journal ofNephrology.2018；47(1):30–42)。相比之下，抗-PLA2R自身抗体水平的降低可以预测未来蛋白尿缓解的可能性(Ruggenenti P,et al.Journal of the American Society ofNephrology.2015；26(10):2545–58)。
由于大量证据表明抗-PLA2R抗体与疾病活动相关，先前建立的治疗算法正在改变。
表现有高自身抗体滴度的患者接受用抗-CD20治疗性抗体(例如利妥昔单抗)的标示外疗法，其允许通过消耗B细胞群来实现更特异性的IST，所述B细胞群作为产生致病性抗-PLA2R自身抗体的浆细胞的祖细胞(progenitor)。利妥昔单抗反应率似乎与烷化剂和CNI相似，然而副作用似乎比IST中使用的其他药物更小。然而，利妥昔单抗的靶点CD20并不存在于成熟的长寿命分泌抗体浆细胞(其为内源性免疫球蛋白的主要来源)上。与成熟B细胞上CD20的表达相比，早期浆母细胞上只有少量残余CD20表达。这可能解释了在抗-PLA2R抗体滴度高的MN患者中利妥昔单抗疗法的效力欠佳。因此，高达40％的患者对抗-CD20疗法没有反应(Bomback,2018,Couser 2017)。
在这方面，直接靶向浆母细胞和浆细胞应该会导致免疫球蛋白总体上更显著减少，因此也导致自身抗体减少。aMN中的大部分抗-PLA2R抗体可能由具有CD20阴性但CD38阳性免疫表型的长寿命浆细胞池产生，其不依赖于分化B细胞的持续补充。因此，直接靶向浆细胞策略可能对致病性自身抗体的抑制有更深远的影响。特别地，这对于自身抗体滴度水平高的患者来说很重要，包括那些对利妥昔单抗(抗-CD20)疗法反应不足的患者(尽管B细胞耗竭，仍保持高水平自身抗体滴度)。
由于当前aMN治疗通常与不良事件和强烈副作用相关，因此对于aMN疗法需要新的治疗选择和剂量给药(dose administration)。
与当前(标示外)治疗选择，如钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)、烷化细胞毒性药物(环磷酰胺)和抗-CD20抗体相比，菲泽妥单抗提供了一种新的作用机制，可能成为aMN患者的潜在重要治疗选择。菲泽妥单抗是一种消耗浆母细胞和浆细胞的试验性、全人IgG1单克隆抗-CD38抗体。菲泽妥单抗特异性结合至细胞表面抗原CD38。菲泽妥单抗与CD38阳性浆细胞的结合通过以下两种作用模式促进这类细胞的消耗：i)抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，其中浆细胞被自然杀伤(NK)细胞裂解，以及ii)抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，其中巨噬细胞清除浆细胞(Endell J,et al.Blood.2012；120(21):4018–4018；Raab MS,et al.The Lancet Haematology.2020；7(5):e381–e394)(图10)。它的作用机制不包括补体依赖的细胞毒性作用，其与输注相关反应(IRR)有关。
大多数治疗性抗体通过固定剂量给药或基于体型调整剂量给药。对于基于体型的给药方案，根据体重或者体表面积给药mAb，以均衡患者之间mAb暴露。
作为菲泽妥单抗MOR202C101的首次人体研究(NCT01421186)的结果，其在多发性骨髓瘤患者中的推荐剂量定义为16mg/kg(Raab MS,et al.The LancetHaematology.2020；7(5):e381–e394)。基于这个临床试验的药代动力学和药效学结果，使用模型化和模拟方法确定治疗aMN患者的合适的剂量和给药方案。所应用的模型是基于生理的最小PK模型(minimal physiologically-based PK model)(mPBPK模型)，其实现了：i)先前发布的药物分布概念(Niederalt C,et al.J Pharmacokinet Pharmacodyn 2018；45(2):235–57；Cao Y,et al.J Pharmacokinet Pharmacodyn 2014；41(4):375–87)；和ii)考虑作为主要靶细胞的CD38高表达浆细胞主要位于药物分布有限的密闭区室(例如骨髓)中。通过假设CD38转换(turnover)的某个时间范围，建立的mPBPK能够预测靶点占有率(targetoccupancy rate)，其可以与呈现有效细胞杀伤的体外结果比较，从而预测临床疗效。
令人惊讶的是，对应确定的体重范围的固定剂量混合给药方案(其剂量水平类似于16mg/kg)预测了最佳靶点占有率(实施例2)。这一发现是出乎意料的，和MM患者相比，aMN患者中不存在肿瘤细胞，因此aMN患者中存在的CD38pos细胞的数量显著较低。然而，由于药物在密闭区室(例如骨髓)中分布有限，剂量水平仍然相似。通过使用对应确定的体重范围的固定剂量水平，以最好地实现预测的药物水平。
此外，应用的治疗间隔特别适合aMN的治疗，因为最初的4周(每周或每2周给药)期间，预期较高的药物暴露在治疗开始时会有效地减少靶细胞的数量。此后，随着时间推移，预计不进一步给药或者显著减少药物暴露以保持浆细胞减少。考虑到长期影响和再次治疗后的可能影响，如实施例3所述，选择2种不同暴露时间以及3或5个月后可能的再次治疗，以最好地表征暴露/效力关系的个体间可变性。
目前，在Ib/IIa期试验(M-PLACE；NCT04145440)和IIa期试验(New-PLACE；NCT04733040)中研究菲泽妥单抗用于抗-PLA2R阳性aMN。
初步数据表明，菲泽妥单抗通过消除产生抗-PLA2R自身抗体的细胞来有效治疗抗-PLA2R阳性aMN。因此，菲泽妥单抗导致这些患者中病理性抗-PLA2R自身抗体减少(例如图4、5、8、9A、B)。菲泽妥单抗在医疗需求未得到满足的抗-PLA2R阳性aMN患者中显示出有效反应，这些患者对现有疗法没有反应或者反应较差。
发明内容
本发明涉及一种改进的有效给药方案，该方案在抗-PLA2R膜性肾病患者中使用抗-CD38单克隆抗体MOR202(也称为菲泽妥单抗)。
在一方面，本发明提供一种CD38特异性抗体，用于治疗患有自身抗体介导的膜性肾病的受试者，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ IDNO:1)的HCDR1区，序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区，序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区，序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区，序列GDSKRPS(SEQID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以固定剂量水平给药所述抗体。在一些实施方案中，自身抗体介导的膜性肾病是抗-PLA2R阳性膜性肾病。在一些实施方案中，以对应于受试者体重范围的固定剂量给药所述抗体。在一些实施方案中，以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述抗体，分别对应于<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。在一些实施方案中，以16mg/kg的固定剂量给药抗体。在一些实施方案中，在最初的3周每周给药一次(QW)抗体。在一些实施方案中，每2周给药一次抗体(q2w)。在一些实施方案中，以以下间隔给药所述抗体：i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天。在一些实施方案中，所使用的抗体进一步包含在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗。在一些实施方案中，在24周的治疗期内以以下间隔给药抗体：第1天、第8天、第15天和第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天和第141天。在一些实施方案中，在85天的治疗间隔内以两剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在85天的治疗间隔内以五剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在24周的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在141天的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在治疗的第一个月期间每周给药一次所述抗体，然后在第一个月之后每4周给药一次所述抗体。在一些实施方案中，静脉内给药所述抗体。在一些实施方案中，在两小时时间内静脉内给药抗体。在一些实施方案中，受试者在筛查时抗-PLA2R抗体的血清水平为≥50RU/mL、≥100RU/mL、≥150RU/mL、≥200RU/mL、≥250RU/mL、≥300RU/mL。在一些实施方案中，受试者的抗-PLA2R抗体的血清水平为≥150RU/mL。在一些实施方案中，受试者的尿蛋白:肌酐比率(UCPR；g/g))为≥3.0g/g、≥4.0g/g、≥5.0g/g、≥6.0g/g或≥7.0g/g。在一些实施方案中，根据24小时尿液筛查，受试者的蛋白尿为≥3.5g/24h、≥4.0g/24h、≥4.5g/24h或≥5.0g/24h。在一些实施方案中，抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。在一些实施方案中，受试者的血清抗-PLA2R抗体为≥50RU/mL，并且在第1周期第8天时，抗-PLA2R自身抗体滴度与基线相比降低为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。在一些实施方案中，抗体导致在第1周期第8天时抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。在一些实施方案中，抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。在一些实施方案中，抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。在一些实施方案中，抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化>80％。在一些实施方案中，抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化>80％。在一些实施方案中，治疗4周内抗体不增加抗-PLA2R滴度。在一些实施方案中，所述抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链，以及序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO:8)的可变轻链。在一些实施方案中，所述抗体包含IgG1 Fc区。在一些实施方案中，将所述抗体配制为与650mg至1,000mg的口服对乙酰氨基酚联合给药。在一些实施方案中，将所述抗体配制为与25mg至50mg的口服或静脉内苯海拉明联合给药。在一些实施方案中，将所述抗体配制为与100mg的静脉内甲泼尼龙或其等同物联合给药。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者中抗-PLA2R介导的膜性肾病的方法，其包括向患者给药抗-CD38抗体，其中以固定剂量给药抗-CD38抗体。优选地，抗-CD38抗体是菲泽妥单抗。以16mg/kg每周给药一次抗体(即第一周期总共4剂)。在治疗第2-6周期，将以16mg/kg在每个周期的第一天每4周给药一次菲泽妥单抗(即C2D1、C3D1…；第2-6周期总共5剂)。
在另一方面，本发明提供菲泽妥单抗或其生物类似物，用于治疗患有抗-PLA2R介导的膜性肾病的受试者，其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药菲泽妥单抗或其生物类似物，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围，并且其中以以下间隔给药菲泽妥单抗或其生物类似物：i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天，以及任选存在的在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗，并且其中静脉内给药菲泽妥单抗或其生物类似物。
在另一方面，本发明提供一种治疗自身抗体介导的膜性肾病的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的CD38特异性抗体，CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以固定剂量水平给药所述抗体。在一些实施方案中，自身抗体介导的膜性肾病是抗-PLA2R阳性膜性肾病。在一些实施方案中，以对应于所述受试者体重范围的固定剂量给药所述抗体。在一些实施方案中，以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述抗体，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。在一些实施方案中，以16mg/kg的固定剂量给药所述抗体。在一些实施方案中，在最初的3周每周给药一次所述抗体(QW)。在一些实施方案中，每2周给药一次所述抗体(q2w)。在一些实施方案中，以以下间隔给药所述抗体：i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天。在一些实施方案中，所述方法进一步包含在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗。在一些实施方案中，在24周的治疗期内以以下间隔给药所述抗体：第1天、第8天、第15天和第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天和第141天。在一些实施方案中，在85天的治疗间隔内以两剂给药抗体。在一些实施方案中，在85天的治疗间隔内以五剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在24周的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在141天的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。在一些实施方案中，在治疗的第一个月期间每周给药一次所述抗体，然后在第一个月之后每4周给药一次所述抗体。在一些实施方案中，静脉内给药所述抗体。在一些实施方案中，在两小时时间内静脉内给药抗体。在一些实施方案中，受试者在筛查时抗-PLA2R抗体的血清水平为≥50RU/mL、≥100RU/mL、≥150RU/mL、≥200RU/mL、≥250RU/mL、≥300RU/mL。在一些实施方案中，受试者的抗-PLA2R抗体的血清水平为≥150RU/mL。在一些实施方案中，受试者的尿蛋白:肌酐比率(UCPR；g/g))为≥3.0g/g、≥4.0g/g、≥5.0g/g、≥6.0g/g或≥7.0g/g。在一些实施方案中，根据24小时尿液筛查，受试者的蛋白尿为≥3.5g/24h、≥4.0g/24h、≥4.5g/24h或≥5.0g/24h。在一些实施方案中，抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。在一些实施方案中，受试者的血清抗-PLA2R抗体为≥50RU/mL，并且在第1周期第8天时，抗-PLA2R自身抗体滴度与基线相比降低为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。在一些实施方案中，抗体导致在第1周期第8天时抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。在一些实施方案中，抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。在一些实施方案中，抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。在一些实施方案中，抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化>80％。在一些实施方案中，抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化>80％。在一些实施方案中，治疗4周内抗体不增加抗-PLA2R滴度。在一些实施方案中，所述抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链，以及序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO:8)的可变轻链。在一些实施方案中，所述抗体包含IgG1 Fc区。在一些实施方案中，将所述抗体与650mg至1,000mg的口服对乙酰氨基酚联合给药。在一些实施方案中，将所述抗体与25mg至50mg的口服或静脉内苯海拉明联合给药。在一些实施方案中，将所述抗体与100mg的静脉内甲泼尼龙或其等同物联合给药。
在另一方面，本发明提供一种治疗抗-PLA2R介导的膜性肾病的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的菲泽妥单抗或其生物类似物，其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药菲泽妥单抗或其生物类似物，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围，并且其中以以下间隔给药菲泽妥单抗或其生物类似物：i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天，以及任选存在的在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗，并且其中静脉内给药菲泽妥单抗或其生物类似物。
附图说明
附1示例性示出B细胞分化的主要细胞类型及其CD19、CD20和CD38的表达水平。表明了抗-CD38抗体疗法(例如用MOR202治疗)靶向的主要分泌抗体的细胞类型。
附2示出用于治疗抗-PLA2R介导的膜性肾病的给药方案(New-PLACE试验，NCT04733040)。如果未获得或者仅获得部分免疫缓解，那么首次3个月的治疗阶段后可以有具有相同或相似的给药间隔的进一步治疗阶段。
附3示出5剂或2剂菲泽妥单抗后CD38靶点占有率(occupancy)的模拟结果。在固定剂量的菲泽妥单抗后预测的CD38受体占有率结果。接受1300mg剂量的85kg aMN患者的示例。(A)5剂；(B)2剂；最佳情况：CD38的半衰期为800min并且药物分布系数为0.85；最坏情况：CD38的半衰期为80min并且药物分布系数为0.95。
附4示出治疗开始后8周抗-PLA2R抗体滴度较基线的相对变化-队列1(5剂方案)(基于仍持续进行的New-PLACE试验NCT04733040的初步数据)。
附5示出治疗开始后8周抗-PLA2R抗体滴度较基线的相对变化-队列2(2剂方案)(基于仍持续进行的New-PLACE试验NCT04733040的初步数据)。
附6示出M-PLACE试验(9剂方案)NCT04145440的研究设计。抗-PLA2R+：抗-磷脂酶-A2受体阳性；C：周期；EOT：治疗结束：FU：随访(follow-up)；IST：免疫抑制治疗；IV：静脉内；MN：膜性肾病；TEAE：治疗期出现的不良事件。
附7示出基于M-PLACE试验(9剂方案)NCT04145440的初步数据，第1-4周期间、给药前和给药后的菲泽妥单抗血清浓度。在评估治疗的第一个月的菲泽妥单抗血清水平后，所有患者表现出预期浓度范围内的药物暴露。
附8示出示出基于M-PLACE试验(9剂方案)NCT04145440的初步数据，在C1D8时抗-PLA2R抗体滴度较基线的相对变化。在分析的31例患者中，25例在治疗1周后表现出抗-PLA2R抗体水平降低，3例升高，以及3例由于错过就诊或提前中止(discontinuation)而没有第1周期第8天的数据。Ab：抗体；抗-PLA2R：抗-磷脂酶-A2受体；C：周期；D：天；IgG：免疫球蛋白G；IPR：免疫部分缓解。
附9示出基于M-PLACE试验(9剂方案)的初步数据，基于抗-PLA2R反应(治疗≥4周)的初步表型亚群(phenotypic subgroup)分析。图9A：抗-PLA2R抗体滴度深度降低：在末次有效就诊中，较基线变化为降低>80％，或绝对值<20U/mL。图9B：抗-PLA2R抗体滴度的中度降低：在末次有效就诊中，较基线变化为降低25-80％之间(包括下限和上限)。图9C：多变的抗-PLA2R抗体滴度：不符合深度降低或中度降低的标准的患者。如果患者符合多个类别的标准，那么将它们分类为更高的类别(多变的<中度，降低<深度降低)。一个有趣的发现是，菲泽妥单抗能够诱导快速和持续的抗-PLA2R自身抗体滴度降低，其不依赖于队列或初始抗-PLA2R滴度，因此证明了机制。
附10示出菲泽妥单抗在MN中的作用机制。浆母细胞以及短寿命或长寿命浆细胞为CD38阳性细胞。抗-CD38抗体菲泽妥单抗通过ADCC和ADCP导致浆母细胞和浆细胞的破坏，并因此减少有害的抗-PLA2R自身抗体的分泌。ADCC：抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用；ADCP：抗体依赖的细胞介导的吞噬作用；CD：分化簇；FcγR：Fc-γ受体；NK：自然杀伤。
具体实施方式
定义
术语“CD38”是指称为CD38的蛋白，有以下同义词：ADP-核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环ADP-核糖水解酶1、T10。
人CD38(UniProt P28907)具有以下氨基酸序列：
CD38是II型跨膜糖蛋白，是在分泌抗体的细胞(包括分泌自身抗体的浆母细胞和浆细胞)上高表达的抗原的实例。赋予CD38的功能包括受体介导的黏附和信号传导事件以及(胞外)酶促活性。作为胞外酶，CD38使用NAD+作为底物以形成环ADP核糖(cADPR)和ADPR，也可以形成烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。已证明cADPR和NAADP是Ca2+调动(mobilization)的第二信使。通过将NAD+转化为cADPR，CD38通过调节NAD诱导的细胞死亡(NCID)来调节细胞外NAD+浓度，从而调节细胞存活。除了通过Ca2+进行信号传导外，CD38信号传导通过与T和B细胞上的抗原-受体复合物或者其他类型的受体复合物(如MHC分子)的交互(cross-talk)发生，并且以这种方式参与几种细胞反应，还参与IgG抗体的转换和分泌。
术语“抗体”意为单克隆抗体，包括任何亚型，例如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。本发明所使用的抗体的优选亚型为IgG。IgG抗体包含两条相同的重链和两条相同的轻链，其通过二硫键连接。每条重链和轻链含有恒定区和可变区。每个可变区含有三个称为“互补决定区”(“CDR”)或“高变区”的片段，其主要负责结合抗原表位。称它们为CDR1、CDR2和CDR3，从N端顺次编号。CDR之外的可变区的更高度保守部分称为“框架区”。“抗体片段”意为Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’F(ab’)2片段或其他片段，其含有至少一个可变重链或可变轻链，每个片段都含有CDR和框架区。这类抗体或抗体片段可以是任何类型的，如小鼠、大鼠、嵌合、人源化或人的抗体或抗体片段。
“VH”是指抗体或抗体片段的免疫球蛋白重链可变区。“VL”是指抗体或抗体片段的免疫球蛋白轻链可变区。
如本文所用，术语“体CD38抗体”包括最广泛意义上的抗CD38结合分子；包括任何与CD38特异性结合或者抑制CD38的活性或功能的分子，或者通过任何其他方式对CD38发挥作用的分子。
例如在WO199962526(Mayo Foundation)；WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788(Jonathan Ellis)、WO2005103083、WO2006125640和WO2007042309(MorphoSys AG)；WO2006099875(Genmab)；以及WO2008047242(Sanofi-Aventis)中描述了CD38的特异性抗体。例如在WO200040265(Research Development Foundation)；WO2006099875和WO2008037257(Genmab)；以及WO2010061360、WO2010061359、WO2010061358和WO2010061357(Sanofi Aventis)中描述了CD38的特异性抗体和其他药剂的组合，所有这些整体援引加入本文。
如本文所用，“人抗体”或“人抗体片段”是具有可变区的抗体或抗体片段，其中框架和CDR区来自人源序列。如果抗体含有恒定区，则恒定区也来自这样的序列。人来源包括但不限于人种系序列，人种系序列的突变形式，或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如，如Knappik et al.，(2000)J Mol Biol 296：57-86)所述。人抗体可以例如从合成文库或转基因小鼠(例如Xenomouse)中分离。如果抗体或抗体片段的序列是人的，则该抗体或抗体片段是人的，不考虑该抗体是从哪个物种物理衍生、分离或制备的。
可以使用公知的编号方案(例如，Kabat编号方案、Chothia编号方案或者Kabat和Chothia的组合)来定义免疫球蛋白高变结构域(例如，CDR)的结构和位置(参见，例如Sequences of Proteins of Immunological Interest，U.S.Department of Health andHuman Services(1991)，eds.Kabat et al.；Lazikani et al.，(1997)J.Mol.Bio.273：927-948)；Kabat et al.，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th edit.，NIH Publication no.91-3242U.S.Department of Health and HumanServices；Chothia et al.，(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia et al.，(1989)Nature 342：877-883；和Al-Lazikani et al.，(1997)J.Mol.Biol.273：927-948。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指单一分子组成的抗体分子制品。单克隆抗体组合物表现出对特定表位具有独特结合特异性和亲和力的独特结合位点。
本公开提供治疗方法，其包括：向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的如公开的抗-CD38抗体。如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指引起期望的生物反应所需的CD38特异性抗体的量。根据本公开，治疗有效量是治疗和/或预防自身抗体介导的膜性肾病和与所述病症相关的症状所需的CD38特异性抗体的量。
对特定治疗目的有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和一般状态。对特定个体的有效量可能不同，取决于各种因素，如治疗病况、患者的整体健康状况、给药的方法途径和剂量以及副作用的严重程度(Maynard，et al.(1996)A Handbookof SOPs for Good Clinical Practice，Interpharm Press；Dent(2001)Good Laboratoryand Good Clinical Practice，London，UK)。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等表示在暂时或永久的基础上减轻症状、消除症状的成因、或者预防或减缓指定的病症或病况的症状出现。
“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指降低获得或发展疾病或病症的风险(即，使可能暴露于致病原或在疾病发生前就易患该疾病的受试者不发展该疾病的至少一种临床症状。“预防”是指旨在预防疾病或其症状的发生或者延迟疾病或其症状的发生的方法。
术语“预防(prophylaxis)”与“预防(prevention)”相关，是指旨在预防而不是治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例可以包括疫苗的给药；向处于血栓形成(例如由于活动受限而形成)风险中的住院患者给药低分子量肝素；在到访疟疾流行或感染疟疾风险高的地理区域之前给药抗疟疾剂，如氯喹。
“给药”或“施用”包括但不限于通过注射形式递送药物，如静脉内、肌肉内、皮内或皮下途径或者粘膜途径，例如，作为鼻腔喷雾剂或吸入的气雾剂或者作为可吸收溶液、胶囊或片剂。优选地，通过注射形式给药。可以在不同的时间点给药本公开的抗体，并且治疗周期可以具有不同的长度。可以每天、每隔一天、每周三次、每周或每两周给药抗体。也可以在至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少九周、至少十周、至少十一周或至少十二周内给药抗体。
如本文所用，术语“受试者”、“有需要的受试者”等表示表现出自身抗体介导的膜性肾病的一种或多种症状或迹象和/或已诊断为患有自身抗体介导的膜性肾病的人或非人动物。优选地，受试者是灵长类动物，最优选是确诊为患有自身抗体介导的膜性肾病的人患者。优选地，自身抗体介导的膜性肾病是抗-PLA2R阳性膜性肾病。
如本文所用，“受试者”或“物种”是指任何哺乳动物，包括啮齿动物，如小鼠或大鼠，以及灵长类动物，如食蟹猴(Macaca fascicularis)、恒河猴(猕猴(Macaca mulatta))或人(智人(Homo sapiens))。优选地，受试者是灵长类动物，最优选是人。
如本文所用，术语“约”在用于指代特定列举的数值时，表示该值可以与列举的值相差不超过1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101以及两者之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，“药代动力学”或“PK”描述了给药后身体如何通过机制(如吸收和分布等)影响特定药物，和药物在体内的代谢变化，以及药物代谢产物的影响和排泄途径。药物的药代动力学特性可以受给药途径和所给药的药物剂量的影响。
“药学可接受的”表示经联邦或州政府的监管机构或者美国以外国家的相应机构批准或可批准的，或者被列入美国药典或其他公认的药典的用于动物，更特别是用于人的。
“药学可接受的媒介物”是指与抗体或抗体片段一起给药稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”、“具有(have)”和“包括(include)”以及它们各自的变化如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”理解为表示包括所述元素或整数或者元素或整数的组但不排除任何其他元素或整数或者元素或整数的组。
“MOR202”是抗CD38抗体，也称作“MOR03087”或“MOR3087”或“菲泽妥单抗(Felzartamab)”。这些术语在本公开中可互换使用。MOR202具有IgG1 Fc区。
根据Kabat，MOR202 HCDR1的氨基酸序列为：SYYMN(SEQ ID NO：1)
根据Kabat，MOR202 HCDR2的氨基酸序列为：GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)
根据Kabat，MOR202 HCDR3的氨基酸序列为：DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)
根据Kabat，MOR202 LCDR1的氨基酸序列为：SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)
根据Kabat，MOR202 LCDR2的氨基酸序列为：GDSKRPS(SEQ ID NO：5)
MOR202 LCDR3的氨基酸序列为：QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)
MOR202可变重链结构域的氨基酸序列为：
MOR202可变轻链结构域的氨基酸序列为:
编码MOR202可变重链结构域的DNA序列为:
编码MOR202可变轻链结构域的DNA序列为:
根据HuCAL，MOR202 HCDR1的氨基酸序列为GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)
本文中，术语“生物类似物(biosimilar)”的使用方式与FDA公布的工作定义(working definition)一致，该工作定义将生物类似物产品定义为与参考产品“高度相似”的产品(尽管临床非活性成分存在微小差异)。实际上，在安全性、纯度和效力方面，参考产品和生物类似物之间可以不存在临床上有意义的差异(Public Health Service(PHS)Act§262)。例如，“参考产品”是指可商购的菲泽妥单抗。
实施方案
本公开涉及CD38特异性抗体MOR202的改进的给药方案，其可用于预防和/或治疗自身抗体介导的膜性肾病，优选抗-PLA2R介导的膜性肾病或肾小球肾炎。
本公开提供一种CD38特异性抗体，用于治疗患有自身抗体介导的膜性肾病的受试者，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区，序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区，序列DLPLVYTGFAY(SEQ IDNO:3)的HCDR3区，序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区，序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。
本公开还提供包含所述抗体的药物组合物，以及预防和/或治疗自身抗体阳性膜性肾病的方法，自身抗体阳性膜性肾病优选为抗-PLA2R阳性膜性肾病或肾小球肾炎，所述方法通过在本发明提供的给药方案下向患者给药所述抗体。
本公开的一个方面包括一种CD38特异性抗体，用于治疗自身抗体介导的膜性肾病，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ IDNO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以固定剂量水平给药所述抗体。
在一个优选的方面，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以对应于体重范围的固定剂量给药所述抗体。
在另一方面，以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。
在另一实施方案中，以上述固定剂量水平在最初的3周每周给药一次(QW)或每两周给药一次(q2w)用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体。
在另一实施方案中，在首次给药后85天的以下治疗间隔内以上述固定剂量水平给药用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体：i)第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)第1天和第15天。
以以下间隔给药用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体：i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天。
以以下间隔给药用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体：i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天，以及在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗。
在另一实施方案中，静脉内给药用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体。
本公开的一个方面包括一种在有需要的受试者中治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的CD38特异性抗体，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQID NO:6)的LCDR3区，其中以约16mg/kg或更多的剂量给药所述抗体。
本公开的一个方面包括一种在有需要的受试者中治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的CD38特异性抗体，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQID NO:6)的LCDR3区，其中以对应于体重范围的固定剂量给药所述抗体。
本公开的一个方面包括一种在有需要的受试者中治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的CD38特异性抗体，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQID NO:6)的LCDR3区，其中以对应于体重范围的固定剂量给药所述抗体。并且其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述抗体，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。
另一方面包括CD38特异性抗体在制备用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的药物中的用途，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ IDNO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以约16mg/kg或更多的剂量给药所述抗体。
另一方面包括CD38特异性抗体在制备用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的药物中的用途，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ IDNO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以对应于体重范围的固定剂量给药所述抗体。
另一方面包括CD38特异性抗体在制备用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的药物中的用途，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ IDNO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以对应于体重范围的固定剂量给药所述抗体，并且其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述抗体，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。
在某些实施方案中，本公开涉及用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的CD38特异性抗体，其中所述抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，以及序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，其中以16mg/kg或更多的剂量给药所述抗体。
在一实施方案中，抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)的HCDR1区。在一实施方案中，抗体包含序列SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区。
在某些实施方案中，以16mg/kg或更多的剂量给药公开的CD38特异性抗体。
在一个优选的方面，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体。
在某些实施方案中，在85天的治疗间隔内以两剂(即两次)给药抗体。
在某些实施方案中，在85天的治疗间隔内以五剂(即五次)给药抗体。
在某些实施方案中，在24周的治疗间隔内以九剂(即九次)给药抗体。
在某些实施方案中，在141天的治疗间隔内以九剂(即九次)给药抗体。
在另一实施方案中，在治疗的第一个月期间以16mg/kg每周给药一次菲泽妥单抗，此后以16mg/kg每4周给药一次。
在某些实施方案中，静脉内给药抗体。
在某些实施方案中，在两小时时间内静脉内给药抗体。
在某些实施方案中，抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链，以及序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ IDNO:8)的可变轻链。
在某些实施方案中，抗体包含IgG1 Fc区。
在一优选实施方案中，抗-CD38抗体为菲泽妥单抗。在另一实施方案中，抗体为菲泽妥单抗的生物类似物。
在另一实施方案中，本公开提供治疗和/或预防个体中与抗-PLA2R阳性膜性肾小球肾炎相关的蛋白尿的方法，所述方法包括：给药有效量的本文所述的CD38特异性抗体或抗体片段或一种或多种药物组合物。
在另一方面，本公开提供在患有抗-PLA2R阳性膜性肾病的个体中预防肾功能下降的方法，所述方法包括：给药有效量的或本文所述的CD38特异性抗体或抗体片段一种或多种药物组合物。
在另一实施方案中，本公开提供一种治疗抗-PLA2R自身抗体介导的膜性肾病的方法，其包括以下步骤：
i)测量患有抗-PLA2R阳性膜性肾小球肾炎的受试者的体重，
ii)基于以下固定给药方案确定给药的抗-CD38抗体的剂量：650mg、975mg、1300mg或1625mg，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围，
iii)向所述受试者给药确定的固定剂量的抗体。
在另一实施方案中，本公开提供一种治疗抗-PLA2R自身抗体介导的膜性肾病的方法，其包括以下步骤：
i)在给药抗-CD38抗体前，确定患有抗-PLA2R阳性膜性肾小球肾炎的受试者的抗-PLA2R滴度，
ii)在第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第57天、第85天、第113天和第141天，以16mg/kg的剂量向受试者给药抗-CD38抗体菲泽妥单抗，其中受试者在筛查时血清抗-PLA2R抗体≥50RU/mL、≥100RU/mL、≥150RU/mL、≥200RU/mL、≥250RU/mL、≥300RU/mL(通过血清ELISA检测)。
在一实施方案中，通过血清ELISA确定抗-PLA2R滴度。
在另一实施方案中，将菲泽妥单抗(MOR202)或菲泽妥单抗的生物类似物用于在患有抗-PLA2R阳性aMN的患者中降低抗-PLA2R自身抗体滴度。
在一实施方案中，以确定的固定剂量在最初的3周每周给药一次(QW)或每两周给药一次(q2w)抗体。
在另一实施方案中，以以下间隔给药抗体：i)第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或ii)第1天和第15天。
在另一实施方案中，在24周的治疗期内以以下间隔给药用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体：第1天、第8天、第15天、第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天、第141天。
在另一实施方案中，在24周的治疗期内以以下间隔给药16mg/kg用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病的抗体：第1天、第8天、第15天、第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天、第141天。
在一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
在一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体导致在第一周期第8天抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
在另一实施方案中，将菲泽妥单抗(MOR202)或菲泽妥单抗的生物类似物用于在患有抗-PLA2R阳性aMN的患者中降低抗-PLA2R自身抗体滴度，其中在第一周期第8天抗-PLA2R自身抗体滴度与基线相比降低为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
在另一实施方案中，将菲泽妥单抗(MOR202)或菲泽妥单抗的生物类似物用于在患有抗-PLA2R阳性aMN的患者中降低抗-PLA2R自身抗体滴度，其中受试者的血清抗-PLA2R抗体为≥50RU/mL，并且其中在第一周期第8天抗-PLA2R自身抗体滴度与基线相比降低为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
在另一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25-80％之间。
在另一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体导致治疗4周内抗-PLA2R滴度较基线变化为25-80％之间。
在另一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化>80％。
在另一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体导致治疗4周内抗-PLA2R滴度较基线变化>80％。
在另一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体在治疗4周内稳定或者维持抗-PLA2R滴度。
在另一实施方案中，抗体用于治疗抗-PLA2R阳性膜性肾病，其中以16mg/kg给药所述抗体，并且其中抗体在治疗4周内不增加抗-PLA2R滴度。
在一实施方案中，将菲泽妥单抗(MOR202)或菲泽妥单抗的生物类似物用作降低抗-PLA2R抗体的药物。
在一实施方案中，将菲泽妥单抗(MOR202)或菲泽妥单抗的生物类似物用作稳定抗-PLA2R抗体滴度的药物。
在一实施方案中，待治疗的患有抗-PLA2R阳性aMN的受试者的尿蛋白：肌酐比率(UCPR；g/g))为≥3.0g/g、≥4.0g/g、≥5.0g/g、≥6.0g/g或≥7.0g/g。
在另一实施方案中，根据24小时尿液筛查，待治疗的患有抗-PLA2R阳性aMN的受试者的蛋白尿为≥3.5g/24h、≥4.0g/24h、≥4.5g/24h或≥5.0g/24h。
实施例
实施例1：研究人群-NewPLACE研究(NCT04733040)
NewPLACE研究是一项2组(2-arm)、多中心、开放标签、平行组II期试验，其将评估在患有所述的抗-PLA2R抗体阳性膜性肾病的受试者中人抗体MOR202用于免疫抑制疗法的效力、安全性和药代动力学/药效学。
ClinicalTrials.gov标识符(Identifier)：NCT04733040-NewPLACE研究
如果患者符合以下标准，则有资格参与研究：
纳入标准
·受试者的年龄≥18至≤80岁(于签署知情同意书之日)
·在筛查时，尿蛋白与肌酐的比率(UPCR)≥3.0g/g(根据24小时尿液采集测量)或24小时尿液中蛋白尿≥3.5g/24h。
·预估肾小球滤过率(eGFR)≥50ml/min/1.73m2。
(如果肾活检中间质纤维化和小管萎缩(IFTA)评分＜25％，则eGFR＞30和＜50ml/min/1.73m2可以包括在内)。
·尽管根据临床实践和科学指南使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)(足够剂量和治疗时长)进行适当治疗，但未自发缓解。如果受试者对ACEI和ARB不耐受，则必须记录原因，并获得医疗监查的入组批准。
·休息5分钟后，收缩压(BP)＜150mmHg和舒张压BP＜100mmHg。
·通过Euroimmun ELISA测定的血清抗-PLA2R抗体≥50.0RU/mL。
·女性受试者：如果女性非怀孕、非哺乳，且至少符合以下条件之一，则有资格参与：
a.不是有生育潜力的女性(FCBP)，或
b.同意在治疗期间和最后一剂MOR202后至少3个月遵循避孕指导的FCBP。
关键排除标准
·血红蛋白＜80g/L(4.96mmol/L)
·血小板减少症：血小板＜100.0×109/L
·中性粒细胞减少症：中性粒细胞＜1.5×109/L
·白细胞减少症：白细胞＜3.0×109/L
·低丙种球蛋白血症：血清免疫球蛋白≤4.0g/L
·B细胞＜5×106/L
·2型糖尿病：患2型糖尿病受试者只有在筛查前6个月内进行的肾活检显示无糖尿病肾病证据的MN且糖尿病得到控制的情况下，可以进入临床试验，如下所示：
-糖化血红蛋白(HbAlc)＜8.0％或64mmol/mol。
-无已知的糖尿病视网膜病变。
-无已知的周围神经病变。
·总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶＞1.5×ULN，碱性磷酸酶＞3.0×ULN。
主要结果指标
本研究的主要目的是评估两种不同的MOR202给药方案在抗-PLA2R抗体阳性膜性肾病患者中的效力，其通过3个月时抗-PLA2R抗体水平与基线相比的变化来表征。
次要结果指标
评估MOR202的两种不同给药方案的效力，其通过就3个月、6个月、12个月和24个月时的免疫完全缓解(Immunological Complete Response，ICR)率而言的抗-PLA2R抗体水平来表征。
评估MOR202的两种不同给药方案，就6个月、12个月和24个月时的总蛋白尿反应(OPR)率而言的效力。
评估MOR202的安全性，其通过直到治疗完成(每个治疗期平均3个月)过程中治疗期出现的不良事件(TEAE)的频率、发病率和严重程度来确定。
评估MOR202的PK曲线，其通过随时间变化的血清浓度确定。
研究MOR202的潜在免疫原性，其通过形成抗药物抗体(即产生抗-MOR202抗体的受试者数)确定。
实施例2：剂量模型化
此前，基于在MM患者中首次人体研究MOR202C101的结果，建立菲泽妥单抗的群体PK(POP-PK)模型(NCT01421186；Raab MS et al，The Lancet Haematology.2020；7(5)：e381-e394)。为了预测用于治疗aMN患者的合适剂量和给药方案，考虑到两个群体之间总CD38水平的不同，使现有的Pop-PK模型适用于aMN患者。假设aMN受试者的CD38表达水平与健康志愿者(HV)相似(表达水平＝每种细胞类型的CD38分子数量x细胞数量)。对于MM患者，假设相同数量CD38表达以及MM肿瘤细胞群体的增加。总CD38表达值来自于各出版物(Brooimans RA et al.Cytometry.Part B，Clinical cytometry 76(1)，S.18-26；DonohueDM，et al.The Journal of clinical investigation 37(11)，S.1564-1570；TerstappenLW et al..Blood 76(9)，S.1739-1747；Muschler GF et al.J.Orthop.Res.19(1)，S.117-125；Hernigou P et al.International orthopaedics 37(11)，S.2279-2287；FennemaEM，et al.Acta orthopaedica 80(5)，S.618-621；Halliley JL，Tipton C，Liesveld J，etal.Immunity 43(1)，S.132-145；Loken MR，et al.Cytometry.Part B，Clinicalcytometry 76(1)，S.27-36；Mei HE，et a1.Blood 125(11)，S.1739-1748；Sambuceti G，eta1.European joumal of nuclear medicine and molecular imaging 39(8)，S.1326-1338；Trepel F(1974)Klinische Wochenschrift 52(11)，S.511-515；Hassan etal.Journal of the Royal Society of Medicine 97(10)，S.465-471)。
基于此评估，使用以下总CD38表达值，其导致MM患者中的靶点表达与aMN患者相比是4.54倍：
MM患者中的平均CD38表达水平：～3.5×1016个分子
IgAN患者中的平均CD38表达水平：～7.7×1015个分子
通过调节模型的Michaelis-Menten-样非线性消除项部分(clearance termpart)，在来自FiH研究MOR202C101的现有POP-PK模型中应用该因子。
在第二步中，将上述用于aMN受试者的Pop-PK模型与基于生理的最小PK模型(mPBPK模型)结合。这种结合产生了PK/PD模型化方法，其允许预测不同器官中的菲泽妥单抗水平。第二步很重要，因为菲泽妥单抗的主要靶细胞(即CD38高表达浆细胞)主要位于单克隆抗体仅显示于有限分布的区室中(例如骨髓中的免疫龛(immunological niche))。
考虑到MOR202的主要作用模式(即ADCC和ADCP)，CD38占有率被确定为评估临床疗效的相关PD参数。如体外实验所示，菲泽妥单抗诱导的细胞杀伤取决于靶细胞的细胞表面上表达的CD38分子数量以及每个细胞结合的菲泽妥单抗分子数量(Boxhammer R(2015).MOR202，a Human Anti-CD38 Monoclonal Antibody，Mediates Potent TumoricidalActivity In Vivo and Shows Synergistic Efficacy in Combination with DifferentAntineoplastic Compounds.Poster Publication ASH)。假设存在足够且活性的NK细胞或巨噬细胞作为效应细胞，两种作用模式都观察到约为≥150000结合的抗体/细胞(ABC)的高细胞杀伤。较低的ABC水平导致细胞杀伤效果降低。考虑到骨髓中每个浆细胞约430,000个分子的平均CD38表达率，应达到～35％的靶点占有率，以诱导相关细胞杀伤。然而，优选更高的靶点占有率，尤其是在治疗开始时，以计入个体间的差异，如浆细胞上CD38表达的差异(范围从约220,000-780,000ABC)或不同的NK/巨噬细胞数量和细胞活性。
为评估哪些菲泽妥单抗剂量会确保这样的靶点占有率，使用建立的PK/PD模型进行模拟，假设：
·菲泽妥单抗的主要靶细胞(即CD38高表达浆细胞)主要位于单克隆抗体仅显示有限分布的区室(例如骨髓)中；并且
·考虑到CD38转换有一定的时间范围
考虑5剂和2剂给药方案，图3总结了85kgaMN患者使用固定剂量1300mg菲泽妥单抗的模拟CD38占有率结果。对于最佳模拟情况(CD38半衰期800min，药物分布系数为0.85)，施用5剂菲泽妥单抗，预测治疗第一个月的靶点占有率为81％至92％之间。对于最坏模拟情况(CD38半衰期80min，药物分布系数为0.95)，预测治疗第一个月的靶点占有率为37％至54％之间。施用2剂菲泽妥单抗，预测最佳情况的靶点占有率为81％至88％之间，预测最坏情况的靶点占有率为24％至52％之间。对于其他体重范围也观察到类似结果，如实施例3所示。
实施例3：NewPLACE-给药
MOR202的给药取决于患者体重。应在输注前一天或优选地在输注当天测量体重。对应于4个体重范围使用4个固定剂量水平：
表1：静脉内(iv)给药的MOR202的绝对剂量为：
| 体重[kg] | ≤50 | ＞50至70 | ＞70至90 | ＞90 |
| MOR202剂量[mg] | 650 | 975 | 1300 | 1625 |
| MOR202小瓶数 | 2 | 3 | 4 | 5 |
M1组：
在第1、8、15、29和57天给药5剂MOR202
M2组：
在第1和15天给药2剂MOR202
在6个月时(第183天)M1组中抗-PLA2R抗体水平没有ICR的受试者将在第204天开始接受相同的疗程(5剂)。具有免疫部分缓解(IPR)的M2组受试者将在第204天开始接受相同的疗程(2剂)。在6个月时(第183天)M2组中抗-PLA2R抗体水平无ICR和IPR的受试者将在204天开始接受5剂疗法(5剂)。
因此，受试者接受在第1天、第8天、第15天、第29天和第57天给药的5剂，每剂650mg至1625mg的MOR202(静脉内；IV)；或者在第1天和第15天给药的2剂，每剂650mg至1625mg的MOR202(静脉内；IV)。
应当在输注前30至60分钟给药药物以降低MOR202的输注相关反应(IRR)的风险：
·口服650至1,000mg对乙酰氨基酚
·口服或静脉内25至50mg苯海拉明或等同物
·静脉内给药100mg甲泼尼龙或等同物
MOR202的首次输注应持续约90分钟。如果没有发生输注反应，第二次给药的输注时间可以缩短至1小时，或在随后的输注中更短。输注时间不得少于30分钟。
表2：MOR202输注速度和术前用药建议
在6个月就诊时(即第183天)观察到抗-PLA2R抗体水平没有完全缓解的情况下，可以在第204天再次治疗受试者。
实施例4：初步结果New-PLACE(NCT04733040)
图4(队列M1，5剂方案)和图5(队列M2-2剂方案)显示，菲泽妥单抗治疗开始8周后对抗-PLAR2抗体水平的初步评估。对于大多数患者，观察到治疗8周后抗-PLA2R抗体水平降低。队列M1(5剂方案)中的少数患者(图4)，没有观察到治疗8周后抗-PLA2R抗体水平降低，自身抗体水平没有明显增加。队列M2(2剂方案)中的大多数患者(图5)，治疗8周后反应为抗-PLA2R抗体水平深度降低。队列M2(2剂方案)中的没有发生自身抗体下降的少数患者中自身抗体水平的增加似乎比队列M1(5剂方案)的相应患者更明显。
总的来说，治疗8周后观察到的抗-PLA2R抗体滴度降低与队列无关，表明在大多数用菲泽妥单抗治疗的患者中，成功消耗CD38+浆细胞。
实施例5：初步结果M-PLACE(NCT04145440)
入组的患者年龄为18-80岁，具有活检证实的抗-PLA2R阳性MN，研究中心的研究者(site investigator)认为其需要IST。其他关键纳入标准为：
-24小时尿液筛查的尿蛋白：肌酐比率(UPCR)≥3.0g/g或者蛋白尿≥3.5g/24h
-预估肾小球滤过率(eGFR)≥50mL/min/1.73m2或eGFR≥30且＜50mL/min/1.73m2，并且在肾活检中间质纤维化和小管萎缩评分＜25％。
共有31例患者入组两个队列中的一个：
-队列1：新确诊的患者(队列1A)和在先前疗法中复发的那些(队列1B)；患者血清抗-PLA2R抗体≥50RU/mL(中心实验室，Euroimmun ELISA)
-队列2：先前IST难治，并且需要其它IST的抗-PLA2R阳性MN患者
患者在治疗的第一个月期间每周一次，之后每4周一次静脉内(IV)接受9剂16mg/kg菲泽妥单抗(图6)。治疗结束后，患者继续随访长达28周。
主要终点是治疗期出现的不良事件(TEAE)的发病率和严重程度。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events)5.0版对TEAE进行分级。
关键次要终点是基于血清抗-PLA2R抗体滴度降低的最佳免疫缓解(immunologicresponse)、免疫完全缓解(ICR)率和免疫部分缓解(IPR)：
-ICR定义为抗-PLA2R抗体滴度降低至＜14RU/mL
-IPR定义为抗-PLA2R抗体滴度较基线降低＞50％
在研究过程中，在选定的时间点评估所有患者的药代动力学(PK；菲泽妥单抗血清水平)和免疫原性(抗药物抗体)。在研究开始之前对PK进行了基于模型的预测，该预测基于首次人体研究(NCT01421186)的PK数据和MN患者中的预期总CD38表达率。
在安全性磨合(run-in)期内直至第2周期第1天，或者直至他们展示出导致治疗中止的毒性，对前三例患者进行治疗和观察。暂停其他患者的治疗开始，直至安全性磨合期结束，参与安全磨合的患者按照方案继续试验。
初步结果(M-PLACE)：
31例患者入组(队列1A：15例患者；队列1B：3例患者；队列2：13例患者)。
表1.入组研究的患者的特征和处置
*基线抗-PLA2R是治疗开始前的最后一个值。
表2患者处置
安全性
安全性磨合期间发生的不良事件(AE)严重程度大多轻微，则研究可以按照方案继续。安全性与菲泽妥单抗的作用机制一致，并且AE可控。在31例患者中，26例(84％)经历了164次TEAE。31例患者中有5例(16％)经历了5次治疗期出现的严重AE(SAE)：两起事件被认为与菲泽妥单抗有关(一例I型超敏反应和一例IRR)，三起事件与菲泽妥单抗无关。没有事件有致命后果。31例患者中有7例(23％)经历了10次治疗期出现的特别关注的AE(AESI)，大多数是对菲泽妥单抗的过敏反应(4例患者中的7次事件)。其他AESI为1例3级中性粒细胞减少症、1例3级IRR和1例4级COVID-19(被认为与菲泽妥单抗无关)。31例患者中有4例(13％)因AE而中止了菲泽妥单抗治疗：1例3级胸痛、1例3级I型超敏反应、1例4级COVID-19和1例3级IRR。除COVID-19外，认为所有事件均与菲泽妥单抗有关。
药代动力学和免疫原性
在治疗的第一个月评估菲泽妥单抗血清水平之后，所有患者显示预期浓度范围内的药物暴露(图7)。对31例患者中的21例进行了抗药物抗体(ADA)分析。两例患者具有先前存在ADA，首次给药后未观察到对菲泽妥单抗PK的影响；未检测到治疗增强或治疗期出现的ADA。
免疫缓解
入组的31例患者中，25例患者在1周的治疗后显示出抗-PLA2R抗体水平的初始降低，3例患者出现升高，3例由于错过就诊或提前中止而没有第1周期第8天的数据可用(图8)。几乎所有患者都在第1周期第8天前经历了免疫缓解。在抗-PLA2R阳性MN患者中，菲泽妥单抗快速、显著地降低抗-PLA2R抗体滴度。
基于长期(≥4周)抗-PLA2R抗体动力学，跨两个队列确定了三个亚组(图9)：
-抗-PLA2R滴度持续深度降低的患者：在末次有效就诊中，较基线变化为降低＞80％，或绝对值＜20U/mL(n＝6)
-抗-PLA2R滴度中度降低的患者：在末次就诊中，较基线变化为降低25-80％之间(n＝9)
-抗-PLA2R滴度多变的患者：不符合深度降低或中度降低的标准(n＝14)，这些患者的滴度随着时间的推移似乎在恒定范围内，自身抗体水平没有持续增加。
虽然数据是初步的，但在首次给药菲泽妥单抗1周后，在大多数患者中均观察到抗-PLA2R抗体滴度最初的迅速降低；总体缓解程度是多样的(heterogenous)的，如在患有MN的患者中所预期(Gu Y，et al.Biomolecules 2021；11(4)：513)。观察到的抗-PLA2R抗体滴度的降低与队列无关，表明成功消耗CD38+浆细胞。
在治疗开始后6个月进行早期评估后，大多数患者的抗-PLA2R抗体滴度下降与UPCR下降有关，这进一步支持了抗-PLA2R抗体水平对临床反应的潜在作用。
Claims (70)
1.一种CD38特异性抗体，用于治疗患有自身抗体介导的膜性肾病的受试者，所述CD38特异性抗体包含：
序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区，
序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区，
序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区，
序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区，
序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和
序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，
其中以固定剂量水平给药所述抗体。
2.根据权利要求1使用的抗体，其中所述自身抗体介导的膜性肾病是抗-PLA2R阳性膜性肾病。
3.根据权利要求1或2使用的抗体，其中以对应于所述受试者体重范围的固定剂量给药所述抗体。
4.根据权利要求3使用的抗体，其中所述抗体以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药，分别对应于<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。
5.根据权利要求1或2使用的抗体，其中以16mg/kg的固定剂量给药所述抗体。
6.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中在最初的3周每周给药一次(QW)所述抗体。
7.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中每2周给药一次(q2w)所述抗体。
8.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中以以下间隔给药所述抗体：
i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或
ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天。
9.根据权利要求8使用的抗体，其进一步包含在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗。
10.根据权利要求1-5中任一项使用的抗体，其中在24周的治疗期内以以下间隔给药所述抗体：第1天、第8天、第15天和第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天和第141天。
11.根据权利要求1-5中任一项使用的抗体，其中在85天的治疗间隔内以两剂给药所述抗体。
12.根据权利要求1-5中任一项使用的抗体，其中在85天的治疗间隔内以五剂给药所述抗体。
13.根据权利要求1-5中任一项使用的抗体，其中在24周的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。
14.根据权利要求1-5中任一项使用的抗体，其中在141天的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。
15.根据权利要求5使用的抗体，其中在治疗的第一个月期间每周给药一次所述抗体，然后在第一个月之后每4周给药一次所述抗体。
16.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中静脉内给药所述抗体。
17.根据权利要求16使用的抗体，其中在两小时时间内静脉内给药所述抗体。
18.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中所述受试者在筛查时抗-PLA2R抗体的血清水平为≥50RU/mL、≥100RU/mL、≥150RU/mL、≥200RU/mL、≥250RU/mL、≥300RU/mL。
19.根据权利要求18使用的抗体，其中所述受试者的抗-PLA2R抗体的血清水平为≥150RU/mL。
20.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中所述受试者的尿蛋白:肌酐比率(UCPR；g/g))为≥3.0g/g、≥4.0g/g、≥5.0g/g、≥6.0g/g或≥7.0g/g。
21.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中根据24小时尿液筛查，所述受试者的蛋白尿为≥3.5g/24h、≥4.0g/24h、≥4.5g/24h或≥5.0g/24h。
22.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中
所述抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
23.根据权利要求22使用的抗体，其中
所述受试者的血清抗-PLA2R抗体≥50RU/mL，并且
在第1周期第8天时，抗-PLA2R自身抗体滴度与基线相比降低为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
24.根据权利要求5使用的抗体，其中
所述抗体导致在第1周期第8天时抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
25.根据权利要求5使用的抗体，其中所述抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。
26.根据权利要求25使用的抗体，其中所述抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。
27.根据权利要求5使用的抗体，其中所述抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>80％。
28.根据权利要求27使用的抗体，其中所述抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>80％。
29.根据权利要求5使用的抗体，其中所述抗体在治疗4周内不增加抗-PLA2R滴度。
30.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中所述抗体包含序列
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISG DPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYW GQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链，以及序列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPS GIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO:8)的可变轻链。
31.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中所述抗体包含IgG1 Fc区。
32.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中将所述抗体配制为与650mg至1,000mg的口服对乙酰氨基酚联合给药。
33.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中将所述抗体配制为与25mg至50mg的口服或静脉内苯海拉明联合给药。
34.根据前述权利要求中任一项使用的抗体，其中将所述抗体配制为与100mg的静脉内甲泼尼龙或其等同物联合给药。
35.菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物，用于治疗患有抗-PLA2R介导的膜性肾病的受试者，
其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围，并且
其中以以下间隔给药所述菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物：
i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或
ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天，以及
任选存在的在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗，并且
其中静脉内给药所述菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物。
36.一种治疗自身抗体介导的膜性肾病的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的CD38特异性抗体，
所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:12)或SYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、序列DLPLVYTGFAY(SEQ IDNO:3)的HCDR3区、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区，和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3区，
其中以固定剂量水平给药所述抗体。
37.权利要求36的方法，其中所述自身抗体介导的膜性肾病是抗-PLA2R阳性膜性肾病。
38.权利要求36或37的方法，其中以对应于所述受试者体重范围的固定剂量给药所述抗体。
39.权利要求38的方法，其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述抗体，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围。
40.权利要求36-37的方法，其中以16mg/kg的固定剂量给药所述抗体。
41.权利要求36-40中任一项的方法，其中在最初的3周每周给药一次(QW)所述抗体。
42.权利要求36-41中任一项的方法，其中每2周给药一次(q2w)所述抗体。
43.权利要求36-42中任一项的方法，其中以以下间隔给药所述抗体：
i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或
ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天。
44.权利要求43的方法，其进一步包括
在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗。
45.权利要求36-40中任一项的方法，其中在24周的治疗期内以以下间隔给药所述抗体：第1天、第8天、第15天和第22天，然后是第29天、第57天、第85天、第113天和第141天。
46.权利要求36-40中任一项的方法，其中在85天的治疗间隔内以两剂给药所述抗体。
47.权利要求36-40中任一项的方法，其中在85天的治疗间隔内以五剂给药所述抗体。
48.权利要求36-40中任一项的方法，其中在24周的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。
49.权利要求36-40中任一项的方法，其中在141天的治疗间隔内以九剂给药所述抗体。
50.权利要求40的方法，其中在治疗的第一个月期间每周给药一次所述抗体，然后在第一个月之后每4周给药一次所述抗体。
51.权利要求36-50中任一项的方法，其中静脉内给药所述抗体。
52.权利要求51的方法，其中在两小时时间内静脉内给药所述抗体。
53.权利要求36-52中任一项的方法，其中所述受试者在筛查时抗-PLA2R抗体的血清水平为≥50RU/mL、≥100RU/mL、≥150RU/mL、≥200RU/mL、≥250RU/mL、≥300RU/mL。
54.权利要求53的方法，其中所述受试者的抗-PLA2R抗体的血清水平为≥150RU/mL。
55.权利要求36-54中任一项的方法，其中所述受试者的尿蛋白:肌酐比率(UCPR；g/g))为≥3.0g/g、≥4.0g/g、≥5.0g/g、≥6.0g/g或≥7.0g/g。
56.权利要求36-55中任一项的方法，其中根据24小时尿液筛查，所述受试者的蛋白尿为≥3.5g/24h、≥4.0g/24h、≥4.5g/24h或≥5.0g/24h。
57.权利要求36-56中任一项的方法，其中
所述抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
58.权利要求57的方法，其中所述受试者的血清抗-PLA2R抗体为≥50RU/mL，并且
在第1周期第8天时，抗-PLA2R自身抗体滴度与基线相比降低为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
59.权利要求40的方法，其中
所述抗体导致在第1周期第8天时抗-PLA2R滴度较基线变化为>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>35％、>40％、>45％、>50％、>55％、>60％、>65％、>70％、>75％、>80％、>85％、>90％、>95％或100％。
60.权利要求40的方法，其中所述抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。
61.权利要求60的方法，其中所述抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化为25％和80％之间。
62.权利要求40的方法，其中所述抗体导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>80％。
63.权利要求62的方法，其中所述抗体在治疗4周内导致抗-PLA2R滴度较基线变化为>80％。
64.权利要求40的方法，其中所述抗体在治疗4周内不增加抗-PLA2R滴度。
65.权利要求36-64中任一项的方法，其中
所述抗体包含序列
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链，以及序列
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPS GIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO:8)的可变轻链。
66.权利要求36-65中任一项的方法，其中所述抗体包含IgG1 Fc区。
67.权利要求36-66中任一项的方法，其中将所述抗体与650mg至1,000mg的口服对乙酰氨基酚联合给药。
68.权利要求36-67中任一项的方法，其中将所述抗体与25mg至50mg的口服或静脉内苯海拉明联合给药。
69.权利要求36-68中任一项的方法，其中将所述抗体与100mg的静脉内甲泼尼龙或其等同物联合给药。
70.一种治疗抗-PLA2R介导的膜性肾病的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物，
其中以650mg、975mg、1300mg或1625mg的固定剂量给药所述菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物，分别对应<50kg、50.5至70kg、70.5至90kg、>90.5kg的体重范围，并且
其中以以下间隔给药所述菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物：
i)代表3个月治疗期的第1天、第8天、第15天、第29天和第57天；或
ii)代表1个月治疗期的第1天和第15天，以及
任选存在的在前一治疗期结束后3或5个月的再次治疗，并且
其中静脉内给药所述菲泽妥单抗或菲泽妥单抗的生物类似物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21186299.0 | 2021-07-19 | ||
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2022
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