TWI835885B - 用於癌症之組合療法 - Google Patents
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Abstract
本揭示案提供將特異性結合至人類B7-H4之抗體及其抗原結合片段與諸如抗PD-1抗體等PD-1/PD-L1拮抗劑組合投與給例如癌症患者之有需要個體之方法。
Description
本揭示案係關於組合投與特異性結合至人類B7-H4之抗體與諸如派姆單抗(pembrolizumab)等PD-1/PD-L1拮抗劑以用於治療諸如癌症等疾病之方法。提供有利劑量方案。
B7-H4(亦稱為B7x、B7-S1及VTCN1)係免疫調控分子,其與其他B7家族成員(包括PD-L1)共享同源性。該分子係I型跨膜蛋白,其包含IgV及IgC胞外結構域兩者。雖然健康組織中之B7-H4表現在蛋白質水準上相對有限,但B7-H4表現於若干種實體腫瘤中,諸如乳房、卵巢及子宮內膜之婦科癌。B7-H4在腫瘤中之表現往往與不良預後相關。B7-H4之受體未知,但據信其表現在T細胞上。據信,B7-H4直接抑制T細胞活性。
鑒於B7-H4之表現及功能,正在開發特異性結合至B7-H4之抗體以用於涉及調節B7-H4活性之療法,例如用於治療癌症。
PD-1係由經活化T及B細胞表現之關鍵免疫檢查點受體且介導免疫抑制。PD-1係CD28受體家族之成員,該家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1及BTLA。已鑑別出PD-1之兩種細胞表面糖蛋白配位體,亦即程式化死亡配位體-1(PD-L1)及程式化死亡配位體-2(PD-L2),其在抗原呈遞細胞上以及許多人類癌症中表現,且已顯示在結合至PD-1後下調T細胞活化及細胞介素分泌。抑制PD-1/PD-L1相互作用(例如藉由抗PD-1或抗PD-L1抗體)介導強效抗腫瘤活性。
因此,業內需要用於投與結合至B7-H4之抗體及PD-1/PD-L1相互作用抑制劑之有效投藥方案。
本文提供使用治療有效劑量方案,組合投與抗B7-H4抗體及其抗原結合片段與PD-1/PD-L1拮抗劑之方法。抗B7-H4抗體及其抗原結合片段可係20502抗體或其抗原結合片段;或包含20502抗體之重鏈及輕鏈可變區CDR之抗體或抗原結合片段;或包含20502抗體之重鏈及輕鏈可變區之抗體或抗原結合片段,包括前述中任一者之無岩藻糖基化形式。PD-1/PD-L1拮抗劑可係諸如派姆單抗等抗PD-1抗體,或包含派姆單抗之重鏈及輕鏈可變區CDR之抗體或抗原結合片段;或包含派姆單抗之重鏈及輕鏈可變區之抗體或抗原結合片段。
在某些態樣中,治療人類個體之實體腫瘤之方法包括向該個體投與(a)約0.1 mg/kg至約20 mg/kg抗體或其抗原結合片段,其特異性結合至人類B7-H4且包含20502抗體之重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3以及輕鏈可變區(VL)CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列;及(b)約200 mg派姆單抗。在某些實施例中,同時或依序投與(a)及(b)。
在某些態樣中,治療人類個體之實體腫瘤之方法包括向該個體投與(a)包含以下之醫藥組合物:(i)抗體或其抗原結合片段,其中該等抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4且包含20502抗體之重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3以及輕鏈可變區(VL)CDR1、VL CDR2及VL CDR3序列及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑,其中該組合物中至少95%之該等抗體或其抗原結合片段係無岩藻糖基化的,且其中投與約0.1 mg/kg至約20 mg/kg該等抗體或其抗原結合片段;及(b)包含派姆單抗之醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗。在某些實施例中,同時或依序投與(a)及(b)。
在某些態樣中,抗體或抗原結合片段之CDR係Kabat定義之CDR、Chothia定義之CDR或AbM定義之CDR。在某些態樣中,VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及以VL CDR3序列分別包含SEQ ID NO:5-10中所示之胺基酸序列。
在某些態樣中,向個體投與約20 mg/kg或20 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,向個體投與約10 mg/kg或10 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,向個體投與約3 mg/kg或3 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,向個體投與約1 mg/kg或1 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,向個體投與約0.3 mg/kg或0.3 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。在某些態樣中,向個體投與約0.1 mg/kg或0.1 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,約每三週一次投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及/或派姆單抗。
在某些態樣中,以靜脈內方式投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及/或派姆單抗。
在某些態樣中,在投與之前,使用免疫組織化學(IHC)已在實體腫瘤中偵測到B7-H4。
在某些態樣中,抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:11中所示胺基酸序列之VH及/或含有SEQ ID NO:12中所示胺基酸序列之VL。在某些態樣中,抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含重鏈恆定區及/或輕鏈恆定區。在某些態樣中,重鏈恆定區係人類免疫球蛋白IgG1
重鏈恆定區,且/或輕鏈恆定區係人類免疫球蛋白IgGκ輕鏈恆定區。在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:25中所示胺基酸序列之重鏈恆定區及/或含有SEQ ID NO:23中所示胺基酸序列之輕鏈恆定區。在某些態樣中,抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:21中所示胺基酸序列之重鏈及/或含有SEQ ID NO:22中所示胺基酸序列之輕鏈。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段係人類抗體或其抗原結合片段。
在某些態樣中,抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係無岩藻糖基化的。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段係全長抗體。在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段係抗原結合片段。在某些態樣中,抗原結合片段包含或係Fab、Fab’、F(ab’)2
、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、V-NAR結構域、IgNar、內抗體、IgGΔCH2、微小抗體、F(ab’)3
、四價抗體、三價抗體、雙價抗體、單一結構域抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb2
、(scFv)2
或scFv-Fc。
在某些態樣中,在包含抗B7-H4抗體之組合物中偵測不到岩藻糖基化。
在某些態樣中,實體腫瘤表現B7-H4。
在某些態樣中,實體腫瘤係不可切除的、局部晚期的或轉移性的。
在某些態樣中,實體腫瘤係選自由以下組成之群:乳癌、導管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌及膀胱癌。在某些態樣中,實體腫瘤係乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌。在某些態樣中,乳癌係晚期乳癌。在某些態樣中,乳癌係HER2陰性的。在某些態樣中,乳癌係三陰性乳癌。在某些態樣中,乳癌係激素受體(HR)陽性乳癌。在某些態樣中,非小細胞肺癌係鱗狀細胞癌。在某些態樣中,個體未接受PD-1/PD-L1拮抗劑之先前療法。
在某些態樣中,該方法進一步包含監測腫瘤中免疫細胞之數量。在某些態樣中,該方法進一步包含監測腫瘤中天然殺手(NK)細胞、CD4+細胞及/或CD8+細胞之數量。在某些態樣中,該方法進一步包含監測個體中之細胞介素水準。在某些態樣中,該方法進一步包含監測個體中之IL-2、IL-6、IL-10、TNF及/或干擾素γ(IFNγ)水準。
在某些態樣中,投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及抗PD-1抗體或其抗原結合片段產生協同效應。
在某些態樣中,治療人類個體之實體腫瘤之方法包括向該個體投與(i)約20 mg/kg抗B7-H4抗體,其特異性結合至人類B7-H4且包含含有SEQ ID NO:11之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:12之胺基酸序列之VL;及(ii)約200 mg抗PD-1抗體,其包含含有SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL,其中該抗B7-H4抗體及該抗PD-1抗體係以靜脈內方式約每三週一次投與。
在某些態樣中,治療人類個體之實體腫瘤之方法包括向該個體投與(a)包含以下之醫藥組合物:(i)抗B7-H4抗體,其特異性結合至人類B7-H4且包含含有SEQ ID NO:11之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:12之胺基酸序列之VL及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑,其中該組合物中至少95%之其抗B7-H4抗體係無岩藻糖基化的,且其中投與約20 mg/kg該等抗體;及(b)包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物,該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:32之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO:33之胺基酸序列之VL,其中投與約200 mg該抗體或抗原結合片段,其中該抗B7-H4抗體及該抗PD-1抗體係以靜脈內方式約每三週一次投與。
在某些態樣中,抗B7-H4抗體包含含有SEQ ID NO:21中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:22中所示胺基酸序列之輕鏈。在某些態樣中,抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO:30中所示胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:31中所示胺基酸序列之輕鏈。
在某些態樣中,實體腫瘤係乳癌,視情況其中該乳癌係三陰性乳癌;或係卵巢癌。
本文提供組合投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體(例如單株抗體)及其抗原結合片段與PD-1/PD-L1拮抗劑(例如派姆單抗)之方法。可將抗B7-H4抗體及其抗原結合片段與PD-1/PD-L1拮抗劑(例如派姆單抗)組合投與,以(例如)治療個體之實體腫瘤。在特定實施例中,例如向個體投與約20 mg/kg、約10 mg/kg、約3 mg/kg、約1 mg/kg、約0.3 mg/kg或約0.1 mg/kg抗體或其抗原結合片段與約200 mg派姆單抗之組合,其中約每三週進行投與。4.1 術語
如本文所用,術語「B7-H4」係指哺乳動物B7-H4多肽,包括(但不限於)天然B7-H4多肽及B7-H4多肽之同種型。「B7-H4」涵蓋全長未經處理之B7-H4多肽以及自細胞內之處理而產生之B7-H4多肽形式。如本文所用,術語「人類B7-H4」係指包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之多肽。「B7-H4多核苷酸」、「B7-H4核苷酸」或「B7-H4核酸」係指編碼B7-H4之多核苷酸。
術語「抗體」意指經由免疫球蛋白分子可變區內之至少一個抗原識別位點識別且特異性結合至諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述之組合等靶標之免疫球蛋白分子。如本文所用,術語「抗體」涵蓋完整多株抗體、完整單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之融合蛋白及任何其他經修飾之免疫球蛋白分子,只要抗體展現期望生物活性即可。基於其分別稱為α、δ、ε、γ及μ之重鏈恆定結構域之屬性(identity),抗體可為免疫球蛋白之五種主要類別中之任一者:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM或其亞類(同型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。免疫球蛋白之不同類別具有不同且眾所周知之亞單元結構及三維構形。抗體可係裸抗體或結合至諸如毒素、放射性同位素等其他分子。
術語「抗體片段」係指完整抗體之一部分。「抗原結合片段」、「抗原結合結構域」或「抗原結合區」係指完整抗體中結合至抗原之一部分。抗原結合片段可含有完整抗體之抗原識別位點(例如,足以特異性結合抗原之互補決定區(CDR))。抗體之抗原結合片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段、線性抗體及單鏈抗體。抗體之抗原結合片段可源自任何動物物種,諸如囓齒類動物(例如小鼠、大鼠或倉鼠)及人類,或可人工產生。
術語「抗B7-H4抗體」、「B7-H4抗體」及「結合至B7-H4之抗體」係指能夠以足夠親和力特異性結合B7-H4之抗體,從而使得該抗體可用作靶向B7-H4之診斷及/或治療劑。如本文所用,在抗體或其抗原結合片段之背景中,術語「特異性結合」、「免疫特異性結合」、「免疫特異性識別」及「特異性識別」係類似術語。該等術語指示,抗體或其抗原結合片段經由其抗原結合結構域結合至抗原決定基,且該結合需要抗原結合結構域與抗原決定基之間的一定互補性。因此,「特異性結合」至人類B7-H4之抗體(SEQ ID NO:1)亦可結合至來自其他物種之B7-H4(例如食蟹猴、小鼠及/或大鼠B7-H4)及/或自其他人類等位基因產生之B7-H4蛋白,但如(例如)藉由放射免疫分析(RIA)所量測,與不相關之非B7-H4蛋白(例如其他B7蛋白質家族成員,諸如PD-L1)之結合程度小於抗體與B7-H4結合之約10%。在具體實施例中,本文提供特異性結合至人類、食蟹猴、小鼠及大鼠B7-H4之抗體或其抗原結合片段。
「單株」抗體或其抗原結合片段係指參與單一抗原決定子或抗原決定基之高度特異性結合之同型抗體或抗原結合片段群體。此與通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體之多株抗體不同。術語「單株」抗體或其抗原結合片段涵蓋完整及全長單株抗體二者以及抗體片段(諸如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分之融合蛋白及任何其他包含抗原識別位點之經修飾之免疫球蛋白分子。此外,「單株」抗體或其抗原結合片段係指以任一數量之方式、包括(但不限於)藉由雜交瘤、噬菌體選擇、重組表現及基因轉殖動物製得之此等抗體及其抗原結合片段。
如本文所用,術語「可變區」或「可變結構域」可互換使用且在此項技術中係常見的。可變區通常係指抗體之一部分,通常輕鏈或重鏈之一部分,通常為在胺基末端約110至120個胺基酸或在成熟重鏈中110至125個胺基酸及成熟輕鏈中約90至115個胺基酸,在抗體之間其序列有所不同且用於特定抗體對其特定抗原之結合及特異性中。序列之變異性集中在稱為互補決定區(CDR)之彼等區中,而可變結構域中保守性更高之區則稱為框架區(FR)。不希望受任何特定機制或理論約束,據信輕鏈及重鏈之CDR主要負責抗體與抗原之相互作用及特異性。在某些實施例中,可變區係人類可變區。在某些實施例中,可變區包含囓齒類動物或鼠類CDR及人類框架區(FR)。在特定實施例中,可變區係靈長類動物(例如非人類靈長類動物)可變區。在某些實施例中,可變區包含囓齒類動物或鼠類CDR及靈長類動物(例如非人類靈長類動物)框架區(FR)。
術語「VL」及「VL結構域」可互換使用以指抗體之輕鏈可變區。
術語「VH」及「VH結構域」可互換使用以指抗體之重鏈可變區。
術語「Kabat編號」及類似術語在業內已眾所周知且係指對抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈可變區中之胺基酸殘基進行編號之系統。在某些態樣中,CDR可根據Kabat編號系統來確定(例如參見Kabat EA及Wu TT(1971)Ann NY Acad Sci 190: 382-391及Kabat EA等人,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,美國衛生及公共服務部(U.S. Department of Health and Human Services),NIH出版號91-3242)。使用Kabat編號系統,抗體重鏈分子內之CDR通常存在於胺基酸位置31至35,其視情況可在35後包括一或兩個其他胺基酸(在Kabat編號方案中稱為35A及35B)(CDR1);胺基酸位置50至65(CDR2);及胺基酸位置95至102(CDR3)。使用Kabat編號系統,抗體輕鏈分子內之CDR通常存在於胺基酸位置24至34(CDR1)、胺基酸位置50至56(CDR2)及胺基酸位置89至97(CDR3)。在具體實施例中,本文所述抗體之CDR已根據Kabat編號方案確定。
而Chothia係指結構環之位置(Chothia及Lesk,J. Mol. Biol. 196:901-917(1987))。當使用Kabat編號慣例編號時,Chothia CDR-H1環之末端端視於環之長度在H32與H34之間變化(此乃因Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處;若35A及35B均不存在,則環終止於32處;若僅存在35A,則環終止於33處;若35A及35B二者均存在,則環終止於34處)。AbM超變區表示Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷,且用於Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體中。
如本文所用,術語「恆定區」及「恆定結構域」可互換且具有其在此項技術中之常見含義。恆定區係抗體部分,例如輕鏈及/或重鏈中不直接參與抗體與抗原之結合,但可展現各種效應功能(諸如與Fc受體相互作用)之羧基末端部分。相對於免疫球蛋白可變結構域,免疫球蛋白分子之恆定區通常具有更保守之胺基酸序列。在某些態樣中,抗體或抗原結合片段包含足以產生抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之恆定區或其一部分。
如本文所用,在提及抗體使用時,基於恆定結構域之胺基酸序列,術語「重鏈」可係指任一獨特類型,例如阿爾法(α)、德爾塔(δ)、伊普西龍(ε)、伽馬(γ)及繆(µ),其分別產生抗體之IgA、IgD、IgE、IgG及IgM類別,包括IgG之亞類(例如IgG1
、IgG2
、IgG3
及IgG4
)。重鏈胺基酸序列為此項技術中所熟知。在具體實施例中,重鏈係人類重鏈。
如本文所用,在提及抗體使用時,基於恆定結構域之胺基酸序列,術語「輕鏈」可係指任一獨特類型,例如卡帕(κ)或拉姆達(λ)。輕鏈胺基酸序列為此項技術中所熟知。在具體實施例中,輕鏈係人類輕鏈。
術語「嵌合」抗體或其抗原結合片段係指其中胺基酸序列源自兩種或更多種物種之抗體或其抗原結合片段。通常,輕鏈及重鏈二者之可變區對應於具有期望特異性、親和力及能力之源自一個哺乳動物物種(例如小鼠、大鼠、兔等)之抗體或其抗原結合片段之可變區,而恆定區與源自另一者(通常人類)之抗體或其抗原結合片段中之序列同源以避免在該物種中引發免疫反應。
術語「人類化」抗體或其抗原結合片段係指非人類(例如鼠類)抗體或抗原結合片段之形式,其為含有極少非人類(例如鼠類)序列之特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段。通常,人類化抗體或其抗原結合片段係其中來自互補決定區(CDR)之殘基經來自非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔、倉鼠)CDR之具有期望特異性、親和力及能力之殘基替代(「CDR移植」)之人類免疫球蛋白(Jones等人,Nature 321:522-525(1986);Riechmann等人,Nature 332:323-327(1988);Verhoeyen等人,Science 239:1534-1536(1988))。在一些情況下,人類免疫球蛋白之某些Fv框架區(FR)殘基經來自非人類物種之具有期望特異性、親和力及能力之抗體或片段中之相應殘基替代。人類化抗體或其抗原結合片段可進一步藉由取代Fv框架區中及/或非人類CDR殘基內之其他殘基來修飾以細化且最佳化抗體或其抗原結合片段特異性、親和力及/或能力。一般而言,人類化抗體或其抗原結合片段將包含含有所有或實質上所有對應於非人類免疫球蛋白之CDR區之可變結構域,而所有或實質上所有的FR區係人類免疫球蛋白一致序列之彼等FR區。人類化抗體或其抗原結合片段亦可包含免疫球蛋白恆定區或結構域(Fc)(通常為人類免疫球蛋白之恆定區或結構域)之至少一部分。用於產生人類化抗體之方法之實例闡述於美國專利5,225,539;Roguska等人,Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973(1994)及Roguska等人,Protein Eng. 9(10):895-904(1996)中。在一些實施例中,「人類化抗體」係表面重修抗體。
術語「人類」抗體或其抗原結合片段意指具有源自人類免疫球蛋白基因座之胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段,其中此抗體或抗原結合片段係使用此項技術中已知之任一技術來製得。人類抗體或其抗原結合片段之此定義包括完整或全長抗體及其片段。
「無岩藻糖基化」抗體或其抗原結合片段或「無岩藻糖」之抗體或其抗原結合片段係指在其恆定區糖基化中無岩藻糖之IgGl或IgG3同型抗體或其抗原結合片段。人類IgG1或IgG3之糖基化發生在Asn297,其作為核心岩藻糖基化二支鏈複雜寡醣糖基化,末端為最多2個Gal殘基。在一些實施例中,無岩藻糖基化抗體在Asn297處無岩藻糖。端視末端Gal殘基數而定,該等結構命名為G0、G1 (a 1,6或a 1,3)或G2聚醣殘基。例如,參見Raju, T. S., BioProcess Int. 1 : 44-53(2003)。抗體Fc之CHO型糖基化闡述於(例如)Routier, F. FL, Glycoconjugate J. 14: 201-207 (1997)中。
量測岩藻糖之方法包括此項技術中已知之任何方法。出於本文目的,藉由WO2015/017600之實例1中所闡述之方法偵測岩藻糖,該專利係以全文引用的方式併入本文中。簡言之,藉由自抗體釋放聚醣(例如藉由酶促釋放),用鄰胺基苯甲酸(2-AA)標記聚醣且接著純化經標記之聚醣來實施聚醣分析。使用具有螢光偵測之正相HPLC來分離聚醣且量測抗體中每一聚醣之相對量。可藉由質譜將聚醣明確地鑑別為無岩藻糖或包括岩藻糖。在一些實施例中,岩藻糖在包含複數種無岩藻糖基化抗體或其抗原結合片段之組合物中偵測不到。在一些實施例中,無岩藻糖基化抗體或其抗原結合片段對Fc γ RIIIA具有增強之親和力。在一些實施例中,無岩藻糖基化抗體或其抗原結合片段對Fc γ RIIIA(V158)具有增強之親和力。在一些實施例中,無岩藻糖基化抗體或其抗原結合片段對Fc γ RIIIA(F158)具有增強之親和力。
「結合親和力」通常係指分子(例如抗體或其抗原結合片段)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和強度。除非另有指示,否則如本文所用,「結合親和力」係指反映結合對成員(例如抗體或其抗原結合片段與抗原)之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力通常可由解離常數(KD
)表示。親和力可以此項技術中已知之多種方式來量測及/或表述,包括(但不限於)平衡解離常數(KD
)及平衡締合常數(KA
)。KD
係自k解離
/k締合
之商數計算,而KA
係自k締合
/k解離
之商數計算。k締合
係指(例如)抗體或其抗原結合片段與抗原之締合速率常數,且k解離
係指(例如)抗體或其抗原結合片段自抗原之解離。k締合
及k解離
可藉由熟習此項技術者已知之技術來測定,諸如BIAcore®
或KinExA。
如本文所用,「抗原決定基」係此項技術中之術語,且係指抗體或其抗原結合片段可特異性結合之抗原中之局部區域。抗原決定基可為(例如)多肽之鄰接胺基酸(線性或鄰接抗原決定基),或抗原決定基可(例如)一起來自一或多種多肽之兩個或更多個非鄰接區(構形、非線性、非連續或非鄰接抗原決定基)。在某些實施例中,抗體或其抗原結合片段特異性結合之抗原決定基可藉由(例如)以下各項來測定:NMR光譜法、X射線繞射結晶學研究、ELISA分析、與質譜耦合之氫/氘交換(例如液相層析電噴霧質譜)、基於陣列之寡肽掃描分析及/或誘變定位(例如定點誘變定位)。對於X射線結晶學,結晶可使用此項技術中之任一已知方法來完成(例如Giegé R等人,(1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350;McPherson A(1990)Eur J Biochem 189: 1-23;Chayen NE (1997)Structure 5: 1269-1274;McPherson A(1976)J Biol Chem 251: 6300-6303)。抗體/其抗原結合片段:抗原晶體可使用熟知之X射線繞射技術來研究,且可使用諸如X-PLOR (Yale University, 1992,由Molecular Simulations, Inc.分銷;例如,參見Meth Enzymol(1985)第114卷及第115卷,編輯Wyckoff HW等人;U.S. 2004/0014194)及BUSTER (Bricogne G(1993)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60;Bricogne G(1997)Meth Enzymol 276A: 361-423,編輯Carter CW;Roversi P等人,(2000)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)等電腦軟體來精修。誘變定位研究可使用熟習此項技術者已知之任一方法來完成。關於誘變技術之描述參見(例如)Champe M等人,(1995)J Biol Chem 270: 1388-1394以及Cunningham BC及Wells JA(1989)Science 244: 1081-1085,包括丙胺酸掃描誘變技術。
術語「程式化細胞死亡蛋白1」及「PD-1」係指屬於CD28家族之免疫抑制性受體。PD-1主要在活體內先前活化之T細胞上表現,且結合至兩種配位體,亦即PD-L1及PD-L2。如本文所用之術語「PD-1」包括人類PD-1(hPD-1)、hPD-1之天然變異體及同種型以及hPD-1之物種同系物。
術語「程式化細胞死亡1配位體1」及「PD-L1」係指係指在結合至PD-1時下調T細胞活化及細胞介素分泌之PD-1之兩種細胞表面糖蛋白配位體中之一者(另一者係PD-L2)。如本文所用之術語「PD-L1」包括人類PD-L1(hPD-L1)、hPD-1之天然變異體及同種型以及hPD-L1之物種同系物。
術語「PD-1/PD-L1拮抗劑」係指破壞PD-1/PD-L1信號傳導路徑之部分。在一些實施例中,該拮抗劑藉由結合至PD-1及/或PD-L1抑制PD-1/PD-L1信號傳導路徑。在一些實施例中,PD-1/PD-L1拮抗劑亦結合至PD-L2。在一些實施例中,PD-1/PD-L1拮抗劑阻斷PD-1與PD-L1及視情況PD-L2之結合。非限制性例示性PD-1/PD-L1拮抗劑包括PD-1拮抗劑,諸如結合至PD-1之抗體,例如尼沃魯單抗(nivolumab)(OPDIVO)及派姆單抗(KEYTRUDA);PD-L1拮抗劑,諸如結合至PD-L1之抗體(例如阿替珠單抗(atezolizumab)(TECENTRIQ)、德瓦魯單抗(durvalumab)及阿維魯單抗(avelumab));融合蛋白,諸如AMP-224;及肽,諸如AUR-012。
「派姆單抗」係指人類化抗PD-1單株抗體,其係由Merck & Co銷售之稱為KEYTRUDA®之市售醫藥製劑中之活性成分。
「經分離」之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物係呈在自然界中未發現形式之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物。經分離之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物包括已經純化至其不再呈在自然界中發現形式之程度之彼等各項。在一些實施例中,經分離之抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物係實質上純的。如本文所用,「實質上純」係指至少50%純(亦即,不含污染物)、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純之材料。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用以指任一長度之胺基酸聚合物。該聚合物可為直鏈或具支鏈的,其可包含經修飾之胺基酸,且其可由非胺基酸中斷。該等術語亦涵蓋經天然或間插修飾之胺基酸聚合物;例如,二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱或修飾(諸如與標記組分結合)。該定義內亦包括(例如)含有胺基酸(包括(例如)非天然胺基酸等)之一或多種類似物之多肽以及此項技術中已知之其他修飾。應理解,由於本發明之多肽係基於抗體,因此在某些實施例中,多肽可作為單鏈或締合鏈存在。
如本文所用,術語「宿主細胞」可係任一類型之細胞,例如原代細胞、培養中之細胞或來自細胞株之細胞。在具體實施例中,術語「宿主細胞」係指經核酸分子轉染之細胞及此一細胞之子代或潛在子代。由於(例如)在後續各代中可發生突變或環境影響或核酸分子整合至宿主細胞基因體中,故此一細胞之子代可不與經核酸分子轉染之親代細胞相同。
術語「醫藥調配物」係指如下製劑:其所呈之形式允許活性成分之生物活性有效,且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受毒性之其他組分。調配物可係無菌的。
如本文所用,術語「投與(administer、
administering、administration)」及諸如此類係指可用於實現將藥物(例如抗B7-H4抗體或其抗原結合片段)遞送至生物作用之期望位點之方法(例如靜脈內投與)。本文所述之劑及方法可採用之投與技術參見(例如)Goodman及Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics
,現行版,Pergamon;及Remington’s,Pharmaceutical Sciences
,現行版,Mack Publishing Co., Easton, Pa。
如本文所用,術語「個體」及「患者」可互換使用。個體可係動物。在一些實施例中,個體係哺乳動物,諸如非人類動物(例如牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、猴或其他靈長類動物等)。在一些實施例中,個體係食蟹猴。在一些實施例中,個體係人類。
術語「治療有效量」係指藥物(例如抗B7-H4抗體或其抗原結合片段)有效治療個體之疾病或病症之量。在癌症之情形下,藥物之治療有效量可降低癌細胞之數量;降低腫瘤大小或負荷;在一定程度上抑制癌細胞浸潤至周圍器官中;在一定程度上抑制腫瘤轉移;在一定程度上抑制腫瘤生長;在一定程度上減輕與該癌症相關之一或多種症狀;及/或產生有利反應,諸如無進展存活(PFS)、無疾病存活(DFS)、總體存活(OS)延長、完全反應(CR)、部分反應(PR),或在一些情形中穩定疾病(SD)、進行性疾病(PD)減少、進展時間(TTP)減少或其任一組合。就藥物可預防現有癌細胞之生長及/或殺死現有癌細胞而言,其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。
諸如「治療(treating、treatment、to treat)」、「緩和(alleviating及to alleviate)」等術語係指治癒、減慢、減輕病理學疾患或病症之症狀及/或停止其進展之治療性措施。因此,需要治療者包括已診斷患有病症或疑似患有病症者。在某些實施例中,根據本發明之方法,若患者顯示出以下各項中之一或多者,則個體之癌症成功地「治療」:癌細胞之數量降低或完全不存在癌細胞;腫瘤大小降低;癌細胞浸潤至周圍器官中(包括(例如)癌症擴散至軟組織及骨中)受抑制或不存在;腫瘤轉移受抑制或不存在;腫瘤生長受抑制或不存在;與具體癌症相關之一或多種症狀緩解;發病率及死亡率降低;生活品質改良;腫瘤之致瘤性、致瘤頻率或致瘤能力降低;腫瘤中癌症幹細胞之數量或頻率降低;致瘤細胞分化為非致瘤狀態;無進展存活(PFS)、無疾病存活(DFS)、總體存活(OS)延長、完全反應(CR)、部分反應(PR)、穩定疾病(SD)、進行性疾病(PD)減少、進展時間(TTP)減少或其任一組合。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中細胞群體之特徵在於細胞生長失調之生理疾患。癌症之實例包括(但不限於)婦科癌症(例如乳癌(包括三陰性乳癌、激素受體(HR)陽性乳癌、導管癌)、卵巢癌及子宮內膜癌)、非小細胞肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌(例如腎細胞癌)及膀胱癌(例如尿路上皮細胞癌)。癌症可係「表現B7-H4之癌症」或「B7-H4表現癌症」或「B7-H4陽性癌症」。此等術語係指包含表現B7-H4之細胞之癌症。癌症可係表現B7-H4之實體腫瘤。癌症可係原發性腫瘤或可係晚期或轉移性癌症。
「難治性」癌症係即使向癌症患者投與諸如化學療法等抗腫瘤治療仍會進展之癌症。
「復發性」癌症係在對初始療法產生反應後,在初始部位或遠處部位重新長出之癌症。
如本文所展現,投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及抗PD-1抗體或其抗原結合片段可提供「協同」或係「協同的」,亦即活性成分在一起使用時所達成之效應大於單獨使用該等活性成分所產生效應之總和。在活性成分處於以下情形時可獲得協同效應:(1)共調配且以組合之單位劑量調配物同時投與或遞送;(2)作為單獨調配物交替或平行遞送;或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時,可在依序投與或遞送(例如藉由單獨注射器中之不同注射)化合物時獲得協同效應。
除非上下文另外明確地指示,否則如本揭示案及申請專利範圍中所用,單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數形式。
應理解,無論本文中在何處以語言「包含」闡述實施例,亦提供以「由......組成」及/或「基本上由......組成」措辭闡述之其他類似實施例。在本揭示案中,「包含(comprises、comprising)」、「含有」及「具有」及諸如此類可具有美國專利法中針對其給出之含義且可意指「包括(includes、including)」及諸如此類;「基本上由......組成」或「基本上在於」同樣地具有美國專利法中所給出之含義且該術語係開放式的,容許存在多於所列舉者,只要多於所列舉者之存在不改變所列舉者之基本或新穎特性即可,但不包括先前技術實施例。
除非明確說明或自上下文可明瞭,否則如本文所用,術語「或」應理解為具有包括性。如諸如「A及/或B」等本文片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B二者」、「A或B」、「A」及「B」。同樣,如諸如「A、B及/或C」等片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下實施例中之每一者:A、B及C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A及C;A及B;B及C;A(單獨);B(單獨);及C(單獨)。
如本文所用,術語「約」及「大約」在用於修飾數值或數值範圍時,指示高於所列舉值或範圍5%至10%及低於所列舉值或範圍5%至10%之偏差仍在該值或範圍之預期含義內。
本文所提供之任何組合物或方法均可與本文所提供之任何其他組合物及方法中之一或多者組合。4.2 治療癌症之方法
在一態樣中,本文呈現用於治療人類個體之癌症之方法,其包含向有需要之個體組合投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物與(ii)本文所述之PD-1/PD-L1抑制劑或如本文所述之其醫藥組合物,且其中(i)及(ii)係同時或依序投與。對於「同時」投與,在一些實施例中,如(i)及(ii)中之劑係作為單獨調配物在同一天投與,其中一者在另一者之後投與;或在其他實施例中,在投與之前將如(i)及(ii)中之劑混合在一起且由此作為混合物投與。舉例而言,在一些實施例中,可將如(i)及(ii)中之劑包裝且儲存在同一小瓶中(亦即,固定劑量調配物),或替代地,可在即將投與前將含有每一單獨劑之小瓶混合在一起。對於「依序」投與,如(i)及(ii)中之劑係作為單獨調配物在不同日期投與。在各個實施例中,該等劑可藉由各種途徑活體內投與,包括(但不限於)靜脈內。
抗B7-H4抗體或其抗原結合片段與PD-1/PD-L1抑制劑之組合可係協同的。
在一態樣中,PD-1抑制劑係派姆單抗。派姆單抗之重鏈及輕鏈序列列示於下表中。在重鏈及輕鏈序列之上下文中,CDR序列係以粗體顯示,且可變區序列加下劃線。
派姆單抗序列
結構域 | 胺基酸序列(SEQ ID NO) |
重鏈 | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMY WVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKN RVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDY WGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:30) |
輕鏈 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLH WYQQKPGQAPRLLIYLASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLT FGGGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:31) |
VH | QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMY WVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKN RVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDY WGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:32) |
VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLH WYQQKPGQAPRLLIYLASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLT FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:33) |
VH-CDR1 | NYYMY(SEQ ID NO:34) |
VH-CDR2 | GINPSNGGTNFNEKFKN(SEQ ID NO:35) |
VH-CDR3 | RDYRFDMGFDY(SEQ ID NO:36) |
VL-CDR1 | RASKGVSTSGYSYLH(SEQ ID NO:37) |
VL-CDR2 | LASYLES(SEQ ID NO:38) |
VL-CDR3 | QHSRDLPLT(SEQ ID NO:39) |
在一態樣中,PD-1抑制劑係包含派姆單抗之重鏈及輕鏈可變區CDR之抗體或抗原結合片段;或包含派姆單抗之重鏈及輕鏈可變區之抗體或抗原結合片段。
在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約0.005 mg/kg至約20 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。
在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約0.1 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約0.3 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約1 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約3 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約10 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約20 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與約200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以(例如)約每三週一次之頻率同時或依序投與。
在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與0.1 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與0.3 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與1 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與3 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與10 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以每三週一次之頻率同時或依序投與。在一態樣中,治療人類個體之癌症之方法包括向有需要之個體投與(i)本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與20 mg/kg抗B7-H4抗體或其抗原結合片段,及(ii)派姆單抗或如本文所述之其醫藥組合物,其中投與200 mg派姆單抗,且其中(i)及(ii)係以每三週一次之頻率同時或依序投與。
在本文所提供方法之某些實施例中,抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物係以靜脈內方式投與。在本文所提供方法之某些實施例中,派姆單抗或其醫藥組合物係以靜脈內方式投與。
在某些實施例中,本文提供治療癌症之方法,該癌症係選自由以下組成之群:乳癌(例如晚期乳癌、三陰性乳癌、激素受體(HR)陽性乳癌或導管癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌(例如鱗狀細胞癌)、頭部及頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)(例如經典霍奇金氏淋巴瘤)、黑色素瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌(例如腎細胞癌)、膀胱癌(例如尿路上皮癌)、胃癌、子宮頸癌及高微衛星不穩定性癌。在某一實施例中,本文提供治療晚期乳癌(包括三陰性乳癌、激素受體(HR)陽性)、卵巢癌、子宮內膜癌或尿路上皮癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療乳癌之方法。在某一實施例中,乳癌係三陰性乳癌。在某一實施例中,本文提供治療激素受體(HR)陽性乳癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療卵巢癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療子宮內膜癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療尿路上皮癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療胃腸癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療婦科癌症之方法。在某一實施例中,本文提供治療頭頸癌之方法。在某一實施例中,本文提供治療生殖泌尿道癌症之方法。在本文提供之某一實施例中,個體未接受PD-1/PD-L1拮抗劑之先前療法。在某些實施例中,此等方法包括向有需要之患者(例如人類患者)投與本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或包含本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物與本文所提供之PD-1/PD-L1抑制劑或其醫藥組合物之組合。
在一些實施例中,癌症係表現B7-H4之癌症。在某些實施例中,癌症係表現B7-H4之實體腫瘤。在某些實施例中,在自個體獲得之生物樣品中已偵測到B7-H4(例如,使用免疫組織化學(IHC))。
生物樣品可為自潛在表現B7-H4之個體、細胞株、組織或其他細胞來源獲得之任一生物樣品。自人類獲得組織生檢及體液之方法為此項技術中所熟知。生物樣品包括外周單核血球。生物樣品亦可為血液樣品,其中循環腫瘤細胞(或「CTC」)可表現B7-H4且可偵測到。
對B7-H4蛋白之表現水準之分析意欲包括直接地(例如藉由測定或估計絕對蛋白質水準)或相對地(例如藉由與第二生物樣品中之蛋白質水準進行比較)定性或定量地量測或估計第一生物樣品中B7-H4蛋白之水準。可量測或估計第一生物樣品中之B7-H4多肽表現水準且與標準B7-H4蛋白水準進行比較,該標準係自未患病之第二生物樣品確定或藉由對來自未患病之樣品群體之水準取平均值來確定。如此項技術中將瞭解,一旦獲知「標準」B7-H4多肽水準,則可將其重複用作比較之標準。
在另一實施例中,向經診斷患有癌症之患者(例如人類患者)投與如本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物以增加該患者中T細胞、CD4+
T細胞或CD8+
T細胞之增殖。在此實施例中,亦向該患者投與如本文所述之PD-1/PD-L1拮抗劑(例如派姆單抗)以阻斷PD-1與PD-L1及PD-L2之結合且使T細胞活化。在另一實施例中,向經診斷患有癌症之患者(例如人類患者)投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物以增加該患者中之干擾素-γ(IFNγ)產生。在此實施例中,亦向該患者投與如本文所述之PD-1/PD-L1拮抗劑(例如派姆單抗)以阻斷PD-1與PD-L1及PD-L2之結合且使T細胞活化。在另一實施例中,向經診斷患有癌症之患者(例如人類患者)投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物以阻斷B7-H4針對該患者中T細胞之抑制活性。在此實施例中,亦向該患者投與如本文所述之PD-1/PD-L1拮抗劑(例如派姆單抗)以阻斷PD-1與PD-L1及PD-L2之結合且使T細胞活化。在另一實施例中,向經診斷患有癌症之患者(例如人類患者)投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物以消耗該患者中表現B7-H4之癌細胞。在此實施例中,亦向該患者投與如本文所述之PD-1/PD-L1拮抗劑(例如派姆單抗)以阻斷PD-1與PD-L1及PD-L2之結合且使T細胞活化。
在一些實施例中,本發明係關於本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物,其與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗或其醫藥組合物)組合使用作為藥劑,其中該藥劑係以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg(例如約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約1 mg/kg、約3 mg/kg、約10 mg/kg或約20 mg/kg)該抗體或其抗原結合片段及約200 mg派姆單抗投與。在此等實施例中,該抗體或其抗原結合片段與派姆單抗可共調配或單獨調配用於同時或依序投與。在一些態樣中,本發明係關於本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物,其與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗或其醫藥組合物)組合使用用於治療癌症之方法中,其中投與約0.1 mg/kg至約20 mg/kg(例如約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約1 mg/kg、約3 mg/kg、約10 mg/kg或約20 mg/kg)該抗體或其抗原結合片段且投與約200 mg派姆單抗,且其中該等投與係依序的或同時的。在一些態樣中,本發明係關於本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物,其與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗)組合使用用於治療個體癌症之方法中,該方法包括向該個體投與約0.1 mg/kg至約20 mg/kg(例如約0.1 mg/kg、約0.3 mg/kg、約1 mg/kg、約3 mg/kg、約10 mg/kg或約20 mg/kg)本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物及投與約200 mg本文所提供之派姆單抗或醫藥組合物,其中該等投與係依序的或同時的。
在一些實施例中,本發明係關於本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物,其與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗或其醫藥組合物)組合使用作為藥劑,其中該藥劑係以0.1 mg/kg至20 mg/kg(例如0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg)該抗體或其抗原結合片段及200 mg派姆單抗投與。在此等實施例中,該抗體或其抗原結合片段與派姆單抗可共調配或單獨調配用於同時或依序投與。在一些態樣中,本發明係關於本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物,其與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗或其醫藥組合物)組合使用用於治療癌症之方法中,其中投與0.1 mg/kg至20 mg/kg(例如0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg)該抗體或其抗原結合片段且投與200 mg派姆單抗,且其中該等投與係依序的或同時的。在一些態樣中,本發明係關於本文所提供之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物,其與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗)組合使用用於治療個體癌症之方法中,該方法包括向該個體投與0.1 mg/kg至20 mg/kg(例如0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg)本文所提供之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物及投與200 mg本文所提供之派姆單抗或醫藥組合物,其中該等投與係依序的或同時的。
在某些態樣中,人類PD-1之胺基酸係:
在某些態樣中,人類PD-L1之胺基酸序列係: 4.3 B7-H4 抗體及其抗原結合片段
本文提供治療人類個體之癌症之方法,其包含向該個體投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體(例如單株抗體,諸如嵌合、人類化或人類抗體)及其抗原結合片段與PD-1/PD-L1拮抗劑(諸如派姆單抗)之組合。可用於本文所提供方法中之例示性B7-H4抗體及其抗原結合片段為此項技術中所已知。人類、食蟹猴、鼠類及大鼠B7-H4之胺基酸序列為此項技術中所已知且亦提供於本文中,如分別由SEQ ID NO:1-4所表示。
人類B7-H4:
食蟹猴B7-H4:
鼠類B7-H4
大鼠B7-H4
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4。在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類及食蟹猴B7-H4。在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類、鼠類及大鼠B7-H4。在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類、食蟹猴、鼠類及大鼠B7-H4。
B7-H4含有IgC胞外結構域(SEQ ID NO:1之胺基酸153-241)及IgV胞外結構域(SEQ ID NO:1之胺基酸35-146)。在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4之IgV結構域。因此,本文提供投與特異性結合至由SEQ ID NO:1之胺基酸35-146組成之多肽的抗體及其抗原結合片段之方法。
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4,且包含如表1及表2中所提供列示之20502抗體之六個CDR。「20502」係指本文所述之20502抗體。表 1. VH CDR 胺基酸序列 1
1
表1中之VH CDR係根據Kabat確定。表 2. VL CDR 胺基酸序列 2
2
表2中之VL CDR係根據Kabat確定。
抗體 | VH CDR1 (SEQ ID NO:) | VH CDR2 (SEQ ID NO:) | VH CDR3 (SEQ ID NO:) |
20502 | GSIKSGSYYWG (SEQ ID NO:5) | NIYYSGSTYYNPSLRS (SEQ ID NO:6) | AREGSYPNQFDP (SEQ ID NO:7) |
抗體 | VL CDR1 (SEQ ID NO:) | VL CDR2 (SEQ ID NO:) | VL CDR3 (SEQ ID NO:) |
20502 | RASQSVSSNLA (SEQ ID NO:8) | GASTRAT (SEQ ID NO:9) | QQYHSFPFT (SEQ ID NO:10) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4,且包含表3中所列示20502抗體之VH。表 3 :可變重鏈 (VH) 胺基酸序列
抗體 | VH胺基酸序列(SEQ ID NO) |
20502 | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIKSGSYYWGWIRQPPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYY CAREGSYPNQFDPWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:11) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4,且包含表4中所列示20502抗體之VL。表 4 :可變輕鏈 (VL) 胺基酸序列
抗體 | VL胺基酸序列(SEQ ID NO) |
20502 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYHSFPFTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:12) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4,且包含表3及表4中所列示20502抗體之VH及VL。
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4,且包含表5中所列示20502抗體之VH框架區。表 5. VH FR 胺基酸序列 3
3
表5中所述之VH框架區係基於CDR之Kabat編號系統邊界確定的。因此,VH CDR係藉由Kabat確定且框架區係在呈FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4形式之可變區中圍繞CDR之胺基酸殘基。
抗體 | VH FR1 (SEQ ID NO:) | VH FR2 (SEQ ID NO:) | VH FR3 (SEQ ID NO:) | VH FR4 (SEQ ID NO:) |
20502 | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSG (SEQ ID NO:13) | WIRQPPGKGLEWIG(SEQ ID NO:14) | RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYC(SEQ ID NO:15) | WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:16) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4,且包含表6中所列示20502抗體之VL框架區。表 6. VL FR 胺基酸序列 4
4
表6中所述之VL框架區係基於CDR之Kabat編號系統邊界確定的。因此,VL CDR係藉由Kabat確定且框架區係在呈FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4形式之可變區中圍繞CDR之胺基酸殘基。
抗體 | VL FR1 (SEQ ID NO:) | VL FR2 (SEQ ID NO:) | VL FR3 (SEQ ID NO:) | VL FR4 (SEQ ID NO:) |
20502 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC(SEQ ID NO:17) | WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:18) | GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC(SEQ ID NO:19) | FGGGTKVEIK(SEQ ID NO:20) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4且包含表5及表6中所列示20502抗體之四個VH框架區及四個VL框架區。
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4且包含表7中所列示20502抗體之重鏈序列。表 7 :全長重鏈胺基酸序列
抗體 | 全長重鏈胺基酸序列(SEQ ID NO) |
20502 | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIKSGSYYWGWIRQPPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSYPNQFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:21) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4且包含表8中所列示20502抗體之輕鏈序列。表 8 :全長輕鏈胺基酸序列
抗體 | 全長輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO) |
20502 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYHSFPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:22) |
在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或抗原結合片段特異性結合至人類B7-H4且包含表7及表8中所列示20502抗體之重鏈序列及輕鏈序列。
在某些態樣中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段由其單獨之VL結構域或其單獨之VH結構域或由其單獨之3個VL CDR或其單獨之3個VH CDR描述。例如,參見Rader C等人,(1998)PNAS 95: 8910-8915,該文獻係以全文引用的方式併入本文中,其闡述藉由自人類輕鏈或重鏈文庫分別鑑別互補輕鏈或重鏈來使小鼠抗αvβ3抗體人類化,從而產生親和力與原始抗體之親和力一樣高或高於原始抗體之親和力之人類化抗體變異體。亦參見Clackson T等人,(1991)Nature 352: 624-628,該文獻係以全文引用的方式併入本文中,其闡述藉由使用特定VL結構域(或VH結構域)且篩選文庫中之互補VH結構域或(VL結構域)來產生特異性結合特定抗原之抗體之方法。如藉由ELISA所測定,篩選產生14個針對特定VH結構域之新搭配物及13個針對特定VL結構域之新搭配物,其係強結合物。亦參見Kim SJ及Hong HJ,(2007)J Microbiol 45: 572-577,該文獻係以全文引用的方式併入本文中,其闡述藉由使用特定VH結構域且篩選文庫(例如人類VL文庫)中之互補VL結構域來產生特異性結合特定抗原之抗體之方法;所選VL結構域進而可用於引導其他互補(例如人類)VH結構域之選擇。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段之CDR可根據Chothia編號方案來確定,該方案係指免疫球蛋白結構環之位置(例如參見Chothia C及Lesk AM,(1987), J Mol Biol 196: 901-917;Al-Lazikani B等人,(1997)J Mol Biol 273: 927-948;Chothia C等人,(1992)J Mol Biol 227: 799-817;Tramontano A等人,(1990)J Mol Biol 215(1): 175-82;及美國專利第7,709,226號)。通常,當使用Kabat編號慣例時,Chothia CDR-H1環係存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處,Chothia CDR-H2環係存在於重鏈胺基酸52至56處,且Chothia CDR-H3環係存在於重鏈胺基酸95至102處,而Chothia CDR-L1環係存在於輕鏈胺基酸24至34處,Chothia CDR-L2環係存在於輕鏈胺基酸50至56處,且Chothia CDR-L3環係存在於輕鏈胺基酸89至97處。當使用Kabat編號慣例進行編號時,Chothia CDR-H1環之末端在H32與H34之間有所變化,此取決於環之長度(此係由於Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處;若35A及35B均不存在,則環在32處結束;若僅存在35A,則環在33處結束;若35A及35B二者均存在,則環在34處結束)。
在某些態樣中,本文提供投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)且包含表3及表4中所列示20502抗體之Chothia VH及VL CDR之抗體及其抗原結合片段之方法。在某些實施例中,本文提供投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)且包含一或多個CDR之抗體或其抗原結合片段之方法,其中Chothia及Kabat CDR具有相同胺基酸序列。在某些實施例中,本文提供投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)且包含Kabat CDR與Chothia CDR之組合之抗體及其抗原結合片段之方法。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段之CDR可根據IMGT編號系統來確定,該編號系統如Lefranc M-P,(1999)The Immunologist 7: 132-136及Lefranc M-P等人,(1999)Nucleic Acids Res 27: 209-212中所闡述。根據IMGT編號方案,VH-CDR1係在位置26至35處,VH-CDR2係在位置51至57處,VH-CDR3係在位置93至102處,VL-CDR1係在位置27至32處,VL-CDR2係在位置50至52處,且VL-CDR3係在位置89至97處。在特定實施例中,本文提供投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)且包含表3及表4中所列示20502抗體之如(例如)Lefranc M-P(1999)上文文獻及Lefranc M-P等人,(1999)上文文獻中所闡述的IMGT VH及VL CDR之抗體及其抗原結合片段之方法。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段之CDR可根據MacCallum RM等人,(1996)J Mol Biol 262: 732-745來確定。亦參見(例如)Martin A. 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains」,Antibody Engineering
,Kontermann及Dübel編輯,第31章,第422頁至第439頁,Springer-Verlag, Berlin(2001)。在特定實施例中,本文提供投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)且包含表3及表4中所列示20502抗體之如藉由MacCallum RM等人中之方法所確定的VH及VL CDR之抗體或其抗原結合片段之方法。
在某些態樣中,抗體或其抗原結合片段之CDR可根據AbM編號方案來確定,其係指AbM超變區,該等AbM超變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷,且用於Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體(Oxford Molecular Group, Inc.)中。在特定實施例中,本文提供投與特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)且包含表3及表4中所列示20502抗體之如藉由AbM編號方案所確定的VH及VL CDR之抗體或其抗原結合片段之方法。
在具體態樣中,本文提供投與包含重鏈及輕鏈之抗體之方法。
關於輕鏈,在具體實施例中,本文所述抗體之輕鏈係κ輕鏈。人類κ輕鏈之恆定區可包含以下胺基酸序列:
人類κ輕鏈之恆定區可由以下核苷酸序列編碼:
在特定實施例中,用於本文所述方法中之免疫特異性結合至B7-H4多肽(例如人類B7-H4)之抗體包含輕鏈,其中VL結構域之胺基酸序列包含表4中所示之序列,且其中該輕鏈之恆定區包含人類κ輕鏈恆定區之胺基酸序列。
在特定實施例中,用於本文所述方法中之免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體包含重鏈,其中VH結構域之胺基酸序列包含表3中所示之胺基酸序列且其中該重鏈之恆定區包含人類伽馬(γ)重鏈恆定區之胺基酸序列。
人類IgG1
重鏈之恆定區可包含以下胺基酸序列:
人類IgG1
重鏈之恆定區可由以下核苷酸序列編碼:
在具體實施例中,用於本文所述方法中之免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體包含含有本文所述任一VH及VL結構域之胺基酸序列之VH結構域及VL結構域,且其中恆定區包含IgG(例如人類IgG)免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列。在另一具體實施例中,用於本文所述方法中之免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體包含含有本文所述任一VH及VL結構域之胺基酸序列之VH結構域及VL結構域,且其中恆定區包含IgG1
(例如人類IgG1
)免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列。
已報導,岩藻糖含量降低之抗體對Fc受體(諸如FcγRIIIA)之親和力增加。因此,在某些實施例中,用於本文所述方法中之抗體或其抗原結合片段具有降低之岩藻糖含量或無岩藻糖(亦即係「無岩藻糖基化」的)。此等抗體或其抗原結合片段可使用熟習此項技術者已知之技術來產生。舉例而言,其可在缺乏或沒有岩藻糖基化能力之細胞中表現。在具體實例中,可使用α1,6-岩藻糖基轉移酶基因(FUT8)之兩個等位基因均剔除之細胞株來產生岩藻糖含量降低之抗體或其抗原結合片段。Potelligent®
系統(Lonza)係可用於產生岩藻糖含量降低之抗體及其抗原結合片段之此一系統之實例。或者,岩藻糖含量降低或無岩藻糖含量之抗體或其抗原結合片段可藉由(例如)以下來產生:(i)在防止或降低岩藻糖基化之條件下培養細胞;(ii)轉譯後去除岩藻糖(例如利用岩藻糖苷酶);(iii)轉譯後添加期望碳水化合物,例如在非糖基化糖蛋白之重組表現後;或(iv)純化糖蛋白以便選擇未岩藻糖基化之抗體或其抗原結合片段。關於產生無岩藻糖含量或岩藻糖含量降低之其抗體之方法,參見(例如)Longmore GD及Schachter H(1982)Carbohydr Res 100: 365-92及Imai-Nishiya H等人,(2007)BMC Biotechnol. 7: 84。
在一些實施例中,與具有相同胺基酸序列之岩藻糖基化之B7-H4抗體或其抗原結合片段相比,無岩藻糖基化之B7-H4抗體或其抗原結合片段在活體外具有增強之ADCC活性。在一些實施例中,無岩藻糖基化之B7-H4抗體或其抗原結合片段所引起之特異性溶解較岩藻糖基化之B7-H4抗體之特異性溶解大至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少60、至少65、至少70或至少75個百分點。特異性溶解可如本文實例2中所闡述來測定。
在一些實施例中,與具有相同胺基酸序列之岩藻糖基化之B7-H4抗體或其抗原結合片段相比,B7-H4抗體或其抗原結合片段具有增強之對Fc γ RIIIA之親和力。在一些實施例中,無岩藻糖基化之B7-H4抗體或其抗原結合片段結合至Fc γ RIIIA之親和力為岩藻糖基化之B7-H4抗體或其抗原結合片段之至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7倍、至少10倍、至少12倍、至少15倍、至少17倍或至少20倍。在一些實施例中,使用表面電漿子共振來測定對Fc γ RIIIA之親和力。在一些實施例中,Fc γ RIIIA係選自Fcγ RIIIA(V158)及Fcγ RIIIA(F158)。在一些實施例中,Fc γ RIIIA係Fc γ RIIIA(V158)。
在一些實施例中,岩藻糖之存在可藉由包含高效液相層析(HPLC)、毛細管電泳或MALDI-TOF質譜之方法來測定。
在具體實施例中,抗體或其抗原結合片段(i)包含20502之CDR序列、20502之VH及VL序列或20502之重鏈及輕鏈序列且(ii)係無岩藻糖基化的。
在具體實施例中,組合物包含以下抗體或其抗原結合片段:(i)包含20502之CDR序列、20502之VH及VL序列或20502之重鏈及輕鏈序列且(ii)係無岩藻糖基化的,例如,其中該組合物中至少95%之抗體係無岩藻糖基化的或其中在該組合物中偵測不到岩藻糖基化。
經工程化之糖型可用於多種目的,包括(但不限於)增強或降低效應功能。在本文所述抗體或其抗原結合片段中產生經工程化之糖型之方法包括(但不限於)例如以下文獻中所揭示之彼等方法:Umaña P等人,(1999) Nat Biotechnol 17: 176-180;Davies J等人,(2001) Biotechnol Bioeng 74: 288-294;Shields RL等人,(2002)J Biol Chem 277: 26733-26740;Shinkawa T等人,(2003)J Biol Chem 278: 3466-3473;Niwa R等人,(2004)Clin Cancer Res 1: 6248-6255;Presta LG等人,(2002)Biochem Soc Trans 30: 487-490;Kanda Y等人,(2007)Glycobiology 17: 104-118;美國專利第6,602,684號;第6,946,292號;及第7,214,775號;美國專利公開案第US 2007/0248600號;第2007/0178551號;第2008/0060092號;及第2006/ 0253928號;國際公開案第WO 00/61739號;第WO 01/ 292246號;第WO 02/311140號;及第WO 02/30954號;Potillegent™技術(Biowa, Inc. Princeton, N.J.);及GlycoMAb®糖基化工程化技術(Glycart biotechnology AG, Zurich, Switzerland)。亦參見(例如)Ferrara C等人,(2006) Biotechnol Bioeng 93: 851-861;國際公開案第WO 07/ 039818號;第WO 12/130831號;第WO 99/054342號;第WO 03/011878號;及第WO 04/065540號。
在某些實施例中,可將本文所述之任一恆定區突變或修飾引入至本文所述具有兩個重鏈恆定區之抗體或其抗原結合片段之一個或兩個重鏈恆定區中。
在另一特定實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈,其中(i)該重鏈包含含有表1中所列示20502抗體之VH CDR1、VL CDR2及VL CDR3胺基酸序列(分別為SEQ ID NO: 5、6及7)之VH結構域;(ii)該輕鏈包含含有表2中所列示20502抗體之VL CDR1、VH CDR2及VH CDR3胺基酸序列(分別為SEQ ID NO: 8、9及10)之VL結構域;(iii)該重鏈進一步包含含有人類IgG1
重鏈恆定結構域之胺基酸序列之恆定重鏈結構域;且(iv)該輕鏈進一步包含含有人類κ輕鏈恆定結構域之胺基酸序列之恆定輕鏈結構域。
在另一特定實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈,其中(i)該重鏈包含含有表3中所列示20502抗體之VH結構域之胺基酸序列(SEQ ID NO:11)之VH結構域;(ii)該輕鏈包含含有表4中所列示20502抗體之VL結構域之胺基酸序列(SEQ ID NO: 12)之VL結構域;(iii)該重鏈進一步包含含有人類IgG1
重鏈恆定結構域之胺基酸序列之恆定重鏈結構域;且(iv)該輕鏈進一步包含含有人類κ輕鏈恆定結構域之胺基酸序列之恆定輕鏈結構域。
在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段展現T細胞檢查點阻斷活性。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段增加T細胞中之干擾素-γ(IFNγ)產生。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段增加T細胞增殖。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段增加CD4+ T細胞增殖。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段增加CD8+ T細胞增殖。
在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段對具有至少300,000個細胞表面B7-H4分子之細胞株(例如SK-BR-3細胞)展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段對具有至少100,000個細胞表面B7-H4分子之細胞株(例如HCC1569細胞)展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段對具有至少50,000個細胞表面B7-H4分子之細胞株(例如ZR-75-1細胞)展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段對具有至少30,000個細胞表面B7-H4分子之細胞株(例如MDA-MB-468細胞)展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在具體實施例中,本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段對具有至少15,000個細胞表面B7-H4分子之細胞株(例如HCC1964細胞)展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。
在具體態樣中,如本文所述免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗原結合片段係選自由以下組成之群:Fab、Fab’、F(ab’)2
及scFv,其中該Fab、Fab’、F(ab’)2
或scFv包含如本文所述抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列。Fab、Fab’、F(ab’)2或scFv可藉由熟習此項技術者已知之任一技術來產生。在某些實施例中,該Fab、Fab’、F(ab’)2
或scFv進一步包含延長抗體活體內半衰期之部分。該部分亦稱為「半衰期延長部分」。可使用熟習此項技術者已知用於延長Fab、Fab’、F(ab’)2
或scFv活體內半衰期之任一部分。舉例而言,半衰期延長部分可包括Fc區、聚合物、白蛋白或白蛋白結合蛋白或化合物。聚合物可包括視情況經取代之天然或合成直鏈或具支鏈聚伸烷基、聚伸烯基、聚烴氧伸烷基、多醣、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、甲氧基聚乙二醇、乳糖、直鏈澱粉、聚葡萄糖、肝醣或其衍生物。取代基可包括一或多個羥基、甲基或甲氧基。在某些實施例中,可藉由添加一或多個C末端胺基酸用於連接半衰期延長部分來修飾Fab、Fab’、F(ab’)2
或scFv。在某些實施例中,半衰期延長部分係聚乙二醇或人類血清白蛋白。在某些實施例中,Fab、Fab’、F(ab’)2
或scFv融合至Fc區。4.4 醫藥組合物
本文提供投與包含於生理上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑中之具有期望純度之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之組合物之方法(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co., Easton, PA)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒。(例如參見Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus,第20版(2003);Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippencott Williams and Wilkins(2004);Kibbe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000))。欲用於活體內投與之組合物可為無菌的。此可藉由(例如)經由無菌過濾膜過濾來容易地完成。
在一些實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少80%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少85%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少90%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少95%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少96%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少97%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少98%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中該組合物中(例如)至少99%之抗體係無岩藻糖基化的。在具體實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含無岩藻糖基化之抗B7-H4抗體或抗原結合片段,其中在該組合物中偵測不到岩藻糖。
在一些實施例中,提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含(i)特異性結合至人類B7-H4之經分離抗體或其抗原結合片段,其包含(a)分別SEQ ID NO:5-10之重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3及輕鏈可變區(VL)CDR1、CDR2及CDR3序列,(b)包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列之可變重鏈區及包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列之可變輕鏈區,或(c)包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列之輕鏈,及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供投與醫藥組合物之方法,其中該醫藥組合物包含(i)抗體或其抗原結合片段,其特異性結合至人類B7-H4且包含分別SEQ ID NO:5-10之重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3及輕鏈可變區(VL)CDR1、CDR2及CDR3序列,及(ii)醫藥學上可接受之賦形劑,其中該組合物中至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之該等抗體或其抗原結合片段係無岩藻糖基化的。在一個實施例中,(i)該抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO:11之胺基酸序列之可變重鏈區及含有SEQ ID NO:12之胺基酸序列之可變輕鏈區或(ii)該抗體包含含有SEQ ID NO:21之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO:22之胺基酸序列之輕鏈。
本文亦提供除包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物以外,投與另一醫藥組合物之方法。在此等實施例中,該另一醫藥組合物包含PD-1/PD-L1拮抗劑,諸如派姆單抗。在此等實施例中,包含派姆單抗之該另一醫藥組合物係作為於單一劑量小瓶中之復原用50 mg凍乾粉末或作為於單一劑量小瓶中之100 mg/4 ml(25 mg/ml)溶液提供。在此等實施例中,提供一定量之該另一醫藥組合物以便以給定投與向患者遞送200 mg派姆單抗。該另一醫藥組合物可與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物同時或依序投與。4.5 抗體產生及多核苷酸
免疫特異性結合至B7-H4(例如人類B7-H4)之抗體及其抗原結合片段可藉由此項技術中已知用於合成抗體及其抗原結合片段之任一方法來產生,例如藉由化學合成或藉由重組表現技術。除非另有指示,否則本文所述方法採用熟習此項技術者所熟知之分子生物學、微生物學、遺傳分析、重組DNA、有機化學、生物化學、PCR、寡核苷酸合成及修飾、核酸雜交及相關領域中之習用技術。該等技術闡述於(例如)本文所引用之參考文獻中且在文獻中充分解釋。例如,參見Sambrook J等人,(2001)Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY;Ausubel FM等人,Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons(1987年及每年更新);Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons(1987年及每年更新)Gait(編輯)(1984)Oligonucleotide Synthesis: A Practical
Approach, IRL Press;Eckstein(編輯)(1991)
Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press;Birren B等人(編輯)(1999)Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press。
在某些態樣中,本文提供投與抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或包含此等抗體或片段之醫藥組合物之方法,其中該等抗體或片段係藉由在宿主細胞中重組表現包含核苷酸序列之多核苷酸來產生。
在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表9中所示核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:27)之多核苷酸編碼之重鏈可變區。在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表9中所示核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:27)及編碼人類γ(γ)重鏈恆定區之核苷酸序列之多核苷酸編碼之重鏈可變區。在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表9中所示核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:27)之多核苷酸編碼之重鏈可變區及由包含SEQ ID NO:26之核苷酸序列之多核苷酸編碼之重鏈恆定結構域。
表9:編碼重鏈可變區之多核苷酸序列
抗體 | 編碼重鏈可變區之多核苷酸序列(SEQ ID NO) |
20502 | CAGCTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAAAAGTGGTAGTTACTACTGGGGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGAACATCTATTATAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAGAAGTCGAGTCACCATATCCGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGGATCTTACCCCAATCAGTTTGATCCATGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA(SEQ ID NO:27) |
在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表10中所示核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:28)之多核苷酸編碼之輕鏈可變區。在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表10中所示核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:28)及編碼人類λ輕鏈恆定區之核苷酸序列之多核苷酸編碼之輕鏈可變區。在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表10中所示核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:28)之多核苷酸編碼之輕鏈可變區及由包含SEQ ID NO:24之核苷酸序列之多核苷酸編碼之輕鏈恆定結構域。
表10:編碼輕鏈可變區之多核苷酸序列
抗體 | 編碼輕鏈可變區之多核苷酸序列(SEQ ID NO) |
20502 | GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACCACTCCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA(SEQ ID NO:28) |
在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含由包含表9中所示編碼可變重鏈之核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:27)之多核苷酸編碼之可變重鏈及由包含表10中所示編碼可變輕鏈之核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:28)之多核苷酸編碼之可變輕鏈。
在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含(i)由包含表9中所示編碼可變重鏈之核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:27)及編碼人類γ(γ)重鏈恆定區之核苷酸序列之多核苷酸編碼之重鏈及(ii)由包含表10中所示編碼可變輕鏈之核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:28)及編碼人類λ輕鏈恆定區之核苷酸序列之多核苷酸編碼之輕鏈。
在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段包含(i)由包含表9中所示編碼可變重鏈之核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:27)及編碼重鏈恆定結構域之核苷酸序列(SEQ ID NO:26)之多核苷酸編碼之重鏈及(ii)由包含表10中所示編碼可變輕鏈之核苷酸序列(亦即SEQ ID NO:28)及編碼輕鏈恆定結構域之核苷酸序列(SEQ ID NO:24)之多核苷酸編碼之輕鏈。
在某些態樣中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或抗原結合片段係由編碼抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或其結構域之多核苷酸編碼,該等多核苷酸經最佳化,例如藉由密碼子/RNA最佳化、用異源信號序列置換及消除mRNA不穩定性元件。藉由引入密碼子變化(例如由於遺傳密碼之簡併性而編碼相同胺基酸之密碼子變化)及/或消除mRNA中之抑制性區來產生編碼抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或其結構域(例如重鏈、輕鏈、VH結構域或VL結構域)之最佳化核酸以用於重組表現之方法可藉由改編(例如)美國專利第5,965,726號;第6,174,666號;第6,291,664號;第6,414,132號;及第6,794,498號中所相應闡述之最佳化方法來實施。
多核苷酸可(例如)呈RNA之形式或呈DNA之形式。DNA包括cDNA、基因體DNA及合成DNA。DNA可為雙股或單股。若為單股,則DNA可為編碼股或非編碼(反義)股。在某些實施例中,多核苷酸係cDNA或缺少一或多個內含子之DNA。在某些實施例中,多核苷酸係非天然多核苷酸。在某些實施例中,多核苷酸係以重組方式產生。在某些實施例中,多核苷酸經分離。在某些實施例中,多核苷酸係實質上純的。在某些實施例中,多核苷酸係自天然組分純化。
在某些態樣中,載體(例如表現載體)包含編碼抗B7-H4抗體及其抗原結合片段或其結構域之核苷酸序列以供在宿主細胞中、較佳在哺乳動物細胞中重組表現。在某些態樣中,細胞(例如宿主細胞)包含此等載體以供重組表現本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如人類或人類化抗體或其抗原結合片段)。因此,用於產生本文所述抗體或其抗原結合片段之方法可包含在宿主細胞中表現此抗體或其抗原結合片段。
可藉由習用技術將表現載體轉移至細胞(例如宿主細胞),且接著可藉由習用技術培養所得細胞以產生本文所述之抗體或其抗原結合片段(例如包含20502之六個CDR、VH、VL、VH及VL、重鏈、輕鏈或重鏈及輕鏈之抗體或其抗原結合片段)或其結構域(例如20502之VH、VL、VH及VL、重鏈或輕鏈)。
在某些實施例中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如包含20502之CDR之抗體或其抗原結合片段)係在Potelligent® CHOK1SV細胞中產生。
在一些實施例中,根據本文所提供方法投與之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如包含20502之CDR之抗體或其抗原結合片段)係在無功能性α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因(FUT8)基因之宿主細胞中產生。在一些實施例中,宿主細胞係CHO細胞。
在具體實施例中,根據本文所提供方法投與之抗體或其抗原結合片段係經分離或純化的。通常,經分離抗體或其抗原結合片段係實質上不含具有不同於該經分離抗體或其抗原結合片段之抗原特異性之其他抗體或其抗原結合片段者。舉例而言,在特定實施例中,本文所述抗體或其抗原結合片段之製劑實質上不含細胞材料及/或化學前體。
以下實例係以說明方式而非限制方式提供。5. 實例
此部分中之實例係以說明方式而非限制方式提供。5.1 實例 1 :對多種適應症中 B7-H4 表現之盛行率之評價
使用B7-H4小鼠單株抗體A57.1(ATCC目錄號PTA-5180)來偵測檔案樣品、整個切片之混合物及腫瘤微陣列上B7-H4之存在。將樣品用一級抗體處理且使用連接至DAB之聚合物偵測系統(Ventana Medical Systems)偵測。
B7-H4容易地在自多個癌症患者收穫之腫瘤組織(包括侵襲性導管癌、三陰性乳癌、卵巢癌、非小細胞肺癌及子宮內膜癌)中之膜及胞質液中偵測到。此外,在表11中所列示之適應症中表現頻率亦較高。表 11 : 腫瘤中之 B7-H4 偵測
腫瘤類型 | 總數 | 陽性數量 | 陽性百分比 |
三陰性乳癌 | 74 | 58 | 78% |
侵襲性導管癌 | 51 | 38 | 74.50% |
子宮內膜癌 | 77 | 54 | 70% |
卵巢癌 | 141 | 85 | 60% |
非小細胞肺癌 ( 鱗狀 ) | 47 | 19 | 40% |
B7-H4在其他癌症中表現,諸如乳癌、腎癌(例如腎細胞癌)、膀胱癌(例如尿路上皮細胞癌)、胰臟癌及甲狀腺癌。例如,參見Zhu, J.等人,Asian Pacific J. Cancer Prev. 14
: 3011-3015(2011),Krambeck A等人,PNAS 103
: 10391-10396(2006),Fan, M.等人,Int. J. Clin. Exp. Pathol. 7
: 6768-6775(2014),Xu, H.等人,Oncology Letters 11
: 1841-1846(2016)及Liu, W.等人,Oncology Letters 8
: 2527-2534(2014)。5.2 實例 2 :無岩藻糖基化及岩藻糖基化之 20502 抗體
與完全岩藻糖基化之抗體相比,具有在聚醣部分中岩藻糖含量降低之Fc區之抗體可展現更高之ADCC活性(Niwa R等人,Clinical Cancer Research 11(6)
:2327-36(2005))。B7-H4抗體在CHO-x細胞(Yamane-Ohnuki N等人,Biotechnology and Bioengineering 87(5)
: 614-22(2004))中產生以產生正常岩藻糖基化之抗體且在經工程化以產生無岩藻糖基化抗體之CHO細胞株(CHO-y細胞)中產生(同上)。
藉由表面電漿子共振(SPR)表徵岩藻糖基化及無岩藻糖基化之20502抗體。簡言之,將抗人類Fab抗體固定在羧基衍生之SPR晶片表面上,且在所得表面上以5 ug/ml捕獲抗B7-H4抗體30秒。接著使各種濃度(0 nM、3.7 nM、11.1 nM、33.3 nM、100 nM及300 nM)之B7-H4 IgV-huIgG1流過該表面且使其在締合期期間結合至抗B7-H4抗體,之後在解離期期間進行緩衝液洗滌。
B7-H4 IgV-huIgG1:
使用1:1結合模型擬合數據,且岩藻糖基化及無岩藻糖基化之20502顯示相似之與人類B7-H4蛋白之結合。因此,糖基化對結合無影響。
亦藉由表面電漿子共振(SPR)表徵岩藻糖基化20502(Ab-F)及無岩藻糖基化之20502(Ab-A)之Fc區對FcγRIIIa(V158)之結合親和力。簡言之,使用胺偶合套組利用於100 mM硼酸鈉緩衝液中之100 mM乙二胺(pH 8.0)作為封阻試劑將蛋白質A共價連接至聚葡萄糖晶片。Ab-A或Ab-F以2個密度捕獲在單獨流動槽上,且蛋白質A衍生之流用作參考對照。將Fc γ RIIIA(V158)稀釋於HBS-P+運行緩衝液中且以一式兩份以6個濃度(0 nM、1.37 nM、12.3 nM、37 nM、111 nM、333 nM及1000 nM)注射。使用Biacore T200評估軟體1:1結合模型計算Ab-A結合之締合常數、解離常數及親和力。使用Biacore T200評估軟體穩態親和力模型測定Ab-A及Ab-F結合之親和力常數。無岩藻糖基化之B7-H4抗體對Fc γ受體IIIA(V158)之親和力為具有岩藻糖基化Fc之相同抗體(Ab-F)之140倍(表12)。表 12 : Fc
γ受體 IIIa(Fc
γRIIIa)V158 等位基因結合
ka(1/Ms) | kd(1/s) | KD (nM) | |
Ab-A | 6.46E+05 | 9.54E-10 | 15 |
Ab-F | N/A | N/A | 210 |
亦表徵岩藻糖基化及無岩藻糖基化之20502抗體之T細胞檢查點阻斷活性。在該等實驗中,使用EasySep™人類T細胞富集套組基於製造商之說明書自PBMC富集原代人類T細胞。使經富集之T細胞以2×105
個細胞/mL與抗CD3/抗CD28 Dynabeads以每個細胞一個珠粒之比率在37℃下一起培育。六天後,以磁力方式去除珠粒並洗滌T細胞且使其以1×106
個細胞/mL與10 U/mL IL-2在37℃下一起培育。四天後,洗滌T細胞,且在B7-H4抗體劑量調定存在下使其以1×106
個細胞/mL連同2×106
個細胞/mL濃度之人工抗原呈遞細胞(aAPC)在37℃下一起培育。使aAPC在37℃下經絲裂黴素C(Mitomycin C)處理1小時,且接著充分洗滌,之後添加至T細胞共培養物中。在T細胞、aAPC及B7-H4抗體共培養後72小時,將板離心且收穫上清液並藉由ELISA評價IFNγ產生。將IFNγ產生對抗體濃度作圖,且使用非線性回歸曲線擬合(GraphPad Prism)計算EC50功效。
如藉由IFNγ產生增加所量測,B7-H4抗體展現強效之T細胞檢查點阻斷活性。此外,無岩藻糖基化與岩藻糖基化抗體之間的功效無顯而易見之差異(表13)。表 13 : T 細胞檢查點阻斷功效
aAPC分析(EC50 +/- STD; nM) | |||
抗體 | BIN | 無岩藻糖基化 | 岩藻糖基化 |
20502 | 3 | 0.89 +/-0.44 | 0.74 +/-0.39 |
在其他實驗中,亦針對表現B7-H4之靶細胞株表徵岩藻糖基化及無岩藻糖基化之20502抗體之ADCC活性。具體而言,在37℃下以1×106
個細胞/mL利用200 IU/mL IL-2使原代人類PBMC細胞細胞介素活化。第二天,洗滌細胞且使其以40:1效應物:靶標比率與標記有鈣黃綠素-AM之SK-BR-3靶細胞一起培育。培育後4小時,使用螢光計量化靶細胞溶解。經Triton/X處理之樣品用作最大溶解對照樣品,而經單獨之培養基處理之樣品用作背景溶解對照樣品。如下計算特異性溶解百分比(%):[1-((樣品-培養基對照)/(最大溶解-培養基對照))]×100。將特異性溶解百分比(%)對抗體濃度作圖,且使用非線性回歸曲線擬合(GraphPad Prism)計算EC50功效。
B7-H4抗體針對表現內源性B7-H4之乳房細胞株SK-BR-3展現出強效之劑量依賴性ADCC活性。此外,與岩藻糖基化抗體相比,無岩藻糖基化之抗體展現出顯著更強效之ADCC活性(表14)。表 14 : ADCC 活性
5.3 實例 3 : ADCC 活性與受體密度之相關性
ADCC分析(EC50 +/- STD; nM) | |||
抗體 | BIN | 無岩藻糖基化 | 岩藻糖基化 |
20502 | 3 | 0.0007 +/-1.1×10E-3 | 0.0370 +/-6.2E-2 |
藉由FACS根據製造商之說明書量化SK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-48及HCC1964細胞表面上之B7-H4密度。具體而言,使1×105
個細胞與15 ug/mL B7-H4抗體一起在冰上培育25分鐘。平行地,亦使一滴QuantumTM
Simply Cellular(QSC)微球體(經漸增濃度之抗小鼠IgG捕獲抗體預塗覆)與15 ug/mL B7-H4抗體一起在冰上培育25分鐘。培育後,使細胞及QSC微球體沈澱並洗滌,且在流式細胞儀上獲取樣品。使用FlowJo軟體分析數據。計算平均螢光強度(MFI)且輸入至QuickCal®試算表中。將會自動地計算出每一珠粒之螢光通道值與其預先分配之抗體結合能力(ABC)值相關聯之回歸。一旦將經標記細胞之MFI值亦添加至模板中,則會分配ABC值。
評價B7-H4抗體針對具有不同B7-H4細胞表面密度水準之表現B7-H4之靶細胞株之ADCC活性。具體而言,使1×104
個SK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-468或HCC1964靶細胞與劑量調定之B7-H4抗體一起在4℃下共培育。25分鐘後,將來自Promega之一次性使用小瓶之Jurkat-huCD16報導基因細胞解凍,且將7.5×104
個細胞添加至靶細胞/B7-H4抗體混合物中並在37℃下培育。24小時後,使樣品達到室溫(RT)且與Bio-Glo緩衝液一起培育。在EnVision多標記讀取儀上量化受質及發光。將數據繪製為發光對抗體濃度,且使用非線性回歸曲線擬合(GraphPad Prism)計算EC50功效。
B7-H4抗體ADCC活性依賴於B7-H4細胞表面密度:隨著細胞表面分子之數量減少,最大ADCC活性之量亦減少。此外,與岩藻糖基化抗體相比,無岩藻糖基化之抗體展現出改良之ADCC活性,尤其針對具有較低B7-H4細胞表面密度水準之靶細胞(圖1)。5.4 實例 4 :與抗 PD-1 抗體組合之活體內抗腫瘤效能
方法:
自Charles River Laboratories (Hollister, CA)購買8週齡雌性BALB/c小鼠,且使其在研究開始之前適應長達2週。使鼠類乳癌細胞株4T1經工程化以表現含有鼠類B7-H4之細胞外結構域及鼠類B7H3之跨膜結構域之嵌合蛋白質。將腫瘤細胞以0.5×105
個細胞/50 μl/小鼠正位植入小鼠之乳房脂肪墊中。接種之前,將細胞在補充有10%熱不活化胎牛血清(FBS)之RPMI 1640培養基中培養不超過三代。使細胞在含有5% CO2之潮濕氣氛中在37℃下生長。在達到80%-85%鋪滿後,收穫細胞且將其重新懸浮於無血清RPMI 1640中在每一小鼠之腹側上進入至乳房脂肪墊中。
在細胞植入後每週兩次監測小鼠之腫瘤生長。使用測徑器量測每一腫瘤之長度及寬度,且根據以下公式計算體積:腫瘤體積(mm3)=(寬度(mm)× 長度(mm)2)/2。在治療起始日,量測所有腫瘤,排除離群值,且將小鼠隨機分配至治療組。對於抗B7-H4治療,利用稱為20502-msIgG2a-F之20502小鼠替代品,其含有融合至岩藻糖基化小鼠IgG2a之20502可變區。作為對照,投與小鼠msIgG2a(抗HEL)。在接種後第11天開始經由每週兩次靜脈內(i.v.)注射投與四次20502-msIgG2a-F或msIgG2a。在接種後第11天開始經由每週兩次腹膜內(i.p.)注射投與三次抗PD-1(含有Fc沈默msIgG2a結構域之RMP1-14(Bio X Cell)之經修飾形式)。繼續每週至少兩次量測腫瘤直至腫瘤體積超過動物體重之10%或為大約2000 mm3
為止。
結果:
腫瘤大小之變化、平均腫瘤體積之變化及存活百分比分別示於圖1A、圖1B及圖1C中。與msIgG2a對照相比,利用20502-msIgG2a-F或抗PD-1治療顯著降低腫瘤生長(p<0.05)。與任一單一療法相比,20502-msIgG2a-F與抗PD-1之共投與顯著增強腫瘤生長抑制(p<0.05)。此外,組合療法在12隻小鼠中之5隻中產生完全腫瘤消退。在研究之每一天使用所計算腫瘤體積之單因子ANOVA分析計算P值且在各組之間進行多次比較。
在其他實驗中,20502-msIgG2a-F作為單一療法在經工程化之4T1模型中在低至1 mg/kg及3 mg/kg之劑量下展現出劑量依賴性抗腫瘤活性(圖2)。將0.3 mg/kg、3 mg/kg或30 mg/kg劑量之20502-msIgG2a-F與抗PD-1抗體(5 mg/kg)組合在經工程化之4T1模型及類似經工程化之B16(黑色素瘤)模型兩者中在幾乎所有所測試之20502-msIgG2a-F劑量下均產生協同抗腫瘤活性(圖3)。(將PD-1抗體在與前三個劑量之20502-msIgG2a-F相同之日期向4T1模型投與三次且在與第二個及第四個劑量之20502-msIgG2a-F相同之日期向B16模型投與兩次)。鑒於單獨投與0.3 mg/kg劑量之20502-msIgG2a-F對腫瘤體積並不具有顯著效應,因此在該劑量下之此協同效應係尤其意外的(圖2)。此外,在0.3 mg/kg劑量之20502-msIgG2a-F下與抗PD1之組合所觀察到之效能(存活百分比)令人驚訝地與在3 mg/kg或30 mg/kg劑量下與抗PD1組合所觀察到之效能相當或甚至更優。因此,該等結果顯示,在抗B7-H4抗體作為單一療法無效之劑量下,抗PD1與其協同地組合,且此不僅在效能方面且亦在安全性方面具有優勢。5.5 實例 5 :非臨床藥物動力學
在小鼠、大鼠及食蟹猴中每週單次及/或重複靜脈內(IV)投與後,評估無岩藻糖基化之20502之藥物動力學(PK)及毒物動力學(TK)。所觀察到之PK特性在所有研究中均一致。在所有物種中,無岩藻糖基化之20502展現出線性PK,且隨劑量增加,暴露(血清濃度-時間曲線下面積[AUC])與劑量成比例增加。在第一次與最後一次劑量之間4次每週一次地投與20502之後,每週暴露(AUC0-7 天
)增加至為近似2倍;然而,未達成穩態。在血清無岩藻糖基化之20502濃度-時間曲線中無明顯之實質性性別差異。在食蟹猴(跨越2個不同研究)中,自恢復動物估計之半衰期係在大約8.8天至12天範圍內,其中劑量水準在1 mg/kg至100 mg/kg範圍內。在以40 mg/kg之單次IV輸注投與後,大鼠中之估計半衰期為大約13.2天。無岩藻糖基化之20502在動物中之PK特性支持以每3週一次(Q3W)劑量方案對人類進行IV輸注。5.6 實例 6 :毒物學
在大鼠及食蟹猴中實施無岩藻糖基化之20502之毒物學研究。該等研究包括大鼠中之中試單一劑量藥物動力學(PK)/耐受性研究、食蟹猴中之中試重複劑量毒性研究及大鼠及食蟹猴中之試驗性新藥(IND)申報(enabling)優良實驗室規範(Good Laboratory Practices,GLP)重複劑量毒性研究以及人類、大鼠及食蟹猴組織之GLP組織交叉反應性研究。
在大鼠中之單一劑量中試耐受性研究中,動物以30分鐘靜脈內(IV)輸注形式接受最高40 mg/kg之劑量。無岩藻糖基化之20502對臨床觀察、體重、食物消耗、臨床病理學(血清化學或血液學)評價、總體觀察、器官重量或組織病理學評價無效應。
在中試重複劑量毒物學研究中,食蟹猴以每週一次30分鐘IV輸注形式接受最高100 mg/kg之4週IV劑量之無岩藻糖基化之20502。食蟹猴對所有劑量均耐受良好。在對臨床觀察、體重、臨床病理學、屍檢、器官重量或組織病理學參數之評價期間,不存在與檢品相關之計劃外死亡率或歸因於投與無岩藻糖基化之20502之變化。
在重複劑量GLP毒物學研究中,藉由IV以每週一次1 mg/kg/劑、10 mg/kg/劑及100 mg/kg/劑之劑量水準向大鼠及食蟹猴二者投與無岩藻糖基化之20502達4週劑量。在最後一次投與後之6週恢復期期間評估毒性之可逆性。評估參數包括眼科檢查、臨床觀察、體溫、體重、食物消耗、血液學、凝血、臨床化學、尿分析、器官重量、宏觀及微觀評估。在食蟹猴研究中,亦評價心電圖(ECG)以評估潛在心臟毒性。
在GLP大鼠研究之評估期間,無岩藻糖基化之20502通常耐受性良好,且不存在歸因於無岩藻糖基化之20502之毒性效應。在Sprague Dawley大鼠中,認為無觀察到之不良效應水準(NOAEL)為100 mg/kg/劑。
在GLP食蟹猴研究中,無岩藻糖基化之20502通常耐受性良好,且在所評估之任何參數中均未觀察到歸因於無岩藻糖基化之20502之不良事件(AE)。在該研究期間,在投藥階段結束時在較高劑量組中觀察到較高之腹瀉發生率。由於在中等及高劑量中以及在投藥期後期階段開始時受影響動物之發病率較高,因此可能與無岩藻糖基化之20502暴露有關。在經無岩藻糖基化之20502治療之動物、包括患有腹瀉之動物中,腸道中無微觀變化;因此,此發現被視為並非不利的,但可能與檢品相關。該研究中死亡一例。發現中等劑量恢復組中之1隻動物在研究第35天(最後一次劑量後14天)死亡。臨床觀察、宏觀及微觀評估與腸扭轉之診斷一致。在食蟹猴中偶爾會發生腸扭轉,且此視為此動物中之自發性疾患且不與檢品相關。認為食蟹猴中之NOAEL為100 mg/kg/劑。
除活體內毒物學研究以外,亦實施符合GLP之組織交叉反應性研究以比較無岩藻糖基化之20502與一組來自大鼠、食蟹猴及人類之36種組織之結合。結果顯示,無岩藻糖基化之20502之結合模式在該3個物種之間係相似的且限於乳腺上皮。
因此,無岩藻糖基化之20502在食蟹猴及大鼠中耐受性良好。認為該兩種物種中之NOAEL均為100 mg/kg/劑,此為在以每週一次IV劑量形式給予4週時所測試之最高劑量。5.7 實例 7 :研究無岩藻糖基化之 20502 與派姆單抗之組合之 1a 期劑量遞增 / 安全性導入及 1b 期劑量擴展 為便捷起見,在此實例中將無岩藻糖基化之 20502 稱為 A-20502 。
標題:
抗B7-H4抗體與派姆單抗(抗PD1抗體)之組合在患有晚期實體腫瘤之患者中之1a/1b期研究1a 期目標及終點:
1b 期目標及終點:
目標 | 終點 |
主要 | |
安全性 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 評估A-20502與派姆單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之患者中之安全性及耐受性 • 確定A-20502與派姆單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之患者中之最大耐受劑量(MTD)及/或推薦劑量(RD) | A-20502 與派姆單抗組合 • 發生AE、臨床實驗室異常及ECG異常 • 發生3級及4級AE及定義為DLT之臨床實驗室異常 |
次要 | |
藥物動力學 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 表徵A-20502與派姆單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之患者中之PK特徵 | A-20502 與派姆單抗組合 在適當且適用時,以下PK參數將自A-20502與派姆單抗之組合之濃度-時間數據得出: • AUC(血清濃度時間曲線下面積) • C最大 (最大血清濃度) • C波谷 (劑量間隔結束時之波谷血清濃度) • CL(清除率) • t1/2 (終末半衰期) • Vss (穩態下之分佈體積) • 若有A-20502之數據,則亦將計算諸如劑量成比例性、累積比率、穩態達成等其他參數 • 若有數據,則亦可計算派姆單抗之 C最大 及C波谷 之累積比率。 |
免疫原性 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 表徵A-20502與派姆單抗之組合在患有晚期實體腫瘤之患者中之免疫原性 | A-20502 與派姆單抗組合 • 對A-20502之免疫反應(ADA) • 對派姆單抗之免疫反應(ADA) |
探索性 | |
效能 | |
A-20502 與派姆單抗組合 評估A-20502與派姆單抗之組合之臨床益處 | A-20502 與派姆單抗組合 • 客觀反應率(ORR),其定義為依據RECIST 1.1版,具有確認之CR或PR反應之患者總數除以可評估反應之患者總數 • 反應持續時間(DOR),其定義為自隨後確認之反應(CR或PR)開始至第一次觀察到由任何原因所致之進行性疾病或死亡之時間 • 無進展存活(PFS),其定義為自患者之第一劑量至第一次觀察到由任何原因所致之進行性疾病或死亡之時間 |
藥效學生物標記物 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 經由分析治療前及治療中腫瘤生檢中之免疫細胞浸潤表徵A-20502與派姆單抗之組合之藥效學特徵 • 經由評估外周血樣品中之探索性生物標記物表徵A-20502與派姆單抗之組合之藥效學特徵 | A-20502 與派姆單抗組合 • 藉由IHC及/或RNA分析,在經A-20502與派姆單抗之組合治療之患者中腫瘤免疫浸潤之標記物(例如可包括天然殺手細胞(NK)、CD4、CD8及/或其他所選免疫生物標記物)發生變化 • 如藉由多重分析所測定,在經A-20502與派姆單抗之組合治療之患者中細胞介素水準(例如可包括IL-2、IL-6、IL-10、TNF、IFNγ)發生變化 • 在經A-20502與派姆單抗之組合治療的患者中之外周血中,所選其他藥效學標記物發生變化 |
目標 | 終點 |
主要 | |
安全性 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 評估A-20502與派姆單抗之組合在以MTD及/或RD治療之患有B7-H4+晚期實體腫瘤之所選患者中之安全性及耐受性 | A-20502 與派姆單抗組合 • 在經A-20502與派姆單抗之組合治療之患者中,發生AE、臨床實驗室異常及ECG異常 |
次要 | |
效能 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 評估A-20502與派姆單抗之組合在以MTD及/或RD治療之患有B7-H4 +晚期實體腫瘤之所選患者中之臨床益處 | A-20502 與派姆單抗組合 • ORR,其定義為依據RECIST 1.1版,具有確認之CR或PR反應之患者總數除以可評估對A-20502與派姆單抗組合之反應之患者總數 • DOR,其定義為針對A-20502與派姆單抗之組合,自隨後確認之反應(CR或PR)開始至第一次觀察到由任何原因所致之進行性疾病或死亡之時間 • PFS,其定義為針對A-20502與派姆單抗之組合,自患者之第一劑量至第一次觀察到由任何原因所致之進行性疾病或死亡之時間 |
藥物動力學 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 表徵A-20502與派姆單抗之組合在以MTD及/或RD治療之患有B7-H4+晚期實體腫瘤之患者中之PK特徵 • 表徵派姆單抗與A-20502之組合在患有晚期實體腫瘤之患者中之PK特徵 | A-20502 與派姆單抗組合 • 在適當且適用時,以下PK參數將自A-20502與派姆單抗之組合之濃度-時間數據得出: • AUC • C最大 • C波谷 • CL • t1/2 • Vss • 若有經A-20502與派姆單抗之組合治療的患者之數據,則亦將計算諸如累積比率、穩態達成等其他參數 • 若有數據,則可計算派姆單抗之C最大 及 C波谷 以及C最大 及C波谷 之累積比率。 |
免疫原性 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 表徵A-20502與派姆單抗之組合在以MTD及/或RD治療之患有B7-H4+晚期實體腫瘤之所選患者中之免疫原性 • 表徵派姆單抗與A-20502之組合在以MTD及/或RD治療之患有B7-H4+晚期實體腫瘤之患者中之免疫原性 | A-20502 與派姆單抗組合 • 對A-20502之免疫反應(ADA) • 對派姆單抗之免疫反應(ADA) |
探索性 | |
藥效學生物標記物 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 經由分析治療前及治療中腫瘤生檢中之免疫細胞浸潤表徵A-20502與派姆單抗之組合之藥效學特徵 • 經由評估外周血樣品中之探索性生物標記物表徵FP150與派姆單抗之組合之藥效學特徵 | A-20502 與派姆單抗組合 • 藉由對於經A-20502與派姆單抗之組合治療的患者之IHC及/或RNA分析,腫瘤免疫浸潤標記物(例如可包括天然殺手細胞(NK)、CD4、CD8及/或其他所選免疫生物標記物)發生變化 • 如藉由對於經A-20502與派姆單抗之組合治療的患者之多重分析所測定,細胞介素水準(例如可包括IL-2、IL-6、IL-10、TNF、IFNγ)發生變化 • 經A-20502與派姆單抗之組合治療的患者之外周血樣品中之所選其他藥效學生物標記物發生變化 |
效能 | |
A-20502 與派姆單抗組合 • 評估A-20502與派姆單抗之組合在以MTD及/或RD治療之患有B7-H4+晚期實體腫瘤之所選患者中之臨床益處 | A-20502 與派姆單抗組合 • 總體存活(OS),其定義為對於經A-20502與派姆單抗之組合治療之患者,自患者之第一劑量至由於任何原因所致死亡之時間 |
在某些實施例中,注射用派姆單抗係作為於單劑量小瓶中之無菌、不含防腐劑之白色至灰白色凍乾粉末供應。每一小瓶可經復原及稀釋以用於靜脈內輸注。每2 mL此復原溶液含有50 mg派姆單抗且調配於L-組胺酸(3.1 mg)、聚山梨醇酯80(0.4 mg)及蔗糖(140 mg)中。其可含有鹽酸/氫氧化鈉以將pH調整至5.5。藉由添加2.3 mL USP無菌注射用水,藉由將水沿小瓶壁注射而非直接注射在凍乾粉末上來復原凍乾粉末(所得濃度25 mg/mL)。將小瓶緩慢旋轉(不振盪)且給予最多5分鐘以使氣泡清除。
在其他實施例中,派姆單抗可作為於一次性使用小瓶中之100 mg/4 mL(25 mg/mL)溶液用於注射。注射液為無菌、不含防腐劑之澄清至微乳白色、無色至微黃色溶液,其需要稀釋以進行靜脈內輸注。每一小瓶在4 mL溶液中含有100 mg派姆單抗。每1 mL溶液含有25 mg派姆單抗,且調配於L-組胺酸(1.55 mg)、聚山梨醇酯80(0.2 mg)、蔗糖(70 mg)及注射用水USP中。
研究設計:
此係評估A-20502與派姆單抗之組合在晚期實體腫瘤中之投藥、安全性、耐受性、藥物動力學(PK)、藥效學及初步效能之1a/1b期開放標籤、多中心研究。
此研究包括A-20502與派姆單抗之組合之1a期劑量遞增/安全性導入部分(1a期劑量遞增)及1b期劑量擴展部分(1b期劑量擴展)。
可在中心實驗室藉由免疫組織化學(IHC)對1a期劑量探索及1b期劑量擴展患者之檔案腫瘤組織(或若不能獲得檔案組織,則獲得新鮮生檢)進行預篩選以測試B7-H4(B7家族之跨膜蛋白質,亦稱為B7S1、B7x或VTCN1)表現水準且進行生物標記物分析。
在某些實施例中,如下提供檔案腫瘤組織及/或新鮮生檢:1a 期劑量遞增 :
• 提供檔案腫瘤組織(或若不能獲得檔案組織,則獲得新鮮生檢)以進行患者之回溯性生物標記物分析。1a 期劑量探索:
• 在中心實驗室經由IHC測試對檔案腫瘤組織實施B7-H4表現水準之評估以進行預篩選及生物標記物分析;若不能獲得檔案組織,則將使用新鮮生檢組織進行此測試。
• 將在篩選期間及治療後使用新鮮生檢。1b 期劑量擴展:
• 在中心實驗室經由IHC測試對檔案腫瘤組織實施B7-H4表現水準之評估以進行預篩選及生物標記物分析;若不能獲得檔案組織,則使用新鮮生檢組織用於此測試。
• 在篩選期間及治療後,對於一部分患者(例如,每30名患者群組中至少10名患者)將使用新鮮生檢以進行擴展之藥效學分析。
下文在此大綱之1a期劑量遞增及1b期劑量擴展部分下提供每一研究階段之其他細節。
1a 期安全性導入 (A-20502 與派姆單抗之組合 ) :
至少3名患者將以最大耐受劑量(MTD)及/或推薦劑量(RD)之A-20502作為單一療法與200 mg派姆單抗Q3W組合入選且評估劑量限制性毒性(DLT)。其他患者(總計最多10名患者)可以RD之A-20520及派姆單抗進行治療。若需要,則可根據下文所闡述之降級算法降低A-20502之劑量。所提議之劑量水準為:
• 1aC1:A-20502(RD)+派姆單抗200 mg IV Q3W
• 1aC2:A-20502(10 mg/kg)+派姆單抗200 mg IV Q3W
• 1aC3:A-20502(3 mg/kg)+派姆單抗200 mg IV Q3W
縮寫:IV =靜脈內;Q3W =每3週一次;RD =推薦劑量。
在一些實施例中,RD為20 mg/kg。在患有晚期實體腫瘤之患者中之1a/1b期單一療法研究中,A-20502在高達20 mg/kg之劑量下耐受性良好而無劑量限制性毒性。基於患者在該1a/1b期單一療法研究中之藥物動力學研究,對於B7-H4及FcγIIIa二者,基於親和力,所觀察到之20 mg/kg RD A-20502之波谷濃度預計達成≥95%受體飽和。A-20502在≥ 0.3 mg/kg之劑量下達成劑量成比例暴露且半衰期為1-2週。跨越腫瘤類型(乳癌、卵巢癌及子宮內膜癌)且在具有或沒有派姆單抗之情形下,20 mg/kg A-20502之血清濃度隨時間係相似的。
在組合研究中可使用其他劑量水準(例如0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg或20 mg/kg),例如基於安全性、耐受性、客觀反應、PK及藥效學以及自非臨床數據外推之有效暴露之估計值。舉例而言,可使用基於安全性數據之較低或中等劑量水準之A-20502。針對A-20502與派姆單抗之組合之DLT準則如下:
1a期劑量遞增期間之DLT定義為以下事件中之任一者,而不管歸因如何(明顯由於潛在疾病或外來原因引起之彼等事件除外):
• 在治療21天內發生任何3級或更高等級之非血液學毒性(3級噁心、嘔吐及腹瀉除外)
• 儘管有最佳之支持性照護,在治療的前21天內仍發生持續> 72小時之3級噁心、嘔吐、腹瀉
• 在治療的前21天內發熱性嗜中性球減少症及/或有記錄之感染伴絕對嗜中性球計數(ANC)< 1.0 × 109
/ L、持續7天以上之4級嗜中性球減少症、4級血小板減少症(< 25.0 × 109
/ L)或3級血小板減少症(< 50.0-25.0 × 109
/ L)伴隨出血
• 天冬胺酸轉胺酶/丙胺酸胺基轉移酶(AST/ALT)> 3 ×正常值上限(ULN)且同時總膽紅素> 2 × ULN與癌症累及肝臟無關
• 不管臨床後遺症如何之任何4級實驗室值
• 在72小時內未消退之根據研究者及贊助者協議不具有臨床顯著性之其他3級實驗室值針對 A-20502 與派姆單抗之組合之具體 DLT 注意事項
• 由於派姆單抗係已知之免疫檢查點抑制劑,且A-20502之所提出作用機制之一係免疫檢查點阻斷,因此預期此組合具有免疫相關之不良事件(irAE)。irAE定義為臨床上顯著之AE,其與研究藥物暴露相關,具有未知病因,且與免疫介導之機制一致。基於該背景,以下irAE之第一次出現將不被視為DLT,此乃因其有望經免疫療法治療:
• 3級腫瘤加劇(定義為局部疼痛、刺激或位於已知或懷疑腫瘤位點之皮疹),
• 3級皮疹
• 在14天內消退至1級或更小等級之3級免疫相關之不良事件(irAE)。
• 短暫性(發作6小時內消退)3級輸注相關之AE
該等事件(3級腫瘤加劇除外)在同一或不同患者中之第二次出現將被視為DLT。
DLT評估間隔在輸注開始後治療第一天開始且持續21天。下表中所概述之算法將適用於劑量決策。因應於DLT,可視需要降低A-20502之劑量。A-20502與派姆單抗之組合之MTD及/或RD將係≤1/3-6之患者經歷DLT之劑量。1a 期中 A-20502 安全性導入與派姆單抗組合之劑量降級決 策之算法:
1b 期組合擴展:
1b期可由藉由IHC前瞻性地鑑別為具有B7-H4表現之群組組成。在某些實施例中,在以下所選腫瘤類型中,將有兩個群組之A-20502與派姆單抗組合:
•群組 1bC1
:TNBC(A-20502與派姆單抗之組合)
•群組 1bC2
:卵巢癌(A-20502與派姆單抗之組合)
在給定劑量水準下具有 DLT 之患者數量 | 劑量決策規則 |
0/3 | 在該劑量水準下繼續進行招募最多10名總患者以進行其他安全性評價 |
1/3 | 以當前劑量水準再招募3名患者(當前群組) |
≥ 2/3 | 當前群組停止招募,且將A-20502降級至低於當前劑量之一個劑量水準 |
1/6 | 在該劑量水準下繼續進行招募最多10名總患者 |
≥ 2/6 | 當前群組停止招募,且將A-20502降級至低於當前劑量之一個劑量水準。 |
在另一實施例中,1b期組合具有一個初始群組,且其他群組(諸如TNBC)可隨後入選1b期試驗:
•群組 1bC1 :
卵巢癌(A-20502與派姆單抗之組合)
在某些實施例中,可增加最多3個其他組合群組。
基於自研究出現的可獲得之臨床及轉化數據,可在試驗期間開放欲利用A-20502與派姆單抗之組合治療之其他腫瘤類型之群組(例如在任一個別群組中30名患者或更少)。
投藥:
在某些實施例中,A-20502將作為單劑在每一21天週期之第1天以60分鐘(± 5分鐘)IV輸注Q3W投與。A-20502之劑量將基於週期1第1天(C1D1)之體重。在週期1之後,僅在患者之體重自週期1第1天變化> 10%時,才會在每次輸注就診時重新計算A-20502劑量。
派姆單抗將在週期1第1天開始,在完成A-20502 IV輸注後以200 mg之劑量藉由IV輸注在30分鐘(± 5分鐘)內投與且在每一21天週期之第1天重複Q3W。
沒有預先指定A-20502與派姆單抗之組合之最大劑量數。患者可根據其研究指定之群組/劑量繼續接受呈組合之兩種藥物,直至研究者評價疾病進展或患者符合另一方案指定之退出準則中之任一者為止。若患者中斷兩種藥物中之一者,則該患者可繼續接受單獨之另一藥物。
根據實體腫瘤中之反應評估準則1.1版(RECIST 1.1版),若益處/風險評價有利於繼續投與研究治療(例如如由研究者及耐受性治療所評價,若患者繼續經歷臨床益處),則可在患有進行性疾病之患者中進行疾病進展後之治療。
研究持續時間:
個別患者之研究持續時間包括篩選(最多28天)、治療及治療結束(EOT)隨訪期,該隨訪期將包括在最後一次劑量後大約28(±7)天及100(±7)天之就診。由於所有患者在疾病進展前均合格進行治療,因此每一個別患者之實際治療持續時間將端視於其各別腫瘤類型之預期進展時間而有所變化。
另外,將對入選1b期劑量擴展之患者進行長達2年之存活(LTFU,包括掃描及存活狀態Q12W)隨訪。
患者數量:
如下估計對於此研究所計劃之患者數量,但此數量可酌情進行調整。
1a期可招募6至22名患者或10至22名患者,其將在安全性導入中接受A-20502與派姆單抗之組合。將招募評估A-20502與派姆單抗之組合之一個或兩個其他群組,例如30名患者或更少。合格性準則: 納入準則 : 1a 期納入準則
入選1a 期
之患者之納入準則如下:
1) 組織學上確認之實體腫瘤,原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤除外。
2) 疾病為不可切除的、局部晚期的或轉移性的。
3) 在任一研究特定性評估之前,能夠理解且簽署機構評審委員會/獨立倫理委員會(Institutional Review Board / Independent Ethics Committee,IRB/IEC)批准之知情同意書(ICF)。
4) 患者應對已知為其疾患提供臨床益處之一或多種現有療法具有難治性或不耐受該(等)現有療法。
5) 根據RECIST 1.1版,所有患者在基線均必須具有至少一個可量測之病灶;除非病灶中已展現進展,否則位於先前經輻照區域中或位於經受其他局部區域療法之區域中之腫瘤部位不視為可量測的。
6) 先前抗癌症療法充分清除(亦即,自最後一次劑量≥ 5個半衰期或4週,以較短者為準)。
7) 可獲得檔案腫瘤組織且同意提供檔案腫瘤以進行回溯性生物標記物分析,或若不能獲得檔案組織,則患者必須在篩選期間經歷新鮮腫瘤生檢(1a期劑量探索部分中之患者需要生檢)。
8) 在簽署ICF時年齡≥ 18歲。
9) 美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態為0或1。
10) 研究者認為預期壽命為至少3個月。
11) 願意且能夠遵從所有研究程序。
12) 先前放射療法必須在第一劑量之研究藥物之前至少2週完成。
13) 先前放射性醫藥(例如鍶、釤)必須在第一劑量之研究藥物之前至少8週完成。
14) 需要全身麻醉之先前手術必須在第一劑量之研究藥物投與之前至少1週完成。需要局部/硬膜外麻醉之手術必須在第一劑量之研究藥物投與之前至少72小時完成。患者必須自任何手術恢復。
15) 篩選實驗室值必須滿足以下準則:
血液學
a. 嗜中性球≥ 1200個細胞/ µL
b. 血小板≥ 75 × 103
/ µL
c. 血紅素(Hb)≥ 9.0 g/dL
腎:
血清肌酸酐< 1.5 × ULN或肌酸酐清除率(CrCl)為≥ 40 mL/分鐘(使用Cockcroft/Gault公式)
肝:
d.AST及ALT ≤ 3× ULN(允許患有肝轉移之患者AST及ALT < 5× ULN)
e.膽紅素< 1.5× ULN(患有吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)之患者除外,其總膽紅素必須< 3 mg/dL)
16) 在週期1第1天治療之前≤ 96小時,血清β-人類絨毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠測試為陰性(僅具有生育潛力之女性)。
17) 在性活躍患者(具有生育潛力之女性及男性)中,願意使用2種有效避孕方法,其中1種必須為物理障壁方法(保險套、避孕膈膜或子宮頸/穹頂帽)直至最後一次劑量之A-20502後6個月。其他有效之避孕形式包括:
♦ 在篩選之前至少6個月永久性絕育(子宮切除術及/或雙側卵巢切除術或利用手術雙側輸卵管結紮或輸精管切除術)
♦ 具有生育潛力之女性在研究之前至少90天進行穩定之口服避孕療法或具有子宮內或植入裝置,或作為生活方式戒除性交1b 期納入準則如下:
18) 1a期之所有納入準則(例外:納入準則第1條)。
19) 如由伴隨經驗證之中心實驗室IHC分析所評估,檔案或新鮮腫瘤樣品中之B7-H4表現呈陽性。
20) 允許其他惡性病史,前提係其已經確定治療且在過去2年內無復發跡象(例外:允許在2年內經確定治療之非黑色素瘤皮膚癌、原位小葉癌及原位子宮頸癌)。1b 期之其他群組特定性納入準則 群組 1bC1 卵巢癌:
• 在組織學上或細胞學上確認復發性上皮卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌之診斷,其對已知提供臨床益處之一或多種現有療法具有難治性
• 在至少兩種先前治療方案(包括至少一種含鉑方案)中或之後發生進行性疾病,或不能耐受其他化學療法
• 先前未進行利用抗PD1或PD-L1定向劑之療法群組 1bC2 TNBC :
• 在組織學上或細胞學上確認轉移性TNBC
• 至少兩次先前線全身性化學療法,其中至少一次係在轉移性環境中投與
• 先前未進行利用抗PD1或PD-L1定向劑之療法合格性準則:排除準則 (1a 期及 1b 期 )
滿足以下準則中之任一者之患者可排除:
1) 在第一劑量之研究藥物之前至少2週,必須中斷免疫抑制劑量之全身性藥劑(諸如類固醇或吸收之局部類固醇)(劑量> 10 mg/天普賴松(prednisone)或等效日劑量)。允許短期高劑量類固醇、持續低劑量(普賴松< 10 mg/天)、吸入、鼻內、眼內及關節注射類固醇。
2) 心臟功能降低,篩選時紐約心臟學會(New York Heart Association,NYHA)> 類別2。
3) 不受控制或顯著之心臟病症,諸如不穩定性心絞痛
4) 依據機構指南,篩選時針對心率校正之QT間隔(QTc)對於男性> 450 msec或對於女性> 470 msec。
5) 抗藥物抗體(ADA)、嚴重變應性、過敏性或對先前生物劑之其他輸注相關反應之歷史
6) 對研究用藥品(IP)調配物之任一組分及/或對派姆單抗具有已知超敏性。
7) 在第一劑量之研究藥物之前的4週內接種疫苗(例如人類乳頭瘤病毒[HPV]疫苗)。不活化之季節性流行性感冒疫苗可在治療之前及進行療法時給予患者而無限制。可允許含有活病毒之流行性感冒疫苗或用於傳染病(亦即,肺炎病毒、水痘等)之其他臨床上指示之疫苗接種,但必須利用發起人之醫療監測儀進行討論且在投與疫苗之前及之後可能需要研究藥物清除期。
8) 當前具有未消退之感染或慢性活動性臨床顯著感染(病毒、細菌、真菌或其他感染)之歷史,其在研究者看來將阻止患者暴露於生物劑或可對患者安全性產生風險。
9) 患者之血清化學值異常,其在研究者看來視為在臨床上顯著。此包括顯示與其異常血清化學值相關之臨床徵象及症狀之患者,以及其血清化學值無症狀但根據研究者臨床上顯著之患者(例如低鉀血症或低鈉血症)。
10) 任何在研究者看來對患者安全性產生風險或干擾研究參與或個別患者結果之詮釋的不受控制之醫學疾患或精神異常。
11) 妊娠或哺乳。
12) 在過去2年內患有需要治療之活動性、已知或疑似自體免疫疾病。患有I型糖尿病、僅需要激素替代之甲狀腺功能減退、不需要全身性治療之皮膚病症(諸如白斑病、牛皮癬或脫髪)或在不存在外部觸發之情形下預計不會復發之疾患的患者允許入選。
13) 經測試對人類免疫缺失病毒(HIV)1或2呈陽性之已知歷史或已知後天性免疫缺失症候群(AIDS)。
14) 經測試對B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)或可偵測之C型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)呈陽性,指示急性或慢性感染。
15) 基於國家癌症研究院(National Cancer Institute,NCI)常見不良事件評價準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE),來自先前治療之持續不良效應> 1級(2級脫髪或外周神經病變除外)。
16) 症狀性間質性肺病或發炎性肺炎。
17) 未經治療或活動性CNS或柔腦膜轉移。若在第一劑量之研究藥物之前,轉移已經治療且患者在神經學上回至基線或在神經學上穩定(與CNS治療相關之殘留徵象或症狀除外)達至少2週,則患者合格。
18) 凝血病變或出血素質跡象。將允許患者接受穩定治療劑量之抗凝血劑。
19) 在第一劑量之研究藥物之前的72小時內完成血液或血小板之轉輸。
20) 任何不受控制之發炎性GI疾病,包括克隆氏病(Crohn’s Disease)及潰瘍性結腸炎
測試及觀察結果:
安全性評價包括生命徵象、體重、體檢、ECOG評分、實驗室測試(血液學、血清化學及尿分析)、心電圖(ECG)以及對不良事件(AE)及合併用藥之監測。
將收集檔案腫瘤組織及提供檔案腫瘤(或願意在篩選期間經歷新鮮腫瘤生檢)之同意書以進行生物標記物分析,以便探索基線靶標水準、腫瘤免疫表型與藥效學反應之間的關係。
可在1a期劑量探索中收集所有患者且在1b期劑量擴展中收集一部分患者(最多15名患者/30名患者群組)之治療前及治療中腫瘤組織以進行擴展之藥效學分析。
效能評價可由每6週實施之放射照相成像組成。將根據RECIST 1.1版評價反應。統計方法:
效能分析
ORR可藉由每一劑量/群組具有90%信賴區間(CI)之頻率及百分比來彙總。完全反應(CR)及部分反應(PR)患者之反應持續時間(DOR)可用具有95% CI之反應者數量、事件/設限(censored)數量及百分比以及中值DOR之Kaplan-Meier估計值來彙總。經治療患者之無進展存活(PFS)可用每一劑量/群組之具有PFS之患者的數量及百分比來彙總。PFS亦可使用具有95% CI之Kaplan-Meier方法來彙總。可使用RECIST 1.1版來測定ORR、DOR及PFS。
藥物動力學分析
可將個別及平均值(±SD)血清A-20502濃度-時間數據製表且按劑量水準/群組進行繪製。可將PK參數製表且在適當且適用時按劑量水準/群組彙總。在數據容許時,可評價免疫原性對A-20502暴露之影響,將其製表,且按劑量水準/群組彙總。可將派姆單抗濃度-時間數據之個別及平均值(±SD)C最大
及C波谷
製表且按群組進行繪製。若可獲得數據,則可將PK參數(諸如累積比率及穩態達成)製表且按劑量水準/群組彙總。
免疫原性分析
基線ADA陽性個體定義為在基線具有ADA陽性樣品之個體。ADA陽性個體係在治療起始後相對於基線具有至少一個ADA陽性樣品之個體。可分別針對A-20502及派姆單抗彙總基線ADA陽性個體及治療起始後ADA陽性個體之頻率分佈。
藥效學分析
將針對治療前與治療中腫瘤及外周血樣品之間的有意義變化評價所選之藥效學生物標記物。
* * *
本發明在範圍上並不受限於本文所闡述之具體實施例。實際上,除所闡述之彼等修改以外,熟習此項技術者自前述說明及附圖亦將明瞭本發明之各種修改。此等修改意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。
本文所引用之所有參考文獻(例如公開案或專利或專利申請案)出於所有目的均係以全文引用的方式併入本文中,其併入程度如同每一個別參考文獻(例如公開案或專利或專利申請案)均明確且個別地指示出於所有目的以全文引用的方式併入一般。
其他實施例係在以下申請專利範圍內。
[圖 1A
]、[圖 1B
]及[圖 1C
]顯示抗B7-H4抗體與抗PD-1抗體之組合之活體內抗腫瘤效能。(參見實例4。)
[圖 2
]顯示抗B7-H4抗體之劑量依賴性抗腫瘤活性。(參見實例4。)
[圖 3
]顯示,即使在抗B7-H4抗體以作為單一療法並不有效之劑量投與時,該抗B7-H4抗體亦與抗PD1抗體協同地組合。(參見實例4。)
Claims (53)
- 一種特異性結合人類B7-H4之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段與抗PD-1抗體或其抗原結合片段之組合於製造藥物或套組之用途,該藥物或套組係用於治療人類個體之實體腫瘤,其中(i)約0.1mg/kg至約20mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段被投與,且該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(VH)互補決定區(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3、輕鏈可變區(VL)CDR1、VL CDR2及VL CDR3,該VH CDR1包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列,該VH CDR2包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列,該VH CDR3包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列,該VL CDR1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列,該VL CDR2包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列且該VL CDR3包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列;且(ii)約200mg之該抗PD-1抗體或其抗原結合片段被投與,且該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3,該VH CDR1包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列,該VH CDR2包含SEQ ID NO:35之胺基酸序列,該VH CDR3包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列,該VL CDR1包含SEQ ID NO:37之胺基酸序列,該VL CDR2包含SEQ ID NO:38之胺基酸序列且該VL CDR3包含SEQ ID NO:39之胺基酸序列。
- 一種(a)包含特異性結合人類B7-H4之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段和醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物與(b)包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段和醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物之組合於製造藥物或套組之用途,該藥物或套組係用於治療人類個體之實體腫瘤,其中(a)該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3,該VH CDR1包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列,該VH CDR2包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列,該VH CDR3包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列,該VL CDR1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列,該VL CDR2包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列且該VL CDR3包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列,該醫藥組合物中至少95%之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係無岩藻糖基化的,且約0.1mg/kg至約20mg/kg該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段被投與;且(b)該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3,該VH CDR1包含SEQ ID NO:34之胺基酸序列,該VH CDR2包含SEQ ID NO:35之胺基酸序列,該VH CDR3包含SEQ ID NO:36之胺基酸序列,該VL CDR1包含SEQ ID NO:37之胺基酸序列,該VL CDR2包含SEQ ID NO:38之胺基酸序列且該VL CDR3包含SEQ ID NO:39之胺基酸序列,且約200mg之該抗PD-1抗體或抗原結合片段被投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中向該個體投與約20mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中向該個體投與約10mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中向該個體投與約3mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中向該個體投與約1mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中向該個體投與約0.3mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中向該個體投與約0.1mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中同時投與該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第9項之用途,其中該抗B7-H4抗體或 其抗原結合片段及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段係以各別調配物在同一天投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中依序投與該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第8項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段係在投與該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之後投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段約每三週投與一次。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每三週投與一次。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段各自約每三週投與一次。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係以靜脈內方式投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段係以靜脈內方式投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中在投與之前使用免疫組織化學(IHC)已在該實體腫瘤中偵測到B7-H4。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含VH及/或VL,該VH包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含重鏈恆定區及/或輕鏈恆定區。
- 如申請專利範圍第20項之用途,其中該重鏈恆定區係人類免疫球蛋白IgG1重鏈恆定區且/或其中該輕鏈恆定區係人類免疫球蛋白IgGκ輕鏈恆定區。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含重鏈恆定區及/或輕鏈恆定區,該重鏈恆定區包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列且該輕鏈恆定區包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含重鏈及/或輕鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係人類抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係無岩藻糖基化的。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係全長抗體。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段係抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第27項之用途,其中該抗原結合片段包含Fab、Fab’、F(ab’)2、單鏈Fv(scFv)、二硫鍵連接之Fv、V-NAR結構域、IgNar、內抗體、IgG△CH2、微小抗體、F(ab’)3、四價抗體、三價抗體、雙價抗體、單一結構域抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2或scFv-Fc。
- 如申請專利範圍第2項之用途,其中在該醫藥組合物中偵測不到該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之岩藻糖基化。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含VH和VL,該VH包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段係派姆單抗(pembrolizumab)。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中200mg之派姆單抗被投與。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中(i)該特異性結合人類B7-H4之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含VH和VL,該VH包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列,未偵測到該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之岩藻糖基化,且3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg之該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段被投與;且(ii)200mg之派姆單抗被投與;其中(i)及(ii)係以各別調配物在同一天以靜脈內方式投與。
- 如申請專利範圍第33項之用途,其中該抗B7-H4抗體包含重鏈和輕鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該實體腫瘤表現B7-H4。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該實體腫瘤係不可切除的、局部晚期的或轉移性的。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群:乳癌、導管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、甲狀腺癌、腎癌及膀胱癌。
- 如申請專利範圍第37項之用途,其中該實體腫瘤係乳癌或卵巢癌。
- 如申請專利範圍第38項之用途,其中該實體腫瘤係乳癌。
- 如申請專利範圍第39項之用途,其中該乳癌係晚期乳癌。
- 如申請專利範圍第39項之用途,其中該乳癌係三陰性乳癌。
- 如申請專利範圍第39項之用途,其中該乳癌係激素受體(HR)陽性乳癌。
- 如申請專利範圍第37項之用途,其中該非小細胞肺癌係鱗狀細胞癌。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該個體未接受PD-1/PD-L1拮抗劑之先前療法。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該腫瘤中免疫細胞之數量被監測。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該腫瘤中天然殺手(NK)細胞、CD4+細胞及/或CD8+細胞之數量被監測。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該個體中之細胞介素水準被監測。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之用途,其中該個體中之IL-2、IL-6、IL-10、TNF及/或干擾素γ(IFNγ)水準被監 測。
- 一種(i)特異性結合人類B7-H4之抗B7-H4抗體與(ii)抗PD-1抗體之組合於製造藥物或套組之用途,該藥物或套組係用於治療人類個體之實體腫瘤,其中(i)約20mg/kg之該抗B7-H4抗體被投與,且該抗B7-H4抗體包含VH和VL,該VH包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列;且(ii)約200mg之該抗PD-1抗體被投與,且該抗PD-1抗體包含VH和VL,該VH包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列,其中該抗B7-H4抗體及該抗PD-1抗體係以靜脈內方式約每三週一次投與。
- 一種(a)包含特異性結合人類B7-H4之抗B7-H4抗體和醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物與(b)包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段和醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物之組合於製造藥物或套組之用途,該藥物或套組係用於治療人類個體之實體腫瘤,其中(a)該抗B7-H4抗體包含VH和VL,該VH包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列,該醫藥組合物中至少95%之該抗B7-H4抗體係無岩藻糖基化的,且 約20mg/kg之該抗B7-H4抗體被投與;且(b)該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含VH和VL,該VH包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:33之胺基酸序列,且約200mg之該抗PD-1抗體或抗原結合片段被投與,且其中(a)和(b)係以靜脈內方式約每三週一次投與。
- 如申請專利範圍第49項或第50項之用途,其中該抗B7-H4抗體包含重鏈和輕鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第49項或第50項之用途,其中該抗PD-1抗體包含重鏈和輕鏈,該重鏈包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第49項或第50項之用途,其中該實體腫瘤係乳癌,視情況其中該乳癌係三陰性乳癌;或係卵巢癌。
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Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11202000387YA (en) | 2017-08-25 | 2020-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
AU2019228600A1 (en) | 2018-03-02 | 2020-09-24 | Five Prime Therapeutics, Inc. | B7-H4 antibodies and methods of use thereof |
WO2022039490A1 (en) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Abl Bio, Inc. | Anti-b7-h4/anti-4-1bb bispecific antibodies and use thereof |
BR112023013263A2 (pt) | 2021-01-04 | 2023-12-12 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados anticorpo-fármaco alvejados a b7h4 e métodos de uso dos mesmos |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009073533A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Medarex, Inc. | Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use |
US20140322129A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-30 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
WO2018106864A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6174666B1 (en) | 1992-03-27 | 2001-01-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of eliminating inhibitory/instability regions from mRNA |
DE69942021D1 (de) | 1998-04-20 | 2010-04-01 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
DK2270149T3 (en) | 1999-04-09 | 2016-05-09 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROCEDURE TO CONTROL THE ACTIVITY OF IMMUNOLOGICAL FUNCTIONAL MOLECULE. |
CA2388245C (en) | 1999-10-19 | 2012-01-10 | Tatsuya Ogawa | The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides |
DK1522590T3 (da) | 2000-06-28 | 2009-12-21 | Glycofi Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af modificerede glykoproteiner |
AU2001294175A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Method of purifying antibody |
CN102311986B (zh) | 2000-10-06 | 2015-08-19 | 协和发酵麒麟株式会社 | 产生抗体组合物的细胞 |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
EP1539233B1 (en) | 2001-07-12 | 2011-04-27 | FOOTE, Jefferson | Super humanized antibodies |
NZ581474A (en) | 2001-08-03 | 2011-04-29 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
CN101613705A (zh) | 2002-03-19 | 2009-12-30 | 国际植物研究所 | 在植物中优化聚糖生成 |
US20040014194A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-01-22 | Schering Corporation | Beta-secretase crystals and methods for preparing and using the same |
CA2513797C (en) | 2003-01-22 | 2016-05-03 | Glycart Biotechnology Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
US20070111281A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-05-17 | Glycart Biotechnology Ag | Antigen binding molecules having modified Fc regions and altered binding to Fc receptors |
US8716557B2 (en) | 2006-01-17 | 2014-05-06 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compositions and methods for inhibition of fucosyltransferase and xylosyltransferase expression in plants |
US7846724B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies |
EP2691417B1 (en) | 2011-03-29 | 2018-08-01 | Roche Glycart AG | Antibody fc variants |
SI3027651T1 (sl) | 2013-08-01 | 2019-05-31 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Afukozilirana protitelesa proti fgfr2iiib |
WO2016040724A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
JP2019503349A (ja) * | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
SG10201912560YA (en) * | 2016-12-07 | 2020-02-27 | Agenus Inc | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
SG11202000387YA (en) * | 2017-08-25 | 2020-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
-
2019
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US20140322129A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-30 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
WO2018106864A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
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