JP2024059913A - がんの併用療法 - Google Patents
がんの併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024059913A JP2024059913A JP2024030048A JP2024030048A JP2024059913A JP 2024059913 A JP2024059913 A JP 2024059913A JP 2024030048 A JP2024030048 A JP 2024030048A JP 2024030048 A JP2024030048 A JP 2024030048A JP 2024059913 A JP2024059913 A JP 2024059913A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- binding fragment
- human
- certain embodiments
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 147
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 62
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 337
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 324
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 324
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 324
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 309
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 205
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 abstract description 62
- 102000055298 human VTCN1 Human genes 0.000 abstract description 57
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 abstract description 24
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 abstract description 24
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 133
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 130
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 119
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 105
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 93
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 91
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 68
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 48
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 35
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 35
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 31
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 25
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 24
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 24
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 23
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 23
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 19
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 17
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 17
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 17
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 15
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 11
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- -1 B7-S1 Proteins 0.000 description 9
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 9
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 6
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 4
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000956000 Mus musculus V-set domain containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102220492414 Ribulose-phosphate 3-epimerase_H35A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 201000007647 intestinal volvulus Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 1
- 101100327308 Mus musculus Cd276 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000738 capillary electrophoresis-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- JMUPMJGUKXYCMF-IWDIICGPSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3r,4s,5s,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r)-5-acetamido-1,2,4-trihydroxy-6-oxohexan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4-h Chemical group O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)O1 JMUPMJGUKXYCMF-IWDIICGPSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002859 polyalkenylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】がんの併用療法の提供。【解決手段】本開示は、ヒトB7-H4に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片を、抗PD-1抗体などのPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて、それを必要とする対象、例えば、がん患者に投与する方法を提供する。治療有効量レジメンを使用して、抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片をPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、20502抗体もしくはその抗原結合断片、または20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、または前述のいずれかのアフコシル化形態を含む20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。【選択図】なし
Description
本開示は、がんなどの疾患の治療のために、ヒトB7-H4に特異的に結合する抗体を、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与する方法に関する。有利な用量レジメンが提供される。
1.背景技術
B7-H4(B7x、B7-S1、及びVTCN1としても知られる)は、PD-L1を含む他のB7ファミリーメンバーと相同性を共有する免疫調節分子である。それはI型膜貫通タンパク質であり、IgV及びIgCの両方のエクトドメインから構成される。健常組織におけるB7-H4発現は、タンパク質レベルで比較的限定されているが、B7-H4は、乳房、卵巣、及び子宮内膜の婦人科癌などのいくつかの固形腫瘍において発現されている。腫瘍におけるB7-H4の発現は、予後不良と相関する傾向がある。B7-H4の受容体は不明であるが、T細胞上で発現されると考えられている。B7-H4は、T細胞活性を直接阻害すると考えられる。
B7-H4(B7x、B7-S1、及びVTCN1としても知られる)は、PD-L1を含む他のB7ファミリーメンバーと相同性を共有する免疫調節分子である。それはI型膜貫通タンパク質であり、IgV及びIgCの両方のエクトドメインから構成される。健常組織におけるB7-H4発現は、タンパク質レベルで比較的限定されているが、B7-H4は、乳房、卵巣、及び子宮内膜の婦人科癌などのいくつかの固形腫瘍において発現されている。腫瘍におけるB7-H4の発現は、予後不良と相関する傾向がある。B7-H4の受容体は不明であるが、T細胞上で発現されると考えられている。B7-H4は、T細胞活性を直接阻害すると考えられる。
B7-H4の発現及び機能を考慮すると、B7-H4に特異的に結合する抗体は、例えば、がん治療のためのB7-H4活性の調節を伴う療法のために開発されている。
PD-1は、活性化されたT細胞及びB細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を仲介する。PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1、及びBTLAを含む受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD-1の2つの細胞表面糖タンパク質リガンドは、プログラム死リガンド-1(PD-L1)及びプログラム死リガンド-2(PD-L2)が同定されており、これらは、抗原提示細胞だけでなく多くのヒトがん上で発現され、及びPD-1に結合するとT細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体によるPD-1/PD-L1相互作用の阻害は、強力な抗腫瘍活性を仲介する。
したがって、B7-H4に結合する抗体及びPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤の投与についての有効な投与レジメンの必要性が存在する。
2.発明の概要
治療有効量レジメンを使用して、抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片をPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、20502抗体もしくはその抗原結合断片、または20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、または前述のいずれかのアフコシル化形態を含む20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。PD-1/PD-L1アンタゴニストは、ペムブロリズマブなどの抗PD-1抗体、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。
治療有効量レジメンを使用して、抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片をPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、20502抗体もしくはその抗原結合断片、または20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、または前述のいずれかのアフコシル化形態を含む20502抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。PD-1/PD-L1アンタゴニストは、ペムブロリズマブなどの抗PD-1抗体、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片であり得る。
ある特定の態様において、ヒト対象における固形腫瘍を治療する方法は、対象に(a)ヒトB7-H4に特異的に結合し、20502抗体の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3、及び軽鎖可変領域(VL)CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列を含む約0.1~約20mg/kgの抗体またはその抗原結合断片と、(b)約200mgのペムブロリズマブと、を投与することを含む。ある特定の実施形態において、(a)及び(b)は同時にまたは連続的に投与される。
ある特定の態様において、ヒト対象の固形腫瘍を治療する方法は、(a)抗体またはその抗原結合断片であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、20502抗体の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3、及び軽鎖可変領域(VL)CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3配列を含む、抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化され、約0.1~約20mg/kgの抗体またはその抗原結合断片が投与される医薬組成物と、(b)約200mgのペムブロリズマブを投与する、ペムブロリズマブを含む医薬組成物と、を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、(a)及び(b)は同時にまたは連続的に投与される。
ある特定の態様において、抗体または抗原結合断片のCDRは、Kabat定義CDR、Chothia定義CDR、またはAbM定義CDRである。ある特定の態様において、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びCDR3配列は、それぞれ、配列番号5~10に記載されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様において、約20mg/kgまたは20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が対象に投与される。ある特定の態様において、約10mg/kgまたは10mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が対象に投与される。ある特定の態様において、約3mg/kgまたは3mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が対象に投与される。ある特定の態様において、約1mg/kgまたは1mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が対象に投与される。ある特定の態様において、約0.3mg/kgまたは0.3mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が対象に投与される。特定の態様において、約0.1mg/kgまたは0.1mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が対象に投与される。
ある特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び/またはペムブロリズマブは、3週間に約1回投与される。
ある特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び/またはペムブロリズマブは、静脈内投与される。
ある特定の態様において、B7-H4は、投与前に免疫組織化学(IHC)を使用して固形腫瘍中で検出されている。
ある特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び/または配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む。ある特定の態様において、抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、重鎖定常領域及び/または軽鎖定常領域を含む。ある特定の態様において、重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンIgG1重鎖定常領域であり、及び/または軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンIgGκ軽鎖定常領域である。ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び/または配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。ある特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体またはその抗原結合断片である。
ある特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、アフコシル化される。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、完全長抗体である。ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、抗原結合断片である。ある特定の態様において、抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv、V-NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、もしくはscFv-Fcを含む、またはそれらである。
ある特定の態様において、フコシル化は、抗B7-H4抗体を含む組成物中では検出されない。
ある特定の態様において、固形腫瘍はB7-H4を発現する。
ある特定の態様において、固形腫瘍は、切除不能、局所進行性、または転移性である。
ある特定の態様において、固形腫瘍は、乳癌、腺管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、及び膀胱癌からなる群から選択される。ある特定の態様において、固形腫瘍は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌である。ある特定の態様において、乳癌は、進行性乳癌である。ある特定の態様において、乳癌は、HER2ネガティブである。ある特定の態様において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。ある特定の態様において、乳癌は、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌である。特定の態様において、非小細胞肺癌は、扁平上皮細胞癌である。ある特定の態様において、対象は、PD-1/PD-L1アンタゴニストによるこれまでの療法を受けていない。
ある特定の態様において、本方法は、腫瘍中の免疫細胞の数を監視することをさらに含む。ある特定の態様において、本方法は、腫瘍中のナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、及び/またはCD8+細胞の数を監視することをさらに含む。ある特定の態様において、本方法は、対象におけるサイトカインレベルを監視することをさらに含む。ある特定の態様において、本方法は、対象におけるIL-2、IL-6、IL-10、TNF、及び/またはインターフェロンガンマ(IFNγ)レベルを監視することをさらに含む。
ある特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の投与は、相乗効果を生じる。
ある特定の態様において、ヒト対象の固形腫瘍を治療する方法は、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVLを含む約20mg/kgの抗B7-H4抗体と、(ii)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む約200mgの抗PD-1抗体とを対象に投与することを含み、抗B7-H4抗体及び抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される。
ある特定の態様において、ヒト対象の固形腫瘍を治療する方法は、(a)(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVLを含む抗B7-H4抗体と、(ii)薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物であって、その組成物中のその抗B7-H4抗体の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ約20mg/kgの抗体が投与される医薬組成物と、(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、約200mgのその抗体または抗原結合断片が投与される医薬組成物とを対象に投与することを含み、抗B7-H4抗体及び抗PD-1抗体が3週間に約1回静脈内投与される。
ある特定の態様において、抗B7-H4抗体は、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。ある特定の態様において、抗PD-1抗体は、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
ある特定の態様において、固形腫瘍は、乳癌であって、任意に、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である乳癌、または卵巣癌である。
3.図面の簡単な説明
図1A、1B及び1Cは、抗PD-1抗体と組み合わせた抗B7-H4抗体のインビボ抗腫瘍有効性を示す。(実施例4参照)
抗B7-H4抗体の用量依存的な抗腫瘍活性を示す。(実施例4参照)
抗B7-H4抗体が単剤療法として有効ではない用量で投与される場合でも、抗B7-H4抗体が、抗PD1抗体と相乗的に組み合わされることを示す。(実施例4参照)
4.発明を実施するための形態
PD-1/PD-L1アンタゴニスト(例えばペムブロリズマブ)と組み合わせて、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、モノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、対象の固形腫瘍を治療するために、PD-1/PD-L1アンタゴニスト(例えば、ペムブロリズマブ)と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、対象に、約20mg/kg、約10mg/kg、約3mg/kg、約1mg/kg、約0.3mg/kg、または約0.1mg/kgの抗体またはその抗原結合断片を、約200mgのペムブロリズマブと組み合わせて投与され、例えば、投与は約3週間毎に行われる。
PD-1/PD-L1アンタゴニスト(例えばペムブロリズマブ)と組み合わせて、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、モノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片は、対象の固形腫瘍を治療するために、PD-1/PD-L1アンタゴニスト(例えば、ペムブロリズマブ)と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、対象に、約20mg/kg、約10mg/kg、約3mg/kg、約1mg/kg、約0.3mg/kg、または約0.1mg/kgの抗体またはその抗原結合断片を、約200mgのペムブロリズマブと組み合わせて投与され、例えば、投与は約3週間毎に行われる。
4.1専門用語
本明細書で使用される場合、「B7-H4」という用語は、これに限定されないが、天然B7-H4ポリペプチド及びB7-H4ポリペプチドのアイソフォームを含む哺乳動物B7-H4ポリペプチドを指す。「B7-H4」は、完全長の未処理B7-H4ポリペプチド、ならびに細胞内での処理から生じるB7-H4ポリペプチドの形態を包含する。本明細書で使用される場合、「ヒトB7-H4」という用語は、配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。「B7-H4ポリヌクレオチド」、「B7-H4ヌクレオチド」、または「B7-H4核酸」は、B7-H4をコードするポリヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される場合、「B7-H4」という用語は、これに限定されないが、天然B7-H4ポリペプチド及びB7-H4ポリペプチドのアイソフォームを含む哺乳動物B7-H4ポリペプチドを指す。「B7-H4」は、完全長の未処理B7-H4ポリペプチド、ならびに細胞内での処理から生じるB7-H4ポリペプチドの形態を包含する。本明細書で使用される場合、「ヒトB7-H4」という用語は、配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。「B7-H4ポリヌクレオチド」、「B7-H4ヌクレオチド」、または「B7-H4核酸」は、B7-H4をコードするポリヌクレオチドを指す。
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも1つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述の組み合わせの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗体が所望の生物学的活性を示す限り、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、任意の5つの主要クラスの免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgM、またはそれらのサブクラス(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)であり得、それらは、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューとそれぞれ称されるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づく。免疫グロブリンの異なるクラスは、異なる周知のサブユニット構造及び3次元構成を有する。抗体は、裸であるか、または毒素、放射性同位体などの他の分子に結合され得る。
「抗体断片」という用語は、無傷の抗体の一部分を指す。「抗原結合断片」、「抗原結合ドメイン」、または「抗原結合領域」は、抗原に結合する無傷の抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、無傷の抗体の抗原認識部位(例えば、抗原に特異的に結合するのに十分な相補性決定領域(CDR))を含有することができる。抗体の抗原結合断片の例としては、これに限定されないが、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片、直鎖抗体、及び単鎖抗体を含む。抗体の抗原結合断片は、げっ歯動物(例えば、マウス、ラット、またはハムスター)及びヒトなどの任意の動物種由来であってもよく、または人工的に産生されてもよい。
「抗B7-H4抗体」、「B7-H4抗体」、及び「B7-H4に結合する抗体」という用語は、抗体がB7-H4を標的とする診断剤及び/または治療剤として有用であるように、十分な親和性でB7-H4に特異的に結合することができる抗体を指す。本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」、「免疫特異的に結合する」、「免疫特異的に認識する」、及び「特異的に認識する」という用語は、抗体またはその抗原結合断片の文脈において類似の用語である。これらの用語は、抗体またはその抗原結合断片が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及び結合が、抗原結合ドメイン及びエピトープの間のある程度の相補性を伴うことを示す。したがって、ヒトB7-H4(配列番号1)に「特異的に結合する」抗体は、他の種からのB7-H4(例えば、カニクイザル、マウス、及び/またはラットのB7-H4)、及び/または他のヒト対立遺伝子から産生されるB7-H4タンパク質にも結合し得るが、非関連の非B7-H4タンパク質(例えば、PD-L1などの他のB7タンパク質ファミリーメンバー)への結合の程度は、例えば、放射免疫アッセイ(RIA)によって測定されるように、抗体のB7-H4への結合の約10%未満である。特定の実施形態において、ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットのB7-H4に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が本明細書で提供される。
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、単一の抗原決定基またはエピトープの高度に特異的な結合に関与する均質な抗体または抗原結合断片集団を指す。これは、典型的には、異なる抗原決定基に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片という用語は、無傷及び完全長のモノクローナル抗体の両方だけでなく、抗体断片(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvなど)、一本鎖(scFv)変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、これらに限定されないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物を含む任意の方法で作製されるそのような抗体及びその抗原結合断片を指す。
本明細書で使用される場合、「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、互換的に使用され、当該技術分野で一般的である。可変領域は、典型的には、抗体の一部分、概して軽鎖または重鎖の一部分を指し、典型的には、成熟重鎖における約アミノ末端110~120アミノ酸または110~125アミノ酸、及び成熟軽鎖における約90~115アミノ酸であり、これらは抗体間で配列が異なり、その特定の抗原に対する特定の抗体の結合及び特異性において使用される。配列の可変性は、相補性決定領域(CDR)と称される領域に濃縮され、一方、可変ドメイン内のより高度に保存された領域は、フレームワーク領域(FR)と称される。いずれかの特定の機構または理論に拘束されることを望むものではないが、軽鎖及び重鎖のCDRは、抗体と抗原との相互作用及び特異性に主に関与していると考えられている。ある特定の実施形態において、可変領域は、ヒト可変領域である。ある特定の実施形態において、可変領域は、げっ歯類またはマウスのCDR及びヒトフレームワーク領域(FR)を含む。特定の実施形態において、可変領域は、霊長類(例えば、非ヒト霊長類)可変領域である。ある特定の実施形態において、可変領域は、げっ歯類またはマウスCDR及び霊長類(例えば、非ヒト霊長類)フレームワーク領域(FR)を含む。
「VL」及び「VLドメイン」という用語は、互換的に使用され、抗体の軽鎖可変領域を指す。
「VH」及び「VHドメイン」という用語は、互換的に使用され、抗体の重鎖可変領域を指す。
「Kabat付番」という用語及び同様の用語は、当該技術分野で認識され、抗体またはその抗原結合断片の重鎖及び軽鎖の可変領域内のアミノ酸残基に付番するシステムを指す。ある特定の態様において、CDRは、Kabat付番システムに従って決定することができる(例えば、Kabat EA&Wu TT(1971)Ann NY Acad
Sci 190:382-391及びKabat EA et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242参照)。Kabat付番システムを使用して、抗体重鎖分子内のCDRは、典型的には、アミノ酸31~35位、35に続いて任意に1つまたは2つの追加のアミノ酸を含み得(Kabat付番スキームでは35A及び35Bと称される)(CDR1)、アミノ酸50~65位(CDR2)、及びアミノ酸95~102位(CDR3)に存在する。Kabat付番システムを使用して、抗体軽鎖分子内のCDRは、典型的には、アミノ酸24~34位(CDR1)、アミノ酸50~56位(CDR2)、及びアミノ酸89~97位(CDR3)に存在する。特定の実施形態において、本明細書に記載の抗体のCDRが、Kabat付番スキームに従って決定されている。
Sci 190:382-391及びKabat EA et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242参照)。Kabat付番システムを使用して、抗体重鎖分子内のCDRは、典型的には、アミノ酸31~35位、35に続いて任意に1つまたは2つの追加のアミノ酸を含み得(Kabat付番スキームでは35A及び35Bと称される)(CDR1)、アミノ酸50~65位(CDR2)、及びアミノ酸95~102位(CDR3)に存在する。Kabat付番システムを使用して、抗体軽鎖分子内のCDRは、典型的には、アミノ酸24~34位(CDR1)、アミノ酸50~56位(CDR2)、及びアミノ酸89~97位(CDR3)に存在する。特定の実施形態において、本明細書に記載の抗体のCDRが、Kabat付番スキームに従って決定されている。
Chothiaは代わりに、構造ループの位置を指す(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。Kabat付番規則を使用して付番されるときのChothia CDR-H1ループの終了は、ループの長さに応じてH32~H34の間で変化する(これは、Kabat付番スキームが挿入をH35A及びH35Bに配置するためであり、35A及び35Bが存在しない場合、ループは32で終了し、35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し、35A及び35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する)。AbM超可変領域は、Kabat CDR及びChothia構造ループの間の妥協を表し、Oxford Molecular’s AbM抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
本明細書で使用される場合、「定常領域」及び「定常ドメイン」という用語は、互換性があり、及び当該技術分野でそれらの共通の意味を有する。定常領域は、抗体部分、例えば、軽鎖及び/または重鎖のカルボキシル末端部分であり、それは抗体の抗原への結合に直接関与しないが、Fc受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示すことができる。免疫グロブリン分子の定常領域は、概して、免疫グロブリン可変ドメインと比較してより保存されたアミノ酸配列を有する。ある特定の態様において、抗体または抗原結合断片は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)に十分な定常領域またはその一部を含む。
本明細書で使用される場合、「重鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づく任意の別個の型、例えば、アルファ(α)、デルタ(δ)、イプシロン(ε)、ガンマ(γ)、及びミュー(μ)を指し得、これらは、それぞれ、IgGのサブクラス、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む、抗体のIgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMクラスをもたらす。重鎖アミノ酸配列は、当該技術分野において周知である。特定の実施形態において、重鎖は、ヒト重鎖である。
本明細書で使用される場合、「軽鎖」という用語は、抗体に関して使用される場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づく任意の別個の型、例えば、カッパ(κ)またはラムダ(λ)を指し得る。軽鎖アミノ酸配列は、当該技術分野において周知である。特定の実施形態において、軽鎖は、ヒト軽鎖である。
「キメラ」抗体またはその抗原結合断片という用語は、アミノ酸配列が2つ以上の種に由来する抗体またはその抗原結合断片を指す。典型的には、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する哺乳動物の1つの種(例えば、マウス、ラット、ウサギなど)に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に対応し、一方、定常領域は、その種において免疫応答を誘発することを避けるために、別の種(通常はヒト)に由来する抗体またはその抗原結合断片中の配列と相同である。
「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片という用語は、最小限の非ヒト(例えば、マウス)配列を含有する、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはその断片である、非ヒト(例えば、マウス)抗体または抗原結合断片の形態を指す。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補的決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター)のCDR由来の残基に置き換えられる(「CDR移植された」)ヒト免疫グロブリンである(Jones et al.Nature 321:522-525(1986)、Riechmann et al.Nature 332:323-327(1988)、Verhoeyen et al.Science,239:1534-1536(1988))。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのある特定のFvフレームワーク領域(FR)残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体または断片中の対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、Fvフレームワーク領域内及び/または非ヒトCDR残基内のいずれかの追加の残基の置換によってさらに修飾され、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性、及び/または能力を精製及び最適化し得る。概して、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するCDR領域のすべてまたは実質的にすべてを含有する可変ドメインを含むが、FR領域のすべてまたは実質的にすべてはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分も含み得る。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、米国特許第5,225,539号、Roguska et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,91(3):969-973(1994)、及びRoguska et al.,Protein Eng.9(10):895-904(1996)に記載されている。いくつかの実施形態において、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体である。
「ヒト」抗体またはその抗原結合断片という用語は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するアミノ酸配列を有する抗体またはその抗原結合断片を意味し、そのような抗体または抗原結合断片は、当該技術分野で既知の任意の技術を使用して作製される。ヒト抗体またはその抗原結合断片のこの定義は、無傷または完全長の抗体及びその断片を含む。
「アフコシル化」抗体もしくはその抗原結合断片、または「フコースを欠く」抗体もしくはその抗原結合断片は、その定常領域グリコシル化にフコースを欠くIgG1もしくはIgG3アイソタイプ抗体もしくはその抗原結合断片を指す。ヒトIgG1またはIgG3のグリコシル化は、最大2Gal残基で終了するコアフコシル化二分岐複合体オリゴ糖グリコシル化としてAsn297で生じる。いくつかの実施形態において、アフコシル化抗体はAsn297でフコースを欠く。これらの構造は、末端Gal残基の量に応じてG0、G1(1,6または1,3)、またはG2グリカン残基として指定される。例えば、Raju,T.S.,BioProcess Int.1:44-53(2003)を参照されたい。抗体FcのCHO型グリコシル化は、例えば、Routier,F.FL,Glycoconjugate J.14:201-207(1997)に記載されている。
フコースを測定する方法は、当該技術分野で既知の任意の方法を含む。本明細書における目的のために、フコースは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2015/017600の実施例1に記載される方法によって検出される。簡潔には、グリカン分析は、抗体からグリカンを放出すること(例えば、酵素放出によって)、グリカンをアントラニン酸(2-AA)で標識すること、次いで標識されたグリカンを精製することによって実行される。蛍光検出を備えた順相HPLCを使用して、グリカンを分離し、そして抗体中の各グリカンの相対量を測定する。グリカンは、質量分析によってフコースを欠くか、または含むものとして確実に同定され得る。いくつかの実施形態において、フコースは、複数のアフコシル化抗体またはその抗原結合断片を含む組成物中では検出できない。いくつかの実施形態において、アフコシル化抗体またはその抗原結合断片は、FcガンマRIIIAに対する親和性が増強している。いくつかの実施形態において、アフコシル化抗体またはその抗原結合断片は、FcガンマRIIIA(V158)に対する親和性が増強している。いくつかの実施形態において、アフコシル化抗体またはその抗原結合断片は、FcガンマRIIIA(F158)に対する親和性が増強している。
「結合親和性」は、概して、分子(例えば、抗体またはその抗原結合断片)の単一の結合部位及びその結合パートナー(例えば、抗原)の間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対(例えば、抗体またはその抗原結合断片及び抗原)のメンバー間の1:1の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子XのパートナーYに対する親和性は、概して、解離定数(KD)によって表し得る。親和性は、これらに限定されないが、平衡解離定数(KD)及び平衡会合定数(KA)を含む当該技術分野で既知のいくつかの方法で測定及び/または表すことができる。KDは、koff/konの商から計算され、KAは、kon/koffの商から計算される。konは、例えば、抗体またはその抗原結合断片の抗原への会合速度定数を指し、koffは、例えば、抗体またはその抗原結合断片の抗原からの解離を指す。kon及びkoffは、BIAcore(登録商標)またはKinExAなどの当業者に既知の技法によって決定され得る。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、当技術分野での用語であり、抗体またはその抗原結合断片が特異的に結合することができる抗原の局所領域を指す。エピトープは、例えば、ポリペプチド(直鎖状または連続的なエピトープ)の連続的なアミノ酸であり得、またはエピトープは、例えば、ポリペプチド(1つまたは複数)の2つ以上の非連続領域(立体配座、非直鎖状、不連続、または非連続的エピトープ)から一体となり得る。ある特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片が特異的に結合するエピトープは、例えば、NMR分光法、X線回折結晶学研究、ELISAアッセイ、質量分析(例えば、液体クロマトグラフィー質量分析)を伴う水素/重水素交換、アレイベースオリゴペプチド走査アッセイ、及び/または変異誘発マッピング(例えば、部位特異的変異誘発マッピング)によって決定され得る。X線結晶学について、結晶化は、当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して達成され得る(例えば、Giege R et al.,(1994)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt4):339-350、McPherson A(1990)Eur J Biochem 189:1-23、Chayen NE(1997)Structure 5:1269-1274、McPherson A(1976)J Biol Chem 251:6300-6303)。抗体/その抗原結合断片:抗原の結晶は、周知のX線回折技術を使用して研究され得、X-PLOR(Molecular Simulations,Inc.によって分配されている、Yale University,1992、例えば、Meth Enzymol(1985)volumes 114 &
115,eds Wyckoff HW et al.,US2004/0014194参照)、及びBUSTER(Bricogne G(1993)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt1):37-60、Bricogne G(1997)Meth Enzymol 276A:361-423,ed Carter CW、Roversi P et al.,(2000)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt10):1316-1323)などのコンピュータソフトウェアを使用して精製され得る。変異誘発マッピング研究は、当業者に知られる任意の方法を使用して達成され得る。例えば、アラニン走査変異誘発技法を含む変異誘発技法の説明について、Champe M et al.,(1995)J Biol Chem 270:1388-1394及びCunningham BC & Wells JA(1989)Science 244:1081-1085を参照されたい。
115,eds Wyckoff HW et al.,US2004/0014194参照)、及びBUSTER(Bricogne G(1993)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt1):37-60、Bricogne G(1997)Meth Enzymol 276A:361-423,ed Carter CW、Roversi P et al.,(2000)Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt10):1316-1323)などのコンピュータソフトウェアを使用して精製され得る。変異誘発マッピング研究は、当業者に知られる任意の方法を使用して達成され得る。例えば、アラニン走査変異誘発技法を含む変異誘発技法の説明について、Champe M et al.,(1995)J Biol Chem 270:1388-1394及びCunningham BC & Wells JA(1989)Science 244:1081-1085を参照されたい。
「プログラム細胞死タンパク質1」及び「PD-1」という用語は、CD28ファミリーに属する免疫抑制性受容体を指す。PD-1は、主にインビボで以前に活性化されたT細胞上で発現し、PD-L1及びPD-L2の2つのリガンドに結合する。本明細書で使用される「PD-1」という用語は、ヒトPD-1(hPD-1)、hPD-1の天然に発生する変異体及びアイソフォーム、ならびにhPD-1の種ホモログを含む。
「プログラム細胞死1リガンド1」及び「PD-L1」という用語は、PD-1に結合するとT細胞活性化及びサイトカイン分泌を下方制御する、PD-1のための2つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの1つを指す(他方はPD-L2である)。「PD-L1」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトPD-L1(hPD-L1)、hPD-1の天然に発生する変異体及びアイソフォーム、ならびにhPD-L1の種ホモログを含む。
「PD-1/PD-L1アンタゴニスト」という用語は、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路を破壊する部分を指す。いくつかの実施形態において、アンタゴニストはPD-1及び/またはPD-L1に結合することによってPD-1/PD-L1シグナル伝達経路を阻害する。いくつかの実施形態において、PD-1/PD-L1アンタゴニストはPD-L2にも結合する。いくつかの実施形態において、PD-1/PD-L1アンタゴニストは、PD-1のPD-L1への結合、及び任意にPD-L2への結合を遮断する。非限定的な例示的なPD-1/PD-L1アンタゴニストは、PD-1に結合する抗体など、例えば、ニボルマブ(OPDIVO)及びペムブロリズマブ(KEYTRUDA)といったPD-1アンタゴニスト;PD-L1に結合する抗体など(例えば、アテゾリズマブ(TECENTRIQ)、デュルバルマブ、及びアベルマブ)のPD-L1アンタゴニスト;AMP-224などの融合タンパク質;ならびにAUR-012などのペプチドを含む。
「ペムブロリズマブ」は、Merck&Co.によって市販されているKEYTRUDA(登録商標)と称される市販の医薬調製物中の活性成分であるヒト化抗PD-1モノクローナル抗体を指す。
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、天然に見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、それらがもはや天然に見られる形態ではない程度に精製されたものを含む。いくつかの実施形態において、単離される抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」は、少なくとも50%純粋(すなわち、汚染物質を含まない)、少なくとも90%純粋、少なくとも95%純粋、少なくとも98%純粋、または少なくとも99%純粋である材料を指す。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書で互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。そのポリマーは、直鎖状または分枝状であってよく、修飾されたアミノ酸を含み得、非アミノ酸によって中断され得る。また、この用語は、天然にまたは介入、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分との結合などのその他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。定義には、例えば、アミノ酸の1つ以上の類似体(例えば、非天然アミノ酸などを含む)だけでなく当該技術分野で既知である他の修飾を含有するポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づくため、ある特定の実施形態において、ポリペプチドは、単鎖または関連鎖として生じ得ることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、任意の種類の細胞、例えば、初代細胞、培養中の細胞、または細胞株由来の細胞であり得る。特定の実施形態において、「宿主細胞」という用語は、核酸分子を導入した細胞、及びそのような細胞の子孫または潜在的な子孫を指す。そのような細胞の子孫は、例えば、後世に生じ得る変異もしくは環境影響、または核酸分子の宿主細胞ゲノムへの統合のために、核酸分子を導入された親細胞と同一ではない場合がある。
「医薬製剤」という用語は、活性成分の生物活性が有効であることを可能にするような形態であり、その製剤が投与される対象に対して許容できないほど毒性のある追加の成分を含有しない調製物を指す。製剤は無菌であり得る。
「投与する(administer)」、「投与すること(administering)」、「投与(administration)」などの用語は、本明細書で使用される場合、薬物、例えば、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を所望の生物学的作用部位に送達することを可能にするために使用され得る方法を指す(例えば、静脈内投与)。本明細書に記載の薬剤及び方法とともに用いられ得る投与技術は、例えば、Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current edition,Pergamon及びRemington’s,Pharmaceutical Sciences,current edition,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.に見出される。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、相互的に使用される。対象は、動物であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト動物(例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サル、または他の霊長類など)などの哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はカニクイザルである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
「治療有効量」という用語は、対象において疾患または障害を治療するのに有効な、薬物、例えば、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片の量を指す。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させ得る、腫瘍サイズもしくは負担を減少させ得る、末梢臓器へのがん細胞浸潤をある程度阻害し得る;腫瘍転移をある程度阻害し得る、腫瘍成長をある程度阻害し得る、がんに関連する症状のうちの1つ以上をある程度緩和し得る、及び/または増加した無増悪生存期間(PFS)、無病生存期間(DFS)、全生存期間(OS)、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、または場合によっては安定性疾患(SD)、進行性疾患(PD)の減少、減少した進行までの時間(TTP)、またはそれらの任意の組み合わせなどの良好な奏効をもたらし得る。薬物が既存のがん細胞の成長を防止及び/または死滅させることができる範囲で、それは、細胞増殖抑制性及び/または細胞傷害性であり得る。
「治療すること」、「治療」、「治療する」、「緩和すること」及び「緩和する」などの用語は、病理学的状態または障害を治癒する、減速させる、症状を軽減させる、及び/または進行を停止させる治療手段を指す。したがって、治療を必要としているものには、障害と既に診断されているもの、または障害を有する疑いがあるものが含まれる。ある特定の実施形態において、患者が、以下のうちの1つ以上を示す場合、本発明の方法に従って、対象はがんについてうまく「治療」される:がん細胞の数の減少または完全な不在;腫瘍サイズの減少;例えば、がんの軟組織及び骨への拡散を含むがん細胞の末梢臓器への浸潤の阻害または不在;腫瘍転移の阻害または不在;腫瘍増殖の阻害または不在;腫瘍増殖の阻害または不在;特定のがんに関連する1つ以上の症状の緩和;罹患率及び死亡率の減少;生活の質の改善;腫瘍の腫瘍原性、腫瘍発生頻度、または腫瘍発生能力の減少;腫瘍における腫瘍幹細胞の数または頻度の減少;腫瘍発生状態への腫瘍細胞の分化;増加した無増悪生存期間(PFS)、無病生存期間(DFS)、全生存期間(OS)、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、安定性疾患(SD)、進行性疾患(PD)の減少、減少した進行までの時間(TTP)、またはそれらの任意の組み合わせ。
「がん」及び「がん性」という用語は、細胞集団が調節されていない細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか、または説明する。がんの例としては、これらに限定されないが、婦人科癌(例えば、乳癌(トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌、腺管癌、卵巣癌、及び子宮内膜癌を含む))、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)及び膀胱癌(例えば、尿路上皮細胞癌)を含む。がんは、「B7-H4を発現する癌」または「B7-H4発現癌」または「B7-H4陽性癌」であり得る。そのような用語は、B7-H4を発現する細胞を含むがんを指す。がんは、B7-H4を発現する固形腫瘍であり得る。がんは、原発性腫瘍であり得るか、または進行性もしくは転移性癌であり得る。
「難治性」がんは、化学療法などの抗腫瘍治療ががん患者に施されても進行するがんである。
「再発」がんは、初期治療に対する応答後に、初期部位または遠隔部位のいずれかで再成長したがんである。
本明細書で実証されるように、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の投与は、「相乗効果」を提供し得る、または「相乗的」であり得る、すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果は、活性成分を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい。有効成分が以下である場合、相乗効果を獲得し得る:(1)併用単位用量製剤において、共製剤化され、及び同時に投与され、または送達されるか、(2)別個の製剤として連続的に、交互に、または並行して送達されるか、または(3)いくつかの他のレジメンによる。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個のシリンジ内の異なる注射によって、連続的に投与または送達される場合、相乗効果は獲得され得る。
本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の形態を含む。
実施形態が「含む」という言葉で本明細書に記載されている場合はそうでければ、「からなる」及び/または「から本質的になる」に関して記載されている類似の実施形態も提供されることが理解される。本開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(containing)」、及び「有する(having)」などは、米国特許法でそれらに帰属する意味を有し得、ならびに、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味し得、「から本質的になる(consisting essentially of)」または「本質的になる(consists essentially)」も同様に、米国特許法で帰属する意味を有し、この用語は制限がなく、記載されているものの基本的または新規の特性である限り、記載されているものよりも多く存在することができ、記載されている以上の存在によって変化しないが、先行技術の実施形態を除外する。
本明細書で使用される場合、文脈から特に記載または明らかでない限り、「または(or)」という用語は、包含的であると理解される。本明細書で「A及び/またはB」などの語句で使用される「及び/または」という用語は、「A及びB」、「AまたはB」、「A」、及び「B」の両方を含むことが意図される。同様に、「A、B、及び/またはC」などの語句で使用される「及び/または」という用語は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される:A、B、及びC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);及びC(単独)。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、数値または数値範囲を修正するために使用される場合、値または範囲の上方5%~10%及び下方5%~10%の偏差が記載された値または範囲の意図された意味内にとどまることを示す。
本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される他の組成物及び方法のうちのいずれかのうちの1つ以上と組み合わせることができる。
4.2がんを治療するための方法
一態様において、(i)本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のそれらの医薬組成物を、(ii)本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤または本明細書に記載のその医薬組成物と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒト対象においてがんを治療するための方法であって、(i)及び(ii)は、同時にまたは連続的に投与される、方法が提示される。「同時に」投与について、いくつかの実施形態において、(i)及び(ii)のような薬剤が、一方が他方の後に投与されて同じ日に別個の製剤として投与され、または他の実施形態において、(i)及び(ii)のような薬剤が、投与前に一緒に混合され、したがって、混合物として投与される。例えば、いくつかの実施形態において、(i)及び(ii)中の薬剤は、同じバイアル(すなわち、固定用量製剤)中に梱包及び保管され得、または代替的に、各別個の薬剤を含むバイアルは、投与の直前に一緒に混合され得る。「連続的に」投与について、(i)及び(ii)のような薬剤は、異なる日に別個の製剤として投与される。様々な実施形態において、薬剤は、これに限定されないが、静脈内を含む様々な経路によってインビボで投与され得る。
一態様において、(i)本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のそれらの医薬組成物を、(ii)本明細書に記載のPD-1/PD-L1阻害剤または本明細書に記載のその医薬組成物と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒト対象においてがんを治療するための方法であって、(i)及び(ii)は、同時にまたは連続的に投与される、方法が提示される。「同時に」投与について、いくつかの実施形態において、(i)及び(ii)のような薬剤が、一方が他方の後に投与されて同じ日に別個の製剤として投与され、または他の実施形態において、(i)及び(ii)のような薬剤が、投与前に一緒に混合され、したがって、混合物として投与される。例えば、いくつかの実施形態において、(i)及び(ii)中の薬剤は、同じバイアル(すなわち、固定用量製剤)中に梱包及び保管され得、または代替的に、各別個の薬剤を含むバイアルは、投与の直前に一緒に混合され得る。「連続的に」投与について、(i)及び(ii)のような薬剤は、異なる日に別個の製剤として投与される。様々な実施形態において、薬剤は、これに限定されないが、静脈内を含む様々な経路によってインビボで投与され得る。
抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片とPD-1/PD-L1阻害剤との組み合わせは、相乗的であり得る。
一態様において、PD-1阻害剤は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の配列を以下の表に列挙した。重鎖及び軽鎖の配列の文脈において、CDR配列は太字で示され、可変領域配列は下線が引かれている。
一態様において、PD-1阻害剤は、ペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域CDRを含む抗体もしくは抗原結合断片、またはペムブロリズマブの重鎖及び軽鎖の可変領域を含む抗体もしくは抗原結合断片である。
一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約0.005~約20mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。
一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約0.1mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約0.3mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約1mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約3mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約10mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)約20mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)約200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に約1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。
一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)0.1mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、3週間に1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)0.3mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、例えば、3週間に1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)1mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、3週間に1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)3mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、3週間に1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)10mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が、3週間に1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。一態様において、ヒト対象におけるがんを治療する方法は、それを必要とする対象に、(i)20mg/kgの抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片が投与される、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書に記載のその医薬組成物と、(ii)200mgのペンブロリズマブが投与される、ペンブロリズマブまたは本明細書に記載のその医薬組成物と、を投与することを含み、(i)及び(ii)が3週間に1回の頻度で同時にまたは連続的に投与される。
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片、または抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物は、静脈内に投与される。本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、ペムブロリズマブまたはその医薬組成物は、静脈内に投与される。
ある特定の実施形態において、乳癌(例えば、進行性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌、または腺管癌)、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌(例えば、扁平上皮癌)、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、ホジキンリンパ腫(例えば、古典的ホジキンリンパ腫)、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、膀胱癌(例えば、尿路上皮癌)、胃癌、子宮頸癌及び高頻度マイクロサテライト不安定性癌からなる群から選択されるがんを治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、進行性乳癌(トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体(HR)陽性を含む)、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、乳癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。特定の実施形態において、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、卵巣癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、子宮内膜癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、尿路上皮癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、消化管癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、婦人科癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、頭頸部癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、泌尿生殖器癌を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される、対象は、PD-1/PD-L1アンタゴニストによる以前の療法を受けたことがない。ある特定の実施形態において、そのような方法は、本明細書で提供される抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片、または本明細書で提供される抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物を、本明細書で提供されるPD-1/PD-L1阻害剤またはその医薬組成物と組み合わせて、それを必要とする患者(例えば、ヒト患者)に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、がんは、B7-H4発現癌である。ある特定の実施形態において、がんは、B7-H4を発現する固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、B7-H4は、対象から得られた生物学的試料中で検出されている(例えば、免疫組織化学(IHC))。
生物学的試料は、対象、細胞株、組織、またはB7-H4を潜在的に発現する他の細胞の供給源から得られる任意の生物学的試料であり得る。ヒトから組織生検及び体液を得るための方法は、当該技術分野で周知である。生物学的試料は、末梢単核血細胞を含む。生物学的試料はまた、循環腫瘍細胞(または「CTC」)がB7-H4を発現し、検出され得る血液試料であり得る。
B7-H4タンパク質の発現レベルのアッセイは、第1の生物学的試料中のB7-H4タンパク質のレベルを、直接的に(例えば、絶対的なタンパク質レベルを決定または推定することによって)または相対的に(例えば、第2の生物学的試料中のタンパク質レベルと比較することによって)定性的または定量的に測定または推定することを含むことが意図される。第1の生物学的試料中のB7-H4ポリペプチド発現レベルを測定または推定し、標準的なB7-H4タンパク質レベルと比較することができ、標準は、罹患していない第2の生物学的試料から決定されるか、または罹患していない試料の集団からのレベルを平均化することによって決定される。当該技術分野では理解されるように、「標準」B7-H4ポリペプチドレベルが既知であれば、比較のための標準として繰り返し使用され得る。
別の実施形態において、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者におけるT細胞、CD4+T細胞、またはCD8+T細胞の増殖を増加させる。_Hlk527272340そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニス
ト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。_Hlk527272340別の実施形態において
、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者におけるインターフェロン-γ(IFNγ)産生を増加させる。そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。別の実施形態において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者のT細胞に対するB7-H4の阻害活性を遮断する。そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。別の実施形態において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者におけるB7-H4発現がん細胞を枯渇させる。そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。
ト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。_Hlk527272340別の実施形態において
、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者におけるインターフェロン-γ(IFNγ)産生を増加させる。そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。別の実施形態において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者のT細胞に対するB7-H4の阻害活性を遮断する。そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。別の実施形態において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、または医薬組成物は、がんと診断された患者(例えば、ヒト患者)に投与され、患者におけるB7-H4発現がん細胞を枯渇させる。そのような実施形態において、本明細書に記載のPD-1/PD-L1アンタゴニスト、例えば、ペムブロリズマブも、PD-1のPD-L1及びPD-L2への結合を遮断し、T細胞を活性化するために患者に投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、薬剤として、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストまたはその医薬組成物と組み合わせて使用するための、本明細書で提供される抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片、または医薬組成物に関し、薬剤は、その抗体もしくはその抗原結合断片を約0.1mg/kg~約20mg/kg(例えば、約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、または約20mg/kg)で、及び約200mgのペムブロリズマブを投与するためのものである。そのような実施形態において、抗体またはその抗原結合断片、及びペムブロリズマブは、同時にまたは連続的に投与するために共製剤化または別個に製剤化され得る。いくつかの態様において、本発明は、がんの治療方法において、ペンブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストまたはその医薬組成物と組み合わせて使用するための、本明細書で提供される抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物に関し、約0.1mg/kg~約20mg/kg(例えば、約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、または約20mg/kg)の抗体またはその抗原結合断片が投与され、約200mgのペンブロリズマブが投与され、投与は連続または同時である。いくつかの態様において、本発明は、対象のがんの治療方法において、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニスと組み合わせて使用するための、本明細書で提供されるアント-B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物に関し、対象に、約0.1mg/kg~約20mg/kg(例えば、約0.1mg/kg、約0.3mg/kg、約1mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、または約20mg/kg)の抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書で提供される医薬組成物、及び約200mgペンブロリズマブを投与することを含み、投与は、連続または同時である。
いくつかの実施形態において、本発明は、薬剤として、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストまたはその医薬組成物と組み合わせて使用するための本明細書で提供される抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片、またはその医薬組成物に関し、薬剤は、抗体もしくはその抗原結合断片を0.1mg/kg~20mg/kg(例えば、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、または20mg/kg)で、及び200mgのペムブロリズマブを投与するためのものである。そのような実施形態において、抗体またはその抗原結合断片、及びペムブロリズマブは、同時にまたは連続的に投与するために共製剤化または別個に製剤化され得る。いくつかの態様において、本発明は、がんの治療方法において、ペンブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストまたはその医薬組成物と組み合わせて使用するための、本明細書で提供される抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物に関し、0.1mg/kg~20mg/kg(例えば、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、または20mg/kg)の抗体またはその抗原結合断片が投与され、200mgのペンブロリズマブが投与され、投与は連続または同時である。いくつかの態様において、本発明は、対象のがんの治療方法において、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニスと組み合わせて使用するための、本明細書で提供されるアント-B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物に関し、対象に、0.1mg/kg~20mg/kg(例えば、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、または20mg/kg)の抗体もしくはその抗原結合断片または本明細書で提供される医薬組成物、及び200mgペンブロリズマブを投与することを含み、投与は、連続または同時である。
ある特定の態様において、ヒトPD-1のアミノ酸は、
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(配列番号40)である。
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(配列番号40)である。
ある特定の態様において、ヒトPD-L1のアミノ酸配列は、
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(配列番号41)である。
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(配列番号41)である。
4.3 B7-H4抗体及びその抗原結合断片
対象に、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、キメラ、ヒト化、またはヒトの抗体などのモノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、ヒト対象のがんを治療する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法において使用され得る例示的なB7-H4抗体及びその抗原結合断片は、当該技術分野で既知である。ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットのB7-H4についてのアミノ酸配列が当該技術分野で既知であり、それぞれ配列番号1~4によって表されるように本明細書でも提供される。
ヒトB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK(配列番号1)
カニクイザルB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIFILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVIGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFLAISWALLPLAPYLMLK(配列番号2)
マウスB7-H4
MASLGQIIFWSIINIIIILAGAIALIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIRTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLQLLNSGPSPCVFSSAFVAGWALLSLSCCLMLR(配列番号3)
ラットB7-H4
MASLGQIIFWSIINVIIILAGAIVLIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIHTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLELLNSGPSPCVSSVSAAGWALLSLSCCLMLR(配列番号4)
対象に、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、キメラ、ヒト化、またはヒトの抗体などのモノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、ヒト対象のがんを治療する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法において使用され得る例示的なB7-H4抗体及びその抗原結合断片は、当該技術分野で既知である。ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットのB7-H4についてのアミノ酸配列が当該技術分野で既知であり、それぞれ配列番号1~4によって表されるように本明細書でも提供される。
ヒトB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK(配列番号1)
カニクイザルB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIFILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVIGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFLAISWALLPLAPYLMLK(配列番号2)
マウスB7-H4
MASLGQIIFWSIINIIIILAGAIALIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIRTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLQLLNSGPSPCVFSSAFVAGWALLSLSCCLMLR(配列番号3)
ラットB7-H4
MASLGQIIFWSIINVIIILAGAIVLIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIHTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLELLNSGPSPCVSSVSAAGWALLSLSCCLMLR(配列番号4)
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒト及びカニクイザルのB7-H4に特異的に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、マウス、及びラットのB7-H4に特異的に結合する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットのB7-H4に特異的に結合する。
B7-H4は、IgCエクトドメイン(配列番号1のアミノ酸153~241)及びIgVエクトドメイン(配列番号1のアミノ酸35~146)を含有する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4のIgVドメインに特異的に結合する。したがって、配列番号1のアミノ酸35~146からなるポリペプチドに特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表1及び表2において提供され列挙される20502抗体の6つのCDRを含む。「20502」は、本明細書に記載される20502抗体を指す。
表1.VH CDRアミノ酸配列1
1表1のVH CDRは、Kabatに従って決定される。
表2.VL CDRアミノ酸配列2
2表2のVL CDRは、Kabatに従って決定される。
表1.VH CDRアミノ酸配列1
表2.VL CDRアミノ酸配列2
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表3に列挙される20502抗体のVHを含む。
表3:可変重鎖(VH)アミノ酸配列
表3:可変重鎖(VH)アミノ酸配列
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表4に列挙される20502抗体のVLを含む。
表4:可変軽鎖(VL)アミノ酸配列
表4:可変軽鎖(VL)アミノ酸配列
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表3及び表4に列挙される20502抗体のVH及びVLを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表5に列挙される20502抗体のVHフレームワーク領域を含む。
表5VH FRアミノ酸配列3
3表5に記載されるVHフレームワーク領域は、CDRについてのKabat付番システムの境界に基づいて決定される。したがって、VH CDRはKabatによって決定され、フレームワーク領域は、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及びFR4の形式の可変領域におけるCDRを取り囲むアミノ酸残基である。
表5VH FRアミノ酸配列3
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表6に列挙される20502抗体のVLフレームワーク領域を含む。
表6.VL FRアミノ酸配列4
4表6に記載されるVLフレームワーク領域は、CDRに対するKabat付番システムの境界に基づいて決定される。したがって、VL CDRはKabatによって決定され、フレームワーク領域は、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4の形式の可変領域におけるCDRを取り囲むアミノ酸残基である。
表6.VL FRアミノ酸配列4
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表5及び表6に列挙される20502抗体の4つのVHフレームワーク領域ならびに4つのVLフレームワーク領域を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表7に列挙される20502抗体の重鎖配列を含む。
表7:完全長重鎖アミノ酸配列
表7:完全長重鎖アミノ酸配列
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表8に列挙される20502抗体の軽鎖配列を含む。
表8:完全長軽鎖アミノ酸配列
表8:完全長軽鎖アミノ酸配列
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体または抗原結合断片は、ヒトB7-H4に特異的に結合し、表7及び表8に列挙される20502抗体の重鎖配列及び軽鎖配列を含む。
ある特定の態様において、本明細書に記載の方法において使用するための抗体またはその抗原結合断片は、そのVLドメイン単独、またはそのVHドメイン単独、またはその3VL CDR単独、またはその3VH CDR単独によって記載される。例えば、Rader C et al.,(1998)PNAS 95:8910-8915を参照されたく、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、ヒト軽鎖または重鎖ライブラリからそれぞれ補完的な軽鎖または重鎖を同定し、元の抗体の親和性よりも高いまたは高い親和性を有するヒト化抗体変異体をもたらすことによって、マウス抗αvβ3抗体のヒト化を説明している。Clackson T et al.,(1991)Nature
352:624-628を参照されたく、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、特定のVLドメイン(またはVHドメイン)を使用し、相補的なVHドメインまたは(VLドメイン)についてライブラリをスクリーニングすることによって、特定の抗原に特異的に結合する抗体を産生する方法を記載している。スクリーンは、ELISAによって決定されるように、強力な結合剤であった、特定のVHドメインのための14の新しいパートナー及び特定のVLドメインのための13の新しいパートナーを産生した。Kim SJ&Hong HJ,(2007)J Microbiol 45:572-577もまた参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、特定のVHドメインを使用し、ライブラリ(例えば、ヒトVLライブラリ)を相補的VLドメイン、選択されたVLドメインについてスクリーニングし、次いで、追加の相補的(例えば、ヒト)VHドメインの選択を導くために使用され得ることによって、特定の抗原に特異的に結合する抗体を産生する方法を記載している。
352:624-628を参照されたく、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、特定のVLドメイン(またはVHドメイン)を使用し、相補的なVHドメインまたは(VLドメイン)についてライブラリをスクリーニングすることによって、特定の抗原に特異的に結合する抗体を産生する方法を記載している。スクリーンは、ELISAによって決定されるように、強力な結合剤であった、特定のVHドメインのための14の新しいパートナー及び特定のVLドメインのための13の新しいパートナーを産生した。Kim SJ&Hong HJ,(2007)J Microbiol 45:572-577もまた参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、特定のVHドメインを使用し、ライブラリ(例えば、ヒトVLライブラリ)を相補的VLドメイン、選択されたVLドメインについてスクリーニングし、次いで、追加の相補的(例えば、ヒト)VHドメインの選択を導くために使用され得ることによって、特定の抗原に特異的に結合する抗体を産生する方法を記載している。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片のCDRは、免疫グロブリン構造ループの位置を指すChothia付番スキームに従って決定され得る(例えば、Chothia C&Lesk AM,(1987),J Mol Biol 196:901-917、Al-Lazikani B et al.,(1997)J Mol Biol 273:927-948、Chothia C et al.,(1992)J
Mol Biol 227:799-817、Tramontano A et al.,(1990)J Mol Biol 215(1):175-82、及び米国特許第7,709,226号参照)。典型的には、Kabat付番規則を使用する場合、Chothia CDR-H1ループは、重鎖アミノ酸26~32、33、または34に存在し、Chothia CDR-H2ループは、重鎖アミノ酸52~56に存在し、Chothia CDR-H3ループは、重鎖アミノ酸95~102に存在し、Chothia CDR-L1ループは、軽鎖アミノ酸24~34に存在し、Chothia CDR-L2ループは、軽鎖アミノ酸50~56に存在し、Chothia CDR-L3ループは、軽鎖アミノ酸89~97に存在する。Kabat付番規則を使用して付番されるときのChothia CDR-H1ループの終了は、ループの長さに応じてH32~H34の間で変化する(これは、Kabat付番スキームが挿入をH35A及びH35Bに配置するためであり、35A及び35Bが存在しない場合、ループは32で終了し、35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し、35A及び35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する)。
Mol Biol 227:799-817、Tramontano A et al.,(1990)J Mol Biol 215(1):175-82、及び米国特許第7,709,226号参照)。典型的には、Kabat付番規則を使用する場合、Chothia CDR-H1ループは、重鎖アミノ酸26~32、33、または34に存在し、Chothia CDR-H2ループは、重鎖アミノ酸52~56に存在し、Chothia CDR-H3ループは、重鎖アミノ酸95~102に存在し、Chothia CDR-L1ループは、軽鎖アミノ酸24~34に存在し、Chothia CDR-L2ループは、軽鎖アミノ酸50~56に存在し、Chothia CDR-L3ループは、軽鎖アミノ酸89~97に存在する。Kabat付番規則を使用して付番されるときのChothia CDR-H1ループの終了は、ループの長さに応じてH32~H34の間で変化する(これは、Kabat付番スキームが挿入をH35A及びH35Bに配置するためであり、35A及び35Bが存在しない場合、ループは32で終了し、35Aのみが存在する場合、ループは33で終了し、35A及び35Bの両方が存在する場合、ループは34で終了する)。
ある特定の態様において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、表3及び表4に列挙される20502抗体のChothia VH及びVL CDRを含む抗体及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、Chothia及びKabat CDRが同じアミノ酸配列を有する1つ以上のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、かつ、Kabat CDR及びChothia CDRの組み合わせを含む抗体及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片のCDRは、Lefranc M-P,(1999)The Immunologist 7:132-136及びLefranc M-P et al.,(1999)Nucleic Acids Res
27:209-212に記載されているIMGT付番システムに従って決定され得る。IMGT付番スキームによれば、VH-CDR1は26~35位にあり、VH-CDR2は51~57位にあり、VH-CDR3は93~102位にあり、VL-CDR1は27~32位にあり、VL-CDR2は50~52位にあり、VL-CDR3は89~97位にある。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、例えば、上記のLefranc M-P(1999)及び上記のLefranc M-P et al.,(1999)に記載されるように、表3及び4に列挙される20502抗体のIMGT VH及びVL CDRを含む抗体及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。
27:209-212に記載されているIMGT付番システムに従って決定され得る。IMGT付番スキームによれば、VH-CDR1は26~35位にあり、VH-CDR2は51~57位にあり、VH-CDR3は93~102位にあり、VL-CDR1は27~32位にあり、VL-CDR2は50~52位にあり、VL-CDR3は89~97位にある。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、例えば、上記のLefranc M-P(1999)及び上記のLefranc M-P et al.,(1999)に記載されるように、表3及び4に列挙される20502抗体のIMGT VH及びVL CDRを含む抗体及びその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片のCDRは、MacCallum RM et al.,(1996)J Mol Biol 262:732-745に従って決定され得る。例えば、Martin A.“Protein Sequence and Sturucture Analysis of Antibody Variable Domains”Antibody Engineering,Kontermann and Dubel,eds.,Chapter 31,pp.422-439,Springer-Verlag,Berlin(2001)を参照されたい。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、MacCallum RM et al.の方法によって決定される表3及び表4に記載された20502抗体のVH及びVL CDRを含む抗体またはその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片のCDRは、AbM付番スキームに従って決定され得、それはKabat CDR及びChothia構造ループの間の妥協を表すAbM超可変領域を指し、Oxford Molecular’s AbM抗体モデリングソフトウェア(Oxford Molecular Group,Inc.)によって使用される。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合し、AbM付番スキームによって決定される表3及び表4に列挙される20502抗体のVH及びVL CDRを含む抗体またはその抗原結合断片を投与する方法が本明細書で提供される。
特定の態様において、重鎖及び軽鎖を含む抗体を投与する方法が本明細書で提供される。
軽鎖に関して、特定の実施形態において、本明細書に記載の抗体の軽鎖は、カッパ軽鎖である。ヒトカッパ軽鎖の定常領域は、以下のアミノ酸配列を含み得る:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号23)。
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号23)。
ヒトカッパ軽鎖の定常領域は、以下のヌクレオチド配列によってコードされ得る:
CGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(配列番号24)。
CGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(配列番号24)。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するためのB7-H4ポリペプチド(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する抗体は、軽鎖を含み、VLドメインのアミノ酸配列は、表4に示される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するためのB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する抗体は、重鎖を含み、VHドメインのアミノ酸配列は、表3に示されるアミノ酸配列を含み、重鎖の定常領域は、ヒトガンマ(γ)重鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。
ヒトIgG1重鎖の定常領域は、以下のアミノ酸配列を含み得る:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号25)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号25)。
ヒトIgG1重鎖の定常領域は、以下のヌクレオチド配列によってコードされ得る:
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA。(配列番号26)
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA。(配列番号26)
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するためのB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の任意のVH及びVLドメインのアミノ酸配列を含むVHドメイン及びVLドメインを含み、定常領域は、IgG(例えば、ヒトIgG)免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。別の特定の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用するためのB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する抗体は、本明細書に記載の任意のVH及びVLドメインのアミノ酸配列を含むVHドメイン及びVLドメインを含み、定常領域は、IgG1(例えば、ヒトIgG1)免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。
フコース含有量が減少した抗体は、Fc受容体、例えば、FcγRIIIAなどに対する親和性が増加することが報告されている。したがって、特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用するための抗体またはその抗原結合断片は、フコース含有量が減少されるか、またはフコースを欠く(すなわち、「アフコシル化される」)。そのような抗体またはその抗原結合断片は、当業者に既知の技法を使用して産生され得る。例えば、それらは、フコシル化能力が不十分かまたは欠く細胞において発現され得る。特定の例において、α1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子(FUT8)の両方の対立遺伝子をノックアウトした細胞株が素使用され得、フコース含有量が減少した抗体またはその抗原結合断片を産生される。Potelligent(登録商標)システム(Lonza)は、フコース含有量が減少した抗体及びその抗原結合断片を産生するために使用され得るそのようなシステムの例である。あるいは、フコース含有量が減少したまたはフコース含有量がない抗体またはその抗原結合断片は、例えば、(i)フコシル化を防止もしくは減少する条件下で細胞を培養すること、(ii)フコシダーゼの翻訳後除去(例えば、フコシダーゼ酵素で)、(iii)例えば、非グリコシル化糖タンパク質の組換え発現後、所望の炭水化物の翻訳後付加、または(iv)フコシル化されていない抗体もしくはその抗原結合断片を選択するための糖タンパク質の精製によって産生され得る。フコース含有量がないまたはフコース含有量が減少したその抗体を産生するための方法について、例えば、Longmore GD&Schacthter H(1982)Carbohydr
Res 100:365-92及びImai-Nishiya H et al.,(2007)BMC Biotechnol.7:84を参照されたい。
Res 100:365-92及びImai-Nishiya H et al.,(2007)BMC Biotechnol.7:84を参照されたい。
いくつかの実施形態において、アフコシル化B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、フコシル化B7-H4抗体または同じアミノ酸配列を有するその抗原結合断片と比較して、インビトロでの増強されたADCC活性を有する。いくつかの実施形態において、アフコシル化B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、フコシル化B7-H4抗体による特異的溶解よりも少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、または少なくとも75パーセント高い特異的溶解を引き起こす。特異的溶解は、本明細書の実施例2に記載されるように決定され得る。
いくつかの実施形態において、B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、同じアミノ酸配列を有するフコシル化B7-H4抗体またはその抗原結合断片と比較して、FcガンマRIIIAに対する強化され親和性を有する。いくつかの実施形態において、アフコシル化B7-H4抗体またはその抗原結合断片は、フコシル化B7-H4抗体またはその抗原結合断片よりも少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも7倍、少なくとも10倍、少なくとも12倍、少なくとも15倍、少なくとも17倍、または少なくとも20倍高い親和性でFcガンマRIIIAに結合する。いくつかの実施形態において、FcガンマRIIIAに対する親和性は、表面プラズモン共鳴を使用して決定される。いくつかの実施形態において、FcガンマRIIIAは、FcガンマRIIIA(V158)及びFcガンマRIIIA(F158)から選択される。いくつかの実施形態において、FcガンマRIIIAはFcガンマRIIIA(V158)である。
いくつかの実施形態において、フコースの存在は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、キャピラリー電気泳動、またはMALDI-TOF質量分析を含む方法によって決定され得る。
特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、(i)20502のCDR配列、20502のVH及びVL配列、または20502の重及び軽鎖の配列を含み、(ii)アフコシル化されている。
特定の実施形態において、組成物は、(i)20502のCDR配列、20502のVH及びVL配列、または20502の重鎖及び軽鎖の配列を含み、かつ(ii)アフコシル化されている、例えば、組成物中の抗体の少なくとも95%がアフコシル化されているか、またはフコシル化が組成物中で検出できない、抗体またはその抗原結合断片を含む。
操作された糖型は、これらに限定されないが、エフェクター機能を増強または低下させることを含む様々な目的に有用であり得る。本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片における操作された糖型の生成方法は、これに限定されないが、例えば、Umana P et al.,(1999)Nat Biotechnol 17:176-180、Davies J et al.,(2001)Biotechnol Bioeng 74:288-294、Shields RL et al.,(2002)J Biol Chem 277:26733-26740、Shinkawa T et al.,(2003)J Biol Chem 278:3466-3473、Niwa
R et al.,(2004)Clin Cancer Res 1:6248-6255、Presta LG et al.,(2002)Biochem Soc Trans 30:487-490、Kanda Y et al.,(2007)Glycobiology 17:104-118、米国特許第6,602,684号、同第6,946,292号、及び同第7,214,775号、米国特許公開第US2007/0248600号、同2007/0178551号、同2008/0060092号、及び同2006/0253928号、国際公開WO00/61739号、同WO01/292246号、同WO02/311140号、及び同WO02/30954号、Potillegent(商標)技術(Biowa,Inc.Princeton,N.J.)、ならびにGlycoMAb(登録商標)グリコシル化工学技術(Glycart biotechnology AG,Zurich,Switzerland)において開示されたものを含む。例えば、Ferrara C et al.,(2006)Biotechnol Bioeng 93:851-861、国際公開第WO07/039818号、同WO12/130831号、同WO99/054342号、同WO03/011878号、及び同WO04/065540を参照されたい。
R et al.,(2004)Clin Cancer Res 1:6248-6255、Presta LG et al.,(2002)Biochem Soc Trans 30:487-490、Kanda Y et al.,(2007)Glycobiology 17:104-118、米国特許第6,602,684号、同第6,946,292号、及び同第7,214,775号、米国特許公開第US2007/0248600号、同2007/0178551号、同2008/0060092号、及び同2006/0253928号、国際公開WO00/61739号、同WO01/292246号、同WO02/311140号、及び同WO02/30954号、Potillegent(商標)技術(Biowa,Inc.Princeton,N.J.)、ならびにGlycoMAb(登録商標)グリコシル化工学技術(Glycart biotechnology AG,Zurich,Switzerland)において開示されたものを含む。例えば、Ferrara C et al.,(2006)Biotechnol Bioeng 93:851-861、国際公開第WO07/039818号、同WO12/130831号、同WO99/054342号、同WO03/011878号、及び同WO04/065540を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される定常領域変異または修飾のいずれかは、2つの重鎖定常領域を有する本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片の1つまたは両方の重鎖定常領域に導入され得る。
別の特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖を含み、(i)重鎖が、表1(それぞれ配列番号5、6、及び7)に列挙される20502抗体のVH CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3アミノ酸配列を含むVHドメインを含み、(ii)軽鎖が、表2に記載されている20502抗体のVL CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3アミノ酸配列(それぞれ配列番号8、9、及び10)を含むVLドメインを含み、(iii)重鎖が、ヒトIgG1重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列を含む定常重鎖ドメインをさらに含み、及び(iv)軽鎖が、ヒトカッパ軽鎖の定常ドメインのアミノ酸配列を含む定常軽鎖ドメインをさらに含む。
別の特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖を含み、(i)重鎖が、表3(配列番号11)に列挙される20502抗体のVHドメインのアミノ酸配列を含むVHドメインを含み、(ii)軽鎖が、表4(配列番号12)に列挙される20502抗体のVLドメインのアミノ酸配列を含むVLドメインを含み、(iii)重鎖が、ヒトIgG1重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列を含む定常重鎖ドメインをさらに含み、(iv)軽鎖が、ヒトカッパ軽鎖の定常ドメインのアミノ酸配列を含む定常軽鎖ドメインをさらに含む。
特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、T細胞チェックポイント遮断活性を示す。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、T細胞におけるインターフェロン-γ(IFNγ)産生を増加させる。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、T細胞増殖を増加させる。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、CD4+T細胞増殖を増加させる。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、CD8+T細胞増殖を増加させる。
特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を示す。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも300,000個の細胞表面B7-H4分子を有する細胞株(例えば、SK-BR-3細胞)に対して抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を示す。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも100,000個の細胞表面B7-H4分子を有する細胞株(例えば、HCC1569細胞)に対して抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を示す。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも50,000個の細胞表面B7-H4分子を有する細胞株(例えば、ZR-75-1細胞)に対して抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を示す。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも30,000個の細胞表面B7-H4分子を有する細胞株(例えば、MDA-MB-468細胞)に対して抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を示す。特定の実施形態において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも15,000個の細胞表面B7-H4分子を有する細胞株(例えば、HCC1964細胞)に対して抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を示す。
特定の態様において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する本明細書に記載の抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びscFvからなる群から選択され、Fab、Fab’、F(ab’)2、またはscFvは、本明細書に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む。Fab、Fab’、F(ab’)2、またはscFvは、当業者に既知の任意の技法によって産生され得る。ある特定の実施形態において、Fab、Fab’、F(ab’)2、またはscFvは、インビボで抗体の半減期を延長する部分をさらに含む。この部分は「半減期延長部分」とも称される。インビボでFab、Fab’、F(ab’)2、またはscFvの半減期を延長するための当業者に既知の任意の部分が使用され得る。例えば、半減期延長部分は、Fc領域、ポリマー、アルブミン、またはアルブミン結合タンパク質もしくは化合物を含み得る。ポリマーは、天然または合成の、任意に置換された直鎖または分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、ポリオキシルアルキレン、多糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシポリエチレングリコール、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲン、またはそれらの誘導体を含み得る。置換基は、1つ以上のヒドロキシ基、メチル基、またはメトキシ基を含み得る。ある特定の実施形態において、Fab、Fab’、F(ab’)2、またはscFvは、半減期延長部分の結合のための1つ以上のC末端アミノ酸の付加によって修飾され得る。ある特定の実施形態において、半減期延長部分は、ポリエチレングリコールまたはヒト血清アルブミンである。ある特定の実施形態において、Fab、Fab’、F(ab’)2、またはscFvは、Fc領域に融合される。
4.4医薬組成物
生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤において所望の純度を有する抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を投与する方法が本明細書で提供される(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投薬量及び濃度で受容者に対し無毒である。(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003)、Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.、Lippencott Williams and Wilkins(2004)、Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd
ed.,Pharmaceutical Press(2000)参照)。インビボ投与のために使用されることになる組成物は無菌であり得る。これは、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成される。
生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤において所望の純度を有する抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を投与する方法が本明細書で提供される(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投薬量及び濃度で受容者に対し無毒である。(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003)、Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.、Lippencott Williams and Wilkins(2004)、Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd
ed.,Pharmaceutical Press(2000)参照)。インビボ投与のために使用されることになる組成物は無菌であり得る。これは、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも80%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも85%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも90%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも95%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも96%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも97%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも98%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、例えば、組成物中の抗体の少なくとも99%がアフコシル化される。特定の実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、アフコシル化抗B7-H4抗体または抗原結合断片を含み、フコースは組成物中で検出できない。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を投与する方法が提供され、医薬組成物は、(i)(a)配列番号5~10それぞれの重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3及び軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列、(b)配列番号11のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域、及び配列番号12のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域、または(c)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖、を含むヒトB7-H4に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
医薬組成物を投与する方法が本明細書で提供され、その医薬組成物は、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5~10それぞれの重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3、及び軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む抗体またはその抗原結合断片、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含み、その組成物中の抗体または抗原結合断片の少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%がアフコシル化される。一実施形態において、(i)抗体またはその抗原結合断片は、配列番号11のアミノ酸配列を含む可変重鎖領域、及び配列番号12のアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む、または(ii)抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物に加えて、さらなる医薬組成物を投与する方法も本明細書で提供される。そのような実施形態において、さらなる医薬組成物は、ペムブロリズマブなどのPD-1/PD-L1アンタゴニストを含む。そのような実施形態において、ペムブロリズマブを含むさらなる医薬組成物は、再構成用の単回用量バイアル中の50mgの凍結乾燥粉末として、または単回用量バイアル中の100mg/4ml(25mg/ml)溶液として提供される。そのような実施形態において、所与の投与において200mgのペムブロリズマブを患者に送達するために、さらなる医薬組成物の量が提供される。さらなる医薬組成物は、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物と同時にまたは連続的に投与され得る。
4.5抗体産生及びポリヌクレオチド
免疫特異的にB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に結合する抗体及びその抗原結合断片は、抗体及びその抗原結合断片の合成について当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、化学合成または組換え発現技術によって産生され得る。別段の指示がない限り、本明細書に記載の方法は、当該技術分野の範囲内の分子生物学、微生物学、遺伝解析、組換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチド合成及び修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに関連分野における従来の技法を使用する。これらの技術は、例えば、本明細書に引用される参考文献に記載され、文献中で完全に説明されている。例えば、Sambrook J et al.,(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY、Ausubel FM et al.,Current Protocols
in Molecular Biology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)、Current Protocols
in Immunology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)Gait(ed.)(1984)Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL
Press、Eckstein(ed.)(1991)Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,IRL Press、Birren B et al.,(eds.)(1999)Genome Analysis:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。
免疫特異的にB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に結合する抗体及びその抗原結合断片は、抗体及びその抗原結合断片の合成について当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、化学合成または組換え発現技術によって産生され得る。別段の指示がない限り、本明細書に記載の方法は、当該技術分野の範囲内の分子生物学、微生物学、遺伝解析、組換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチド合成及び修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに関連分野における従来の技法を使用する。これらの技術は、例えば、本明細書に引用される参考文献に記載され、文献中で完全に説明されている。例えば、Sambrook J et al.,(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY、Ausubel FM et al.,Current Protocols
in Molecular Biology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)、Current Protocols
in Immunology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)Gait(ed.)(1984)Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL
Press、Eckstein(ed.)(1991)Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,IRL Press、Birren B et al.,(eds.)(1999)Genome Analysis:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。
特定の態様において、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片またはそのような抗体または断片を含む医薬組成物を投与する方法を本明細書で提供し、抗体または断片は、宿主細胞中のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの組換え発現によって産生される。
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表9に示されるヌクレオチド配列(すなわち、配列番号27)を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖可変領域を含む。ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表9に示されるヌクレオチド配列(すなわち、配列番号27)を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖可変領域、及びヌクレオチド配列にコードされるヒトガンマ(γ)重鎖定常領域を含む。ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表9に示されるヌクレオチド配列(すなわち、配列番号27)を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖可変領域、及び配列番号26のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖定常ドメインを含む。
表9:重鎖可変領域コードポリヌクレオチド配列
表9:重鎖可変領域コードポリヌクレオチド配列
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表10に示されるヌクレオチド配列(すなわち、配列番号28)を含むポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖可変領域を含む。ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表10に示されるヌクレオチド配列(すなわち、配列番号28)を含むポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖可変領域、及びヌクレオチド配列にコードされるヒトラムダ軽鎖定常領域を含む。ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表10に示されるヌクレオチド配列(すなわち、配列番号28)を含むポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖可変領域、及び配列番号24のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖定常ドメインを含む。
表10:軽鎖可変領域コードポリヌクレオチド配列
表10:軽鎖可変領域コードポリヌクレオチド配列
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、表9に示される可変重鎖コードヌクレオチド配列(すなわち、配列番号27)を含むポリヌクレオチドによってコードされる可変重鎖、及び表10に示される可変軽鎖コードヌクレオチド配列(すなわち、配列番号28)を含むポリヌクレオチドによってコードされる可変軽鎖を含む。
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、(i)表9に示される可変重鎖コードヌクレオチド配列(すなわち、配列番号27)を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖、及びヌクレオチド配列にコードされるヒトガンマ(γ)重鎖定常領域、ならびに(ii)表10に示される可変軽鎖コードヌクレオチド配列(すなわち、配列番号28)を含むポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖、及びヌクレオチド配列にコードされるヒトラムダ軽鎖定常領域を含む。
ある特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、(i)表9に示される可変重鎖コードヌクレオチド配列(すなわち、配列番号27)、及び配列番号26に示される重鎖定常ドメインコードヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖、ならびに(ii)表10に示される可変軽鎖コードヌクレオチド配列(すなわち、配列番号28)、及び配列番号24に示される軽鎖定常ドメインコードヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖を含む。
特定の態様において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体または抗原結合断片は、例えば、コドン/RNA最適化、異種シグナル配列での置き換え、及びmRNA不安定性要素の除去によって最適化される抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片またはそのドメインをコードするポリヌクレオチドによってコードされる。コドン変化(例えば、遺伝子コードの縮重による同じアミノ酸をコードするコドン変化)を導入すること、及び/またはmRNA中の阻害領域を排除することによって、組換え発現のための抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片もしくはそのドメイン(例えば、重鎖、軽鎖、VHドメイン、もしくはVLドメイン)をコードする最適化核酸を生成する方法は、例えば、米国特許第5,965,726号、同第6,174,666号、同第6,291,664号、同第6,414,132号、及び同第6,794,498号に記載される最適化方法を適合させることによって実行され得る。
ポリヌクレオチドは、例えば、RNAの形態またはDNAの形態であり得る。DNAは、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAを含む。DNAは、二本鎖または一本鎖であり得る。一本鎖である場合、DNAは、コード鎖または非コード(アンチセンス)鎖であり得る。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、cDNAまたは1つ以上のイントロンを欠くDNAである。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、非天然に発生するポリヌクレオチドである。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは組換えで産生される。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、単離される。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、天然成分から精製される。
ある特定の態様において、ベクター(例えば、発現ベクター)は、宿主細胞、好ましくは哺乳動物細胞における組換え発現のための抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片、またはそのドメインをコードするヌクレオチド配列を含む。ある特定の態様において、細胞、例えば宿主細胞は、本明細書に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片(例えば、ヒトまたはヒト化抗体またはその抗原結合断片)を組換え発現するためのそのようなベクターを含む。したがって、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合断片の産生方法は、宿主細胞においてそのような抗体またはその抗原結合断片を発現させることを含み得る。
発現ベクターは、従来の技法によって細胞(例えば、宿主細胞)に移行され得、次いで、得られた細胞は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片(例えば、20502の6つのCDR、VH、VL、VH及びVL、重鎖、軽鎖、または重鎖及び軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片)、またはそのドメイン(例えば、20502のVH、VL、VH及びVL、重鎖、または軽鎖)を産生するために、従来の技法によって培養され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片(例えば、20502のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片)は、Potelligent(登録商標)CHOK1SV細胞において産生される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片(例えば、20502のCDRを含む抗体またはその抗原結合断片)は、機能的アルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子(FUT8)遺伝子を欠く宿主細胞において産生される。いくつかの実施形態において、宿主細胞はCHO細胞である。
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法に従って投与される抗体またはその抗原結合断片は、単離または精製される。概して、単離された抗体またはその抗原結合断片は、単離された抗体またはその抗原結合断片とは異なる抗原特異性を有する他の抗体またはその抗原結合断片を実質的に含まないものである。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の調製物は、細胞材料及び/または化学前駆体を実質的に含まない。
以下の実施例は、説明のために提示され、限定するためではない。
5.実施例
このセクションの実施例は、説明のために提示され、限定するためではない。
このセクションの実施例は、説明のために提示され、限定するためではない。
5.1実施例1:複数の症状におけるB7-H4発現の有病率の評価
アーカイブ試料、全セクションの混合物、及び腫瘍マイクロアレイ上のB7-H4の存在を検出するために、B7-H4マウスモノクローナル抗体A57.1(ATCCカタログ番号PTA-5180)が使用された。試料は一次抗体で処置され、DABに結合したポリマー検出システム(Ventana Medical Systems)を使用して検出された。
アーカイブ試料、全セクションの混合物、及び腫瘍マイクロアレイ上のB7-H4の存在を検出するために、B7-H4マウスモノクローナル抗体A57.1(ATCCカタログ番号PTA-5180)が使用された。試料は一次抗体で処置され、DABに結合したポリマー検出システム(Ventana Medical Systems)を使用して検出された。
B7-H4は、侵襲性腺管癌、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、及び子宮内膜癌を含む様々ながん患者から採取された腫瘍組織中の、膜及び細胞溶質中で容易に検出された。さらに、発現頻度は、表11に列挙される症状においても高かった。
表11:腫瘍におけるB7-H4検出
表11:腫瘍におけるB7-H4検出
B7-H4は、乳癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、膀胱癌(例えば、尿路上皮細胞癌)、膵臓癌、及び甲状腺癌などの他の癌において発現される。例えば、Zhu,J.,et al.,Asian Pacific J.Cancer Prev.14:3011-3015(2011),Krambeck A,et al.,PNAS 103:10391-10396(2006)、Fan, M. et al.,Int.J.Clin.Exp.Pathol.7:6768-6775(2014),Xu,H.,et al.,Oncology Letters 11:1841-1846(2016)、及びLiu,W.,et al.,Oncology Letters 8:2527-2534(2014)を参照されたい。
5.2実施例2:アフコシル化及びフコシル化20502抗体
グリカン部分中のフコース含有量が低減したFc領域を有する抗体は、完全フコシル化抗体と比較してより高いADCC活性を示し得る(Niwa R et al.,Clinical Cancer Research 11(6):2327-36(2005))。B7-H4抗体は、通常フコシル化抗体を産生するためのCHO-x細胞中で(Yamane-Ohnuki N,et al.Biotechnology and Bioengineering 87(5):614-22(2004))、及びアフコシル化抗体を産生するように操作されたCHO細胞株(CHO-y細胞)(id.)中で産生された。
グリカン部分中のフコース含有量が低減したFc領域を有する抗体は、完全フコシル化抗体と比較してより高いADCC活性を示し得る(Niwa R et al.,Clinical Cancer Research 11(6):2327-36(2005))。B7-H4抗体は、通常フコシル化抗体を産生するためのCHO-x細胞中で(Yamane-Ohnuki N,et al.Biotechnology and Bioengineering 87(5):614-22(2004))、及びアフコシル化抗体を産生するように操作されたCHO細胞株(CHO-y細胞)(id.)中で産生された。
フコシル化及びアフコシル化20502抗体は、表面プラズモン共鳴(SPR)によって特徴付けられた。簡潔に述べると、抗ヒトFab抗体をカルボキシル誘導体化SPRチップ表面に固定化し、その結果として生じる表面上に30秒間、5ug/mlで抗B7-H4抗体が捕捉された。次いで、様々な濃度(0nM、3.7nM、11.1nM、33.3nM、100nM、及び300nM)でB7-H4 IgV-huIgG1が表面上に流され、会合フェーズ中に抗B7-H4抗体に結合させた後、解離フェーズ中に緩衝液洗浄した。
B7-H4 IgV-huIgG1:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号29)
B7-H4 IgV-huIgG1:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号29)
データは1:1結合モデルを使用して適合され、フコシル化及びアフコシル化20502は、ヒトB7-H4タンパク質へ同様の結合を示した。したがって、結合に対するグリコシル化の影響は存在しない。
FcγRIIIa(V158)に対するフコシル化20502(Ab-F)及びアフコシル化20502(Ab-A)のFc領域の結合親和性は、また、表面プラズモン共鳴(SPR)によって特徴付けられた。簡潔に述べると、ブロッキング試薬として、タンパク質Aが、100mMのホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)中の100mMのエチレンジアミンでアミンカップリングキットを使用して、デキストランチップ上に共有結合された。Ab-AまたはAb-Fは、別個のフローセル上で2密度で捕捉され、タンパク質A誘導化したフローが参照対照としての役割を果たした。FcガンマRIIIA(V158)はHBS-P+実行緩衝液中で希釈され、6濃度(0nM、1.37nM、12.3nM、37nM、111nM、333nM、及び1000nM)で二重で注入された。Ab-A結合についての会合定数、解離定数、及び親和性は、Biacore T200 Evaluation Software 1:1結合モデルを使用して計算された。Ab-A及びAb-F結合についての親和性定数は、Biacore T200 Evaluation Software定常状態親和性モデルを使用して決定された。アフコシル化B7-H4抗体は、フコシル化Fcを有する同じ抗体(Ab-F)よりもFcガンマ受容体IIIA(V158)についての親和性が140倍高い(表12)。
表12:Fcγ受容体IIIa(FcγRIIIa)V158対立遺伝子結合
表12:Fcγ受容体IIIa(FcγRIIIa)V158対立遺伝子結合
フコシル化及びアフコシル化20502抗体のT細胞チェックポイント遮断活性もまた、特徴付けた。これらの実験において、初代ヒトT細胞を、EasySep(商標)ヒトT細胞富化キットを製造業者の指示に基づいて使用してPBMCから富化した。濃縮されたT細胞を、抗CD3/抗CD28ダイナベッドで、1細胞あたり1つのビーズ比で、37℃で2×105細胞/mLでインキュベートした。6日後、ビーズを磁気的に除去し、T細胞を洗浄し、1×106細胞/mLで37℃で10U/mLのIL-2とインキュベーションした。4日後、T細胞を洗浄し、B7-H4抗体用量滴定の存在下で37℃で2×106細胞/mL濃度で人工抗原提示細胞(aAPC)とともに1×106細胞/mLでインキュベートした。aAPCを37℃で1時間マイトマイシンCで処理した後、T細胞共培養物に添加する前に完全に洗浄した。T細胞、aAPC、及びB7-H4抗体の共培養の72時間後、プレートを遠心分離し、上清を回収し、ELISAによるIFNγ産生について評価した。IFNγ産生を抗体濃度と比較してプロットし、EC50効力を、非線形回帰曲線適合(GraphPad Prism)を使用して計算した。
B7-H4抗体は、IFNγ産生の増加によって測定したときに、強力なT細胞チェックポイント遮断活性を示した。さらに、アフコシル化抗体とフコシル化抗体との間に、明らかな効力差はなかった(表13)。
表13:T細胞チェックポイント遮断効力
表13:T細胞チェックポイント遮断効力
さらなる実験において、フコシル化及びアフコシル化20502抗体のADCC活性は、B7-H4発現標的細胞株に対しても特徴付けられた。具体的には、初代ヒトPBMC細胞は、37℃で200IU/mLのIL-2で1×106細胞/mLでサイトカイン活性化された。翌日、細胞は洗浄され、カルセイン-AMで標識したSK-BR-3標的細胞と、40:1のエフェクター:標的比でインキュベートされた。インキュベーションの4時間後、フルオリメータを使用して標的細胞溶解が定量化された。トリトン/X処理試料は最大溶解対照試料としての役割を果たし、培地単独で処置した試料はバックグラウンド溶解対照試料としての役割を果たした。パーセント(%)の特異的溶解は以下のように計算された:[1-((試料-培地対照)/(最大溶解-培地対照))]×100。パーセント(%)の特異的溶解は、抗体濃度に対してプロットされ、EC50効力は、非線形回帰曲線適合(GraphPad Prism)を使用して計算された。
B7-H4抗体は、内因性B7-H4発現乳房細胞株SK-BR-3に対して強力な用量依存的なADCC活性を示した。さらに、アフコシル化抗体は、フコシル化抗体と比較して著しく強力なADCC活性を示した(表14)。
表14:ADCC活性
表14:ADCC活性
5.3実施例3:ADCC活性と受容体密度の相関
製造業者の仕様に従ってFACSによってSK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-48、及びHCC1964細胞の表面上のB7-H4密度が定量された。具体的には、1×105細胞が氷上で15ug/mLのB7-H4抗体とともに25分間インキュベートされた。並行して、1滴のQuantum(商標)Simply
Cellular(QSC)マイクロスフィア(増大する濃度の抗マウスIgG捕捉抗体でプレコーティング)も、氷上で15ug/mLのB7-H4抗体とともに25分間インキュベートされた。インキュベーション後、細胞及びQSC微粒子はペレット化され、洗浄され、試料はフローサイトメーター上で得られた。データは、FlowJoソフトウェアを使用して解析された。平均蛍光強度(MFI)が計算され、QuickCal(登録商標)スプレッドシートに入力された。各ビーズの蛍光チャネル値をその事前に割り当てられた抗体結合容量(Antibody Binding Capacity)(ABC)値に関連付ける回帰は、自動的に計算される。標識された細胞のMFI値もテンプレートに追加されると、ABC値が割り当てられた。
製造業者の仕様に従ってFACSによってSK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-48、及びHCC1964細胞の表面上のB7-H4密度が定量された。具体的には、1×105細胞が氷上で15ug/mLのB7-H4抗体とともに25分間インキュベートされた。並行して、1滴のQuantum(商標)Simply
Cellular(QSC)マイクロスフィア(増大する濃度の抗マウスIgG捕捉抗体でプレコーティング)も、氷上で15ug/mLのB7-H4抗体とともに25分間インキュベートされた。インキュベーション後、細胞及びQSC微粒子はペレット化され、洗浄され、試料はフローサイトメーター上で得られた。データは、FlowJoソフトウェアを使用して解析された。平均蛍光強度(MFI)が計算され、QuickCal(登録商標)スプレッドシートに入力された。各ビーズの蛍光チャネル値をその事前に割り当てられた抗体結合容量(Antibody Binding Capacity)(ABC)値に関連付ける回帰は、自動的に計算される。標識された細胞のMFI値もテンプレートに追加されると、ABC値が割り当てられた。
B7-H4抗体は、異なるレベルのB7-H4細胞表面密度を有するB7-H4発現標的細胞株に対するADCC活性について評価された。具体的には、1×104SK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-468、またはHCC1964標的細胞が、B7-H4抗体の用量滴定で、4℃で共インキュベートされた。25分後、PromegaからのJurkat-huCD16レポーター細胞の単回使用バイアルが解凍され、7.5×104個の細胞が標的細胞/B7-H4抗体混合物に添加され、37℃でインキュベートされた。24時間後、試料は室温(RT)にされ、Bio-Glo緩衝液でインキュベートされた。Envisionマルチラベルリーダーで、基質及び発光が定量化された。データは発光対抗体濃度としてプロットされ、EC50効力は、非線形回帰曲線適合(GraphPad Prism)を使用して計算された。
B7-H4抗体ADCC活性は、B7-H4細胞表面密度に依存した:細胞表面分子の数が減少するにつれて、最大ADCC活性の量も減少した。さらに、アフコシル化抗体は、フコシル化抗体と比較して、特に、より低いレベルのB7-H4細胞表面密度を有する標的細胞に対して、改善されたADCC活性を示した(図1)。
5.4実施例4:抗PD-1抗体と組み合わせたインビボ抗腫瘍有効性
方法:8週齢の雌BALB/cマウスは、Charles River Laboratories(Hollister,CA)から購入され、研究開始前に最大2週間順化させた。マウス乳癌細胞株4T1は、マウスB7-H4の細胞外ドメイン及びマウスB7H3の膜貫通ドメインを含むキメラタンパク質を発現するように操作された。腫瘍細胞を、0.5×105細胞/50μl/マウスでマウスの乳房脂肪パッドに同所移植した。接種前に、細胞を10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)を補充したRPMI1640培地で3継代以内で培養した。細胞は、5%CO2で加湿雰囲気で37℃で増殖させた。80~85%のコンフルエンスに達したら、細胞は回収され、各マウスの腹側腹部で無血清RPMI1640中に再懸濁され、乳房脂肪パッドに入れられた。
方法:8週齢の雌BALB/cマウスは、Charles River Laboratories(Hollister,CA)から購入され、研究開始前に最大2週間順化させた。マウス乳癌細胞株4T1は、マウスB7-H4の細胞外ドメイン及びマウスB7H3の膜貫通ドメインを含むキメラタンパク質を発現するように操作された。腫瘍細胞を、0.5×105細胞/50μl/マウスでマウスの乳房脂肪パッドに同所移植した。接種前に、細胞を10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)を補充したRPMI1640培地で3継代以内で培養した。細胞は、5%CO2で加湿雰囲気で37℃で増殖させた。80~85%のコンフルエンスに達したら、細胞は回収され、各マウスの腹側腹部で無血清RPMI1640中に再懸濁され、乳房脂肪パッドに入れられた。
マウスは、腫瘍増殖について細胞移植後、週2回モニタリングされた。各腫瘍の長さ及び幅は、キャリパーを使用して測定され、体積は以下の式に従って計算された。腫瘍体積(mm3)=(幅(mm)×長さ(mm)2)/2。治療開始日に、すべての腫瘍は測定され、異常値は除外され、マウスは無作為に治療群に割り当てられた。抗B7-H4治療についてフコシル化マウスIgG2aに融合した20502可変領域を含む、20502-msIgG2a-Fと呼ばれる20502のマウス代用物を利用した。対照として、マウスはmsIgG2a(抗HEL)が投与された。20502-msIgG2a-FまたはmsIgG2aは、接種後11日目から週2回静脈内(i.v.)注射により4回投与された。抗PD-1(FcサイレントmsIgG2aドメインを含有するRMP1-14(Bio X Cell)の改変版)は、接種後11日目から週2回、腹腔内(i.p.)注入を介して投与された。腫瘍体積は、腫瘍が動物体重の10%、または約2000mm3を超えるまで、週に少なくとも2回測定され続けた。
結果:腫瘍サイズの変化、平均腫瘍体積の変化、及び生存率はそれぞれ図1A、1B、及び1Cに示される。20502-msIgG2a-Fまたは抗PD-1のいずれかでの処置は、msIgG2a対照と比較して有意に腫瘍増殖を減少させた(p<0.05)。20502-msIgG2a-F及び抗PD-1の共投与は、単剤療法のいずれかと比較して有意に腫瘍成長阻害を増強した(p<0.05)。さらに、併用療法は、12匹のマウスのうち5匹において完全な腫瘍退縮をもたらした。P値は、各群間の多重比較を用い、研究の各日の計算された腫瘍体積のOne-Way ANOVAを使用して計算された。
追加の実験において、20502-msIgG2a-Fは、1mg/kg及び3mg/kgの低用量で、操作された4T1モデルにおいて単剤療法として用量依存的な抗腫瘍活性を示した(図2)。20502-msIgG2a-Fを0.3mg/kg、3mg/kg、または30mg/kgの用量で、抗PD-1抗体(5mg/kg)と組み合わせることにより、操作された4T1モデル及び同様に操作されたB16(黒色腫)モデルの両方において、試験された20502-msIgG2a-Fのほぼすべての用量で相乗抗腫瘍活性をもたらした(図3)。(PD-1抗体は、4T1モデルに20502-msIgG2a-Fの最初の3回投与と同じ日に3回、B16モデルに20502-msIgG2a-Fの第2及び第4回投与と同じ日に2回投与された)この相乗効果は、20502-msIgG2a-F単独の投与が腫瘍体積に有意な影響を及ぼさなかったことを考慮すると、0.3mg/kgの投与に関して特に予想外であった(図2)。さらに、抗PD1と組み合わせた20502-msIgG2a-Fの0.3mg/kg用量で観察された有効性(生存率)は、抗PD1と組み合わせた3mg/kg用量または30mg/kg用量のいずれかで観察された有効性と驚くほど同等であったか、またはさらに優れていた。したがって、これらの結果は、抗PD1が、単剤療法として有効ではない後者の用量で抗B7-H4抗体と相乗的に組み合わされることを示し、これは、有効性の点だけでなく、安全性の点でも利点を有し得る。
5.5実施例5:非臨床薬物動態
アフコシル化20502の薬物動態(PK)及び毒物動態(TK)は、マウス、ラット、及びカニクイザルにおける静脈内(IV)投与を単回及び/または毎週繰り返した後に評価された。観察されたPK特性は、すべての研究にわたって一貫していた。_Hlk494737772すべての種において、アフコシル化20502は、用量増加に伴い、暴露における線
形PK及び用量比例的増加(血清濃度-時間曲線下面積[AUC])を示した。最初の投与と最後の投与の間に20502を毎週4回投与した後、毎週の曝露量(AUC0~7日)がおよそ2倍増加したが、定常状態は達成されなかった。血清アフコシル化20502濃度-時間プロファイルにおいて実質的な性別差は明らかではなかった。カニクイザルにおいて(2つの異なる研究にわたって)、回復動物から推定される半減期は、約8.8日~12日の範囲であり、用量レベルは1~100mg/kgの範囲であった。_Hlk49473777240mg/kgでの単回IV注入投与後のラットにおける推定半減期は、約13.2
日であった。動物におけるアフコシル化20502のPK特性は、3週間に1回(Q3W)の投与レジメンでヒトにおけるIV注入を支持する。
アフコシル化20502の薬物動態(PK)及び毒物動態(TK)は、マウス、ラット、及びカニクイザルにおける静脈内(IV)投与を単回及び/または毎週繰り返した後に評価された。観察されたPK特性は、すべての研究にわたって一貫していた。_Hlk494737772すべての種において、アフコシル化20502は、用量増加に伴い、暴露における線
形PK及び用量比例的増加(血清濃度-時間曲線下面積[AUC])を示した。最初の投与と最後の投与の間に20502を毎週4回投与した後、毎週の曝露量(AUC0~7日)がおよそ2倍増加したが、定常状態は達成されなかった。血清アフコシル化20502濃度-時間プロファイルにおいて実質的な性別差は明らかではなかった。カニクイザルにおいて(2つの異なる研究にわたって)、回復動物から推定される半減期は、約8.8日~12日の範囲であり、用量レベルは1~100mg/kgの範囲であった。_Hlk49473777240mg/kgでの単回IV注入投与後のラットにおける推定半減期は、約13.2
日であった。動物におけるアフコシル化20502のPK特性は、3週間に1回(Q3W)の投与レジメンでヒトにおけるIV注入を支持する。
5.6実施例6:毒性学
アフコシル化20502を用いた毒性研究はラット及びカニクイザルにおいて行われた。この研究は、ラットにおけるパイロット単回用量薬物動態(PK)/忍容性研究、カニクイザルにおけるパイロット反復用量毒性研究、ならびにラット及びカニクイザルにおける良好な実験室慣行(GLP)反復用量毒性研究を可能にする治験用新薬(IND)、だけでなくヒト、ラット、及びカニクイザル組織とのGLP組織交差反応性研究を含んだ。
アフコシル化20502を用いた毒性研究はラット及びカニクイザルにおいて行われた。この研究は、ラットにおけるパイロット単回用量薬物動態(PK)/忍容性研究、カニクイザルにおけるパイロット反復用量毒性研究、ならびにラット及びカニクイザルにおける良好な実験室慣行(GLP)反復用量毒性研究を可能にする治験用新薬(IND)、だけでなくヒト、ラット、及びカニクイザル組織とのGLP組織交差反応性研究を含んだ。
ラットにおける単回用量パイロット忍容性研究において、動物は、30分の静脈内(IV)注入として最大40mg/kgの投薬を受けた。アフコシル化20502は、臨床観察、体重、食物消費、臨床病理学(血清化学または血液学)評価、総観察、臓器重量、または組織病理学的評価に影響を及ぼさなかった。
パイロット反復用量毒性研究において、カニクイザルは30分の静脈内注入として最大100mg/kgのアフコシル化20502の週4回の静脈内投薬を受けた。すべての用量は、カニクイザルによって十分に忍容された。臨床観察、体重、臨床病理学、剖検、臓器重量、または組織病理学パラメータの評価中に、アフコシル化20502の投与に起因する試験物品に関連する予定外の死亡率または変化はなかった。
反復用量GLP毒性研究において、アフコシル化20502を、ラット及びカニクイザルの両方に、1、10、及び100mg/kg/用量の用量レベルで4週間の投薬でIVによって投与した。毒性の可逆性は、最終投与後6週間の回復期間中に評価された。評価のためのパラメータに、眼科検査、臨床観察、体温、体重、食物消費、血液学、凝固、臨床化学、尿検査、臓器重量、肉眼的、及び顕微鏡的評価を含んだ。カニクイザルの研究において、潜在的な心臓毒性を評価するために心電図(ECG)もまた評価された。
GLPラット研究の評価中、アフコシル化20502は概して十分に忍容され、アフコシル化20502に起因する毒性効果はなかった。Sprague Dawleyラットにおける無毒性量(NOAEL)は、100mg/kg/用量であるとみなされた。
GLPカニクイザルの研究において、アフコシル化20502は概して十分に忍容され、評価されたパラメータのいずれかにおいてもアフコシル化20502に起因する有害事象(AE)は観察されなかった。研究中、高用量群において、投薬フェーズの終了時に高い下痢の発生が観察された。中用量及び高用量における罹患動物の発生率が高いことだけでなく投薬期間の後期フェーズにおける発症のために、アフコシル化20502曝露との関係が見込まれる。下痢を有する動物を含む、アフコシル化20502で治療した動物において、腸管に顕微鏡的変化はなかった。したがって、この所見は、有害ではないが、被験試料に関連している可能性があるとみなされた。本研究では単一の死亡率があった。中用量回復群の1匹の動物は、最後の投与から14日後の研究35日目に死亡していることがわかった。臨床観察、肉眼的及び顕微鏡的評価は、腸捻転の診断と一致した。腸捻転は、カニクイザルにおいて時折発生し、これは、この動物において自然発生の状態であり、被験試料とは関連しないとみなされた。カニクイザルにおけるNOAELは、100mg/kg/用量であるとみなされた。
インビボ毒性研究に加えて、GLP準拠組織交差反応性研究が行われ、ラット、カニクイザル、及びヒト由来の36個の組織のパネルへのアフコシル化20502の結合を比較した。結果は、3種間でアフコシル化20502の結合パターンが類似しており、乳腺上皮に限定されていることを示した。
したがって、アフコシル化20502は、カニクイザル及びラットにおいて十分に忍容された。両種のNOAELは、100mg/kg/用量であるとみなされ、4週間のIV用量として投与されたときに試験された最高用量である。
5.7実施例7:ペムブロリズマブと組み合わせてアフコシル化20502を研究するフェーズ1a用量漸増/安全性リードイン及びフェーズ1b用量拡大
便宜上、アフコシル化20502は、この実施例においてA-20502と称される。
タイトル:進行性固形腫瘍を有する患者における、ペムブロリズマブ(抗PD1抗体)と組み合わせた抗B7-H4抗体のフェーズ1a/1b研究
フェーズ1aの目的及びエンドポイント:
フェーズ1bの目的とエンドポイント:
5.7実施例7:ペムブロリズマブと組み合わせてアフコシル化20502を研究するフェーズ1a用量漸増/安全性リードイン及びフェーズ1b用量拡大
便宜上、アフコシル化20502は、この実施例においてA-20502と称される。
タイトル:進行性固形腫瘍を有する患者における、ペムブロリズマブ(抗PD1抗体)と組み合わせた抗B7-H4抗体のフェーズ1a/1b研究
フェーズ1aの目的及びエンドポイント:
ある特定の実施形態において、注射用ペムブロリズマブは、単回投与バイアル中の滅菌、防腐剤非含有、白色~オフホワイトの凍結乾燥粉末として供給される。各バイアルは、静脈内注入のために再構成され、希釈され得る。そのような再構成溶液の各2mLは、50mgのペムブロリズマブを含有し、L-ヒスチジン(3.1mg)、ポリソルベート80(0.4mg)、及びスクロース(140mg)中に製剤化される。PHを5.5に調整するために、塩酸/水酸化ナトリウムを含み得る。凍結乾燥粉末は、2.3mLの注射用滅菌水、USPを、凍結乾燥粉末上に直接注入せず、バイアルの壁に沿って水を注入することによって再構成される(結果として生じる濃度25mg/mL)。バイアルはゆっくりと回転され(振らずに)、気泡が消えるまで最大5分間待つ。
他の実施形態において、ペムブロリズマブは、単回使用バイアル中の100mg/4mL(25mg/mL)溶液として注射に利用可能である。注射液は、静脈内注射のために希釈する必要がある、無菌で防腐剤を含まず、透明からわずかに乳白色で、無色からわずかに黄色の溶液である。各バイアルは、4mLの溶液中に100mgのペムブロリズマブを含む。各1mLの溶液は、25mgのペンブロリズマブを含有し、L-ヒスチジン(1.55mg)、ポリソルベート80(0.2mg)、スクロース(70mg)、及び注射用水、USPで製剤化される。
研究設計:これは、進行性固形腫瘍におけるペンブロリズマブと組み合わせたA-20502の投薬、安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学、及び予備的有効性を評価するためのフェーズ1a/1b非盲検多施設研究である。
研究設計:これは、進行性固形腫瘍におけるペンブロリズマブと組み合わせたA-20502の投薬、安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学、及び予備的有効性を評価するためのフェーズ1a/1b非盲検多施設研究である。
この研究は、ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502についてのフェーズ1a用量漸増/安全性リードイン(フェーズ1a用量漸増)及びフェーズ1b用量拡大部分(フェーズ1b用量拡大)を含む。
アーカイブ腫瘍組織(またはアーカイブ組織が利用可能でない場合に得られる新鮮な生検)は事前スクリーニングして、フェーズ1a用量探索及びフェーズ1b用量拡大における患者及びバイオマーカー分析のための中央実験室における免疫組織化学(IHC)によって、B7-H4(B7S1、B7x、またはVTCN1としても知られるB7ファミリーの膜貫通タンパク質)発現レベルを試験し得る。
ある特定の実施形態において、アーカイブ腫瘍組織及び/または新鮮生検は、以下のように提供される:
フェーズ1a用量漸増:
●患者に対する遡及的バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍組織(またはアーカイブ組織が利用できない場合に得られる新鮮な生検)の提供。
フェーズ1a用量探索:
●事前スクリーニング及びバイオマーカー分析のために中央研究所で実施されたIHC試験を通じてB7-H4発現レベルを評価するためのアーカイブ腫瘍組織。アーカイブ組織が利用できない場合は、この試験に新鮮な生検組織が使用される。
●新鮮な生検は、スクリーニング中及び治療後に使用される。
フェーズ1b用量拡大:
●事前スクリーニング及びバイオマーカー分析のために中央検査室で実施されるIHC試験を通じて、B7-H4発現レベルを評価するためのアーカイブ腫瘍組織。アーカイブ組織が利用できない場合、この試験には新鮮な生検組織が使用される。
●新鮮な生検は、拡大した薬物動態分析のために、スクリーニング中及び治療後の患者のサブセット(例えば、30-患者コホートあたり少なくとも10人の患者)について使用される。
フェーズ1a用量漸増:
●患者に対する遡及的バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍組織(またはアーカイブ組織が利用できない場合に得られる新鮮な生検)の提供。
フェーズ1a用量探索:
●事前スクリーニング及びバイオマーカー分析のために中央研究所で実施されたIHC試験を通じてB7-H4発現レベルを評価するためのアーカイブ腫瘍組織。アーカイブ組織が利用できない場合は、この試験に新鮮な生検組織が使用される。
●新鮮な生検は、スクリーニング中及び治療後に使用される。
フェーズ1b用量拡大:
●事前スクリーニング及びバイオマーカー分析のために中央検査室で実施されるIHC試験を通じて、B7-H4発現レベルを評価するためのアーカイブ腫瘍組織。アーカイブ組織が利用できない場合、この試験には新鮮な生検組織が使用される。
●新鮮な生検は、拡大した薬物動態分析のために、スクリーニング中及び治療後の患者のサブセット(例えば、30-患者コホートあたり少なくとも10人の患者)について使用される。
さらなる詳細が、本概要のフェーズ1a用量漸増及びフェーズ1b用量拡大セクション下の各研究段階について以下に提供される。
フェーズ1a安全性リードイン(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502):少なくとも3名の患者は、200mgのペンブロリズマブQ3Wと組み合わせた単剤療法としてA-20502の最大許容用量(MTD)及び/または推奨用量(RD)で登録され、用量制限毒性(DLT)について評価される。合計最大10名の患者についての追加の患者は、A-20520及びペンブロリズマブのRDで治療され得る。必要に応じて、A-20502の用量は、以下に説明する漸減のためのアルゴリズムに従って減少させ得る。提案される用量レベルは、以下のとおりである:
●1aC1:A-20502(RD)+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W
●1aC2:A-20502(10mg/kg)+ペムブロリズマブ200mgIV Q3W
●1aC3:A-20502(3mg/kg)+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W
略語:IV=静脈内、Q3W=3週間に1回、RD=推奨用量。
フェーズ1a安全性リードイン(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502):少なくとも3名の患者は、200mgのペンブロリズマブQ3Wと組み合わせた単剤療法としてA-20502の最大許容用量(MTD)及び/または推奨用量(RD)で登録され、用量制限毒性(DLT)について評価される。合計最大10名の患者についての追加の患者は、A-20520及びペンブロリズマブのRDで治療され得る。必要に応じて、A-20502の用量は、以下に説明する漸減のためのアルゴリズムに従って減少させ得る。提案される用量レベルは、以下のとおりである:
●1aC1:A-20502(RD)+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W
●1aC2:A-20502(10mg/kg)+ペムブロリズマブ200mgIV Q3W
●1aC3:A-20502(3mg/kg)+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W
略語:IV=静脈内、Q3W=3週間に1回、RD=推奨用量。
いくつかの実施形態において、RDは20mg/kgである。進行性固形腫瘍を有する患者におけるフェーズ1a/1b単剤療法研究において、A-20502は、用量制限毒性を伴わず、20mg/kgの高用量で十分に忍容された。そのフェーズ1a/1b単剤療法研究における患者の薬物動態研究に基づいて、20mg/kgのRDで観察されたA-20502のトラフ濃度は、親和性に基づいてB7-H4及びFcγIIIaの両方について≧95%の受容体飽和を達成すると予測される。A-20502は、≧0.3mg/kgの用量で用量比例曝露を達成し、1~2週間の半減期を有した。20mg/kgでのA-20502の血清濃度は、腫瘍型(乳房、卵巣、及び子宮内膜)にわたって、ペムブロリズマブの有無にかかわらず、経時的に類似していた。
他の用量レベル(例えば、0.1、0.3、1、または20mg/kg)は、例えば、安全性、忍容性、客観的奏効、PK、及び薬力学、ならびに非臨床データから推定される有効な曝露の推定に基づいて、併用研究で使用され得る。例えば、安全性データに基づくA-20502のより低いまたは中間の用量レベルが使用され得る。A-20502及びペムブロリズマブの組み合わせのDLT基準は以下のとおりである:
フェーズ1a用量漸増中のDLTは、帰属にかかわらず、以下のいずれかの事象として定義される(基礎疾患または関連性のない原因に明らかに起因する事象を除く):
●治療後21日以内に発生した任意のグレード3以上の非血液毒性(グレード3の吐き気、嘔吐、下痢を除く)
●治療の最初の21日以内に発生した、最適なサポートケアにもかかわらず、グレード3の吐き気、嘔吐、下痢が>72時間続く
●発熱性好中球減少及び/または絶対好中球数(ANC)<1.0×109Lあたり、7日以上持続するグレード4の好中球減少、グレード4の血小板減少(<25.0×109Lあたり)、またはグレード3の治療の最初の21日以内に出血が伴う血小板減少(<50.0~25.0×109Lあたり)の記録された感染
●肝臓と癌との関与とは関係ない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニントランスアミナーゼ(AST/ALT)が>3×正常上限(ULN)、及び同時総ビリルビンが>2×ULN
●臨床後遺症にかかわらず、任意のグレード4の検査値
●治験責任医師及び治験依頼者の合意に従って臨床的に重要でない、72時間以内に解消しないその他のグレード3の臨床検査値
A-20502及びペムブロリズマブの組み合わせに関する具体的なDLT考慮事項
●ペムブロリズマブは既知の免疫チェックポイント阻害剤であり、A-20502の提案される作用機序の1つは免疫チェックポイント遮断であるため、この組み合わせで免疫関連有害事象(irAE)が予想される。IrAEは、未知の病因の研究薬曝露に関連し、臨床的に重要なAEとして定義され、免疫媒介性メカニズムと一致する。その背景に基づいて、以下のirAEの最初の発生は、免疫療法で予測されるため、DLTとはみなされない:
●グレード3の腫瘍再燃(既知または疑われる腫瘍の部位で局所的な痛み、刺激、または発疹と定義される)、
●グレード3の発疹
●14日以内にグレード1以下に解消したグレード3免疫関連有害事象(irAE)。
●一過性(発症後6時間以内に解消)グレード3の点滴関連AE
●治療後21日以内に発生した任意のグレード3以上の非血液毒性(グレード3の吐き気、嘔吐、下痢を除く)
●治療の最初の21日以内に発生した、最適なサポートケアにもかかわらず、グレード3の吐き気、嘔吐、下痢が>72時間続く
●発熱性好中球減少及び/または絶対好中球数(ANC)<1.0×109Lあたり、7日以上持続するグレード4の好中球減少、グレード4の血小板減少(<25.0×109Lあたり)、またはグレード3の治療の最初の21日以内に出血が伴う血小板減少(<50.0~25.0×109Lあたり)の記録された感染
●肝臓と癌との関与とは関係ない、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニントランスアミナーゼ(AST/ALT)が>3×正常上限(ULN)、及び同時総ビリルビンが>2×ULN
●臨床後遺症にかかわらず、任意のグレード4の検査値
●治験責任医師及び治験依頼者の合意に従って臨床的に重要でない、72時間以内に解消しないその他のグレード3の臨床検査値
A-20502及びペムブロリズマブの組み合わせに関する具体的なDLT考慮事項
●ペムブロリズマブは既知の免疫チェックポイント阻害剤であり、A-20502の提案される作用機序の1つは免疫チェックポイント遮断であるため、この組み合わせで免疫関連有害事象(irAE)が予想される。IrAEは、未知の病因の研究薬曝露に関連し、臨床的に重要なAEとして定義され、免疫媒介性メカニズムと一致する。その背景に基づいて、以下のirAEの最初の発生は、免疫療法で予測されるため、DLTとはみなされない:
●グレード3の腫瘍再燃(既知または疑われる腫瘍の部位で局所的な痛み、刺激、または発疹と定義される)、
●グレード3の発疹
●14日以内にグレード1以下に解消したグレード3免疫関連有害事象(irAE)。
●一過性(発症後6時間以内に解消)グレード3の点滴関連AE
同じまたは異なる患者において、これらの事象の第2の発生(グレード3の腫瘍再燃を除く)は、DLTとみなされる。
DLT評価間隔は、注入開始時に治療の初日に始まり、21日間継続する。以下の表に概説されたアルゴリズムは投与決定に適用される。A-20502の用量は、DLTに応答して必要に応じて低下され得る。ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502のMTD及び/またはRDは、≦1/3~6の患者がDLTに遭遇する用量となる。
フェーズ1aにおけるペムブロリズマブと組み合わせたA-20502安全性リードインの用量漸減決定のためのアルゴリズム:
フェーズ1aにおけるペムブロリズマブと組み合わせたA-20502安全性リードインの用量漸減決定のためのアルゴリズム:
フェーズ1bの組み合わせの拡張:
フェーズ1bは、IHCによるB7-H4発現を有すると前向きに特定されたコホートからなり得る。ある特定の実施形態において、以下の選択された腫瘍型において、ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502の2つのコホートが存在するであろう:
●コホート1bC1:_Hlk523386007TNBC(ペムブロリズマブと組み合わせたA-2
0502)
_Hlk523386007●コホート1bC2:卵巣癌(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20
502)
別の実施形態において、フェーズ1b組み合わせは、1つの初期コホートを有し、TNBCなどの他のコホートは、その後、フェーズ1b検査に登録され得る。
●コホート1bC1:卵巣癌(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502)
フェーズ1bは、IHCによるB7-H4発現を有すると前向きに特定されたコホートからなり得る。ある特定の実施形態において、以下の選択された腫瘍型において、ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502の2つのコホートが存在するであろう:
●コホート1bC1:_Hlk523386007TNBC(ペムブロリズマブと組み合わせたA-2
0502)
_Hlk523386007●コホート1bC2:卵巣癌(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20
502)
別の実施形態において、フェーズ1b組み合わせは、1つの初期コホートを有し、TNBCなどの他のコホートは、その後、フェーズ1b検査に登録され得る。
●コホート1bC1:卵巣癌(ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502)
ある特定の実施形態において、最大3個の追加の組み合わせコホートが追加され得る。
研究から得られる新たな利用可能な臨床データ及び翻訳データに基づいて、ペムブロリズマブと組み合わせてA-20502で治療される追加の腫瘍型のコホートは検査中に開かれ得る(例えば、任意の個々のコホートにおいて30人以下の患者)。
用量:ある特定の実施形態において、A-20502は、各21日サイクルの1日目に、60分(±5分)IV注入Q3Wにおいて単剤として投与される。A-20502の用量は、サイクル1の1日目(C1D1)の体重に基づく。サイクル1後、A-20502用量は、患者の体重がサイクル1の1日目から>10%変化した場合にのみ、各注入訪問時に再計算される。
用量:ある特定の実施形態において、A-20502は、各21日サイクルの1日目に、60分(±5分)IV注入Q3Wにおいて単剤として投与される。A-20502の用量は、サイクル1の1日目(C1D1)の体重に基づく。サイクル1後、A-20502用量は、患者の体重がサイクル1の1日目から>10%変化した場合にのみ、各注入訪問時に再計算される。
ペムブロリズマブは、A-20502 IV注入の完了後に、サイクル1、1日目から開始して30分(±5分)にわたってIV注入により200mgの用量で投与され、各21日サイクルの1日目にQ3Wを繰り返す。
ペムブロリズマブと組み合わせたA-20502の事前に指定された最大投薬回数はない。患者は、治験責任医師が疾患の進行を評価するまで、または患者が他のプロトコル指定の離脱基準のいずれかを満たすまで、研究指定のコホート/用量に従って両方の薬物を組み合わせて投与し続け得る。患者が2つの薬物のうちの1つを中止する場合、患者は、他方の薬物を単独で受け続け得る。
疾患進行を超える治療は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumorsバージョン1.1(RECIST v1.1)に従って、進行性疾患を有する患者において、利益/リスク評価が研究治療薬の継続的投与に有利である場合(例えば、患者が治験責任医師によって評価された臨床的利益を経験し続け、治療に耐える場合)に許可され得る。
研究期間:個々の患者の研究期間には、スクリーニング(最大28日間)、治療、及び治療終了(EOT)フォローアップ期間が含まれ、これには最終投与後約28(±7)日後及び100(±7)日後の訪問が含まれる。すべての患者は、疾患進行まで治療する資格があるため、個々の患者の実際の治療期間は、それぞれの腫瘍型の進行までの予想時間に応じて変動する。
研究期間:個々の患者の研究期間には、スクリーニング(最大28日間)、治療、及び治療終了(EOT)フォローアップ期間が含まれ、これには最終投与後約28(±7)日後及び100(±7)日後の訪問が含まれる。すべての患者は、疾患進行まで治療する資格があるため、個々の患者の実際の治療期間は、それぞれの腫瘍型の進行までの予想時間に応じて変動する。
加えて、フェーズ1b用量拡大に登録された患者は、最大2年間の生存(スキャン及び生存状態Q12Wを含むLTFU)について追跡される。
患者数:この研究のために計画された患者の数は、以下のように推定されるが、この数は必要に応じて調整され得る。
患者数:この研究のために計画された患者の数は、以下のように推定されるが、この数は必要に応じて調整され得る。
フェーズ1aは、安全性リードインにおいてペムブロリズマブと組み合わせてA-20502を受ける6~22人の患者または10~22人の患者を登録し得る。ペムブロリズマブと組み合わせてA-20502を評価する1つまたは2つの追加のコホートは、例えば、30人以下の患者とともに登録される。
応募資格基準:
包括基準:フェーズ1aの包括基準
フェーズ1aに登録した患者の包括基準は次のとおりである。
1)原発性中枢神経系(CNS)腫瘍を除く組織学的に確認された固形腫瘍。
2)切除不能、局所進行、または転移性の疾患。
3)任意の研究固有の評価の前に、施設審査委員会/独立倫理委員会(IRB/IEC)が承認したインフォームドコンセントフォーム(ICF)を理解し、署名することができる。
4)患者は、自分の状態に対して臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性または忍容であるべきである。
5)すべての患者は、RECIST v1.1に従ってベースラインで少なくとも1つの測定可能な病変を有する必要がある。以前に放射線照射された領域、または他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍部位は、病変に進行が示されていない限り、測定可能であるとみなされない。
6)以前の抗癌療法のための適切なウォッシュアウト(すなわち、最後の投与から≧5半減期または4週間、いずれか短い方)。
7)アーカイブ腫瘍組織の利用可能性、及び遡及的バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍の提供への同意、またはアーカイブ組織が利用できない場合、患者はスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を受けなければならない(フェーズ1a用量探索部分の患者には生検が必要)。
8)ICF署名時の年齢≧18歳。
9)Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスは、0または1である。
10)治験責任医師の見解において、平均寿命は少なくとも3ヶ月である。
11)意志を持ち、すべての研究手順に従うことができる。
12)以前の放射線療法が、研究薬の初回投与の少なくとも2週間前に完了しなければならない。
13)以前の放射性医薬品(例えば、ストロンチウム、サマリウム)は、研究薬の最初の投与の少なくとも8週間前に完了しなければならない。
14)全身麻酔を必要とする以前の手術は、研究薬投与の少なくとも1週間前に完了しなければならない。局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は、研究薬の初回投与の少なくとも72時間前に完了する必要がある。患者は任意の手術から回復している必要がある。
15)スクリーニング検査値は、以下の基準を満たす必要がある。
血液学的
a.好中球≧1200細胞/μL
b.血小板≧75×103/μL
c.ヘモグロビン(Hb)≧9.0g/dL
腎臓:
血清クレアチニン<1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス(CrCl)≧40mL/分の(Cockcroft/Gault Formulaを使用)
肝臓:
d.AST及びALT≦3×ULN(肝臓転移を有する患者におけるAST及びALT<5×ULNが許容される)
e.ビリルビン<1.5×ULN(ギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが<3mg/dLでなければならない)
16)サイクル1、1日目の治療前≦96時間の血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-hCG)妊娠試験が陰性(妊娠可能性のある女性のみ)。
17)性的に活発な患者(妊娠可能性のある女性及び男性)は、A-20502の最後の投与から6ヶ月後まで、2つの有効な避妊方法を使用する意欲があり、そのうち1つは物理的バリア法(コンドーム、横隔膜、または子宮頸部/金庫キャップ)でなければならない。その他の効果的な避妊方法には以下を含む:
スクリーニングの少なくとも6ヶ月前に恒久的な不妊手術(子宮切除及び/または両側卵巣切除、または手術による両側卵管結紮、または精管切除)
妊娠可能性のある女性で、研究の少なくとも90日前に安定した経口避妊療法、子宮内避妊、インプラント装置を受けている、または生き方として性交を控えている
フェーズ1b包括基準は以下のとおりである:
18)フェーズ1aのすべての包含基準(例外:包括基準#1)。
19)付随する検証済み中央実験室IHCアッセイによって評価される、アーカイブまたは新鮮な腫瘍試料中のB7-H4発現に対して陽性である。
20)過去2年以内に再発の証拠がない状態で確実に治療されている場合、他の悪性腫瘍の既往が認められる(例外:2年以内に確定的に治療した非黒色腫皮膚癌、原位小葉癌、及びインサイチュ子宮頸癌が許容される)。
フェーズ1bの追加のコホート特異的包括基準
コホート1bC1卵巣癌:
●臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性である再発性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の組織学的または細胞学的に確認された診断
●少なくとも1つの白金含有レジメンを含む、または追加の化学療法に忍容でない、少なくとも2つの以前の治療レジメン上または後の進行性疾患
●抗PD1またはPD-L1指向性薬剤による事前の治療なし
コホート1bC2 TNBC:
●組織学的または細胞学的に確認された転移性TNBC
●転移性の設定で投与されている少なくとも1つの全身性化学療法の少なくとも2つの前のライン
●抗PD1またはPD-L1指向性薬剤による事前の治療なし
包括基準:フェーズ1aの包括基準
フェーズ1aに登録した患者の包括基準は次のとおりである。
1)原発性中枢神経系(CNS)腫瘍を除く組織学的に確認された固形腫瘍。
2)切除不能、局所進行、または転移性の疾患。
3)任意の研究固有の評価の前に、施設審査委員会/独立倫理委員会(IRB/IEC)が承認したインフォームドコンセントフォーム(ICF)を理解し、署名することができる。
4)患者は、自分の状態に対して臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性または忍容であるべきである。
5)すべての患者は、RECIST v1.1に従ってベースラインで少なくとも1つの測定可能な病変を有する必要がある。以前に放射線照射された領域、または他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍部位は、病変に進行が示されていない限り、測定可能であるとみなされない。
6)以前の抗癌療法のための適切なウォッシュアウト(すなわち、最後の投与から≧5半減期または4週間、いずれか短い方)。
7)アーカイブ腫瘍組織の利用可能性、及び遡及的バイオマーカー分析のためのアーカイブ腫瘍の提供への同意、またはアーカイブ組織が利用できない場合、患者はスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を受けなければならない(フェーズ1a用量探索部分の患者には生検が必要)。
8)ICF署名時の年齢≧18歳。
9)Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスは、0または1である。
10)治験責任医師の見解において、平均寿命は少なくとも3ヶ月である。
11)意志を持ち、すべての研究手順に従うことができる。
12)以前の放射線療法が、研究薬の初回投与の少なくとも2週間前に完了しなければならない。
13)以前の放射性医薬品(例えば、ストロンチウム、サマリウム)は、研究薬の最初の投与の少なくとも8週間前に完了しなければならない。
14)全身麻酔を必要とする以前の手術は、研究薬投与の少なくとも1週間前に完了しなければならない。局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は、研究薬の初回投与の少なくとも72時間前に完了する必要がある。患者は任意の手術から回復している必要がある。
15)スクリーニング検査値は、以下の基準を満たす必要がある。
血液学的
a.好中球≧1200細胞/μL
b.血小板≧75×103/μL
c.ヘモグロビン(Hb)≧9.0g/dL
腎臓:
血清クレアチニン<1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス(CrCl)≧40mL/分の(Cockcroft/Gault Formulaを使用)
d.AST及びALT≦3×ULN(肝臓転移を有する患者におけるAST及びALT<5×ULNが許容される)
e.ビリルビン<1.5×ULN(ギルバート症候群の患者を除き、総ビリルビンが<3mg/dLでなければならない)
16)サイクル1、1日目の治療前≦96時間の血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-hCG)妊娠試験が陰性(妊娠可能性のある女性のみ)。
17)性的に活発な患者(妊娠可能性のある女性及び男性)は、A-20502の最後の投与から6ヶ月後まで、2つの有効な避妊方法を使用する意欲があり、そのうち1つは物理的バリア法(コンドーム、横隔膜、または子宮頸部/金庫キャップ)でなければならない。その他の効果的な避妊方法には以下を含む:
スクリーニングの少なくとも6ヶ月前に恒久的な不妊手術(子宮切除及び/または両側卵巣切除、または手術による両側卵管結紮、または精管切除)
妊娠可能性のある女性で、研究の少なくとも90日前に安定した経口避妊療法、子宮内避妊、インプラント装置を受けている、または生き方として性交を控えている
フェーズ1b包括基準は以下のとおりである:
18)フェーズ1aのすべての包含基準(例外:包括基準#1)。
19)付随する検証済み中央実験室IHCアッセイによって評価される、アーカイブまたは新鮮な腫瘍試料中のB7-H4発現に対して陽性である。
20)過去2年以内に再発の証拠がない状態で確実に治療されている場合、他の悪性腫瘍の既往が認められる(例外:2年以内に確定的に治療した非黒色腫皮膚癌、原位小葉癌、及びインサイチュ子宮頸癌が許容される)。
フェーズ1bの追加のコホート特異的包括基準
コホート1bC1卵巣癌:
●臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性である再発性上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の組織学的または細胞学的に確認された診断
●少なくとも1つの白金含有レジメンを含む、または追加の化学療法に忍容でない、少なくとも2つの以前の治療レジメン上または後の進行性疾患
●抗PD1またはPD-L1指向性薬剤による事前の治療なし
コホート1bC2 TNBC:
●組織学的または細胞学的に確認された転移性TNBC
●転移性の設定で投与されている少なくとも1つの全身性化学療法の少なくとも2つの前のライン
●抗PD1またはPD-L1指向性薬剤による事前の治療なし
応募資格基準:除外基準(フェーズ1a及びフェーズ1b)
次のいずれかの基準を満たす患者は除外され得る:
1)ステロイドまたは吸収された局所ステロイドなどの全身性薬剤の免疫抑制用量(用量≧10mg/日のプレドニゾンまたは同等の日量)は、研究薬の初回投与の少なくとも2週間前に中止されなければならない。高用量ステロイドの短期経過、連続低用量(プレドニゾン<10mg/日)、ステロイドの吸入、鼻腔内、眼内、及び関節注射が許容される。
2)スクリーニング時にNew York Heart Association(NYHA)>Class2を用いた心臓機能の低下。
3)不安定狭心症などの制御不能または著しい心臓疾患
4)スクリーニング時に、施設ガイドラインに従って心拍数(QTc)を修正したQT間隔が男性>450ミリ秒、女性>470ミリ秒。
5)以前の生物学的薬剤に対する抗薬物抗体(ADA)、重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の注入関連反応の病歴。
6)治験薬(IP)製剤の任意の成分及び/またはペンブロリズマブに対する既知の過敏症。
7)研究薬の最初の投与前4週間以内のワクチン(例えば、ヒトパピローマウイルス[HPV]ワクチン)。不活化季節性インフルエンザワクチンは、治療前及び治療中に制限なく患者に投与され得る。生きたウイルスを含むインフルエンザワクチン、または感染症(すなわち、肺炎球菌、水痘など)のための他の臨床的に適応されるワクチン接種は許可され得るが、主催者の医療モニターと協議しなければならず、ワクチンの投与の前後に研究薬の洗い流し期間を必要とし得る。
8)治験責任医師の見解において、患者が生物学的薬剤に曝露されることを妨げ、または患者の安全性にリスクを生じさせる可能性があると考えられる、現在の未解決の感染症または慢性的、能動的、臨床的に有意な感染症(ウイルス、細菌、真菌、またはその他)の既往歴。
9)治験責任医師の見解で臨床的に有意であると考えられる異常な血清化学値を有する患者。これには、異常な血清化学値に関連する臨床徴候及び症状を示す患者、だけでなく血清化学値が無症候性であるが、治験責任医師によれば臨床的に有意である(例えば、低カリウム血症または低ナトリウム血症)患者を含む。
10)治験責任医師の見解で、患者の安全性にリスクをもたらし、研究参加または個々の患者の結果の解釈に支障をきたす可能性があり、任意の制御されていない病状または精神疾患。
11)妊娠中または授乳中。
12)過去2年間、治療を必要とする活性、既知、または疑われる自己免疫疾患。I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患(白斑、乾癬、または脱毛症など)、または外部トリガーがない場合に再発することが予想されない状態の患者は、登録することが許可されている。
13)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1または2または既知の後天性免疫不全症候群(AIDS)の検査陽性の既知の病歴。
14)急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸(HCV RNA)の試験が陽性。
15)National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)に基づく、>グレード1の以前の治療(グレード2脱毛症または末梢神経障害を除く)からの継続的な有害作用。
16)症状性間質性肺疾患または炎症性肺炎。
17)未治療または活性CNSまたは軟髄膜転移。転移が治療され、患者が研究薬の最初の投与前に少なくとも2週間、神経学的にベースラインに戻るか、または神経学的に安定している場合(CNS治療に関連する残留徴候または症状を除く)、患者は適格である。18)凝固障害または出血性素因の証拠。抗凝固剤の安定した治療用量を受けている患者は許容される。
19)研究薬の初回投与前72時間以内に完了した血液または血小板の輸血。
20)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む、任意の制御不能な炎症性GI疾患
試験及び観察:安全性評価は、バイタルサイン、体重、身体検査、ECOGスコア、臨床検査(血液学、血清化学、及び尿検査)、心電図(ECG)、ならびに有害事象(AE)及び併用薬のモニタリングを含む。
次のいずれかの基準を満たす患者は除外され得る:
1)ステロイドまたは吸収された局所ステロイドなどの全身性薬剤の免疫抑制用量(用量≧10mg/日のプレドニゾンまたは同等の日量)は、研究薬の初回投与の少なくとも2週間前に中止されなければならない。高用量ステロイドの短期経過、連続低用量(プレドニゾン<10mg/日)、ステロイドの吸入、鼻腔内、眼内、及び関節注射が許容される。
2)スクリーニング時にNew York Heart Association(NYHA)>Class2を用いた心臓機能の低下。
3)不安定狭心症などの制御不能または著しい心臓疾患
4)スクリーニング時に、施設ガイドラインに従って心拍数(QTc)を修正したQT間隔が男性>450ミリ秒、女性>470ミリ秒。
5)以前の生物学的薬剤に対する抗薬物抗体(ADA)、重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の注入関連反応の病歴。
6)治験薬(IP)製剤の任意の成分及び/またはペンブロリズマブに対する既知の過敏症。
7)研究薬の最初の投与前4週間以内のワクチン(例えば、ヒトパピローマウイルス[HPV]ワクチン)。不活化季節性インフルエンザワクチンは、治療前及び治療中に制限なく患者に投与され得る。生きたウイルスを含むインフルエンザワクチン、または感染症(すなわち、肺炎球菌、水痘など)のための他の臨床的に適応されるワクチン接種は許可され得るが、主催者の医療モニターと協議しなければならず、ワクチンの投与の前後に研究薬の洗い流し期間を必要とし得る。
8)治験責任医師の見解において、患者が生物学的薬剤に曝露されることを妨げ、または患者の安全性にリスクを生じさせる可能性があると考えられる、現在の未解決の感染症または慢性的、能動的、臨床的に有意な感染症(ウイルス、細菌、真菌、またはその他)の既往歴。
9)治験責任医師の見解で臨床的に有意であると考えられる異常な血清化学値を有する患者。これには、異常な血清化学値に関連する臨床徴候及び症状を示す患者、だけでなく血清化学値が無症候性であるが、治験責任医師によれば臨床的に有意である(例えば、低カリウム血症または低ナトリウム血症)患者を含む。
10)治験責任医師の見解で、患者の安全性にリスクをもたらし、研究参加または個々の患者の結果の解釈に支障をきたす可能性があり、任意の制御されていない病状または精神疾患。
11)妊娠中または授乳中。
12)過去2年間、治療を必要とする活性、既知、または疑われる自己免疫疾患。I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患(白斑、乾癬、または脱毛症など)、または外部トリガーがない場合に再発することが予想されない状態の患者は、登録することが許可されている。
13)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)1または2または既知の後天性免疫不全症候群(AIDS)の検査陽性の既知の病歴。
14)急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸(HCV RNA)の試験が陽性。
15)National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)に基づく、>グレード1の以前の治療(グレード2脱毛症または末梢神経障害を除く)からの継続的な有害作用。
16)症状性間質性肺疾患または炎症性肺炎。
17)未治療または活性CNSまたは軟髄膜転移。転移が治療され、患者が研究薬の最初の投与前に少なくとも2週間、神経学的にベースラインに戻るか、または神経学的に安定している場合(CNS治療に関連する残留徴候または症状を除く)、患者は適格である。18)凝固障害または出血性素因の証拠。抗凝固剤の安定した治療用量を受けている患者は許容される。
19)研究薬の初回投与前72時間以内に完了した血液または血小板の輸血。
20)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む、任意の制御不能な炎症性GI疾患
試験及び観察:安全性評価は、バイタルサイン、体重、身体検査、ECOGスコア、臨床検査(血液学、血清化学、及び尿検査)、心電図(ECG)、ならびに有害事象(AE)及び併用薬のモニタリングを含む。
アーカイブ腫瘍組織及びアーカイブ腫瘍を提供する同意(またはスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を受ける意欲)は、ベースライン標的レベル、腫瘍免疫表現型及び薬物動態応答の関係を探索するためのバイオマーカー分析のために収集される。
治療前及び治療中の腫瘍組織は、フェーズ1a用量探索におけるすべての患者、及び拡大された薬物動態分析のためのフェーズ1b用量拡大における患者のサブセット(30人の患者のコホート当たり最大15人の患者)について収集され得る。
有効性評価は、6週間毎に実施される放射線撮影画像からなり得る。奏効は、RECIST v1.1に従って評価される。
統計方法:
有効性分析
ORRは、各用量/コホートごとに90%信頼区間(CI)を有する頻度及びパーセンテージによって要約され得る。完全奏効(CR)及び部分奏効(PR)患者の奏効期間(DOR)は、奏効者数、事象/検閲された数及び割合、ならびに95%CIを有するDOR中央値のカプラン・マイヤー推定で要約され得る。治療した患者の無増悪生存期間(PFS)は、各用量/コホートごとにPFSを有する患者の数及び割合で要約され得る。PFSは、95%CIのKaplan-Meier法を使用して要約され得る。ORR、DOR、及びPFSは、RECIST v1.1を使用して決定され得る。
有効性分析
ORRは、各用量/コホートごとに90%信頼区間(CI)を有する頻度及びパーセンテージによって要約され得る。完全奏効(CR)及び部分奏効(PR)患者の奏効期間(DOR)は、奏効者数、事象/検閲された数及び割合、ならびに95%CIを有するDOR中央値のカプラン・マイヤー推定で要約され得る。治療した患者の無増悪生存期間(PFS)は、各用量/コホートごとにPFSを有する患者の数及び割合で要約され得る。PFSは、95%CIのKaplan-Meier法を使用して要約され得る。ORR、DOR、及びPFSは、RECIST v1.1を使用して決定され得る。
薬物動態分析
個々及び平均(±SD)血清A-20502濃度-時間データは表にされ得、用量レベル/コホートによってプロットされ得る。PKパラメータは、適切かつ該当する場合、用量レベル/コホートによって表にされ得、要約され得る。A-20502曝露に対する免疫原性の影響は、データが許す限り、用量レベル/コホートによって評価され得、表にされ得、要約され得る。ペムブロリズマブ濃度-時間データの個々及び平均(±SD)Cmax及びCtroughは表にされ得、コホートによってプロットされ得る。蓄積比及び定常状態の達成などのPKパラメータは、データが利用可能である場合、用量レベル/コホートによって表にされ得及び要約され得る。
個々及び平均(±SD)血清A-20502濃度-時間データは表にされ得、用量レベル/コホートによってプロットされ得る。PKパラメータは、適切かつ該当する場合、用量レベル/コホートによって表にされ得、要約され得る。A-20502曝露に対する免疫原性の影響は、データが許す限り、用量レベル/コホートによって評価され得、表にされ得、要約され得る。ペムブロリズマブ濃度-時間データの個々及び平均(±SD)Cmax及びCtroughは表にされ得、コホートによってプロットされ得る。蓄積比及び定常状態の達成などのPKパラメータは、データが利用可能である場合、用量レベル/コホートによって表にされ得及び要約され得る。
免疫原性分析
ベースラインのADA陽性対象は、ベースラインでADA陽性試料を有する対象として定義される。ADA陽性対象は、治療開始後のベースラインと比較して少なくとも1つのADA陽性飼料を有する対象である。治療開始後のベースラインADA-陽性対象及びADA陽性対象の頻度分布は、A-20502及びペムブロリズマブについてそれぞれ要約され得る。
ベースラインのADA陽性対象は、ベースラインでADA陽性試料を有する対象として定義される。ADA陽性対象は、治療開始後のベースラインと比較して少なくとも1つのADA陽性飼料を有する対象である。治療開始後のベースラインADA-陽性対象及びADA陽性対象の頻度分布は、A-20502及びペムブロリズマブについてそれぞれ要約され得る。
薬物動態分析
選択した薬物動態バイオマーカーは、前治療及び治療中の腫瘍及び末梢血試料の間の有意義な変化について評価される。
選択した薬物動態バイオマーカーは、前治療及び治療中の腫瘍及び末梢血試料の間の有意義な変化について評価される。
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、記載されるものに加えて本発明の様々な改変が前述の記載及び添付の図から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
本明細書に列挙されるすべての参考文献(例えば、刊行物または特許または特許出願)は、各個々の参考文献(例えば、刊行物または特許または特許出願)がすべての目的のために参照によりその全体が具体的かつ個別に本明細書に組み込まれるように示される場合と同程度に、すべての目的においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、約0.1~約20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号36のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号37のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号38のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、約200mgの抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と、を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目2)
ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)(i)抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片がヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記組成物中の前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ
約0.1~約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、
(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号36のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号37のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号38のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む抗PD-1抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、約200mgの前記抗体または抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目3)
約20mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
約10mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
約3mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
約1mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目7)
約0.3mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目8)
約0.1mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目9)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、同時に投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、同日に別個の製剤として投与される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、連続的に投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が投与された後に投与される、項目8に記載の方法。
(項目13)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、3週間に約1回投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、3週間に約1回投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が各々、3週間に約1回投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、静脈内投与される、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、静脈内投与される、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
B7-H4が、前記投与の前に、免疫組織化学(IHC)を使用して前記固形腫瘍中で検出されている、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び/または配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記抗B7-H4抗体または抗原結合断片が、重鎖定常領域、及び/または軽鎖定常領域を含む、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記重鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgG1重鎖定常領域である、及び/または前記軽鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgGκ軽鎖定常領域である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び/または配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはその抗原結合断片である、項目1~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、アフコシル化される、項目1及び3~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、全長抗体である、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、抗原結合断片である、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド架橋Fv、V-NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片のフコシル化が、前記組成物中で検出できない、項目2~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、項目1~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、ペムブロリズマブである、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記方法が、200mgのペムブロリズマブを投与することを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記方法が、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む、3、10、または20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗B7-H4抗体または抗原結合断片が検出可能にフコシル化されていない、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と、(ii)200mgのペムブロリズマブと、を前記対象に投与することを含み、(i)及び(ii)が同日に別個の製剤として静脈内投与される、項目1~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記抗B7-H4抗体が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記固形腫瘍が、B7-H4を発現する、項目1~34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記固形腫瘍が、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目1~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
該固形腫瘍が、乳癌、腺管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、項目1~36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記固形腫瘍が、乳癌または卵巣癌である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記固形腫瘍が、乳癌である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記乳癌が、進行性乳癌である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項目38~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記乳癌が、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌である、項目38~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮細胞癌である、項目37に記載の方法。
(項目44)
前記患者が、PD-1/PD-L1アンタゴニストによる以前の治療を受けていない、項目1~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記方法が、前記腫瘍内の免疫細胞の数を監視することをさらに含む、項目1~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記方法が、前記腫瘍内のナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、及び/またはCD8+細胞の数を監視することをさらに含む、項目1~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記方法が、前記対象におけるサイトカインレベルを監視することをさらに含む、項目1~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記方法が、前記対象におけるIL-2、IL-6、IL-10、TNF、及び/またはインターフェロンガンマ(IFNγ)レベルを監視することをさらに含む、項目1~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
ヒト対象における固形腫瘍を治療する方法であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVLを含む、約20mg/kgの抗B7-H4抗体と、(ii)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、約200mgの抗PD-1抗体と、を前記対象に投与することを含み、前記抗B7-H4抗体及び前記抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される、前記方法。
(項目50)
ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVL、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記組成物中の前記抗B7-H4抗体の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ
約20mg/kgの前記抗体が投与される、前記医薬組成物と、
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、約200mgの前記抗体または抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、を前記対象に投与することを含み、
前記抗B7-H4抗体及び前記抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される、前記方法。
(項目51)
前記抗B7-H4抗体が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記抗PD-1抗体が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目49~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記固形腫瘍が、乳癌であって、任意に前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、前記乳癌、または卵巣癌である、項目49~53のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、約0.1~約20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号36のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号37のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号38のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、約200mgの抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と、を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目2)
ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)(i)抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片がヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号5のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記組成物中の前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ
約0.1~約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、
(b)配列番号34のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号35のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号36のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号37のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号38のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号39のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む抗PD-1抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、約200mgの前記抗体または抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目3)
約20mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
約10mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
約3mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
約1mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目7)
約0.3mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目8)
約0.1mg/kgの前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目9)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、同時に投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、同日に別個の製剤として投与される、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、連続的に投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が投与された後に投与される、項目8に記載の方法。
(項目13)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、3週間に約1回投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、3週間に約1回投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片及び前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が各々、3週間に約1回投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、静脈内投与される、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、静脈内投与される、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
B7-H4が、前記投与の前に、免疫組織化学(IHC)を使用して前記固形腫瘍中で検出されている、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び/または配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記抗B7-H4抗体または抗原結合断片が、重鎖定常領域、及び/または軽鎖定常領域を含む、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記重鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgG1重鎖定常領域である、及び/または前記軽鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgGκ軽鎖定常領域である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号25に記載のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び/または配列番号23に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び/または配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはその抗原結合断片である、項目1~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、アフコシル化される、項目1及び3~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、全長抗体である、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片が、抗原結合断片である、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド架橋Fv、V-NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片のフコシル化が、前記組成物中で検出できない、項目2~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、項目1~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗PD-1抗体または抗原結合断片が、ペムブロリズマブである、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記方法が、200mgのペムブロリズマブを投与することを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記方法が、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11に記載のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVLを含む、3、10、または20mg/kgの抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗B7-H4抗体または抗原結合断片が検出可能にフコシル化されていない、前記抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と、(ii)200mgのペムブロリズマブと、を前記対象に投与することを含み、(i)及び(ii)が同日に別個の製剤として静脈内投与される、項目1~32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記抗B7-H4抗体が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記固形腫瘍が、B7-H4を発現する、項目1~34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記固形腫瘍が、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目1~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
該固形腫瘍が、乳癌、腺管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、項目1~36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記固形腫瘍が、乳癌または卵巣癌である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記固形腫瘍が、乳癌である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記乳癌が、進行性乳癌である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記乳癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項目38~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記乳癌が、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌である、項目38~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮細胞癌である、項目37に記載の方法。
(項目44)
前記患者が、PD-1/PD-L1アンタゴニストによる以前の治療を受けていない、項目1~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記方法が、前記腫瘍内の免疫細胞の数を監視することをさらに含む、項目1~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記方法が、前記腫瘍内のナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、及び/またはCD8+細胞の数を監視することをさらに含む、項目1~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記方法が、前記対象におけるサイトカインレベルを監視することをさらに含む、項目1~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記方法が、前記対象におけるIL-2、IL-6、IL-10、TNF、及び/またはインターフェロンガンマ(IFNγ)レベルを監視することをさらに含む、項目1~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
ヒト対象における固形腫瘍を治療する方法であって、(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVLを含む、約20mg/kgの抗B7-H4抗体と、(ii)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、約200mgの抗PD-1抗体と、を前記対象に投与することを含み、前記抗B7-H4抗体及び前記抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される、前記方法。
(項目50)
ヒト対象において固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号11のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むVL、ならびに(ii)薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記組成物中の前記抗B7-H4抗体の少なくとも95%がアフコシル化され、かつ
約20mg/kgの前記抗体が投与される、前記医薬組成物と、
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号33のアミノ酸配列を含むVLを含む、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、約200mgの前記抗体または抗原結合断片が投与される、前記医薬組成物と、を前記対象に投与することを含み、
前記抗B7-H4抗体及び前記抗PD-1抗体が、3週間に約1回静脈内投与される、前記方法。
(項目51)
前記抗B7-H4抗体が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記抗PD-1抗体が、配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号31に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目49~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記固形腫瘍が、乳癌であって、任意に前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、前記乳癌、または卵巣癌である、項目49~53のいずれか一項に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862745464P | 2018-10-15 | 2018-10-15 | |
US62/745,464 | 2018-10-15 | ||
US201962802091P | 2019-02-06 | 2019-02-06 | |
US62/802,091 | 2019-02-06 | ||
US201962854494P | 2019-05-30 | 2019-05-30 | |
US62/854,494 | 2019-05-30 | ||
PCT/US2019/056210 WO2020081497A1 (en) | 2018-10-15 | 2019-10-15 | Combination therapy for cancer |
JP2021545279A JP7448552B2 (ja) | 2018-10-15 | 2019-10-15 | がんの併用療法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021545279A Division JP7448552B2 (ja) | 2018-10-15 | 2019-10-15 | がんの併用療法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024059913A true JP2024059913A (ja) | 2024-05-01 |
Family
ID=68393113
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021545279A Active JP7448552B2 (ja) | 2018-10-15 | 2019-10-15 | がんの併用療法 |
JP2024030048A Pending JP2024059913A (ja) | 2018-10-15 | 2024-02-29 | がんの併用療法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021545279A Active JP7448552B2 (ja) | 2018-10-15 | 2019-10-15 | がんの併用療法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210332137A1 (ja) |
EP (1) | EP3867274A1 (ja) |
JP (2) | JP7448552B2 (ja) |
KR (1) | KR20210076025A (ja) |
CN (1) | CN113166242A (ja) |
AU (1) | AU2019361923A1 (ja) |
BR (1) | BR112021007134A2 (ja) |
CA (1) | CA3114955A1 (ja) |
IL (1) | IL282093A (ja) |
MA (1) | MA53911A (ja) |
MX (1) | MX2021004226A (ja) |
SG (1) | SG11202103153VA (ja) |
WO (1) | WO2020081497A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020003533A2 (pt) | 2017-08-25 | 2020-11-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | anticorpos b7-h4 e métodos de uso dos mesmos |
CN111971308A (zh) | 2018-03-02 | 2020-11-20 | 戊瑞治疗有限公司 | B7-h4抗体及其使用方法 |
AU2021327599A1 (en) * | 2020-08-18 | 2024-02-15 | Abl Bio, Inc. | Anti-b7-h4/anti-4-1bb bispecific antibodies and use thereof |
MX2023008000A (es) | 2021-01-04 | 2023-07-13 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados de anticuerpo dirigido a b7-h4 y farmaco, y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6174666B1 (en) | 1992-03-27 | 2001-01-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of eliminating inhibitory/instability regions from mRNA |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
EP2339013B1 (en) | 2000-06-28 | 2014-07-02 | GlycoFi, Inc. | Methods for producing modified glycoproteins |
CA2424977C (en) | 2000-10-06 | 2008-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
MXPA03002974A (es) | 2000-10-06 | 2004-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Celulas que producen composiciones de anticuerpo. |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
AU2002368077B2 (en) | 2001-07-12 | 2010-03-04 | Jefferson Foote | Super humanized antibodies |
MXPA04001072A (es) | 2001-08-03 | 2005-02-17 | Glycart Biotechnology Ag | Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada. |
EP1485486B1 (en) | 2002-03-19 | 2012-11-21 | Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek | Optimizing glycan processing in plants |
US20040014194A1 (en) | 2002-03-27 | 2004-01-22 | Schering Corporation | Beta-secretase crystals and methods for preparing and using the same |
ATE475708T1 (de) | 2003-01-22 | 2010-08-15 | Glycart Biotechnology Ag | Fusionskonstrukte und deren verwendung zur produktion von antikörpern mit erhöhter fc rezeptor bindungsaffinität und effektorfunktion |
BRPI0611445A2 (pt) | 2005-05-09 | 2010-09-08 | Glycart Biotechnology Ag | molécula de ligação a antìgeno glicomanipulada, polinucleotìdeo, polipeptìdeo, vetor, célula hospedeira, método para produção, uso e composição farmacêutica |
BRPI0707290A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-08-16 | Biolex Therapeutics Inc | composições e métodos para humanização e otimização de n-glicanas em plantas |
US7846724B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies |
BRPI0818963A2 (pt) * | 2007-11-30 | 2015-05-05 | Bristol Myers Squibb Co | Conjugado anticorpo-molécula parceira e método para tratar câncer em um indivíduo |
SG193554A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
US9562099B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP4036118A1 (en) | 2013-08-01 | 2022-08-03 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Afucosylated anti-fgfr2iiib antibodies |
CN106804108B (zh) * | 2014-09-12 | 2021-08-10 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
JP2019503349A (ja) * | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
HRP20231579T1 (hr) * | 2016-12-07 | 2024-03-15 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antitijela i postupci njihove upotrebe |
EP3551225A1 (en) * | 2016-12-07 | 2019-10-16 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
BR112020003533A2 (pt) * | 2017-08-25 | 2020-11-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | anticorpos b7-h4 e métodos de uso dos mesmos |
-
2019
- 2019-10-15 CA CA3114955A patent/CA3114955A1/en active Pending
- 2019-10-15 AU AU2019361923A patent/AU2019361923A1/en active Pending
- 2019-10-15 CN CN201980071763.6A patent/CN113166242A/zh active Pending
- 2019-10-15 KR KR1020217012944A patent/KR20210076025A/ko unknown
- 2019-10-15 EP EP19795757.4A patent/EP3867274A1/en active Pending
- 2019-10-15 SG SG11202103153VA patent/SG11202103153VA/en unknown
- 2019-10-15 BR BR112021007134-2A patent/BR112021007134A2/pt unknown
- 2019-10-15 WO PCT/US2019/056210 patent/WO2020081497A1/en unknown
- 2019-10-15 MX MX2021004226A patent/MX2021004226A/es unknown
- 2019-10-15 MA MA053911A patent/MA53911A/fr unknown
- 2019-10-15 JP JP2021545279A patent/JP7448552B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-06 IL IL282093A patent/IL282093A/en unknown
- 2021-04-07 US US17/224,865 patent/US20210332137A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-29 JP JP2024030048A patent/JP2024059913A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202027783A (zh) | 2020-08-01 |
JP2022513350A (ja) | 2022-02-07 |
EP3867274A1 (en) | 2021-08-25 |
AU2019361923A1 (en) | 2021-06-03 |
JP7448552B2 (ja) | 2024-03-12 |
BR112021007134A2 (pt) | 2021-08-10 |
US20210332137A1 (en) | 2021-10-28 |
KR20210076025A (ko) | 2021-06-23 |
IL282093A (en) | 2021-05-31 |
CN113166242A (zh) | 2021-07-23 |
CA3114955A1 (en) | 2020-04-23 |
WO2020081497A1 (en) | 2020-04-23 |
SG11202103153VA (en) | 2021-04-29 |
MX2021004226A (es) | 2021-07-15 |
MA53911A (fr) | 2022-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7437301B2 (ja) | B7-h4抗体及びその使用方法 | |
JP7448552B2 (ja) | がんの併用療法 | |
JP2020514290A (ja) | 標的tgf−β阻害のための投薬計画及び投薬形態 | |
US20210070861A1 (en) | B7-h4 antibody formulations | |
AU2016298823A1 (en) | Combination of PD-1 antagonist with an EGFR inhibitor | |
JP7258038B2 (ja) | B7-h4抗体の投薬計画 | |
US20220073616A1 (en) | Methods of administering anti-tim-3 antibodies | |
CA3096844A1 (en) | Dosing regimens for targeted tgf-b inhibition for use in treating cancer in treatment naive subjects | |
TWI835885B (zh) | 用於癌症之組合療法 | |
US20230140694A1 (en) | Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies | |
US20230149543A1 (en) | Combination treatment for cancer based upon an icos antbody and a pd-l1 antibody tgf-bets-receptor fusion protein | |
TW202400656A (zh) | 使用ctla-4及pd-1雙特異性抗體之治療方法 | |
KR20240038008A (ko) | 암 치료 방법 및 조성물 | |
KR20220151172A (ko) | 항-gitr 항체 및 이의 용도 | |
CN114630679A (zh) | 抗garp抗体和免疫调节剂的组合 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240329 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240329 |