CN112074271B

CN112074271B - 用于治疗淋巴瘤的方法

Info

Publication number: CN112074271B
Application number: CN201980029463.1A
Authority: CN
Inventors: 格雷戈里·科菲; 马修·比勒尔; 帕梅拉·B·康利; 约翰·T·库尔纳特; 安贾莉·潘迪; 安德鲁·斯蒂尔; 格伦·迈克逊
Original assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2018-05-04
Filing date: 2019-05-03
Publication date: 2023-10-20
Anticipated expiration: 2039-05-03
Also published as: KR20210003789A; CA3098012A1; JP2021523114A; US20220233533A1; JP2024024093A; US20200061060A1; BR112020022430A2; TW202014190A; EP3787628A1; AU2019262644A1; MX2020011817A; US11266645B2; CN112074271A; WO2019213589A1

Abstract

提供了用于治疗人类患者中的淋巴瘤、特别是T细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的组合物和方法。所述方法需要向所述患者施用有效量的赛度替尼(cerdulatinib)。

Description

用于治疗淋巴瘤的方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C. §119(e)要求2018年5月4日提交的美国临时申请62/667,249、2018年5月31日提交的美国临时申请62/678,934和2018年9月25日提交的美国临时申请62/736,047的权益，所述美国临时申请各自通过引用整体并入本文中。

技术领域

本公开大体上涉及治疗血液系统癌症，特别是淋巴瘤。

背景技术

淋巴瘤是免疫系统的一部分(称为淋巴系统)的癌症。存在多种类型的淋巴瘤。一种类型是霍奇金病。其余称为非霍奇金淋巴瘤。基于其来源是B细胞(B细胞淋巴瘤)还是T细胞(T细胞淋巴瘤)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)一般分成两个主要类型。

淋巴瘤作为群组是排在第七位的最常见形式的癌症，占所有癌症的3-4%。在世界范围内，在2012年约566,000人患上淋巴瘤并且淋巴瘤造成约305,000例死亡。在美国，所有霍奇金淋巴瘤亚型的五年生存率为85%，而非霍奇金淋巴瘤的五年生存率为69%。因此，仍需要对于淋巴瘤、尤其是非霍奇金淋巴瘤的新疗法。

发明内容

本公开涉及赛度替尼在淋巴瘤治疗中的用途。

赛度替尼是SYK和JAK两种家族成员的小分子ATP竞争性可逆抑制剂并且描述于美国专利8,138,339和美国专利8,501,944中。赛度替尼具有化学名称4-(环丙氨基)-2-((4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺和式I的结构：

。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发性或难治性T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤先前未曾接受用于治疗T细胞淋巴瘤的药剂治疗(即未治疗)。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是T细胞非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发性或难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且对Mcl-1、FoxP1、GAB1、SOCS1或SOCS3中的一者或多者的表达高于正常基线或具有(或已知具有)以下各者中的一种或多种突变的人类患者中治疗淋巴瘤的方法：FAT4、CCND3、MYOM2、ZMYM3、NOTCH1、KMT2D、TCF3、ARID1A、AXIN1、NOTCH1、SETD2、SIGLEC10、SPEN、PCLO、TET2 (例如TET2^M66L)、MK167、FAT3、KRAS、REL (例如REL^I354T)、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有) ZMYM3、KMT2D和FAT4中的一种或多种突变的人类患者中治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，所述患者还具有BCL2和/或BCL6中的一种或多种突变。

在一些实施方案中，淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、T细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤(MCL)。

在一些实施方案中，淋巴瘤是惰性淋巴瘤或B细胞急性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是惰性淋巴瘤。在一些实施方案中，惰性淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，惰性淋巴瘤是华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobluinemia)。在一些实施方案中，惰性淋巴瘤是边缘区淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是B细胞急性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是转化型滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是复发性或难治性转化型滤泡性淋巴瘤。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗进行性慢性淋巴细胞性白血病(U-CLL)或惰性慢性淋巴细胞性白血病(M-CLL)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有)以下各者中的一种或多种突变的人类患者中治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法：NOTCH1、SETD2、SIGLEC10、SPEN、PCLO、TET2 (例如TET2^M66L)、MK167、FAT3、KRAS、REL (例如REL^I354T)、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有)以下各者中的一种或多种突变的人类患者中治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法：SETD2、SIGLEC10、SPEN、PCLO、TET2 (例如TET2^M66L)、MK167、FAT3、KRAS、REL(例如REL^I354T)、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有)以下各者中的一种或多种突变的人类患者中治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法：TET2 (TET2^M66L)、MK167、FAT3、KRAS、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，所述患者还具有以下各者中的一种或多种突变：SYK、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、TP53、STAT (例如STAT6^S86A)、A20 (例如A20^Q150R)和/或ATM。

在一些实施方案中，所述患者不具有EP300、TP53和/或BTK中的突变。在一些实施方案中，所述患者不具有EP300^S697R、EP300^C1247F、TP53^N285K、TP53^R273C和/或BTK^C481S。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗滤泡性淋巴瘤或惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以在所述患者中实现并维持在约0.05 µM至约3 µM之间的稳态最低血浆赛度替尼浓度。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以在所述患者中实现并维持在约0.05 µM至约3µM之间的稳态最低血浆赛度替尼浓度。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以在所述患者中实现并维持在约0.05 µM至约3 µM之间的稳态最低血浆赛度替尼浓度。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和有效量的Mcl-1抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物在本文所述的治疗方法中的用途。

在一些实施方案中，本文提供了赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物在制造用于本文所述的治疗方法的药物中的用途。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和有效量的利妥昔单抗(rituximab)。

在一些实施方案中，本文提供了赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和利妥昔单抗在本文所述的治疗方法中的用途。

在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和有效量的利妥昔单抗。

在一些实施方案中，本文提供了赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和利妥昔单抗在制造用于本文所述的治疗方法中的药物的用途。

附图说明

图1示出在CLL/SLL和FL患者中对赛度替尼的肿瘤反应和与暴露的相关性。

图2示出在与SYK/JAK抑制相关时的肿瘤反应。

图3示出在CLL/SLL患者中炎症的血清标志物的抑制与肿瘤反应显著相关。

图4示出在FL患者中炎症的血清标志物的抑制与肿瘤反应显著相关。

图5A示出在用赛度替尼治疗后的CLL/SLL患者中炎症的血清标志物的显著抑制。图5B示出在用赛度替尼治疗后的FL患者中炎症的血清标志物的显著抑制。

图6A和图6B分别示出在CLL/SLL和FL患者中出现的血液绝对淋巴细胞计数(ALC)的赛度替尼治疗相关的增加。

图7A和图7B分别示出在具有52%结节减少的CLL患者和具有59%结节减少的CLL患者中，肿瘤细胞表面活化和归巢标志物的赛度替尼治疗相关的变化。

图8示出实施例1中的每名给药患者利用赛度替尼的持续时间。

图9A和图9B分别示出在存在或不存在赛度替尼的情况下在利用和不利用IL-4治疗后，展现进行性(U-CLL)和惰性CLL (M-CLL)细胞系中的蛋白质表达的免疫印迹。

图10A-10G是免疫印迹密度测定法的概述，所述免疫印迹密度测定法表明与对照相比，在存在或不存在1 µM赛度替尼的情况下，在利用和不利用IL-4治疗后，CLL细胞中FOXP1、GAB1、SOCS1、PTPN22、SOCS3、CD79b和pSTAT6分别的表达变化。在图10A-10G中的每一者中，从左至右的条柱分别代表对照、单独的IL-4治疗、单独的赛度替尼治疗和IL-4+赛度替尼。

图11A-11G是免疫印迹密度测定法的概述，所述免疫印迹密度测定法表明与对照相比，在存在或不存在1 µM赛度替尼的情况下，在利用和不利用IL-4治疗后，进行性CLL细胞中FOXP1、GAB1、SOCS1、PTPN22、SOCS3、CD79b和pSTAT6分别的表达变化。在图11A-11G中的每一者中，从左至右的条柱分别代表对照、单独的IL-4治疗、单独的赛度替尼治疗和IL-4+赛度替尼。

图12A-12G是免疫印迹密度测定法的概述，所述免疫印迹密度测定法表明与对照相比，在存在或不存在1 µM赛度替尼的情况下，在利用和不利用IL-4治疗后，惰性CLL细胞中FOXP1、GAB1、SOCS1、PTPN22、SOCS3、CD79b和pSTAT6分别的表达变化。在图12A-12G中的每一者中，从左至右的条柱分别代表对照、单独的IL-4治疗、单独的赛度替尼治疗和IL-4+赛度替尼。

具体实施方式

应理解，本公开不限于所描述的特定实施方案，因此其当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在具限制性，因为本公开的范围将仅由所附权利要求书限制。

1. 定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，以下术语具有以下含义。

必须注意，除非上下文另外明确说明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物。因此，例如，对“药剂”的提及包括多个药剂。

如本文所用，术语“包含”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应表示排除对于所述目的而言对组合具有任何实质意义的其它要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除不会实质性影响所要求保护的基本和新颖特征的其它材料或步骤。“由……组成”是指排除其它成分和实质性方法步骤的超过痕量的要素。由这些过渡术语中的每一者限定的实施方案在本公开的范围内。

当在例如量和浓度的数值名称(包括范围)之前使用时，术语“约”指示可能有(+)或(−) 10%、5%或1%的变化的近似值。

如本文所用，术语“治疗”是指预防、治愈、逆转、减轻、缓解、最小化、抑制或停止肿瘤生长、扩散、转移或发展。

如本文所用，术语“患者”是指具有可为良性或恶性的癌症或肿瘤的受试者。在某些实施方案中，患者是人类或动物。

如本文所用，术语“药学上可接受的”表示考虑到要治疗的疾病或疾患以及相应的施用途径，所指示的物质不具有会引起相当谨慎的医学从业者避免向患者施用所述物质的特性。例如，通常需要这种物质基本上是无菌的。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料，其参与将任何补充物或组合物或其组分从一个器官或身体的一部分携载或输送至另一器官或身体的一部分，或将药剂递送至癌组织或邻近癌组织的组织。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指其抗衡离子在药学剂量的盐中对患者无毒的任何酸或碱加成盐。许多药学上可接受的盐在药学领域是众所周知的。如果在这些组合物中利用本公开的化合物的药学上可接受的盐，则那些盐优选衍生自无机或有机酸和碱。这些酸盐包括以下物质：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯甲酰基酒石酸盐、乙磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐等。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于衍生自碱金属或碱土金属碱或常规有机碱的那些，例如三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、铵盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐，等等。

如本文所用，术语“配制”或“制剂”是指使不同化学物质(包括一种或多种药物活性成分)组合以产生剂型的过程。在某些实施方案中，可以将两种或更多种药物活性成分共配制为单一剂型或组合剂量单位，或分别配制并随后组合为组合剂量单位。持续释放制剂是被设计成在延长时段内在体内缓慢释放治疗剂的制剂，而立即释放制剂是被设计成在缩短时段内在体内快速释放治疗剂的制剂。

如本文所用，术语“递送”是指用于根据需要在体内输送药物组合物以安全地实现其期望治疗效果的方法、制剂、技术和系统。在一些实施方案中，配制有效量的组合物以递送至患者的血流中。

缩写：

2.治疗方法

本文提供了用赛度替尼治疗淋巴瘤的方法。

赛度替尼是SYK和JAK两种家族成员的小分子ATP竞争性可逆抑制剂。赛度替尼具有化学名称4-(环丙氨基)-2-((4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺或4-(环丙氨基)-2-({4-[4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-5-甲酰胺和式I的化学结构：

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T细胞淋巴瘤的治疗

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗T细胞淋巴瘤(TCL)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

存在许多不同形式的T细胞淋巴瘤，其中一些是侵袭性的(生长迅速)并且其中一些是惰性的(生长缓慢)。T细胞淋巴瘤包括未成熟T细胞淋巴瘤，例如T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)和成熟T细胞淋巴瘤，例如外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

在成熟白细胞(称为T细胞)中产生的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的侵袭性类型，中位生存期少于5年，并且相比于其B细胞对应物，通常具有较差的预后。O'Connor, O.A.等, Changing the Paradigms of Treatment in Peripheral T-cell Lymphoma: From Biology to Clinical Practice. Clin Cancer Res, 2014. 20(20):5240-5254；Swerdlow, S.H.,等, The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016. 127(20):2375-2390；Gaulard, P.和de Leval, L., Pathology of Peripheral T-Cell Lymphomas: Where Do We Stand Seminars in Hematology, 2014. 51(1):5-16。一般来说，PTCL患者与B细胞NHL患者相比具有较低的生存率。Swerdlow, S.H.等, The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016.127(20):2375-2390；Vose, J.M.等, International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology Findings and Clinical Outcomes.Journal of Clinical Oncology, 2008. 26(25):4124-4130；Gisselbrecht, C.等,Prognostic Significance of T-Cell Phenotype in Aggressive Non-Hodgkin's Lymphomas. Blood, 1998. 92(1):76-82。

PTCL的一线疗法通常为CHOP (环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)或包括依托泊苷的CHO(E)P，或其它强效化学疗法，尽管结果不如B细胞恶性肿瘤中所述。大多数患者在接受标准疗法后复发，并且总生存率(OS)仍然较低。对于在一线疗法后复发或难以用一线疗法治疗的PTCL患者(ALCL除外)，中位OS为6个月。Mak, V.等, Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol, 2013. 31(16):1970-1976。

对于一线化学疗法失败的患者，存在有限数目的选择。在美国，贝林诺他(belinostat) (HDAC抑制剂)、普拉曲沙(pralatrexate) (抗叶酸)和罗米地辛(romidepsin)被批准用于复发性或难治性PTCL患者，其具有大约25%的较差总体反应率(ORR)，8%至15%的完全反应(CR)率和至多12个月的中位反应持续时间(DOR)，参见表1。

表1：批准用于复发性/难治性PTCL的药剂的临床数据

a：FOLOTYN® (普拉曲沙注射液)药品说明书；Westminster, CO; AllosTherapeutics, Inc. 2016；

b：ISTODAX®和(罗米地辛)药品说明书；Summit, NJ；Celegene Corporation,2016；

c：仅批准用于间变性大细胞淋巴瘤。

相比而言，临床试验中的赛度替尼治疗(例如30 mg BID)实现47% ORR并且在5/15可评价患者(33%)中观测到CR，代表不同的PTCL亚型。重要的是，在多线疗法(包括普拉曲沙、罗米地辛、贝林诺他和研究性PI3K抑制剂)难以治疗的患者中出现部分反应(PR)和CR。

赛度替尼的安全性概况是可预测和可管理的。PTCL (n=16)的安全性数据包括8名患者中的4例3至4级研究药物相关的严重不良事件(Serious Adverse Event；SAE)，在PTCL患者中不存在因治疗期间出现的不良事件(Treatment Emergent Adverse Event；TEAE)引起的死亡或中断。表2示出对赛度替尼和被FDA批准的药物在PTCL患者中的安全性数据的比较。

表2：被批准用于r/r PTCL的药剂对比赛度替尼中的毒性≥3级

外周T细胞淋巴瘤包括各种亚型，例如非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、鼻型NK/T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、皮肤(cutaneous/skin) T细胞淋巴瘤(CTCL)，并且分成三种类别：结节、结外和白血病。

非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)是指一组不属于PTCL的其它亚型中的任一者的侵袭性疾病。PTCL-NOS是最常见的PTCL亚型，占所有PTCL的约四分之一。大部分PTCL-NOS患者被诊断患有其受限于淋巴结的疾病。还可能涉及淋巴结外的部位，例如肝、骨髓、胃肠道和皮肤。

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是侵袭性T细胞淋巴瘤，其在成人中占所有T细胞淋巴瘤的大约12%至15%并且在儿童中占所有淋巴瘤的10%至30%之间。其可分成三种类型：两种全身性(在淋巴结或器官中出现)亚型和一种非全身性类型。全身性亚型是间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALK蛋白质的异常形式存在于淋巴瘤细胞的表面上)或ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALK蛋白质的异常形式不存在于淋巴瘤细胞的表面上)。非全身性类型仅出现在皮肤上并且被称为原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤。全身性类型通常生长迅速，而非全身性类型通常生长更加缓慢。

血管免疫母细胞淋巴瘤(AITL)是侵袭性T细胞淋巴瘤，其在美国占所有T细胞淋巴瘤的15%至18%。AITL的症状包括高热、皮疹、盗汗和自身免疫病症，例如自身免疫溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少症(ITP)。由于这些自身免疫病症，身体的免疫系统不会识别其自身细胞和组织(例如红细胞(在AIHA的情况下)或血小板(在ITP的情况下))并且因此破坏所述细胞和组织。I期AITL是局部化的并且尚未扩散出肿瘤。II期仅影响邻近的淋巴结。在III期中，在隔膜上方和下方均发现受影响的淋巴结。在IV期中，淋巴结外的一个或多个器官受到影响，例如骨骼、骨髓、皮肤或肝脏。

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是一组通常生长缓慢的癌症，其出现在皮肤上并且最常受限于皮肤。皮肤T细胞淋巴瘤的最常见类型是蕈样真菌病，其以皮肤斑点或斑块形式出现。其它类型包括塞扎里综合征(Sézary syndrome)、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病。

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是与人类T细胞嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)病毒所引起的感染相关的T细胞淋巴瘤的罕见形式。约百分之二携带所述病毒的人将患上淋巴瘤。存在4种ATLL亚型：2种侵袭性亚型即淋巴瘤型ATLL和急性ATLL，通常生长更缓慢的慢性ATLL，和生长最缓慢的类型的隐匿型ATLL。

肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)是极其罕见的T细胞淋巴瘤亚型，其在肠中出现并且与乳糜泻强烈相关。存在2种EATL类型：1型，经典型EATL；和2型，单形性EATL，其也称为单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤。

肝脾T细胞淋巴瘤(HSTL)是一种罕见的源自细胞毒性T细胞的结外和全身性赘瘤。HSLT具有两种类型：γ-δ (γδ) T细胞受体类型和α-β (αβ)类型。存在另一种γδ T细胞淋巴瘤，原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤(PCGD-TCL)。这些淋巴瘤与大部分其它TCL共有侵袭性过程和较差预后。

T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)生长迅速并且最常在儿童中诊断出来。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤是生长迅速的淋巴瘤，其通常起源于鼻或上呼吸道的内壁。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是侵袭性T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是惰性T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是未成熟T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是成熟T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是结节性T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是结外T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是白血病T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤选自外周T细胞淋巴瘤、非特指型外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、滤泡性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、T细胞白血病、鼻型NK/T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤(cutaneous/skin) T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是滤泡性T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是肠病相关T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是成人T细胞白血病/淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是皮肤(cutaneous/skin) T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是鼻型NK/T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发性或难治性T细胞淋巴瘤或如本文所述的任何亚型。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤在BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂(例如维奈托克(venetoclax))和/或磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(例如特纳昔布(tenalisib))治疗之后复发或难以用其治疗。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤在用以下中的一者或多者治疗之后复发或难以用其治疗：烷基化剂、蒽环霉素、抗CD20抗体、B细胞受体(BCR)通路抑制剂、苯达莫司汀(bendamustine)、贝林诺他(belinostat)、博莱霉素(bleomycin)、伯舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗、卡莫司汀、阿糖胞苷、环磷酰胺、达卡巴嗪、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨(gemcitabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、高剂量类固醇、来那度胺(lenalidomide)、美法仑、依萨佐米(ixazomib)、氟达拉滨(fludarabine)、芬维A胺(fenretinide)、普拉曲沙、泼尼松、R-CHEP、利妥昔单抗、罗米地辛、长春碱、长春新碱和RP-6530。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤在用以下中的一者或多者治疗之后复发或难以用其治疗：CHOP、本妥昔单抗+利妥昔单抗、利妥昔单抗+CHOP、吉西他滨+奥沙利铂、吉西他滨、高剂量类固醇、BEAM、BEAM/R-CHEP、EPOCH、ABVD、来那度胺、依萨佐米、伯舒替尼、芬维A胺、普拉曲沙、罗米地辛、贝林诺他和PI3K抑制剂如特纳昔布。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤在用以下中的一者或多者治疗之后复发或难以用其治疗：贝林诺他、本妥昔单抗维多汀、普拉曲沙、罗米地辛和PI3K抑制剂。

在一些实施方案中，赛度替尼作为第二线治疗、第三线治疗、第四线治疗、第五线治疗、第六线治疗、第七线治疗、第八线治疗、第九线治疗、第十线治疗或第十一线治疗施用。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤先前未曾接受用于治疗T细胞淋巴瘤的药剂治疗(即未治疗)。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是T细胞非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发性或难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是如本文所述的复发性或难治性T细胞淋巴瘤的亚型。

在一些实施方案中，所述患者患有具有滤泡受累的T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是具有滤泡受累的如本文所述的T细胞淋巴瘤的亚型。在一些实施方案中，所述患者患有具有滤泡受累的AITL。在一些实施方案中，所述患者患有具有滤泡受累的PTCL-NOS。在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是具有滤泡受累的如本文所述的复发性或难治性T细胞淋巴瘤。

在一些实施方案中，在治疗之后，T细胞淋巴瘤具有相比基线疾病至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%的减少。

在一些实施方案中，患者在赛度替尼治疗之后至少具有稳定疾病。“稳定疾病”可指对赛度替尼治疗(单独或与另一药剂如利妥昔单抗组合)的反应，其中淋巴瘤的程度或严重程度既未降低也未增加(例如基本上)。在一些实施方案中，患者在赛度替尼治疗之后至少具有部分反应。在一些实施方案中，患者在赛度替尼治疗之后具有完全反应。在一些实施方案中，患者具有至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约9个月或至少约12个月的对赛度替尼的反应持续时间。在一些实施方案中，患者至少具有部分反应，对赛度替尼的反应持续时间为至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约9个月或至少约12个月。在一些实施方案中，患者具有完全反应，对赛度替尼的反应持续时间为至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约9个月或至少约12个月。在一些实施方案中，至少约30%、至少约40%或至少约50%的用赛度替尼治疗的患者至少具有稳定疾病。在一些实施方案中，至少30%或至少40%的用赛度替尼治疗的患者至少具有部分反应。

在一些实施方案中，T细胞淋巴瘤是单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，在治疗之后，单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤具有至少约30%、至少约40%、至少约50%、或至少约60%、或约90%基线疾病的减少。

在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为约30 mg至约90 mg的日剂量。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天一次或两次施用的约40 mg、约50 mg、约60 mg或约70mg的日剂量。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约35 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约30 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约25 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约20 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约30 mg，并且减少为每天两次约25 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量进一步减少至每天两次约20 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量进一步减少至每天两次约15 mg。

在一些实施方案中，提供了一种在有需要的人类患者中治疗T细胞淋巴瘤(例如PTCL、PTCL-NOS、ALCL、AITL、CTCL、ATLL、EATL、HSTL、T-LBL或鼻型NK/T细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中有效量为每天约40 mg至约80 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，提供了一种在有需要的人类患者中治疗T细胞淋巴瘤(例如PTCL、PTCL-NOS、ALCL、AITL、CTCL、ATLL、EATL、HSTL、T-LBL或鼻型NK/T细胞淋巴瘤)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中有效量为每天两次每剂约20 mg至约40 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，有效量为每天两次每剂约30 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，有效量为每天两次每剂约35 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，提供了一种在有需要的人类患者中治疗T细胞淋巴瘤(例如PTCL、PTCL-NOS、ALCL、AITL、CTCL、ATLL、EATL、HSTL、T-LBL或鼻型NK/T细胞淋巴瘤)的方法，其中所述患者在用BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂和/或磷脂酰肌醇3激酶抑制剂治疗之后复发或难以用其治疗，并且所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，其中有效量为每天两次每剂约20 mg至约40 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，有效量为每天两次每剂约30 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，有效量为每天两次每剂约35 mg赛度替尼或对应量的赛度替尼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，患者在用以下中的一者或多者治疗之后复发或难以用其治疗：烷基化剂、蒽环霉素、抗CD20抗体、B细胞受体(BCR)通路抑制剂、苯达莫司汀、贝林诺他、博莱霉素、伯舒替尼、本妥昔单抗、卡莫司汀、阿糖胞苷、环磷酰胺、达卡巴嗪、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨、奥沙利铂、高剂量类固醇、来那度胺、美法仑、依萨佐米、氟达拉滨、芬维A胺、普拉曲沙、泼尼松、R-CHEP、利妥昔单抗、罗米地辛、长春碱、长春新碱和RP-6530。在一些实施方案中，患者在用以下中的一者或多者治疗之后复发或难以用其治疗：CHOP、本妥昔单抗+利妥昔单抗、利妥昔单抗+CHOP、吉西他滨+奥沙利铂、吉西他滨、高剂量类固醇、BEAM、BEAM/R-CHEP、EPOCH、ABVD、来那度胺、依萨佐米、伯舒替尼、芬维A胺、普拉曲沙、罗米地辛、贝林诺他和PI3K抑制剂如特纳昔布。在一些实施方案中，患者在用以下中的一者或多者治疗之后复发或难以用其治疗：贝林诺他、本妥昔单抗维多汀、普拉曲沙、罗米地辛和PI3K抑制剂。

在一些实施方案中，赛度替尼在伴有食物或不伴有食物下施用。在一些实施方案中，赛度替尼与质子泵抑制剂一起施用，所述质子泵抑制剂例如埃索美拉唑(esomeprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)或其药学上可接受的盐。

淋巴瘤的治疗

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且其中淋巴瘤表达Mcl-1、FOXP1、GAB1、SOCS1和SOCS3中的一者或多者的人类患者中治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，淋巴瘤对Mcl-1、FOXP1、GAB1、SOCS1和SOCS3中的一者或多者的表达高于基线。在一些实施方案中，基线是在未患淋巴瘤的人类中的表达水平。在一些实施方案中，淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)或华氏巨球蛋白血症(WM)。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有) FAT4、CCND3、MYOM2、ZMYM3、NOTCH1、KMT2D、TCF3、ARID1A、AXIN1、SYK、JAK1、JAK3和/或TYK2中的一种或多种突变的人类患者中治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)或华氏巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，淋巴瘤是PTCL、FL、CLL或SLL。在一些实施方案中，患者具有FAT4、CCND3、MYOM2、ZMYM3、KMT2D、TCF3、ARID1A和/或AXIN1中的一种或多种突变。在一些实施方案中，患者具有ZMYM3、KMT2D和FAT4中的一种或多种突变。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有) FAT4、CCND3、MYOM2、ZMYM3、NOTCH1、KMT2D、TCF3、ARID1A、AXIN1、SYK、JAK1、JAK3和/或TYK2中的一种或多种突变的人类患者中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有) FAT4、CCND3、MYOM2、ZMYM3、KMT2D、TCF3、ARID1A、AXIN1、SYK、JAK1、JAK3和/或TYK2中的一种或多种突变的人类患者中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有) ZMYM3、KMT2D、FAT4、SYK、JAK1、JAK3和/或TYK2中的一种或多种突变的人类患者中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，滤泡性淋巴瘤是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，滤泡性淋巴瘤是转化型滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，滤泡性淋巴瘤是复发性或难治性转化型滤泡性淋巴瘤。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有)以下各者中的一种或多种突变的人类患者中治疗淋巴瘤的方法：NOTCH1、SETD2、SIGLEC10、SPEN、PCLO、TET2 (例如TET2^M66L)、MK167、FAT3、KRAS、REL (例如REL^I354T)、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。在一些实施方案中，淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)或华氏巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，淋巴瘤是PTCL、FL、CLL或SLL。在一些实施方案中，患者具有TET2 (例如TET2^M66L)、MK167、FAT3、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1中的一种或多种突变。在一些实施方案中，所述患者具有以下各者中的一种或多种突变：SYK、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、TP53、STAT (例如STAT6^S86A)、A20 (例如A20^Q150R)和/或ATM。

在一些实施方案中，本文提供了一种在需要治疗并且具有(或已知具有)以下各者中的一种或多种突变的人类患者中治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法：TET2 (TET2^M66L)、MK167、FAT3、HIST1H1E (例如HIST1H1E^A47V)、KMT2C、KMT2D和/或SF3B1，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，CLL或SLL是复发性或难治性CLL或SLL。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗淋巴瘤(如本文所述)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和有效量的Mcl-1抑制剂或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物。

在一些实施方案中，Mcl-1抑制剂是S63845、MIK665、483-LM、AZD5991、AMG 176或描述于以下中的化合物：Structure-Guided Design of a Series of MCL-1 Inhibitorswith High Affinity and Selectivity, Bruncko等, J. Med. Chem., 2015, 58 (5):2180-2194，Small Molecule Mcl-1 Inhibitors for the Treatment of Cancer, Belmar等, Pharmacol. Ther., 2015, 145:76-84，或Small-Molecule Inhibitors of the Mcl-1 Oncoprotein, Chen等, Austin J. Anal. Pharm. Chem., 2014, 1(3)，所述文献通过引用整体并入本文中。

在一些实施方案中，Mcl-1抑制剂的有效量在约0.01至200 mg/kg之间。在一些实施方案中，可施用约0.01至150 mg/kg。在其它实施方案中，可施用0.05至100 mg/kg之间的剂量。日剂量描述为每天施用的Mcl-1抑制剂的总量。Mcl-1抑制剂的日剂量可在约0.1毫克至2,000毫克/天之间、在约1至2,000毫克/天之间、在约1至1,000毫克/天之间、在约1至500毫克/天之间、在约10至150毫克/天之间、在约1至100毫克/天之间、在约1至50毫克/天之间、在约5至100毫克/天之间、在约10至125毫克/天之间、在约10至100毫克/天之间或在约5至200毫克/天之间。Mcl-1抑制剂的日剂量可在一整天内全部一次性(一天一次)或以若干次，例如两次、三次、四次、五次或更多次施用。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗淋巴瘤(如本文所述)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物和有效量的利妥昔单抗(例如RITUXAN®、MABTHERA®、ZYTUX®)。

在一些实施方案中，淋巴瘤是复发性或难治性淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，B细胞淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL) (也称为慢性淋巴性白血病(CLL))。在一些实施方案中，B细胞淋巴瘤是小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。在一些实施方案中，淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL或DLBL)。在一些实施方案中，淋巴瘤选自由以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。

在一些实施方案中，淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是PTCL。在一些实施方案中，共同施用利妥昔单抗以管理具有PTCL的人类患者中的病毒感染。

在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量在约0.01至200 mg/kg之间。在一些实施方案中，可施用约0.01至150 mg/kg的利妥昔单抗。在其它实施方案中，可施用0.05至100mg/kg之间的剂量的利妥昔单抗。剂量描述为每一时段施用的利妥昔单抗的总量。利妥昔单抗的剂量可在约0.1 mg至2,000 mg/时段之间、在约1至2,000 mg/时段之间、在约1至1,000mg/时段之间、在约1至500 mg/时段之间、在约10至150 mg/时段之间、在约1至100 mg/时段之间、在约1至50 mg/时段之间、在约5至100 mg/时段之间、在约10至125 mg/时段之间、在约10至100 mg/时段之间或在约5至200 mg/时段之间。利妥昔单抗的剂量可在整个时段内全部一次性(每时段一次)或以若干次，例如两次、三次、四次、五次或更多次施用。在一些实施方案中，时段为或约为每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每三周、每四周、每一个月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每七个月、每八个月、每九个月、每十个月、每十一个月、每年或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

剂量

可使用用于施用赛度替尼的多种方案。例如，赛度替尼可以单次日剂量或以多剂量每日方案施用。在一些实施方案中，赛度替尼以一日一次、两次、三次或四次施用。在一些实施方案中，赛度替尼以每天一次或每天两次施用。在一些实施方案中，赛度替尼是经口施用的。

本文所述的赛度替尼的特定量是指赛度替尼游离碱，即式I化合物的量。然而，应理解，赛度替尼的药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物或其混合物可以提供所述量的赛度替尼的量施用。赛度替尼的药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸或有机酸的那些，例如赛度替尼乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、双盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、双甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘二硫酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯甲酰基酒石酸盐、乙磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐等。

赛度替尼或其盐可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)或与另一种化合物的共晶体形式施用。“水合物”是指通过组合水分子与溶质的分子或离子形成的复合物。“溶剂化物”是指通过组合溶剂分子与溶质的分子或离子形成的复合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂化物意在包括水合物、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。

在一些实施方案中，赛度替尼以盐酸盐(赛度替尼盐酸盐)形式施用。在一些实施方案中，赛度替尼盐酸盐呈结晶形式。在一些实施方案中，赛度替尼盐酸盐呈以下结晶形式：其特征在于包含在8.7、15.9和20.0 °2θ (各自±0.2 °2θ)处的峰的X射线粉末衍射图，如在衍射仪上使用Cu-Kα辐射所测定(赛度替尼盐酸盐形式I)。在一些实施方案中，赛度替尼盐酸盐形式I的特征进一步在于在11.5、22.5和25.5 °2θ (各自±0.2 °2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，赛度替尼盐酸盐形式I的特征进一步在于包含在约288℃下起始的吸热的差示扫描热量测定曲线。

已发现，赛度替尼的稳态血浆最低浓度(SSC_min)对于实现较佳功效是重要的。发现给定剂量，例如本文所述的剂量在不同患者中产生不同SSC_min，并且还发现在不同疾病中实现较佳功效所需的SSC_min不同。因此，在个体患者中实现足够但不过量的SSC_min的针对特定疾病调适的个性化剂量将在最小副作用下使反应最大化。

在一些实施方案中，治疗有效量为每天至少约5 mg赛度替尼。在一些实施方案中，治疗有效量为每天至少约10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg赛度替尼。在一些实施方案中，治疗有效量为每剂至少约10、20、30、40或50 mg赛度替尼。在一些实施方案中，治疗有效量为每剂至少约15 mg、20 mg、25 mg、30 mg或35 mg赛度替尼并且每天两次施用。

在一些实施方案中，治疗有效量为每天不超过约100 mg、95 mg、90 mg、85 mg、80mg或75 mg赛度替尼。在一些实施方案中，治疗有效量为每剂不超过约90 mg、80 mg、70 mg、60 mg、55 mg或50 mg赛度替尼。在一些实施方案中，治疗有效量为每剂不超过45 mg、40mg、35 mg或30 mg赛度替尼并且每天两次施用。

在一些实施方案中，治疗有效量为每天约10 mg至200 mg、约10 mg至150 mg、约25mg至150 mg、约25至120 mg、30 mg至110 mg、约50至120 mg、约30至80 mg、50 mg至80 mg、约40至50 mg或约80至100 mg赛度替尼。

在一些实施方案中，赛度替尼的日剂量为约30 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg或150 mg。

在一些实施方案中，约30 mg至约80 mg赛度替尼是一天一次施用的。在一些实施方案中，有效量为每天一次施用的约40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg或70 mg的赛度替尼。

在一些实施方案中，有效量为每天两次施用的每剂约15 mg至约65 mg、约25 mg至约50 mg、约25 mg至约40 mg、约30 mg至约40 mg或约40 mg至约50 mg赛度替尼。在一些实施方案中，每天两次施用约25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg赛度替尼。在一些实施方案中，每天两次施用约45 mg赛度替尼。在一些实施方案中，每天两次施用约35 mg赛度替尼。

在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天约10 mg至约45 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约15 mg至约30 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量为每天两次约15 mg、20 mg、25 mg或30 mg。

在一些实施方案中，赛度替尼被施用、被施用约、被施用至少、或被施用至多5次、6次、7次、8次、9次、10次、20次、30次、40次、50次、60次、70次、80次、90次、100次，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗滤泡性淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(iNHL)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以在所述患者中实现并维持在约0.05 µM至约3 µM之间的稳态最低血浆赛度替尼浓度。在一些实施方案中，所述方法在所治疗患者中至少实现部分反应。

在一些实施方案中，滤泡性淋巴瘤是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，滤泡性淋巴瘤是转化型滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，滤泡性淋巴瘤是复发性或难治性转化型滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，向FL患者施用赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，持续至少30周、或至少40周、或至少50周。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物，以在所述患者中实现并维持在约0.05 µM至约3 µM之间的稳态最低血浆赛度替尼浓度。在一些实施方案中，所述方法在所治疗患者中至少实现部分反应。在一些实施方案中，边缘区淋巴瘤是复发性或难治性边缘区淋巴瘤。在一些实施方案中，华氏巨球蛋白血症是复发性或难治性华氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤是复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤。

在一些实施方案中，在人类患者中实现并维持的稳态最低血浆赛度替尼浓度为约0.7 µM至约3 µM。在一些实施方案中，在人类患者中实现并维持的稳态最低血浆赛度替尼浓度为约0.05 µM至约0.5 µM。在一些实施方案中，在人类患者中实现的稳态最低血浆赛度替尼浓度为、为约、为至多、或为至少0.001 µM、0.002 µM、0.003 µM、0.004 µM、0.005 µM、0.006 µM、0.007 µM、0.008 µM、0.009 µM、0.01 µM、0.02 µM、0.03 µM、0.04 µM、0.05 µM、0.06 µM、0.07 µM、0.08 µM、0.09 µM、0.1 µM、0.1 µM、0.2 µM、0.3 µM、0.4 µM、0.5 µM、0.6µM、0.7 µM、0.8 µM、0.9 µM、1.0 µM、1.1 µM、1.2 µM、1.3 µM、1.4 µM、1.5 µM、1.6 µM、1.7µM、1.8 µM、1.9 µM、2.0 µM、2.1 µM、2.2 µM、2.3 µM、2.4 µM、2.5 µM、2.6 µM、2.7 µM、2.8µM、2.9 µM、3.0 µM、3.1 µM、3.2 µM、3.3 µM、3.4 µM、3.5 µM、3.6 µM、3.7 µM、3.8 µM、3.9µM、4.0 µM、4.1 µM、4.2 µM、4.3 µM、4.4 µM、4.5 µM、4.6 µM、4.7 µM、4.8 µM、4.9 µM、5.0µM，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，所述方法在所治疗患者中实现至少30%结节减少。在一些实施方案中，所述方法在所治疗患者中实现至少40%结节减少。在一些实施方案中，所述方法在所治疗患者中实现至少50%结节减少。

稳态最低血浆赛度替尼浓度可通过本文所述或本领域中已知的方法测定。在一些实施方案中，在持续一天、两天、三天或一周向患者施用赛度替尼之后测定患者的稳态最低血浆赛度替尼浓度。在一些实施方案中，调节向患者施用的剂量以使得稳态最低血浆赛度替尼浓度在所需范围内。

患者

在本文所述的方法的一些实施方案中，患者对并非赛度替尼的药物具有耐药性。这些药物的非限制性实例是抗CD20抗体、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P13Kδ抑制剂、利妥昔单抗、基于铂的药物、抗代谢物、依鲁替尼(ibrutinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、氟达拉滨(fludararbine) (氟达拉滨磷酸盐，FLUDARA®)、蒽环霉素、BCR通路抑制剂、ABT-199 (维奈托克)、托法替尼(tofacitinib)或另一种用于治疗血液系统癌症的化学治疗剂。化学治疗剂的其它非限制性实例包括烷基化剂、细胞骨架破坏剂、埃博霉素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、拓扑异构酶I的抑制剂、拓扑异构酶II的抑制剂、核苷酸类似物和前体类似物、抗生素、基于铂的试剂、类视黄醇、长春花属生物碱或其组合。

在本文所述的方法的一些实施方案中，患者对以下各者具有耐药性：抗CD20抗体、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P13Kδ抑制剂、基于铂的药物、抗代谢物、蒽环霉素、BCR通路抑制剂或用于治疗血液系统癌症的另一种化学治疗剂。在一些实施方案中，患者对选自由以下组成的组的药物具有耐药性：依鲁替尼、艾代拉里斯、托法替尼、氟达拉滨(氟达拉滨磷酸盐，FLUDARA®)或ABT-199 (维奈托克)。在一些实施方案中，患者对依鲁替尼具有耐药性。

在一些实施方案中，先前已对患者施用用于治疗血液系统癌症的药物。所述药物的非限制性实例包括烷基化剂、抗CD20抗体、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P13Kδ抑制剂、利妥昔单抗、基于铂的药物、抗代谢物、依鲁替尼、艾代拉里斯、托法替尼、氟达拉滨(氟达拉滨磷酸盐，FLUDARA®)、蒽环霉素、BCR通路抑制剂、ABT-199 (维奈托克)和用于治疗血液系统癌症的其它试剂。

化学治疗剂的其它非限制性实例包括细胞骨架破坏剂、埃博霉素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、拓扑异构酶I的抑制剂、拓扑异构酶II的抑制剂、核苷酸类似物和前体类似物、抗生素、基于铂的试剂、类视黄醇、长春花属生物碱或其组合。

在一些实施方案中，患者被施用选自由以下组成的组的药物：烷基化剂、抗CD20抗体、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P13Kδ抑制剂、基于铂的药物、抗代谢物、蒽环霉素、BCR通路抑制剂和用于治疗血液系统癌症的其它药剂。在一些实施方案中，药物是利妥昔单抗、依鲁替尼、艾代拉里斯、托法替尼、氟达拉滨(氟达拉滨磷酸盐，FLUDARA®)或ABT-199 (维奈托克)。在一些实施方案中，药物是R-CHOP (利妥昔单抗；环磷酰胺；盐酸阿霉素；(长春新碱)；泼尼松)。在一些实施方案中，药物是R-CVP (利妥昔单抗；环磷酰胺；长春新碱；泼尼松)。在一些实施方案中，药物是贝伐单抗(bevacizumab)。在一些实施方案中，药物是氟达拉滨与利妥昔单抗的组合、苯达莫司汀与利妥昔单抗的组合、或贝伐单抗与利妥昔单抗的组合。

在某些实施方案中，患者为60岁或更大年龄并且在一线癌症疗法之后复发。在某些实施方案中，患者为18岁或更大年龄并且在第二线癌症疗法之后是复发性或难治性的。在某些实施方案中，患者为60岁或更大年龄并且对一线癌症疗法为原发性难治性的。在某些实施方案中，患者为70岁或更大年龄并且先前未经治疗。在某些实施方案中，患者为70岁或更大年龄并且不够资格接受癌症疗法和/或不太可能受益于癌症疗法。

3. 组合治疗

在一个实施方案中，治疗方法还可包括施用有效量的另一种药剂，例如适用于治疗癌症的化学治疗剂。在一些实施方案中，赛度替尼与有效量的另一种药剂或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物共同施用(同时或依序)。在一些实施方案中，另一种药剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂是Mcl-1抑制剂。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，使药剂与赛度替尼同时或依序共同施用。

本公开的化合物可与用于治疗疾病(例如癌症)的一种或多种其它酶/蛋白质/受体抑制剂组合使用。癌症的实例包括实体肿瘤和液体肿瘤，例如血液癌。举例来说，本公开的化合物可与用于治疗癌症的以下激酶的一种或多种抑制剂组合：Akt1、Akt2、Akt3、TGFβR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与用于治疗癌症的以下抑制剂中的一者或多者组合。可与本公开的化合物组合以用于治疗癌症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TK1258、鲁西坦布(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493、Debio1347、INCB54828、INCB62079和INCB63904)，JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如卢佐替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)，IDO抑制剂(例如艾帕司他(epacadostat)和NLG919)，LSD1抑制剂(例如GSK2979552、INCB59872和INCB60003)，TDO抑制剂，PI3K-δ抑制剂(例如INCB50797和INCB50465)，PI3K-γ抑制剂(例如PI3K-γ选择性抑制剂)，CSF1R抑制剂(例如PLX3397和LY3022855)，TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)，血管生成抑制剂，白介素受体抑制剂，溴和额外末端家族成员抑制剂(例如溴结构域抑制剂或BET抑制剂，例如OTX015、CPI-0610、INCB54329和INCB57643)以及腺苷受体拮抗剂或其组合。HDAC的抑制剂，例如帕比诺他(panobinostat)和伏立诺他(vorinostat)。c-Met的抑制剂，例如奥妥珠单抗(onartumzumab)、替伐尼布(tivantnib)和INC-280。BTK的抑制剂，例如依鲁替尼。mTOR的抑制剂，例如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus)。Raf的抑制剂，例如维罗非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)。MEK的抑制剂，例如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973。Hsp90 (例如坦螺旋霉素(tanespimycin))、细胞周期蛋白依赖性激酶(例如帕泊昔布(palbociclib))、PARP (例如奥拉帕尼(olaparib))和Pim激酶(LGH447、INCB053914和SGI-1776)的抑制剂也可与本公开的化合物组合。

本公开的化合物可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对例如以下的免疫检查点分子的抑制剂：CD20、CD27、CD28、CD39、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可与一种或多种选自以下的试剂组合使用：KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFR β抑制剂。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab) (也称为MK-3475)、皮立珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体为SHR-1210。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CSF1R的抑制剂，例如抗CSF1R抗体。在一些实施方案中，抗CSF1R抗体是IMC-CS4或RG7155。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016、LAG525、IMP321或GSK2831781。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体是TRX518、MK-4166、MK1248、BMS-986156、MEDI1873或GWN323。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体是MEDI0562、MEDI6469、MOXR0916、PF-04518600或GSK3174998。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是TIM3的抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体是MBG-453。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CD20的抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体是奥比妥珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗。

在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂是IDO1、TDO或精氨酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的实例包括艾帕司他和NGL919。精氨酸酶抑制剂的实例是CB-1158。

本公开的化合物可与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的一个结构域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受体。

本公开的化合物可与用于治疗例如癌症的疾病的一种或多种药剂组合使用。在一些实施方案中，所述药剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括苯达莫司汀、氮芥、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯、尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan.TM.)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、链脲菌、达卡巴嗪和替莫唑胺(temozolomide)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(dexamethasone) (DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂为来那度胺(LEN)或泊利度胺(pomalidomide) (POM)。

本公开的化合物可进一步与治疗癌症的其它方法组合使用，所述治疗癌症的其它方法例如通过化学疗法、辐射疗法、靶向肿瘤的疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继T细胞转移、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙立度胺或JAK1/2抑制剂等。所述化合物可与一种或多种抗癌药物例如化学治疗剂组合施用。示例性化学治疗剂包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗、贝瑟罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博莱霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕昔布(buparlisib)、静脉内白消安、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、克卓替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、达可替尼(dacomitinib)、更生霉素、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、更生霉素、道诺比星(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、脱氧助间型霉素、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素、屈洛沙芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表叶毒素、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、氟维司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林、醋酸组胺瑞林、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、艾代拉里斯、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑、洛莫司汀(lomustine)、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙、诺维本(navelbene)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、来那替尼、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁胺、诺非单抗(nofetumomab)、戈舍瑞林(oserelin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、派非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞(pemetrexed)二钠、喷司他丁(pentostatin)、皮拉昔布(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡霉素、普纳替尼(ponatinib)、泼尼松、丙卡巴肼、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞洛萨芬(reloxafine)、利妥昔单抗、卢佐替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、喃氟啶、替莫唑胺、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯、沙立度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗、维甲酸、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐。

其它抗癌剂包括抗体治疗剂，例如曲妥珠单抗(赫赛汀)，共刺激分子(例如CTLA-4)的抗体(例如伊匹单抗或曲美单抗)，4-1BB，PD-1和PD-L1的抗体，或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。可与本公开的化合物组合用于治疗癌症或感染(例如病毒、细菌、真菌和寄生虫感染)的PD-1和/或PD-L1的抗体的实例包括但不限于纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI-4736和SHR-1210。

其它抗癌剂包括激酶相关细胞增殖性病症的抑制剂。这些激酶包括但不限于Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、艾普瑞林受体激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk和SGK。

其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些抗癌剂，例如针对趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。

本公开的化合物可进一步与一种或多种抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。

式(I)或如本文所述的化学式中的任一者的化合物、如权利要求中的任一项中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与另一种免疫原性剂组合，所述免疫原性剂例如癌细胞、被纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑素瘤抗原的肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或被转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。

式(I)或如本文所述的化学式中的任一者的化合物、如权利要求中的任一项中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与用于治疗癌症的疫苗接种方案组合使用。在一些实施方案中，肿瘤细胞被转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括人类癌症中所牵涉的病毒的蛋白质，所述病毒例如人类乳头状瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus，KHSV)。在一些实施方案中，本公开的化合物可与肿瘤特异性抗原，例如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白组合使用。在一些实施方案中，式(I)或如本文所述的化学式中的任一者的化合物、如权利要求中的任一项中所列举和本文所描述的化合物或其盐可与树突状细胞免疫接种组合以激活强效抗肿瘤反应。

本公开的化合物可与将表达Fe α或Fe γ受体的效应细胞靶向至肿瘤细胞的双特异性巨环肽组合使用。本公开的化合物还可与激活宿主免疫反应性的巨环肽组合。

本公开的化合物可与用于治疗多种造血来源肿瘤的骨髓移植物组合。

预期与本公开化合物组合使用的合适的抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。

示例性的合适的NRTI包括齐多夫定(zidovudine) (AZT)；地达诺新(didanosine)(ddl)；扎西他滨(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韦(abacavir) (1592U89)；阿德福韦酯(adefovirdipivoxil) [双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨(emtricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (也称为β-L-D4C并且命名为β-L-2',3'-二脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD ((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德诺新(lodenosine)(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；地拉韦啶(delaviradine) (BHAP，U-90152)；依法韦仑(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶-二酮)；和(+)-四环香豆素A (NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韦(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈非那韦(nelfinavir) (AG-1343)；安普那韦(amprenavir) (141W94)；拉西那韦(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)和Yissum项目第11607号。

当向患者施用超过一种医药剂时，它们可同时、单独、依序或以组合形式(例如超过两种药剂)施用。在一些实施方案中，另一种药剂可选自以下详述的类别中的一者。

多官能烷基化剂，由以下示例：环磷酰胺(癌得星(cytoxan))、甲氮芥(mechlorethamine)、美法仑(爱克兰(alkeran))、苯丁酸氮芥(瘤可宁(leukeran))、赛派塔(thiopeta) (噻利斯(thioplex))、白消安(马里兰(myleran))；

烷基化药物，由以下示例：丙卡巴肼(甲基苄肼)、达卡巴嗪(dtic)、六甲蜜胺(hexalen)、苯丁酸氮芥、顺铂(普拉迪诺(platinol))、卡铂、异环磷酰胺、奥沙利铂；

抗代谢物，由以下示例：甲氨蝶呤(MTX)、6-硫代嘌呤(巯基嘌呤[6-mp]、硫鸟嘌呤[6-TG])、巯基嘌呤(巯嘌呤)、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、克拉屈滨(leustatin)、喷司他丁、氟脲嘧啶(5-Fu)、阿糖胞苷(ara-C)、阿扎胞苷；

植物生物碱、萜类和拓扑异构酶抑制剂，由以下示例：长春碱(velban)、长春新碱(安可平(oncovin))、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、足叶草毒素(依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、喜树碱(拓扑替康和伊立替康)、紫杉烷例如太平洋紫杉醇(紫杉醇)和多西他赛(克癌易(taxotere))；

抗生素，由以下示例：阿霉素(阿德力霉素、rubex、多希)、道诺比星、伊达比星、放线菌素(dactinomycin) (可美净(cosmegen))、普卡霉素(光神霉素)、丝裂霉素(突变霉素)、博莱霉素(博莱杉)；

激素药剂，由以下示例：雌激素和雄激素抑制剂(他莫昔芬和氟他胺)、促性腺激素释放激素激动剂(亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(诺雷德(Zoladex)))、芳香酶抑制剂(胺鲁米特和阿那曲唑(阿丽米克斯(arimidex)))；

其它抗癌药物，由以下示例：安吖啶、天冬酰胺酶(El-spar)、羟基脲、米托蒽醌(诺肖林)、米托坦(lysodren)、视黄酸衍生物、骨髓生长因子(沙格司亭(sargramostim)和非格司亭(filgrastim))、氨磷汀；

破坏叶酸代谢的药剂，例如培美曲塞；

DNA低甲基化剂，例如阿扎胞苷、地西他滨；

聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)通路抑制剂，例如依尼帕瑞、奥拉帕尼、维利帕尼；

PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂，例如依维莫司；

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如伏立诺他、恩替诺特(SNDX-275)、莫塞诺他(MGCD0103)、帕比诺他(LBH589)、罗米地辛、丙戊酸；

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，例如夫拉平度、奥罗莫星(olomoucine)、罗斯维汀(roscovitine)、肯帕罗酮(kenpaullone)、AG-024322 (Pfizer)、海洋活性生物碱(fascaplysin)、利弗定(ryuvidine)、嘌呤泛醇A (purvalanol A)、NU2058、BML-259、SU9516、PD-0332991、P276-00；

热休克蛋白(HSP90)抑制剂，例如格尔德霉素、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、根赤壳菌素、鱼藤素、BIIB021；

鼠类双微体2 (MDM2)抑制剂，例如顺式-咪唑啉、苯并二氮杂卓二酮、螺-羟吲哚、异喹啉酮、噻吩、5-脱氮黄素、色胺；

间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，例如氨基吡啶、二氨基嘧啶、吡啶并异喹啉、吡咯并吡唑、吲哚并咔唑、吡咯并嘧啶、二苯胺基嘧啶；

聚[ADP核糖]聚合酶(PARP)抑制剂，由以下说明：苯甲酰胺、酞嗪酮、三环吲哚、苯并咪唑、吲唑、吡咯并咔唑、酞嗪酮或异吲哚啉酮；

基于铂的药物、抗代谢物、BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P13Kδ抑制剂、抗CD20抗体，例如利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗或维托珠单抗，或其组合；或

ABT-199 (维奈托克)、利妥昔单抗(RITUXAN®、MABTHERA®、ZYTUX®)、依鲁替尼(IMBRUVICA®)、艾代拉里斯(ZYDELIG®)、托法替尼或其组合。

在一些实施方案中，其它化学治疗剂是p90RSK抑制剂，例如Cohen等, “Aclickable inhibitor reveals context-dependent autoactivation of p90 RSK,” NatChem Biol. 2007年3月; 3(3): 156-160和美国专利第7605241号中所描述的那些。在一个方面，p90RSK抑制剂是以下中的一者或多者：地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、泼尼松、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、长春新碱、环磷酰胺、BI-D1870和沙立度胺。

在一些实施方案中，赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物可与质子泵抑制剂例如埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、右兰索拉唑或其药学上可接受的盐一起施用。

与本文所述的赛度替尼共同施用的药剂的特定量是指以游离碱形式共同施用的药剂的量。然而，应理解，与赛度替尼共同施用的药剂的药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物或其混合物可以提供所述量的共同施用药剂的量施用。与赛度替尼共同施用的药剂的药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸或有机酸的那些，例如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、双盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、双甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘二硫酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯甲酰基酒石酸盐、乙磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐等。

共同施用的药剂或其盐可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)或与另一种化合物的共晶体形式施用。“水合物”是指通过组合水分子与溶质的分子或离子形成的复合物。“溶剂化物”是指通过组合溶剂分子与溶质的分子或离子形成的复合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂化物意在包括水合物、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂(例如利妥昔单抗)的有效量为至少约5毫克/天。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天至少约10mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每剂至少约10、20、30、40或50 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每剂至少约15 mg、20 mg、25 mg、30 mg或35 mg并且每天两次施用。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天不超过约100mg、95 mg、90 mg、85 mg、80 mg或75 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每剂不超过约90 mg、80 mg、70 mg、60 mg、55 mg或50 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每剂不超过45 mg、40 mg、35 mg或30 mg并且每天两次施用。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天约10 mg至200mg、约10 mg至150 mg、约25 mg至150 mg、约25至120 mg、30 mg至110 mg、约50至120 mg、约30至80 mg、50 mg至80 mg、约40至50 mg或约80至100 mg。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的日剂量为约30 mg、45 mg、50mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120mg、130 mg、140 mg或150 mg。

在一些实施方案中，约30 mg至约80 mg的药剂一天一次与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量为每天一次约40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg或70 mg的与赛度替尼共同施用的药剂。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天两次施用的每剂约15 mg至约65 mg、约25 mg至约50 mg、约25 mg至约40 mg、约30 mg至约40 mg或约40 mg至约50 mg。在一些实施方案中，约25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg的药剂每天两次与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，约45 mg的药剂每天两次与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，约35 mg的药剂每天两次共同施用。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为约30 mg至约90 mg的日剂量。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天一次或两次施用的约40 mg、约50 mg、约60 mg或约70 mg的日剂量。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天两次约35 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天两次约30 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天两次约25 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天两次约20mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量为每天两次约30 mg，并且减少为每天两次约25 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量进一步降低至每天两次约20 mg。在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量进一步降低至每天两次约15 mg。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂的有效量在约0.01至200 mg/kg之间。在一些实施方案中，可使约0.01至150 mg/kg药剂与赛度替尼共同施用。在其它实施方案中，可使0.05至100 mg/kg之间的剂量的利妥昔单抗与赛度替尼共同施用。剂量描述为每一时段施用的利妥昔单抗的总量。与赛度替尼共同施用的药剂的剂量可在约0.1 mg至2,000 mg/时段之间、在约1至2,000 mg/时段之间、在约1至1,000 mg/时段之间、在约1至500mg/时段之间、在约10至150 mg/时段之间、在约1至100 mg/时段之间、在约1至50 mg/时段之间、在约5至100 mg/时段之间、在约10至125 mg/时段之间、在约10至100 mg/时段之间或在约5至200 mg/时段之间。利妥昔单抗的剂量可在整个时段内全部一次性(每时段一次)或以若干次，例如两次、三次、四次、五次或更多次施用。在一些实施方案中，时段为或约为每周、每两周、每三周、每四周、每一个月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每七个月、每八个月、每九个月、每十个月、每十一个月、每年或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，根据其药品说明书共同施用利妥昔单抗。在一些实施方案中，利妥昔单抗通过输注，例如通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量为例如375 mg/m²，以治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。在一些实施方案中，NHL是复发性或难治性、低度或滤泡性、CD20阳性B细胞NHL。在一些实施方案中，例如，与一线化学疗法组合，NHL是先前未治疗的滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL。在一些实施方案中，患者已获得对例如与化学疗法组合的利妥昔单抗的完全或部分反应，并且例如与赛度替尼组合的利妥昔单抗可用于维持疗法。在一些实施方案中，例如在一线环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)化学疗法后，NHL是非进行性(包括稳定疾病)、低度、CD20阳性、B细胞NHL。在一些实施方案中，例如与(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松) (CHOP)或其它蒽环类化学疗法方案组合，NHL是先前未治疗的弥漫性大B细胞、CD20阳性NHL。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量在第一周期中为375 mg/m²，并且在周期2-6中与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)组合使用的有效量为500 mg/m²，每28天施用，例如，以治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量为例如250 mg/m²，与替伊莫单抗组合。在一些实施方案中，例如与甲氨蝶呤组合的利妥昔单抗的有效量为每24周或基于临床评价但不早于每16周，间隔2周的两次1000 mg静脉内输注(一个疗程)。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量为每周一次375 mg/m² (例如与糖皮质激素组合)，持续4周，并且例如，为了治疗已实现疾病控制的患者，间隔两周的两次500 mg静脉内输注，接着是其后根据临床评价每6个月500 mg静脉内输注。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量是间隔2周的两次1000 mg静脉内输注与逐渐减少的糖皮质激素组合，然后在第12个月以及其后每6个月或基于临床评价500mg静脉内输注，并且在复发后为1000 mg静脉内输注，其中后续输注不早于先前输注后16周。

在一些实施方案中，利妥昔单抗以例如100 mg/10 mL (10 mg/mL)和500 mg/50mL (10 mg/mL)溶液的剂型和强度施用，例如在单剂量小瓶中。

在一些实施方案中，利妥昔单抗以375 mg/m²的剂量作为静脉内输注施用。在一些实施方案中，每周一次施用利妥昔单抗，持续4剂或8剂，例如以治疗复发性或难治性、低度或滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL患者。在一些实施方案中，每周一次施用利妥昔单抗，持续4剂，例如以治疗复发性或难治性、低度或滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL患者。在一些实施方案中，在每个化学疗法周期的第1天施用利妥昔单抗，持续至多8剂，例如以治疗患有先前未治疗的、滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL的患者。在一些实施方案中，如果实现了完全或部分反应，则在完成利妥昔单抗施用之后，例如与化学疗法组合，开始利妥昔单抗维持八周。在一些实施方案中，利妥昔单抗维持包括每8周施用利妥昔单抗和赛度替尼，持续12剂。在一些实施方案中，以6个月的间隔每周一次施用利妥昔单抗，持续4剂，至最多16剂，例如，以治疗患有非进行性、低度、CD20阳性、B细胞NHL的患者(例如在一线CVP化学疗法后)。在一些实施方案中，在每个化学疗法周期的第1天施用利妥昔单抗，持续至多8次输注，例如以治疗弥漫性大B细胞NHL患者。

在一些实施方案中，利妥昔单抗在FC化学疗法开始前一天以375 mg/m²的剂量施用，然后在周期2-6的第1天(每28天)施用500 mg/m²，例如以治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者。

在一些实施方案中，利妥昔单抗以250 mg/m²的剂量施用，例如以治疗NHL患者。在一些实施方案中，利妥昔单抗在施用铟-111- (In-111-)泽伐林(Zevalin)之前4小时和在施用钇-90- (Y-90-)泽伐林之前4小时内施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗和In-111-泽伐林在美罗华(RITUXAN)和Y-90-泽伐林施用之前7-9天施用。

在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量是由医学从业者确定用于治疗疾病或适应症的量。

在一些实施方案中，对于多个时间或周期的每个剂量或时段，利妥昔单抗的有效量(例如，对于第一周期的剂量和后续周期的剂量)为或约为100 mg/m²、110 mg/m²、120 mg/m²、130 mg/m²、140 mg/m²、150 mg/m²、160 mg/m²、170 mg/m²、180 mg/m²、190 mg/m²、200 mg/m²、210 mg/m²、220 mg/m²、230 mg/m²、240 mg/m²、250 mg/m²、260 mg/m²、270 mg/m²、280 mg/m²、290 mg/m²、300 mg/m²、310 mg/m²、320 mg/m²、330 mg/m²、340 mg/m²、350 mg/m²、360 mg/m²、370 mg/m²、375 mg/m²、380 mg/m²、390 mg/m²、400 mg/m²、410 mg/m²、420 mg/m²、430 mg/m²、440 mg/m²、450 mg/m²、460 mg/m²、470 mg/m²、480 mg/m²、490 mg/m²、500 mg/m²、510 mg/m²、520 mg/m²、530 mg/m²、540 mg/m²、550 mg/m²、560 mg/m²、570 mg/m²、580 mg/m²、590 mg/m²、600 mg/m²、610 mg/m²、620 mg/m²、630 mg/m²、640 mg/m²、650 mg/m²、660 mg/m²、670 mg/m²、680 mg/m²、690 mg/m²、700 mg/m²、710 mg/m²、720 mg/m²、730 mg/m²、740 mg/m²、750 mg/m²、760 mg/m²、770 mg/m²、780 mg/m²、790 mg/m²、800 mg/m²、810 mg/m²、820 mg/m²、830 mg/m²、840 mg/m²、850 mg/m²、860 mg/m²、870 mg/m²、880 mg/m²、890 mg/m²、900 mg/m²、910 mg/m²、920 mg/m²、930 mg/m²、940 mg/m²、950 mg/m²、960 mg/m²、970 mg/m²、980 mg/m²、990 mg/m²、1000 mg/m²，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，每剂利妥昔单抗的有效量为每三至五周约50 mg至约1000mg，至多五至七次。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量为每三至五周约100 mg至约500 mg，至多六次。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量为每28天约100 mg至约500mg，至多六次。在一些实施方案中，对于多个时间或周期的每个剂量或时段，利妥昔单抗的有效量(例如，对于第一周期的剂量和后续周期的剂量)为或约为50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量是每周一次，持续约4剂或8剂。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量是每周一次，持续约4剂。在一些实施方案中，两次连续剂量之间的时段为或约为每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每三周、每四周、每一个月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每七个月、每八个月、每九个月、每十个月、每十一个月、每十二个月，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。在一些实施方案中，次数或周期数为、约为或至多为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，第一周期的剂量和后续周期的剂量是相同的。在一些实施方案中，第一周期的剂量和后续周期的剂量是不同的。

在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量包括间隔约两周的两个初始剂量和其后每六个月的后续剂量。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量包括间隔约两周的两个初始剂量和在第12个月以及其后每六个月的后续剂量。在一些实施方案中，利妥昔单抗的有效量包括许多初始剂量，例如1剂、2剂、3剂、4剂、5剂、6剂、7剂、8剂、9剂或10剂。在一些实施方案中，两个连续的初始剂量间隔或大约间隔1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。在一些实施方案中，后续剂量施用开始于或开始于约6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。在一些实施方案中，后续剂量被施用或施用约每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。在一些实施方案中，后续剂量的数量为或约为1剂、2剂、3剂、4剂、5剂、6剂、7剂、8剂、9剂、10剂、11剂、12剂、13剂、14剂、15剂、16剂、17剂、18剂、19剂、20剂，或这两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，在利妥昔单抗产品完成后约八周开始完全或部分反应后，利妥昔单抗(例如，与赛度替尼组合)用于维持。在一些实施方案中，用于维持的利妥昔单抗每8周施用一次，持续12剂。在一些实施方案中，在利妥昔单抗产品完成或约完成1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周或这两个数值之间的数字或范围后的完全或部分反应后，利妥昔单抗用于维持。在一些实施方案中，用于维持的利妥昔单抗被施用或大约施用每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周或这两个数值之间的数字或范围。在一些实施方案中，用于维持的利妥昔单抗被施用或大约施用1剂、2剂、3剂、4剂、5剂、6剂、7剂、8剂、9剂、10剂、11剂、12剂、13剂、14剂、15剂、16剂、17剂、18剂、19剂、20剂或这两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约100 mg/10 mL至约500 mg/50mL与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约100 mg/10 mL至约200mg/20mL与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约200 mg/20 mL至约300 mg/30mL与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约300mg/30 mL至约400 mg/40mL与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约400 mg/40 mL至约500 mg/50mL与赛度替尼共同施用。

在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约5 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约10 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约15 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约5 mg/mL至约15 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约5 mg/mL至约10 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约10 mg/mL至约15 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗以约15 mg/mL至约20 mg/mL的浓度与赛度替尼共同施用。在一些实施方案中，有效量的利妥昔单抗(或另一药剂)以约1mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、4 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、10 mg/mL、11 mg/mL、12 mg/mL、13 mg/mL、14 mg/mL、15 mg/mL、16 mg/mL、17 mg/mL、18 mg/mL、19mg/mL、20 mg/mL、21 mg/mL、22 mg/mL、23 mg/mL、24 mg/mL、25 mg/mL、26 mg/mL、27 mg/mL、28 mg/mL、29 mg/mL、30 mg/mL或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围的浓度与赛度替尼共同施用。

在一些实施方案中，提供了一种包含赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂(例如利妥昔单抗)的组合物。在一些实施方案中，赛度替尼与共同施用的药剂的摩尔比为约300:1至约3:1。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为约9:1至约1:9的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为约2:1至约1:2的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为约2:1至约1:5的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为约1:1的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为约1:1、约1:2、约1:9、约2:1或约9:1的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为、约为、至少为或至多为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。在一些实施方案中，所述组合物包含摩尔比为、约为、至少为或至多为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围的赛度替尼和与赛度替尼共同施用的药剂。

在一些实施方案中，对于多个时间或周期的每个剂量或时段，无论是对于第一周期的剂量还是对于后续周期的剂量，与赛度替尼共同施用的药剂(例如利妥昔单抗)的有效量为或约为100 mg/m²、110 mg/m²、120 mg/m²、130 mg/m²、140 mg/m²、150 mg/m²、160 mg/m²、170 mg/m²、180 mg/m²、190 mg/m²、200 mg/m²、210 mg/m²、220 mg/m²、230 mg/m²、240 mg/m²、250 mg/m²、260 mg/m²、270 mg/m²、280 mg/m²、290 mg/m²、300 mg/m²、310 mg/m²、320 mg/m²、330 mg/m²、340 mg/m²、350 mg/m²、360 mg/m²、370 mg/m²、375 mg/m²、380 mg/m²、390 mg/m²、400 mg/m²、410 mg/m²、420 mg/m²、430 mg/m²、440 mg/m²、450 mg/m²、460 mg/m²、470 mg/m²、480 mg/m²、490 mg/m²、500 mg/m²、510 mg/m²、520 mg/m²、530 mg/m²、540 mg/m²、550 mg/m²、560 mg/m²、570 mg/m²、580 mg/m²、590 mg/m²、600 mg/m²、610 mg/m²、620 mg/m²、630 mg/m²、640 mg/m²、650 mg/m²、660 mg/m²、670 mg/m²、680 mg/m²、690 mg/m²、700 mg/m²、710 mg/m²、720 mg/m²、730 mg/m²、740 mg/m²、750 mg/m²、760 mg/m²、770 mg/m²、780 mg/m²、790 mg/m²、800 mg/m²、810 mg/m²、820 mg/m²、830 mg/m²、840 mg/m²、850 mg/m²、860 mg/m²、870 mg/m²、880 mg/m²、890 mg/m²、900 mg/m²、910 mg/m²、920 mg/m²、930 mg/m²、940 mg/m²、950 mg/m²、960 mg/m²、970 mg/m²、980 mg/m²、990 mg/m²、1000 mg/m²，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，对于多个时间或周期的每个剂量或时段，无论是对于第一周期的剂量还是对于后续周期的剂量，与赛度替尼共同施用的药剂(例如利妥昔单抗)的有效量为或约为50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，两次连续剂量之间的时段为或约为每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每两周、每三周、每四周、每一个月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每七个月、每八个月、每九个月、每十个月、每十一个月、每十二个月，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。在一些实施方案中，次数或周期数为、约为或至多为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂(例如利妥昔单抗)的有效量以约1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、4 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、10mg/mL、11 mg/mL、12 mg/mL、13 mg/mL、14 mg/mL、15 mg/mL、16 mg/mL、17 mg/mL、18 mg/mL、19 mg/mL、20 mg/mL、21 mg/mL、22 mg/mL、23 mg/mL、24 mg/mL、25 mg/mL、26 mg/mL、27mg/mL、28 mg/mL、29 mg/mL、30 mg/mL或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围的浓度与赛度替尼共同施用。

在一些实施方案中，与赛度替尼共同施用的药剂(例如利妥昔单抗)至少施用或至多施用5次、6次、7次、8次、9次、10次、20次、30次、40次、50次、60次、70次、80次、90次、100次，或这些数值中的任何两个数值之间的数字或范围。

4.施用和组合物

赛度替尼可以药物组合物施用，所述药物组合物包含有效量的赛度替尼和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

载体的实例包括碳酸钙；磷酸钙；各种糖，例如乳糖、葡萄糖或蔗糖；或淀粉类型；纤维素衍生物；明胶；植物油；聚乙二醇；和生理学上相容的溶剂。生理上相容的溶剂的实例包括注射用水(WFI)、盐水溶液和右旋糖的无菌溶液。

合适的剂型部分取决于用途或施用途径，例如口服、透皮、透粘膜、吸入剂或通过注射(肠胃外)。所述剂型应允许赛度替尼到达靶细胞。其它因素为本领域中众所周知的，并且包括考虑因素如毒性和阻碍化合物或组合物发挥其作用的剂型。

赛度替尼可通过不同途径施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、口服、透粘膜、经直肠、透皮或吸入剂。在一些实施方案中，赛度替尼可通过口服施用来施用。对于口服施用，例如，赛度替尼可配制为常规口服剂型，例如胶囊、片剂和液体制剂(例如糖浆、酏剂和浓滴剂)。

对于吸入剂，赛度替尼可配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可用本领域中已知的合适添加剂配制。举例来说，粉末可包括合适粉末基质，例如乳糖或淀粉，并且溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂，例如酸、碱和缓冲盐。这样的溶液或悬浮液可通过经由喷雾器、泵、雾化器或喷洒器等吸入来施用。赛度替尼也可与其它吸入疗法组合使用，例如皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、布地奈德(budesonide)和糠酸莫米松(mometasone furoate)；β激动剂，例如沙丁胺醇(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)；抗胆碱能药剂，例如异丙托溴铵(ipratroprium bromide)或噻托铵(tiotropium)；血管扩张剂，例如曲前列环素(treprostinal)和伊洛前列素(iloprost)；酶，例如DNA酶；治疗蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸，例如单或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素，例如托普霉素(tobramycin)；蕈毒碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠；尼德瑞钠(nedocril sodium)；和色苷酸钠。

口服使用的药物制剂可例如通过组合赛度替尼与固体赋形剂，任选地研磨所得混合物并且必要时在添加合适助剂之后加工颗粒的混合物以得到片剂或糖衣药丸核心来获得。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮(povidone))。必要时，可添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐如海藻酸钠。

可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的配合插入胶囊(“囊形片”)以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。配合插入胶囊可含有活性成分与例如乳糖的填充剂、例如淀粉的粘合剂和/或例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，赛度替尼可溶解或悬浮于例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)的合适液体中。另外，可添加稳定剂。

或者，可使用注射(肠胃外施用)，例如肌肉内、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。对于注射，将赛度替尼配制于无菌液体溶液中，例如生理相容缓冲液或溶液(例如盐水溶液、汉克氏溶液或林格氏溶液)中。另外，赛度替尼可配制成固体形式，并且在使用之前立即再溶解或悬浮。还可制造冻干形式。

施用还可通过透粘膜、局部、透皮或吸入剂方式。对于透粘膜、局部或透皮施用，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂一般是本领域中已知的，并且对于透粘膜施用，包括例如胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，洗涤剂可用于促进渗透。透粘膜施用例如可经由鼻用喷雾剂或栓剂(经直肠或阴道)进行。

局部用组合物可通过选择本领域中已知的适当载体而配制为油剂、乳膏、洗剂、软膏等。合适的载体包括植物或矿物油、白凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C₁₂)。在另一个实施方案中，载体是活性成分可溶于其中的那些。必要时，还可包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予色彩或香味的试剂。用于局部施用的乳膏由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在所述混合物中混合有溶解于少量溶剂(例如油)中的活性成分。另外，通过透皮方式施用可包括透皮贴片或敷料，例如浸渍有活性成分和任选地一种或多种本领域中已知的载体或稀释剂的绷带。

在一些实施方案中，赛度替尼或其药学上可接受的盐、共晶体或溶剂化物相对于食物摄入无限制地经口施用，例如，赛度替尼可与食物一起或不与食物一起施用。

实施例

实施例1

在患有复发性/难治性B细胞恶性肿瘤的成人中的1期剂量递增研究中，使用每天一次(QD)和每天两次(BID)方案向连续剂量递增组经口施用赛度替尼。从6名慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者、13名滤泡性淋巴瘤(FL)患者、12名弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者和6名套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得重复CT扫描。在观测到有意义的临床反应的患有CLL/SLL和FL的患者中测定肿瘤反应与PD标志物的相关性。

以增加的剂量水平向连续剂量组施用赛度替尼直至鉴定出最大耐受剂量(MTD)。起始剂量水平为15 mg PO QD，持续28天(第1周期)，第1周期的第2天和第3天除外，这两天进行单剂量药物动力学(PK)评估。如果赛度替尼耐受性良好，则由研究者决定患者继续接受治疗直至满足中断标准。

用于药效学测定的试剂

为诱发细胞信号传导事件，取得以下试剂。山羊抗人类IgD (IgG级分；BethylLaboratories Inc., Montgomery, TX)、驴抗人类IgM F(ab)'2 (JacksonImmunoResearch, West Grove, PA)和重组人类IL-2、IL-4、IL-6和GM-CSF (R&D Systems,Minneapolis, MN)。分别使用溶解/固定缓冲液和BD FACS/溶解缓冲液(BD Biosciences,San Jose, CA)来制备用于细胞内和表面抗体染色的全血。通过流式细胞术使用以下抗体鉴定细胞谱系：小鼠抗人类CD3 APC-Cy7和Alexafluor PE-CF594结合物、CD5 Alexafluor700、CD14 APC、CD16 APC-Cy7、CD19 FITC和PerCP结合物、CD20 PE-Cy7和CD56 FITC (BDBiosciences)。使用兔抗人类pSYK Y525/526 PE和pERK Y204 APC (Cell SignalingTechnologies, Danvers, MA)以及小鼠抗人类pAKT S473 PE-CF594、pSTAT3 Y705 PE、pSTAT5 Y695 PE和pSTAT6 Y641 PE结合物(BD Biosciences)检测细胞内磷酸化事件。使用细胞谱系标志物与以下各者的组合监测CLL表面表型：小鼠抗人类CD69 PE、CD86 PE-CF594、CD5 Alexafluor 700和CXCR4 PerCP (BD Biosciences)。

生物分析、药物动力学和药效学

在给药前第1天和给药后0.5、1、2、3、4、6、8和12小时；在给药前第8天和给药后2小时；在给药前第15天；以及在给药前第28天(第一治疗周期结束)和给药后0.5、1、2、3、4、6、8和12小时，在K2EDTA上收集血液样品以测定总赛度替尼血浆浓度。由Alturas Analytics,Inc. (Moscow, ID)开发和验证液相色谱-串联质谱分析(LC-MS/MS)方法以测定人类血浆中的赛度替尼浓度。血浆PK分析方法描述于Coffey, G.等, The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer. J Pharmacol Exp Ther, 2014. 351(3): 第538-48页中。在PhenomenexSynergi Polar-RP柱(50 × 2.0 mm，4 μm) (Phenomenex, Torrance, CA, USA)上进行色谱分离。使用具有TurboSpray离子源(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)的Sciex API-4000三重四极质谱仪进行MS/MS分析。针对m/z 397→363内标产物离子的峰面积测量m/z 394→360赛度替尼产物离子的峰面积。测定内精确度(CV%)和精确度(偏差%)分别在0.8%至4.5%和-10.1%至7.8%内，并且测定间精确度(CV%)和精确度(偏差%)分别为2.0%至3.8%和-7.3%至6.0%。

对于PD评估，在给药前第1天和再次在给药后0.5、1、2和4小时；在给药前第8天和给药后2小时；以及给药前第28天，将系列血液样品吸入肝素锂真空试管。使用第1天和第8天PD样品进行多次测定。通过在37℃下用2 μL抗人类IgD (IgG级分)和10 μg抗人类IgM刺激100 μL全血10分钟，测量pSYK Y525/526、pAKT S473和pERK Y204的诱导，在给药前和给药后测量全血中的SYK介导的BCR信号传导。类似地，用10 ng/mL的IL-2 (JAK1/3依赖性)、IL-4 (JAK1/3依赖性)、IL-6 (JAK1/TYK2依赖性)或GM-CSF (JAK2依赖性)刺激全血20分钟，分别测量pSTAT5 Y694在T细胞和NK细胞中的诱导，pSTAT6 Y641在B细胞、T细胞、NK细胞和单核细胞中的诱导，pSTAT3 Y705在单核细胞、B细胞和T细胞中的诱导，以及pSTAT5 Y694在单核细胞中的诱导。这些测定的技术细节描述于Coffey, G.等, J Pharmacol ExpTher, 2014. 351(3): 第538-48页中。仅利用来自CLL患者的血液样品，监测在给药前第1天和第28天CD5、CD69、CD86和CXCR4的肿瘤细胞表面表达。将建议体积的抗体直接施加至100 μL全血并在室温下培育1小时。其后，将4 mL的BD溶解/固定试剂添加至血液以溶解红细胞并固定剩余白细胞，接着洗涤和FACS分析。对于各测定，使用LSR II仪器(BDBioscience, San Jose, CA)收集数据并使用Flowjo软件(Flowjo LLC, Ashland, OR)分析数据。将数据相对于给药前第1天的各参数诱导标准化以产生给药后抑制百分比。

在给药前第1天、第8天和第28天收集用于分离血清的全血以测量炎症和免疫功能的蛋白质标志物的变化。在干冰上急冻血清样品，紧接着将其分离并储存在-80℃下。使用基于多重luminex的技术(Myriad RBM, Austin, TX)，利用公司ImmunoMap (40种分析物)和InflammationMap (45种分析物)平台来分析样品。来自健康供体的血清用作对照。

遵循制造商的方案(Stem Cell Technologies, Vancouver, Canada)，使用RosetteSep B细胞分离试剂盒在基线时从CLL患者分离外周血液B细胞。将细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次并且在干冰上急冻为团粒。将细胞团粒以及福尔马林固定、石蜡包埋的归档肿瘤切片提供至芝加哥大学医学中心(University of Chicago Medical Center)的基因组和分子病理学系(Department of Genomic and Molecular Pathology)，在这里使用标准方法分离DNA并使用Hi-Seq 2500对其进行下一代测序(NGS)，参见Kadri, S.等,Clinical Validation of a Next-Generation Sequencing Genomic Oncology Panel via Cross-Platform Benchmarking against Established Amplicon Sequencing Assays. J Mol Diagn, 2017. 19(1): 第43-56页。

统计分析

使用统计语言R和辅助程序包ggplot2 (Wickham, H., Elegant Graphics for Data Analysis. 2016: Springer-Verlag.)和drc (Ritz, C.等, Dose-Response Analysis Using R. PLoS One, 2015. 10(12): 第e0146021页)分析数据。对于细胞信号传导测定，通过相对于给药前受体诱发的MFI的抑制百分比标准化受体诱发的磷酸化事件平均荧光强度(MFI)来测定抑制百分比。所得相对活性通过非线性回归到3参数对数-逻辑函数进行分析，其中上限和下限设定为100和0%。为了分析血清中的免疫和炎症标志物，将不同的浓度单位转化为以pg/mL为单位的共同标度。低于和超过检测极限的值分别以检测极限的一半和上限代替。对于缺失值，估算来自治疗组的各标志物的中位值。通过配对t检验来检测在所有周期(第1周期第1天、第1周期第8天和第2周期第1天)健康与患者血清标志物之间的统计学显著差异。使用线性判别分析进行健康和患者血清中生物标志物表的表达的维度缩减，如R中所实施。对于生物标志物和肿瘤反应，将治疗后生物标志物的减少量相对于治疗前标准化，并与最大肿瘤反应(生长或减少)相关联，代表治疗后最小肿瘤面积与治疗前肿瘤面积的比率。使用斯皮尔曼等级相关系数和p值评价最大肿瘤反应与特定生物标志物的变化之间的关系的显著性。

注意到，稳态C_max和AUC未明显影响肿瘤反应，但初步分析表明稳态C_min (SSC_min)有影响。剂量递增研究揭示高达1 μM的SSC_min具有良好耐受性。大部分CLL/SLL患者在较低剂量组中，实现SSC_min为0.004-0.325 μM (图1)。在这种暴露下，5名患者中的3名实现>50%结节减少。一名实现较高暴露的CLL患者在依鲁替尼治疗时侵袭性复发后继续研究，并且对赛度替尼无反应。FL患者似乎对赛度替尼有不同反应，并且在0.729-1.219 µM范围内的SSC_min暴露下肿瘤反应更加明显(图1)。在该较高暴露范围下，6名患者中的3名实现部分反应(包括一名3B级转化型FL患者)，而较低SSC_min导致2例稳定疾病和1例进行性疾病。

肿瘤反应与SYK/JAK抑制之间的关系

测量使用多种全血测定的患者中口服给药后对标靶抑制的效能和选择性。在耐受暴露下观测到对BCR诱导的SYK自身磷酸化(pSYK Y525/526)的高水平抑制和对ERK (pERKY204)和AKT (pAKT S473)的下游信号传导。类似地，以浓度依赖性方式强效抑制IL-2、IL-4和IL-6信号传导(JAK1、JAK3和TYK2依赖性)。为展现JAK家族内的特异性，我们另外对患者样品进行GM-CSF刺激，所述GM-CSF刺激诱导JAK2依赖性STAT5磷酸化。与临床前数据一致，赛度替尼对SYK和JAK家族成员展现强效抑制，JAK2除外。未观测到对PMA介导的B细胞pERKY204的抑制，再次证实作用的特异性。

评价所进行的所有测定的PK/PD关系以估计IC₅₀。以0.33-0.73 µM范围内的IC₅₀抑制BCR信号传导的测量。取决于细胞谱系，以0.19-1.11 µM范围内的IC₅₀抑制JAK/STAT信号传导的测量。在全血测定中肿瘤体积的最大变化%与SYK和JAK信号通路的抑制%之间的关系呈现于图2中。对BCR诱导的SYK自身磷酸化(pSYK Y525/526)的抑制与肿瘤反应显著相关，其中R为-0.79 (p = 0.02)。其中pSYK Y525/526被抑制>50%的5名患者中的四名实现部分反应。B细胞和单核细胞(组合数据) IL-4的抑制也与肿瘤反应显著相关(R为-0.61；p =0.004)，尽管具有高水平IL-4抑制的若干名患者的肿瘤尺寸具有微小减小。尽管存在其中实现>50%路径抑制的若干名患者具有微少肿瘤反应的事实，但对T细胞IL-2信号传导抑制(其与肿瘤反应显著相关(R为-0.53；p = 0.05))也观测到此结果。IL-6信号传导的抑制与肿瘤反应之间不存在关系。

在两个患者组中在基线时升高但不受赛度替尼影响的血清标志物是HCC4、IL18和MIG。另外，仅对于CLL/SLL患者，与健康对照相比，血小板反应蛋白、BDNF、DKK1、MPO (髓过氧化物酶)、CD40、RANTES、MMP9和ENA78在基线时显著减少。在这些中，用赛度替尼治疗标准化MPO和CD40血清水平。仅对于FL患者，相对于健康人员，CD40和BDNF在基线时降低，后者用赛度替尼治疗标准化。

在侵袭性淋巴瘤(DLBCL/MCL)中观测到对血清炎症标志物的有限抑制。

接着，在第2周期第1天(C2D1)，肿瘤反应与炎症的血清标志物的抑制%相关。观测到CLL/SLL患者中的肿瘤反应与血清CRP和IP10的减少之间的显著相关性(图3)。在FL患者中，肿瘤反应与对MIP3β、MDC、IP10、β2M和APRIL的抑制之间存在显著相关性(图4)。这些蛋白质的基线血清浓度未预测对治疗的肿瘤反应。这些数据表明，赛度替尼可调节全身性炎症，其对于若干蛋白质与肿瘤反应相关。

炎症标志物与肿瘤反应之间的关系

癌症患者常常存在潜在炎症，所述潜在炎症可通过血清蛋白质谱检测。为对此进行评价，并测定赛度替尼对全身性炎症的作用，对于从患者收集的系列血清样品分析与炎症和总体免疫功能相关的血清蛋白。测定90种蛋白质的血清浓度，其中31种始终低于检测极限。图5A和图5B表示可能进行测量的剩余59种蛋白质的分析。在基线时，CLL/SLL和FL患者的炎性概况差异巨大，并且可通过聚类分析彼此和与健康对照区分，从而为数据有效性提供可信度。

在CLL/SLL和FL患者中，在基线时(第1周期第1天；C1D1)显著升高的常见血清标志物是vWF、MIP3β、CRP、HCC4、β2M、VCAM1、IL18、TNFR2、IP10和MIG (图5A和图5B)。到第1周期第8天(C1D8)和第2周期第1天(C2D1)，这些标志物中的若干种相对于健康失去了显著性，表明用赛度替尼治疗使炎症正常化。在大多数情况下，到第1周期第8天(C1D8)，在用赛度替尼的疗法的前8天内发生炎症的血清标志物的减少。赛度替尼显著减少CLL/SLL和FL患者中的MIP3β、CRP和VCAM1。

临床反应

在CLL/SLL和FL患者中出现血液绝对淋巴细胞计数(ALC)的治疗相关的增加(图6A和图6B)。在用赛度替尼治疗的6名CLL/SLL患者中，5名患者保持服用药物，时间长至足够监测ALC，所述ALC相对于治疗前升高0.3-10倍。对于这些患者中的两名患者，另外评价肿瘤细胞表面活化和归巢标志物的治疗相关变化(图7A和图7B)。如ALC随时间推移的曲线图中所示(图6A和图6B)，到第二治疗周期的起点(第2周期第1天；C2D1)，存在大量肿瘤细胞动员到外周血液中。在治疗之前(第1周期第1天；C1D1)和另外在第2周期第1天(C2D1)对这些细胞的FACS分析揭示，表面活化标志物CD69和CD86的表达减少，以及CD5表达(BCR信号传导的负调节剂)减少并且CXCR4表达(负责细胞归巢至淋巴组织)增强。这些数据表明，赛度替尼使肿瘤细胞动员到周边中并防止其返回至次级淋巴器官。

使用OncoPlus，一组1,212种癌症相关基因通过下一代DNA测序监测基因异常(Kadri, S.等, Clinical Validation of a Next-Generation Sequencing Genomic Oncology Panel via Cross-Platform Benchmarking against Established Amplicon Sequencing Assays. J Mol Diagn, 2017. 19(1): 第43-56页)。从用赛度替尼给药前的6名CLL患者的外周血液获得新鲜肿瘤样品，以及从4名FL患者和1名MCL患者获得归档肿瘤活检。观测到的突变列表详述于表3中。

表3

患者	疾病	肿瘤变化(CT) %	相关突变
				1	依鲁替尼复发性CLL	100	EP300、P53、BTK^C481、NOTCH1、SPEN、PIK3R1、PCDHGA2、MYOM2、KMT2D
2	依鲁替尼复发性CLL	100	EP300、TP53、BTK^C481、XPO1、WHSC1、MED12
				3	MCL	42	ID3、SETD2、WHSC1、KMT2C、ATM、KMT2D、SOCS1、MED12
4	FL	1	NOTCH2、FAT3、FAT4、EGR2、CREBBP、KLHL14、ASXL1
				5	FL	-6	FAT4、CCND3、MYOM2、KMT2D、BCL2、ZMYM3
6	FL	-12	BCL6、FAT4、NOTCH1、KMT2D、BCL2、TCF3
				7	CLL	-14	NOTCH1、TP53、SETD2、SIGLEC10
8	FL	-20	ARID1A、STAT6^S86A、AXIN1、CD79B、ZMYM3
				9	CLL	-27	SPEN、PCLO
10	CLL	-52	TET2、A20、MK167、FAT3、ATM、KRAS
				11	CLL	-59	NOTCH1、REL、HIST1H1E、KMT2C
12	CLL	-64	KMT2D、MK167、TP53、SF3B1

在带有NOTCH1、ATM、TP53和KRAS的突变的CLL患者中观测到临床活性。响应患者中的一者出现包含TP53基因座的17p缺失。重要的是，在用赛度替尼的疗法的第一周期内有进展的患有依鲁替尼复发性CLL的两名患者独特地共同共有3种突变：TP53、EP300和BTK^C481S。FL中的基因相关性更加有限，对于4名患者的数据，其中3名具有稳定疾病，对疗法反应最佳并且一名有进展。尽管暴露远低于通过2期剂量(30 mg BID，SSC_min约0.8 μM)获得的暴露，两名存在遗传信息的最佳响应患者出现ZMYM3、KMT2D、FAT4、BCL2、BCL6和STAT6的突变。最后，在通过免疫组织化学(“三击”淋巴瘤)表现出MYC、BCL2和BCL6表达增加的转化型FL患者中观察到强大的临床活性。

FL患者具有最大的中位暴露持续时间为33.9周，相对于CLL/SLL和aNHL分别为11.2和7.9周。每名给药患者的赛度替尼的持续时间示于图8中。

距BCR更远的磷酸化事件，即pERK Y204和pAKT S473，相对于SYK Y525/526自身磷酸化位点似乎受到更加强效的抑制，这可能反映SYK抑制关闭信号通路的临限值。据估计，在口服给药后赛度替尼对BCR信号传导的IC₅₀在0.17至0.74 µM范围内，从而反映ERK和AKT的下限和上限置信区间。监测B细胞中的JAK/STAT路径活化的所执行的两种测定分别为IL-4和IL-6诱导的pSTAT6 Y641和pSTAT3 Y705。患者之间对IL-4信号传导的抑制差异巨大，平均IC₅₀为1.08 µM (CI；0.36-1.79 µM)。IL-6信号传导受到抑制，在患者中的效能更加一致，平均IC₅₀为0.22 µM (CI；0.14-0.61)。重要的是，BCR介导的SYK Y525/526和IL-4介导的pSTAT6 Y641的抑制都与肿瘤反应显著相关。这些相关性为所提出的赛度替尼抗肿瘤活性机制提供支持。

在剂量递增研究期间，可在耐受暴露下实现对大部分SYK和JAK信号传导测定的完全抑制。所选择的每天两次30 mg的2期剂量以大约0.8 μM的SSC_min为目标，预期其在一整天内的大部分全血测定中维持＞50% SYK和JAK的抑制。如在外周血液中测量的暴露峰谷比在患者中为大约2:1，表明2期剂量在一整天内将实现对SYK/JAK信号传导网络接近完全的抑制。然而，对实际肿瘤微环境中暴露和标靶抑制程度尚未可知，并且可因此高于或低于根据全血测定所估计的暴露和标靶抑制程度。

纳入这项试验的患者呈现不同程度的炎症。疾病子组和健康正常受试者之间炎症反应的性质有足够差异，使得聚类分析可对其区分。如果假设对肿瘤的免疫反应失败导致产生如今支持肿瘤生长和存活的炎性环境，则抑制这些炎性信号可能会不利地影响肿瘤。赛度替尼迅速地(在疗法的第一周内)并且显著地降低炎症的若干蛋白质标志物的血清浓度。此外，若干种这些血清蛋白随着治疗时间的流逝与肿瘤反应显著相关。在FL中，这些是APRIL、β2M、IP10、MDC和MIP3β。这些数据表明，赛度替尼可能发挥抗肿瘤活性的一种机制是通过破坏负责组织肿瘤微环境的关键信号。

除了从全血中进行循环CLL肿瘤的预处理分离之外，从4名FL患者和一名MCL患者的福尔马林固定的归档肿瘤切片制备DNA并对其进行下一代测序。这个有限的数据集提供了药物基因组学关系的暗示。两名对赛度替尼无反应的CLL患者在进入研究前用依鲁替尼治疗时复发并且呈现侵袭性疾病。这两名患者均携带EP300 (一名患者中为Ser697Arg并且另一名患者中为Cys1247Phe)、TP53 (一名患者中为Glu285Lys并且另一名患者中为Arg273Cys)和BTK (两名患者中为Cys481Ser)的错义突变。有趣的是，一名在5种先前疗法之后复发的FL患者含有STAT6 (Ser86Ala)的新颖突变(其包含在STAT二聚化结构域内)，所述复发包括对苯达莫司汀/利妥昔单抗的进行性疾病、对依鲁替尼的进行性疾病和对作为其最后三种疗法的R-CHOP的反应少于4个月。这个患者实现0.32-0.38 μM的SSC_min至SSC_max赛度替尼血清浓度，其显著低于II期暴露，并且又展现肿瘤体积的20%减小以及＞6个月反应耐久性。与三名具有最大结节减少的CLL患者相关的其它突变为REL (Ile354Thr)(NFkB2的组分)、TET2 (Met66Leu) (调节DNA甲基化状态的双加氧酶)、A20 (Gln150Arg)(NFkB的抑制剂)和HIST1H1E (Ala47Val)。

总之，1期剂量递增研究的数据确定了具有良好耐受性的2期剂量，实现导致对SYK和JAK信号通路的高水平抑制的药物水平并且展现抗肿瘤活性的证据。正在进行2期研究以确定赛度替尼在CLL/SLL和FL患者中的安全性和功效。

实施例2

该研究旨在证实在患有复发性/难治性(r/r) B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的患者中，每天两次经口给与30 mg赛度替尼的安全性和功效。允许剂量减少至最少15 mg BID。通过Lugano分类标准来评估反应。

纳入九十九名患者(FL：36，CLL/SLL：28，PTCL：18，边缘区淋巴瘤：8，侵袭性：5，华氏巨球蛋白血症：4) (表4)。中位年龄为68 (42-93)岁并且先前疗法的中位数为3 (1-13)(表5)。30名患者经受先前BTK、PI3K或BCL-2抑制剂疗法。任何级别的最常见AE是腹泻(42%)、疲劳(36%)，和恶心(32%)。在≥5%患者中出现的3+级AE是中性粒细胞减少(18%)、脂肪酶增加(15%)、肺炎(12%)、腹泻(10%)和疲劳(7%)。5名患者具有视为与研究药物相关的5级感染(CLL组中5名中的3名)。已实现目标PK范围，平均SSC_min为约0.8 µM。

发现CLL/SLL中有61% ORR，FL中有49%，并且在PTCL中有47% (15名患者中5例CR、2例PR) (表6)。第一PTCL患者实现CR并且在第11个月服用药物。反应通常发生在2个治疗周期之后。在使用BTK抑制剂(CLL，5+个月；WM，7+个月；FL，12个月)、维奈托克(SLL，18+个月)和特纳昔布(PTCL，3+个月)疗法复发的患者中已出现持久PR。将提供更新的PK/PD、安全性和功效。

十八名患者是复发性/难治性PTCL患者，其包括PTCL-NOS (7)、AITL (6)、ALCL(2)、HSTCL (1)、γ-δ TCL (1)和EITL (1)；中位年龄70 [48-84]；先前移植28%；以及44%难以用最后疗法治疗。评价十一名患者的临床反应，3名在评价之前中断(2名由于进展；1名撤回同意书)，并且4名患者尚未评价。七名患者具有反应(ORR 47%)。在这些患者中，5名在2个周期之后实现CR，2名实现PR，并且2例SD。在PTCL-NOS和AITL中观测到大多数反应。

尽管在PTCL中赛度替尼反应的耐久性仍待确定，但前两名实现反应(均为CR)的患者仍在服用药物，反应持续时间分别为10个月和6个月(其分别对应于治疗12个月和8个月)。具有CR的患者称为同种异体移植并且在第2周期之后检查。另一患者实现标靶病变的完全缓解，但由于新的病变而中断疗法。

重要的是，在多线疗法中失败的患者中发生CR和PR，所述疗法包括CHOP、本妥昔单抗+利妥昔单抗、利妥昔单抗+CHOP、吉西他滨+奥沙利铂、吉西他滨、高剂量类固醇、来那度胺、EPOCH、BEAM、BEAM/R-CHEP、ABVD、依萨佐米、伯舒替尼、芬维A胺、普拉曲沙、罗米地辛、贝林诺他和研究性PI3K抑制剂RP-6530。一名用赛度替尼实现CR的AITL患者经受10种不同先前治疗并且在罗米地辛、伯舒替尼、本妥昔单抗和吉西他滨+奥沙利铂治疗下经历PD。

任何级别的最常见AE是腹泻(33%)、疲劳(22%)、脂肪酶增加(17%)和恶心(17%)。在≥2名患者中出现的3+级AE是中性粒细胞减少(4)、腹泻(3)、脂肪酶增加(2)和肺炎(2)。实现目标PK范围，平均SSC _min 为约0.8 µM。

表4

初始剂量	CLL/SLL	FL	其它iNHL*	PTCL	aNHL**	总计
							35 mg BID	6	2	4	0	5	17
30 mg BID	22	34	8	18	0	72
							总计	28	36	12	18	5	99

*惰性淋巴瘤

**侵袭性淋巴瘤

表5

表6

表7.具有CR的PTCL患者的先前疗法

疾病	先前疗法
		PTCL-NOS	CHOP、苯达莫司汀-利妥昔单抗、苯达莫司汀、罗米地辛
AITL	CHOEP → BEAM/ASCR
		PTCL-NOS	EPOCH、普拉曲沙
AITL	BEAM
		AITL	ABVD、罗米地辛、罗米地辛、贝林诺他、RP-6530、芬维A胺
AITL	ABVD、CHOP、罗米地辛、依萨佐米、伯舒替尼、本妥昔单抗、吉西他滨-奥沙利铂、HD-类固醇、来那度胺、RP-6530
		AITL	R-CHOP、吉西他滨

PTCL-NOS中的两种完全反应具有滤泡受累。

30 mg BID的赛度替尼剂量在大量预处理的r/r B和T细胞NHL (包括PTCL)中表明良好的耐受性和功效。

实施例3

使用CellTiter Glo、Edu和半胱天冬酶3测定来研究单独和与维奈托克组合的赛度替尼的效果。测定相对于媒介物对照的抑制百分比。在96孔黑色板中使用基于FACS的测定和CellTiter Glo进行Edu合并和半胱天冬酶3裂解。

在指示浓度的维奈托克的存在或不存在下用赛度替尼处理滤泡性淋巴瘤(FL)细胞系SU-DHL6、DOHH2或WSU-FSCCL持续24-72小时并通过Edu、CellTiter-Glo、Annexin V/PI和CellTiter-Glo)进行分析。

使全细胞溶解产物在12%凝胶上经受免疫印迹法并使用确定方案用指定抗体探测。在4% PFA中细胞固定和用50%甲醇渗透之后在LSRII上进行磷酸流式细胞术。在室温下进行磷酸抗体染色持续1小时。

赛度替尼在FL细胞系中起作用并且可抑制磷酸(p)AKT和pERK的基础表达以及抗IgM和抗IgG介导的信号传导。

赛度替尼与维奈托克协同以通过MCL-1的下调部分诱导CLL细胞的细胞凋亡。鉴于MCL-1的上调是维奈托克的关键耐药机制，这是重要的。

与所用测定无关，赛度替尼与维奈托克的组合始终导致这些FL细胞系中更强效的生长停滞和细胞凋亡。

赛度替尼对FL细胞系中的Bcl-2表达具有最小影响，但导致Mcl-1的下调，其在WSU-FSCCL细胞中最明显，在其它细胞系中效果最小。在WSU和DHL6细胞中Bim在RNA水平上增加，而在单独和与维奈托克组合的赛度替尼下，Mcl-1 RNA水平保持不变。

在裸小鼠中进行异种移植研究以评价赛度替尼与维奈托克的组合。用106 SU-DHL6细胞对裸小鼠进行皮下接种。一旦肿瘤达到200 mm³，就将小鼠随机分为4组：媒介物、单独的赛度替尼、单独的维奈托克、或赛度替尼与维奈托克的组合。与其它治疗相比，赛度替尼与维奈托克的组合导致肿瘤生长显著减少。在用赛度替尼治疗的那些肿瘤中，观测到Bim表达的增加，MCL-1无变化，这与我们的体外数据一致。

实施例4

在存在或不存在依鲁替尼、艾代拉里斯、恩妥替尼、PRT062607或赛度替尼(均为1µM)的情况下，利用和不利用IL-4/CD40对原发性CLL病例进行治疗。用10或100 nM维奈托克或300和1000 nM S63846进行组合研究。使用流式细胞术通过膜联蛋白V/PI评估细胞活力并通过免疫印迹法评估蛋白质表达的变化。

用IL-4/CD40L或媒介物对照处理CLL细胞并且对Bcl-2家族蛋白质表达进行免疫印迹法。相比于Bcl-2，基础Mcl-1、Bcl-XL和Bim蛋白质在相对较低水平下表达。然而，用IL-4/CD40L治疗相比于媒介物对照诱导Mcl-1和Bcl-XL的大量和显著增加，而Bcl-2和Bim表达保持相对稳定。用依鲁替尼、艾代拉里斯、恩妥替尼、PRT062607或赛度替尼预处理的CLL细胞显著减少IL-4/CD40L诱导的Mcl-1和Bcl-XL表达，然而，在所有情况下赛度替尼相比于其它激酶抑制剂产生对这些蛋白质更加稳定的抑制。有趣的是，用所有BCR激酶抑制剂治疗均导致在RNA和蛋白质水平下Bim表达的增加。然而，在相等药物浓度下，相比于艾代拉里斯和依鲁替尼，在赛度替尼治疗之后Bim被诱导至更大水平。使用免疫沉淀研究Bim与Bcl-2和Mcl-1蛋白质的共定位。在所有体外CLL病例中，Bim很大程度上与Bcl-2共定位并且与Mcl-1的共定位程度较少。维奈托克和S63845与包括赛度替尼的所有BCR激酶抑制剂协同以通过取代Bim诱导更大水平的CLL细胞死亡。

实施例5

在开放标记、随机分组的3时段交叉研究中，健康受试者经口接受30 mg赛度替尼。3时段治疗是禁食高脂饮食，和质子泵抑制剂(PPI)埃索美拉唑，治疗之间有14天洗脱期。收集血液样品直至赛度替尼治疗后72小时。PK终点是曲线下面积(AUC)、最大浓度(C_max)、达到C_max的时间(T_max)和半衰期(T_1/2)。

在禁食、进食和PPI组中分别有22、24和21名受试者。相比于禁食组，进食和PPI对赛度替尼的AUC和C_max无显著影响，并且T_1/2类似(表8)。在伴随食物服用赛度替尼之后，中位T_max存在小的延迟。

尽管在进食或PPI下赛度替尼暴露存在少量增加，但对赛度替尼的PK无临床相关影响。这些初步结果表明可不管进食或PPI而施用赛度替尼。

表8. 初步赛度替尼PK参数

实施例6

在存在或不存在1 µM赛度替尼下，利用和不利用10 ng/mL IL-4处理U-CLL细胞和M-CLL细胞，持续24小时。将免疫印迹法用于不同治疗之间的蛋白质表达。图9A和图9B显示，IL-4显著增加GABA1、FOXP1、SOCS1和SOCS3的蛋白质表达，而用赛度替尼治疗抑制这种效果。图10A-10G、图11A-11G和图12A-12G显示蛋白质表达的倍数变化。

实施例7

双重SYK/JAK抑制剂赛度替尼表明在患有复发性/难治性滤泡性淋巴瘤的患者中，在2期研究中快速和持久的肿瘤反应-作为单一药剂和与利妥昔单抗组合

背景：

滤泡性B细胞淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，目前在一线情形中用抗CD20单克隆抗体作为单一药剂或与化学疗法(即CHOP、苯达莫司汀)组合进行管理。基于目前对疾病病理学的理解，正在复发性/难治性(r/r)情形中研究若干靶向药剂，经由抑制PI3K靶向B细胞抗原受体信号传导的艾代拉里斯、考班昔布杜维昔布(copanlisib duvelisib)的最近批准对其进行强调。尽管最近有所进展，但仍需要对于r/r FL患者耐受良好和有效的治疗选择。

SYK是BCR信号传导(BTK和PI3K的上游)的关键调节因子，并且其使用恩妥替尼的抑制已在B细胞恶性肿瘤中展现临床活性(Sharman等, 2013和2014；Walker等, 2016)。重要的是，FL生长可能另外受自分泌或微环境衍生的细胞因子支持。对FL肿瘤微环境的研究表明对存活关键的重要的IL-4信号传导轴。相比于不受影响的结节，来自FL患者的淋巴结具有更大数目的滤泡性辅助T细胞，所述滤泡性辅助T细胞表达高水平的IL-4，其似乎经由JAK1/3路径活化支持肿瘤(Pangault等, 2010)。

赛度替尼是SYK和JAK家族激酶(JAK1、JAK3和TYK2)的口服可逆ATP竞争性双重抑制剂，其用于治疗r/r FL，并且在用作单一药剂时先前报导r/r FL中约45%ORR。临床前数据也表明与维奈托克的协同作用，这可能是赛度替尼介导的MCL-1表达损失和肿瘤诱导的BIM的结果。此外，异种移植研究指示赛度替尼不干扰利妥昔单抗的抗肿瘤活性，从而表明这两种药剂可能在临床上良好组合以增强抗肿瘤活性。我们在此报告第2a阶段剂量扩展研究的更新结果(其中以单一药剂评价赛度替尼)和赛度替尼与利妥昔单抗组合在r/r FL中的初始结果。

方法：这是在患有复发性/难治性(r/r) B细胞淋巴瘤的患者中用每天两次经口给与30 mg赛度替尼进行的第2a阶段剂量扩展研究。允许剂量减少至最少15 mg BID。通过Lugano分类标准评估患者对赛度替尼治疗和赛度替尼利妥昔单抗组合治疗的反应。

将总计40名患者纳入单臂赛度替尼治疗组并且将11名患者纳入赛度替尼利妥昔单抗组合组。中位年龄为64 (42-81)岁并且先前疗法的中位数目为3 (1-8)。50名(98%)患者经受先前抗CD20疗法并且8名(16%)患者经受先前PI3K或BTK抑制剂。任何级别的最常见不良反应(AE)是腹泻(47%)、恶心(37%)、脂肪酶增加(29%)和淀粉酶增加(22%)。在超过5%患者中存在的3+级AE是脂肪酶增加(24%)、腹泻(12%)、淀粉酶增加(10%)、恶心(8%)、高血压(8%)和中性粒细胞减少(6%)。在6名(12%)患者中出现3+级感染。一名患者具有可能与研究药物相关的5级多器官衰竭。淀粉酶和脂肪酶升高一般不与腹痛或胰腺炎相关。组合组中的安全性概况呈现出与用单药剂赛度替尼所见的安全性概况相似。

对两个组观测到的反应包括：单臂组中46%的ORR (40名患者中5例CR和13例PR)并且组合组中67%的ORR (6名患者中4例PR)。反应通常发生在2个治疗周期之后。反应在单臂组中一直持久并且10名患者已服用药物超过一年。组合组中的所有患者均保持服用药物(长达6个月)。

总之，第2a阶段剂量扩展研究的数据显示所建议的30 mg BID的赛度替尼2期剂量在大量预处理的r/r FL中具有良好的耐受性和功效。赛度替尼与利妥昔单抗的组合具有良好耐受性并且在所评价的所有患者中导致肿瘤减少，其中实现SD的两名患者在第一次重新扫描时均展现基线标靶肿瘤超过40%的减少。

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本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用整体明确并入，其程度如同各文献以引用的方式个别地并入一样。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

应理解，尽管已结合以上实施方案描述本公开，前述描述和实施例旨在说明并且不限制本公开的范围。本公开范围内的其它方面、优点和修改将是本公开所属领域的技术人员显而易见的。

Claims

1.有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的人类患者中治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是复发性或难治性T细胞淋巴瘤。

3.如权利要求1所述的应用，所述T细胞淋巴瘤先前未曾接受用于治疗T细胞淋巴瘤的药剂治疗。

4.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤选自非特指型外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、滤泡性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。

5.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤。

6.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是T细胞白血病。

7.如权利要求1所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。

8.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤。

9.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞淋巴瘤。

10.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。

11.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是肝脾T细胞淋巴瘤。

12.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是肠病相关T细胞淋巴瘤。

13.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。

14.如权利要求13所述的应用，其中所述皮肤T细胞淋巴瘤是蕈样真菌病或塞扎里综合征。

15.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述赛度替尼的有效量为每天10mg至45mg。

16.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述赛度替尼的有效量为15mg至30mg，每天两次。

17.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其中所述赛度替尼的有效量为15mg、20mg、25mg或30mg，每天两次。