JP2022514654A - 扁平上皮癌のための治療法 - Google Patents

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Abstract

本発明はがん療法の分野に関する。具体的には、Ｈ－Ｒａｓ変異アレル頻度に基づいて対象がＦＴＩ治療に対して反応を示す可能性があるかどうかを確認することを含む、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を用いた、対象における扁平上皮癌を治療するためのネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供する。一部の実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ変異ＡＦは２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である。

Description

本発明はがん療法の分野に関する。詳細には、本明細書では、扁平上皮癌（「ＳＣＣ」）用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法においてファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（「ＦＴＩ」）を使用するための方法を提供する。
ＳＣＣと診断された患者においては、外科手術、放射線療法、及び全身療法を含む様々な治療選択肢が利用可能となっている。しかしながら、様々な理由により、全てのＳＣＣ患者がこれらの治療法の候補となるとは限らない。例えば、腫瘍容積が大きいと、特定の患者に外科手術または放射線治療を受けさせることができない場合がある。加えて、外科的切除を行う前に腫瘍のサイズを縮小させることが望ましい場合がある。それゆえ、治療不能ＳＣＣを治療可能ＳＣＣへと変化させるまたは外科手術前または外科手術後にＳＣＣ患者に臨床効果をもたらし得るネオアジュバント療法及びアジュバント療法は、アンメットニーズの代表例である。本明細書で提供する方法及び組成物はこれらのニーズを満たし、その他の関連する利点をもたらすものである。
本明細書では、Ｈ－Ｒａｓ変異ＳＣＣを有する対象におけるネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、Ｈ－Ｒａｓ変異ＳＣＣを有する対象を治療するための方法を提供し、ＳＣＣは２０％超のＨ－Ｒａｓ変異アレル頻度（ＡＦ）を有する。
一部の実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ変異ＡＦは２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である。
一部の実施形態では、ＳＣＣは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるＨ－Ｒａｓ内のコドンにアミノ酸置換を有する。
一部の実施形態では、ＳＣＣはＫ－Ｒａｓ変異またはＮ－Ｒａｓ変異を有していない。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術の前にＦＴＩを投与することを含むネオアジュバント療法を提供し、ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨ－Ｒａｓ変異アレル頻度（ＡＦ）を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、対象における全身腫瘍組織量を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させる。一部の実施形態では、ネオアジュバント療法は外科手術の効果を向上させる。一部の実施形態では、ネオアジュバント療法は、ＳＣＣを手術不能なものから手術可能なものへと変化させる。一部の実施形態では、ネオアジュバント療法は、外科手術の後の再発のリスクを低下させる。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術の後にＦＴＩを投与することを含むアジュバント療法を提供し、ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨ－Ｒａｓ変異アレル頻度（ＡＦ）を有する。一部の実施形態では、アジュバント療法は外科手術の効果を向上させる。一部の実施形態では、アジュバント療法は、外科手術の後の再発のリスクを低下させる。
一部の実施形態では、ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ（ＴＳＣＣ）、食道ＳＣＣ（ＥＳＣＣ）、膀胱ＳＣＣ（ＢＳＣＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、皮膚ＳＣＣ（ＣｕＳＣＣ）、子宮頸部ＳＣＣ（ＣＳＣＣ）、外陰部ＳＣＣ（ＶＳＣＣ）、または陰茎部ＳＣＣ（ＰＳＣＣ）である。一部の実施形態では、ＳＣＣはＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは気管のＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは上顎骨のＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは口腔のＨＮＳＣＣである。
一部の実施形態では、ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である。一部の実施形態では、ＳＣＣは進行ステージにあるまたは転移性である。一部の実施形態では、ＳＣＣは再発性である。一部の実施形態では、ＳＣＣは難治性である。一部の実施形態では、ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、ＳＣＣを有する対象は、ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、対象に由来する試料におけるＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを測定することを更に含む。一部の実施形態では、Ｈ－Ｒａｓ変異ＡＦは、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイ、質量分析（ＭＳ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、または制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイによって測定される。
一部の実施形態では、試料は組織生検材料である。一部の実施形態では、試料は腫瘍生検材料である。一部の実施形態では、試料は血液試料である。血液試料は腫瘍ＤＮＡを含有していてもよい。一部の実施形態では、試料は単離細胞である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法で使用するＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、及びＢＭＳ－２１４６６２からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、ＦＴＩはロナファルニブである。一部の実施形態では、ＦＴＩはＢＭＳ－２１４６６２である。
一部の実施形態では、ＦＴＩは０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの１日量で投与される。
一部の実施形態では、ＦＴＩは１日２回投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは１００～１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量で１日２回投与される。
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、１～７日間の期間にわたりＦＴＩを投与することを含む。一部の実施形態では、ＦＴＩは２８日間治療サイクルの１～７日目に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは２８日間治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは２８日間治療サイクルの１～２１日目に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも３サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも９サイクル、または少なくとも１２サイクルにわたり投与される。
第１相、第２相、またはＨＮＳＣＣ拡大コホートに登録された、ＨＲＡＳ ＶＡＦ≧２０％、及び血清アルブミン≧３．５ｇ／ｄＬまたはＨＲＡＳ ＶＡＦ≧３５％を有する対象の解析に基づくウォーターフォールプロットである。対象は、チピファルニブまたは受けた直近の前治療のいずれかで治療を行われた。 同上。
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」とは、１つまたは２つ以上の、その冠詞の文法上の目的物のことを意味する。例として、ａ 試料とは、１つの試料または２つ以上の試料のことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、哺乳動物のことを意味する。対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ科、ウマ科、マウス、ラット、ウサギ、またはその遺伝子組換え種などであってもよい。対象はヒトであってもよい。
本明細書で使用する場合、用語「試料」とは、１種または複数種の目的の構成成分を含有する物質または物質の混合物のことを意味する。対象に由来する試料とは、その対象から得た試料のことを意味し、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｓｉｔｕで得られた、入手された、または採取された、生体組織または体液に由来する試料を含む。試料は、前がん性の細胞もしくは組織またはがん細胞もしくは組織を含有する対象の領域から得てもよい。このような試料は、限定するわけではないが、哺乳動物から単離した器官、組織、画分、及び細胞であってもよい。例示的な試料としては、リンパ節、全血、部分的に精製された血液、血清、血漿、骨髄、及び末梢血単核球（「ＰＢＭＣ」）が挙げられる。試料はまた、組織生検材料であってもよい。例示的な試料としてはまた、細胞溶解物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、消化管組織、器官、細胞小器官、体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、がん患者に関して使用する際の用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」とは、がんの重症度を低下させるまたはがんの増悪を防止もしくは遅延させる行為のことを意味し得、（ａ）がん増殖を阻害するまたはがんの進行を停止させること、及び（ｂ）がんを退縮させるまたはがんの存在に関連する１つまたは複数の症候を遅延もしくは最小化させることを含む。例えば、対象におけるがん、例えば、ＨＲａｓ過剰発現ＳＣＣなどを「治療すること」とは、対象におけるがん増殖を阻害するまたは対象におけるＨＲａｓ過剰発現ＳＣＣのサイズを退縮させる行為のことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ネオアジュバント療法」とは、外科手術の前に実施される治療のことを意味し、用語「アジュバント療法」とは、外科手術の最中または後に実施される治療のことを意味する。これらのマルチモーダル治療アプローチにより、主たる治療の効果を増強させること及び／または主たる治療の最中に患者が経験する副作用を最小化させることが可能となる。
本明細書で使用する場合、用語「ＨＲａｓ変異」とは、ＨＲＡＳ遺伝子またはＨＲａｓタンパク質内における活性化変異のことを意味する。ＨＲａｓ変異とは、対応するＨＲａｓタンパク質の構成的活性化をもたらすＨＲＡＳ遺伝子のＤＮＡ配列内における遺伝的変化、またはその活性化をもたらすＨＲａｓタンパク質のアミノ酸配列内における変化のいずれかのことを意味し得る。それゆえ、用語「ＨＲａｓ変異」は、本明細書で使用する場合、ＨＲａｓタンパク質の活性化をもたらさないＨＲＡＳ遺伝子内における変化、またはその活性化をもたらさないＨＲａｓタンパク質配列の変化を含まない。それゆえ、「ＨＲａｓ変異」を何ら有していない試料または対象は、本明細書で使用する場合、それでもなお、ＨＲａｓタンパク質の活性に影響を及ぼさないＨＲＡＳ遺伝子内における変異もしくはＨＲａｓタンパク質の活性を阻害する変異を有し得る、または、その活性に影響を及ぼさないＨＲＡＳタンパク質内における変異もしくはその活性を阻害する変異を有し得る。試料または対象は、ＨＲＡＳ遺伝子の複数のコピーを有し得る。試料または対象はまた、野生型ＨＲａｓタンパク質と変異ＨＲａｓタンパク質の両方を有し得る。本明細書で使用する場合、ＨＲａｓ変異を有する試料または対象はまた、野生型ＨＲＡＳ遺伝子及び／または野生型ＨＲａｓタンパク質のコピーを有し得る。「野生型ＨＲＡＳを有する」ことが確認された試料または対象とは、本明細書で使用する場合、野生型ＨＲＡＳ遺伝子及び野生型ＨＲａｓタンパク質のみを有する試料または対象、及びＨＲａｓ変異を有していない試料または対象のことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アレル頻度」すなわち「ＡＦ」とは、細胞集団中における遺伝子バリアントの発生率のことを意味する。アレルとは、染色体上の同一の位置または遺伝子座に位置する、遺伝子のバリアント形態のことである。アレル頻度は、細胞集団中に目的のアレルが認められた回数を、その集団中のその特定の遺伝子座における全アレルのコピーの総数で割ることによって算出される。特定の遺伝子変異のアレル頻度とは、パーセンテージで表される、試料中に含まれるＤＮＡの総量に対する、変異アレルを含有する試料中に含まれるＤＮＡの量のことを意味し得る。
本明細書で使用する場合、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、本明細書に記載または当該技術分野において周知の方法を用いて、化合物または医薬組成物を対象の身体へと送達するまたは送達させる行為のことを意味する。化合物または医薬組成物を投与することは、患者の体内に送達する化合物または医薬組成物を処方することを含む。例示的な投与形態としては、経口剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など、注射投薬形態、例えば、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、または腹腔内（ＩＰ）など、クリーム剤、ゼリー剤、粉末剤、またはパッチ剤を含む経皮剤形、口内剤形、吸入粉末剤、噴霧剤、懸濁剤、及び直腸坐剤が挙げられる。
本明細書で使用する場合、対象に関する用語「選択すること」及び「選択した」は、特定の対象が所定基準または一連の所定基準を満たしていること、例えば、基準レベルを上回る一定のＨＲａｓ発現を有していることに基づいて（により）、特定の対象がより大きな対象群から特異的に選択されることを意味するために使用される。同様に、対象を「選択的に治療すること」とは、所定基準または一連の所定基準を満たしている対象に治療を提供することを意味する。同様に、「選択的に投与すること」とは、所定基準または一連の所定基準を満たしている対象に薬剤を投与することを意味する。選択すること、選択的に治療すること、及び選択的に投与することは、単にＳＣＣを有することに基づく標準治療レジメンを提供するのではなく、ＳＣＣを有する対象に対象の生物学に基づいた個別化療法を提供することを意味する。
本明細書で使用する場合、疾患または障害と関連させて使用する際の用語、ある化合物の「治療有効量」とは、疾患または障害の治療における治療効果をもたらすのに、または疾患または障害に関連する１つまたは複数の症候を遅延もしくは最小化させるのに十分な量のことを意味する。疾患または障害はＳＣＣであってもよい。ある化合物の治療有効量とは、単独でまたはその他の治療薬と組み合わせて使用した際に、疾患または障害の治療または管理における治療効果をもたらし得る化合物の量のことを意味する。この用語は、総合的な治療を向上させる、症候を抑制もしくは回避する、または別の治療薬の治療効果を増強させる量を包含する。この用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医が求める、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を十分に誘導する化合物の量のことを意味する。
Ａ．方法
本明細書では、扁平上皮癌（ＳＣＣ）用のアジュバント療法またはネオアジュバント療法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、外科手術と組み合わせて、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を使用し、ＨＲａｓ変異ＳＣＣを有する対象を治療することを含む。本明細書で提供する方法は部分的に、様々なレベルのＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣ患者がＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に別様に応答し、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の臨床効果がＨＲａｓ変異ＡＦに関連しているという発見に基づいている。例えば、本明細書で提供する方法は、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣ患者がＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対して反応を示す可能性があり、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣ患者集団の選択がＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の全奏効率を向上させ得るという発見に基づいている。
ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異ＳＣＣを有する対象を治療するための方法を提供し、ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％である。それゆえ、本明細書では、方法は治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に選択的に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、２０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、２５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、３０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、４０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、４５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、５０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、５５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、６５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、７０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、７５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、８０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、８５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、９０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、９０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＳＣＣを有する対象に投与される。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるコドンにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ｇ１２のコドンにおける変異である。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異はＧ１２Ｒ置換である。ＨＲａｓ変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｒ、またはＧ１２Ｎであってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、例えば、Ｇ１２Ｖ置換であってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ｇ１３のコドンにおける変異である。ＨＲａｓ変異は、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、またはＧ１３Ｎであってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、例えば、Ｇ１３Ｃ置換またはＧ１３Ｒ置換であってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ｑ６１のコドンにおける変異である。ＨＲａｓ変異は、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、またはＱ６１Ｒであってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、例えば、Ｑ６１Ｌ置換またはＱ６１Ｒ置換であってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ｑ２２のコドンにおける変異である。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異はＱ２２Ｋ置換である。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ｋ１１７のコドンにおける変異である。一部の実施形態では、例えば、ＨＲａｓ変異はＫ１１７Ｎ置換またはＫ１１７Ｌ置換である。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異は、Ａ１４６のコドンにおける変異である。ＨＲａｓ変異はＡ１４６ＶまたはＡ１４６Ｐであってもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異はＡ１４６Ｐ置換である。一部の実施形態では、変異は、ＨＲａｓタンパク質の活性化をもたらす、別のコドンにおける変異であってもよい。
一部の実施形態では、ＳＣＣはＫＲａｓ変異を有していない。一部の実施形態では、ＳＣＣはＮＲａｓ変異を有していない。一部の実施形態では、ＳＣＣはＫＲａｓ変異またはＮＲａｓ変異を有していない。
ＳＣＣ患者用のＦＴＩネオアジュバント療法剤を本明細書において提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術の前にＨ－Ｒａｓ変異ＳＣＣを有する対象を治療することを含み、ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。一部の実施形態では、対象は治療不能ＳＣＣを有する。一部の実施形態では、対象は手術不能ＳＣＣを有する。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、対象における手術不能ＳＣＣを手術可能ＳＣＣへと変化させる。
一部の実施形態では、ネオアジュバント療法はＳＣＣのステージを下げる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、ＳＣＣを有する対象における全身腫瘍組織量を減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも２０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも３０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも４０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも５０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも６０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも７０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも８０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも９０％減少させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するネオアジュバント療法は、全身腫瘍組織量を少なくとも９５％減少させる。
ＳＣＣ患者用のＦＴＩアジュバント療法剤を本明細書において提供する。一部の実施形態では、ＦＴＩは主たる治療の後に投与される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術の後にＨ－Ｒａｓ変異ＳＣＣを有する対象を治療することを含み、ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は外科手術の結果を最適なものとする。一部の実施形態では、本明細書で提供するＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は外科手術の効果を向上させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は主たる治療の副作用を最小化させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は再発のリスクを低下させる。一部の実施形態では、本明細書で提供するＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤は、主たる治療における臨床効果の持続期間を向上させる。
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、放射線療法剤または化学療法剤を対象に投与することを更に含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、放射線療法剤を対象に投与することを更に含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、化学療法剤を対象に投与することを更に含む。
ＳＣＣは、表皮の扁平上皮細胞から生じた異常細胞の無秩序な増殖である。一般的な種類としては、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ、食道ＳＣＣ、膀胱ＳＣＣ、尿路上皮癌（ＵＣ）、子宮頸部ＳＣＣ、陰茎部ＳＣＣ、外陰部ＳＣＣ、または皮膚ＳＣＣが挙げられる。ヒトパピローマウイルス感染症（ＨＰＶ）はＳＣＣ発症と関連している。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＨＮＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＬＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、甲状腺ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、食道ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、膀胱ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＵＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、子宮頸部ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、陰茎部ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、外陰部ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、皮膚ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。
一部の実施形態では、ＳＣＣは進行性ＳＣＣであってもよく、本明細書で提供する方法は、進行性ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、ＳＣＣは転移性ＳＣＣであってもよく、本明細書で提供する方法は、転移性ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、ＳＣＣは再発性ＳＣＣであってもよく、本明細書で提供する方法は、再発性ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、ＳＣＣは難治性ＳＣＣであってもよく、本明細書で提供する方法は、難治性ＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、新たに診断されたＳＣＣを治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない対象を治療するためのネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＨＰＶ陰性ＳＣＣ用のネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、ＨＰＶ陽性ＳＣＣ用のネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法である。
ＨＮＳＣＣは世界中で６番目に最も一般的ながんであり、全世界で毎年約６５０，０００件の症例及び２００，０００件の死亡例があり、米国においては毎年約５４，０００件の新たな症例がある。ＨＮＳＣＣはまた、中央アジアで最も一般的ながんである。ＨＮＳＣＣには２つの異なる病因及びそれに対応する腫瘍タイプがある。第１のサブタイプはタバコ喫煙及びアルコール消費と関連しており、ヒトパピローマウイルスとは無関係である（ＨＰＶ－すなわちＨＰＶ陰性）。第２のサブタイプはハイリスクＨＰＶを伴う感染症と関連している（ＨＰＶ＋すなわちＨＰＶ陽性）。第２のサブタイプはほぼ口咽頭癌に限定されている。ＨＰＶ＋腫瘍は予後の良好な別個の単位であり、特異的な治療を必要とし得る。ＨＮＳＣＣ、とりわけ口咽頭癌のかなりの割合は、ＨＰＶ感染症によって引き起こされる。ハイリスクＨＰＶサブタイプ１６は、ＨＮＳＣＣの全ＨＰＶ＋腫瘍の８５％に相当する。Ｐ１６は、ＨＮＳＣＣ、とりわけ中咽頭における、ＨＰＶ感染症のサロゲートマーカーとして使用することができる。より精密なＨＰＶ検査が利用可能であり、Ｅ６／Ｅ７検出に基づいている（Ｌｉａｎｇ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；７２：５００４－５０１３）。
ＨＰＶ＋ＨＮＳＣＣは、ＨＰＶ－ＨＮＳＣＣと比較して有意により低いＥＧＦＲ発現レベルを示す。ＥＧＦＲ増幅はＨＰＶ－ＨＮＳＣＣにおいてのみ生じる。ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の多さ及び高いタンパク質発現は、進行性ＨＮＳＣＣにおける不十分な臨床効果と関連している。
再発性／転移性ＨＮＳＣＣ用の現時点における第一選択治療薬としてはプラチナダブレット（例えば、シスプラチン／５－ＦＵまたはカルボプラチン／パクリタキセル）が挙げられ、任意選択的に、抗ＥＧＦＲ抗体療法（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ）または低分子抗ＥＧＦＲ阻害剤療法（例えば、アファチニブ）と組み合わされる。第二選択治療薬としては、タキサン、メトトレキサート、及び／またはセツキシマブが挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体治療薬、例えば、セツキシマブ（キメラＩｇＧ１）またはパニツムマブなどは、化学療法剤（例えば、プラチナ／５－ＦＵ、シスプラチン）と共に、または放射線療法剤と共に、単一の薬剤として使用することができる。ＨＮＳＣＣにおける高いＥＧＦＲ発現レベルにもかかわらず、セツキシマブの単剤奏効率はわずか１３％（ＳＤ率は３３％）であり、セツキシマブを用いた治療から臨床的な恩恵を受ける可能性がより高い患者を増加させるのに役立つ予測バイオマーカーは現時点において存在していない。
ＨＮＳＣＣ用に開発されている薬剤としては、ＰＩ３Ｋ経路を標的とする薬剤：ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）＋セツキシマブ、ＢＹＬ７１９＋セツキシマブ、テムシロリムス＋セツキシマブ、リゴセルチブ＋セツキシマブ、ＭＥＴ経路を標的とする薬剤：チバンチニブ＋セツキシマブ、フィクラツズマブ＋セツキシマブ、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３経路を標的とする薬剤：アファチニブ＋セツキシマブ±パクリタキセル、パトリツマブ、ＦＧＦＲ経路を標的とする薬剤：ＢＧＪ３９８、ＣＤＫ４／６－細胞周期経路を標的とする薬剤：パルボシクリブ、ＬＥＥ０１１、アベマシクリブ、及びリボシクリブ、ＲＴＫ阻害剤：アンロチニブ、ＡＫＴ阻害剤：ＭＫ２２０６、ＧＳＫ２１１０１８３、及びＧＳＫ２１４１７９５、及び化学療法剤：経口アザシチジンが挙げられる。ごく最近のＨＮＳＣＣの治療選択肢としては、免疫療法剤、例えば、抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤＬ１抗体などが挙げられる。局所性疾患及び限局性疾患では、外科手術、放射線療法、化学放射線療法、及び導入化学療法を用いることにより高い治癒率が達成されているとはいえ、再発性／転移性疾患の生存率は依然として極めて低いままであり、より優れた治療選択肢が必要となっている。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＨＮＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、ＨＮＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＨＮＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＨＮＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＨＮＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＨＮＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＨＮＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、ＨＮＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＨＮＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、ＨＮＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異ＨＮＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＨＮＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＨＮＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＨＮＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＨＮＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＨＮＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは気管のＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは上顎骨のＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは口腔のＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは転移性ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは再発性ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣは難治性ＨＮＳＣＣである。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、ＨＮＳＣＣを有する対象は、ＨＮＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
肺のＳＣＣ（「ＬＳＣＣ」）は、全肺癌の約３０％に相当する。このタイプの肺癌は、肺の中央に見つかる傾向がある。ＬＳＣＣ用の承認済み治療選択肢としては、外科手術、放射線療法剤、化学療法剤、血管新生阻害剤を用いた治療、及び免疫療法剤が挙げられる。一方の肺にのみありかつその他の器官に転移していない肺癌は、患者が外科手術に耐えることができる場合、外科手術で治療されることが多い。外科手術が不可能である場合、早期ステージ扁平上皮肺癌における主たる治療薬として放射線療法剤を投与してもよい。この例では、化学療法剤を用いるまたは用いないのいずれかで放射線療法剤を投与してもよい。一部の例では、外科手術の前または後に放射線療法剤を使用する。
肺癌が肺を越えて局所リンパ節へと転移している患者は多くの場合、化学療法剤及び放射線療法剤を投与される。ＬＳＣＣを有する患者は多くの場合、第一選択治療薬として２種の化学療法剤を投与される。プラチナ系薬剤のシスプラチンまたはカルボプラチンは、別の化学療法剤と組み合わされる。１つの例は、ゲムシタビンと組み合わせたシスプラチンである。薬剤ネシツムマブ（ポートラーザ（商標））はまた、シスプラチン及びゲムシタビンと組み合わせて使用される、転移性ＬＳＣＣを有する人々の第一選択治療薬としてＦＤＡにより承認されている。ＬＳＣＣがＥＧＦＲ変異の存在を示していない場合、ネシツムマブはＥＧＦＲタンパク質発現を阻害することによって作用すると思われる。ＬＳＣＣ用のその他多くの第一選択治療薬後の選択肢、例えば、血管新生阻害剤を用いるまたは用いない化学療法剤、またはニボルマブなどの免疫療法剤などがある。キナーゼ阻害剤アファチニブ（ジオトリフ（登録商標））は、プラチナ系化学療法後に増悪した転移性ＬＳＣＣを有する患者の治療用にＦＤＡに承認されている。別の治療選択肢としては、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ）、またはアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＬＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、ＬＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＬＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＬＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＬＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＬＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＬＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、ＬＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＬＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、ＬＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異ＬＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＬＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＬＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、ＬＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＬＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＬＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、ＬＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＬＳＣＣである。一部の実施形態では、ＬＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、ＬＳＣＣは転移性ＬＳＣＣである。一部の実施形態では、ＬＳＣＣは再発性ＬＳＣＣである。一部の実施形態では、ＬＳＣＣは難治性ＬＳＣＣである。一部の実施形態では、ＬＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、ＬＳＣＣを有する対象は、ＬＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
甲状腺のＳＣＣ（「甲状腺ＳＣＣ」すなわち「ＴＳＣＣ」）は原発性疾患または二次性疾患のいずれかであってもよく、二次性疾患は、隣接病巣の直接進展またはその他の原発性病巣からの転移によるものであってもよい。後者は１０倍より一般的なものである。甲状腺の原発性ＳＣＣは、珍しいタイプの甲状腺悪性腫瘍である。甲状腺の原発性ＳＣＣは女性においてより一般的であり、発症の平均年齢は５０歳代である。現時点では、アジュバント放射線療法及び化学療法を伴う腫瘍の外科的切除が推奨される選択肢である。外科的切除の程度については明確には定義されていない。しかしながら、進行ステージ疾患においては、甲状腺ＳＣＣの進展性及び浸潤性が手術失敗の主たる要因となる場合がある。更に、原発性甲状腺ＳＣＣはまた、放射線療法に比較的耐性を示し、その一方、標準的な化学療法は、疾患に対する最小限の効果から効果なしを示した。甲状腺の原発性ＳＣＣの一般的な予後は、その浸潤性に起因して、治療に関係なく極めて好ましくない。より優れた治療選択肢が必要となっている。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異甲状腺ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、甲状腺ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、甲状腺ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異甲状腺ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、甲状腺ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、甲状腺ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異甲状腺ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、甲状腺ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異甲状腺ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、甲状腺ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異甲状腺ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、甲状腺ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する甲状腺ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、甲状腺ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、甲状腺ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、甲状腺ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性甲状腺ＳＣＣである。一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣは転移性甲状腺ＳＣＣである。一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣは再発性甲状腺ＳＣＣである。一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣは難治性甲状腺ＳＣＣである。一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、甲状腺ＳＣＣを有する対象は、甲状腺ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
食道扁平上皮癌（「食道ＳＣＣ」すなわち「ＥＳＣＣ」）は最も浸潤性の高い扁平上皮癌のうちの１つであり、アジアにおいて極めて広く認められている。ＥＳＣＣを有する患者は、腫瘍ステージに基づいて、内視鏡的にもしくは外科手術、化学療法剤、または放射線療法剤で治療される。低侵襲治療は、このような治療を受ける患者の生活の質を向上させるのに役立つ。リンパ節への転移リスクがごくわずかな早期ステージＥＳＣＣは、内視鏡的局所療法、例えば、ＥＲ法及び／または切除法（例えば、高周波アブレーションまたは光線力学療法）などを用いて治療することができる。外科手術もまた、局所制御を得るために広く用いられており、食道癌の治療において重要な役割を有している。ネオアジュバントまたはネオアジュバント化学放射線療法は、局所進行性ＥＳＣＣ用の標準治療として実施されている。シスプラチン及び５－ＦＵの組み合わせは、切除不能な局所進行性または転移性ＥＳＣＣを有する患者の化学療法において一般的に用いられており、最良の支持療法よりも優れていると考えられている。抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１抗体などの標的化治療についてもまた研究が行われている。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異食道ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、食道ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、食道ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異食道ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、食道ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、食道ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異食道ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、食道ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異食道ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、食道ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異食道ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、食道ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する食道ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、食道ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、食道ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、食道ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、食道ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性食道ＳＣＣである。一部の実施形態では、食道ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、食道ＳＣＣは転移性食道ＳＣＣである。一部の実施形態では、食道ＳＣＣは再発性食道ＳＣＣである。一部の実施形態では、食道ＳＣＣは難治性食道ＳＣＣである。一部の実施形態では、食道ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、食道ＳＣＣを有する対象は、食道ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
膀胱扁平上皮癌（「膀胱ＳＣＣ」すなわち「ＢＳＣＣ」）は一般的に、末期ステージに生じるものであり、予後不良の前兆となる。膀胱ＳＣＣは、米国における膀胱悪性腫瘍のうちの２～５％に相当する。ＢＳＣＣは、２つのサブタイプ、ビルハルツ住血吸虫感染症（住血吸虫症）と関連するＢＳＣＣ、すなわち、ビルハルツ住血吸虫関連ＢＳＣＣ（Ｂ－ＢＳＣＣ）、及びビルハルツ住血吸虫症と関連しないＢＳＣＣ、すなわち、非ビルハルツ住血吸虫関連ＢＳＣＣ（ＮＢ－ＢＳＣＣ）に分類される。Ｂ－ＢＳＣＣとＮＢ－ＢＳＣＣは、その疫学、自然歴、及び臨床病理学的特徴において異なっている。Ｂ－ＢＳＣＣは主に、住血吸虫症が地方流行している領域、例えば、中東、東南アジア、及び南アメリカなどで見つかっている。米国において、ＮＢ－ＢＳＣＣは、脊髄損傷（ＳＣＩ）を有する患者、とりわけ、留置カテーテル長期使用後の患者において報告されている。ＮＢ－ＢＳＣＣを有する患者は一般的に、末期ステージにおいて診断され、予後不良を示す。Ｂ－ＢＳＣＣとＮＢ－ＢＳＣＣの両方は根治的膀胱切除術（ＲＣ）を用いて治療されているが、ＲＣと組み合わせた、ネオアジュバント療法及びアジュバント療法を含むその他の治療法の使用については、十分に確立されていない。マルチモーダルアプローチ、同時放射線療法、免疫療法、及び全身療法を組み込んだ更なる研究もまた必要となっている。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異膀胱ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、膀胱ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、膀胱ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異膀胱ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、膀胱ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、膀胱ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異膀胱ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、膀胱ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異膀胱ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、膀胱ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異膀胱ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、膀胱ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する膀胱ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、膀胱ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、膀胱ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、膀胱ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性膀胱ＳＣＣである。一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣは転移性膀胱ＳＣＣである。一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣは再発性膀胱ＳＣＣである。一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣは難治性膀胱ＳＣＣである。一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、膀胱ＳＣＣを有する対象は、膀胱ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
尿路上皮癌（ＵＣ）は、５年生存率７７％の適応症である。ＵＣの細胞は一般的に、扁平上皮分化、及び、細胞間橋、角化、またはその両方の存在により定義される特徴を示す。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ ２４（１）：７８－８２（２０１７）。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＵＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、ＵＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＵＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＵＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＵＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＵＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＵＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＵＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＵＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、ＵＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＵＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、ＵＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異ＵＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、ＵＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有するＵＣ患者を選択的に治療することにより、ＵＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、ＵＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、ＵＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、ＵＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性ＵＣである。一部の実施形態では、ＵＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、ＵＣは転移性ＵＣである。一部の実施形態では、ＵＣは再発性ＵＣである。一部の実施形態では、ＵＣは難治性ＵＣである。一部の実施形態では、ＵＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、ＵＣを有する対象は、ＵＣ用の前治療を何ら受けていない。
皮膚ＳＣＣは２番目に最も一般的な形態の皮膚癌である。米国では毎年１００万件超の扁平上皮癌が診断されている。米国では過去３０年間で発症率が最大２００パーセント上昇しており、毎年１５，０００人超のアメリカ人がこの疾患により死亡している。ほとんどのＳＣＣは、太陽からの紫外線（ＵＶ）照射への生涯にわたり累積する長期的な曝露によって生じる。皮膚ＳＣＣは治療せずにおくと、局所リンパ節、遠位組織及び器官へと転移する場合があり、命に関わるものになり得る。治療選択肢としては、Ｍｏｈｓ手術、切除手術、掻爬術及び電気乾燥法、凍結手術、レーザー手術、放射線療法、光線力学療法（ＰＤＴ）、ならびに局所薬物（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）及びイミキモド）が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異皮膚ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、皮膚ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する皮膚ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、皮膚ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、皮膚ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、皮膚ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異皮膚ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、皮膚ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する皮膚ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、皮膚ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、皮膚ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、皮膚ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異皮膚ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、皮膚ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異皮膚ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、皮膚ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異皮膚ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、皮膚ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する皮膚ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、皮膚ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、皮膚ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、皮膚ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性皮膚ＳＣＣである。一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣは転移性皮膚ＳＣＣである。一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣは再発性皮膚ＳＣＣである。一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣは難治性皮膚ＳＣＣである。一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、皮膚ＳＣＣを有する対象は、皮膚ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
子宮頸癌は子宮頸部の悪性腫瘍であり、世界中の女性における２番目または３番目に最も一般的ながんである。毎年５０万件超が診断されている。子宮頸癌症例のうちの８０％～９０％は扁平上皮細胞に関係している（子宮頸部ＳＣＣ、子宮頸部のＳＣＣとも呼ばれる）。その他は腺細胞から生じ、腺癌である。子宮頸部ＳＣＣのステージにもよるが、治療選択肢としては、凍結手術、レーザー手術、ループ電気外科切除術（ＬＥＥＰ／ＬＥＥＴＺ）、子宮摘出術、根治的子宮頸部切除術、化学療法（例えば、シスプラチン、またはシスプラチン＋フルオロウラシル）、及び放射線療法が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異子宮頸部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、子宮頸部ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する子宮頸部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、子宮頸部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、子宮頸部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、子宮頸部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異子宮頸部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、子宮頸部ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する子宮頸部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、子宮頸部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、子宮頸部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、子宮頸部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異子宮頸部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、子宮頸部ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異子宮頸部ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、子宮頸部ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異子宮頸部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、子宮頸部ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する子宮頸部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、子宮頸部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、子宮頸部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、子宮頸部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性子宮頸部ＳＣＣである。一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣは転移性子宮頸部ＳＣＣである。一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣは再発性子宮頸部ＳＣＣである。一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣは難治性子宮頸部ＳＣＣである。一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、子宮頸部ＳＣＣを有する対象は、子宮頸部ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
外陰癌は、資源豊富国で４番目に最も一般的な婦人科がんであり、約５～６％の女性生殖管悪性腫瘍を含む。様々な組織学的サブタイプの外陰癌が存在しているが、外陰部のがんのほとんどはＳＣＣである。米国では、外陰癌は、女性生殖器官のがんのほぼ６％、女性における全てのがんの０．７％に相当する。ステージにもよるが、外陰部ＳＣＣの治療選択肢としては、外科手術、局所切除術、根治的外陰切除術、放射線療法、化学療法、骨盤内容除去術が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異外陰部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、外陰部ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する外陰部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、外陰部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、外陰部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、外陰部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異外陰部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、外陰部ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する外陰部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、外陰部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、外陰部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、外陰部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異外陰部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、外陰部ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異外陰部ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、外陰部ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異外陰部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、外陰部ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する外陰部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、外陰部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、外陰部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、外陰部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性外陰部ＳＣＣである。一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣは転移性外陰部ＳＣＣである。一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣは再発性外陰部ＳＣＣである。一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣは難治性外陰部ＳＣＣである。一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、外陰部ＳＣＣを有する対象は、外陰部ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
陰茎癌は、一般的に５０歳超の男性が罹患する稀なタイプのがんである。陰茎部ＳＣＣは症例の９０％超に相当する。ステージにもよるが、治療選択肢としては、外科手術、放射線療法、及び化学療法が挙げられる。
一部の実施形態において、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異陰茎部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法及びアジュバント療法の方法を提供し、陰茎部ＳＣＣは基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する陰茎部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、陰茎部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、陰茎部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が基準レベル超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、陰茎部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが基準レベル超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。ＦＴＩは、本明細書に記載のＦＴＩを含む、当該技術分野において周知の任意のＦＴＩであってもよい。例えば、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＢＭＳ－２１４６６２であってもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。一部の実施形態では、方法は、対象に由来する試料を解析して試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定することを含む。
一部の実施形態では、基準レベルは３５％であり、本明細書では、外科手術と組み合わせて治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異陰茎部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、陰茎部ＳＣＣは３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する陰茎部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、陰茎部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、陰茎部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が３５％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、陰茎部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが３５％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。
実施形態において、本明細書では、外科手術の前に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異陰茎部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法を提供し、陰茎部ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。実施形態において、本明細書では、外科手術の後に治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異陰茎部ＳＣＣを有する対象用のアジュバント療法を提供し、陰茎部ＳＣＣは基準レベル超のＨ－Ｒａｓ変異ＡＦを有する。
一部の実施形態では、基準レベルは２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％であり、本明細書では、治療有効量のＦＴＩを対象に投与することを含む、外科手術と組み合わせた、ＨＲａｓ変異陰茎部ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供し、陰茎部ＳＣＣは、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する。本明細書ではまた、２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する陰茎部ＳＣＣ患者を選択的に治療することにより、陰茎部ＳＣＣ用のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤の反応性を増強させるための方法を提供する。本明細書ではまた、ＨＲａｓ変異ＡＦに基づいて、陰茎部ＳＣＣを有する対象のＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤に対する反応性を予測するための方法を提供し、対象が２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超のＨＲａｓ変異ＡＦを有する場合、対象は反応を示す可能性があると予測される。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、陰茎部ＳＣＣを有する対象の試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定し、ＨＲａｓ変異ＡＦが２０％超、２５％超、３０％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である場合に、ＦＴＩネオアジュバント療法剤またはアジュバント療法剤を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＦ基準レベルは、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であってもよい。
一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性陰茎部ＳＣＣである。一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣは進行ステージにある。一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣは転移性陰茎部ＳＣＣである。一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣは再発性陰茎部ＳＣＣである。一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣは難治性陰茎部ＳＣＣである。一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣを有する対象は新たに診断された対象である。一部の実施形態では、陰茎部ＳＣＣを有する対象は、陰茎部ＳＣＣ用の前治療を何ら受けていない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法はまた、対象から試料を得ることを含む。本明細書で提供する方法に用いる試料としては、対象に由来する体液または対象に由来する腫瘍生検材料が挙げられる。
一部の実施形態では、本方法に用いる試料としては生検材料（例えば、腫瘍生検材料）が挙げられる。生検材料は、任意の器官または組織、例えば、皮膚、肝臓、肺、心臓、結腸、腎臓、骨髄、歯、リンパ節、毛髪、脾臓、脳、乳房、またはその他の器官に由来していてもよい。対象から試料を単離するために、当業者に周知の任意の生検技術、例えば、開放生検、閉鎖生検、コア生検、切開生検、摘出生検、または細針吸引生検を用いてもよい。一部の実施形態では、本方法に用いる試料としては吸引液（例えば、骨髄吸引液）が挙げられる。一部の実施形態では、試料はリンパ節生検材料である。一部の実施形態では、試料は凍結組織試料であってもよい。一部の実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋（「ＦＦＰＥ」）組織試料であってもよい。一部の実施形態では、試料は脱パラフィン組織切片であってもよい。一部の実施形態では、試料は肝臓試料であってもよい。一部の実施形態では、試料は精巣試料であってもよい。一部の実施形態では、試料は脾臓試料であってもよい。一部の実施形態では、試料はリンパ節試料であってもよい。
一部の実施形態では、試料は体液試料である。体液の非限定例としては、血液（例えば、末梢全血、末梢血）、血漿、骨髄、羊水、房水、胆汁、リンパ液、経血、血清、尿、脳及び脊髄の周囲の脳脊髄液、骨関節の周囲の滑液が挙げられる。一部の実施形態では、試料は脊髄液試料であってもよい。
一部の実施形態では、試料は血液試料である。血液試料は腫瘍ＤＮＡを含有していてもよい。血液試料は、全血試料、部分的に精製された血液試料、または末梢血試料であってもよい。血液試料は、例えば、Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ，ｅｄｉｔｏｒｓ，ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９０）に記載されている従来技術を使用して得てもよい。白血球は、従来技術または市販のキット、例えば、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐキット（Ｓｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）を使用して、血液試料から分離してもよい。白血球の亜集団、例えば、単核球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球、またはリンパ球は、従来技術、例えば、磁気活性化細胞分離法（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）または蛍光活性化細胞分離法（ＦＡＣＳ）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、更に単離することができる。一部の実施形態では、試料は血清である。一部の実施形態では、試料は血漿である。一実施形態では、試料は骨髄試料である。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法に用いる試料としては複数種の細胞が挙げられる。このような細胞としては、任意のタイプの細胞、例えば、幹細胞、血液細胞（例えば、ＰＢＭＣ）、リンパ球、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球、顆粒球、免疫細胞、または腫瘍細胞もしくはがん細胞を挙げることができる。市販の抗体の組み合わせ（例えば、Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（Ｓａｎ Ｊｕａｎ Ｃａｐｉｓｔｒａｎｏ，Ｃａｌｉｆ．）；Ｄａｋｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ））を使用して、特定の細胞集団を得てもよい。一部の実施形態では、試料は単離細胞である。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法に用いる試料としては、疾患組織に由来する複数種の細胞、例えば、ＳＣＣを有する対象に由来する腫瘍試料が挙げられる。一部の実施形態では、腫瘍組織、例えば、腫瘍生検材料または腫瘍外植片などから細胞を得てもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供する方法に用いる細胞の数は、１個の細胞から約１０９個の細胞までの範囲であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供する方法に用いる細胞の数は、１×１０４、５×１０４、１×１０５、５×１０５、１×１０６、５×１０６、１×１０７、５×１０７、１×１０８、または５×１０８である。患者から腫瘍生検材料を得るためには、皮膚生検、薄片（接線）生検、パンチ生検、切開生検（腫瘍の一部を切除する）、及び摘出生検（腫瘍全体を切除する）を含む異なるタイプの手法が利用可能である。リンパ節生検は一般的に、がんが転移しているかどうかを確認するために実施される。細針吸引（ＦＮＡ）生検と外科的（切除的）リンパ節生検の両方は利用可能な選択肢である。ＦＮＡ生検は患者が細針を使用してリンパ節の小さな断片を得ることを可能とするものであり、外科的な選択肢よりも侵襲性が低いが、がん細胞を見つけるのに十分に大きな試料が常にもたらされるとは限らない。
例えば、標準的な細胞検出技術、例えば、フローサイトメトリー、細胞分離法、免疫細胞化学（例えば、組織特異的抗体または細胞マーカー特異的抗体で染色する）、蛍光活性化細胞分離法（ＦＡＣＳ）、磁気活性化細胞分離法（ＭＡＣＳ）などを使用して、形態の変化及び細胞表面マーカーを測定することにより、光学顕微鏡または共焦点顕微鏡を使用して細胞の形態を確認することにより、及び／または、当該技術分野において周知の技術、例えば、ＰＣＲ及び遺伝子発現プロファイリングなどを使用して、遺伝子発現の変化を測定することにより、対象から採取した細胞の数及びタイプをモニターしてもよい。これらの技術もまた使用して、１種または複数種の特定のマーカーに対して陽性な細胞を同定してもよい。蛍光活性化細胞分離法（ＦＡＣＳ）は、細胞を含む粒子を、その粒子の蛍光特性に基づいて分離するための周知の方法である（Ｋａｍａｒｃｈ，１９８７，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，１５１：１５０－１６５）。個々の粒子の蛍光部分をレーザーで励起することにより、混合物からの正粒子及び負粒子の電磁分離を可能とする小さな電荷が生じる。一実施形態では、細胞表面マーカー特異的抗体またはリガンドを異なる蛍光標識で標識する。セルソーターで細胞を処理して、使用する抗体への結合能に基づいて細胞を分離する。ＦＡＣＳソート粒子を９６ウェルまたは３８４ウェルプレートの個々のウェルに直接入れて、分離及びクローニングを促進させてもよい。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法に一部の細胞を使用する。特定の細胞集団をソート及び単離するための方法は当該技術分野において周知であり、細胞のサイズ、形態、または細胞内マーカーもしくは細胞外マーカーに基づいていてもよい。このような方法としては、フローサイトメトリー、フローソーティング、ＦＡＣＳ、ビーズベース分離法、例えば、磁気細胞分離法など、サイズベース分離法（例えば、ふるい、障害物アレイ、またはフィルター）、マイクロ流体デバイスを用いたソーティング、抗体ベース分離法、沈殿法、アフィニティー吸着法、アフィニティー抽出法、密度勾配遠心分離法、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション法などが挙げられるがこれらに限定されない。
ＨＲａｓ変異ＡＦを測定するための方法は当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、方法としては、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイ、質量分析（ＭＳ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、または制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイが挙げられる。一部の実施形態では、例えば、サンガーシークエンシング法、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）法を含む、標準的なシークエンシング法を使用して、ＨＲａｓ変異ＡＦ遺伝子を同定する。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異ＡＦは、ＮＧＳベースアッセイを用いて測定してもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異ＡＦは、定性ＰＣＲベースアッセイを用いて測定してもよい。一部の実施形態では、ＨＲａｓ変異ＡＦは、ＭＳを用いて測定される。
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法は、患者の腫瘍試料に由来するＨＲａｓ核酸を増幅すること、及び増幅した核酸をシークエンスすることを含む。当該技術分野において周知の方法を用いてＨＲａｓ核酸を増幅してもよい。一部の実施形態では、当業者に周知の任意の方法を用いて、患者の腫瘍試料から核酸を得てもよい。例えば、任意の市販キット、例えば、Ｑｌａｍｐ ＤＮＡミニキットまたはＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）などを使用して、腫瘍試料からゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡを単離してもよい。例えば、患者の腫瘍試料からｍＲＮＡを単離した場合、当該技術分野における任意の周知の技術に従い、本明細書で開示する方法の前にｃＤＮＡ合成を実施してもよい。
例えば、腫瘍から単離する核酸は、例えば、ゲノムＤＮＡ、トータルＲＮＡ、ｍＲＮＡ、またはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡのうちの１つであってもよい。例えば、患者の腫瘍試料からｍＲＮＡを単離した場合、従来技術において確立した技術、例えば、市販のｃＤＮＡ合成キット、例えば、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ（登録商標）ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔにおいて提供される技術などに従い、ｃＤＮＡ合成用にｍＲＮＡ（トータルｍＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡ）を使用してもよい。次に、例えば、ＰＣＲを用いてｃＤＮＡを更に増幅してから、例えば、サンガーシークエンシングまたはパイロシークエンシングによるシークエンシングに供して、Ｒａｓ遺伝子、例えば、Ｈ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、またはＫＲＡＳの、例えば、コドン１２及び１３のヌクレオチド配列を同定してもよい。代替的に、例えば、ＰＣＲ産物をまた、シークエンシング用に、ＴＡ ＴＯＰＯクローニングベクターにサブクローニングしてもよい。ＨＲａｓ変異ＡＦを測定するためのシークエンシング法以外のその他の技術、例えば、単一ヌクレオチドプライマー伸長法（ＳＮＰＥ）（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３ Ａｕｇ ２１；８（８）：ｅ７２２３９）、ＤＮＡマイクロアレイ、質量分析（ＭＳ）（例えば、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析）、一塩基多型（ＳＮＰ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、または制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイなどを本明細書で提供する方法に使用してもよい。
例えば、試料におけるＨＲａｓ変異ＡＦを測定するために一塩基多型（ＳＮＰ）アッセイを使用してもよい。製造業者が提供する対立遺伝子識別アッセイプロトコルに従い、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＨＴ７９００上でＳＮＰアッセイを実施してもよい。ＨＲａｓ変異ＡＦはまた、ＤＨＰＬＣもしくはＲＦＬＰ、または当該技術分野において周知の任意のその他の方法を用いて測定してもよい。Ｂｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０６：２１１３－２１１９（２００５）；Ｂｏｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０１：２７７０－２７７４（２００３）；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ．，３１８：１０７－１１２（２００２）；Ｌｉｎ ＳＹ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１００：６８６－６８９（１９９３）；Ｏ’Ｌｅａｒｙ ＪＪ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．５１：５７６－５８２（１９９８）。
当業者は理解するであろうが、Ｒａｓ変異を解析するための本明細書に記載または当該技術分野において周知の任意の方法を用いて、ＨＲａｓ変異の有無を確認してもよい。
Ｂ．医薬組成物
一部の実施形態において、本明細書では、ＦＴＩまたはＦＴＩを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、ＨＲａｓ変異ＳＣＣを有する対象用のネオアジュバント療法またはアジュバント療法の方法を提供する。本明細書で提供する医薬組成物は、治療有効量のＦＴＩ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有している。一部の実施形態では、ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ（ＳＣＨ－６６３３６としても周知）、アルグラビン、ペリリルアルコール、ＣＰ－６０９，７５４、ＢＭＳ ２１４６６２、Ｌ７７８１２３、Ｌ７４４８３２、Ｌ７３９７４９、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、またはＦＴＩ－２７７である。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
好適な医薬品製剤、例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、もしくはエリキシル剤、または、点眼投与または非経口投与用の滅菌液剤もしくは懸濁剤に加えて、経皮パッチ製剤及びドライパウダー吸入器などへと、ＦＴＩを製剤化してもよい。通常、ＦＴＩは、当該技術分野において周知の技術及び手法を用いて医薬組成物へと製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照のこと）。
組成物中において、有効濃度のＦＴＩ及び薬学的に許容される塩は、好適な薬学的担体または溶媒と混合されている。特定の実施形態では、組成物中におけるＦＴＩの濃度は、投与時に、血液がん及び固形腫瘍を含むがんの症候のうちの１種または複数種及び／またはがんの増悪を治療、予防、または改善する量を送達するのに有効な濃度である。
単回用量投与用に組成物を製剤化してもよい。組成物を製剤化するために、重量分率のＦＴＩを、治療症状が軽減または改善するような有効濃度で、選択した溶媒中に溶解、懸濁、分散、または別様に混合する。本明細書で提供するＦＴＩの投与に好適な薬学的担体または溶媒としては、特定の投与方法に好適であることが当業者に周知の任意の担体が挙げられる。
加えて、ＦＴＩを、組成物中における唯一の薬学的に活性な成分として製剤化してもよく、または、その他の活性成分と混合してもよい。腫瘍指向性リポソームなどの組織指向性リポソームを含むリポソーム懸濁剤はまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらのリポソーム懸濁剤を当業者に周知の方法に従って調製してもよい。例えば、リポソーム製剤を当該技術分野において周知のとおりに調製してもよい。簡潔に説明すると、リポソーム、例えば、マルチラメラベシクル（ＭＬＶ）などは、卵黄ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比率）をフラスコ内で乾燥させることによって形成され得る。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供するＦＴＩの溶液を加え、脂質薄膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られたベシクルを洗浄して未封入化合物を除去してから、遠心分離でペレット化し、次に、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
ＦＴＩは、治療する患者に望ましくない副作用が生じず治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療的に有効な濃度は、化合物を本明細書に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ系及びｉｎ ｖｉｖｏ系で試験してから、それをヒト用の用量へと外挿することにより、実験的に求めることができる。
医薬組成物中におけるＦＴＩの濃度は、ＦＴＩの吸収速度、組織分布速度、不活性化速度、及び排出速度、ＦＴＩの物理化学的特性、投与スケジュール、及び投与量、ならびに当業者に周知のその他の因子に依存する。例えば、送達される量は、造血系がん及び固形腫瘍を含むがんの症候のうちの１種または複数種を改善するのに十分な量である。
特定の実施形態では、治療有効用量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０～１００μｇ／ｍｌまでの血清中活性成分濃度をもたらす必要がある。一実施形態では、医薬組成物は、体重１キログラムあたり、１日あたり約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇの化合物用量をもたらす。医薬品投与単位剤形は、投与単位剤形あたり、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、及び特定の実施形態では、約１０～約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせをもたらすように調製される。
ＦＴＩは、一度に投与してもよく、または、時間間隔をあけて投与される多くのより少ない用量へと分割してもよい。正確な用量及び治療期間は治療する疾患に応じて変化するものあり、周知の試験手順を用いるまたはｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データから外挿することにより、実験的に求めることができるということを理解されたい。濃度及び用量値がまた緩和させる症状の重症度に応じて変化し得るということに留意されたい。任意の特定の対象における特定の用量レジメンは、個人の要望及び組成物の投与を実施または監督する者の専門的判断に応じて経時的に調節する必要があり、本明細書に記載の濃度範囲は例示に過ぎず、本願請求項に記載の組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないということを更に理解されたい。
それゆえ、有効濃度または有効量の、１種または複数種の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、全身投与、局所または局部投与用に、好適な薬学的担体または溶媒と混合されて、医薬組成物を形成する。化合物は、１種または複数種の症候を改善するのに、または、増悪を治療、遅延させるのに、または、予防するのに有効な量で含まれている。組成物中における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収速度、組織分布速度、不活性化速度、排出速度、投与スケジュール、投与量、個々の配合に加えて、当業者に周知のその他の因子に依存する。
組成物は、経口、非経口、経直腸、局所的または局部的を含むがこれらに限定されない好適な経路で投与されることを目的としている。経口投与用に、カプセル剤及び錠剤を製剤化してもよい。組成物は、液体、半液体、または固体形態であり、それぞれの投与経路に好適な方法で製剤化される。
非経口投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与に用いる液剤または懸濁剤は、以下の構成成分、滅菌希釈剤、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、またはその他の合成溶媒など、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベンなど、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなど、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩など、ならびに、張性を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖など、のうちのいずれかを含んでいてもよい。非経口製剤は、ガラス、プラスチック、またはその他の好適な材料で製造されたアンプル、ペン、使い捨て注射器、または単回または複数回用量バイアル内に封入されていてもよい。
ＦＴＩが不十分な溶解性を示す例では、化合物を溶解するための方法を用いてもよい。このような方法は当業者に周知であり、共溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを使用すること、界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などを使用すること、または重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解させることが挙げられるがこれらに限定されない。
化合物（複数可）を混合または添加した後に得られる混合剤は、液剤、懸濁剤、エマルション剤などであってもよい。得られる混合剤の形態は、対象となる投与方法、及び選択した担体または溶媒中における化合物の溶解性を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、治療する疾患、障害、または症状の症候を改善するのに十分であり、実験的に求めてもよい。
単位用量剤形、例えば、好適な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、及び経口液剤または懸濁剤、ならびに油水エマルション剤などの、ヒト及び動物に投与するための医薬組成物を提供する。薬学的に治療的に活性な化合物及びその塩は、単位用量剤形または複数回用量剤形で製剤化及び投与される。単位用量剤形とは、本明細書で使用する場合、ヒト対象及び動物対象に好適であり、当該技術分野において周知のとおりに個別に包装された、物理的に別々の単位のことを意味する。それぞれの単位用量は、所定の薬学的担体、溶媒、または希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすのに十分な、所定量の治療的に活性な化合物を含有している。単位用量剤形の例としては、アンプル及び注射器、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位用量剤形は、その数分の１または数倍で投与してもよい。複数回用量剤形は、分離した単位用量剤形で投与される、単一の容器に包装された複数の同一単位用量剤形である。複数回用量剤形の例としては、バイアル、錠剤またはカプセル剤のボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。それゆえ、複数回用量剤形は、包装内で分離していない複数の単位用量である。
持続放出製剤もまた調製してもよい。持続放出製剤の好適例としては、本明細書で提供する化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、イオントフォレシスパッチ、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸及びエチル－Ｌ－グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン－ビニルアセテート、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注射可能微粒子）など、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン－ビニルアセテート及び乳酸－グリコール酸などのポリマーは１００日間超にわたり分子を放出することができるが、特定のハイドロゲルはより短い期間にわたりタンパク質を放出する。封入化合物が長期間にわたり体内に留まっていると、それら封入化合物は３７℃の水分に曝露されることにより変性または凝集し、その結果として生物学的活性が失われその構造に変化が生じる可能性があり得る。関与する作用機序に応じ、安定化させるための合理的な戦略を考案してもよい。例えば、凝集メカニズムがチオ－ジスルフィド交換による分子間Ｓ－－Ｓ結合形成であることが発見された場合、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥させること、含水量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することにより、安定化を達成させてもよい。
０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有する剤形または組成物（残部は非毒性担体で構成される）を調製してもよい。経口投与用には、一般的に用いられる賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、またはサッカリンナトリウムなどのうちのいずれかを混合することにより、薬学的に許容される非毒性組成物を形成する。このような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及び持続放出製剤、限定するわけではないが例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムなど、及び生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、ならびにその他のものが挙げられる。これらの組成物を調製するための方法は当業者に周知である。検討される組成物は、約０．００１％～１００％の活性成分、特定の実施形態では、約０．１～８５％、または約７５～９５％を含有していてもよい。
化合物が体から急速に排出されるのを防ぐ担体を用いて、ＦＴＩまたは薬学的に許容される塩、例えば、持続放出製剤または持続放出コーティング剤などを調製してもよい。
組成物は、特性の所望の組み合わせを得るためのその他の活性化合物を含んでいてもよい。本明細書で提供する化合物または本明細書に記載のその薬学的に許容される塩をまた、上で言及した疾患または医学的症状、例えば、酸化ストレスに関連する疾患などのうちの１種または複数種を治療する上で価値があることが一般的な分野において知られている別の薬理学的薬剤と共に投与してもよい。
本明細書で提供するラクトースフリー組成物は、当該技術分野において周知かつ、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤を含有していてもよい。一般的に、ラクトースフリー組成物は、薬学的に適合性かつ薬学的に許容される量で、活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含有している。例示的なラクトースフリー剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有している。
本明細書で提供する化合物を含有する無水医薬組成物及び剤形が更に包含される。例えば、水を加えること（例えば、５％）は、製剤の有効期間または経時安定性などの特性を確認するための長期保存シミュレーション手法として、医薬技術分野において広く一般に認められている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９－８０を参照されたい。事実、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。それゆえ、水分及び／または湿気が通常、製剤の製造、搬送、包装、保管、輸送、及び使用中に発生することから、製剤に対する水の影響は極めて重要なものとなり得る。
無水または低水分含有成分、及び低水分または低湿度条件を使用して、本明細書で提供する無水医薬組成物及び剤形を調製してもよい。ラクトース、及び一級または二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保管中に水分及び／または湿気との実質的な接触が予測される場合、無水物である。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保管する必要がある。それゆえ、無水組成物は、それらが好適な規定キット内に収容され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、気密密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップ包装が挙げられるがこれらに限定されない。
経口医薬品剤形は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び混合散剤である。経口錠剤のタイプとしては、腸溶性コーティング、シュガーコーティング、またはフィルムコーティングされていてもよい圧縮されたチュアブルロゼンジ剤及びチュアブル錠が挙げられる。カプセル剤は硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、その一方、顆粒剤及び散剤は、当業者に周知のその他の成分と組み合わされた非発泡性または発泡性の形態で提供されてもよい。
特定の実施形態では、製剤は、固体剤形、例えば、カプセル剤または錠剤などである。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、及び香味剤、または性質が類似した化合物のいずれかを含有していてもよい。
結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸ニカルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状の二酸化ケイ素が挙げられるがこれらに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認認可済みの、水溶性ＦＤ色素及びＣ色素、これらの混合物、ならびに、アルミナ水和物に懸濁させた非水溶性ＦＤ色素及びＣ色素のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤、例えば、サッカリンなど、ならびに、多くの噴霧乾燥香味剤が挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出した天然香味剤、ならびに、心地よい感覚を生じさせる合成化合物ブレンド、限定するわけではないが例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐性コーティング剤としては、脂肪酸、脂肪、蜜蝋、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
投与単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有していてもよい。加えて、投与単位剤形は、投与単位の物理的形態を調節する様々なその他の材料、例えば、コーティング剤、砂糖、及びその他の腸溶剤を含有していてもよい。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、スプリンクル剤、チューインガムなどの構成成分として投与されてもよい。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびに、一定の防腐剤、色素及び着色剤、及び香味剤を含有していてもよい。
錠剤中に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶性コーティング錠は、腸溶性コーティングゆえに、胃酸の働きに影響されず、中性またはアルカリ性の腸内において溶解または崩壊する。糖衣錠は、異なる層の薬学的に許容される物質が適用された圧縮錠である。フィルムコート錠は、ポリマーまたはその他の好適なコーティング剤でコーティングされた圧縮錠である。多重圧縮錠は、これまでに言及した薬学的に許容される物質を利用して、２回以上の圧縮サイクルで製造された圧縮錠である。着色剤もまた、上記の剤形に使用してもよい。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠、及びチュアブル錠に使用される。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
液体経口剤形としては、水性液剤、エマルション剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から戻した液剤及び／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から戻した発泡性製剤が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。エマルション剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。
エリキシル剤は、透明で、甘味剤を加えた水性アルコール製剤である。エリキシル剤に用いる薬学的に許容される担体としては溶媒が挙げられる。シロップ剤は、砂糖、例えば、スクロースの濃縮水性液剤であり、防腐剤を含有していてもよい。エマルション剤は、一方の液体が小さな液滴の形態でもう一方の液体中に分散した２相系である。エマルション剤に用いる薬学的に許容される担体は、非水性液剤、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を使用する。液体経口剤形へと戻される、非発泡性顆粒剤に用いる薬学的に許容される物質としては、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形へと戻される、発泡性顆粒剤に用いる薬学的に許容される物質としては、有機酸、及び二酸化炭素の供給源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、上記剤形の全てに用いられる。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップ剤が挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールが挙げられる。エマルション剤に用いる非水性液剤の例としては鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としてはラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ剤、グリセリン、及び人工甘味剤、例えば、サッカリンなどが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としてはクエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認認可済みの、水溶性ＦＤ色素及びＣ色素、ならびにこれらの混合物のいずれかが挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出した天然香味剤、及び心地よい味覚を生じさせる合成化合物ブレンドが挙げられる。
固体剤形用に、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の液剤または懸濁剤が、ゼラチンカプセル内に封入される。このような液剤、ならびにその調製及び封入については、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、及び第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形用に、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤を、投与用に容易に測定されるように、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してもよい。
代替的に、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、及びその他のこのような担体中に溶解または分散させてから、これらの液剤または懸濁剤を硬ゼラチンカプセルシェルまたは軟ゼラチンカプセルシェル内に封入することにより、液体または半固体の経口製剤を調製してもよい。その他の有用な製剤としては、本明細書で提供する化合物、１，２－ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテル（３５０、５５０、及び７５０とは、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量のことを意味する）を含むがこれらに限定されないジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール、及び１種または複数種の酸化防止剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸、及びそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどを含有する製剤が挙げられるがこれらに限定されない。
その他の製剤としては、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール液剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらの製剤に用いるアルコールは、プロピレングリコール及びエタノールを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどが挙げられるがこれらに限定されない。
全ての実施形態では、錠剤製剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を調節または持続させるために、当業者に周知のとおりにコーティングされていてもよい。それゆえ、例えば、それらの製剤を、通常の腸内可消化コーティング剤、例えば、サリチル酸フェニル、蜜蝋、及び酢酸フタル酸セルロースなどでコーティングしてもよい。
一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とする非経口投与もまた本明細書で提供する。注射剤は、通常の形態、液剤もしくは懸濁剤、注射前における液体中の液剤または懸濁剤に好適な固体形態、または、エマルション剤のいずれかで調製してもよい。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、またはエタノールである。加えて、必要に応じ、投与する医薬組成物はまた、少量の非毒性補助剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤など、及びその他のこのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含有していてもよい。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放システムまたは持続放出システムの移植もまた本明細書で検討する。簡潔に説明すると、本明細書で提供する化合物は、外部ポリマー膜、例えば、体液中で不溶性のポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに取り囲まれた、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または無可塑ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋した部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散している。化合物は、放出速度制御工程において外部ポリマー膜中に分散する。このような非経口組成物中に含まれる活性化合物のパーセンテージは、その特定の性質に加えて、化合物の活性、及び対象の要望に強く依存する。
組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、注射の準備が整った滅菌液剤、使用直前に溶媒と混合する準備が整った滅菌乾燥可溶性製品、例えば、凍結乾燥粉末（皮下注射用錠剤を含む）など、注射の準備が整った滅菌懸濁剤、使用直前に溶媒と混合する準備が整った滅菌乾燥不溶性製品、及び滅菌エマルション剤が挙げられる。液剤は水性及び非水性のいずれかであってもよい。
静脈内投与する場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び、増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物などを含有する液剤が挙げられる。
非経口製剤に用いる薬学的に許容される担体としては、水性溶媒、非水性溶媒、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、ならびにその他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
水性溶媒の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、アイソトニックデキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口溶媒としては、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムを含む静菌濃度または静真菌濃度の抗菌剤を、複数回用量容器に包装された非経口製剤に加える必要がある。等張化剤としては塩化ナトリウム及びブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としてはリン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤としては重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としてはポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート化剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体としてはまた、水混和性溶媒用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびに、ｐＨ調節用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸が挙げられる。
ＦＴＩの濃度は、注射が、所望の薬理学的効果をもたらすための有効量をもたらすように調節される。正確な用量は、当該技術分野において周知のとおり、患者または動物の年齢、体重、及び症状に依存する。単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル、または針付き注射器に包装される。非経口投与用の全ての製剤は、当該技術分野において周知かつ実施されるとおり、滅菌でなければならない。
例示的に、ＦＴＩを含有する滅菌水性液剤の静脈内注射または動脈内注射は、有効な投与方法である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される、活性物質を含有する滅菌の水性液剤もしくは油性液剤または懸濁剤である。
注射剤は、局所投与及び全身投与を目的として設計されたものである。一般的に、治療有効用量は、治療する組織（複数可）に対する少なくとも約０．１ｗ／ｗ％～最大約９０ｗ／ｗ％以上、例えば、１ｗ／ｗ％超などの活性化合物の濃度を含有するように製剤化される。活性成分は、一度に投与してもよく、または、時間間隔をあけて投与される多くのより少ない用量へと分割してもよい。正確な用量及び治療期間は治療する組織に応じて変化するものあり、周知の試験手順を用いるまたはｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データから外挿することにより、実験的に求めることができるということを理解されたい。濃度及び用量値がまた治療する個体の年齢に応じて変化し得るということに留意されたい。任意の特定の対象における特定の用量レジメンは、個人の要望及び製剤の投与を実施または監督する者の専門的判断に応じて経時的に調節する必要があり、本明細書に記載の濃度範囲は例示に過ぎず、本願特許請求の範囲に記載の製剤の範囲または実施を限定することを意図するものではないということを更に理解されたい。
ＦＴＩを微紛化形態またはその他の好適な形態中に懸濁してもよく、または、ＦＴＩを誘導体化して、より溶けやすい活性生成物を製造してもよい、もしくは、プロドラッグを製造してもよい。得られる混合剤の形態は、対象となる投与方法、及び選択した担体または溶媒中における化合物の溶解性を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、症状の症候を改善するのに十分であり、実験的に求めてもよい。
本明細書の目的はまた、投与用に液剤、エマルション剤、及びその他の混合剤へと戻すことが可能な凍結乾燥粉末である。凍結乾燥粉末はまた、戻してもよく、固体またはゲルとして製剤化してもよい。
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書で提供するＦＴＩまたはその薬学的に許容される塩を好適な溶媒中に溶解させることにより調製される。溶媒は、散剤、またはその散剤から戻して調製した液剤の安定性またはその他の薬理学的構成要素を向上させる賦形剤を含有していてもよい。使用してもよい賦形剤としては、ブドウ糖、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、またはその他の好適な薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。溶媒はまた、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、もしくはリン酸カリウム、または、当業者に周知のその他のこのような緩衝剤（一実施形態では、ほぼ中性ｐＨ）などを含有していてもよい。その後、当業者に周知の標準条件下で、溶剤を滅菌濾過してから凍結乾燥させることにより、所望の製剤がもたらされる。一般的に、得られた液剤は、凍結乾燥用バイアルに分配される。それぞれのバイアルは、単回用量（１０～１０００ｍｇまたは１００～５００ｍｇを含むがこれらに限定されない）または複数回用量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば、約４℃から室温などで保管してもよい。
この凍結乾燥粉末を注射用蒸留水で戻すことにより、非経口投与に用いる製剤がもたらされる。戻すために、１ｍＬの滅菌水またはその他の好適な担体あたり、約１～５０ｍｇ、約５～３５ｍｇ、または約９～３０ｍｇの凍結乾燥粉末を加える。正確な量は選択した化合物に依存する。このような量は実験的に求めることができる。
局所混合剤は、局所投与及び全身投与用に記載したとおりに調製される。得られる混合剤は、液剤、懸濁剤、エマルション剤などであってもよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、エマルション剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアロゾル剤、灌漑剤、噴霧剤、坐剤、包帯、経皮パッチ剤、または、局所投与に好適な任意のその他の製剤として製剤化される。
ＦＴＩまたはＦＴＩを含む医薬組成物は、吸入などの局所投与用のエアロゾル剤として製剤化することができる（例えば、炎症性疾患、とりわけ喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾル剤について記載している米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号、及び第４，３６４，９２３号を参照のこと）。気道投与用のこれらの製剤は、単独、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、ネブライザー用のエアロゾル剤もしくは液剤、または吹入用の極微小粉末剤の形態であってもよい。このような場合、製剤の粒子は、５０マイクロメートル未満または１０マイクロメートル未満の直径を有する。
ＦＴＩまたはＦＴＩを含む医薬組成物は、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態で局部または局所投与用、例えば、皮膚及び粘膜、例えば、眼への局所投与用に、また眼への投与用に、または槽内もしくは脊髄内投与用に、製剤化することができる。局所投与は、経皮送達用に、また眼もしくは粘膜への投与用、または吸入療法用にも検討される。単独、またはその他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻活性化合物液剤をまた投与してもよい。これらの液剤、とりわけ、眼への使用を目的とする液剤は、ｐＨが約５～７であり、適切な塩を含む、０．０１％～１０％等張液剤として製剤化してもよい。
その他の投与経路、例えば、経皮パッチ及び直腸投与などについてもまた、本明細書で検討する。例えば、直腸投与用の医薬品剤形は、全身効果用の直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書で使用する直腸坐剤とは、体温で融解または軟化して１種または複数種の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸内挿入用の固体のことを意味する。直腸坐剤に用いる薬学的に許容される物質は、基剤または溶媒、及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに、脂肪酸のモノ、ジ、またはトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせを使用してもよい。坐剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鯨蝋及び蜜蝋が挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成形のいずれかを用いて調製してもよい。直腸坐剤の例示的な重量は約２～３グラムである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、同一の薬学的に許容される物質を使用して、経口投与用製剤と同一の方法により、製造される。
本明細書で提供するＦＴＩまたはＦＴＩを含む医薬組成物は、当業者に周知の制御放出手段または送達用デバイスを用いて投与してもよい。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、第６，６９９，５００号、ならびに第６，７４０，６３４号（そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられるがこれらに限定されない。このような剤形を使用し、例えば、様々な比率の所望の放出特性をもたらすためのヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、微小球、またはこれらの組み合わせを使用して、ＦＴＩの徐放または制御放出をもたらしてもよい。本明細書に記載の制御放出製剤を含む当業者に周知の好適な制御放出製剤は、本明細書で提供する活性成分と共に用いるために、容易に選択することができる。
全ての制御放出医薬品は、その非制御対応物によって達成される薬物治療と比較して、薬物治療を向上させるという共通の目的を有している。一実施形態では、最適に設計された制御放出製剤の医学的治療における使用は、症状を最小量の時間で治癒または制御するのに用いる最小限の薬物を特徴とする。特定の実施形態では、制御放出製剤の利点としては、長期間にわたる薬物活性、少ない投与頻度、及び患者の高い服薬遵守が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、効果またはその他の特徴、例えば、血中薬物レベルなどが発現する時間に影響を及ぼしてもよく、それにより、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼしてもよい。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物（活性成分）を最初に放出し、このレベルの治療効果を長期間にわたり維持するための異なる量の薬物を徐々に継続的に放出するように設計されている。この一定の体内薬物レベルを維持するためには、体から代謝及び排泄される量の薬物を元へ戻す速度で、薬物を剤形から放出させる必要がある。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくはその他の生理学的条件、または化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって促進させることができる。
特定の実施形態では、ＦＴＩは、静脈内注入、植込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、またはその他の投与方法を用いて投与することができる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用してもよい。更に別の実施形態では、制御放出システムを治療標的の近傍に配置してもよく、すなわち、それにより、全身用量のせいぜい数分の１が必要となる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照のこと）。
一部の実施形態では、制御放出デバイスは、対象における免疫活性化が不適切な部位または腫瘍の近傍に導入される。その他の制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒによるレビュー（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）において議論されている。ＦＴＩは、外部ポリマー膜、例えば、体液中で不溶性のポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに取り囲まれた、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または無可塑ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲルなど、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋した部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散していてもよい。活性成分はその後、放出速度制御工程において外部ポリマー膜中に分散する。このような非経口組成物中に含まれる活性成分のパーセンテージは、その特定の性質に加えて、対象の要望に強く依存する。
ＦＴＩまたはＦＴＩの医薬組成物は、包装資材、血液がん及び固形腫瘍を含むがんの１種または複数種の症候または増悪を治療、予防、または改善するために使用される、本明細書で提供する化合物またはその薬学的に許容される塩、及び、その化合物またはその薬学的に許容される塩が、血液がん及び固形腫瘍を含むがんの１種または複数種の症候または増悪を治療、予防、または改善するために使用されることを示す表示、を含有する製造物品として包装されていてもよい。
本明細書で提供する製造物品は包装資材を含有している。医薬品の包装に用いる包装資材は当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、及び第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬品包装資材の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ペン、ボトル、及び、選択した製剤及び目的の投与方法ならびに治療に好適な任意の包装資材が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で提供する化合物及び組成物の幅広く様々な製剤が検討される。
一部の実施形態では、ＦＴＩを含む治療有効量の医薬組成物は経口または非経口で投与される。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、０．０５～最高１８００ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、０．０５～最高１５００ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、０．０５～最高５００ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日０．０５ｍｇ／ｋｇ、毎日０．１ｍｇ／ｋｇ、毎日０．２ｍｇ／ｋｇ、毎日０．５ｍｇ／ｋｇ、毎日１ｍｇ／ｋｇ、毎日２ｍｇ／ｋｇ、毎日５ｍｇ／ｋｇ、毎日１０ｍｇ／ｋｇ、毎日２０ｍｇ／ｋｇ、毎日５０ｍｇ／ｋｇ、毎日１００ｍｇ／ｋｇ、毎日２００ｍｇ／ｋｇ、毎日３００ｍｇ／ｋｇ、毎日４００ｍｇ／ｋｇ、毎日５００ｍｇ／ｋｇ、毎日６００ｍｇ／ｋｇ、毎日７００ｍｇ／ｋｇ、毎日８００ｍｇ／ｋｇ、毎日９００ｍｇ／ｋｇ、毎日１０００ｍｇ／ｋｇ、毎日１１００ｍｇ／ｋｇ、毎日１２００ｍｇ／ｋｇ、毎日１３００ｍｇ／ｋｇ、毎日１４００ｍｇ／ｋｇ、または毎日１５００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日２ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日５ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１０ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日２０ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日５０ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１００ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日２００ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日５００ｍｇ／ｋｇで投与される。ＦＴＩは、単回用量でまたは２回以上の用量に分割してのいずれかで投与してもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日５０～２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１００～１８００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１００～１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、１２００ｍｇ、または２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日２００ｍｇの用量で投与される。ＦＴＩは、毎日３００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日４００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日５００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日６００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日７００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日８００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日９００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１０００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１１００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１２００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１３００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１４００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１５００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１６００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１７００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１８００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日１９００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日２０００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日２１００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日２２００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日２３００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、毎日２４００ｍｇの用量で投与してもよい。ＦＴＩは、単回用量でまたは２回以上の用量に分割してのいずれかで投与してもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）１００、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、または１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１００～１４００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１００～１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、３００～１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、３００～９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、４００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、５００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、７００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、８００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１０００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で提供する組成物及び方法に用いるＦＴＩはチピファルニブである。
当業者は理解するであろうが、用量は、用いる剤形、患者の症状及び感受性、投与経路、及びその他の因子に応じて変化する。正確な用量は、治療を必要とする対象に関連する因子を考慮して、医療従事者により決定される。用量及び投与は、十分なレベルの活性成分がもたらされるまたは所望の効果が維持されるように調節される。考慮され得る因子としては、病態の重症度、対象の全身健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与期間及び投与頻度、薬物組み合わせ（複数可）、反応感受性、ならびに、治療に対する耐性／応答が挙げられる。治療サイクル中に１日量を変化させてもよい。一部の実施形態では、治療サイクル内に開始用量を漸減させてもよい。一部の実施形態では、治療サイクル内に開始用量を漸増させてもよい。最終用量は、用量制限毒性の発生及びその他の因子に依存し得る。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日３００ｍｇの開始用量で投与され、毎日４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日４００ｍｇの開始用量で投与され、毎日５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日５００ｍｇの開始用量で投与され、毎日６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日６００ｍｇの開始用量で投与され、毎日７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日７００ｍｇの開始用量で投与され、毎日８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日８００ｍｇの開始用量で投与され、毎日９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日９００ｍｇの開始用量で投与され、毎日１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、または１２００ｍｇの最大用量へと漸増される。用量漸増は、一度にまたは段階的に実施してもよい。例えば、４日間にわたり１日あたり１００ｍｇ増加させることにより、または２日間にわたり１日あたり２００ｍｇ増加させることにより、または一度に４００ｍｇ増加させることにより、毎日６００ｍｇの開始用量を毎日１０００ｍｇの最終用量へと漸増させてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、比較的高い開始用量で投与され、患者の応答及びその他の因子に応じてより低い用量へと漸減される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１２００ｍｇの開始用量で投与され、毎日１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量へと減少される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１１００ｍｇの開始用量で投与され、毎日１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量へと減少される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日１０００ｍｇの開始用量で投与され、毎日９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量へと減少される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日９００ｍｇの開始用量で投与され、毎日８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量へと減少される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日８００ｍｇの開始用量で投与され、毎日７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量へと減少される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、毎日６００ｍｇの開始用量で投与され、毎日５００ｍｇ、４００ｍｇ、または３００ｍｇの最終用量へと減少される。用量減少は、一度にまたは段階的に実施してもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。例えば、３日間にわたり１日あたり１００ｍｇ減少させることにより、または一度に３００ｍｇ減少させることにより、毎日９００ｍｇの開始用量を毎日６００ｍｇの最終用量へと減少させてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
治療サイクルは異なる長さであってもよい。一部の実施形態では、治療サイクルは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、または１２ヶ月間であってもよい。一部の実施形態では、治療サイクルは４週間である。治療サイクルは断続的なスケジュールであってもよい。一部の実施形態では、２週間治療サイクルは、５日間の投与に続く９日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、２週間治療サイクルは、６日間の投与に続く８日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、２週間治療サイクルは、７日間の投与に続く７日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、２週間治療サイクルは、８日間の投与に続く６日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、２週間治療サイクルは、９日間の投与に続く５日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、４週間（２８日間）治療サイクルは、７日間の投与に続く２１日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、４週間（２８日間）治療サイクルは、２１日間の投与に続く７日間の休薬であってもよい。一部の実施形態では、４週間（２８日間）治療サイクルは、１～７日目及び１５～２１日目の投与、及び８～１４日目及び２２～２８日目の休薬であってもよい。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、２８日間治療サイクルの１～７日目に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、２８日間治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、２８日間治療サイクルの１～２１日目に投与される。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも１つの治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、または少なくとも１２の治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも２つの治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも３つの治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも６つの治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも９つの治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩは、少なくとも１２の治療サイクルにわたり投与されてもよい。一部の実施形態では、ＦＴＩはチピファルニブである。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長２週間にわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長３週間、最長１ヶ月間、最長２ヶ月間、最長３ヶ月間、最長４ヶ月間、最長５ヶ月間、最長６ヶ月間、最長７ヶ月間、最長８ヶ月間、最長９ヶ月間、最長１０ヶ月間、最長１１ヶ月間、または最長１２ヶ月間にわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長１ヶ月間にわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長３ヶ月間にわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長６ヶ月間にわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長９ヶ月間にわたり投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、最長１２ヶ月間にわたり投与される。
一部の実施形態では、ＦＴＩは、反復４週間サイクルの４週間のうちの３週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、反復４週間サイクルの隔週（１週間は投与、１週間は休薬）に毎日投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、反復４週間サイクルの４週間のうちの３週間にわたり３００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、反復４週間サイクルの４週間のうちの３週間にわたり６００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、４週間サイクルの隔週（１週間は投与、１週間は休薬）に９００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、隔週（反復２８日間サイクルの１～７日目及び１５～２１日目）に１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは、反復２８日間サイクルのうちの１～５日目及び１５～１９日目にわたり１２００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で経口投与される。
一部の実施形態では、３００ｍｇ ｂｉｄチピファルニブ隔週レジメンを採用してもよい。そのレジメン下では、患者は、２８日間治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に３００ｍｇ、ｐｏ、ｂｉｄの開始用量を受ける。管理不能な毒性がない場合、対象は、最長１２ヶ月間にわたりチピファルニブ治療を受け続けてもよい。対象が治療に耐えている場合、用量をまた、１２００ｍｇ ｂｉｄへと増加させてもよい。治療関連毒性、治療下発現毒性を制御するための段階的な３００ｍｇの用量減少もまた含ませてもよい。
一部の実施形態では、６００ｍｇ ｂｉｄチピファルニブ隔週レジメンを採用してもよい。そのレジメン下では、患者は、２８日間治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に６００ｍｇ、ｐｏ、ｂｉｄの開始用量を受ける。管理不能な毒性がない場合、対象は、最長１２ヶ月間にわたりチピファルニブ治療を受け続けてもよい。対象が治療に耐えている場合、用量をまた、１２００ｍｇ ｂｉｄへと増加させてもよい。治療関連毒性、治療下発現毒性を制御するための段階的な３００ｍｇの用量減少もまた含ませてもよい。
一部の実施形態では、９００ｍｇ ｂｉｄチピファルニブ隔週レジメンを採用してもよい。そのレジメン下では、患者は、２８日間治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に９００ｍｇ、ｐｏ、ｂｉｄの開始用量を受ける。管理不能な毒性がない場合、対象は、最長１２ヶ月間にわたりチピファルニブ治療を受け続けてもよい。対象が治療に耐えている場合、用量をまた、１２００ｍｇ ｂｉｄへと増加させてもよい。治療関連毒性、治療下発現毒性を制御するための段階的な３００ｍｇの用量減少もまた含ませてもよい。
一部のその他の実施形態では、チピファルニブは、２８日間治療サイクルにおいて、２１日間にわたり３００ｍｇ ｂｉｄの用量で毎日経口投与され、それに続き、１週間の休薬が行われる（２１日間スケジュール；Ｃｈｅｎｇ ＤＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｄｉａｇｎ．（２０１５）１７（３）：２５１－６４）。一部の実施形態では、２５～１３００ｍｇ ｂｉｄの範囲の５日間の投与に続く９日間の休薬を採用する（５日間スケジュール；Ｚｕｊｅｗｓｋｉ Ｊ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，（２０００）Ｆｅｂ；１８（４）：９２７－４１）。一部の実施形態では、７日間ｂｉｄの投与に続く７日間の休薬を採用する（７日間スケジュール；Ｌａｒａ ＰＮ Ｊｒ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．，（２００５）１６（３）：３１７－２１；Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ ＭＨ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．，（２０１１）Ｏｃｔ；２５（１０）：１５４３－７）。７日間スケジュールでは、患者は、３００ｍｇ ｂｉｄの開始用量を受けて、１８００ｍｇ ｂｉｄの最高計画用量への３００ｍｇ用量漸増を行ってもよい。７日間スケジュール試験では、患者はまた、２８日間サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に、最高１６００ｍｇ ｂｉｄの用量でチピファルニブｂｉｄを受けてもよい。
これまでの試験で、ＦＴＩは、１日２回の投与スケジュールで投与した場合に哺乳動物腫瘍の増殖を阻害することが示された。１～５日間にわたるのＦＴＩの毎日単回用量の投与により、少なくとも２１日間にわたって続く腫瘍増殖の著しい抑制がもたらされることが判明した。一部の実施形態では、ＦＴＩは、５０～４００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される。一部の実施形態では、ＦＴＩは２００ｍｇ／ｋｇで投与される。特定のＦＴＩ用の投与レジメンはまた当該技術分野において周知である（例えば、米国特許第６８３８４６７号（その全体は参照により本明細書に組み込まれる））。例えば、化合物アルグラビン（ＷＯ９８／２８３０３）、ペリリルアルコール（ＷＯ９９／４５７１２）、ＳＣＨ－６６３３６（米国特許第５，８７４，４４２号）、Ｌ７７８１２３（ＷＯ００／０１６９１）、２（Ｓ）－［２（Ｓ）－［２（Ｒ）－アミノ－３－メルカプト］プロピルアミノ－３（Ｓ）－メチル］－ペンチルオキシ－３－フェニルプロピオニル－メチオニンスルホン（ＷＯ９４／１０１３８）、ＢＭＳ ２１４６６２（ＷＯ９７／３０９９２）、ＡＺＤ３４０９；Ｐｆｉｚｅｒ化合物Ａ及びＢ（ＷＯ００／１２４９９及びＷＯ００／１２４９８）用の好適な用量は、上記の特許明細書（参照により本明細書に組み込まれる）中に記載されている、または当業者に周知である、または当業者が容易に求めることができる。
ペリリルアルコールに関しては、ヒト患者１５０ｌｂあたり、１日あたり１～４ｇで薬剤を投与してもよい。一実施形態では、ヒト患者１５０ｌｂあたり、１日あたり１～２ｇである。ＳＣＨ－６６３３６は一般的に、特定の用途に応じて、約０．１ｍｇ～１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ～３００ｍｇの単位用量で投与してもよい。化合物Ｌ７７８１２３及び１－（３－クロロフェニル）－４－［１－（４－シアノベンジル）－５－イミダゾリルメチル］－２－ピペラジノンは、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）～約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量でヒト患者に投与してもよい。
Ｐｆｉｚｅｒ化合物Ａ及びＢは、単回用量または分割（すなわち、複数回）用量で、１日あたり約１．０ｍｇ～最高約５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１～約１００ｍｇの範囲の用量で投与してもよい。治療用化合物は通常、単回用量または分割用量で、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１～約１０ｍｇの範囲の１日量で投与される。ＢＭＳ ２１４６６２は、単回用量または２～４回の分割用量で、約０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量範囲で投与してもよい。
本明細書に記載の方法が、本明細書に記載の対象を治療するために、特定のＦＴＩ、製剤、投与レジメン、別の治療法の任意の順列または組み合わせを使用することを含むことを当業者は理解するであろう。
本発明の様々な実施形態の作用に実質的に影響を及ぼさない変更はまた、本明細書で提供する本発明の定義内に規定されることを理解されたい。それゆえ、以下の実施例は、本発明を例示することを目的としたものであり、本発明を限定するものではない。本明細書に引用する全ての参照文献の全体は参照により組み込まれる。
本出願の全体にわたり、様々な刊行物を参照してきた。ＧｅｎＢａｎｋ番号及びＧＩ番号の刊行物を含むこれらの刊行物の開示全体は、本開示が属する技術分野の状況をより詳細に記述するために、本出願において参照により本明細書に組み込まれる。上で提供した例を参照しながら本発明について記載してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な変更を行なうことができるということを理解すべきである。
ＨＲＡＳ変異を有する局所進行性、切除不能もしくは転移性、再発性及び／または難治性の腫瘍を有する対象、及び利用可能な治癒的療法がない対象における、客観的奏効率を基準としたチピファルニブの抗腫瘍活性を調査する第ＩＩ相試験を実施した。対象は１８歳超の男性及び女性であった。
試験の包含基準は、以下のとおり、利用可能な治癒的療法がない場合の、組織学的または細胞学的な甲状腺癌（コホート１）または扁平上皮頭頸部癌（コホート２）の確定診断；ミスセンスＨＲＡＳ変異を有する腫瘍；ＨＲＡＳ遺伝子腫瘍状態の後ろ向き試験に用いる少なくとも１０枚の未染色腫瘍スライドを提供することに同意している対象；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な病変を有し、再発しているまたは前治療に対して難治性である対象；登録前の最後の全身療法または放射線療法レジメンから少なくとも２週間；ＥＣＯＧ ＰＳ ０または１；許容可能な肝機能；許容可能な腎機能；及び許容可能な血液学的状態、であった。
試験の除外基準は、以下のとおり、ＦＴａｓｅ阻害剤を用いた前治療；３年以内の関連する冠状動脈性心疾患または心筋梗塞の病歴、ＮＹＨＡグレードＩＩＩ以上のうっ血性心不全、前年内の脳血管性発作、または投薬を要する、心房細動を除く重篤な心臓不整脈；既知の制御されていない脳転移、軟膜転移、または硬膜外転移（サイクル１、１日目の前の少なくとも４週間において、治療されておらず十分に制御されていない場合）；１日目の４週間以内における、継続的な高用量コルチコステロイドの使用を必要とする制御された脳転移；最初の投与の４週間以内における、非許容性の＞グレード２のニューロパチー、または不安定な神経学的症候のエビデンス；最初の投与前の４週間以内における、完全回復を伴わない、診断的手術以外の大手術；全身療法を要する、活動的で制御されていない細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症；または、ＨＩＶを伴う周知の感染症、もしくはＢ型肝炎またはＣ型肝炎を伴う活動性感染症、であった。
試験には３６名の参加者が含まれ、対象は、以下のとおり、２つの非無作為化コホートに登録された。コホート１は、ＨＲＡＳ変異を有する悪性甲状腺腫瘍を有する患者で構成され、コホート２は、ＨＲＡＳ変異を有する扁平上皮頭頸部癌を有する患者で構成された。患者は、２８日間サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に６００～９００ｍｇの開始用量でチピファルニブを１日２回経口投与された。
試験の主要評価項目は客観的奏効率であった。加えて、無増悪生存期間、奏効期間、及び、有害事象及び重篤な有害事象を有する対象の数もまた、副次評価項目として記録した。有害事象及び重篤な有害事象については、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）に従って等級付けした。
主要な目的（客観的奏効率）が達成されると、ＨＮＳＣＣ患者（コホート２）の登録を継続してその他のＳＣＣを有する患者（コホート３）を加えるように試験を修正した。これらの患者は、高ＨＲＡＳｍバリアントアレル頻度（ベースライン血清アルブミンが＞３．５ｇ／ｄＬである場合、ＶＡＦ＞３５％または≧２０％）を有する腫瘍を有していた。
ＨＮＳＣＣを有する２３名の患者及び別のＳＣＣを有する１０名の患者の治療を行った。患者は再発性／難治性疾患を有しており、中央値で２種の前レジメンを受け、プラチナ、免疫療法、及びセツキシマブ±化学療法を含む自身の直近の前治療に対する客観的な部分奏功を認めなかった。ＨＲＡＳｍ ＶＡＦ基準を満たす１５名のＨＮＳＣＣ患者のうち、５３％に全奏効率が認められ、８名に部分奏功（ＰＲ）が認められ、５名に安定（ＳＤ）が認められた。２名の患者は初回試験時腫瘍効果判定評価をまだ受けていなかった。
全体的な無増悪生存期間中央値（ＰＦＳ）は５．４ヶ月間（９５％ＣＩ ４．５～１９．５ヶ月間、Ｎ＝１５）であり、ＰＲを経験した患者で１９ヶ月間（９５％ＣＩ ５．３～１９．５ヶ月間）、ＳＤを経験した患者で４．５ヶ月間（９５％ＣＩ １．６～５．４ヶ月間）であった。直近の前治療におけるＰＦＳの期間中央値は３．２ヶ月間であった。全ての患者は少なくとも１種の治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）を有していた。≧１０％の患者において生じ、最も頻繁に認められた薬物関連グレード＞３ ＴＥＡＥは、血液及びリンパ系障害、消化管障害、ならびに腎障害であった。

Claims (39)

  1. 外科手術と組み合わせた、Ｈ－Ｒａｓ変異扁平上皮癌（ＳＣＣ）を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を前記対象に投与することを含み、前記ＳＣＣは２０％超のＨ－Ｒａｓ変異アレル頻度（ＡＦ）を有する、前記方法。
  2. 前記Ｈ－Ｒａｓ変異ＡＦは２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、または６０％超である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＳＣＣは、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ｑ２２、Ｋ１１７、Ａ１４６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるＨ－Ｒａｓ内のコドンにアミノ酸置換を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＳＣＣはＫ－Ｒａｓ変異またはＮ－Ｒａｓ変異を有していない、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 放射線療法剤または化学療法剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ＦＴＩは前記外科手術の前に投与される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ＦＴＩは、前記対象における全身腫瘍組織量を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させる、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ＦＴＩは、前記ＳＣＣを手術不能なものから手術可能なものへと変化させる、請求項６に記載の方法。
  9. 前記ＦＴＩは前記外科手術の後に投与される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記ＦＴＩは、前記外科手術の後の再発のリスクを低下させる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ＳＣＣは、頭頸部ＳＣＣ（ＨＮＳＣＣ）、肺ＳＣＣ（ＬＳＣＣ）、甲状腺ＳＣＣ（ＴＳＣＣ）、食道ＳＣＣ（ＥＳＣＣ）、膀胱ＳＣＣ（ＢＳＣＣ）、子宮頸部ＳＣＣ、外陰部ＳＣＣ、陰茎部ＳＣＣ、皮膚ＳＣＣ、または尿路上皮癌（ＵＣ）である、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記ＳＣＣはＨＮＳＣＣである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ＨＮＳＣＣは気管のＨＮＳＣＣである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＨＮＳＣＣは上顎骨のＨＮＳＣＣである、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ＨＮＳＣＣは口腔のＨＮＳＣＣである、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記ＳＣＣはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性である、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記ＳＣＣは進行ステージにあるまたは転移性である、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記ＳＣＣは再発性である、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記ＳＣＣは難治性である、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記対象に由来する試料における前記Ｈ－Ｒａｓ変異ＡＦを測定することを含む、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記Ｈ－Ｒａｓ変異ＡＦは、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡマイクロアレイ、質量分析（ＭＳ）、一塩基多型（ＳＮＰ）アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、または制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイによって測定される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記試料は組織生検材料である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記試料は腫瘍生検材料である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記試料は血液試料である、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記試料は単離細胞である、請求項２１に記載の方法。
  26. 前記ＦＴＩは、チピファルニブ、ロナファルニブ、アルグラビン、ペリリルアルコール、Ｌ７７８１２３、Ｌ７３９７４９、ＦＴＩ－２７７、Ｌ７４４８３２、ＣＰ－６０９，７５４、Ｒ２０８１７６、ＡＺＤ３４０９、及びＢＭＳ－２１４６６２からなる群から選択される、請求項１から請求項２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記ＦＴＩはチピファルニブである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＦＴＩはロナファルニブである、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記ＦＴＩはＢＭＳ－２１４６６２である、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記ＦＴＩは０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記ＦＴＩは、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの１日量で投与される、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記ＦＴＩは１日２回投与される、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記ＦＴＩは１００～１０００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＦＴＩは、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項３２に記載の方法。
  35. １～７日間の期間にわたり前記ＦＴＩを投与することを含む、請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記ＦＴＩは２８日間治療サイクルの１～７日目に投与される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＦＴＩは２８日間治療サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記ＦＴＩは２８日間治療サイクルの１～２１日目に投与される、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記ＦＴＩは、少なくとも３サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも９サイクル、または少なくとも１２サイクルにわたり投与される、請求項３５から請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
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