JP6316195B2 - モノクローナル抗体および使用の方法 - Google Patents
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Description
特定の実施形態において、本開示は、イヌの疾患状態(例えば、リンパ腫)を予防および/または処置するための試薬および方法に関する。例えば、イヌの血液および/またはB細胞リンパ腫細胞の組織を枯渇させるために標的化され得るイヌCD20のエピトープが同定されている。これらの疾患を予防および/または処置する際の使用に適した、免疫応答(例えば、抗体の産生)を誘導および/または増強するために使用することができる免疫原が、本明細書に記載されるように同定されている。これらの免疫原をコードする核酸およびポリペプチド/ペプチド免疫原自体、ならびにこれらを生成する方法もまた記載されている。特定の実施形態において、これらの免疫原は、LIKAPMPYV(配列番号1)および/またはDIHNCD(配列番号2)などの、目的の特定のエピトープである、またはかかるエピトープを含む。これらの免疫原は、例えばイヌCD20に対する免疫応答を誘導ならびに/または増強するために、単独でならびに/または他の免疫原および/もしくは「骨格」(例えば、イヌFc)と共に使用され得る。
本開示は、インビトロおよび/またはインビボで細胞の表面上のイヌCD20に結合する結合剤に関する。これらの結合剤は、単離されたイヌCD20ポリペプチドならびに/またはその断片および/もしくは誘導体にも結合し得る。イヌCD20を発現している細胞の存在に関連する1つ以上の疾患を診断、処置および/または予防するための方法もまた提供される。例えば、これらの結合剤は、エピトープ配列番号1および/または2と反応し得るおよび/または結合し得る抗体(例えば、モノクローナル抗体)であり得る。これらのモノクローナル抗体は、例えば表1および4−5に示されるアミノ酸配列(ならびに/または1つ以上のそれらの断片および/もしくは誘導体)のうち任意の1つ以上を含んでいてもよく、これらの表に示されるヌクレオチド配列のうち任意の1つ以上(ならびに/または1つ以上のそれらの断片および/もしくは誘導体)によってコードされ得る。本開示は、動物(例えば、イヌ)における癌の予防および/または処置のための阻害(例えば、細胞傷害性)のためにイヌCD20を発現している細胞(例えば、イヌB細胞リンパ腫細胞)を単離、同定および/または標的化するためのこれらのモノクローナル抗体の使用もまた提供する。特定の実施形態において、これらのモノクローナル抗体は、細胞の表面上に発現されたイヌCD20に対して反応性であり得る。
表1に示されるアミノ酸(ならびに/または任意の1つ以上のそれらの断片および/もしくは誘導体)のいずれかは、当業者によって望まれるように、任意の他のアミノ酸によって置換されていてもよい。例えば、当業者は、特定のアミノ酸を以下の表7に示されるように他のアミノ酸で置き換えることによって、保存的置換を行うことができる。置換され得る例示的なアミノ酸には、例えば、以下の表7に示される保存的置換が含まれるがこれらに限定されない任意の他のアミノ酸で置換され得る、配列番号9(1G10軽鎖可変領域)の残基26、28、33および/もしくは34;配列番号11(1G10重鎖可変領域)の残基55および/もしくは56;ならびに/または配列番号15(1G1重鎖可変領域)の残基52、53、55および/もしくは56が含まれ得る。保存的アミノ酸置換をコードするヌクレオチド配列は、表6に示される遺伝子コードを使用して設計することができる。かかる置換されたアミノ酸配列の例には、例えば以下が含まれる:
イヌCD20ポリペプチドならびに/またはそれらの断片および/もしくは誘導体(本明細書で集合的に「イヌCD20」と呼ぶ。)、ならびにこれらを調製する方法および使用する方法もまた、本明細書で提供される。例示的なイヌCD20は、以下に示すアミノ酸配列を含み得る:
いくつかの実施形態において、結合剤を使用してイヌ細胞を検出する方法が提供される。特定の実施形態において、動物(例えば、イヌ)におけるその細胞表面上にCD20を発現している細胞(例えば、B細胞リンパ腫)は、試験生物学試料を結合剤またはその誘導体と接触させること、および生物学試料またはその構成成分に結合した結合剤を検出することによって、検出され得る。特定の実施形態において、この方法は、試験生物学試料またはその構成成分に対する結合の量を、対照生物学試料またはその構成成分に対する結合の量と比較することを含んでいてもよく、対照生物学試料またはその構成成分と比較して試験生物学試料またはその構成成分に対する結合の増加は、試験生物学試料中のリンパ腫細胞の存在を示す。いくつかの実施形態において、この生物学試料は、イヌの血液または針吸引物であり得る。かかる方法は、インビボおよび/またはインビトロの形式でも提供される。
イヌCD20に対して反応性のmAb
A.ハイブリドーマの生成および選択
イヌCD20に対するマウスモノクローナル抗体を生成するために、イヌCD20の第2の細胞外ドメイン(ECD)を、イヌPBMC cDNAからクローニングし、マウスFc融合タンパク質(「ECD2−mFc」)として発現させ、免疫原として使用した。イヌECD2−mFCは、以下に示すように、配列番号59および60のアミノ酸配列を有する:
マウスモノクローナル抗体由来の可変領域DNAを、標準的な方法を使用して、ハイブリドーマ細胞株から得られたRNAからRT−PCRによって増幅した。重鎖および軽鎖の可変領域配列を増幅するために使用したフォワードプライマーは、Chardes T.ら、FEBS Letters.6月11日;452巻(3号):386−94頁、1999年において報告されたものであった。重鎖および軽鎖の可変領域配列を増幅するために使用したリバースプライマーを以下に示す:
5’−GCGTCTAGAAYCTCCACACACAGGRRCCAGTGGATAGAC−3’(重鎖定常領域プライマー(配列番号68));および
5’−GCGTCTAGAACTGGATGGTGGGAAGATGG−3’(軽鎖定常領域プライマー(配列番号69))。
A.CHO細胞におけるイヌキメラ抗体1E4−cIgGBおよびリツキサン−cIgGBの発現
キメラ抗体の軽鎖および重鎖をコードする遺伝子を構築した。1E4抗体の軽鎖可変領域をコードするコドン最適化されたマウスヌクレオチド配列(配列番号5)(表1)を、イヌ由来の軽鎖定常領域をコードするコドン最適化されたヌクレオチド配列(配列番号56)(表5)と融合させて、キメラ抗体軽鎖をコードする融合遺伝子を生成した。
記載した抗体の改変もまた、上記の手順を使用して行った。1E4の軽鎖可変領域(VL)(配列番号3)のアスパラギン−グリシンジペプチド配列(Asp−GlyまたはN−G)中のアスパラギン33(N33)またはグリシン34(G34)を改変して、潜在的な脱アミド化部位を除去した。種々の実施形態において、N33を、アラニン(A)、グルタミン酸(E)、フェニルアラニン(F)、ヒスチジン(H)、イソロイシン(I)、リジン(K)、ロイシン(L)、プロリン(P)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、スレオニン(T)、バリン(V)またはチロシン(Y)によって置換した。いくつかの実施形態において、G34を、アラニン(A)、グルタミン酸(E)、フェニルアラニン(F)、ヒスチジン(H)、イソロイシン(I)、リジン(K)、ロイシン(L)、プロリン(P)、グルタミン(Q)、アルギニン(R)、バリン(V)またはチロシン(Y)によって置換した。上記置換のうち1つを含む抗体全体(重鎖+軽鎖)を、イヌCD20 ECD2ペプチド(配列番号62)に結合する能力について、ELISAアッセイによって試験した。
キメラ抗イヌCD20抗体1E4−cIgGBのインビボ活性
B細胞を枯渇させることにおけるキメラ抗体1E4−cIgGBの効力を、用量反応研究においてインビボで試験した。抗ヒトCD20抗体リツキシマブ(リツキサン(登録商標))は、イヌCD20と交差反応しない/結合しないことが示されている(Jubalaら、Vet Pathol.、7月;42巻(4号):468−76頁、2005年;Impellizeriら、Vet J.、5月;171巻(3号):556−8頁、2006年)。このように、イヌIgGB Fcを含むリツキサンのキメラ形態(リツキサン−cIgGB)をクローニングし、実施例2に上記したように発現させ、本研究において陰性アイソタイプ対照として使用した。薬力学的効果を、ナイーブな健康なオスビーグル犬に単回静脈内(IV)注射によって投与した場合の、複数の用量レベルの1E4−cIgGBによる59日間の処置にわたって測定した。研究前の体重および研究前の臨床病理データ(臨床化学および血液学)を利用して、イヌをそれぞれの処置群へとランダム化した。実験設計を以下に示す:
B細胞リンパ腫を有するイヌの、キメラ抗イヌCD20抗体1E4−cIgGBによる処置
上記1E4キメライヌIgGB抗体を、静脈内ボーラス注射を介して、適切な用量(例えば、10mg/kg)で、B細胞リンパ腫を有するオスビーグル犬に投与する。血液を、0日目(投薬前)、および例えば、1日目、2日目、3日目、4日目、7日目、10日目、14日目、28日目、42日目および59日目を含む種々の日において、動物から収集した。これらの血液試料から、臨床病理パラメーターをモニタリングし、各イヌにおけるCD21陽性リンパ球(B細胞)のパーセントを、R−フィコエリトリン(RPE)コンジュゲート化マウス抗イヌCD21抗体(AbDserotec、カタログ番号MCA1781PE)を使用して全血から単離したPBMCに対するFACSによって、3連で分析する。その時点におけるCD21陽性リンパ球の百分率を、0日目(投薬前)においてCD21陽性であった百分率によって除算することによって、各時点において残存しているB細胞の百分率を、各イヌについて計算する。次いで、各処置群について残存しているB細胞の百分率の平均を計算し、グラフ化して、その処置が有効であることを確認することができる。
[1]
イヌCD20に結合する結合剤であって、CD20が、少なくとも1つのアミノ酸配列LIKAPMPYV(配列番号1)またはDIHNCD(配列番号2)、またはNITISHFFKMENLNLIKAPMPYVDIHNCDPANPSEKNSLSIQYCGSI(配列番号59)を含む、結合剤。
[2]
単離されたモノクローナル抗体である、請求項1に記載の結合剤。
[3]
標的に対する結合について請求項2に記載のモノクローナル抗体と競合する結合剤であって、標的が、
a)アミノ酸配列LIKAPMPYV(配列番号1)を含むエピトープ;
b)アミノ酸配列DIHNCD(配列番号2)を含むエピトープ;
c)アミノ酸配列 NITISHFFKMENLNLIKAPMPYVDIHNCDPANPSEKNSLSIQYCGSI(配列番号59)を含むポリペプチド;ならびに
d)LIKAPMPYV(配列番号1)、DIHNCD(配列番号2)、およびNITISHFFKMENLNLIKAPMPYVDIHNCDPANPSEKNSLSIQYCGSI(配列番号59)からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含むイヌCD20
からなる群より選択される、結合剤。
[4]
請求項2に記載のモノクローナル抗体と実質的に同じK d で、アミノ酸配列LIKAPMPYV(配列番号1)、DIHNCD(配列番号2)、またはNITISHFFKMENLNLIKAPMPYVDIHNCDPANPSEKNSLSIQYCGSI(配列番号59)を含むエピトープに結合する、結合剤。
[5]
モノクローナル抗体が、
からなる群より選択されるアミノ酸配列のうち少なくとも1つを含む、請求項2に記載の結合剤。
[6]
DYGML(配列番号20)、GFTFSDY(配列番号21)、YISSGSSTIYYADRVKG(配列番号22)、SSGSST(配列番号23)、GTFAY(配列番号24)、RSSQSLIYNNGNTYLH(配列番号25)、SQSLIYNNGNTY(配列番号26)、RSSQSLIYNKGNTYLH(配列番号70)、SQSLIYNKGNTY(配列番号71)、RSSQSLIYNNKNTYLH(配列番号72)、SQSLIYNNKNTY(配列番号73)、RSSQSLIYNNQNTYLH(配列番号74)、SQSLIYNNQNTY(配列番号75)、RSSQSLIYNNANTYLH(配列番号76)、SQSLIYNNANTY(配列番号77)、KVSNRFS(配列番号27)、KVS(配列番号28)、SQSTHVPFT(配列番号29)、STHVPF(配列番号30)、DDYMH(配列番号31)、GFNIKDD(配列番号32)、WIDPENGHTKYASKFQG(配列番号33)、DPENGH(配列番号34)、LRHYYGSSYVSPHYY(配列番号35)、LRHYYGSSYVSPHYY(配列番号36)、KASQNVGPNVA(配列番号37)、SQNVGPN(配列番号38)、SASYRYS(配列番号39)、SAS(配列番号40)、QQYNNYPYT(配列番号41)、YNNYPY(配列番号42)、DYYMN(配列番号43)、GYTFTDY(配列番号44)、DINPNNGDTSYNQKFKG(配列番号45)、NPNNGD(配列番号46)、GGVLRYPYYYVMDY(配列番号47)、GGVLRYPYYYVMDY(配列番号48) RSNKSLLHRNGNTYLY(配列番号49)、NKSLLHRNGNTY(配列番号50)、RMSNLAS(配列番号51)、RMS(配列番号52)、MQHLEFPFT(配列番号53)、およびHLEFPF(配列番号54)からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合剤。
[7]
任意のヒトIgG、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、ヒトIgG4、ヒトIgM、ヒトIgA、ヒトIgA1、ヒトIgA2、ヒトIgD、ヒトIgE、イヌ抗体、イヌIgGA、イヌIgGB、イヌIgGC、イヌIgGD、イヌIgA、イヌIgD、イヌIgE、イヌIgM、ニワトリ抗体、ニワトリIgA、ニワトリIgD、ニワトリIgE、ニワトリIgG、ニワトリIgM、ニワトリIgY、ヤギ抗体、ヤギIgG、マウス抗体、マウスIgG、マウスIgA、マウスIgD、マウスIgE、マウスIgM、ブタ抗体、ブタIgG、ラット抗体、ラットIgGおよびネコ抗体、ネコIgGに由来する抗体である、請求項1から6のいずれか一項に記載の結合剤。
[8]
イヌ抗体である、請求項7に記載の結合剤。
[9]
イヌ抗体が、IgGA、IgGB、IgGCおよびIgDからなる群より選択されるアイソタイプを有する、請求項8に記載の結合剤。
[10]
イヌ抗体がIgGBアイソタイプを有する、請求項9に記載の結合剤。
[11]
アミノ酸配列:
のうち少なくとも1つを含む、請求項10に記載の結合剤。
[12]
i)N33およびG34の一方または両方においてアミノ酸置換を含む配列番号3;
ii)N33およびG34の一方または両方においてアミノ酸置換を含む配列番号9;
iii)N55およびG56の一方または両方においてアミノ酸置換を含む配列番号11;
iv)N55およびG56の一方または両方においてアミノ酸置換を含む配列番号15;および
v)N103、N183、N270、G104、G184およびG271のうち1つ以上においてアミノ酸置換を含む配列番号57、
のうち1つを含む結合剤であって、
置換するために使用されるアミノ酸が、アラニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、アルギニン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンである、結合剤。
[13]
請求項1から12のいずれか一項に記載の結合剤の誘導体。
[14]
F ab 、F ab2 、Fab’単鎖抗体、Fv、単鎖、単一特異性抗体、二特異性抗体、トリマー抗体、多特異性抗体、多価抗体、キメラ抗体、イヌ−ヒトキメラ抗体、イヌ−マウスキメラ抗体、イヌFcを含む抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、イヌ化抗体、CDR移植抗体、サメ抗体、ナノボディ、ラクダ科動物抗体および脱フコシル化抗体からなる群より選択される、請求項13に記載の誘導体。
[15]
イヌ化抗体である、請求項14に記載の誘導体。
[16]
イヌ動物においてリンパ腫細胞を検出するための方法であって、試験生物学試料を、請求項1から15のいずれか一項に記載の結合剤または誘導体と接触させる工程、および生物学試料またはその構成成分に結合した結合剤を検出する工程、を含む、方法。
[17]
イヌ動物においてリンパ腫を処置するための方法であって、請求項1から15のいずれか一項に記載の結合剤または誘導体の少なくとも1回の有効用量を、動物に投与する工程を含む、方法。
[18]
複数回の用量が動物に投与される、請求項17に記載の方法。
[19]
モノクローナル抗体が、約1から50mg/kgの投薬量で投与される、請求項17または18に記載の方法。
[20]
結合剤または誘導体が、1種以上の化学療法剤と併せて投与される、請求項17に記載の方法。
Claims (13)
- 軽鎖可変領域として配列番号3に示すアミノ酸配列、重鎖可変領域として配列番号6に示すアミノ酸配列、軽鎖定常領域として配列番号55に示すアミノ酸配列、及び重鎖定常領域として配列番号57に示すアミノ酸配列を含む、イヌCD20に結合する単離されたモノクローナル抗体。
- 軽鎖可変領域として配列番号3に示すアミノ酸配列、重鎖可変領域として配列番号6に示すアミノ酸配列、軽鎖定常領域として配列番号55に示すアミノ酸配列、及び重鎖定常領域として配列番号57に示すアミノ酸配列を含む、イヌCD20に結合する単離されたモノクローナル抗体であって、
配列番号3に示す軽鎖可変領域アミノ酸配列が、任意にN33K、G34K、G34Q又はG34Aのアミノ酸置換を含んでもよく、
配列番号57に示す重鎖定常領域アミノ酸配列が、任意にN103、N183、N270、G104、G184およびG271のうち1つ以上においてアミノ酸置換を含んでもよく、置換するために使用されるアミノ酸が、アラニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、アルギニン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンであり、
配列番号55に示す軽鎖定常領域アミノ酸配列が、任意に配列番号78、配列番号79又は配列番号80に示すアミノ酸配列で置換されていてもよい、モノクローナル抗体。 - 前記配列番号3に示す軽鎖可変領域アミノ酸配列が、N33K、G34K、G34Q又はG34Aのアミノ酸置換を含む、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号57に示す重鎖定常領域アミノ酸配列が、N103、N183、N270、G104、G184およびG271のうち1つ以上においてアミノ酸置換を含み、
置換するために使用されるアミノ酸が、アラニン、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、アルギニン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンである、請求項2または3に記載のモノクローナル抗体。 - 配列番号55に示す軽鎖定常領域アミノ酸配列が、配列番号78、配列番号79又は配列番号80に示すアミノ酸配列で置換されている、請求項2〜4のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体をコードする核酸。
- 配列番号4、5、7、8、56および/または58の1つ以上のヌクレオチド配列を含む、請求項6に記載の核酸。
- (i)配列番号5および配列番号56;ならびに/または(ii)配列番号8および配列番号58のヌクレオチド配列を含む、請求項6または7に記載の核酸。
- 請求項6〜8のいずれか一項に記載の核酸を含む発現ベクター。
- イヌ動物においてリンパ腫を処置するための方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の少なくとも1回の有効用量を、動物に投与する工程を含む、方法。
- モノクローナル抗体が、動物の体重1kg当たり1から50mgの投薬量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 複数回の用量が動物に投与される、請求項10または11に記載の方法。
- モノクローナル抗体が、1種以上の化学療法剤と併せて投与される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
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