UA128035C2 - Антитіло, що специфічно зв'язує pd-1, і спосіб його застосування - Google Patents

Антитіло, що специфічно зв'язує pd-1, і спосіб його застосування Download PDF

Info

Publication number
UA128035C2
UA128035C2 UAA201912296A UAA201912296A UA128035C2 UA 128035 C2 UA128035 C2 UA 128035C2 UA A201912296 A UAA201912296 A UA A201912296A UA A201912296 A UAA201912296 A UA A201912296A UA 128035 C2 UA128035 C2 UA 128035C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
antigen
zeo
binding fragment
beo
Prior art date
Application number
UAA201912296A
Other languages
English (en)
Inventor
Цян ЧЕНЬ
Сьюзанн Коул
Карен Даффі
Карен Даффи
Дебра Ґарднер
Дебра Гарднер
Янься Ґо
Янься Го
Деймон Гемел
Шеннон Хітчкок
Шеннон Хитчкок
Енн Лакомб
Энн Лакомб
Цзіньцюань Ло
Цзиньцюань Ло
Раві Малавія
Рави Малавия
Євґєнія Орловскі
Евгения Орловски
Педжман Соруш
Мелісса Свієцкі
Мелисса Свиецки
Діпті Уілкінсон
Дипти Уилкинсон
Original Assignee
Янссен Байотек, Інк.
Янссен Байотек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байотек, Інк., Янссен Байотек, Инк. filed Critical Янссен Байотек, Інк.
Publication of UA128035C2 publication Critical patent/UA128035C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
    • C07K16/065—Purification, fragmentation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

Винахід стосується антитіла, що специфічно зв'язують PD-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, полінуклеотиди, які кодують такі антитіла або фрагменти, і способи одержання й застосування вищевказаного, що можна використовувати для лікування запальних або імунних порушень.

Description

застосування вищевказаного, що можна використовувати для лікування запальних або імунних порушень.
Перелік послідовностей
Ця заявка містить перелік послідовностей, який було подано в електронному вигляді у форматі АЗСІЇ, і який у повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання. Вказана копія АЗСІЇ, створена 30 травня 2018 р., має назву УВІБ1ЗТУМОРСТ 5Т1254Х і має розмір 220 кілобайтів.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Цей винахід стосується антитіл, що специфічно зв'язують РО-1, полінуклеотидів, які кодують такі антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, і способів отримання й використання вищезгаданого.
Рівень техніки
РО-1 (білок-1 програмованої смерті; РОСОТ1) є інгібуючим рецептором і належить до родини
Ср28/СТІА-4. РО-1 являє собою трансмембранний глікопротеїн | типу, який містить один позаклітинний домен і цитоплазматичний домен, який містить як імунорецепторний інгібуючий мотив на основі тирозину (ІТІМ), так і імунорецепторний мотив перемикання на основі тирозину (ІТ5М). РО-1 експресується на активованих Т-клітинах, В-клітинах, МК-клітинах і тимоцитах, а також на спочиваючих Т-клітинах пам'яті, включаючи фолікулярні хелперні Т-клітини (Тех) і периферичні хелперні Т-клітини (Тпх). РО-1 після взаємодії зі своїми лігандами РО-І 1 або РО-І 2 пригнічує функції Т-клітин шляхом множинних механізмів (Рашкеп в М/пету (2015) Тгепав іп
Іттипоіоаду 36(4): 265-276). Взаємодія РО-1 безпосередньо інгібує сигналінг рецептора Т-клітин (ТСК) внаслідок спільної локалізації з ТСК і наступної індукції дефосфорилювання проксимальних сигнальних молекул ТСЕ, інгібування шляху Каз/мЕК/ЕКК, що призводить до інгібування проходження клітинного циклу та проліферації Т-клітин, інгібування росту й виживання клітин і перепрограмування метаболізму Т-клітин через пригнічення шляху РІЗК/АКТ, що призводить до активації транскрипційного фактора ВАТЕ і модуляції розвитку, підтримання й функціонування регуляторних Т-клітин. Також припускають, що РО-1 підсилює рухливість Т- клітин і обмежує тривалість взаємодії між Т-клітинами й клітинами-мішенями, що, відповідно, знижує ступінь активації Т-клітин (Нопаа еї аї., (2014) Іттипіу 40(2):235-47).
Дослідження на мишах із недостатністю РО-1 показали, що цей шлях важливий як для центральної, так і для периферичної толерантності. У мишей із недостатністю РО-1 на тлі
Зо С57ВІ/б можуть розвиватися симптоми спонтанного аутоїмунного захворювання, включаючи продукцію аутоантитіл, гломерулонефрит і артрит (Мізпітига еї аїЇ., Іттипйу 1999). Ці дані вказують на те, що РО-1 негативно регулює імунні відповіді.
Моноклональні антитіла проти РО-1 і РО-/1 є схваленими способами лікування злоякісних новоутворень, таких як поширена меланома, поширений недрібноклітинний рак легені й класична лімфома Ходжкіна. Було виявлено, що РО-Ї1 посилюється на багатьох різних типах пухлин і здатний інгібувати інфільтруючі пухлини РО-1-Т-клітини. Антагоністичні моноклональні антитіла РО-1 або РО-/1 скасовують це пригнічення, дозволяючи Т-клітинам активуватися й атакувати пухлину. Таким чином, блокада імунних контрольних точок забезпечує спосіб посилення протипухлинних імунних відповідей.
Хоча існують біологічні протизапальні засоби, існує потреба в поліпшених протизапальних препаратах, які можуть ефективно пригнічувати запалення для лікування різних імунних порушень, наприклад, ревматоїдного артриту, при якому значна частина пацієнтів все ще не відповідає на терапію адекватно.
Суть винаходу
У цьому винаході запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, який містить область 1, що визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОМКІ1), НСОМ2, НСОКЗ, область 1, що визначає комплементарність, легкого ланцюга (СОМ), СО і СГСОКЗ із БЕО ІО МО: 2, 165, 4, 166, 6 і 7 відповідно.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 2, 3, 4, 5, 6 і 7 відповідно; МН із зЗЕО ІЮ МО: 8, 9 або 10 ї МІ із ЗЕО ІЮ МО: 14, 15 або 16; і/або важкий ланцюг (НС) із ЗЕО ІЮ МО: 20, 21 або 22 і легкий ланцюг (І С) із ФБЕО
ІО МО: 26, 27 або 28.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 145, 4, 5, 6 і 7 відповідно; МН із «ЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16; і/або НС із БЕО ІЮО МО: 1501 С із БЕО ІО МО: 28.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і 60 ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 146, 4, 5, 6 і 7 відповідно; МН із зЕО ІЮ МО: 141 ї МІ із ЗЕО ІЮ МО: 16;
і/або НС із БЕОІО МО: 1511 С із БЕО ІО МО: 28.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 147, 4, 5, 6 і 7 відповідно; МН із зЕО ІЮ МО: 142 їі МІ із ЗЕО ІЮ МО: 16; і/або НС із БЕО ІЮО МО: 152111 с із БЕО ІО МО: 28.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 3, 4, 148, 6 і 7 відповідно; МН із з«ЕО ІЮ МО: 10 ї МІ із БЕО ІЮ МО: 143; і/або НС із БЕОІО МО: 2211 С із БЕО ІЮО МО: 153.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 3, 4, 149, 6 і 7 відповідно; МН із з«ЕО ІЮ МО: 10 ї МІ із ЗЕО ІЮ МО: 144; і/або НС із БЕОІО МО: 22111 С із БЕО ІЮ МО: 154.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 145, 4, 148, 6 і 7 відповідно; МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із БЕО ІО МО: 143; і/або НС із ЗЕО ІО МО: 15011 С із ЗЕО ІЮ МО: 153.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 146, 4, 148, 6 і 7 відповідно; МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 ї МІ із БЕО ІО МО: 143; і/або НС із ЗЕОІЮО МО: 1511 С із ЗЕО ІЮ МО: 153.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 147, 4, 148, 6 і 7 відповідно; МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 їі МІ із БЕО ІО МО: 143; і/або НС із ЗЕО ІО МО: 15211 С із ФЕО ІО МО: 153.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 145, 4, 149, 6 і 7 відповідно; МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 ї МІ із ЗЕО ІЮ МО: 144; і/або НС із ЗЕО ІО МО: 15011 С із ЗЕО ІЮ МО: 154.
Зо У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 146, 4, 149, 6 їі 7 відповідно; МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 ї МІ із БЕО ІО МО: 144; і/або НС із ЗЕОІОЮО МО: 151! С із ЗЕО ІЮ МО: 154.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ЇСОКЗ із ЗЕО ІЮ МО: 2, 147, 4, 149, 6 і 7 відповідно. МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 їі МІ із БЕО ІО МО: 144; і/або НС із ЗЕО ІО МО: 15211 С із ЗЕО ІЮ МО: 154.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять область 1, що визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОМКІ1), НСОК2, НСОКЗ, область 1, що визначає комплементарність, легкого ланцюга (СОМ), СО і ССОКЗ із БЕО ІЮО МО: 32, 124, 40, 41, 42 і 43 відповідно.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІО МО: 5ЕО ІО МО: 32, 33, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із ЗЕО ІЮО МО: 44 або 45 і
МІ. із БЕО ІЮ МО: 60, 61 або 62; і/або НС із ЗЕО ІЮО МО: ббабоб7 і 1 с із БЕО ІО МО: 82, 83 або 84.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, ГСОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 32, 34, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із БЕО ІЮ МО: 46 їі МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61; і/або НС із ЗЕОІЮО МО: 6811 С із ЗЕО ІО МО: 83.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 32, 35, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із БЕО ІЮ МО: 47 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61; і/або НС із ЗЕОІЮО МО: 6911 С із ЗЕО ІО МО: 83.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 32, 36, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із ЗЕО ІЮО МО: 48 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61; і/або НС із ЗЕОІЮ МО: 701 С із ЗЕО ІО МО: 83.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або 60 його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, ГГ СО, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 32, 37, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із БЕО ІЮ МО: 49 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61; і/'або НС із ЗЕОІЮО МО: /Лії1 С із ЗЕО ІО МО: 83.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, ГСОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 32, 38, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із БЕО ІЮ МО: 50 їі МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61; і/або НС із ЗЕОІЮ МО: 7211 С із ЗЕО ІО МО: 83.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІЮ МО: 32, 39, 40, 41, 42 і 43 відповідно; МН із БЕО ІЮ МО: 51 ї МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61; і/або НС із ЗЕО ІЮ МО: 731 С із ЗЕО ІО МО: 83.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять область 1, що визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОМКІ1), НСОК2, НСОКЗ, область 1, що визначає комплементарність, легкого ланцюга (СОМ), СО і ГСОКЗ із БЕО ІО МО: 88, 89, 90, 91, 92 і 93 відповідно.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент конкурують за зв'язування з РО-1 з антитілом за цим винаходом.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з тим же епітопом РО-1, що й антитіло за цим винаходом.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому МН антитіла і МІ антитіла або НС антитіла і /С антитіла кодуються певними зазначеними в цьому документі полінуклеотидами.
У винаході також запропоновано полінуклеотид, що кодує антитіло за цим винаходом.
У винаході також запропоновано вектор, який містить принаймні один полінуклеотид за цим винаходом.
У цьому винаході також запропоновано клітину-хазяїна, яка містить вектор за цим винаходом.
У винаході також запропоновано спосіб отримання антитіла або його антигензв'язувального
Зо фрагмента за цим винаходом, який включає культивування клітини-хазяїна за цим винаходом в умовах, коли експресується антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, і виділення антитіла або його антигензв'язувального фрагмента.
У винаході також запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за цим винаходом.
У винаході також запропоновано набір, який містить антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за цим винаходом.
У винаході також запропоновано спосіб пригнічення в суб'єкта активації Т-клітин, що експресують РО-1ї, який включає введення суб'єктові виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом протягом часу, достатнього для пригнічення активації Т-клітини, що експресує РО-1.
У винаході також запропоновано спосіб зниження імунної відповіді, який включає введення суб'єктові, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом протягом часу, достатнього для зниження імунної відповіді.
У винаході також запропоновано спосіб лікування імунного порушення, який включає введення суб'єктові, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом протягом часу, достатнього для лікування імунного порушення.
У винаході також запропоновано антиідіотипічне антитіло, що специфічно зв'язує антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за цим винаходом.
У винаході також запропоновано імунокон'югат, який містить антитіло або антигензв'язувальний фрагмент за цим винаходом, кон'юговані з гетерологічною молекулою.
Короткий опис графічних зображень
На Фіг. 1А показано, що вибрані створені антитіла інгібували активацію Т-клітин в аналізі вторинної відповіді на СММ на понад 5095 або більше. СМТОЗ3930: ізотипічний контроль.
РО18199: антагоністичне моноклональне антитіло (тАбБ) до РО-1.
На Фіг. 18 показано, що вибрані створені антитіла інгібували активацію Т-клітин в аналізі вторинної відповіді на СММ на понад 5095 або більше. СМТОЗ3930: ізотипічний контроль.
РО18199: антагоністичне тАб до РО-1. бо На Фіг. 2А для лінії тАб РО1Т8505 продемонстровано вирівнювання УН-областей РОТНОЗ
(ЗЕО ІЮ МО: 8) РОТНЗ84 (5ЕО ІЮ МО: 9), РОТН4О5 (5ЕО ІЮ МО: 10), РОТН5ОВ85 (5ЕО ІЮ МО: 140),
РО1ТН5Б86 (ЗЕО ІО МО: 141) і РОТН587 (ЗЕО ІО МО: 142). Області СОК підкреслені. ЗЕО ІЮО МО: ланцюжків МН показані після назви ланцюжка на фігурі (наприклад, РОТНОЗ 8; 8 вказує на
ЗЕО ІЮО МО: 8).
На Фіг. 28 для лінії таб РО1В8505 продемонстровано вирівнювання Мі -областей РОТІ 30 (ЗЕО ІО МО: 14) РО11468 (5ЕО ІЮ МО: 15), РОТІ 469 (5ЕО ІЮ МО: 16), РОТІ 651 (5ЕО ІЮ МО: 143) і РО1І 652 (ЗЕО ІЮО МО: 144). Області СОК підкреслені. ЗЕО ІЮО МО: ланцюжків МІ. показані після назви ланцюжка на фігурі (наприклад, РОТІ 30 14; 14 вказує на 5ЕО ІЮО МО: 14)
На Фіг. ЗА для лінії тАб РО1Т8506 продемонстровано вирівнювання МН-областей РОТНОО (ЗЕО ІЮ МО: 44) РОТНЗ88 (5ЕО І МО: 45), РОТНЗ99 (5ЕО ІС МО: 46), РОТН4АОО (5ЕО І МО: 47), РОТНЯОТ (5ЕО ІО МО: 48), РОТН4АО02 (5ЕО І МО: 49), РОТН4АОЗ (5ЕО ІО МО: 50) і РОТНАО4 (ЗЕО ІЮО МО: 51). Області СОК підкреслені.
На Фіг. ЗВ для лінії таб РО18506 продемонстровано вирівнювання Мі -областей РО1І 28 (ЗЕО ІО МО: 60) РО11 470 (5ЕО ІЮ МО: 61) і РОТІ 471 (ЗЕО ІО МО: 62). Області СОК підкреслені.
На Фіг. 4А для лінії тАбБ РО18512 продемонстровано вирівнювання УН-областей РОТН8В1 (ЗЕО І МО: 94) і РО1ТНЗ89 (5ЕО ІО МО: 95). Області СОР підкреслені.
На Фіг. 4В8 для лінії таб РО18512 продемонстровано вирівнювання Мі -областей РО1І 43 (ЗЕО ІО МО: 98) РО11472 (5ЕБО ІЮ МО: 99) і РО1Т1І473 (ЗЕБО ІО МО: 100). Області СОК підкреслені.
На Фіг. БА показано, що РО1ТВ505 і РО1В506 інгібували активацію антигенспецифічних Т- клітин. На фігурі продемонстровано середній 95 інгібування і стандартне відхилення (СВ) проліферації Т-клітин в аналізі вторинної відповіді на СММ. Ідсе1: ізотипічний контроль.
На Фіг. 5В показано, що РО1В743, РО1В750 і РО1В756 інгібували активацію антигенспецифічних Т-клітин. На фігурі продемонстровано середній 90 інгібування і СВ проліферації Т-клітин в аналізі вторинної відповіді на СММУ. Ідо1: ізотипічний контроль.
На Фіг. 5С показано, що РО18878 і РО18849 інгібували активацію антигенспецифічних Т- клітин в аналізі СММ-специфічної вторинної відповіді. На фігурі продемонстровано середній бо інгібування і СВ проліферації Т-клітин в аналізі вторинної відповіді на СМУ. Ідс1: ізотипічний контроль.
На Фіг. бА показано, що РО18743 і РО18756 не блокували зв'язування РО-11 з РО-1, тоді як
РО18750 блокував взаємодію в аналізі, у якому оцінювали ступінь кластеризації клітин, що експресують РО-1 і РО-І11, у присутності або відсутності зазначених антитіл з використанням відсотка (95) подвійних позитивних подій як показників кластеризації. тАб позитивного контролю блокувало взаємодію РО-І 1/Р 0-1.
На Фіг. 6В показано, що РО18743 і РО18756 не блокували зв'язування РО-12 з РО-1, тоді як
РО18750 блокував взаємодію в аналізі, у якому оцінювали ступінь кластеризації клітин, що експресують РО-1 і РО-І2, у присутності або відсутності зазначених антитіл з використанням відсотка (95) подвійних позитивних подій як показників кластеризації. тАб позитивного контролю блокувало взаємодію РО-І 2/Р 0-1.
На Фіг. 7 показано схему п'яти окремих груп епітопів створених антитіл РО-1. тАб групи 5 блокували взаємодію РО-І 1/Р0О-1, тоді як тАБ у групах 1-4 цього не робили.
На Фіг. 8А показано, що експресія РО-1 була вище на Т-клітинах пам'яті СОЮО4-С04580О: або
Сре-Сбра45во», стимульованих СМУ, у порівнянні з Т-клітинами, стимульованими ТТ (вставка, середнє геометричне значення інтенсивності флуоресценції). Антитіло до РО-1: суцільні лінії; ізотипічний контроль: пунктирні лінії.
На Фіг. 88 показано, що РО1В878 і РО1В849 інгібували активацію СММ-специфічних Т-клітин в аналізі СММ-специфічної відповіді. На фігурі продемонстровано середній відсоток (95) інгібування і СВ проліферації Т-клітин в аналізі.
На Фіг ОА показано, що РО1ЇВ849 і РО1В878 викликали антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) активованих Т-клітин пам'яті в присутності МК- клітин як ефекторних клітин. Варіанти антитіл їз низьким вмістом фукози (ГЕ) (РО18849-ІЕ і
РО1ТВ878-І РЕ) продемонстрували підвищену активність АЗКЦ.
На Фіг. 98 показано, що РО18849 і РО18878 викликали АЗКЦ активованих Т-клітин пам'яті в присутності мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) як ефекторних клітин. Варіанти антитіл із низьким вмістом фукози (ГЕ) (РО18849-ІЕ ї РО1В878-ІЕ) продемонстрували підвищену активність АЗКЦ.
На Фіг. 10 показано відсутність АЗКЦ, опосередкованої РО18849 і РО1В878, у спочиваючих
Т-клітинах пам'яті, які експресують низькі рівні РОТ у присутності МК-клітин як ефекторних клітин. Варіанти антитіл із низьким вмістом фукози (РЕ) (РО18849-ІЕ і РО1В878-Ї БЕ) бо опосередковували певну АЗЦК.
На Фіг. 108 показано відсутність АЗКЦ, опосередкованої РО18849 і РО1В878, у спочиваючих
Т-клітинах пам'яті, які експресують низькі рівні РО1 у присутності МКПК як ефекторних клітин.
Варіанти антитіл із низьким вмістом фукози (І Є) (РО1ТВ849-ГЕ і РО1В878-І Е) опосередковували певну АЗЦК.
На Фіг. 11 показано, що РЮО1В8849 і РО1В878 не опосередковують вимірювану комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) активованих Т-клітин з використанням кролячого комплементу. ОКТЗ3: мишаче антитіло проти СОЗ людини (позитивний контроль); пиЇдо1: ізотипічний контроль, тиЇдсга: ізотипічний контроль.
На Фіг. 12 показано, що РО1ТВ878, РО1В81090 ії РО181094 не блокували зв'язування РО-11 з
РО! на клітинах.
На Фіг. 13А показано, що РОТВ505-тідб2га і РО18В506-тідс2а запобігали розвитку захворювання в мишачій моделі захворювання "трансплантат проти господаря" (мн).
Антитіла вводили в дозі 10 мг/кг внутрішньоочеревинно в дні 0, 4, 7, 11, 14 їі 18 та з плином часу записували клінічну оцінку.
На Фіг.138 продемонстровано, що тАбБ РО1В8505-тідбга і РО18506-ІдДсга (тідсга) запобігали зниженню маси тіла в мишачій моделі СУМНО. Антитіла вводили в дозі 10 мг/кг внутрішньоочеревинно в дні 0, 4, 7, 11, 14 і 18.
На Фіг. 14А показано, що РО18849-тідбга і РО18В878-тідс2а запобігали розвитку захворювання в мишачій моделі захворювання "трансплантат проти господаря" (мн).
Антитіла вводили в дозі 10 мг/кг внутрішньоочеревинно в дні 0, 4, 7, 11, 14 їі 18 та з плином часу записували клінічну оцінку.
На Фіг. 148 продемонстровано, що РО18849-тіІдсга і РО18878-Ідс2а запобігали зниженню маси тіла в мишачій моделі СУНО. Антитіла вводили в дозі 10 мг/кг внутрішньоочеревинно в дні 0, 4, 7, 11,14 18.
На Фіг. 15 продемонстровано, що РО18849-тідсга і РОТ1В8878-тідсга збільшували кількість регуляторних Т-клітин (Тгед) у селезінці в мишачій моделі СУНО.
На Фіг. 16 продемонстровано, що вибрані антитіла проти РОЇ виснажують популяції 1 Фх/ Гпх.
Е: низький вміст фукози.
Детальний опис винаходу
Усі публікації, включаючи, серед іншого, патенти й патентні заявки, наведені в цьому описі, включені в цей документ шляхом посилання так, нібито їх було викладено повністю.
Слід розуміти, що термінологія в цьому документі вживається виключно для опису варіантів втілення й не має обмежувального характеру. Якщо не вказано інше, усі технічні й наукові терміни, використані в цьому документі, мають те саме значення, яке зазвичай розуміє звичайний фахівець у цій галузі, до якої належить цей винахід.
Незважаючи на те, що на практиці для тестування цього винаходу можуть бути використані будь-які способи й матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, які описані в цьому документі, у цьому документі описано приклади матеріалів і способів. В описі й формулі цього винаходу використовуватиметься така термінологія.
У цьому винаході й у формулі винаходу форми однини включають форми множини, крім випадків, коли контекст чітко вимагає іншого тлумачення.
Якщо контекст явно не вимагає іншого, у всьому описі й формулі винаходу слова "містять", "містить" тощо повинні тлумачитися у всеосяжному сенсі, а не у винятковому або вичерпному розумінні; тобто в сенсі "який включає, серед іншого".
Термін "специфічно зв'язує" або "специфічно зв'язується" або "зв'язується" стосується зв'язування антитіла з антигеном або епітопом в антигені з більшою афінністю, ніж з іншими антигенами або епітопами. Зазвичай антитіло зв'язується з антигеном або епітопом в антигені з рівноважною константою дисоціації (Ко) приблизно 1х1077 М або менше, наприклад приблизно 1х108 М або менше, приблизно 1х109 М або менше, приблизно 1х1079 М або менше, приблизно 1х1077 М або менше або приблизно 1х1077 М або менше, зазвичай із Ко, що принаймні в сто разів менше, ніж його Ко зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, бичачим сироватковим альбуміном (ВЗА), казеїном). Ко можна вимірювати з використанням стандартних процедур. Однак антитіла, які специфічно зв'язуються з антигеном або епітопом в антигені, можуть мати перехресну реактивність до інших споріднених антигенів, наприклад до того самого антигена від інших видів (гомологів), таких як людина або мавпа, наприклад Масаса
Тазсісціагіз (яванський макак, супо), Рап ігодіодуїез (шимпанзе, спітр) або Саййнгіх іасспив (ігрунка звичайна, тагтовзеї). Моноспецифічне антитіло специфічно зв'язує один антиген або один епітоп, у той час як біспецифічне антитіло специфічно зв'язує два різні антигени або два різні епітопи. 60 Терміни "агоніст" або "агоністичний" відноситься до антитіла, яке при зв'язуванні з РО-1 індукує принаймні одну біологічну активність, яка індукується лігандом РО-1 РО-І 1. Антитіло є агоністом, якщо відбувається індукування принаймні однієї біологічної активності принаймні на приблизно 20 то, Зо то, 40 то, 45 то, 50 Зо, 55 9о, 6о0 то, 65 то, 70 Зо, 75 б, 80 то, 85 то, 90 то, 95 95 або 100 95 більше, ніж за відсутності агоніста (наприклад, у негативному контролі), або в разі, коли індукція є статистично значущою порівняно з індукцією за відсутності агоніста. Типовою біологічною активністю, яка індукується зв'язуванням РО-Ї7 із РО-1, є інгібування антигенспецифічних СО4- і/або СО8-Т-клітин, що призводить до пригнічення імунних відповідей.
РО-1 відноситься до людського білка програмованої клітинної смерті 1, РО-1. РО-1 також відомий як СО279 або РОСО1. Амінокислотна послідовність зрілого людського РО-1 (без сигнальної послідовності) наведена в 5ЕО ІЮО МО: 131. Позаклітинний домен охоплює залишки 1-150, трансмембранний домен охоплює залишки 151-171 і цитоплазматичний домен охоплює залишки 172-268 ЗЕО ІО МО: 1. У цьому описі термін "позаклітинний домен людського РО-1" або "ппиРО1Т-ЕСО" стосується білка, що має амінокислотну послідовність із залишків 1-150 5ЕО І
МО: 1.
Термін "антитіла" вживається в широкому значенні й включає молекули імуноглобулінів, що належать до будь-якого класу ІдА, дО, ІДЕ, до і ІдМ або підкласу ІдА:, ІдА», Іде, ІДС», ІДСіз й
ІдС4 та включають або капа (к), або лямбда (А) легкий ланцюг. "Антитіла" включають моноклональні антитіла, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти, біспецифічні або мультиспецифічні антитіла, димерні, тетрамерні або мультимерні антитіла, одноланцюгові антитіла, доменні антитіла і будь-яку іншу модифіковану конфігурацію молекули імуноглобуліну, яка містить антигензв'язувальний Фрагмент із бажаною специфічністю. "Повнорозмірні антитіла" складаються з двох важких ланцюгів (НС) і двох легких ланцюгів (ІС), зв'язаних між собою дисульфідними зв'язками, а також їхніх мультимерів (наприклад, ІЯМ). Кожен важкий ланцюг складається з варіабельної області важкого ланцюга (УН) і константної області важкого ланцюга (складається з доменів СНІ, шарніра, СН? ії СНЗ). Кожен легкий ланцюг складається з варіабельної області легкого ланцюга (МІ) і константної області легкого ланцюга (СІ). МН і МІ. можуть бути додатково розділені на області гіперваріабельності, які називають областями, що визначають комплементарність (СОК), які чергуються з каркасними областями (ЕК). Кожна УН і
МІ. складається з трьох СОК і чотирьох сегментів ЕК, розташованих у напрямку від амінокінця до карбоксикінця в такому порядку: ЕК1, СОМК1, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СО і ЕК4 "Області, що визначають комплементарність (СОК)» -- це області антитіл, які зв'язують антиген. Існує три СОК у МН (НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ) і три СОМ у МІ 1 СОКІ1, І СОК2, 1 СОКУ).
СОК можуть бути визначені з використанням різних розмежувань, таких як Кабаї (и еї аї. (1970) ) Ехр Меа 132: 211-50) (Кавбаї єї аЇ., Зедиепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпієгеві, БІЙ
Ей. Рибіїс Неацй 5егуісе, Маїйопаї! Іпвійшез ої Неайй, ВеїНезаа, Ма., 1991), Споїніа (Споїпіа єї аї. (1987) У Мої Віої! 196: 901-17), ІМСОТ (І еїгапс єї аї. (2003) Оем Сотр Іттипої! 27: 55-77) та АВМ (Майіп апа Тпогпіоп .) Втої Віої 263: 800-15, 1996). Описано відповідності між різними межами та нумерацією варіабельних областей (див., наприклад, І еїтапс еї аї. (2003) Оем Сотр Іттипої 27: 55-77; Нопеддег апа РійсКійип, У Мо! Віо! (2001) 309:657-70; база даних Іпіегпайопаї
ІптпМипосСепетТісз (ІМОТ); інтернет-ресурси, ПЕр:/Лимум ітої ог9у). Для розмежування СОК можуть використовуватися доступні програми, такі як арузіз від ОСІ Вибвіпе55 РІ С. Терміни "сок", "нео" "нНСОкК2г", "НноОКзЗ" сок" "сок" "СОУ" у контексті цього документа включають СОК, визначені за допомогою будь-якого зі способів, описаних вище, відповідно до
Кабраї, Споїпіа, ІМОСТ або АБМ, якщо в описі прямо не вказано інше.
Термін "антигензв'язувальний фрагмент" відноситься до частини молекули імуноглобуліну, яка зв'язує антиген. Антигензв'язувальні фрагменти можуть бути синтетичними поліпептидами, поліпептидами, які можна отримати за допомогою ферментів або за допомогою генної інженерії, і включати фрагменти МН, МІ, МН їі Мі, Раф, К(іаб)2, га ї Ем, доменні антитіла (АБ), які складаються з одного домену МН або одного домену МІ, варіабельні домени ІДМАК акули, верблюжі домени УН, мінімальні одиниці розпізнавання, що складаються з амінокислотних залишків, які імітують СОК антитіла, такі як частини ЕК3-СОВЗ-ЕК4, НСОКІ, НСОК2 й/або
НСОКЗ і СОКІ1, І СОКа2 й/або І СОКУ. Домени МН і Мі. можуть бути зв'язані один з одним за допомогою синтетичного лінкера з утворенням різних типів конструкцій одноланцюгових антитіл, причому домени МНЛ/І. можуть спарюватися внутрішньомолекулярно або міжмолекулярно в тих випадках, коли домени МН і МІ експресуються окремими конструкціями одноланцюгових антитіл, з утворенням оодновалентного антигензв'язувального сайту, наприклад одноланцюгового Ем (ЗсСЕм) або діатіла; описаних, наприклад, у міжнародних патентних публікаціях Мо МУО1998/44001, МУО1988/01649, УУО1994/13804 ї УМО1992/01047.
Термін "моноклональне антитіло" відноситься до антитіла, отриманого з по суті гомогенної бо популяції молекул антитіл, тобто окремі антитіла, що складають популяцію, є ідентичними, за б винятком можливих добре відомих змін, таких як видалення С-кінцевого лізину з важкого ланцюга антитіла або посттрансляційні модифікації, такі як ізомеризація або дезамінування амінокислот, окиснення метіоніну або дезамінування аспарагіну або глутаміну. Моноклональні антитіла зазвичай зв'язують один антигенний епітоп. Біспецифічне моноклональне антитіло зв'язує два різні антигенні епітопи. Моноклональні антитіла можуть мати гетерогенне глікозилювання в популяції антитіл. Моноклональне антитіло може бути моноспецифічним або мультиспецифічним, таким як біспецифічне, моновалентне, бівалентне або полівалентне.
Термін "виділений" відноситься до гомогенної популяції молекул (таких як синтетичні полінуклеотиди або білок, такий як антитіло), які по суті відділені й/"або очищені від інших компонентів системи, у якій продукуються молекули, такої як рекомбінантна клітина, а також білок, який було піддано принаймні одній стадії очищення або виділення. Термін "виділене антитіло" відноситься до антитіла, яке по суті не містить інших клітинних матеріалів і/або хімічних речовин і охоплює антитіла, які виділені з більш високою чистотою, такою як чистота до 80 Фо, 81 95, 82 У, 83 9, 84 Фо, 85 95, 86 9о, 87 95, 88 9Уо, 89 Ус, 90 У, 91 Ус, 92 У, 93 Ус, 94 Фо, 95 9, 96 Фо, 97 о, 98 95, 99 95 або 100 95.
Термін "антитіла" включає антитіла, отримані з використанням різних технологій, включаючи антитіла, отримані від імунізованих тварин, таких як миші, щури, кролики або курчата, або ідентифіковані з бібліотек фагового дисплея або дисплея ссавців, як описано в цьому документі.
Термін "гуманізоване антитіло" відноситься до антитіл, у яких принаймні одна СОК отримана з видів, відмінних від людини, а принаймні один каркас отримано з послідовностей імуноглобулінів людини. Гуманізоване антитіло може включати заміщення в каркасах, так що каркаси можуть не бути точними копіями експресованих послідовностей генів імуноглобулінів людини або імуноглобулінів генеративної лінії людини. "Антитіло людини" відноситься до антитіла, яке оптимізовано для мінімальної імунної відповіді при введенні людині. Варіабельні області антитіла людини отримують (із послідовностей імуноглобулінів генеративної лінії людини. Якщо антитіло містить константну область або ділянку константної області, цю константну область також отримують із послідовностей імуноглобулінів генеративної лінії людини.
Зо Антитіло людини містить варіабельні області важкого або легкого ланцюга, які "отримані з" послідовностей імуноглобулінів генеративної лінії людини, якщо варіабельні області антитіла отримують із системи, у якій використовуються гени імуноглобулінів генеративної лінії людини.
Такими прикладами систем є бібліотеки генів імуноглобулінів людини, відображені на фагові або клітинах ссавців, і трансгенні тварини, що не є людиною, такі як миші, щури або курчата, із локусами імуноглобулінів людини. "Антитіло людини" зазвичай містить амінокислотні відмінності в порівнянні з імуноглобулінами, які експресуються в людей, через відмінності між системами, що використовують для отримання антитіла, і локусами імуноглобулінів людини, введення природних соматичних мутацій, навмисного введення замін у каркас або СОК. Амінокислотна послідовність "антитіла людини" зазвичай приблизно на 80 95, 81 Фо, 82 95, 83 У»о, 84 95, 85 Об, 8695, 87 Ую, 88 95, 89 95, 90 95, 91 95, 92 90, 93 95, 94 90, 95 90, 96 95, 97 95, 9895 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності, що кодується послідовностями імуноглобулінів генеративної лінії людини. У деяких випадках "антитіло людини" може містити консенсусні каркасні послідовності, встановлені на основі аналізів людських каркасних послідовностей, наприклад, як описано в публікації Кпаррік еї аї. (2000) У Мої Віо! 296: 57-86, або синтетичну
НСОМКЗ, включену в бібліотеки генів людських імуноглобулінів, відображених на фоагові, наприклад, як описано в публікації Зпі еї а). (2010) 9У Мої Віо! 397: 385-96 і в міжнародній патентній публікації Ме М/О2009/085462. Антитіла, у яких СОК отримано з видів, відмінних від людини, не включені у визначення терміну "антитіло людини".
Термін "рекомбінантний" стосується антитіл і інших білків, які отримують, експресують, створюють або виділяють рекомбінантними способами.
Термін "епітоп" означає частину антигена, з якою специфічно зв'язується антитіло. Епітопи зазвичай складаються з хімічно активних (наприклад, полярних, неполярних або гідрофобних) поверхневих скупчень функціональних груп, таких як амінокислоти або бічні ланцюги полісахаридів, і можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики зарядів. Епітоп може складатися з суміжних і/або несуміжних амінокислот, які утворюють конформаційну просторову одиницю. Для несуміжного епітопа амінокислоти з різних частин лінійної послідовності антигена опиняються в безпосередній близькості в З-вимірному просторі в результаті згортання білкової молекули.
Термін "мультиспецифічний" відноситься до білка, такого як антитіло, що специфічно зв'язує 60 два або більше різних антигенів або два або більше різних епітопів у межах того самого антигена. Мультиспецифічний білок може мати перехресну реактивність до інших споріднених антигенів, наприклад до того ж антигена від інших видів (гомологи), таких як людина або мавпа, наприклад Масаса газсісціагі5 (яванський макак, супо), Рап ігодіодуїе5з (шимпанзе, спітр) або
Саййнгіх ї(асспиз (ігрунка звичайна, таппозеї) або можуть зв'язувати епітоп, який є спільним для двох або більше відмінних антигенів.
Термін "біспецифічний" відноситься до білка, такого як антитіло, що специфічно зв'язує два різні антигени або два різні епітопи в межах того самого антигена. Біспецифічний білок може мати перехресну реактивність до інших споріднених антигенів, наприклад до того ж антигена від інших видів (гомологи), таких як людина або мавпа, наприклад Масаса їазсісціагі5 (яванський макак, супо), Рап ігодіодуїез (шимпанзе, сПпітр) або СаїйНгіїх іасспив (ігрунка звичайна, таптозе) або можуть зв'язувати епітоп, який є спільним для двох або більше відмінних антигенів. "У комбінації з" означає, що лікарські засоби або терапевтичні засоби вводять суб'єктові, наприклад людині, разом у вигляді суміші, одночасно у вигляді окремих агентів або послідовно у вигляді окремих агентів у будь-якому порядку.
Терміни "лікувати" або "лікування" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або превентивних заходів, метою яких є попередження або вповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або порушення. Сприятливі або бажані клінічні результати включають полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або тимчасове полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), які можна виявити або не можна виявити. "Лікування" також може означати збільшення тривалості життя в порівнянні з очікуваною тривалістю життя суб'єкта за відсутності лікування. Суб'єкти, що потребують лікування, включають тих, у кого вже є патологічний стан або порушення, а також тих, хто має схильність до такого патологічного стану або порушення, або тих, у кого патологічний стан або порушення необхідно попередити. "Терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості, ефективної в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного результату. Терапевтично ефективна кількість може змінюватися залежно від таких факторів, як стан захворювання, вік,
Зо стать, маса тіла пацієнта й здатність терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів викликати бажану відповідь в особи. Приклади показників ефективного терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів включають, наприклад, покращене самопочуття пацієнта. "Імунна відповідь" включає опосередковані Т-клітинами й/або В-клітинами імунні відповіді.
Приклади імунних відповідей включають Т-клітинні відповіді, наприклад продукцію цитокінів і клітинну цитотоксичність. Крім того, термін "їмунна відповідь" включає імунні відповіді, на які побічно впливає активація Т-клітин, наприклад продукування антитіл (гуморальні відповіді) і активація чутливих до цитокінів клітин, наприклад макрофагів.
Терміни "знижувати" або "який знижує" відноситься до зниження, яке можна виявляти, рівня імунної відповіді у суб'єкта в порівнянні з рівнем відповіді у суб'єкта за відсутності лікування або введення сполуки й/або в порівнянні з рівнем відповіді в іншого ідентичного суб'єкта, однак який не отримав лікування.
Термін "іїімунне порушення" відноситься до будь-якого захворювання, порушення або симптому захворювання, викликаного активністю імунної системи, включаючи аутоімунні захворювання, запальні захворювання й алергії.
Термін "суб'єкт" включає будь-кого з людини або тварини, що не є людиною. Термін "гварина, що не є людиною" включає всіх хребетних тварин, наприклад ссавців і тварин, відмінних від ссавців, як-от приматів, що не є людиною, овець, собак, кішок, коней, корів, курчат, земноводних тварин, плазунів тощо. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" можуть використовуватися в цьому документі взаємозамінно.
Термін "вектор" означає полінуклеотид, який здатний до дуплікації в біологічній системі або який можна перемістити між такими системами. Полінуклеотиди вектора, як правило, містять елементи, такі як точки початку реплікації, сигнал поліаденілювання або маркери селекції, які функціонують для полегшення дуплікації або підтримання даних полінуклеотидів у біологічній системі. Приклади таких біологічних систем можуть включати клітину, вірус, тварину, рослину й відновлені біологічні системи, що використовують біологічні компоненти, здатні дуплікувати вектор. Полінуклеотид, який містить вектор, може бути молекулою ДНК або РНК, або їхніх гібридом.
Термін "експресійний вектор" означає вектор, який можна використовувати в біологічній бо системі або у відновленій біологічній системі для спрямування трансляції поліпептиду,
кодованого полінуклеотидною послідовністю, присутньою в експресійному векторі.
Термін "полінуклеотид" відноситься до синтетичної молекули, яка містить ланцюг нуклеотидів, ковалентно зв'язаних цукор-фосфатним каркасом або іншим еквівалентним ковалентним хімічним зв'язком. Прикладом синтетичного полінуклеотиду є кДНК.
Термін "поліпептид" або "білок" означає молекулу, яка містить принаймні два амінокислотні залишки, зв'язані пептидним зв'язком з утворенням поліпептиду. Малі поліпептиди, які містять менш ніж 50 амінокислот, можна називати "пептидами".
Термін "приблизно" означає "в межах прийнятного діапазону помилок для конкретного значення", як визначено звичайним фахівцем у цій галузі, що буде залежати, зокрема, від способу вимірювання або визначення значення, тобто від обмежень вимірювальної системи.
Якщо в прикладах або в іншому місці опису прямо не вказано інше в контексті конкретного аналізу, результату або варіанта втілення, термін "приблизно" означає "в межах одного стандартного відхилення" відповідно до практики в цій галузі або діапазон не більше ніж 5 95, залежно від того, що більше.
Термін "зразок" стосується сукупності подібних рідин, клітин або тканин, виділених від суб'єкта, а також рідин, клітин або тканин, присутніх в організмі суб'єкта. Прикладами зразків є біологічні рідини, такі як кров, сироватка й серозні рідини, плазма, лімфа, сеча, слина, рідина кісти, сльози, фекалії, мокротиння, слизові секрети секреторних тканин і органів, вагінальні виділення, асцитні рідини, рідини плевральної, перикардіальної, перитонеальної, абдомінальної й інших порожнин тіла, рідини, зібрані за допомогою бронхіального лаважу, синовіальна рідина, рідкі розчини, що контактували з суб'єктом або біологічним джерелом, наприклад середовище клітинної або органної культури, включно з кондиційованим клітинами або органами середовищем, лаважні рідини тощо, біоптати тканин, біоптати, отримані тонкою голкою аспірати, хірургічно резектовані тканини, органні культури або клітинні культури.
У цьому документі вживаються загальноприйняті одно- або трилітерні коди амінокислот, як показано в таблиці 1.
Таблиця 1 ення МНН ВНД Готи ЧАН ЗБЕЖНН код код код код о Аланн. | Ав | А | 0/7 Лейцин | їв | г о Арінно | А4 | А | 7777 Ліин | бу8 | (Ко о Аспарагн | Авп// | МО |) Метіонно | Мебб | моб о Аспартат | Авр,/// | 0 | / Фенілаланн| Ре | в оооЦистено | Суб | Со |) Пролно | Ро | Р о оГлутамат | Сп | ЕЕ | Сериї | бе | 5 о Глутамн,ї | бім' | 0 | Треоснн.о | тб Її то
Гліцин 1 су | б | / Триптофан | тро | мМ о оПстидиї | Ні | Но | 7 Тиромніо | - Туб | М
І олейцин | Пе | ! (МГ |/ Валн | Ма | Ух
Композиції об'єкту винаходу
Зо Антитіла, що пропонуються в цьому документі, є антитілами, які специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, полінуклеотиди, які кодують антитіла, що пропонуються в цьому документі, вектори, клітини-хазяї та способи отримання й застосування цих антитіл.
Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти можуть бути агоністичними антитілами.
У деяких хворих на рак, яких лікують інгібіторами імунних контрольних точок, включаючи антагоністи РО-1, розвиваються побічні явища, пов'язані з аутоїмунним захворюванням, такі як симптоми артриту, коліту або псоріазу. Одна гіпотеза, яка пояснює це спостереження, полягає в тому, що аутореактивні Т-клітини в таких пацієнтів активно пригнічувалися через РО-1 і були "вивільнені" в присутності антагоніста РО-1. Тоді розумно перевернути цю гіпотезу й вважати, що цілком ймовірно, що "вже вивільнені" Т-клітини в пацієнтів з аутоїмунним захворюванням можуть бути пригнічені за допомогою лігування/агонізму РО-1.
Виявлено, що поліморфізми одного нуклеотиду (ЗМР) у гені РО-1 РОСО1 асоційовані з цілою низкою аутоїмунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит, вовчак та анкілозивний спондилоартрит (узагальнено в публікації 2атапі еї аї!., СеїЇ Іттипої 2016 310:27- 41). Хоча функції ще не з'ясовано для ЗМР РО-1, ці асоціації можуть вказувати на те, що зниження активності РО-1 може приводити до зниження пригнічення Т-клітин, що може підвищити схильність до аутоїмунного захворювання.
Існує потреба в терапевтичних засобах для пригнічення аутореактивних Т-клітин при аутоїмунних захворюваннях. Т-клітини РО-1: були виявлені в тканинах, отриманих від пацієнтів з аутоїмунними захворюваннями, включаючи ревматоїдний артрит і синдром Шегрена (Умап еї аі,, У Ітітипої 2006 177 (12): 8844-50; Кобрауавні єї аІ., У АПпеитайю! 2005 З32(11):2156-63).
Антитіло, здатне агонізувати РО-1, можна використовувати для пригнічення проліферації Т- клітин ії вивільнення цитокінів, обмеження пошкоджень у тканинах і відновлення імунного гомеостазу. тАб-агоніст РО-1 буде націлюватися на активовані наївні Т-клітини й В-клітини пам'яті замість спочиваючих. Таким чином, терапевтичний засіб буде пригнічувати імунні відповіді на аутоантигени в пацієнтів з аутоїмунними захворюваннями, не порушуючи реакції імунної пам'яті на патогени. Два типи Т-клітин, які експресують високі рівні РО-1, Тех і Тпх, сприяють відповідям В-клітин і продукуванню антитіл (Као еї аї., Майте 2017; 542: 110-114). При аутоїмунних захворюваннях, викликаних продукуванням аутоантитіл, включаючи ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак і синдром Шегрена, зустрічальність цих клітин збільшується (Вао єї аї., Мате 2017; 542: 110-114; Не сеї аї., Іттипйу 2013; 39: 770-781; Мегеїарреп 6ї аї.,
Аппг об Апешт 2017; 69(9): 1850-1861). Антитіла за цим винаходом, крім забезпечення пригнічення активованих Т-клітин, можуть вибірково виснажувати клітини, що проявляють високу експресію РО-1, такі як клітини Тох і Тпх.
У винаході запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять область 1, що визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОМК1), НСОМ2 ії НСОКЗ, область 1, що визначає комплементарність, легкого ланцюга (СОК1), 1 СОК2 й/"або СОКЗ будь-якого з антитіл РО18505, РО18742, РО18743,
РО18878, РО1В8506, РО18750, РО18751, РО18845, РО1В8846, РО1В8847, РО18848, РО18849,
РОТ18850, РО1ТВ512, РО1ТВ756, РО1ТВ757, РО1ТВ81085, РО181086, РО181087, РО1ТВ1088,
РОТВ1089, РОТ81090, РОТ181091, РО181092, РО181093, РО181094 або РО181095.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять каркас варіабельної області важкого ланцюга (УН) і/або каркас варіабельної області легкого ланцюга (МІ) будь-якого з антитіл РО18505, РО18742,
Зо РО18743, РО18878, РО18506, РО18750, РО18751, РО18845, РО1В846, РО18847, РОТВ848,
РО18849, РОТВ850, РО1В512, РО1В756, РО1ТВ757, РО18В81085, РО181086, РО181087,
РОТВ1088, РОТ181089, РОТ181090, РОТ18В1091, РО181092, РО181093, РО181094 або РО181095.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять МН і/або МІ будь-якого з антитіл РО1В505,
РО18742, РО1В743, РО18878, РО1В8506, РО18750, РОТ1В751, РО18845, РОТ1В8846, РО18847,
РєРОтТВ848, РО18849, РО1В8850, РО18512, РО18756, РО18757, РО181085, РО181086, РО181087,
РО181088, РО181089, РО181090, РО181091, РО181092, РО181093, РО181094 або РО181095.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, є агоністичним антитілом.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, опосередковують АЗКЦ клітин, що експресують РО-1.
У деяких варіантах втілення клітини, що експресують РО-1, являють собою активовані Т- клітини пам'яті, Т-фолікулярні хелперні клітини (Тех) або Т-периферичні хелперні клітини (Тпх), або будь-яку їхню комбінацію. Клітини Тех можуть бути ідентифіковані як: живі СО19-2056- /604-604580-/НІ ДОВ /СХОВ5-/СО5-РОЇ кю; клітини Тах можуть бути ідентифіковані як: живі ср19-0056- /бра-Сраб5вВоч/НІАОАя/СхХоАЬ-ЛСО5-РОЇ; комбінація клітин Тех/ЇТпх може бути ідентифікована як: живі СО19-0056-/2604-20451К0ч/НІ АК ЛСО5-РОТ Ж. Т-клітини пам'яті можуть бути ідентифіковані як СО4-204580: або СЮО8-СрА45В8О».
Антитіла лінії РОТВ505 тАБ РОТ18В505, РО18742, РО18743, РОТ1В8878, РО181085, РОТВ1086, РО181087, РОТВ1088,
РО181089, РО181090, РО18В1091, РО181092, РО1ТВ1093, РО181094 або РО1В1095 є прикладами антитіл до тАб лінії РО18505. Ці тАб мають ідентичні області СОК, за винятком того, що деякі антитіла мають одну амінокислотну відмінність в НСОМК2 і одну або дві амінокислотні відмінності в (СОМ. Ідентичність області МН становить 82-100 95, а ідентичність області МІ. -- 78-100 95. тАБ лінії РОТ18505 є неблокуючими ліганди.
Ця лінія характеризується НСОКІ, НСОМК2, НСОКЗ, І СОКІ, 1 СОКгії СО із БЕО ІО МО: 2, 165, 4, 166, 6 ії 7 відповідно, і за родовою послідовністю МН із ЗЕО ІЮ МО: 118 ії родовою послідовністю МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 119. 60 ЗЕО І МО: 165 (рід НСОК2)
МІМЕТаХРТ; де Х являє собою Е, У, Н або МУ.
ЗЕО ІО МО: 166 (рід СОК'1)
ТАББОХІХ2З5МІ Н; де
Хі являє собою М або ЕК; і
Хг являє собою 5 або Р.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІЇСОКЗ із БЕО ІО МО: 2, 165, 4, 166, 6 і 7 відповідно.
У деяких варіантах втілення виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить НСОК2 із БЕО ІЮ МО: 3, 145, 146 або 147 і/або І СОК1 із ЗЕО ІЮ МО: 5, 148 або 149.
У деяких варіантах втілення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, має одну, дві, три, чотири або п'ять із наступних властивостей: не блокує зв'язування РО-Ї1 із РО-1, причому відсутність блокування вимірюється за нездатністю антитіла інгібувати кластеризацію клітин, що експресують РО-11, і клітин, що експресують РО-1, як описано в прикладі 1; зв'язує РО-1 із рівноважною константою дисоціації (Ко) приблизно 5х109 М або менше, причому Ко вимірюють із використанням системи РгоїеОп ХРІ:36 за температури 25 "С; зв'язує РО-1 із константою асоціації (Ка) приблизно 3х107 1/Мс або більше, причому Ка вимірюють із використанням системи РгоїеОп ХРЕЗ36 за температури 25 С; зв'язує РО-1 із константою дисоціації (ка) приблизно 3х103 1/с або менше, причому Ка вимірюють із використанням системи РгоїеОп ХРЕЗ6 за температури 25 "С; або інгібує проліферацію антигенспецифічних Т-клітин, причому проліферацію оцінюють в аналізі СМУ-МКПК.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить каркас УН, отриманий з І2НМ7-4-171 (ЗЕО ІО МО: 125).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його
Зо антигензв'язувальний фрагмент, містить каркас МІ, отриманий з І2КМ30-2071 (5ЕО І МО: 126).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить каркас МН, отриманий з І2НМ7-4-171 (5ЕО ІО МО: 125), і каркас МІ, отриманий з ІЄКУ30-2071 (ЗЕО ІО МО: 126).
ЗЕО І МО: 125 |2НМ7-4-171
ОМОЇ МОБОаЗЕЇ ККРИАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТ5МАММУМ УВОАРИаСаЇ ЕУМСОСУЛМТМТаМРТМАО
СЕТавЕМЕ5І ОТЗМУ5ЗТАМІ ОІС5І КАЕОТАУУУСАВН
ЗЕО І МО: 126 ІКМ30-2071
ЕІММГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5ССАБОБУБЗЗОЗМУЇ АМУМООКРаИаЇ АРАП ІМОАЗЗВАТОаІРОВЕЗИа5 азатоТТІЗАВГЕРЕОРАУУУСООХаБР
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО
ІО МО: 118. 5ЕО І МО: 118 -- родова послідовність МН тАБ лінії РО1Т1В505.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ
МО: 119. БЕ ІЮО МО: 118 -- родова послідовність МІ. тАБб лінії РО1Т1В505.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять МН із БЕО ІЮ МО: 118 ї МІ із БЕО ІО МО: 119. СОК показані в 5ЕО ІЮ МО жирним шрифтом: 118 ії БЕО ІЮ МО: 119.
ЗЕО ІЮ МО: 118 (рід МН лінії РОТ1В505)
ХІМОЇ Х2ХзвОХЕЇ ККРаХ5ХеуКХ?ЗСКАБОМТЕТОУЗМНУМУХВОАРаХ»аї ХісмуМОаУУ МЕТИ ХУ
ІРТУАХ2ХізЕХіаАВЕХ БЕБІ Хів ГТ ЗХ175 ГАМІ ОЇХі8Х9і КХгоеОТАХг УЕСАВОУМаТМЕМАМОМУМ/СО
СаТХ22гХ2з ТГМ55; де
Хі являє собою О або с);
Хг2 являє собою О або У;
Хз являє собою Е або 0);
Ха являє собою Р або 5;
Х5 являє собою Е або А;
Хе являє собою Т або 5;
Х7 являє собою І або М; 60 Хв являє собою К або г;
Хе» являє собою К або С;
Хо являє собою К або Е;
Хії являє собою Е, У, Н або МУ;
Хіг являє собою 0 або С);
Хіз являє собою 0 або о;
Ха являє собою К або Т;
Хі5 являє собою А або У;
Хівє являє собою Е або 0;
Хі? являє собою А або У;
Хів являє собою М, С або 5;
Хі» являє собою М або 5;
Хго являє собою М або А;
Хгі являє собою Т або М;
Хгг являє собою Т або І: або
Хгз являє собою |. або М.
ЗЕО ІЮ МО: 119 (рід МІ лінії РО18505)
ХИМГ ТО5РАХ»Хз5Х25Хх50ЕНХвТХ7ХаСТАЗООХ»Х 1055 НМУМООКРаХ 1 Х12РХізі Хіт ОМІ.
АБОХІ5РХІєЄВЕБаИваватх Хв ві ТІ5ЗХгоХа ЕХ2гЕОХгзАХг СН. ОУНА5БРІ ТЕОХ25ИаТКІ ЕХевк; де
Х: являє собою О або Е;
Хг являє собою І або Т;
Хз являє собою М або І;
Ха являє собою А або | ;
Х5 являє собою І або Р;
Хеє являє собою М або А;
Х7 являє собою М або І;
Хв являє собою Т або 5;
Хе являє собою У або Е;
Хо являє собою 5 або Р;
Зо Хії являє собою 5 або |;
Хіг являє собою 5 або А;
Хіз являє собою К або г;
Х:і« являє собою УМ або І;
Хі5 являє собою У або І;
Хівє являє собою А або 0;
Хі? являє собою 5 або О;
Хів являє собою У або Е;
Хі» являє собою 5 або Т;
Хго являє собою 5 або г;
Хгі являє собою М або І;
Хгг являє собою А або Р;
Хгз являє собою А або Е;
Хга являє собою Т або М;
Х2г5 являє собою А або 0); і
Хгв являє собою І або І.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить МН із БЕО ІО МО: 8, 9, 10, 140, 141 або 142.
У деяких варіантах втілення виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить Мі. із ФЕО ІЮО МО: 14, 15, 16, 143 або 144.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить МН із БЕО ІО МО: 8, 9, 10, 140, 141 або 142 і МІ із ЗЕО
ІО МО: 14, 15, 16, 143 або 144.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, СОК1, (СО Кгії СО із
ЗЕО ІЮ МО. 2, 3, 4, 5, 6 і 7 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із БЕО ІО МО: 8, 9 або 10 і МІ із БЕО ІЮО МО: 14, 15 або 16.
У деяких варіантах втілення антитіло містить важкий ланцюг (НС) із ЗЕО ІЮО МО: 20, 21 або 22 і легкий ланцюг (І С) із ЗЕО ІЮ МО: 26, 27 або 28. бо У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІО МО: 2, 145, 4, 5, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із ЗЕО
ІО МО: 140 ї МІ їз БЕО ІЮ МО: 16. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ МО: 15011 с із БЕО ІЮО МО: 28. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ!, НСОК2г, НСОКЗ, І СОК1, 1 СОК2і1 СОКЗ із
ЗЕО ІЮ МО: 2, 146, 4, 5, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить УН із БЕО
ІО МО: 141 ї МІ їз БЕО ІЮ МО: 16. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІО МО: 15111 с із БЕО ІЮО МО: 28. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮ МО: 2, 147, 4, 5, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить УН із ЗЕО
ІО МО: 142 і МІ їз БЕО ІЮ МО: 16. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ МО: 15211 с із БЕО ІЮО МО: 28. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІО МО: 2, 3, 4, 148, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із ЗЕО
ІО МО: 10 ї МІ їз БЕО ІЮ МО: 143. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ МО: 2211 с із ББЕО ІЮ МО: 153. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ!, НСОК2г, НСОКЗ, І СОК1, 1 СОК2і1СОКЗ із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 3, 4, 149, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить УН із БЕО
ІО МО: 10 ї МІ їз БЕО ІЮ МО: 144. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІО МО: 2211 с із БЕБЕО ІЮ МО: 154. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 145, 4, 148, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІО МО: 140 ї МІ. їз БЕО ІЮО МО: 143. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО
ІО МО: 15011 із 5БЕО ІЮ МО: 153. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОСОК із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 146, 4, 148, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІО МО: 141 ї МІ. їз БЕО ІЮО МО: 143. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО
ІО МО: 151111 із 5БЕО ІЮ МО: 153. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 147, 4, 148, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІО МО: 142 і МІ. їз БЕО ІЮ МО: 143. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО
ІО МО: 15211 із БЕО ІЮ МО: 153. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 145, 4, 149, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІО МО: 140 ї МІ. їз БЕО ІЮ МО: 144. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО бо ІО МО: 15011 із 5БЕО ІЮО МО: 154. Також пропонується антитіло для застосування в терапії,
такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, 1 СОК2ії СОКЗ із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 146, 4, 149, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІО МО: 141 ї МІ. їз БЕО ІЮ МО: 144. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО
ІО МО: 151111 із 5БЕО ІЮ МО: 154. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮО МО: 2, 147, 4, 149, 6 і 7 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІЮ МО: 144. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО
ІО МО: 15211 із БЕО ІЮ МО: 154. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, є агоністичним антитілом.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло конкурує за зв'язування з РО-1 з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, які містять
МН із БЕО ІО МО: 8 і МІ. із БЕО ІЮО МО: 14;
МН із БЕО ІО МО: 9 і МІ. із БЕО ІО МО: 15;
МН із БЕО ІО МО: 9 і МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 10 і МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 140 ї МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 141 ї МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 142 ї МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 10 ї МІ. із БЕО ІО МО: 143;
Зо МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 144;
МН їз БЕО ІО МО: 140 і МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН їз БЕО ІО МО: 141 ї МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН їз БЕО ІО МО: 140 і МІ. із БЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144; або
МН із БЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІО МО: 144.
У винаході за цим документом також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло зв'язується з тим же епітопом, що зв'язується антитілом, яке містить
МН із БЕО ІО МО: 8 і МІ. із БЕО ІЮО МО: 14;
МН із БЕО ІО МО: 9 і МІ. із БЕО ІО МО: 15;
МН із БЕО ІО МО: 9 і МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 10 і МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 140 ї МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 141 ї МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 142 ї МІ. із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 10 ї МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 10 ї МІ. із БЕО ІО МО: 144;
МН їз БЕО ІО МО: 140 і МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН їз БЕО ІО МО: 141 ї МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН їз БЕО ІО МО: 140 і МІ. із БЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144; або
МН із БЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІО МО: 144.
У деяких варіантах втілення МН і Мі. або НС і с антитіла, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувального фрагмента, що пропонуються в цьому документі, кодуються полінуклеотидом, який містить полінуклеотидну послідовність із
ЗЕО ІЮО МО: 11 і 17 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 12 і 18 відповідно; 60 ЗЕО ІЮО МО: 12 і 19 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 13 і 19 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 23 і 29 відповідно;
ЗЕО ІЮ МО: 24 і 30 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 24 і 31 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 25 і 31 відповідно; 5ЕО ІЮ МО: 1352 і 133 відповідно; або
ЗЕО ІЮО МО: 134 і 135 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 155 і 19 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 156 і 19 відповідно;
ЗЕО ІЮ МО: 157 і 19 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 13 і 158 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 13 і 159 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 155 і 158 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 156 і 158 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 157 і 158 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 155 і 159 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 156 і 159 відповідно;
ЗЕО ІЮ МО: 157 і 159 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 160 і 31 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 161 і 31 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 162 і 31 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 25 і 163 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 25 і 164 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 160 і 163 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 161 і 163 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 162 і 163 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 160 і 164 відповідно; 5ЕО ІЮ МО: 161 і 164 відповідно; або
ЗЕО ІЮО МО: 162 і 164 відповідно.
Зо Антитіла лінії РОТ 8506 тАр РО18В8506, РО18750, РО18751, РО1В8845, РО1ТВ846, РО18В8847, РО18848, РО1В849 і
РО18850 є прикладами антитіл тАб лінії РО1В506. Ці тАб мають ідентичні НСОКІ, НСОКЗ,
ІСОК1, І сО2 і СО ії різновид НСОК2. Ідентичність області МН становить 80-100 95, а ідентичність області МІ -- приблизно 98 95. тАБ лінії РОТ18506 є блокуючими ліганди. Ця лінія характеризується НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, 1 СО2і1 СО із ЗЕО ІЮ МО: 32, 124, 40, 41, 42 і 43 відповідно, і за родовою послідовністю МН із БЕО ІЮ МО: 120 ії родовою послідовністю
МІ. їз БЕО ІЮ МО: 121.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2 ії НСОКЗ із БЕЕО ІЮО МО: 32, 124, 40, 41, 42 і 43 відповідно.
ЗЕО ІЮ МО: 124 (рід НСОКЗ лінії РОТВ506)
ЕІМРМХ:Х»гОІМ; де
Хі являє собою М, 0, 0, К або Е; і
Хг являє собою 0, А або І.
У деяких варіантах втілення виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить НСОК2 із ЗЕО ІЮО МО: 33, 34, 35, 36, 37, 38 або 39.
У деяких варіантах втілення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, має одну, дві, три, чотири або п'ять із наступних властивостей: блокує зв'язування РО-І11 із РО-1, причому блокування вимірюється за здатністю антитіла інгібувати кластеризацію клітин, що експресують РО-11, і клітин, що експресують РО-1, як описано в прикладі 1; зв'язує РО-1 із рівноважною константою дисоціації (Ко) приблизно 5х109 М або менше, причому Ко вимірюють із використанням системи РгоїеОп ХРІ:36 за температури 25 "С; зв'язує РО-1 із константою асоціації (Ка) приблизно 4х105 1/Мс або більше, причому Ка вимірюють із використанням системи РгоїеОп ХРЕЗ36 за температури 25 С; зв'язує РО-1 із константою дисоціації (ка) приблизно 1х102 1/с або менше, причому Ка вимірюють із використанням системи РгоїеОп ХРЕЗ36 за температури 425 "С; або інгібує проліферацію антигенспецифічних Т-клітин, причому проліферацію оцінюють в аналізі СМУ-МКПК, як описано в прикладі 1. бо У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить каркас УН, отриманий з ІЗНМ1-2702 (ЗЕО ІО МО: 127).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить каркас МІ, отриманий з І2КМ10-1671 (5ЕО ІЮ МО: 128).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний Фрагмент, містить каркас МН, отриманий з ІЗНМ1-2702 (ЗЕО ІО МО: 127), і каркас МІ, отриманий з ІБ ІЯКМ10-1671 (5ЕО І МО: 128).
ЗЕО І МО: 127 ІЖНМ1-2702
ОМОГ МОБІАЕУККРОАБУКУЗСКАБОУТЕ Там УМНУУВОАРОСаї ЕУМСУЛУМРМЗИС,ТММА
ОКРОСеМУТМТАОТ5ІЗТАУМЕЇ ВІ А5ООТАМУМСАВ
ЗЕО ІЮ МО: 128 ІКМ10-1671
РІОМТО5РБОБІ БАБМАО ВМТ СВАБОСІЗБЗУЛ АМ/МООКРЕКАРКБІ ІМААЗБОІ ОБСУРЗАЕЗИ5 азатТОоеТТІЗЗІ ОРЕОБАТУУСООУМОМР
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО
ІО МО: 120. 5ЕО І МО: 120 -- родова послідовність МН тАБ лінії РО1Т18506.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ
МО: 121. БЕ ІЮ МО: 121 -- родова послідовність МІ. тАБб лінії РО1Т1В506.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять МН із БЕО ІЮ МО: 120 їі МІ із БЕО ІО МО: 121. СОК виділені в 5ЕО ІЮ МО жирним шрифтом: 120 і БЕО ІЮО МО: 121.
ЗЕО ІЮ МО: 120 (рід МН лінії РОТ1В506)
ОМОГ ХОХг2аАЕХзЗХАКРИАБЗУКХ»ЗСКАБИМ ТЕТ УМУМНУУУХбОХ?РООИЇ ЕМХва Б ІМРМХ»Х 10
СІММХ 1Х12КЕХ зХіаХі5Хів ТІ ТМОКОХІ75ТАММХ ві ЗХ ві Хгоб Ха Ю
ХгАМУуСТтІОУУрУсаММсОСстТХ»зХ2аТМ55; де
Х: являє собою О або У;
Хг являє собою 5 або Р;
Хз являє собою І або У;
Ха являє собою М або К;
Зо Х5 являє собою І або У;
Хе являє собою К або г;
Х7 являє собою РЕ або А;
Хв являє собою І або М;
Хе являє собою М, 0, о, К або Е;
Хо являє собою б, А або І;
Хії являє собою М або А;
Хіг являє собою Е або С);
Хіз являє собою К або 0;
Х:іа« являє собою К або 0;
Хі5 являє собою К або г;
Хівє являє собою А або У;
Хі; являє собою 5 або |;
Хів являє собою О або Е;
Хі» являє собою 5 або г;
Хго являє собою Т або г;
Хгі являє собою Е або 0;
Хгг являє собою 5 або Т;
Хгз являє собою Т абої і
Хга являє собою І або У.
ЗЕО ІЮ МО: 121 (рід МІ лінії РОТВ506)
РІХ:МТО5Х»ХіХаХх5оХвО ХО ВУХВХ» ГСКАБОММИаТММАМ МООКРХ оХ11Х12РКХ зі І5АБУВУ
ЗаМУРХІВЕХ:хаБаватонвтіІ ТІХівХ17Хі8ОХ1аЕОХгоАХ2г УХг2гСООУМІМРМУТЕОаХ»заткі ЕХааК; де
Хі являє собою М або 0);
Хг2 являє собою О або Р;
Хз являє собою К або 5;
Ха являє собою Е або 5;
Х5 являє собою М або І;
Хе являє собою Т або А;
Х7 являє собою РЕ або о; 60 Хв являє собою 5 або Т;
Хе являє собою МУ або |;
Хо являє собою с або Е;
Хії являє собою О або К;
Хіг являє собою 5 або А;
Хіз являє собою А або 5;
Х:і« являє собою О або 5;
Хі5 являє собою Т або 5;
Хівє являє собою Т або 5;
Хі? являє собою М або 5;
Хів являє собою М або І;
Хі» являє собою 5 або Р;
Хго являє собою І або Е;
Хгі являє собою Е або Т;
Хгг являє собою Е або У;
Хгз являє собою 5 або 0); і
Хга являє собою М або І.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить МН із БЕО ІЮ МО: 44, 45, 4б, 47, 48, 49, 50 або 51.
У деяких варіантах втілення виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить Мі. із «ЕО ІЮО МО: 60, 61 або 62.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить УН із БЕО ІО МО: 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50 або 51 і МІ із
ЗЕО ІЮ МО: 60, 61 або 62.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮ МО: 32, 33, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮО МО: 44 або 45 і Мі із БЕО ІЮО МО: 60, 61 або 62. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮО МО: 6бб або 67 і1сС із БЕО ІЮ МО: 82, 83 або 84. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІО МО: 32, 34, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 46 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ
МО: бві с із БЕО ІО МО: 83. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ!, НСОК2г, НСОКЗ, І СОК1, 1 СОК2і1СОКЗ із
ЗЕО ІЮ МО: 32, 35, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 47 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ
МО: 6911 С із БЕО ІО МО: 83. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮ МО: 32, 36, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 48 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ
МО: 7011 С із БЕО ІО МО: 83. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2і1 СОКЗ із
ЗЕО ІЮ МО: 32, 37, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 49 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ
МО: 7111 с із БЕО ІО МО: 83. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна". бо У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮ МО: 32, 38, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 50 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ
МО: 7211 С із БЕО ІО МО: 83. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, І СОК2ії1 СО із
ЗЕО ІЮ МО: 32, 39, 40, 41, 42 і 43 відповідно. У деяких варіантах втілення антитіло містить МН із
ЗЕО ІЮ МО: 51 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ
МО: 7Зі с із БЕО ІЮО МО: 83. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У деяких варіантах втілення антитіло являє собою агоністичне антитіло.
У винаході за цим документом також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло конкурує за зв'язування з РО-1 з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, які містять
МН із БЕО ІО МО: 44 і МІ із БЕО ІЮ МО: 60;
МН із БЕО ІО МО: 45 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 45 і МІ із БЕО ІЮО МО: 62;
МН із БЕО ІО МО: 46 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 47 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 48 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 49 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 50 і МІ із БЕО ІО МО: 61; або
МН із БЕО ІО МО: 51 Її МІ із БЕО ІЮ МО: 61.
У винаході за цим документом також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло зв'язується з тим же епітопом, що зв'язується антитілом, яке містить
Зо МН із БЕО ІО МО: 44 і МІ із БЕО ІЮ МО: 60;
МН із БЕО ІО МО: 45 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 45 і МІ із БЕО ІЮ МО: 62;
МН із БЕО ІО МО: 46 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 47 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 48 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 49 і МІ із БЕО ІЮ МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 50 і МІ із БЕО ІО МО: 61; або
МН із БЕО ІО МО: 51 Її МІ із БЕО ІЮ МО: 61.
У деяких варіантах втілення МН і Мі. або НС і ІС антитіла, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувального фрагмента, що пропонуються в цьому документі, кодуються полінуклеотидом, який містить полінуклеотидну послідовність із
ЗЕО ІЮО МО: 52 і 63 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 53 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 53 і 65 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 54 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 55 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 56 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 57 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 58 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 59 і 64 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 74 і 85 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 75 і 86 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 75 і 87 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 76 і 86 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 77 і 86 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 78 і 86 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 79 і 86 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 80 і 86 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 81 і 86 відповідно; 60 5ЕО ІЮ МО: 136 і 137 відповідно; або
ЗЕО ІЮО МО: 138 і 139 відповідно.
Антитіла лінії РОТВ512 тАБ РО18505, РО18756 і РО18757 є прикладами антитіл тАБб лінії РО1Т1В512. Ці тАБб мають ідентичні області СОК з ідентичністю області МН приблизно 84 95 і з ідентичністю області МІ. 90- 99 95. тАб лінії РОТЇВ512 є неблокуючими ліганди. Ця лінія характеризується НСОКІ, НСОНР,
НСОКЗ, І СОК1, 1 СОК2і1 СО із ЗЕО ІЮ МО: 88, 89, 90, 91, 92 і 93 відповідно, і за родовою послідовністю МН із БЕО ІЮ МО: 122 і родовою послідовністю Мі. із «ЕО ІЮ МО: 123.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, І СОКІ1, І СО і
ІГСОКЗ із БЕО ІО МО: 88, 89, 90, 91, 92 і 93 відповідно.
У деяких варіантах втілення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент не блокує зв'язування РО-11 із РО-1, причому відсутність блокування вимірюється за нездатністю антитіла інгібувати кластеризацію клітин, що експресують РО-11, і клітин, що експресують РО-1, як описано в прикладі 1.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, містить каркас МН, отриманий з І2НМ2-5704 (5ЕО ІО МО: 129).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, містить каркас МІ, отриманий з ІЄКМ2-28701 (БЕ ІО МО: 130).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, містить каркас МН, отриманий з ІНМ2-5704 (5ЕО ІО МО: 129), і каркас МІ, отриманий з ІЗКМ2-28701 (5ЕО ІО МО: 130).
ЗЕО І МО: 129 ІМНМ2-5704
ОПІКЕБЗОРТІ МКРТОТІ ТІ ТОТЕБаБ5І Та МаМаУвОРРОКАГЕУМІ АПУ МООКАМЗРБІ К
ЗАГ ТІТКОТЗ5КМОУМ ТМТММОРУЮТОа ТУ УСМУ
ЗЕО ІЮ МО: 130 ІКМ2-28701
РІММТО5РІ БІ РУТРОЕРАБІЗСНЗЗОБИ НЗМамУМмі ОМ/МІ ОКРИОБРОП МІ СЗМААБамМРО вЕЗаЗаБзаТОЕТІКІЗАМЕАЕОМаУУУСМОАГОТР
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО
ІО МО: 122. 5БЕО І МО: 122 -- родова послідовність МН тАБ лінії РО1Т18512.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із ЗЕО ІЮ
МО: 123. 5ЕО І МО: 123 -- родова послідовність МІ. тАБб лінії РО1Т18512.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять МН із БЕО ІЮ МО: 122 і МІ із БЕО ІО МО: 123. СОК виділені в 5ХЕО ІЮ МО жирним шрифтом: 122 і БЕО ІЮО МО: 123.
ЗЕО ІЮ МО: 122 (рід МН лінії РО1Т18112)
ОХІТІКЕБаОРХ»Ї ХзаХаРХ5ОТІ Хе ТОХЕЗаЕ5І т 5аМаИамУБУМАОРХвакКХ»І ЕМ АНІУМУ ОСОК
АЖХіоРБІ КЗ ТІХ и КОТ5Х12МОМХ зі ХіаХі ТХівх17ОХівХігОО ТЕТ УСУвВКаууУрхауМмрУмсво
СТХгоуТУ55, де
Хі являє собою М або І;
Хг являє собою с або Т;
Хз являє собою І або У;
Ха являє собою О або К;
Х5 являє собою 5 або Т;
Хеє являє собою 5 або Т;
БО Х7 являє собою 5 або Т;
Хв являє собою 5 або Р;
Хе являє собою с або А;
Хо являє собою М або 5;
Хії являє собою 5 або Т;
Хіг являє собою 5 або К;
Хіз являє собою Е або М;
Ха являє собою К або Т;
Хі5 являє собою І або М;
Хівє являє собою 5 або М; 60 Хі? являє собою М або М;
Хів являє собою Т або Р;
Хі» являє собою А або М; і
Хго являє собою Т або |.
ЗЕО ІЮ МО: 123 (рід МІ лінії РО1ТВ112)
РІММТОХ:Х»І 5ХзЗРУТХаХх5ХвАБІЗСАЗОКОІЇ НЗМИптмі МУМ ОКРЕОБРОЇ ПМОМ5МІ Аа
УРОВЕБЗХ;»ЗаЗатТОЕТІ ХіІзВМЕАЕОМаУУУСАОМІ ЕІ РІ ТРаХ»атКУХ оєХ п"К, де
Хі являє собою А або 5;
Хг являє собою А або Р;
Хз являє собою М або І ;
Ха являє собою І або Р;
Х5 являє собою Т або Е;
Хеє являє собою 5 або Р;
Х7 являє собою 5 або 0;
Хв являє собою РЕ або К;
Хе являє собою 5 або 0;
Хо являє собою І абоМм;і
Хії являє собою М або І.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить МН із ЗЕО ІЮ МО: 94 або 95.
У деяких варіантах втілення виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить Мі із ФЗЕО ІЮО МО: 98, 99 або 100.
У цьому винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять УН із зЗЕО ІЮ МО: 94 або 95 і МІ із БЕО ІЮ МО: 98, 99 або 100.
У винаході також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний Фрагмент, які містять МН із БЕО ІО МО: 94 і МІ із БЕО ІЮ МО: 98. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮО МО: 104 ї1С із БЕБЕО ІО МО: 108. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання
Зо "трансплантат проти хазяїна".
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, містить МН із БЕО ІЮ МО: 95 і МІ із БЕО ІЮ МО: 99. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із ЗЕО ІЮ МО: 10511 С із «БЕ ІО МО: 109. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, містить МН із БЕО ІЮ МО: 95 і МІ їз БЕО ІО МО: 100. У деяких варіантах втілення антитіло містить НС із БЕО ІЮ МО: 105 і
ІС їз БЕО ІЮ МО: 110. Також пропонується антитіло для застосування в терапії, такої як лікування імунного порушення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака або захворювання "трансплантат проти хазяїна".
У деяких варіантах втілення антитіло являє собою агоністичне антитіло.
У винаході за цим документом також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло конкурує за зв'язування з РО-1 з антитілом або антигензв'язувальним фрагментом, які містять
МН із ЗЕО ІЮ МО: 94 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 98;
МН із ЗЕО ІО МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 99; або
МН із ЗЕО ІЮ МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 100.
У винаході за цим документом також запропоновано виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, причому антитіло зв'язується з тим же епітопом, що зв'язується антитілом, яке містить
МН із ЗЕО ІЮ МО: 94 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 98;
МН із ЗЕО ІО МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 99; або
МН із ЗЕО ІЮ МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 100.
У деяких варіантах втілення МН і Мі. або НС і ІС антитіла, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувального фрагмента, що пропонуються в цьому документі, кодуються полінуклеотидом, який містить полінуклеотидну послідовність із
ЗЕО ІЮО МО: 96 і 101 відповідно; 60 ЗЕО ІЮ МО: 97 і 102 відповідно;
ЗЕО ІЮ МО: 97 і 103 відповідно;
ЗЕО ІЮО МО: 106 і 111 відповідно; 5ЕО ІЮ МО: 107 і 112 відповідно; або
ЗЕО ІЮО МО: 107 і 113 відповідно.
Гомологічні антитіла й антитіла з консервативними мутаціями
Різновиди антитіл, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що пропонуються в цьому документі, входять до обсягу цього винаходу. Наприклад, різновиди можуть містити 1,2, 3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 або 29 амінокислотних заміщень у МН і/або МІ за умови, що різновиди антитіл зберігають або мають покращені функціональні властивості порівняно з вихідними антитілами.
У деяких варіантах втілення ідентичність послідовності може становити приблизно 80 95, 81 95, 82 95, 83 Фо, 84 Фо, 85 95, 86 90, 87 Уо, 88 95, 89 Фо, 90 Фо, 91 Уо, 92 Ус, 93 Ус, 94 95, 95 90, 96 Фо, 97 о, 98 95 або 99 95 амінокислотної послідовності МН і/або МІ. за цим винаходом. У деяких варіантах втілення різновид знаходиться в каркасних областях. У деяких варіантах втілення різновиди створюють шляхом консервативних заміщень.
Наприклад, антитіла лінії РОТВ505 можуть містити заміщення в положеннях залишків УН 1, 5,6, 9, 16, 17, 20, 38, 43, 46, 57, 62,63, 65, 69, 73, 76, 84, 85, 88, 93, 116 і/або 117 (нумерація залишків відповідно до 5ЕО ІЮО МО: 8) і в положеннях залишків МІ. 1, 10, 11, 13, 15, 19, 21, 22, 29, 30, 43, 44, 46, 48, 59,61, 71, 72, 73, 78, 79, 81, 84, 86, 101 і/або 107 (нумерація залишків відповідно до ЗЕО ІЮ МО: 14). Антитіла лінії РОТ18506 можуть містити заміщення в положеннях залишків МН 5, 7, 11, 12, 20, 38, 40, 48, 55, 56, 61, 62, 65, 66, 67, 68, 76, 82, 85, 87, 89, 91, 112 і/або 113 (нумерація залишків відповідно до ЗЕО ІЮО МО: 44) і в положеннях залишків МІ, 3, 8, 9, 10, 11, 13, 16, 20, 21, 41, 42, 43, Аб, 60, 63, 76, 77, 78, 80, 83, 85, 87, 100 і/або 106 (нумерація залишків відповідно до 5ЕО ІЮ МО: 60). Антитіла лінії РОТ18512 можуть містити заміщення в положеннях залишків УН 2, 10, 12, 13, 15, 19, 23, 43, 46, 62, 72, 77, 81, 83, 84, 86, 87, 89, 90 і/або 117 ї в положеннях залишків МІ. 7, 8, 11, 15, 17, 18, 69, 79, 105, 109 і/або 111. Консервативні заміщення можуть бути зроблені в будь-яких зазначених положеннях, і отримані різновиди антитіл досліджені на бажані характеристики в описаних у цьому документі аналізах. В альтернативних варіантах втілення заміщення в тАбБ однієї лінії можуть бути зроблені в
Зо зазначених положеннях шляхом заміщення відповідної амінокислотою в конкретному положенні, що присутнє в інших антитіл в цій лінії.
Також запропоновано антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що принаймні на 80 95 ідентичні до
МН із ЗЕО ІЮО МО: 8 і МІ із БЕО ІЮ МО: 14;
МН із БЕО ІО МО: 9 і МІ із БЕО ІО МО: 15;
МН із БЕО ІО МО: 9 і МІ із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 10 їі МІ із БЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 142 їі МІ із БЕО ІО МО: 16;
МН із БЕО ІО МО: 10 їі МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 10 їі МІ. із БЕО ІО МО: 144;
МН із БЕО ІО МО: 140 ї МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 141 ї МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІО МО: 143;
МН із БЕО ІО МО: 140 їі МІ. із БЕО ІО МО: 144;
МН із БЕО ІО МО: 141 ї МІ. із БЕО ІЮО МО: 144;
МН із БЕО ІО МО: 142 і МІ. із БЕО ІЮО МО: 144;
МН із БЕО ІО МО: 44 і МІ із БЕО ІО МО: 60;
МН із БЕО ІО МО: 45 і МІ із БЕО ІЮО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 45 і МІ із БЕО ІО МО: 62;
МН із БЕО ІО МО: 46 і МІ із БЕО ІО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 47 і МІ із БЕО ІЮО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 48 і МІ із БЕО ІЮО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 49 і МІ із БЕО ІЮО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 50 і МІ. із БЕО ІЮО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 51 Її МІ. із БЕО ІЮО МО: 61;
МН із БЕО ІО МО: 94 і МІ із БЕО ІО МО: 98;
МН із БЕО ІО МО: 95 і МІ із БЕО ІО МО: 99; або 60 МН із БЕО ІО МО: 95 і МІ із БЕО ІО МО: 100.
У деяких варіантах втілення ідентичність становить 8595. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 90 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 91 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 91 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 92 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 93 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 94 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 94 95.
У деяких варіантах втілення ідентичність становить 9695. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 97 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 98 95. У деяких варіантах втілення ідентичність становить 99 95.
Відсоток ідентичності між двома послідовностями залежить від кількості ідентичних положень, загальних для послідовностей (тобто 95 ідентичності - кількість ідентичних положень / загальна кількість положень х 100), з урахуванням кількості гепів і довжини кожного гепу, який необхідно ввести для оптимального вирівнювання двох послідовностей.
Відсоток ідентичності між двома амінокислотними послідовностями можна визначити з використанням алгоритму Е. Меуег5 і МУ. МіШег (Сотриї Аррі Віозсі 4:11-17 (1988)), який вбудовано в програму АГІСМ (версія 2.0), з використанням таблиці ваги залишків РАМ120, штрафу за подовження гепу 12 і штрафу за геп 4. Крім того, відсоток ідентичності між двома амінокислотними послідовностями можна визначити з використанням алгоритму МееаІетанп і
МУцпесп (У Мої! Віої 48:444-453 (1970)), вбудованого в програму САР у пакеті програмного забезпечення ЗСО (доступний за інтернет-адресою пПИр // м/м/лм/ дсд сот), з використанням або матриці Віо55ит 62, або матриці РАМ250 і вагою гепу 16, 14, 12, 10, 8, 6, або 4 і вагою довжини 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
У деяких варіантах втілення різновиди антитіл містять одне або два консервативних заміщення в будь-якій з областей СОК, причому антитіла зберігають бажані функціональні властивості вихідних антитіл.
Термін "консервативні модифікації" стосується модифікацій амінокислот, які не мають значущого впливу або які не змінюють характеристики зв'язування антитіла, яке містить амінокислотні модифікації. Консервативні модифікації включають амінокислотні заміщення, додавання й делеції. Консервативні амінокислотні заміщення являють собою такі заміщення, у яких амінокислота замінюється амінокислотним залишком зі схожим бічним ланцюгом. Родини амінокислотних залишків, які мають подібні бічні ланцюги, є добре визначеними й включають амінокислоти з кислотними бічними ланцюгами (наприклад, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту), основними бічними ланцюгами (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), неполярними бічними ланцюгами (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін), незарядженими полярними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, цистеїн, серин, треонін, тирозин, триптофан), ароматичними бічними ланцюгами (наприклад, фенілаланін, триптофан, гістидин, тирозин), аліфатичними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін), амідними (наприклад, аспарагін, глутамін), бета-розгалуженими бічними ланцюгами (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) та сірковмісними бічними ланцюгами (цистеїн, метіонін). Крім того, будь-який нативний залишок у поліпептиді також можна замістити аланіном, як описано вище для аланінсканувального мутагенезу (Мас! еппап еї аї!., (1988) Асіа Рпувіої Зсапа Биррі!і 643:55-67; завзакі еї аї., (1988) Адм Віорпуз 35:1-24). Амінокислотні заміщення в антитілах за цим винаходом можуть бути виконані відомими способами, наприклад шляхом ПЛР-мутагенезу (патент США Мо 4,683,195). Альтернативно можна отримувати бібліотеки різновидів, наприклад, з використанням випадкових (ММК) або невипадкових кодонів, наприклад ЮМК-кодонів, які кодують 11 амінокислот (Аа, Су5, А5р, Сім, СУ, Губ5, Ап, Аго, Зег, Туг, Тгр). Характеристики отриманих різновидів антитіл можна визначати з використанням аналізів, описаних у цьому документі.
Сконструйовані й модифіковані антитіла
Антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що пропонуються в цьому документі, можуть бути додатково сконструйовані для отримання модифікованих антитіл зі схожими або зміненими властивостями в порівнянні з вихідними антитілами. В антитілах за цим винаходом можуть бути сконструйовані МН, МІ, МН і мМ, константні області, каркас важкого ланцюга, каркас легкого ланцюга або будь-які або всі шість
Сов.
Антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, можуть бути сконструйовані шляхом пересадки СОЕК. Одну або більше послідовностей СОК антитіл за цим винаходом можна пересадити до різних послідовностей каркаса. Пересадку СОК можна виконувати з використанням відомих методів і способів, описаних у цьому документі. бо Каркасні послідовності, які можуть бути використані, можуть бути отримані із загальнодоступних баз даних ДНК або опублікованих посилань, які включають послідовності генів антитіл генеративної лінії. Наприклад, ДНК генеративної лінії й кодовані білкові послідовності для генів варіабельних доменів легкого й важкого ланцюгів людини можна знайти в базі даних міжнародної інформаційної системи ІМОТФ, Іпегпайопа! ІтМипосСепетіс5 іптогтайноп зузіветеі пр // ммли-ітдї огд. Каркасні послідовності, які можна використовувати для заміни існуючих каркасних послідовностей антитіл за цим винаходом, можуть бути такими, що демонструють найвищу відсоткову (90) ідентичність до вихідних варіабельних доменів по всій довжині МН або МІ, або по довжині ЕК1, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4. Крім того, придатні каркаси можна додатково вибирати на основі довжин СОКІ і СОК2 МН і Мі, або ІСОК1, 1 СО2, СОМ,
НСОКІ ї НСОК2, ідентичних канонічній структурі. Придатні каркаси можна вибирати з використанням відомих способів, таких як адаптація до каркаса людського походження, описаного в патенті США Мо 8,748,356, або супергуманізація, описана в патенті США Мо 7,709,226.
Каркасні послідовності вихідних і сконструйованих антитіл можуть бути додатково модифіковані, наприклад шляхом зворотних мутацій, для відновлення й/або покращення зв'язування отриманих антитіл з антигеном, як описано, наприклад, у патенті США Мо 6,180,370.
Каркасні послідовності вихідних або сконструйованих антитіл можуть бути додатково модифіковані шляхом мутації одного або більше залишків у межах каркасної області (або альтернативно в межах однієї або більше областей СОК) для видалення Т-клітинних епітопів, щоб таким чином знизити потенційну імуногенність антитіла. Цей підхід також називається "деімунізацією" й більш докладно описаний у патентній публікації США Мо 0520070014796.
Залишки СОР антитіл або їхніх антигензв'язувальних фрагментів, що пропонуються в цьому документі, можуть зазнавати мутації для поліпшення афінності антитіл до РО-1.
Залишки СОР антитіл або їхніх антигензв'язувальних фрагментів, що пропонуються в цьому документі, можуть зазнати мутації, щоб мінімізувати ризик посттрансляційних модифікацій.
Амінокислотні залишки ймовірних мотивів для дезамінування (М5), гідролізу, що каталізується кислотами (ОР), ізомеризації (05) або окиснення (М/) можна заміщати будь-якими природними амінокислотами для мутагенезу мотивів, і отримані антитіла можна досліджувати щодо їхньої функціональності й стабільності з використанням способів, описаних у цьому документі.
Зо Антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що пропонуються в цьому документі, модифіковані для підвищення стабільності, селективності, перехресної реактивності, афінності, імуногенності або іншої бажаної біологічної або біофізичної властивості, перебувають у межах обсягу цього винаходу. Стабільність антитіла залежить від низки факторів, включаючи (1) пакування до центральної частини окремих доменів, що впливає на їхню внутрішню стабільність, (2) взаємодії на поверхнях контакту між білками, які впливають на спарювання НС і С, (3) заглиблення полярних і заряджених залишків, (4) мережу водневих зв'язків полярних і заряджених залишків; і (5) розподіл поверхневих зарядів і полярних залишків поряд з іншими внутрішньо- й міжмолекулярними силами (УМогп еї аї., (2001) ) Мо! Віої 305:989-1010). Залишки, які мають потенціал до дестабілізації структур, можна ідентифікувати на основі кристалічної структури антитіла або, у певних випадках, шляхом молекулярного моделювання, а вплив залишків на стабільність антитіла можна проаналізувати шляхом створення й оцінки різновидів, які несуть мутації в ідентифікованих залишках. Одним зі шляхів до підвищення стабільності антитіл є підвищення середньої точки температурного переходу (Тт), яку вимірюють за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Загалом Тт білка корелює з його стабільністю й зворотно корелює з його схильністю до розгортання й денатурації в розчині та процесами деградації, які залежать від схильності білка до розгортання (Кептіпеїе еї аї!., (2000) Віорнатт 13:36-46). У низці досліджень було виявлено кореляцію між розподілом за фізичною стабільністю препаратів, виміряною як термічна стабільність за допомогою ДСК, і фізичною стабільністю, виміряною за допомогою інших способів (Зиріа еї а! (2003) ААР5 Ріаптосі 5Е8; 7Напо 6вї аї., (2004) У Рнатт зЗсі 93:3076-89; Маа еї аї., (1996) Іпї У Рнапт 140:155-68; Веди-Адао еї а!., (2004) Рпагт Нев 21:11353-61; ВНеттеїе еї аї., (1997) Рпагтт Нез 15:200-8). Дослідження препаратів показують, що
Тт Раб впливає на довготривалу фізичну стабільність відповідного тАб.
Ізотипи антитіл, алотипи й Ес-сконструйовані антитіла
Антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що пропонуються в цьому документі, можуть мати будь-який відомий ізотип або алотип із Ес дикого типу або сконструйованим Ес.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є ізотипом Ідс1. бо У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є ізотипом Ідстса2.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є ізотипом дз.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є ізотипом Ідс4.
С-кінцевий лізин (СТІ) можна видалити з антитіл, що вводяться, за допомогою ендогенних
К ксипептидаз, иркулюють у кровотоці і єї аї., іотеснпої! Віоєп : - . арбоксипе аз, що юю овотоці (Саї єї аї., (2011) Віоїеснпо! В 108:404-412
Під час виробництва можна контролювати видалення СТІ. до рівня меншого, ніж максимальний, шляхом контролювання концентрації позаклітинного 2п-", етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) або ЕДТА -- Еез:, як описано в патентній публікації США Ме 0520140273092. Вміст СТІ. в антитілах можна вимірювати з використанням відомих способів.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, має вміст С-кінцевого лізину від приблизно 10 95 до приблизно 90 95. У деяких варіантах втілення вміст С-кінцевого лізину становить від приблизно 20 95 до приблизно 80 95. У деяких варіантах втілення вміст С- кінцевого лізину становить від приблизно 40 95 до приблизно 70 95. У деяких варіантах втілення вміст С-кінцевого лізину становить від приблизно 55 95 до приблизно 70 95. У деяких варіантах втілення вміст С-кінцевого лізину становить приблизно 60 95.
Імуногенність терапевтичних антитіл пов'язана з підвищеним ризиком реакцій на інфузію й нижен тривалістю т певтичної відповіді еї аї., п е : -08). зниженою алістю терапе Ге) Ге) Ваєгі еї а!І., (2003) М Епді У Мейа 348:602-08
Ступінь індукування терапевтичними антитілами імунної відповіді в хазяїна може частково визначатися алотипом антитіл і ої аї., епе5 апа Іттипі 2213-21). Алотип значатися алотипом а а (ЗісКіІег еї аї., (2011) С а 1 їу 12:213-21). Ало антитіла пов'язаний із варіаціями амінокислотної послідовності в специфічних положеннях у послідовностях константних областей антитіла. У таблиці 2 показано вибрані алотипи Ідс1,
ІЧО2 і ІдД04.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є алотипом с2т(п).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є алотипом б2т(п-).
Зо У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є алотипом б2т(п)/(п-).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є алотипом по4т(а).
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонується в цьому документі, є алотипом С1пт(17,1).
Таблиця 2 длотип Амінокислотний залишок у положенні відмінності (нумерація залишків: індекс
Б
11101 7111юб2 1711111юя4 11111111 77777111 .| 789 | 282 | 309 | 422 | 214 | 356 | з358 | 431 бат) ЇЇ т їм 1111 бат Її Р ЇЇ М ГГ 17171111 баетомиї ЇЇ т гм пбатща) | ГГ Г1171є7ї1во/ її віт) Її 17С1777171717171171111111711111111711К 1 ЕЕ | МА світ79) ЇЇ 7771171Г11117111111711111111к1о її 11
Мутації Ес можуть бути внесені в антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що пропонуються в цьому документі, щоб модулювати ефекторні функції антитіл, такі як АЗКЦ, антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ) і/або
АЗКФ, і/або фармакокінетичні властивості. Це може бути досягнуто шляхом введення мутації (- ій) до Ес, які модулюють зв'язування мутованого Ес з активуючими Есу К (ЕсуКІ, ЕсукПа,
ЕсуМІ), інгібуючим ЕсугПЬ і/або з ЕсКп.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить принаймні одну мутацію в Ес антитіла.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний Фрагмент, містить одну, дві, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять або п'ятнадцять мутацій в Ес.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний Фрагмент, містить принаймні одну мутацію в Ес, яка модулює зв'язування антитіла з ЕсКп.
Положення Ес, які можуть зазнавати мутації для модуляції періоду напівжиття антитіла (наприклад, зв'язування з ЕсКп), включають положення 250, 252, 253, 254, 256, 257, 307, 376, 380, 428, 434 і 435. Прикладами мутацій, що можна створювати окремо або в комбінації, є мутації 2500, М252У, І253А, 5254Т, Т256Е, Р257І, Т307А, 0376М, ЕЗВОА, Ма4281, НаЗЗК,
М4345, М434А, М434Н, М434Е, Н4ІЗ5А і НіЗ5. Прикладами окремих або комбінованих мутацій, які можна створювати для подовження періоду напівжиття антитіл, що пропонуються в цьому документі, є мутації М4281/М4345, М2527/52541/1256Е, Т2500/М428І, М434А («
Т307А/ЕЗВОА/М434А. Прикладами окремих або комбінованих мутацій, які можна створювати для зменшення періоду напівжиття антитіл, що пропонуються в цьому документі, є мутації Н4З5А,
Р2БЛ/МаЗаНн, 0376М/М4За4Н, М252Уу/52541 7/1 256Е/Н4ЗЗК/М4ЗАЕ, Т308Р/М434А і НАЗ5Е.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію М252У/5254Т1/1256Е.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить принаймні одну мутацію в Ес антитіла, яка зменшує зв'язування антитіла з активуючим Есу рецептором (Есук), ілиабо зменшує ефекторні функції Ес, такі як зв'язування С1д, комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ), антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) або антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ).
Положення Ес, які можуть зазнавати мутації для зменшення зв'язування антитіла з активуючим Есук і, отже, для зменшення ефекторних функції, включають положення 214, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 267, 268, 270, 295, 297, 309, 327, 328, 329, 330, 331 і 365.
Прикладами мутацій, що можна створювати окремо або в комбінації, є мутації К214Т, Е23ЗР,
Ї234М, 1234А, делеції 5236, М234А, Р234А, І1І235А, 5237А, Р2З8А, Р2385, 0265А, 5267Е,
Н2г68А, Н2680, 0268А, М297А, АЗ270, РЗ29А, 0270А, 0295А, МЗ3091, АЗ275, І 328Г, АЗЗО5 і
РЗ315 в Ідс1, Ідс2, ІдсСЗ або Ідс54. Прикладами комбінаційних мутацій, що призводять до утворення антитіл зі зменшеною АЗКЦ, є мутації /234А//235А на Ідс1, М234А, /5237 А/
Зо Р2г385/Н2бВА/Л/ЗОЗВІ /"А3305/Р 3315 на ІдО2, Е234А/ 235А на Ідс4, 5228Р/Е234А/ І 235А на Ідся,
М297А на всіх ізотипах Ід, М234А/5237А на /дс2, К214Т/Е233Р/ 1234У/235А/5236- видалено/АЗ270/РЗЗ1ТА/Ю365Е/Л 358М на дстї, Н2680//3091/ АЗЗО5/Р3315 на І/дсз2,
З267Е// 328 на ІС, І 234Б/ 235Е/0265А на ІЧО1,
І 234А/ 235А/5237А/Р2385/Н268А/АЗ305/Р3315 на Ідс1, 5228Р/Е234А/ 235А/5237А/Р2385 на
І3054 та /5228Р/Е234А/| 235А/5236-видалено/5237А/Р2385 на 904. Можна також використовувати гібридні домени Ес Ідс2/4, наприклад Ес із залишками 117-260 з Ідс2 й залишками 261-447 з ІЗ94.
Прикладом мутації, що призводить до отримання антитіл зі зниженою КЗЦ, є мутація КЗ22А.
Можна створювати добре відому мутацію 5228Р в антитілах ІдС4 для підвищення стабільності Ідс4.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію принаймні в одному положенні залишку 214, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 267, 268, 270, 295, 297, 309, 322, 327, 328, 329, 330, 331 або 365.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить принаймні одну мутацію, вибрану з групи, що складається з К214Т, Е2ЗЗР, І 234, І 234А, делеції 5236, М234А, Е234А, І 235А, 5237А, Р2ЗВ8А,
Р2г385, р2гбБА, 5267Е, Н2б8А, Н2г680, О268А, М297А, АЗ27О, РЗ29А, 0270А, О295А, УЗО9І,
АЗ275, І 328Е, КЗ322, АЗ305 і РЗ315.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію принаймні в одному положенні залишку 228, 234, 235, 237, 238, 268, 322, 330 або 331.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію КЗ22А.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію 5228Р.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить принаймні одну мутацію в Ес антитіла, яка підсилює зв'язування антитіла з активуючим Есу рецептором (ЕсукК), і/або підсилює ефекторні функції Ес, бо такі як зв'язування Сід, комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ), антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) або антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ).
Положення Ес, які можуть зазнавати мутації для збільшення зв'язування антитіла з активуючим ЕсукК і/або для посилення ефекторних функції, включають положення 236, 239, 243, 256, 290, 292, 298, 300, 305, 312, 326, 330, 332, 333, 334, 345, 360, 339, 378, 396 або 430 (нумерація залишків відповідно до індексу ЕШ). Прикладами мутацій, які можна здійснювати окремо або в комбінації, є мутація (з236А, мутація 52390, мутація Е243Ї, мутація Т256А, мутація К290А, мутація К292Р, мутація 5298А, мутація УЗО0І, мутація М3О5І,, мутація КЗ26А, мутація АЗЗОК, мутація ІЗ32Е, мутація ЕЗЗЗА, мутація КЗ334А, мутація АЗ39Т і мутація РЗОбІ.
Прикладами комбінаційних мутацій, які призводять до отримання антитіл із підвищеними АЗКЦ або АЗКФ, є мутація 52390/1332Е, мутація 5298А/ЕЗЗЗА/КЗ34А, мутація Е243І /К292Р/УЗ001І, мутація Е2431 /К292Р/УЗ001/РЗ396І, мутація Е2431 /К292Р/У300І Л/3051/Р396І і мутація 236А/52390/1332Е в Ід.
Положення Ес, які можуть зазнавати мутації для посилення КЗЦ антитіла, включають положення 267, 268, 324, 326, 333, 345 і 430. Прикладами мутацій, які можна здійснювати окремо або в комбінації, є мутація 5267Е, мутація Е1268Е, мутація 5324Т, мутація КЗ26А, мутація КЗ2бУМУ, мутація ЕЗЗЗА, мутація ЕЗ45К, мутація ЕЗ3450), мутація ЕЗ345К, мутація ЕЗ45У, мутація Е4305, мутація Е43ОЕ і мутація Е430Т. Прикладами комбінаційних мутацій, які призводять до отримання антитіл із підвищеною КЗЦ, є мутація КЗ2бА/ЕЗЗЗА, мутація
КЗ26У//ЕЗЗЗА, мутація Н2б8Г/5324Т, мутація 5267Е/Н268Е, мутація 5267Е/53241 і мутація 5267Е/Н268Р/53241 в ІдсІ.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить принаймні одну мутацію в області Ес, що підсилює зв'язування антитіла з ЕсуКІІЬ. Підсилене зв'язування з ЕСуУКкІІр може призводити до атенуації
ЕсувкІПра-В-клітин і/або приводити до кластеризації антитіла й подальшої активації низхідних сигнальних шляхів РО-1.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію 5267Е.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його
Зо антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію 52670.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію 5267Е/332Е.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію 5267ЕЛ/ 328БЕ.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію 52360/5267Е.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію Р2380/Е2330/52370/Н2680/Р2710/АЗЗОК.
У деяких варіантах втілення антагоністичне антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, містить мутацію Р2380. "Антитілозалежна клітинна цитотоксичність", "антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність" або "АЗКЦ" є механізмом індукції загибелі клітин, який залежить від взаємодії покритих антитілами клітин-мішеней з ефекторними клітинами, які мають літичну активність, такими як клітини-натуральні кілери (МК-клітини), моноцити, макрофаги й нейтрофіли, через Ес- гамма-рецептори (Есук), що експресуються на ефекторних клітинах. Наприклад, МК-клітини експресують ЕсукКіІШа, тоді як моноцити експресують ЕсукіІ, ЕсСукІІ і сукШа. АЗКЦ-активність антитіл, що пропонуються в цьому документі, може бути оцінена з використанням аналізу іп мйго з використанням клітин, що експресують РО-1, як клітин-мішеней, і МК-клітин, як ефекторних клітин. Цитоліз можна виявити за вивільненням із лізованих клітин мітки (наприклад, радіоактивних субстратів, флуоресцентних барвників або природних внутрішньоклітинних білків). У прикладі аналізу клітини-мішені використовують у співвідношенні 1 клітина-мішень на 4 ефекторні клітини. Клітини-мішені попередньо мітять ВАТРА й об'єднують із ефекторними клітинами й досліджуваним антитілом. Зразки інкубують протягом 2 годин і вимірюють лізис клітин шляхом вимірювання вивільненого ВАТОА в супернатанті. Дані нормалізують до максимальної цитотоксичності з використанням 0,67 90 тритону Х-100 (Зідта А|пагісм), і мінімальний контроль визначають за відсутності будь-якого антитіла за спонтанним вивільненням ВАТВА з клітин-мішеней. "Антитілозалежний клітинний фагоцитоз" (АЗКФ) стосується механізму видалення покритих антитілами клітин-мішеней шляхом поглинання фагоцитарними клітинами, такими як макрофаги бо або дендритні клітини. АЗКФ можна оцінювати з використанням моноцитарних макрофагів як ефекторних клітин і клітин Дауді (АТССФ ССІ-2137М) або будь-яких інших клітин, які експресують РО-1, як клітин-мішеней, сконструйованих для експресії зеленого флуоресцентного білка (СЕР) або іншої міченої молекули. У прикладі аналізу співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені може становити, наприклад, 4: 1. Ефекторні клітини можна інкубувати з клітинами-мішенями протягом 4 годин з антитілом за цим винаходом або без нього. Після інкубації клітини можна відокремлювати з використанням акутази. Макрофаги можуть бути ідентифіковані з використанням антитіл до СО11Б і СО14, зв'язаних із рлуоресцентною міткою, а відсоток фагоцитозу можна визначати на основі 96 флуоресценції СЕР у макрофагах
СОр11-0014: з використанням стандартних способів. "Комплементзалежна цитотоксичність" або "КЗЦ" стосується механізму індукції загибелі клітин, у якому Ес-ефекторний домен антитіла, зв'язаного з мішенню, зв'язується з компонентом
С14 комплементу й активує його, що, у свою чергу, активує каскад комплементу, призводячи до загибелі клітини-мішені. Активація комплементу може також призводити до відкладення компонентів комплементу на поверхні клітини-мішені, що полегшує КЗЦ шляхом зв'язування рецепторів комплементу (наприклад, СКЗ) на лейкоцитах. КЗЦ клітин можна вимірювати, наприклад, шляхом висівання клітин Дауді в кількості 1х109 клітин/лунку (50 мкл/лунку) в середовище КРМІ-В (КРМІ з додаванням 1 95 бичачого сироваткового альбуміну (В5А)), додавання до лунок 50 мкл досліджуваних антитіл у кінцевій концентрації 0-100 мкг/мл, інкубування реакційної суміші протягом 15 хв за кімнатної температури, додавання до лунок 11 мкл змішаної людської сироватки й інкубування реакційної суміші протягом 45 хв за температури 37 "С. Відсоткову долю (90) лізованих клітин можна визначити як 9о клітин, забарвлених йодидом пропідію, в аналізі сортування флуоресцентно-активованих клітин (ЕАС5) із використанням стандартних способів.
Зв'язування антитіла з Есук або ЕБсКп можна оцінювати на клітинах, створених із можливістю експресії кожного рецептора, з використанням проточної цитометрії. У прикладі аналізу зв'язування до 96-лункового планшета висівають по 2х109 клітин на лунку й фіксують у
В5А-вмісному буферному розчині для забарвлення (ВО Віозсіепсе5, м. Сан-Хосе, США) протягом 30 хв за 4 "С. Клітини інкубують із досліджуваним антитілом на льоду протягом 1,5 годин за 4"С. Після двократного промивання В5БА-вмісним буферним розчином для
Зо забарвлення клітини інкубують із міченим К-фікоеритрином (Е-РЕ) вторинним антитілом до Ід людини (аскзоп Іттипогезеагсі І арогафогіез5) протягом 45 хв за 4 "С. Клітини промивають двічі в буферному розчині для забарвлення й після цього ресуспендують у 150 мкл буферного розчину для забарвлення, який містить розбавлений 1: 200 барвник ОКАО7 для визначення живих/мертвих клітин (СеїЇ Зідпаїйпуд Тесппоіоду, г. Данверс, США). Сигнали РЕ і ОКАО7 забарвлених клітин виявляють за допомогою проточного цитометра Мійепуї МАС5Оцапі (Мінкепуї Віоїес, м. Оберн, США) з використанням каналів В2 й В4 відповідно. Живі клітини захоплюють у гейти за виключенням ОКА, і середні геометричні значення сигналів флуоресценції визначаються щонайменше для 10 000 зібраних подій із живими клітинами. Для аналізу використовують програмне забезпечення Ріомло (Тгее Заг). Дані представлені у вигляді логарифма концентрації антитіл у залежності від середніх значень сигналів флуоресценції.
Виконують нелінійний регресійний аналіз.
Терміни "підсилює" або "підсилено" відноситься до підсиленої ефекторної функції (наприклад, АЗКЦ, КЗЦ і/або АЗКФ) або підсиленого зв'язування з Есу-рецептором (Есук) або
ЕсКп антитіла за цим винаходом, яке має принаймні одну мутацію в області Ес в порівнянні з вихідним антитілом без мутації. "Підсилення" може бути підсиленням на приблизно 10 95, 20 95,
ЗО о, 4095, 50 95, 60 с, 70905, 8095, 9095, 100 956 або більше або статистично значущим підсиленням.
Терміни "знижує" або "знижено" відноситься до зниженої ефекторної функції (наприклад,
АЗКЦ, КЗЦ і/або АЗКФ) або зниженого зв'язування з Есу-рецептором (Есук) або ЕсКп антитіла за цим винаходом, яке має принаймні одну мутацію в області Ес в порівнянні з вихідним антитілом без мутації. "Зниження" може бути зниженням на приблизно 10 95, 20 9, ЗО Фо, 40 95, 50 Фо, 60 о, 70 95, 80 Ус, 90 95, 100 95 або більше або статистично значущим зниженням.
Термін "модулювання" відноситься або до підсилення, або до зниження ефекторної функції (наприклад, АЗКЦ, КЗЦ і/або АЗКФ) або підсиленого або зниженого зв'язування з Есу- рецептором (Есук) або ЕсКп антитіла за цим винаходом, яке має принаймні одну мутацію в області Ес в порівнянні з вихідним антитілом без мутації.
Антитіла, що отримані з використанням глікоінженерії
Здатність моноклональних антитіл індукувати АЗКЦ може бути підвищена шляхом конструювання їхнього олігосахаридного компонента. дс1і або ІдсЗ3 людини є М- 60 глікозильованими на Азп297 із більшістю гліканів у добре відомих біантенарних формах СО,
СОР, С1, С1Р, 52 або с2Р. Антитіла, отримані за допомогою несконструйованих клітин СНО, зазвичай мають вміст фукози гліканів приблизно принаймні 85 95. Видалення корової фукози з олігосахаридів типу біантенарних комплексів, приєднаних до Ес-областей, підвищує АЗКЦ антитіл через покращення зв'язування ЕсукПШа без впливу на зв'язування антигена або активність КЗЦ. Такі моноклональні антитіла можна отримати з використанням різних способів, описаних як такі, що приводять до успішної експресії антитіл із відносно високим рівнем дефукозилювання, які несуть Ес-олігосахариди типу біантенарного комплексу, наприклад контролю осмоляльності культури (Коппо еї аї!., СуюїесппоІоду 64(:249-65, 2012), застосування варіанта Гес13 клітинної лінії СНО як клітинної лінії-хазяїна (ЗпієЇї45 єї аї., 9) Віої Снет 277:26733-26740, 2002), застосування варіанта ЕВбб клітинної лінії СНО як клітинної лінії- хазяїна (Оїїміег еї аї., МАБбБ5б;/2(4): 405-415, 2010; РМІО:20562582), застосування щурячої гібридомної клітинної лінії УВ2/0 як клітинної лінії-хазяїна (ЗпіпКауча еї аї., У Віої Снет 278:3466- 3473, 2003), введення малих інтерферуючих РНК, зокрема проти гена 1,6-фукозилтрансферази (БОТ8) (Мо еї аїЇ.,, ВіоїеснпоЇ Віоєпд 88:901-908, 2004), або коекспресії В-1,4-М- ацетилглюкозамінілтрансферази І ії с-манозидази І комплексу Гольджі або ефективного інгібітору альфа-манозидази І, кіфунезину (Реггага єї аї., / Віої Спет 281:5032-5036, 2006,
Ееїтага єї а)ї., Віотесппої! Віоепу 93:851-861, 2006; Хпои евї а!., Віотеснпої Віоєпа 99:652-65, 2008).
У деяких варіантах втілення, описаних у цьому документі, антитіла за цим винаходом мають біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози від приблизно 195 до приблизно 15 95, наприклад приблизно 15 то, 14 то, 13 то, 12 то, 11 то, 10 то, 9 то, 8 о, 7 о, 6 Фо, 5 о, 4 то, З то, 2 96 або 1 95. У деяких варіантах втілення антитіла за цим винаходом мають гліканову структуру з вмістом фукози приблизно 50 95, 40 95, 45 90, 40 90, 35 У, ЗО Фо, 25 У або 20 95. "Вміст фукози" означає кількість моносахариду фукози в ланцюзі цукрів на Азп297. Відносна кількість фукози являє собою відсоток фукозовмісних структур, пов'язаних з усіма глікоструктурами. Її можна охарактеризувати й визначити кількісно декількома способами, наприклад: 1) з використанням часопролітної матрично-активованої лазерної десорбціїЛонізації (МАЇ 0І-ТОЕ) зразка, обробленого М-глікозидазою Е (наприклад, комплексних, гібридних і оліго- й високоманозних структур), як описано в міжнародній патентній публікації. Ме М/О2008/077 546 2); 2) шляхом ферментативного вивільнення гліканів Азп297 із подальшою дериватизацією й
Зо виявленням/кількісним визначенням за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або надпродуктивної рідинної хроматографії (НПРХ) із флуоресцентною детекцією й/лабо ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 3) аналізом інтактних білків нативних або ослаблених тА з обробкою або без обробки гліканів Аєп297 ферментом Епдо 5 або іншим ферментом, що розщеплює зв'язок між першим і другим моносахаридами (ІСМАс, залишаючи фукозу прикріпленою до першого СІсМАс; 4) розщепленням ІтАбБ на складові пептиди за допомогою ферментативного розщеплення (наприклад, трипсином або ендопептидазою І у5-С) і наступним розділенням, виявленням і кількісним визначенням за допомогою ВЕРХ-МС (НПРХ-МС); 5) відділенням олігосахаридів тАб від білка тАр за допомогою специфічного ферментативного деглікозилювання на Азп 297 з використанням РМсСази РЕ. Олігосахариди, вивільнені в такий спосіб, можуть бути мічені флуорофором, розділені й ідентифіковані з використанням різних взаємодоповнюючих способів, які забезпечують: визначення точних характеристик гліканових структур за допомогою мас-спектрометрії з матрично-активованою лазерною десорбцією/онізацією (МАГОЇ) шляхом порівняння експериментальних мас із теоретичними масами, визначення ступеня сіалілування шляхом іонообмінної ВЕРХ (СіусозЗер С), розділення й кількісного визначення форм олігосахаридів згідно з критеріями гідрофільності за допомогою нормально-фазової ВЕРХ (СіусозЗер М), і розділення й кількісного визначення олігосахаридів способом високоефективного капілярного електрофорезу з лазерно-індукованою флуоресценцією (НРСБ-ПІРЕ).
У цьому документі вираз "низький рівень фукози" або "низький вміст фукози" стосується антитіл із вмістом фукози приблизно 1 95-15 95.
У контексті цього документа вираз "нормальний рівень фукози" або "нормальний вміст фукози" стосується антитіл із вмістом фукози приблизно вище 50 95, як правило приблизно вище 80 95 або вище 85 95.
Антиідіотипічні антитіла
Антиідіотипічні антитіла являють собою антитіла, які специфічно зв'язуються з антитілами, що специфічно зв'язують РО-1, які описані в цьому документі.
У винаході також запропоновано антиідіотипічне антитіло, яке специфічно зв'язується з антитілами, що специфічно зв'язують РО-1, які описані в цьому документі.
У винаході також запропоновано антиідіотипічне антитіло, що специфічно зв'язує антитіло, бо яке містить
МН із ЗЕО ІЮ МО: 8 і МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 14;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 9 і МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 15;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 9 і МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 і МІ із ЗЕО ІО МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 їі МІ із БЕО ІЮ МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 44 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 60;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 45 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 45 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 62;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 46 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 47 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 48 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 49 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 50 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 51 ії МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 94 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 98;
МН із ЗЕО ІО МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 99; або
МН із ЗЕО ІЮ МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 100.
Антиідіотипічне (14) антитіло являє собою антитіло, яке розпізнає антигенні детермінанти (наприклад, паратоп або СОК) антитіла. Ід-антитіло може бути блокувальним щодо антигена
Зо або неблокувальним. Антигенблокувальне Ід-антитіло можна використовувати для виявлення вільного антитіла в зразку (наприклад, антитіла до РО-1 за цим винаходом, описаного в цьому документі). Неблокувальне Ід-антитіло можна використовувати для виявлення сумарних антитіл (вільного, частково зв'язаного з антигеном або повністю зв'язаного з антигеном) у зразку. Іа- антитіло можна отримувати шляхом імунізації тварини антитілом, до якого готували антиідіотипічне антитіло.
Антиідіотипічне антитіло можна також використовувати як імуноген для індукування імунної відповіді в іншої тварини, з отриманням так званого антитіла до антиідіотипічного антитіла.
Антитіло до антиідіотипічного антитіла може бути епітопно ідентичним вихідному тАб, що індукує антиіїдіотипічне антитіло. Таким чином, завдяки використанню антитіл до ідіотипічних детермінант тАр можливо ідентифікувати інші клони, що експресують антитіла з ідентичною специфічністю. Антиідіотипічні антитіла можна змінювати (таким чином отримуючи різновиди антиіїдіотипічних антитіл) і/або дериватизувати за допомогою будь-якої відповідної методики, такої як описані в тексті цього документа щодо антитіл, що специфічно зв'язують РО-1.
Кон'югати антитіл, що специфічно зв'язують РО-1, що пропонуються в цьому документі.
У винаході також запропоновано імунокон'югат, який містить виділене антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що специфічно зв'язують РО-1, кон'юговані з гетерологічною молекулою.
У деяких варіантах втілення гетерологічна молекула являє собою мітку, що може буде детектована, або цитотоксичний агент.
У винаході також пропонуються антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що специфічно зв'язують РО-1, кон'юговані з міткою, що може буде детектована.
У винаході також запропоновано антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, що специфічно зв'язують РО-1, кон'юговані з цитотоксичним агентом.
Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що зв'язують РО-1, можна використовувати для спрямування терапевтичних засобів на клітини, які експресують РО-1.
Клітини, такі як активовані Т-клітини, які надекспресують РО-1, можуть бути мішенями антитіла, що специфічно зв'язує РО-1, кон'югованого з цитотоксичним агентом, який вбиває клітину при інтерналізації антитіла РО-1. Альтернативно клітини, які експресують РО-1, можуть бути мішенями антитіла РО-1, зв'язаного з терапевтичним засобом, призначеним для модифікації бо функціонування клітин після інтерналізації.
У деяких варіантах втілення мітка, що може буде детектована, також є цитотоксичним агентом.
Виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, кон'юговані з міткою, яка може буде детектована, можуть бути використані для оцінки експресії РО-1 у різних зразках.
Мітка, що може буде детектована, включає композиції, які при кон'югуванні з виділеним антитілом, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальним фрагментом, що пропонуються в цьому документі, роблять останнє таким, що може бути детектовано за допомогою спектроскопічних, фотохімічних, біохімічних, імунохімічних або хімічних засобів.
Приклади міток, що можуть бути детектовані, включають радіоактивні ізотопи, магнітні гранули, металеві гранули, колоїдні частинки, флуоресцентні барвники, електронно-щільні реагенти, ферменти (наприклад, які зазвичай використовується в ЕГІ5А), біотин, дігоксигенін, гаптени, люмінесцентні молекули, хемілюмінесцентні молекули, флуорохроми, флуорофори, агенти флуоресцентного гашення, забарвлені молекули, радіоактивні ізотопи, сцінтіляти, авідин, стрептавідин, білок А, білок С, антитіла або їхні фрагменти, полігістидин, Міг», ЕРіад- маркери, тус-маркери, важкі метали, ферменти, лужна фосфатаза, пероксидаза, люцифераза, донори/акцептори електронів, естери акридину й колориметричні субстрати.
Мітка, що може бути детектована, може спонтанно випромінювати сигнал, наприклад, коли мітка, що може бути детектована, являє собою радіоактивний ізотоп. В інших випадках мітка, що може бути детектована, випромінює сигнал у результаті стимуляції зовнішнім полем.
Прикладами радіоактивних ізотопів можуть бути у-випромінюючий, Оже-випромінюючий, Д- випромінюючий, альфа-випромінюючий або позитрон-випромінюючий радіоактивний ізотоп.
Приклади радіоактивних ізотопів включають УЗН, 110, 190, 15М, 19, 19Б, 5500, 57бо, 6000, 91, 620, в405у, 67Су, б8(За, 72А5, 75ВІ, 86У, 897, 905 в4тТс, З9тТс, 115|л, 1234, 1244, 125), 1314, 211ді, 212ВІ, 213ВІ, 223Ва, 226Ва, 225Дс і 227Ас.
Прикладами атомів металів є метали з атомним номером більше 20, такі як атоми кальцію, атоми скандію, атоми титану, атоми ванадію, атоми хрому, атоми марганцю, атоми заліза, атоми кобальту, атоми нікелю, атоми міді, атоми цинку, атоми галію, атоми германію, атоми миш'яку, атоми селену, атоми брому, атоми криптону, атоми заліза, атоми стронцію, атоми ітрію, атоми цирконію, атоми ніобію, атоми молібдену, атоми технецію, атоми рутенію, атоми родію, атоми паладію, атоми срібла, атоми кадмію, атоми індію, атоми олова, атоми сурми, атоми телуру, атоми йоду, атоми ксенону, атоми цезію, атоми барію, атоми лантану, атоми гафнію, атоми танталу, атоми вольфраму, атоми ренію, атоми осмію, атоми іридію, атоми платини, атоми золота, атоми ртуті, атоми талію, атоми свинцю, атоми вісмуту, атоми францію, атоми радію, атоми актинію, атоми церію, атоми празеодиму, атоми неодиму, атоми прометію, атоми самарію, атоми європію, атоми гадолінію, атоми тербію, атоми диспрозію, атоми гольмію, атоми ербію, атоми тулію, атоми ітербію, атоми лютецію, атоми торію, атоми протактинію, атоми урану, атоми нептунію, атоми плутонію, атоми америцію, атоми кюрію, атоми берклію, атоми каліфорнію, атоми ейнштейнію, атоми фермію, атоми менделевію, атоми нобелію або атоми лоуренсію.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть являти собою лужноземельні метали з атомним номером, що перевищує двадцять.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть бути лантанідами.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть бути актинідами.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть бути перехідними металами.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть бути постпереходними металами.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть бути атомами золота, атомами вісмуту, атомами танталу й атомами гадолінію.
У деяких варіантах втілення атоми металів можуть являти собою метали з атомним номером від 53 (тобто йод) до 83 (тобто вісмут).
У деяких варіантах втілення атоми металу можуть бути атомами, придатними для магнітно- резонансної томографії.
Атоми металів можуть бути іонами металів у формі станів окиснення «1, «2 або т3, таких як
Ваг", Ві», Св", баг, Сі, Сію, біб, бог, бо, би", би, би, (За, ах, Ацт, А! Ее?:, Ге»,
Е5, Рре, Мпа», Мпа, Ми? Мп", Ндге, Міг», Мі, АдУ, 51, Зп, Зп і 7пе. Атоми металів можуть містити оксид металу, такий як оксид заліза, оксид марганцю або оксид гадолінію.
Відповідні барвники включають будь-які доступні на ринку барвники, такі як, наприклад, 5(6)- карбоксифлуоресцеїн, малеімід ІКОуе 68О0КО або ІКОуе 800СМУ, поліпіридилові барвники рутенію тощо. бо Відповідними флуорофорами є ізотіоціанат флуоресцеїну (РІТС), тіосемікарбазид
Зо флуоресцеїну, родамін, техаський червоний, Субуєе (наприклад, СуЗ, Суб, Суб5.5), АІеха Рійог (наприклад, АїЇеха488, АїЇеха555, АІеха594; АїЇІехаб47), флуоресцентний барвник ближньої інфрачервоної області спектру (МІК) (700-900 нм) і карбоціаніновий і аміностериловий барвники.
Виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, кон'юговані з міткою, що може бути детектована, можуть бути використані як візуалізуючий агент.
У деяких варіантах втілення виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, кон'юговані з цитотоксичним агентом.
У деяких варіантах втілення цитотоксичний агент являє собою хіміотерапевтичний агент, лікарський засіб, агент, що інгібує ріст, токсин (наприклад, ферментативно активний токсин бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження, або його фрагменти) або радіоактивний ізотоп (тобто радіокон'югат).
У деяких варіантах втілення цитотоксичний агент являє собою дауноміцин, доксорубіцин, метотрексат, віндезин, бактеріальні токсини, такі як дифтерійний токсин, рицин, гелданаміцін, майтансіноїди або каліхеаміцин. Цитотоксичний агент може викликати свої цитотоксичні й цитостатичні ефекти за допомогою механізмів, що включають зв'язування тубуліну, зв'язування
ДНК або інгібування топоізомерази.
У деяких варіантах втілення цитотоксичний агент є ферментативно активним токсином, таким як дифтерійний ланцюг А, активні фрагменти дифтерійного токсину, що не зв'язуються, ланцюг А екзотоксину (із Рлеендотопа;х аєгидіпоза), ланцюг А рицину, ланцюг А абрину, ланцюг
А модексину, альфа-сарцин, білки АїПІешпіев огаї, білки діантину, білки РНуйїїаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ ї РАР-5), інгібітор із Мотогаїса сНагапійа, курцин, кротин, інгібітор із Зараопагіа опісіпаїї5, гелонін, мітогелін, рестриктоцин, феноміцин, еноміцин і трикотецени.
У деяких варіантах втілення цитотоксичний агент являє собою радіонуклід, такий як 2'2ВІі, 191), 191|л, зоу, і 186Де,
У деяких варіантах втілення цитотоксичний агент являє собою доластатіни або пептидні аналоги й похідні долостатіну, аурістатін або монометілаурістатін фенілаланін. Приклади молекул описані в патенті США Мо 5,635,483 і 5,780,588. Було показано, що доластатіни й
Зо аурістатіни впливають на динаміку мікротрубочок, гідроліз ГТФ і ядерний і клітинний поділ (М/оуке сї а. (2001) Апіїтістор Адепів апа СпетоїНег. 45(12):3580-3584) і мають протипухлинну та протигрибкову активність. Лікарська функціональна група доластатіну або аурістатіну може бути приєднана до антитіла за цим винаходом через М(аміно)-кінець або С(карбоксильний)- кінець пептидної лікарської функціональної групи (М/О 02/088172), або через будь-який цистеїн, вбудований в антитіло.
Виділене антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, можуть бути кон'юговані з міткою, яку можна виявити, з використанням відомих способів.
У деяких варіантах втілення мітка, яку можна виявити, утворює комплекс із хелатувальним агентом.
У деяких варіантах втілення мітка, яку можна виявити, кон'югована з антитілом, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальним фрагментом, що пропонуються в цьому документі, через лінкер.
Мітка, яку можна виявити, або цитотоксична функціональна група можуть бути зв'язані прямо або опосередковано з антитілом, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальним фрагментом, що пропонуються в цьому документі, з використанням відомих способів. Відповідні лінкери відомі у цій галузі та включають, наприклад, простетичні групи, нефенольні лінкери (похідні М-сукцимідилбензоатів; додекаборат), хелатувальні функціональні групи як макроциклічних, так і ациклічних хелаторів, такі як похідні 1,4,7,10- тетраазациклододекана-1,4,7,10,тетраоцтової кислоти (БОТА), похідні діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ОТРА), похідні 5-2-(4-ізотіоцианатобензил)-1,4,7- триазациклононан-1,4,7-триоцтової кислоти (МОТА) і похідні 1,4,8,11-тетраазациклододекан- 1,4,8,11-тетраоцтової кислоти (ТЕТА), М-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіол)у пропіонат (5РОР), імінотіолан (ІТ), біфункціональні похідні імідоестерів (такі як диметиладипімідат НС), активні естери (такі як дисукцинімідилсуберат), альдегіди (такі як глутаральдегід), біс-азидосполуки (такі як біс(п-азидобензоїл)гександіамін), похідні біс-діазонію (такі як біс-(п-діазонійбензоїл)- етилендіамін), діїізоцианати (такі як толуол-2,6б-діїззоцианат) і біс-активні сполуки фтору (такі як 1,5-дифтор-2,4-динітробензол) та інші хелатувальні фрагменти. Відповідні пептидні лінкери добре відомі. бо У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, видаляються з крові за допомогою ниркового кліренсу.
Набори
У винаході також запропоновано набір, який містить антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, розкриті в цьому документі.
Набір можна використовувати в терапевтичних цілях і як діагностичні набори.
Набір можна використовувати для виявлення наявності РО-1 у зразку.
У деяких варіантах втілення набір містить антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, і реагенти для виявлення цього антитіла. Набір може включати один або більше елементів, включно з інструкціями із застосування; інші реагенти, наприклад мітку, терапевтичний агент або агент, придатний для хелатування або сполучення в інший спосіб, антитіло до мітки або терапевтичного агента, або радіозахисну композицію; пристрої або інші матеріали для підготовки антитіла до введення; фармацевтично прийнятні носії; і пристрої або інші матеріали для введення суб'єктові.
У деяких варіантах втілення набір містить антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що пропонуються в цьому документі, в контейнері та інструкції із застосуванню набору.
У деяких варіантах втілення антитіло в наборі є міченим.
У деяких варіантах втілення набір містить антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, які містять
МН із ЗЕО ІЮ МО: 8 і МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 14;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 9 і МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 15;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 9 і МІ. із ЗЕО ІЮ МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 і МІ із ЗЕО ІО МО: 16;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 10 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 і МІ із ЗЕО ІО МО: 143;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 140 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 141 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 142 і МІ із ЗЕО ІО МО: 144;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 44 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 60;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 45 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 45 і МІ із ЗЕО ІЮО МО: 62;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 46 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 47 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 48 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 49 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 50 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 51 їі МІ із ЗЕО ІО МО: 61;
МН із ЗЕО ІЮ МО: 94 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 98;
МН із ЗЕО ІО МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 99; або
МН із ЗЕО ІЮ МО: 95 і МІ із ЗЕО ІЮ МО: 100.
Способи виявлення РО-1
У винаході також запропоновано спосіб виявлення РО-1 у зразку, який включає отримання зразка, приведення зразка в контакт з антитілом, що специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальним фрагментом, що пропонуються в цьому документі, і виявлення в зразку антитіла, зв'язаного з РО-1.
У деяких варіантах втілення зразок можна отримати з сечі, крові, сироватки, плазми, слини, асцитної рідини, циркулюючих клітин, синовіальної рідини, циркулюючих клітин, клітин, не пов'язаних із тканинами (тобто вільних клітин), тканин (наприклад, хірургічно видаленої тканини, біоптатів, включаючи зразки тонкогольчатої аспіраційної біопсії), гістологічних препаратів тощо.
Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом, зв'язані з РО-1, можуть бути виявлені з використанням відомих способів. Приклади способів включають пряме мічення антитіл із використанням флуоресцентних або хемілюмінесцентних міток або радіоактивних 60 міток, або приєднання до антитіл за цим винаходом функціональної групи, яку легко виявити,
наприклад біотину, ферментів або епітопних міток. Прикладами міток і функціональних груп є рутеній, 1111и-ДОТА, "ПІп-діетилентриамінпентаоцтова кислота (ДТПК), пероксидаза хріну, лужна фосфатаза й бета-галактозидаза, полігістидин (НібЗ-мітка), акридинові барвники, ціанінові барвники, флуоронові барвники, оксазинові барвники, фенантридинові барвники, родамінові барвники й барвники АІехайного).
Антитіла за цим винаходом можна використовувати в різноманітних аналізах для виявлення
РО-1 у зразку. Прикладами аналізів є аналіз вестерн-блот, радіоїмуноаналіз, поверхневий плазмонний резонанс, імунопреципітація, рівноважний діаліз, імунодифузія, електрохемілюмінесцентний (ЕХЛ) імуноаналіз, імуногістохімічний аналіз, сортування флуоресцентно-активованих клітин (ГАС5) або аналіз ЕП І5А.
Способи отримання антитіл
Антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, або їхні антигензв'язувальні фрагменти, що пропонуються в цьому документі, можуть бути отримані з використанням різних технологій.
Наприклад, для створення моноклональних антитіл можна використовувати гібридомний спосіб
Келера й Мільштейна. У гібридомному способі мишу або іншу тварину-хазяїна, таку як хом'як, щур або курча, імунізують за допомогою антигенів до РО-1 людини й/або яванського макака, таких як позаклітинний домен РО-1, з подальшим злиттям клітин селезінки імунізованих тварин із мієломними клітинами з використанням стандартних способів отримання гібридомних клітин.
Можуть проводити скринінг колоній, що утворюються з одиночних іморталізованих гібридомних клітин, на продукування антитіл із бажаними властивостями, такими як специфічність зв'язування, перехресна реактивність або її відсутність, афінність до антигена й функціональність, така як агоністична активність.
Приклади методик гуманізації, включаючи відбір акцепторних каркасів людини, включають пересадку СОК (патент США Мо 5,225,539), пересадку залишків, що визначають специфічність (З5ОК) (патент США Мо 6,818,749), технологію зміни поверхні (Радіап, (1991) Мої Іттипої 28:489- 499), зміну поверхні БОК (патентна публікація США Мо 2010/0261620), адаптацію до каркаса людського походження (патент США Мо 8,748,356) або супергуманізацію (патент США Мо 7,109,226). У цих способах СОК або підмножину залишків СОК вихідних антитіл переносять на людські каркаси, які можуть бути вибрані на основі їхньої загальної гомології з вихідними
Зо каркасами, грунтуючись на подібності довжини, або ідентичності канонічної структури СОК, або їхній комбінації.
Гуманізовані антитіла можна додатково оптимізувати для покращення їхньої вибірковості або афінності до бажаного антигена шляхом включення змінених залишків підтримки каркаса для збереження афінності зв'язування (зворотні мутації) за допомогою методик, які описані в міжнародних патентних публікаціях Мо М/О1090/007861 і М/О1992/22653, або шляхом введення варіації у будь-які з СОК, наприклад, для покращення афінності антитіла.
Трансгенних тварин, таких як миші, щури або курчата, що несуть у своєму геномі людські локуси імуноглобулінів (94), можна використовувати для отримання антитіл проти РО-1, ї це описано, наприклад, у патенті США Мо 6,150,584, міжнародній патентній публікації Мо
М/01999/45962, міжнародній патентній публікації Ме УМО2002/066630, УМО2002/43478,
УМО2002/043478 і МО01990/04036. Ендогенні локуси імуноглобулінів у таких тварин можна зруйнувати або видалити, і до генома тварини можна вставити принаймні один повний або частковий локус людського імуноглобуліну, використовуючи гомологічні або негомологічні рекомбінації з використанням трансхромосом або з використанням мінігенів. Для отримання людських антитіл, спрямованих проти вибраного антигена, з використанням методик, описаних вище, можна залучати такі компанії, як Кедепегоп (пЕр:/ млум/ гедепегоп сот), Нагроиг
Апіїродієв (пИру/ млуму Нагрошигапіїродієє сот), Ореп МопосіопаІ ТесПппоіоду, Іпс. (ОМТ) (пЕр:// млим! отійпс пе), КуМар (пНр-// ммлу Кутар сот), Тгіаппі (пЕКр:// млум піаппі сот) і
Арієехів (пИр:// м/мли аріехібв сот).
Антитіла можна вибирати з бібліотеки фагового дисплея, де фаг сконструйовано для експресії людських імуноглобулінів або їхніх ділянок, таких як Бар, одноланцюгові антитіла (5сЕм) або неспарені чи спарені варіабельні області антитіл. Антитіла за з цим винаходом можна виділяти, наприклад, із бібліотеки фагового дисплея, що експресує варіабельні області важкого й легкого ланцюгів антитіла як гібридні білки з білком оболонки ріхХ бактеріофага, як описано в Пі еї аїЇ.,, (2010) 0) Мої! Віої 397:385-96 і міжнародній патентній публікації Мо
УМО09/085462). Можна проводити скринінг бібліотек на зв'язування фага з РО-1 людини й/або яванського макака, а отримані позитивні клони можна додатково характеризувати, виділяти Бар із лізатів клонів і експресувати як повнорозмірні Ід.
Підготовку імуногенних антигенів і отримання моноклонального антитіла можна виконувати з 60 використанням будь-якої відповідної методики, такої як отримання рекомбінантного білка.
Імуногенні антигени можна вводити тварині у формі очищеного білка або сумішей білків, включаючи цілі клітини або екстракти клітин чи тканин, або антиген можна отримувати де помо в організмі тварини з нуклеїнових кислот, що кодують указаний антиген або його ділянку.
У деяких варіантах втілення антитіло, що специфічно зв'язує РО-1ї, або його антигензв'язувальний фрагмент за цим винаходом є біспецифічним антитілом.
У деяких варіантах втілення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за цим винаходом являє собою поліспецифічне антитіло.
Моноспецифічні антитіла, що специфічно зв'язують РО-1, за цим винаходом можуть бути сконструйовані у формі біспецифічних антитіл, які також включено в обсяг цього винаходу.
Повнорозмірні біспецифічні антитіла можна отримувати, наприклад, з використанням обміну
Еар-плечей (наприклад, обміну напівмолекул, виконання обміну в одній парі важкий ланцюг -- легкий ланцюг) між двома моноспецифічними бівалентними антитілами шляхом уведення заміщень у поверхні контакту СНЗ важкого ланцюга в кожній напівмолекулі для сприяння утворенню гетеродимера з двох напівмолекул антитіл, що мають відмінну специфічність, або в безклітинному середовищі іп міго, або за допомогою коекспресії. Реакція обміну Раб-плечей є результатом реакції ізомеризації дисульфідних зв'язків і дисоціації-асоціації доменів СНЗ.
Дисульфідні зв'язки важких ланцюгів у шарнірних областях вихідних моноспецифічних антитіл відновлюють. Отримані вільні залишки цистеїну одного з вихідних моноспецифічних антитіл утворюють із залишками цистеїну другої вихідної молекули моноспецифічного антитіла дисульфідний зв'язок між важкими ланцюгами, і одночасно за допомогою дисоціації -асоціації відбувається вивільнення й реорганізація доменів СНЗ вихідних антитіл. Домени СНЗ Гар- плечей можуть бути сконструйовані для більшого сприяння гетеродимеризації порівняно з гомодимеризацією. Отриманий продукт являє собою біспецифічне антитіло, що має два Еар- плеча або напівмолекули, кожна з яких зв'язує окремий епітоп.
Біспецифічні антитіла також можна отримувати з використанням таких конструкцій, як
Тпотар/Оцадгота (Топ Рпагта/Егезепіиз Віоїесі), "виступ-у-западину" (Ссепепіесі), Сго55МАБ (Коспе), і взаємодії електростатично індукованих СНЗ (Спидаї, Атдеп, МомоМогаїйК, Опсотеад),
ГО2-М (Сепепіесії), доменне тіло, сконструйоване шляхом обміну ланцюгів (ЗЕЕ»Боау) (ЕМО зегопо), Вісіопіс (Мегив) і як препарати ОоВодуф (Септаб А/5).
Зо Для створення повнорозмірних біспецифічних антитіл можна використовувати технологію
Тіотар Опцайдгота. Технологія Тгіотар сприяє обміну ЕБар-плечей між двома вихідними химерними антитілами, одним вихідним тАБб, що має константні області Їдс2а людини, і другим вихідним тАбБ, що має константні області Ідс2р щура, утворюючи химерні біспецифічні антитіла.
Для створення повнорозмірних біспецифічних антитіл можна використовувати стратегію "виступ-у-западину". Якщо коротко, вибрані амінокислоти, що утворюють поверхню контакту доменів СНЗ в ЇдДоО людини, можуть піддавати мутаціям у позиціях, що впливають на взаємодії доменів СНЗ, щоб стимулювати утворення гетеродимера. Амінокислоту з малим бічним ланцюгом (западину) вводять у важкий ланцюг антитіла, що специфічно зв'язує перший антиген, а амінокислоту з великим бічним ланцюгом (виступ) вводять у важкий ланцюг антитіла, що специфічно зв'язує другий антиген. Після коекспресії двох антитіл у результаті переважної взаємодії важкого ланцюга із "западиною" з важким ланцюгом із "виступом" утворюється гетеродимер. Прикладами пар заміщень СНЗ, що утворюють виступ і западину, є (визначені як модифіковане положення в першому домені СНЗ3 першого важкого ланцюга/ модифіковане положення в другому домені СНЗ другого важкого ланцюга): Т366У/Р405А, Т36бУМ/Е405МУ,
Е405М//У407А, т394Уу/у407Т, т3945/7407А, Т366Уу/13945, Е405М//713945 і т36бУу/136651368А У407У.
Для створення повнорозмірних біспецифічних антитіл за цим винаходом можна використовувати технологію Стго55МАБ. У конструкціях Сго55МАБ, на додаток до застосування стратегії "виступ-у- западину" для сприяння обміну ЕРар-плечей, в одному з напівплечей виконано обмін доменів СНІ і СІ для забезпечення правильного спарювання легких ланцюгів отриманого біспецифічного антитіла (див., наприклад, патент США Мо 8,242,247).
Можна використовувати інші стратегії кросинговеру для отримання повнорозмірних біспецифічних антитіл шляхом обміну варіабельних або константних, або обох типів доменів між важким ланцюгом і легким ланцюгом або в межах важкого ланцюга біспецифічних антитіл, в одному або обох плечах. Ці обміни включають, наприклад, обміни МН-СНІ із МІ-СІ, МН із МІ,
СНЗ з СІ ї СНЗ з СНІ, як описано в міжнародних патентних публікаціях Мо М/О2009/080254,
УМО2009/080251, УМО2009/018386 і УМУО2009/080252.
Можна застосовувати інші стратегії, такі як сприяння гетеродимеризації важкого ланцюга з бо використанням електростатичних взаємодій шляхом заміщення позитивно заряджених залишків на одній поверхні СНЗ й негативно заряджених залишків на другій поверхні СНЗ, як описано в патентній публікації США Ме О0О52010/0015133; патентній публікації США Ме Ш52009/0182127; патентній публікації США Мо О052010/028637 або патентній публікації США Мо Ш52011/0123532.
В інших стратегіях гетеродимеризацію можна стимулювати шляхом наступних заміщень (визначені як модифікована позиція в першому домені СНЗ першого важкого ланцюга/ модифікована позиція в другому домені СНЗ другого важкого ланцюга):
ЇЗ51М Г405А У407М/ТЗ94М, ТЗ6бІ КЗ92М Т394М/г405А У407М,
ТЗ6бІ КЗ392М Т394МУ/Р405А У407М,1351М У407А/1366А Ка09Р, 1351 У407А/1366М КаО9БЕ,
У407А/1366А К409Е або Т350М 1351 Р405А У407МУ/1350М 13661 КЗ3921 Т394МУ, як описано в патентній публікаці США Мо И52012/0149876 або патентній публікації США Мо
О52О13/0195849.
Для створення біспецифічних антитіл можна використовувати технологію І Ш2-У. У цій технології до С-кінця доменів СНЗ додається "лейцинова застібка" для скеровування збирання гетеродимера з вихідних тАб, яку вилучають при подальшому очищенні.
Для створення біспецифічних антитіл можна застосовувати технологію ЗЕЕЮОброду. У конструкціях ЗЕЕ» роду в константних доменах окремі залишки до заміщені залишками ІдА для сприяння гетеродимеризації, як описано в патенті США Мо О520070287170.
Біспецифічні антитіла можна отримувати іп мйго в безклітинному середовищі шляхом введення асиметричних мутацій в області СНЗ двох моноспецифічних гомодимерних антитіл і утворення біспецифічного гетеродимерного антитіла з двох вихідних моноспецифічних гомодимерних антитіл у відновних умовах, щоб забезпечити ізомеризацію дисульфідних зв'язків відповідно до способів, описаних у міжнародній патентній публікації Мо М/О2011/131746; У цих способах перше моноспецифічне бівалентне антитіло і друге моноспецифічне бівалентне антитіло сконструйовані так, щоб мати певні заміщення в домені СНЗ, які сприяють стабільності гетеродимера; антитіла інкубують разом у відновних умовах, достатніх для забезпечення ізомеризації дисульфідних зв'язків у залишках цистеїну в шарнірній області; таким чином створюють біспецифічне антитіло шляхом обміну Рар-плечей. Замісниками, які можна використовувати, є Е405Ї в одному важкому ланцюгу й К409К в іншому важкому ланцюгу в антитілах ІдС1. В антитілах Їд54 один важкий ланцюг може являти собою Ідс4 дикого типу, що
Зо має Е у положенні 405 і К у положенні 409, а інший важкий ланцюг може мати заміщення Е4051 і
К409К. Умови інкубації оптимально можуть бути відновлені до невідновних. Прикладами відновлювальних агентів, які можна використовувати, є 2-меркаптоетиламін (2-МЕА), дитіотреїтол (ОТТ), дитіоеритритол (ОТЕ), глутатіон, трис(2-карбоксіетилуфосфін (ТСЕР), 1- цистеїн і бета-меркаптоетанол. Наприклад, можна використовувати інкубування протягом принаймні 90 хв за температури принаймні 20 "С за присутності принаймні 25 мМ 2-МЕА або за присутності принаймні 0,5 мМ дитіотреїтолу за рН у діапазоні 5-8, наприклад за рН 7,0 або за рН 7,4.
У деяких варіантах втілення біспецифічні антитіла включають рекомбінантні Ідс-подібні молекули подвійного націлювання, причому кожна з двох сторін молекули містить Гар-фрагмент або частину Баб-фрагмента принаймні двох різних антитіл; гібридні молекули Ідс, у яких повнорозмірні антитіла (ДС злиті для включення додаткового Гар-фрагмента або частин Еар- фрагмента; гібридні молекули Ес, у яких одноланцюгові молекули Ем або стабілізовані діатіла злиті з константними доменами важкого ланцюга, областями Ес або їхніми частинами; гібридні молекули Раб, у яких разом злиті різні Рар-фрагменти; антитіла на основі 5сЕм, діатіл і антитіл із важких ланцюгів (наприклад, доменні антитіла, нанотіла), у яких різні молекули одноланцюгових
Ем або різних діатіл або різних антитіл із важких ланцюгів (наприклад, доменних антитіл, нанотіл) зливають один з одним або з іншим білком або молекулою-носієм.
Заміщення звичайно виконують на рівні ДНК у молекулі, такій як константний домен антитіла, з використанням стандартних способів.
Антитіла за цим винаходом можна конструювати в різноманітних добре відомих формах антитіл.
Наприклад, біспецифічне антитіло проти РО-1/С2О03 може бути отримано з використанням доменів МНЛ// описаних у цьому документі антитіл проти РО-1 і будь-яких областей МН/Л/І. опублікованих антитіл проти СОЗ.
Іншим варіантом втілення винаходу є біспецифічне антитіло, яке містить перший домен, що зв'язує РО-1, і другий домен, що зв'язує СОЗ.
Способи визначення характеристик антитіл
Агоністичні антитіла
Типовою біологічною активністю, індукованою агоністичними антитілами, що пропонуються в бо цьому документі, є інгібування (наприклад, пригнічення) антигенспецифічних Т-клітин СО4» або
СО8:. Можуть бути використані різні показники для оцінки агонізму антитіл, що пропонуються в цьому документі, такі як знижена проліферація або знижена продукція інтерферону-у (ІЕМ-у), І-- 17, 1-2, 1-6, 1-22, І/-23 або СМ-С5Е антигенспецифічними Т-клітинами СО4- або СО87. У прикладі аналізу використовують вплив антитіл на Т-клітини, отримані від нормального донора, які стимулюють алогенними дендритними клітинами або специфічними антигенами, такими як правцевий анатоксин або СМУМ. У цих умовах зміни функціонування Т-клітин після обробки антитілом можуть бути виявлені шляхом вимірювання в супернатанті рівнів цитокінів або маркерів активації Т-клітин. У прикладі аналізу мононуклеарні клітини периферичної крові (МКОК), визначені як реактивні до антигенів СМУ, використовують як джерело антигенспецифічних Т-клітин СО4х або СО8». Висівають 1,5х105 клітин/мл або 2х105 клітин/мл
СМУ-реактивних МКПК на культуральні планшети й до культур додають 0,1-0,2 мкг/мл пептидів
СММУ. Пептиди СММ можуть бути придбані, наприклад, у УРТ Тесппоїодіе5. Досліджувані антитіла додають в одноразовій дозі 10 мкг/мл, планшети інкубують протягом 6 днів, і оцінюють проліферацію клітин шляхом додавання 1 мкКі/лунку метил-ЗН-тимідину (РегкіпЕІтег) протягом 6 годин і вимірюють радіоактивність у кожному зразку. Альтернативно, продукування цитокінів клітинами вимірюють із використанням ЕГ ІЗА або відомих мультиплексних аналізів.
Антитіла, які блокують зв'язування РО-1 1 і/або РО-І2 з РО-1
Антитіла за цим винаходом, що пропонуються в цьому документі (такі як агоністичні антитіла, які специфічно зв'язують РО-1), можуть бути блокуючими або неблокуючими ліганди.
Здатність агоністичних антитіл, що пропонуються в цьому документі, може бути оцінена за їхньою здатністю блокувати ліганд, наприклад РО-11 або РО-І2, або обидва з використанням конкурентних аналізів, таких як аналіз кластеризації клітин.
В прикладі аналізу диференційно мічені клітини НЕК, що надекспресують або РО-1, або РО-
Ї1 (або РО-І2), змішують у співвідношенні 1: 1, ї визначають кількісно здатність антитіл інгібувати кластеризацію клітин, що експресують РО-1 і РО-І1 або РО-1 і РО-12. Клітини, що надекспресують РЮО-1 людини, можна мітити барвником Міоїеї СеїЇ Тгасе, а клітини, що надекспресують РО-Ї1 або РО-І2, можна мітити барвником Баг Кей СеїЇ Тгасе (Ше
Тесппоодіе5). Клітини, що експресують РО-1, змішують із досліджуваним антитілом, і після короткої інкубації в суміш додають клітини, що експресують РО-11. Суміш інкубують протягом однієї години, і відсоток подвійних позитивних подій (наприклад, позитивних кластерів клітин із забарвленням Міоїєї Сеї! Тгасе і забарвленням Раг Кей Сеї! Тгасе) оцінюють з використанням проточної цитометрії. Рівень кластеризації вимірюється відсотком подвійних позитивних подій, і відсоток кластеризації в присутності досліджуваних антитіл порівнюється з позитивними й негативними контрольними ізотипічними антитілами. Антитіло, що пропонується в цьому документі, блокує зв'язування РО-11 (або РО-І 2) з РО-1, коли антитіло інгібує подвійні позитивні події у вигляді клітин, які експресують РО-1 і РО-І 1 (або РО-І2), статистично значущим чином у порівнянні з ізотипічним контролем, використовуючи значення р х 0,01 як міру значущості.
Антитіло, що пропонується в цьому документі, не блокує зв'язування РО-І 1 (або РО-І 2) з РО-1, коли антитіло інгібує подвійні позитивні події РО-1 і РО-І 1 (або РО-І 2) статистично незначущим чином, наприклад р » 0,01.
Вимірювання афінності антитіла
Афінність антитіла до РО-1 людини або тварини, відмінної від людини, такої як яванський макак, можна визначати експериментально з використанням будь-якого відповідного способу. У таких способах можуть застосовуватися вимірювальні прилади РгоїеОп ХРЕЗ36, Віасоге 3000 або КіпЕхА, аналізи ЕГІЗА або конкурентного зв'язування, відомі фахівцям у цій галузі.
Виміряна афінність взаємодії конкретного антитіла/ РО-1 може змінюватися, якщо вона вимірюється в різних умовах (наприклад, осмолярність, рН). Таким чином, вимірювання афінності й інших параметрів зв'язування (наприклад, Ко, Коп, Коб) зазвичай проводять зі стандартними умовами та стандартизованим буфером, таким як буфер, описаний у цьому документі в прикладі 1. Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що внутрішня помилка під час вимірювання афінності, наприклад, із використанням обладнання Віасоге 3000 або РгоїеОп (вимірюється як стандартне відхилення, СВ), зазвичай може перебувати в межах 5-33 95 для вимірювань у типових межах виявлення. Таким чином, термін "приблизно" в контексті Ко відображає типове стандартне відхилення в аналізі. Наприклад, типове СВ для Ко 1х107 М становить до х 0,33х103 М.
Антитіла, що конкурують за зв'язування з РО-1 з еталонним антитілом
Конкуренцію між зв'язуванням із РО-1 з антитілами за цим винаходом (наприклад, еталонними антитілами), які містять певні послідовності МН і МІ, можна аналізувати іп міт на платформі Осієї Кеазв4 (Рогпе Віо). Мічений гістидином антиген РО1 завантажують на сенсори 60 НІ5, і сенсори піддають дії 20 мкг/мл еталонного антитіла проти РО1 із наступним впливом рівної концентрації досліджуваного антитіла проти РО1. Додаткове зв'язування досліджуваним антитілом після насичення еталонним антитілом вказує на одночасне зв'язування двох антитіл із РО-1, вказуючи на те, що еталонне антитіло й досліджуване антитіло не конкурують за зв'язування з РО-1. Альтернативно, відсутність додаткового зв'язування досліджуваного антитіла, вказує на те, що ці два антитіла конкурують за зв'язування з РО-1.
Антитіла, які конкурують за зв'язування з РО-1 з еталонним антитілом, можуть бути отримані шляхом виділення антитіл, що специфічно зв'язують РО-1, з використанням бібліотек фагового дисплея, і скринінгу отриманих антитіл на їхню здатність конкурувати за зв'язування з РО-1 із вищезгаданими еталонними антитілами.
Досліджуване антитіло конкурує за зв'язування з РО-1 з еталонним антитілом, коли досліджуване антитіло зв'язується з РО-1 при насичуючій концентрації еталонного антитіла.
Зв'язування може бути виявлено з використанням біошарової інтерферометрії (такої як Осіеї) шляхом реєстрації зсуву довжини хвилі через зв'язане антитіло, що збільшує оптичну щільність наконечника біосенсора з плином часу.
Епітоп антитіла
Епітоп РО-1, із яким зв'язується антитіло за цим винаходом, можна визначати, наприклад, з використанням воднево-дейтерієвого обміну (Н/О-обміну) або шляхом аналізу кристалічної структури антитіла в комплексі з РО-1. Два антитіла РО-1 "зв'язують той самий епітоп на РО-1", коли приблизно 70 95 або більше амінокислотних залишків РО-1, закритих антитілом, принаймні з 5 У5-ю різницею в рівнях дейтерованості, визначених за допомогою Н/О-обміну, ідентичні між двома антитілами, або коли 7095 або більше поверхнево експонованих амінокислотних залишків РО-1, визначених щодо зв'язування антитіла в кристалічній структурі комплексу антитіла, і РО-1 ідентичні для цих двох антитіл. У кристалічній структурі комплексу антитіла й
РО-1 епітопними є ті залишки РО-1, які знаходяться на відстані 4 А або менше від будь-якого із залишків СОК антитіла.
В аналізі Н/О-обміну білок РО-1 інкубують за присутності або за відсутності антитіла в дейтерованій воді протягом заздалегідь визначених проміжків часу, у результаті чого відбувається вбудовування дейтерію в положеннях обмінних атомів водню, які не закриті антитілом; після цього розщеплюють білок протеазою й аналізують пептидні фрагменти з
Зо використанням рідинної хроматографії та мас-спектрометрії (РХ-МС). У прикладі аналізу 5 мкл досліджуваного антитіла (10 мкг) або 5 мкл комплексу РО-1 із досліджуваним антитілом (10 і 7,35 мкг відповідно) інкубують зі 120 мкл буферу з оксидом дейтерію для мічення (50 мМ фосфату, 100 мм хлориду натрію за рН 7,4) протягом 0 с, 60 с, 300 с, 1800 с, 7200 с і 14400 с.
Дейтеріообмін гасять шляхом додавання 63 мкл 5 М гідрохлориду гуанідину, і кінцевий рівень рН становить 2,5. Погашений зразок піддають розщепленню пепсином/протеазою типу ХІЇЇ безпосередньо в хроматографічній колонці й проводять аналіз РХ-МС. Для розщеплення пепсином/протеазою типу ХІІ 5 мкг зразків у 125 мкл контрольного буферу (50 мМ фосфату, 100 мМ хлориду натрію за рН 7,4) денатурують шляхом додавання 63 мкл 5 М гідрохлориду гуанідину (кінцевий рівень рН становить 2,5), й інкубують суміш протягом З хв. Після цього суміш піддають розщепленню пепсином/протеазою типу ХІІ! безпосередньо в хроматографічній колонці, а отримані пептиди аналізують із використанням системи надпродуктивної рідинної хроматографії та мас-спектрометрії (НПРХ-МС), яка складається з хроматографа УМаїгег5 Асдийу
ОРІ С, поєднаного з мас-спектрометром ОО Ехасіїметм Нубгій Оцадгироїе-Огрігар (ТНегто).
Попередні дані МС обробляють з використанням програмного забезпечення НОХ УмогкВепсі, призначеного для аналізу даних МС Н/О-обміну. Рівні дейтерію розраховують із використанням середньої різниці мас між дейтерованим пептидом і його нативною формою (0). Ідентифікацію пептиду проводять шляхом пошуку даних МС/МС за послідовністю РО-1 за допомогою програми
Мазсої. Допуск за масою для іонів-попередників та іонів-продуктів становить 20 ч/млн і 0,05 Да відповідно.
Для рентгеноструктурного аналізу РО-1 і досліджуване антитіло експресують і очищають із використанням стандартних протоколів. Комплекс РО-1/досліджуване антитіло інкубують протягом ночі за 4 "С, концентрують і за допомогою ексклюзійної хроматографії відокремлюють від молекул, що не ввійшли до комплексу. Комплекс кристалізують методом дифузії з парової фази з різноманітних відомих досліджуваних розчинів, наприклад розчинів, які містять ПЕГ- 3350, цитрат амонію й 2-(М-морфоліно)етансульфонову кислоту (МЕ5).
Антитіла, що зв'язують той самий епітоп на РО-1, що й еталонне антитіло, можуть бути отримані шляхом виділення антитіл, що зв'язують РО-1, з використанням бібліотек фагового дисплея, відбору тих антитіл, які конкурують з еталонним антитілом за зв'язування з РО-1 на 10095, і визначення епітопа антитіла за допомогою Н/О-обміну або рентгенівської бо кристалографії.
Альтернативно можна імунізувати мишей або кролів із використанням пептидів, що охоплюють залишки епітопів, і отримані антитіла можна оцінювати щодо їхнього зв'язування в межах указаної області.
Полінуклеотиди, вектори, клітини-хазяї
У винаході також пропонується виділений полінуклеотид, який кодує будь-які антитіла за з цим винаходом.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує будь-які варіабельні області важкого ланцюга антитіла, будь-які варіабельні області легкого ланцюга антитіла або будь-які важкі ланцюги антитіла й/або легкі ланцюги антитіла за цим винаходом.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МН із БЕО ІЮ МО: 8, 9, 10, 140, 141 або 142.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МІ із БЕО ІЮ МО: 14, 15, 16, 143 або 144.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МН із БЕО ІЮ МО: 8, 9, 10, 140, 141 або 142 і МІ із БЕО ІЮО МО: 14, 15, 16, 143 або 144.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує важкий ланцюг (НС) із 5ЕО ІЮ МО: 20, 21, 22, 150, 151 або 152.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує легкий ланцюг (І С) із 5ЕО ІЮ МО: 26, 27, 28, 153 або 154.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує НС із БЕО ІО МО: 20, 21, 22, 150, 151 або 152 і МІ із БЕО ІЮ МО: 26, 27, 28, 153 або 154.
У цьому винаході також пропонується виділений полінуклеотид, який містить полінуклеотидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 11, 12, 13, 17, 18, 19, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 132, 133, 134, 135, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163 або 164.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МН із БЕО ІЮ МО: 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 або 51.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МІ із БЕО ІЮ МО: 60, 61 або 62.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МН із БЕО ІЮ МО: 44,
Зо 45, 46, 47, 48, 49, 50 або 51 і МІ із БЕО ІЮО МО: 60, 61 або 62.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує важкий ланцюг із ФЕО
ІО МО: 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 або 73.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує легкий ланцюг із «»ЕО
ІО МО: 82, 83 або 84.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує НС із БЕО ІЮ МО: 66, 67, 68, 69, 70, 71,72або 731 із БЕО ІЮ МО: 82, 83 або 84.
У цьому винаході також пропонується виділений полінуклеотид, який містить полінуклеотидну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 65, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 136, 137, 138 або 139.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МН із БЕО ІО МО: 94 або 95.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МІ із «ЕО ІЮ МО: 98, 99 або 100.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує МН із БЕО ІО МО: 94 або 95 і МІ із БЕО ІЮО МО: 98, 99 або 100.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує НС із БЕО ІЮ МО: 104 або 105.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує І С із «ЕО ІО МО: 108, 109 або 110.
У винаході також запропоновано виділений полінуклеотид, який кодує НС із БЕО ІЮ МО: 104 або 10511 с із БЕО ІЮО МО: 108, 109 або 110.
У цьому винаході також пропонується виділений полінуклеотид, який містить полінуклеотидну послідовність зХЕО ІЮ МО: 96, 97, 101, 102, 103, 106, 107, 111, 112 або 113.
Полінуклеотидні послідовності, які кодують МН і/або МІ (або їхні антигензв'язувальні фрагменти) антитіл за цим винаходом або важкий ланцюг і/або легкий ланцюг антитіл за цим винаходом, можна функціонально пов'язувати з одним або декількома регуляторними елементами, такими як промотор або енхансер, що забезпечує експресію нуклеотидної послідовності в призначеній для цього клітині-хазяїні. Полінуклеотидом може бути кДНК.
У винаході також запропоновано вектор, який містить полінуклеотид за цим винаходом. Такі 60 вектори можуть бути плазмідними векторами, вірусними векторами, векторами для експресії бакуловірусів, векторами на основі транспозонів або будь-якими іншими векторами, придатними для введення полінуклеотиду за цим винаходом у певний організм або генетичний базис за допомогою будь-яких засобів. Наприклад, полінуклеотиди, що кодують варіабельні області легкого й/або важкого ланцюгів антитіла за цим винаходом, необов'язково зв'язані з константними областями, вставляють у експресійні вектори. Легкі й/або важкі ланцюги можуть бути клоновані в однакові або різні експресійні вектори. Сегменти ДНК, що кодують УН, МІ, НС іМабо ІС або їхні антигензв'язувальні фрагменти, можуть бути функціонально пов'язані з регуляторними послідовностями в експресійному (-их) векторі (-ах), що забезпечують експресію поліпептидів. Такі регуляторні послідовності включають сигнальні послідовності, промотори (наприклад, природні або гетерологічні промотори), елементи-енхансери й послідовності завершення транскрипції, і їх вибирають, щоб вони були сумісними з клітиною-хазяїном, вибраною для експресії антитіла. Після введення вектора у відповідного хазяїна, цього хазяїна утримують в умовах, придатних для високого рівня експресії білків, які кодуються введеними полінуклеотидами.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 11 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 17.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗБО І МО: 12 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 18.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 12 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 19.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 13 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 19.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮ МО: 52 й/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 63.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 53 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 53 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 65.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮ МО: 54 й/або
Зо полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕО ІЮО МО: 55 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 56 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІЮ МО: 57 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 58 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 59 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 64.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 96 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 101.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 97 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 102.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 97 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 103.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО ІЮ МО: 132 й/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 133.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО І МО: 134 й/або
БО полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 135.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО І МО: 136 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 137.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО ІЮО МО: 138 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 139.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 155 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 19.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 156 і/або полінуклеотид із БЕО ІО МО: 19.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 157 і/або 60 полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 19.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 13 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 158.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕО ІО МО: 13 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 159.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 155 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 158.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІЮ МО: 156 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 158.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 157 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 158.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 155 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 159.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 156 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 159.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 157 і/або полінуклеотид із ФЕО ІО МО: 159.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 160 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 31.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 161 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 31.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО ІЮО МО: 162 й/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 31.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗЕБЕО ІО МО: 25 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 163.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із ЗБО І МО: 25 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 164.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 160 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 163.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО ІЮО МО: 161 і/або
Зо полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 163.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО ІЮ МО: 162 й/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 163.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 160 і/або полінуклеотид із «ЕО ІО МО: 164.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕБЕО ІЮО МО: 161 і/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 164.
У деяких варіантах втілення вектор містить полінуклеотид із 5ЕО ІЮ МО: 162 й/або полінуклеотид із «ЕО ІЮ МО: 164.
Відповідні експресійні вектори типово здатні до реплікації в організмах-хазяїнах як епісоми або як невід'ємна частина хромосомної ДНК хазяїна. Зазвичай експресійні вектори містять селективні маркери, наприклад, резистентності до ампіциліну, резистентності до гігроміцину, резистентності до тетрацикліну, резистентності до канаміцину або резистентності до неоміцину, щоб забезпечити виявлення клітин, трансформованих бажаними послідовностями ДНК. Може використовувати систему глютамінсінтетази для експресії в клітинах рекомбінантних білків, таких як антитіла.
Відповідні промоторні й енхансерні елементи відомі в цій галузі Для експресії в еукаріотичній клітині приклади промоторів включають промоторний і енхансерний елементи гена легкого й/або важкого ланцюга імуноглобуліну; безпосередній ранній промотор цитомегаловірусу; промотор тимідинкінази вірусу простого герпесу; ранній і пізній промотори
ЗМ40; промотор, присутній у довгих кінцевих повторах ретровірусу; промотор металотіонеїну-І миші; і різноманітні відомі в цій галузі тканиноспецифічні промотори. Вибір відповідного вектора й промотора перебуває в межах рівня обізнаності звичайного фахівця в цій галузі.
Фахівцям у цій галузі відома значна кількість відповідних векторів і промоторів; багато з них є доступними на ринку для отримання рекомбінантних конструкцій. Наступні вектори запропоновано як приклад. Бактеріальні: рВ5, рпадезогірі, РзіхХ174, рВінезогірі ЗК, рВ5 КБ, рчНва, рМНІ1ба, рМН1ва, рМНа4ва (5ігаїадепе, м. Ла-Хойя, штат Каліфорнія, США); ртТгс99А, ркк223-3, ркК2г33-3, рОН540 і рКІТ5 (Рпагтасіа, м. Упсала, Швеція). Еукаріотичні: руміпео, рема2гсаї, роб44, РХК1, рбО (5ігаїадепе) раМКЗ, рвВРУ, рм5о і рамі. (РПпагтасіа), рЕЕб.1 і
РЕЕТ14.1 (І опга). 60 У винаході також запропоновано клітину-хазяїна, яка містить один або більше векторів за цим винаходом. Термін "клітина-хазяїн" стосується клітини, у яку ввели вектор. Зрозуміло, що термін "клітина-хазяїн' призначений для позначення не тільки конкретної клітини, що є предметом обговорення, але й потомства такої клітини, а також стабільної клітинної лінії, утвореної з конкретної клітини, що є предметом обговорення. Оскільки в наступних поколіннях можуть відбуватися певні модифікації внаслідок або мутації, або впливів навколишнього середовища, таке потомство може не бути ідентичним вихідній клітині але все ще буде включене в межі обсягу терміну "клітина-хазяїн", що використовується в цьому документі. Такі клітини-хазяї можуть бути еукаріотичними клітинами, прокаріотичними клітинами, рослинними клітинами або клітинами архей.
Прикладами прокаріотичних клітин-хазяїв є ЕзсПегісніа соїї, бацили, такі як Васіїїи5 5,ИбБІЇЇв, і інші ентеробактерії, такі як ЗаІтопеїЇа, 5еїтайіа і різноманітні види Рзхейдотопах. Для експресії також підходять інші мікроорганізми, такі як дріжджі. Прикладами відповідних дріжджових клітин- хазяїв є Засспаготусез (наприклад, 5. сегемізіає) і Ріспіа. Прикладами еукаріотичних клітин є клітини ссавців, комах, птахів або інші клітини тваринного походження. Еукаріотичні клітини ссавців включають іморталізовані клітинні лінії, такі як гібридоми або мієломні клітинні лінії, такі як мишачі клітинні лінії «Р2/0 (Американська колекція типових культур (АТСС), м. Манассас, штат Вірджинія, США СКІ-1581), М5О (Європейська колекція клітинних культур (ЕСАСС), м.
Солеобері, графство Вілтшир, Сполучене Королівство, ЕСАСС Мо 85110503), РО (АТСС СНІ - 1646) і Адб653 (АТСС СІ -1580). Прикладом мієломної клітинної лінії є 0266 (АТТС СКІ-ТІВ- 196). Інші придатні клітинні лінії включають отримані з яєчника китайського хом'яка (СНО), такі як СНО-КІ5М (І опа Віоіодіс5, м. Вокерсвіль, штат Меріленд, США), СНО-КІ (АТСС СВІ -61) або Об44.
У винаході також запропоновано спосіб отримання антитіла за цим винаходом, який включає культивування клітини-хазяїна за цим винаходом в умовах, за яких відбувається експресія антитіла, і виділення антитіла, виробленого клітиною-хазяїном. Способи отримання антитіл і їх очищення відомі. Після синтезу (або хімічного, або рекомбінантного) цілі антитіла, їхні димери, окремі легкі й/або важкі ланцюги або інші фрагменти антитіла, такі як МН й/або МІ, можна очищувати відповідно до стандартних процедур, включаючи преципітацію сульфатом амонію, афінні колонки, колонкову хроматографію, очищення високоефективною рідинною
Зо хроматографією (ВЕРХ), гель-електрофорез тощо (див. загалом Зсоре5, Ргоївїп Ригігсайоп (ргіпде/-Мегіад, М.М., (1982)). Антитіло, яке є предметом обговорення, може бути по суті чистим, наприклад чистим на принаймні від приблизно 80 95 до 85 95, чистим на принаймні від приблизно 8595 до 9095, чистим на принаймні від приблизно 9095 до 9595, чистим на принаймні від приблизно 9895 до 9995 або більше, наприклад вільним від забруднюючих речовин, таких як клітинний детрит, макромолекули тощо, крім антитіла, яке є предметом обговорення.
У винаході також запропоновано спосіб отримання антитіла, що специфічно зв'язує РО-1, який включає: вбудовування в експресійний вектор першого полінуклеотиду, що кодує МН антитіла, і другого полінуклеотиду, що кодує МІ. антитіла; трансформацію клітини-хазяїна за допомогою експресійного вектора; культивування клітини-хазяїна в культуральному середовищі в умовах, за яких МІ ї УНН експресуються й формують антитіло; і виділення антитіла з клітини-хазяїна або культурального середовища.
Полінуклеотиди, які кодують певні послідовності МН або Мі за цим винаходом, можна вбудовувати у вектори з використанням стандартних способів молекулярної біології.
Трансформацію клітини-хазяїна, культивування, експресію й очищення антитіла виконують із використанням добре відомих способів.
Фармацевтичні композиції / Введення
У винаході також запропоновано фармацевтичні композиції, які містять антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Для терапевтичного застосування антитіла за цим винаходом можна отримувати у вигляді фармацевтичних композицій, які містять ефективну кількість антитіл як активного інгредієнта у фармацевтично прийнятному носії. Термін "носій" стосується розріджувача, ад'юванта, допоміжної речовини або носія, з яким вводять антитіло за цим винаходом. Такі носії можуть бути рідинами, такими як вода й олії, у тому числі олії з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія тощо. Наприклад, можна використовувати 0,4 95 фізіологічний розчин і 0,3 95 гліцин. Ці розчини повинні бути стерильними й не містити жодних твердих частинок. Їх можна стерилізувати за бо допомогою загальноприйнятих, добре відомих методик стерилізації (наприклад, фільтрацією).
Композиції можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для наближення до фізіологічних умов, такі як агенти, що коригують рівень рн, і буферні агенти, стабілізуючі агенти, загущувачі, ковзні речовини й барвники тощо. Концентрація антитіл або їхніх антигензв'язувальних фрагментів за цим винаходом у такому фармацевтичному препараті може змінюватися від менш ніж приблизно 0,5 95, зазвичай до принаймні приблизно 1 95, до 15 або 2095 за масою, і її можна вибирати в першу чергу з огляду на необхідну дозу, об'єми рідини, в'язкість тощо відповідно до вибраного конкретного способу введення. Відповідні носії й препарати включно з іншими більками людини, наприклад сироватковим альбуміном людини, описані, наприклад, у Кетіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 211 байоп, Тгоу, О.В. ейд., Пріпсой М/Шіатв5 апа УМіКін5, РпПааде!рніа, РА 2006, Рай 5, Рпагтасешіса! Мапиїтасішіпду рр 691-1092, див. особливо стор. 958-989.
Спосіб введення для терапевтичного застосування антитіл або їхніх антигензв'язувальних фрагментів за цим винаходом може являти собою будь-який придатний шлях, який забезпечує доставку антитіла суб'єкту, такий як парентеральне введення, наприклад внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне або підшкірне, легеневе, черезслизове (пероральне, інтраназальне, внутрішньовагінальне, ректальне) з використанням препарату у формі таблетки, капсули, розчину, порошку, гелю, частинки; і такого, що міститься в шприці, імплантованому пристрої, осмотичному насосі, картриджі, мікронасосі; або іншими способами, зрозумілими фахівцю в цій галузі, які добре відомі в цій галузі. Введення, специфічне для певного місцерозташування, може бути досягнуте, наприклад, шляхом внутрішньопухлинної, внутрішньосуглобової, внутрішньобронхіальної, внутрішньочеревної, внутрішньокапсульної, внутрішньохрящової, у внутрішню порожнину, у черевну порожнину, у мозочок, інтрацеребровентрикулярної, у товстий кишечник, інтрацервікальної, у шлунок, внутрішньопечінкової, внутрішньосерцевої, внутрішньокісткової, внутрішньотазової, внутрішньоперикардіальної, внутрішньоочеревинної, внутрішньоплевральної, у передміхурову залозу, внутрішньолегеневої, інтраректальної, внутрішньониркової, інтраретинальної, інтраспінальної, внутрішньосиновіальної, внутрішньогрудної, внутрішньоматкової, внутрішньосудинної, внутрішньоміхурової, внутрішньовогнищевої, вагінальної, ректальної, букальної, сублінгвальної, інтраназальної або трансдермальної доставки.
Зо Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом також можна вводити профілактично з метою зниження ризику розвитку аутоїмунного захворювання й/або затримки виникнення симптомів.
Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом можна ліофілізувати для зберігання й відновлювати у відповідному носії перед використанням. Доведено, що ця методика є ефективною зі звичайними білюовими препаратами, і можна використовувати добре відомі методики ліофілізації й відновлення.
Способи й застосування
Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом мають діагностичне застосування іп міїго й іп мімо, а також терапевтичне й профілактичне застосування. Наприклад, антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом можна вводити клітинам у культурі, іп міо або ех мімо, або суб'єктові для лікування, профілактики й/або діагностики різних захворювань, таких як імунне порушення, або будь-яких станів, при яких бажано послаблення активності Т-клітин, що експресують РО-1, і/або зниження імунної відповіді.
У винаході також запропоновано спосіб пригнічення в суб'єкта активації Т-клітин, що експресують РО-1, який включає введення суб'єктові виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом протягом часу, достатнього для пригнічення активації Т-клітини, що експресує РО-1.
У деяких варіантах втілення Т-клітина, що експресує РО-1, являє собою антигенспецифічну
Т-клітину СО4».
У деяких варіантах втілення Т-клітина, що експресує РО-1, являє собою антигенспецифічну
Т-клітину СО8У. "Пригнічення активації" відноситься до здатності антитіл, що пропонуються в цьому документі, інгібувати активацію Т-клітин, що експресують РО-1, наприклад інгібувати проліферацію або продукцію ІЕМ-у антигенспецифічними Т-клітинами СО4- і/або СО8». Антитіло пригнічує активацію Т-клітин, що експресують РО-1, коли це антитіло інгібує проліферацію або продукцію ІЕМ-у антигенспецифічними Т-клітинами СО4»- і/або СО8: на 20 95, 30 Фо, 40 95, 45 Об, 50 У, 55 У, 60 90, 65 95, 70 95, 75 Чо, 80 9о, 85 Уо, 90 У, 95 95 або 100 95 більше, ніж за відсутності антитіла (наприклад, негативний контроль), або коли інгібування є статистично значущим у порівнянні з інгібуванням за відсутності цього антитіла. бо Т-клітина, що експресує РО-1, може розташовуватися поблизу невідповідної запальної відповіді. Антитіла або їхні антигензв'язувальні фрагменти за цим винаходом можуть пригнічувати активацію Т-клітини, що експресує РО-1, шляхом підсилення передачі низхідних сигналів РО-1, що призводить до інгібування передачі сигналів ТС і інгібування активації, проліферації й/або виживання Т-клітин. Антитіла за цим винаходом можуть альтернативно опосередковувати знищення РО-1-позитивних Т-клітин опосередкованими антитілами ефекторними функціями АЗКЦ, АЗКФ і/або КЗЦ.
Також запропоновано спосіб зниження імунної відповіді, який включає введення суб'єктові, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом для зниження імунної відповіді.
Також запропоновано спосіб лікування імунного порушення, який включає введення суб'єктові, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом для лікування імунного порушення.
ІЇІмунне порушення може бути хронічним або гострим, таким як хронічне запальне захворювання або гостре запальне захворювання.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою артрит, ревматоїдний артрит, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), запалення тазових органів, хворобу
Альцгеймера, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона, виразковий коліт, хворобу
Пейроні, целіакію, хворобу жовчного міхура, пілонідальну хворобу, перитоніт, псоріаз, псоріатичний артрит, васкуліт, хірургічні спайки, інсульт, діабет | типу, хворобу Лайма, менінгоенцефаліт, аутоїмунний увеїт, розсіяний склероз, вовчак (такий як системний червоний вовчак), синдром Гійєна-Барре, атопічний дерматит, аутоїмунний гепатит, фіброзуючий альвеоліт, хворобу Грейвса, ІдА-нефропатію, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, хворобу
Меньєра, пухирчатку, первинний біліарний цироз, саркоїдоз, склеродермію, гранулематоз
Вегенера, інші аутоїмунні захворювання, панкреатит, травму (хірургічну операцію), хворобу "трансплантат проти хазяїна", відторгнення трансплантата, хворобу серця, включаючи ішемічні захворювання, такі як інфаркт міокарда, а також атеросклероз, внутрішньосудинне зсідання, резорбцію кісток, остеопороз, остеоартрит, періодонтит і гіпохлоргідрію, безпліддя, пов'язане з відсутністю толерантності ембріона до матері, синдром Шегрена, вітіліго, міастенію гравіс або системний склероз.
Зо У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою ревматоїдний артрит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу "трансплантат проти хазяїна".
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою артрит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою астму.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою ХОЗЛ.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою запалення тазових органів.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу Альцгеймера.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою запальне захворювання кишечника.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу Крона.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою виразковий коліт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу Пейроні.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою целіакію.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу жовчного міхура.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою пілонідальну хворобу.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою перитоніт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою псоріаз.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою псоріатичний артрит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою васкуліт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хірургічні спайки.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою інсульт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою діабет І типу.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу Лайма.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою менінгоенцефаліт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє аутоімунний увеїт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою розсіяний склероз.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою вовчак.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою системний червоний вовчак.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою синдром Гійєна-Барре. бо У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою атопічний дерматит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє аутоімунний гепатит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою фіброзуючий альвеоліт.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу Грейвса.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою ІдА-нефропатію.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу Меньєра.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою пухирчатку.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою первинний біліарний цироз.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою саркоїдоз.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою склеродермію.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою гранулематоз Вегенера.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою панкреатит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою відторгнення трансплантата.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою хворобу серця, включаючи ішемічні захворювання, такі як інфаркт міокарда.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою атеросклероз.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє внутрішньосудинне зсідання.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою резорбцію кісток.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою остеопороз.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою остеоартрит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою періодонтит.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою гіпохлоргідрію.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою синдром Шегрена.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою вітіліго.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою міастенію гравіс.
У деяких варіантах втілення імунне порушення являє собою системний склероз.
Також запропоновано спосіб лікування болю, пов'язаного із запаленням, який включає введення суб'єктові, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла
Зо або його антигензв'язувального фрагмента за цим винаходом для лікування болю, пов'язаного із запаленням.
У винаході також запропоновано антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, за цим винаходом для застосування в терапії.
У винаході також запропоновано антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, за цим винаходом для використання при лікуванні імунного порушення.
У винаході також запропоновано антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, за цим винаходом для використання при лікуванні ревматоїдного артриту.
У винаході також запропоновано антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, за цим винаходом для використання при лікуванні вовчака, такого як системний червоний вовчак.
У винаході також запропоновано антитіло, що специфічно зв'язує РО-1, за цим винаходом для використання при лікуванні хвороби "трансплантат проти хазяїна".
У винаході також запропоновано використання антитіла, що специфічно зв'язує РО-1, за цим винаходом, у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики імунного порушення.
Комбіновані терапії
Антитіла, що пропонуються в цьому документі, можна вводити в комбінації з другим терапевтичним агентом.
Другий терапевтичний агент може бути будь-яким відомим видом терапії імунних порушень, таких як аутоїмунні або запальні захворювання, включно з будь-яким агентом або комбінацію агентів, які відомі як придатні або які використовувалися, або наразі використовуються для лікування таких захворювань. Такі види терапії і терапевтичні агенти включають хірургічне втручання або проведення хірургічної процедури (наприклад, спленектомії, лімфаденектомії, тиреоїдектомії, плазмаферезу, лейкофорезу, трансплантації клітин, тканини або органа, процедур на кишечника, перфузії органів тощо), променеву терапію, таку терапію, як терапію стероїдними терапевтичними засобами й нестероїдними терапевтичними засобами, гормональну терапію, терапію цитокінами, терапію дерматологічними агентами (наприклад, агентами для місцевого застосування, що використовуються для лікування захворювань шкіри, таких як алергія, контактний дерматит і псоріаз), терапію імунодепресантами й іншу терапію протизапальними моноклональними антитілами. бо Другий терапевтичний агент може являти собою кортикостероїд, протималярійний лікарський засіб, імунодепресант, цитотоксичний лікарський засіб або В-клітинний модулятор.
У деяких варіантах втілення другий терапевтичний агент являє собою преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дефлазкорт, гідроксихлорохін, азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід, мікофенолат мофетилу (ММЕ), мікофенолат натрію, циклоспорин, лефлуномід, такролімус, КІТОХАМФ (ритуксимаб) або ВЕМІ УЗТАФ (белімумаб).
У деяких варіантах втілення антитіла за цим винаходом вводять у комбінації з другим терапевтичним агентом. Приклади других терапевтичних агентів являють собою кортикостероїди, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), саліцилати, гідроксихлорохін, сульфасалазин, цитотоксичні лікарські засоби, імунодепресанти, імуномодулюючі антитіла, метотрексат, циклофосфамід, мізорибін, хлорамбуцил, циклоспорин, такролімус (ЕКБОб;
РгосгайтМ), мікофенолат мофетилу й азатіоприн (б-меркаптопурин), сиролімус (рапаміцин), дезоксиспергуалін, лефлуномід і його малононітриламідні аналоги; антитіла до СТІ А4 і злиття
Ід, стимулюючі антитіла до В-лімфоцитів (наприклад, І ММРНОЗТАТ-ВТМ) і злиття СТІ А4-І9 (ВГ уб-Ід), антитіла до СО80О, антитіла до Т-клітин, такі як антитіло до СОЗ (ОКТЗ), антитіло до
СО4, кортикостероїди, такі як, наприклад, клобетазол, галобетазол, гідрокортизон, триамцинолон, бетаметазон, флуоцинол, флуоцинонід, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон; нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), такі як, наприклад, сульфасалазин, лікарські засоби, які містять мезаламін (відомі як агенти 5-АБА), целекоксиб, диклофенак, етодолак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, меклофамат, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, піроксикам, рофекоксиб, саліцилати, суліндак і толметин; інгібітори фосфодіестерази-4, антитіла до ТМЕБа КЕМІСАОЕФ (інфліксимаб),
ЗІМРОМІФ (голімумаб) і НОМІКАФ (адалімумаб), талідомід або його аналоги, такі як леналідомід.
Антитіла за цим винаходом можна вводити в комбінації з другим терапевтичним агентом одночасно, послідовно або окремо.
Ефективність лікування ревматоїдного артриту (РА) може бути оцінена з використанням ефективності, яка вимірюється за клінічними відповідями, визначеними за критеріями
Американської колегії ревматологів, критеріями, критеріями Європейської протиревматичної ліги або будь-якими іншими критеріями. Див., наприклад, РеїЇзоп еї аї. (1995) Агійгйі5 Пет. 38:
Зо 7217-35 і мап Севієї еї а. (1996) Апйпгй5 КПпешт. 39: 34-40.
Хоча винахід описано в загальних рисах, варіанти втілення винаходу будуть додатково розкриті в наведених нижче прикладах, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг формули винаходу.
Приклад 1. Способи
Вимірювання афінності з використанням поверхневого плазмонного резонансу (5РЕК)
Вимірювання афінності виконували з використанням системи РгоїгОп ХРЕКЗб (ВіоКаод).
Поверхню біосенсора готували шляхом з'єднання антитіла до людського Ес ЇдС (Часкбоп, Мо 109-005-098 за каталогом) із модифікованою поверхнею альгінатного полімерного шару сенсорного чипа СІ С (ВіоКай, Мо 176-5011 за каталогом) із використанням інструкцій виробника щодо хімічного способу амінозв'язування. Іммобілізували приблизно 5000 ОВ (одиниць відповіді) тАр. Експерименти з дослідження кінетики проводили за температури 25"7С у рухомому буфері (ДФБР ї- 0,01 95 Р204-100 мкг/мл В5А). Для проведення експериментів із дослідження кінетики захоплювали 200 ОВ тАбБ із наступними введеннями аналітів (РО-1 людини або яванського макака) в концентраціях від 1,563 нМ до 400 нМ (у серійних 4-кратних розведеннях). Фазу асоціації відстежували протягом З хвилин за швидкості 50 мкл/хв, а потім протягом 10 або 15 хвилин потоку буферу (фаза дисоціації). Поверхню чипа відновлювали двома 18-секундними імпульсами 100 мМ НзРоОх (Зідта, нМо 7961за каталогом) за швидкості 100 мкл/хв.
Зібрані дані обробляли за допомогою програмного забезпечення РгоїеОп Мападег. Спочатку дані коригували за фоном із використанням відстані між точками зв'язування. Потім виконували віднімання даних подвійних еталонів із використанням ін'єкції буферу замість ін'єкцій аналіту.
Кінетичний аналіз даних проводили з використанням моделі зв'язування Ленгмюра 1: 1.
Результати для кожного тАр реєстрували у форматі Ка (швидкість асоціації), Ка (швидкість дисоціації) й Ко (рівноважна константа дисоціації).
Інгібування антигенспецифічних Т-клітин. Аналіз активації мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК), індукованих цитомегаловірусом (СММ) ("СММ-МКПК")
Аналіз із використанням СММУ-специфічної вторинної імунної відповіді використовували для оцінки здатності отриманих антитіл інгібувати активацію Т-клітин, виміряну за інгібуванням проліферації клітин при лікуванні МКІПК СММ-реактивних донорів сумішшю пептидів СММ (РТ 60 ТесПппоодієв).
МКК (Авіапе Віоіодіс5, Нетасаге, Ргесізіоп їог Медісіпе)у були визнані відповідними постачальниками реактивними по відношенню до антигенів СММ. Заморожені флакони з МКПК закуповувалися в постачальників і зберігалися в рідкому азоті У день експерименту розморожували аліквоту заморожених МКПК, і клітини ресуспендували в 10 мл середовища для аналізу (КРМІ-1640/бІщатах/НЕРЕ5, яке містить 1 95 пеніциліну/стрептоміцину, 1 905 пірувату натрію, 1 95 розчин незамінних амінокислот (МЕАА), 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (все придбано в Тпегто Ріхпег Зсіепійіс). Клітини центрифугували при 200 д протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Після центрифугування супернатант відкидали, клітини ресуспендували в 10 мл середовища для аналізу й центрифугували при 250 д протягом 10 хвилин. Після центрифугування клітини ресуспендували в 10 мл середовища для аналізу, пропускали через 70 мкм сито й підраховували. Концентрацію клітин доводили до 1,5х105 клітин/мл або 2х105 клітин/мл, і клітини висівали по 100 мкл/лунку, використовуючи круглодонні 9б-лункові планшети, оброблені культурою тканин (Сопіпод). Щільність вирощування клітин була специфічна для донорів і була попередньо визначена в попередніх експериментах, щоб максимізувати вікно аналізу. Суміш пептидів СММ була приготовлена відповідно до інструкцій виробника. Якщо коротко, додавали 40 мкл диметилсульфоксиду (Зідта) у флакон, що містить 25 мкг суміші пептидів СММ, ліофілізований порошок, і обережно піпетувати для розчинення реагенту. Маточний розчин у ДМСО суміші пептидів СММ розбавляли в фосфатно-сольовому буферному розчині) ФБР для приготування розчину з концентрацією 50 мкг/мл і залишали за кімнатної температури на 10 хв. Для подальшого розведення готували середовище для аналізу в 4-кратній кінцевій концентрації та додавали 50 мкл розчину пептидів СММ в кожну стимульовану лунку; в той час як в нестимульовані контрольні лунки вносили середовище без добавок. Кінцева концентрація була оптимізована для конкретних донорних МКПК в попередніх експериментах (0,1-0,2 мкг/мл). Антитіло до РО-1 додавали в одній дозі 10 мкг/мл, послідовно розведеній середовищем для аналізу з 4-кратною кінцевою концентрацією, і в кожну лунку додавали по 50 мкл розведення антитіла, тоді як у контрольні лунки "без антитіла" вводили по 50 мкл середовища. Планшети інкубували за температури 37 "С ії 595 СО» протягом 6 днів.
Після інкубації з кожної лунки відбирали 100 мкл супернатанту й у кожну лунку додавали по 100 мкл середовища для аналізу, що містить 1 мкКі/лунку метил-ЗН-тимідину (РегкіпЕІтег), і
Зо планшети інкубували протягом б годин за температури 37 "С і 595 СО». Клітини збирали на планшети Опійнег-96, СЕР/С (РеїКкіпЕІтег), які залишали сушитися протягом ночі за кімнатної температури. У кожну лунку додавали по п'ятдесят мкл реактиву Місгозсіпі-20 (РегкіпЕІтег).
Планшети запечатували й проводили підрахунок з використанням приладу ТорСоципі МХТ (РекКіпЕІ/тег).
Інгібування кластеризації клітин для визначення здатності антитіл до блокування лігандрецепторної взаємодії
Для оцінки здатності створених антитіл інгібувати в клітинному контексті взаємодію рецептора й ліганду, яку визначали кількісно за інгібуванням кластеризації клітин методом проточної цитометрії, застосовували аналіз суміші 1: 1 ембріональних ниркових клітин людини (НЕК) із надекспресією РО-1 (клітини РО-1-НЕК), або РО-1-ліганду РО-І 1 (РО-І 1-НЕК), або РО- 2 (клітини РО-І 2-НЕК).
Клітини НЕК, що надекспресують РОТ людини (Стом/п Віо), мітили барвником Міоїеї СеїЇ
Тгасе (СіїТе Тесппоіодіев5). Клітини НЕК, що надекспресують РО-1 1 або РО-І2 яванського макака, мітили барвником Баг Кей Се Тгтасе (Ійе есппоЇодіебє)о. Якщо коротко, барвники солюбілізованих у 20 мкл ДМСО з отриманням 5 мМ розчину, потім 5 мкл розводили в 10 мл
ФБР з отриманням 2,5 мкМ розчину. Клітини підраховували й 50х105 клітин центрифугували при 1000 об/хв протягом 5 хвилин за кімнатної температури. Клітини одноразово промивали в ФБР і 1х106 клітин залишали як незабарвлені контролі. Після повторного центрифугування супернатант видаляли й клітини ресуспендували у відповідних розчинах барвників, описаних вище, та інкубували протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Потім додавали 4 мл крижаної ембріональної телячої сироватки (ЕВ5) і інкубували протягом ще 5 хвилин. Потім клітини центрифугували, як описано вище, один раз промивали в буфері для аналізу (ФБР, 10 95 ЕВ5, 1 мМ ЕДТА), знову центрифугували, аспірували супернатант, потім кожен тип клітин ресуспендували в буфері для аналізу в концентрації 3х109 клітин/мл. Досліджувані антитіла розводили в три рази до кінцевої бажаної концентрації (60 мкг/мл) у буфері для аналізу. Для отримання кінцевих зразків клітин/(антитіл (в трьох повторностях) 100 мкл клітин РО-1-НЕК змішували зі 100 мкл антитіла. Після 10-хвилинної інкубації додавали 100 мкл клітин РО-І 1-НЕК або РО-І 2-НЕК і кінцеві змішані зразки інкубували на льоду протягом як мінімум однієї години. У кінці додавали 5 мкл пропідію йодиду й зразки обережно перемішували, переносили в бо полістиролові круглодонні пробірки й аналізували на проточному цитометрі Ї5КІ! (ВО
Віозсіепсе5). Після гейтування подій по живих клітинах визначали відсоткову долю подвійних позитивних подій для каналів Расіййс Вісе й АРС за допомогою програмного забезпечення РіІом/|о та будували графіки в сгарпРавй Ргіхт 6. Рівень кластеризації, який вимірюється за відсотковою долею подвійних позитивних подій для тАб до РО-1, порівнювали з позитивними й негативними контрольними ізотипічними антитілами.
Групи епітопів за Осіеї
Групування антитіл за епітопами за допомогою аналізу конкурентного зв'язування проводили на платформі Осієї Кеазв84 (Рогпе Віо), заснованої на біошаровій інтерферометрії.
Ця методика вимірює зв'язування вихідного антитіла з біосенсором, покритим РО-1, за зсувом довжини хвилі, зумовленим тим, що зв'язане антитіло збільшує оптичну щільність наконечника біосенсора з плином часу. Якщо коротко, мічений гістидином антиген РО-1 наносили на сенсори
НІВ. Потім сенсори піддавали дії 20 мкг/мл первинного антитіла до РО-1 із наступним впливом рівної концентрації другого антитіла до РО-1. Дані обробляли за допомогою програмного забезпечення ЕогіеєВіо раїа Апаїузі5. Додаткове зв'язування другим антитілом після насичення першим антитілом вказує на одночасне зв'язування двох антитіл, що обов'язково означає наявність унікальних епітопів, що не перекриваються. Альтернативно відсутність додаткового зв'язування вказує на те, що два антитіла конкурують за зв'язування з антигеном РО-1.
Антитілозалежна клітинноопосередкована цитотоксичність (АЗКЦ)
Активація Т-клітин пам'яті людини (клітин-мішеней):
Заморожені аліквоти Т-клітин пам'яті людини (АЇІСеїЇ5 ГІ С) розморожували на водяній бані за температури 37 "С й ресуспендували в 40 мл культурального середовища (ЕРМІН1ТО 95 ЕВ5 або 5 95 Ни5АВ-50 мкм ВМЕ (1: 1000) ж 1 95 Сішамах-10 мм Нерев. Клітини центрифугували при 250 д протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Після центрифугування супернатант відкидали, клітини ресуспендували в 10 мл культурального середовища для аналізу й центрифугували при 250 9 протягом 10 хвилин. Після центрифугування клітини ресуспендували в 10 мл середовища для аналізу й підраховували. Концентрацію клітин доводили до 1,0х106 клітин/мл і 10 мл клітинної суспензії переносили на планшети для культивування тканин, попередньо покриті антитілом до СОЗ (еВіозсіепсе, 5 мкг/мл у ФБР, 1 год. за температури 3772). До культурального середовища додавали 2 мкг/мл антитіла до СО28 (еВіозсієпсе) і
Зо коктейль цитокінів 1--2, 1-15 і 1-7 (КО зуз(ептвз і Рергоїесі) у концентрації 100 нг/мл. Попередні експерименти показали, що експресія РО-1 досягла пікового значення на 5 день після активації, і, отже, для аналізу було обрано цей момент часу. Як контроль в аналізі також використовували недавно виділені спочиваючі Т-клітини пам'яті (не активовані стимуляцією СОЗ/СО28), оскільки вони експресують низькі рівні РО-1.
Отримання ефекторних клітин (МК92.С016 і МКПК):
Клітини МК-92 вирощували у флаконах для тканинної культури, які зберігали у вертикальному положенні, при щільності 0,5-1,0х106 клітин/мл у 40 мл середовища (МуеїЇосий
Н5Ь100 (Зетсеї| Тесппоїіодіе5), 1Х піруват натрію/замінні амінокислоти/Реп 5ігер (Іпмйгодеп), 4
МКМ гідрокортизону (5їіетсСеї! Тесппоіодіе5), 100 нг/мл гпІ/-2 (КО Бузіетв5)). Заморожені клітини МКПК (Нетасаге) розморожували за день до експерименту й ресуспендували в середовищі ХМІМО-10 (І опга), 10 95 НІ ЕВ5 (Іпмігодеп) і 100 нг/мл 12 (КО Бувіетв). Клітини центрифугували при 250 9 протягом 15 хвилин за кімнатної температури. Після центрифугування супернатант відкидали, клітини ресуспендували в 10 мл культурального середовища для аналізу й центрифугували при 250 9 протягом 10 хвилин. Після центрифугування клітини ресуспендували в 10 мл культурального середовища й підраховували.
Концентрацію клітин доводили до 1,0х105 клітин/мл, і необхідне число клітин наносили на планшет для культивування тканин (ТС).
У день проведення аналізу МКПК і МК-клітини збирали й ресуспендували в концентрації 1х107 клітин/мл і 4х105 клітин/мл відповідно в середовищі для аналізу (АРМІ, 10 95 ЕВ5, 1 мМ пірувату натрію, 0,1 мМ МЕАА). Т-клітини пам'яті промивали один раз, ресуспендували в концентрації 1х105 клітин/мл і мітили 6 мкл ВАТОА (Регкіп ЕІтег) на мл клітин за температури 37"С протягом 30 хв. Мічені ВАТОА клітини тричі промивали надлишком холодного середовища для аналізу й доводили їхню щільність до 0,2х105 клітин/мл. Готували серійні розведення досліджуваних антитіл, починаючи з 20 мкг/мл, в середовищі для аналізу (100 мкл, 2-разова кінцева концентрація) на 9б-лункових планшетах для аналізу з О-подібним дном.
Мічені ВАТОА клітини-мішені (50 мкл) додавали в кількості 0,2х106 клітин/мл й інкубували з досліджуваними тАб. МКПК (50 мкл) додали в концентрації 1х107 клітин/мл з отриманням співвідношення 50: 1 ефекторні клітини: клітини-мішені, тоді як МК-клітини (50 мкл) додавали в концентрації 4х105 клітин/мл з отриманням співвідношення 20: 1 ефекторні клітини: клітини- бо мішені. Контрольні лунки з максимальним лізисом, що містили мічені клітини-мішені й 20 мкл
2 ув Топ Х-100, готували в трьох повторностях. Також у трьох повторностях готували контрольні лунки з мінімальним лізисом (фонове вивільнення ВАТОА), що містили мічені клітини-мішені в середовищі для аналізу. Кінцевий обсяг у всіх лунках планшета для аналізу склав 200 мкл. Вміст лунок обережно перемішували піпеткою. Планшети центрифугували протягом нетривалого часу й інкубували за температури 37 "С в інкубаторі з 5 95 СО» протягом 2,5 годин. Після інкубації клітини центрифугували при 1200 об./хв протягом 5 хвилин.
Супернатанти (30 мкл) переносили в 96-лункові білі непрозорі планшети Мипс (ТпепторРівпег, 136101), що містили 200 мкл розчину європію (РегкіпЕІтег, С135-100). Планшети закривали для захисту від світла та перемішували протягом 15 хв на шейкері. Зразки зчитували на сканері
Епмізіоп Мийні аре! Кеадег (РегкіпЕІтег). Відсоткову долю лізису розраховували в такий спосіб: 100 х (вивільнення в експерименті - вивільнення фонове)/вивільнення максимальне - вивільнення фонове).
Комплементзалежна цитотоксичність (КЗЦ)
Заморожені аліквоти загальних Т-клітин людини (Віоіодіса! Зресіану, І 51! 49301С) розморожували на водяній бані за температури 37 "С і ресуспендували в 40 мл попередньо підігрітого середовища КРМІ 1640-Іщатахн25 мМ НЕРЕЗ (Ге ТесппоїІодіе5, Мо 72400-047 за каталогом) ж 1055 ЕВ5 (Сірсо, 160000-36). Клітини центрифугували при 250 д протягом 5 хвилин за кімнатної температури. Після центрифугування супернатант видаляли, клітини ресуспендували в 10-20 мл середовища й підраховували. Загальні Т-клітини людини (Віоіодісаї зЗресіану, І ЗІ! 49301) активували протягом 5-6 днів до аналізу КЗЦ з використанням гранул
Нитап Т-Асіїмаюг С0О3/26028 Бупабеааз м (І бе Тесппоіодіе5, Мо 111320 за каталогом). Якщо коротко, 75 мкл попередньо промитих гранул Юупареад5 змішували з Т-клітинами 6,0х105 клітин/флакон, додавали до Т175 у 10-20 мл середовища й інкубували протягом 6 днів за температури 37 "С в інкубаторі з 595 СО». Через б днів із суміші видаляли гранули з використанням магнітів Еазузер м (ЗТЕМСЕГ І. Тесппоїодіев, 18000).
При підготовці до аналізів на КЗЦ клітини центрифугували при 250 д протягом 5 хвилин за кімнатної температури. Після центрифугування супернатант видаляли, клітини ресуспендували в 10 мл культурального середовища без сироватки й підраховували. Концентрацію клітин доводили до 1,6х10924 клітин/мл у середовищі без сироватки й висівали по 50 мкл/лунку на 96- лункові планшети з О-подібним дном (РаїЇїсоп, 353077). Досліджувані антитіла послідовно одинадцять разів розводили в співвідношенні 1: З в середовищі без сироватки, починаючи з концентрації 25 мкг/мл (Зх). У відповідні лунки з клітинами-мішенями додавали досліджувані антитіла по 50 мкл/лунку. У лунки для фону й контролю лізису додавали середовище без сироватки по 50 мкл/лунку. Планшети закривали й інкубували протягом 1 години за кімнатної температури (КТ). У досліджувані лунки додавали по 50 мкл/лунку 10 95 (Зх) кролячого комплементу (Іпмігодеп, 31038-100), розведений у середовищі без сироватки. У лунки для фону додавали середовище без сироватки по 50 мкл/лунку. У лунки контролю лізису додавали 2 95
Тийоп-Х у середовищі без сироватки по 50 мкл/лунку. Планшети інкубували за температури 37 "С і 595 СО» протягом 60 хвилин. Клітини центрифугували при 250 д протягом 5 хвилин.
Видаляли з лунок по 50 мкл супернатанту й переносили до 96б-лункових плоскодонних планшетів для спектроскопії в Уф- і видимій області (Согпіпу, 3635). У кожен зразок додавали по 50 мкл/лунку реагенту для виявлення лактатдегідрогенази (ЛДГ) (Коспе, 11-644-793-001); планшети закривали й інкубували протягом 15 хвилин за КТ. Поглинання визначали при 490 нм і 650 нм на спектрофотометрі ЗресігаМах Ріи5 М5 (МоїІесшаг Оемісе5). Статистичний аналіз проводили з використанням Місгозой Ехсе! ії СгарпРай Ргізт 6. Поглинання при 650 нм віднімали від значення при 490 нм для нормалізації по каламутності. Відсоток (90) цитотоксичності визначали для кожного зразка з використанням такої формули: (експериментальне значення - низький контроль) / (високий контроль - низький контроль)х100, де "високий контроль" являє собою середнє значення в лунках контролю лізису з Тгйоп-хХ, а "низький контроль" являє собою середнє значення для контрольних лунок фону (тільки середовище). Використовували модель апроксимації за допомогою чотирьохпараметричної логістичної кривої, залежність Іод(агоніста) від відповіді - змінний нахил (чотири параметри), У
СтарпРавй Р'гізт для залежності І0д10 концентрації антитіла від обчисленого 95 цитотоксичності.
Зразки аналізували в двох повторностях і аналіз проводили двічі.
Для підтвердження цільової експресії рівні РО-1 на активованих загальних Т-клітинах людини вимірювали методом проточної цитометрії на 5-й або 6-й день після активації. Якщо коротко, Т-клітини центрифугували при 250 д9 протягом 5 хвилин і ресуспендували в концентрації 1х105 клітин/мл у буфері ВБА 5гіаіп Виїег (ВО Віозсіепсе5, 554657). Інкубували бо 100-200 тис. клітин у загальному обсязі 100 мкл із насичуючими концентраціями антитіл до РЕ-
РО-1 (Віоієдепа, 329906). Клітини 2х промивали буфером В5А б5іаїп Вийег і ресуспендували в рівному обсязі буферу, що містив барвник ОКАСУ для живих/мертвих клітин (СеїЇ бідпаїйпу
Тесппоіоду, 74065). Медіанну інтенсивність флуоресценції реєстрували для 5 тис. подій із живими клітинами на проточному цитометрі МАСБОмчапі Апаїулег 10. Рівні рецепторів визначали з використанням стандартної кривої, створеної з використанням гранул Оцчапійргце м
РЕ Веадз (ВО, 340495), і виражали у вигляді кількості зв'язаних антитіл на клітину.
Приклад 2. Отримання агоністичних антитіл, що специфічно зв'язують РО-1, і їх структурне характеризування
Три миші ВаїБр/с і три миші СЗН імунізували позаклітинним доменом (ЕСЮ) РО-1 людини (ЗЕО ІЮ МО: 1), кон'югованим із Ес (пиРО-1-Ес), і отримували гібридоми з використанням стандартних протоколів. Гібридоми піддавали скринінгу методом ЕГІЗА на зв'язування з рекомбінантним РО-1 (ЕСО). Влученнями вважали зразки, що дають сигнал ЕГІ5А, який більш ніж у п'ять разів перевищує середнє значення негативного контролю. Позитивні клони піддавали перехресному скринінгу щодо нерелевантного гібридного білка Ес і щодо зв'язування з мишачим РО-1. Супернатанти з клонованих із одиночної клітини гібридом досліджували на зв'язування з білюм РО-1 людини й яванського макака. Влученнями вважали сигнал, що перевищує середній показник негативних контролів я З СВ.
Вибрані мишачі антитіла клонували в ЇДС1 людини у вигляді химерних тАБб і досліджували на здатність пригнічувати антигенспецифічну Т-клітинну активацію в аналізі вторинної відповіді на СММ відповідно до протоколу, описаному в прикладі 1 (аналіз СММУ-МКПК). На Фіг.тА і
Фіг. 18 показано, що більшість досліджених антитіл інгібували проліферацію Т-клітин на рівні понад 50 95 або більше. РО18199 є антагоністичним тАб до РО-1. СМТОЗ3930: ізотипічний контроль.
ЗЕО ІО МО: 1 РО-1 ЕСО
РОМ/РГО5РОВРУМРРТЕЗРАТ УМТЕСОМАТЕТОЗЕЗМТЗЕБЗЕМІ МУ УАМЗРЗМОТОКІ ААЕРЕ
ВАБЗОРИООСВЕВМУТОЇ РМАВОЕНМЗУМВАВАМОЗИтмі СОАІ5І АРКАОІКЕБІ ВАЕЇ АМТЕВВАЕ
МРТАНРЗРЗРАРАСОРБОТІ М
ЗЕО І МО: 131 РЇ. зрілий РО-1
РОМ/РГО5РОВРУМРРТЕЗРАТ УМТЕСОМАТЕТОЗЕЗМТЗЕБЗЕМІ МУ УАМЗРЗМОТОКІ ААЕРЕ
ОАЗОРИООСВЕВМУТОЇ РМАВОЕНМЗУМВАВАМОЗИтмі СОАІ5І АРКАОІКЕБІ ВАЕЇ АМТЕВВАЕ
МРТАНРОРЗРАРАСОРОТІ УМО УСС аБІ М УМУМІ АМІСЗВААВИТІСАВАТСОРІ КЕОРБАМР
МЕБМОМСОЕ ОРОМУВЕКТРЕРРУРСУРЕОТЕМАТІМЕРЗИМатТ55РАВНОЗАВСРАБАОРІ ВАРЕВИН
СОМ РІ.
Приклад 3. Гуманізація антитіл до РО-1
Кілька вихідних антитіл, включаючи РО18505, РО1В506 і РО18512, піддавали гуманізації.
Щоб знайти найкращу комбінацію гуманізованих УН і МІ, для кожного з антитіл відбирали одну або більше послідовностей М-області важкого й легкого ланцюгів генеративної лінії людини. «)- сегменти людини для МІ. і МН кожного вихідного антитіла вибирали шляхом порівняння вихідної послідовності У-сегментів із людськими послідовностями .-сегментів для максимального підвищення ідентичності послідовностей. Усі гуманізовані пари МН/// кожного антитіла виготовили й дослідили в матриксі у вигляді неочищених супернатантів на зв'язування антигена й експресію білка. На підставі цих даних очищали антитіла, що демонструють порівнянне або більш високе зв'язування з РО-1, ніж у вихідного мишачого антитіла, і досліджували їх на ефективність в аналізі СМУ-МКПК.
Отримані антитіла проаналізували на можливі небажані ризики посттрансляційної модифікації. Мотиви з високим ризиком дезамідування, розташовані в СОК, і вільні цистеїни в будь-якому місці антитіла видаляли шляхом мутагенезу й отримані антитіла досліджували на їхнє зв'язування з РО-1 і ефективність в аналізі СММУ-МКПК.
Гуманізовані антитіла й їхні різновиди клонували у вигляді ІдДС1.
У таблиці З наведені створені антитіла. У таблиці 4 наведені номери 5ЗЕО ІЮ МО для амінокислотних послідовностей областей УН, М, НС і с антитіл. У таблиці 5 наведені номери
ЗЕО ІЮ МО для полінуклеотидних послідовностей, що кодують області УН, МІ, НС і С антитіл.
У таблиці 6 наведені номери 5ЕО ІЮО МО для амінокислотних послідовностей областей НСОК'І1, нНеОкК2, НСОКЗ, ІСОКІ, 1СОК2 і І1СОКЗ3 антитіл. У таблиці 7 наведені амінокислотні послідовності областей НСОКІ, НСОК2 ї НСОКЗ антитіл. У таблиці 8 наведені амінокислотні послідовності областей ІСОМК1, ЇСОК2 ії СОКЗ антитіл. У таблиці 9 наведені амінокислотні послідовності областей МН і Мі. антитіл. У таблиці 10 наведені полінуклеотидні послідовності, що кодують області МН антитіл. У таблиці 11 наведені полінуклеотидні послідовності, що кодують області Мі. антитіл. У таблиці 12 наведені амінокислотні послідовності області НС. У 60 таблиці 13 показані амінокислотні послідовності С. У таблиці 14 наведені полінуклеотидні послідовності, що кодують НС антитіл. У таблиці 15 наведені полінуклеотидні послідовності, що кодують І С антитіл.
Таблиця З
Таблиця 4 о РОЇВБОБ | оРОТНОЗ | РОМЗО | 8 | 14 | 20 | 26 о РОЇВ742 | РОЇНЗЯЄ | РОЧАбВ | 9 | 15 | 21 | 27 о РОЇВ7Я3 | РОЇНЗЯ. | РОЧПАвО | 9 | 16 | 21 | 28 о РОЇВБОЄ | РОН | РОМт28 | 44 | 60 | 66 | 82 о РОЇВВ45 | РОЇНЗЯЯЇ | РОМА | 46 | 61 | 68 | 83 о РОЇВВА6 | РОїНАОЮ | РОЧПА7 | 47 | 61 | 69 | 83 о РОЇВБІ2 | РОТНВІ | РОМїЯ4З | 94 | 98 | 104 | 108 ( о РОЇВ756 | РОЇНЗЯЯ | РОМА? | 95 | 99 | 105 | 109
Таблиця 5 о РОЇВ75О | РОЇНЗЯВ | РОМА" | 53 | 64 | 75 | 86 о РОЇВВ45 | РОЇНЩІЯ | РОМА | 54 | 64 | 76 | 86 о РОЇВВА6 | РОН | РОМА" | 55 | 64 | 77 | 86
І РОЇВВ47 | РОТНЯЮТ | РОЧПА7 | 56 | 64 | 78 | 86
Таблиця 5
Полінуклеотидна послідовність ЗЕО І МО:
РО1В848 РОТНАОг РОМ47о | 57 | 64 | 7 | 86
РО1В849 РОТНАОЗ РОМ47О | 58 | 64 | 80 | 86
РО18850 РОТНАОЯ РОМ470 | 59 | 64 | 81 | 86
РО1В512 РОТНВІ РОТІЯ43 | 96 | 101 | 706 | 1
РО1ТВ756 РОТНЗВО РОТІ472
РО18757 РОТНЗВ89 РО1І473
Таблиця 6
НСОВІ неова нСОоВЗ ІСОВІ1 сова іГсОоВвЗ
РОїЇВ505 | 2 | з 1 4 | 5 | 6 | 7 рРО1в742 | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7
РОТВ743 | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7
РОТВВ7ВЇ | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7
РОТВ5Об
РО1ТВ750
РО1ТВ751
РОТВ845
РОТВ846
РО1ТВ847
РОТВ848
РО1ТВ849
РОТВ85О
РОТВБТ2 | 88 | 89 | 90 | 9 | 92 | 93
РОТВ756 | 88 | 89 | 90 | 9 | 92 | 93
РОТВ757 | 88 | 89 | 90 | 9 | 9 | 93
Таблиця 7 днтитіло НСОВІ нСОовВ2 НСОВЗ 5ЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО: 5ЕО ІЮ МО:
РОЇ1В5О5 СУТЕТОУ5МН МІМІЕТСЕРТ РУУСТУЕЄМАМОУ (5ЕО ІО МО: 2) (5ЕО ІО МО: 3) (5ЕО ІО МО: 4)
РОЇВ74? СУТЕТОУ5МН МІМІЕТСЕРТ РУУСТУЕЄМАМОУ (5ЕО ІО МО: 2) (5ЕО ІО МО: 3) (5ЕО ІО МО: 4)
РОЗВ74З СУТЕТОУ5МН МІМІЕТСЕРТ РУУСТУЕЄМАМОУ (5ЕО ІО МО: 2) (5ЕО ІО МО: 3) (5ЕО ІО МО: 4)
РОЗВВ878 СУТЕТОУ5МН МІМІЕТСЕРТ РУУСТУЕЄМАМОУ (5ЕО ІО МО: 2) (5ЕО ІО МО: 3) (5ЕО ІО МО: 4)
РО1В5О6 СУТЕТТУМУМН ЕІМРММСОСІМ руурУусау (5ЕО ІО МО: 32) (ЗЕ І МО: 33) (ЗЕ ІО МО: 40)
РОЗ1В75О СУТЕТТУМУМН ЕІМРММСОСІМ руурУусау (5ЕО ІО МО: 32) (ЗЕ І МО: 33) (ЗЕ ІО МО: 40)
РОЗВ7БІ СУТЕТТУМУМН ЕІМРММСОСІМ руурУусау (5ЕО ІО МО: 32) (ЗЕ І МО: 33) (ЗЕ ІО МО: 40)
РОВВ845 СУТЕТТУМУМН ЕІМРММАСІМ руурУусау (5ЕО ІО МО: 32) (ЗЕ ІО МО: 34) (ЗЕ ІО МО: 40)
РОВВ8А6 СУТЕТТУМУМН ЕІМРМОАСІМ руурУусау (5ЕО ІО МО: 32) (ЕС ІО МО: 35) (ЗЕ ІО МО: 40)
РОЇВВА7 СУТЕТТУМУМН ЕІМРМОССЇІМ руурУусау (5ЕО ІО МО: 32) (ЗЕ ІО МО: 36) (ЗЕ ІО МО: 40)
Таблиця 7
ЗЕО ІО МО: ЗЕО ІЮ МО: ЗЕО І МО: (ЗЕО ІО МО: 32) (ЗЕО ІО МО: 37) (ЗЕО ІЮ МО: 40) (ЗЕО ІО МО: 32) (ЗЕО ІО МО: 38) (ЗЕО ІЮ МО: 40) (ЗЕО ІО МО: 32) (ЗЕО ІО МО: 39) (ЗЕО ІЮ МО: 40) (ЗЕО ІО МО: 88) (ЗЕО ІО МО: 89) (ЗЕО ІЮ МО: 90) (ЗЕО ІО МО: 88) (ЗЕО ІО МО: 89) (ЗЕО ІЮ МО: 90) (ЗЕО ІО МО: 88) (ЗЕО ІО МО: 89) (ЗЕО ІЮ МО: 90)
Таблиця 8
ТАББ5БУЗЗЗМІ Н ЗТЗМІ АБ НОУНА5РІТ
ТАББ5БУЗЗЗМІ Н ЗТЗМІ АБ НОУНА5РІТ
ТАББ5БУЗЗЗМІ Н ЗТЗМІ АБ НОУНА5РІТ
ТАББ5БУЗЗЗМІ Н ЗТЗМІ АБ НОУНА5РІТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ
КАБОМУМатТММА ЗАБУНУ5 ООУМІМРУТ вЗОЗКИ НеМатмі М ОМ5МІ АБ АОМІ ЕГ РІ Т
Таблиця 8 (ЗЕО ІО МО: 91) (ЗЕОІЮ МО: 92) (ЗЕО ІО МО: 93) вЗОЗКИ НеМатмі М ОМ5МІ АБ АОМІ ЕГ РІ Т
РОТв757 (ЗЕО ІО МО: 91) (ЗЕО ІО МО: 92) (ЗЕО ІО МО: 93)
Таблиця 9
Назва ланцюга МН або МІ. (ЗЕО ІЮ Амінокислотна послідовність
МО
РОТНОЗ РМОГОЕБЗаРЕЇ ККРОЕТУКІЗСКАЗа М ТЕТОМЗМНУУКОАРОаКИаї КУМИмУмІмМ (5ЕО ІО МО: 8) ІЕТаЕРТМАВСОЕКаВЕАЕБІ ЕТЗАЗТАМІ ОІЇММІ КМЕОТАТУЕСАВОУМа ТЕМА
ШИ моУумаоатттУ55
РОТНЗВА ОМОЇГ МОБОаЗЕЇ ККРИАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТОУЗМНУМВОАРООСИІЇ ЕМО (5ЕО ІО МО: 9) МЕТИЕРТУАОСЕТавВЕМЕ5І ОТ5УЗТАМІ ОІС5І КАЕОТАМУЕСАВОоУМаТМЕМ
І АМОУМмСОСТІ МТУ55
РОТНАОБ ОМОЇГ МОБОаЗЕЇ ККРИАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТОУЗМНУМВОАРООСИІЇ ЕМО (5ЕО ІЮ МО: 10) МЕТИЕРТУАОСЕТавВЕМЕБІ ОТ5УЗТАМІ 01551 КАЕОТАМУЕСАВНОУ Уа ТМ
І АМОУМмСОСТІ МТУ55
РОТНОО ОМОГ ООРСАЕЇ МКРОАБЗУКІ ЗБСКАБОМ ТЕТ УМ МНУУКОА РОСС ЕУМ/ЛИЕЇМ (5ЕО ІО МО: 44) РММасаІмМУМЕКЕКККАТІ ТМОКЗ5ЗТАММОЇ 551 ТЗЕОБАМУУСТІрУ Ома М
І МсОостттУ55
РОТНЗ88 ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (5ЕО ІО МО: 45) МРУМСОССІММАОКеОСАМТІ ТМОКБІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАУМУСТІОУрУца
І Уужма7аості МТУ
РОТНЗО9О ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (5ЕО ІО МО: 46) МРММАСІММАОКРОСАМТІ ТМОКБІЗТАУМЕЇ ВІ А5ООТАУМУСТІр УМО
І Ума,остіМтУ55
РОТНАОО ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (5ЕО ІО МО: 47) МРМОАСІММАОКРОСАМТІ ТМОКБІЗТАУМЕЇ ВІ А5ООТАУМУСТІр УМО
І Уума7аостіМтУ55
РОТНАОЇ ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (ЕС ІО МО: 48) МРМОСІВІММАОКЕОСАМТІ ТМОКБІЗТАММЕЇ ВІ А5ВОТАММУСТІВр УМ рУа,а
І Уужма7аості МТУ
РОТНАО? ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (5ЕО ІО МО: 49) МРМКИаасІММАОКеОСАМТІ ТМОК5ОІЗТАММЕЇ ЗАВІ А5ООТАУМУСТІр Ура
І Уужма7аості МТУ
РОТНАОЗ ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (50 ІЮ МО: 50) МРМЕССІММАОКеОСАМТІ ТМОК5ОІЗТАММЕЇ ВІ В5ООТАУУУСТІр руда
І Уужма7аості МТУ
РОТНАОА ОМОГ МОБІАЕУККРИАБУКУЗСКАБОМУ ТЕТ УИУМНУУВОАРООІ ЕУМаЇ (5ЕО ІЮ МО: 51) МРММІСІММАОКеОСАМТІ ТМОКБІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАУУУСТІрУУрУцаим
І сОостІМТУ55
РОЇТНВІ ОМТІКЕБОаРОП ОРБОТІ БІ ТОБЕБЗОББ5І ЗТЗИ)МИамУЛАОРБЗаКаї ЕМ АНІ (5ЕО ІО МО: 94) УМ ОБОКАМУМРБІ КОВІ ТІЗКОТЗЗМОМРІ КІТЗМОТАоТтатиУСУвКкахруау
І УумоУумуардаттУТУЗ5
РОТНЗВО ОПІКЕБЗОРТІ МКРТОТІ ТІ ТСТЕБавБ5І ТЗ МИамМУМІВОРРОКАГ ЕМ АНІУ (5ЕО ІО МО: 95) МОбОКАМУ5РБІ КОВІ ТІТКОТЗКМОММІ ТМТММОРУрЮТОаТУМСУВКСОУУОМСИМ
І ммоУумасдаті МТУ
І ГАБаМРАНЕЗОБИабБИТтвуУвбі ТІЗЗМЕАЕОААТУУСНОМНА5РІ ТЕСАСТКІ ЕІ К
ЗЕО ІЮ МО: 15 АБСІРОВЕЗОаЗаЗатТоОгТтІЗАГЕРЕОБАМУУСНОМНАЗРІТРСОСТКІ ЕК
ЗЕО ІЮ МО: 16 АБСІРОВЕЗОаЗаЗатТОомМТІтІЗАВГЕРЕОБАМММСНОМНАЗРІ ТРСОСТКІ БІК
Таблиця 9
Назва ланцюга МН або МІ. (ЗЕО ІЮ Амінокислотна послідовність
МО
, УВУБамРОВЕТаЗаватоеттІТММО5ЕОІЇ АЕМЕСООУМІМРУТРавзаткіІ ЕМ (ЗЕО ІЮ МО: 60) Кк
ЗЕ О МО: 61 УБОаМРОНЕБИаБавзатОвЕТтІ ТІ ОРЕОЕАТУМСООММІМРМТЕСОСТКІ БІК
ЗЕО ІО МО: 62 УБамМРОНЕБаБаватоЕт ТІ ОРЕОБАТУЕСООМУМІМРУТЕИОСТКІ ЕК
РОТІ 43 РІММТОААЇІ БМРМТІ СТ5АБІЗСВАО5КОЇ І НОМОІТ МІ МУУМІ ОКРООБРОИ МО , М5О5МІАБаМРОВЕ55505ОТОЕТІ ВІЗАМЕАЕОМОаМУМСАОМІ ЕІ РІ ТРЯОБОаТКІ (ЗЕО ІЮ МО: 98) ЕМК
РОЧІ 472 РІММТО5РІ БІ РУИТРОЕРАБІЗСАО5КОІ І НОМОІТ МІ МУУМІ ОКРООБРОИ МО , М5МІ АБаМРОВЕЗаБаватОвЕТІ КІЗВМЕАЕОМОаМУМСАОМІ ЕР ТРОСИ ТК (ЗЕО ІЮ МО: 99) МЕїК
РОТІ 473 РІММТО5РІ БІ РУИТРОЕРАБІЗСАО5КОІ І НОМОІТ МІ МУУМІ ОКРООБРОИ МО , МОМ АБаМРОВЕ55505ОТОЕТІ КІЗАМЕАЕО Ма УМ У САОМІ ЕІ РІ ТЕС СИТК (ЗЕОІЮ МО: 100) МЕїК
Таблиця 10
Ланцюг УН (полінуклеотид ЗЕО Полінуклеотидна послідовність
ІО МО вАТатТАСАССТТСАсаАда,атоАаапАсСсталасСсТААаадАасстапАсАСАс
АСТСААДСАТСТОоСтТасААдвастІ стат ТАТАССТТСАСАСАСТАТТСААТОа
СсАСсТасСОаТаААдаСАавастоСАааАААсасТтТАААХдатТасАатасвсастааАтТ
РОтТНОЗ АААСсАТТаАДаАдСсТОасСТадассСААСАТАТасСАаАТтТалХсСТТСсАд,садсаа тт (ЗЕО ІО МО: 11) тасстстсТТапАААССТСТассСсАаСАСТаССТАТТТОаСАСАТСААСААдС
СТСААДААТаДаспСАСАСаасСтТАСАТАТТ ТСТатТастТтАСАСАТТАСТАСИСИТА
СТТАСТТСТАТаСТАТаСсСАСТАСТОСОСТСААпаСАССАСТОТСАСАИТСТ
ССТСА садастасла,астаатасАдатсТаспААдаСаААСТаААпАААсСстаТаспАассто татаАддадататсттатАд,ааССАасСаасСтТАСАССТТСАССОАСТАСАСОСАТ асастасатассааАасасссстаАсАа,авасставААтТапавАдтавастас
РОТНЗВА АТСААСАТСЧАдсСАСсСсСОвшаСсадаСсССАССтТАСсассСАа,асвчсастттАсСасчсАса (ЗЕО ІЮ МО: 12) тата сСАасСсСстТасАТАСАТСТататСстТАСАаССТАТСТасСАаАТСТа
СстотТотТаААдааССОААСАтТАсАа,асса,ататАстотасассСаасаАСТАСТА саасСАССТАСТТСТАСаССАТтТаСАСтТАСТОСВваСсСАа,апААСАСТаатТаА
САаТатсТстТ
СААдатасдастатасааттааАаСаАаСТААААААсстаасСсассто сатадАдсататстаСсАдаастТАасСсаасСтТАСАССТТТАССОАСТАСАССАТ асдстасатСаАСсАачаастСАааАСАдааСстапААтТаавАдтавастааА
РОТНАО5 ТСААСАТССАСАСсАваса,АассССАСАТАСЯСССАсСааТастТАСсСа,асСАсА (ЗЕО ІО МО: 13) тесататтсдассСстТапАсСАССТоТататссСАсСассСстТАССтТасСАСАТСАСС
ТотТстТаАдАсСасСспАдсасАтАсса,ассататАстстасСсасСсСАаАСАСТАСТАС сасСсАССТАСТТСТАСбасСссСАТаСаАТТАСТООССаССА,ааасСАСССТастТтТАСс
СаТатстстТ
СсАааТоСААстТаСсАдаСсАаасстаавсаасСсТААстаТатсАдасстасваастТо
АатТОАдататссСстТасСсААдаастСсТаасСстТАСАССТТСАССАССТАСТасАТ
РОТНОО асАстасатАдаСАааАд,аасостТасвАСсАл,аасстадатасАтасАадаА (ОО МО: 52) ТТААТССТААСААТаСсТастТАТТААТТАСААТаАСпААДаИТтТСААпААСААсас
І САСАСТОАСТатАСАСААДАТССТОСАаСАСАаССтТАСАТаСсАаСтТСАасАс
ССТОАСАТСТадапАСТоТасСсасатТсСТАТТАСТатАСААТАСАСТАСТАТОАТ тТАсссасаастАСстааааСсСААааСАССАСТСОТСАСАаТСТОСТСА
ЗЕО ІО МО: 53 тТатАдАаататстТатАдсасСсАасаасТАСАССТТСАССАССТАСТасАТ
Таблиця 10
Ланцюг УН (полінуклеотид ЗЕО Полінуклеотидна послідовність
ІО МО асастасатассаАасасссСстааАсАа,авасставААтТавАдтавасСИаАа
АТСААССССААСАдСсапСайСАТСААСТАСаСССАСАААТТТсдОасадсса сватаАСССТаАСАаТапАТААДаАаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТаСААСТИаИато тссвсастаСавАаСаАТаАСАСАаССатТатАСТАСТасСАССАТССАСТАСТ
АСсаАСТтТАССвСсвастТАстасаваСсСАсасААСАСтТасатТаАСАаТтатстстТ садастасда,астаатасСдатставАасССаААаТаААаАААсСстасвАасстТо татаАддадата|атсттатАд,асСсАаСайсСтТАСАССТТСАССАССТАСТаСсАТ
РОТНЗО9 асастасатассаАаавасссСстаАсА,авасставААтТававАдтавасСсАс (ОО МО: 54) АТСААССССААСАдСассааСАТСААСТАСасСссССАСАААТТТСсАаСаавлАса сватаАСССТаАСАаТапАТААДаАаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТаСААСТИаИато тсвсастаСбавАаСаАТаАСАСАаССатТатАСТАСТаСАССАТССАСТАСТ
АСаАСТАССВССсаастТАСстасааоСАаавААСАСтаатаАСАаТтатстстТ садастасда,астаатасСаатставАасССпАдАатТаААаАААСсСставАассто татаАддадата|атсттатАд,асСсАаСайсСтТАСАССТТСАССАССТАСТаСсАТ
РОТНАОО асастасатассаАаавасссСстаАсА,авасставААтТававАдтавасСсАс (БОЮ МО: 55) АТСААССССАДСОСАСсасСсаасСАТСААСТАСассСАСАААТТТСдасаАсСаИ сватаАСССТаАСАаТапАТААДаАаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТаСААСТИаИато тссвсастаСавАаСаАТаАСАСАаССатТатАСТАСТасСАССАТССАСТАСТ
АСаАСТАССВССсаастТАСстасааоСАаавААСАСтаатаАСАаТтатстстТ
СсадастасдастаатасаатставАасССпАдАатТаААаАААсСстасАассто татаАддадата|атсттатАд,асСсАаСайсСтТАСАССТТСАССАССТАСТаСсАТ
РОТНАОЯ асастасатассаАаавасссСстаАсА,авасставААтТававАдтавасСсАс (БОЮ МО: 56) АТСААССССААССАСсСИааСайСАТСААСТАСаСССАаАААТТТсАа,СапАсСаИ сватаАСССТаАСАаТапАТААДаАаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТаСААСТИаИато тсвсастаСавАаСаАТаАСАСАаССаТатАСТАСТасСАССАТССАСТАСТ
АСаАСТАССВССсаастТАСстасааоСАаавААСАСтаатаАСАаТтатстстТ садастасда,астаатасСаатставАасССпАдАатТаААаАААСсСставАассто татаАддадата|атсттатАд,асСсАаСайсСтТАСАССТТСАССАССТАСТаСсАТ
РОТНАО? асастасатассаАаавасссСстаАсА,авасставААтТававАдтавасСсАс (ОО МО: 57) АТСААССССААСАДОСаСаСаасСАТСААСТАСасСсССАпАААТТТсАдОсСсаАСаИ сватаАСССТаАСАаТапАТААДаАаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТаСААСТИаИато тссвсастаСавАаСаАТаАСАСАаССатТатАСТАСТасСАССАТССАСТАСТ
АСаАСТАССВССсаастТАСстасааоСАаавААСАСтаатаАСАаТтатстстТ садастасда,астаатасСаатставАасССпАдАатТаААаАААСсСставАассто татаАддадата|атстатАд,асСсАаСайсСтТАСАССТТСАССАССТАСТОасСАТ
РОТНАОЗ асастасатассаАаавасссСстаАсА,авасставААтТававАдтавасСсАс (ОО МО: 58) АТСААССССАДССЯДОУСИаСайСАТСААСТАСаСССАСАААТТТСсАСИасвслдса сватаАСССТаАСАаТапАТААДаАаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТаСААСТИаИато тссвсастаСавАаСаАТаАСАСАаССатТатАСТАСТасСАССАТССАСТАСТ
АСаАСТАССВСвСсаастАстасааоСАаавААСАСтТасталдСАаТтатстстТ садастасда,астаатасСаатставАасССпАдАатТаААаАААСсСставАассто татаАддадата|атсттатАд,асСсАаСайсСтТАСАССТТСАССАССТАСТаСсАТ
РОТНАОЯ асастасатассаАаавасссСстаАсА,авасставААтТававАдтавасСсАс (ОО МО: 59) АТСААССССААСААСАТСИССАТСААСТАСИаСССАСАААТТТсАаСИасвАСаИас
І атТаАСССТОАСАаТапАтТАДаАдаТсСАТСТСТАСАаССТАСАТОаСААСТаИтст сав,астасспАасСОпАТаАСАСАассаТатАСТАСТаСАССАТССАСТАСТА
СОАСТАСЯОСаСссаастАСстассвасСАасааААСАСтТастаАСАатТатсттстТ
СсАааТТАСТСТОАААдсАаатотаассстасва ТАТ аСАаСССсТоССАаАСс
СсТсАдатстАстаТатстсттаваТТтсАСтТаАдаСАСТТСТОатТАТОС статадастапвАттсатоАаасстТСАсаААдАлсаа|тстааваатаастайсСА
РєРртНна1 САСАТТТАСТаСаАТОАТаАСАдасСасТтАТААСССАТОССТаАдАавАасСас (ЗЕО ІЮ МО: 96) СТСАСААТСТОСААДАСАТАССТОСАаСААССАСИаТтАТТССТСААСАТСАССА статасйАСАСТаСАСАТАСТааСАСАТАСТАСТОТаТтоаААдАдапастАСТ
АТОАТТАСОЧОаСТАТаТтТААТОСАСТАСТОСОЯОатСААаа,апаАССАСасТСАСС
СТСТОСТСА
Таблиця 10
Ланцюг УН (полінуклеотид ЗЕО Полінуклеотидна послідовність
І МО
САСАТСАСАСТаАААпААТСТасСАССТАСАСТИАС,СТИАААССТАСАСАСАССО
СстТаАСАСТаАССсТаТатАССТттсА,аСсвасттсА,аоСтаАаСАССАа,СсасСАТ сазсатаадаСставАтСсасасАаасСстоСстапйАААласаоостапАА9тТаасСтТа
РОтТНЗВвО асССАСАТСТАСТОСОСАССАССАСАдаСа,ааТтАСАаСоСтАасССсТаАдато (ЗЕО ІЮ МО: 97) тоа,аасСстТаАСААТСАССААааАТАССТСТААвААССАвСатастастаАСААТ вАССААСАТОСАСССТО ТаИСАСАСАпасСАССТАСТАСТОСОЯТОСО,аАдОас асСтТАСТАСИАСТАСОСССтТАСатаАтТасАСтТАСТОСССаССАс,ОацпААСАСТО сТаАСАсаТаТтстстТ
Таблиця 11
Назва ланцюга МІ. (полінуклеотид КкДНК М
ЗЕО І МО
САААТТаТтТСсТтСАСССАаТСТОСАС,СААТСАТИА ТСоТасСсАТСТОТАааасАА са,апагТСАССАТаАСсСстТасАСстТасСсАастоАдататАдатССАаТттТАСТТа
РОТІ 30 САСТаСТАССАаСАсААдаССАааАТоСТоССССАААСТоТасАТТТАТАСС (БО МО: 17) АСАТССААССТОССТІСсТаСсСАсСТосСАаа,астоасттсАаа,атасСАаатасвато
І тавасАСсСтТсСТТАСТСТСТСАСААТсАаСсАасСАтТасвааасСсТаААсАтастас
САСТТАТТАСТаССАССАСТАТСАТСОС ТОСОССОСТоАСОЯТсССОТаСТас сАССААдаСТасластТадАА сАаАтТоатастаАСАСАаТсТоСТассСАСАСТИатототТаТатотоСтТасАсаАА с,апаССАСАСТОАСаСТаСАСсСОЯССА,ССАаа,аСАаа,аСатаАаСАаСАасСТАСо
РОЧІ 468 тасАстаатТАССАаСАпААдАССсТасАстаавоссюсттсювастастаАТСТАС (БОЮ МО: 18) АаСАССАаСААсСтаасСА,аСаасСАтосСстаадтсасаттотаасАассос
І АТСТааССАСАСАТТТТАСАСТаАССАТСАССССОЯСОСТапААССтТаАасАТТТ тассататАСТАСТасССАССАИТАССАСССЯСАСОоССоССТтадсстоавсасс
АсаСпСААСААддасСстТасАААТСААС сАаАтТоатастаАСАСАаТсТоСТассСАСАСТИатототТаТатотоСтТасАсаАА с,асаССАСАСТЯВАССТаСАССОЯССсАХ,ССАаа,аСАаа,аСсатаАаСАаСАасСТАСо
РОТІ 469 тасАстаатТАССАаСАпААдАССсТасАстаавоссюсєтсавастастаАТСТАС (ОО МО: 19) АаСАССАаСААсСтаасСА,аСаасСАтосСстаадтсасаттотаасАассос
І АТСТасаССАСАСАТТАСАСАСТаАССАТСАСССОЯИаСтТасвсААССтТадасАТТТ тассататАСТАСТасССАССАИТАССАСССЯСАСОоССоССТтадсстоавсасс
АсаСпСААСААддасСстасАААТСААС
САСАТТаТтаАТаАСССАСаТСТСАААААТТСАТаТСоСАСАТСАС,ТААСАСАС
АдсаватсАдаСбатТСАССТасСсААлааССАаТСАпААтТатаспасСАСТААТаТатАас
РОТІ 28 СстТааТАТСААСАСАААССАа,ааСААТСТОСТААДасСАСТОаАТТТАСТОССССИС (5ЕОО МО: 63) АТССТАССОСОСИТАСАСТОаСсАсСТоССстТаАтоастСсАСсАаса7асАатааАТСТа
І ,саАСАСАТТТСАСТОТСАССАТСАССААТОа ТаСАаТтСТаААсаАСТТваСАС
ААТАТТТСТатсСАасСААТАТААСАТСТАТССИаТАСАСЯТ ТСОаСсСАТСССИСАС
САДаАСтТасАААТадААд сАСАТССАВАТаАСАСАССТОТОоСТАаСТОТСоТавА,аСса,асстота7атаааАсАТ сса,астаАСААТСАССтТасСААла,ааоСАа,аССАаААСсатапаСАССААСаИтас
РОЧІ 470 сстТаатТАССАаСАпАААССТаАААААасСсссстТААаАасстаАТСТАСАСС (ОО МО: 64) аосАдастАасссатАсда,ассаесстасстсотсвсаттАа,ассастотаспАда
І сапААСАвАТТТСАСАСТаАССАТСТОТАаСсСсСТаСАааССТаААваАТТТТаС
САСАТАСТАСТаАССАС,САСТАСААСАТСТАССССТАСАССТТСЯСаССАсСОС
ААСАААдаСТасАААТСАда сАСАТССАСАТаАСАСАССТОТОоСТАаСТОТСотТаАаа,асасстотатава АсАТ сса,астаАСААТСАССтТасСААла,ааоСАа,аССАаААСсатапаСАССААСаИтас
РОТІ 471 сстаатТАССАаСАпАААССТаАААААассссттААаассстаАТСТАСАаС (ЗЕО ІО МО: 65) аосАдастАасссатАсда,ассаесстасстсотсвсаттАа,ассастотаспАда сапААСАвАТТТСАСАСТаАССАТСТОТАаСсСсСТаСАааССТаААваАТТТТаС
САСАТАСТ ТТ ТАССАССАСТАСААСАТСТАССССТАСАССТ ТСССОИССАСИС
Таблиця 11
Назва ланцюга МІ. (полінуклеотид КкДНК М
ЗЕО І МО
11111111 ААСАААОСТОСАААТСААЄЇЛГ////7777777771111111111111111111сСсС
САТАТТатТаАТаАСТСАСастасСсАСТСОТССААТССАаТСАСТОТТасААСА тЄАастсСсАТСТоСТасСА5АСаатсСстТАаТААаАаТтСстТоСТАСАТАИТААТОасО
РОТІ 43 АТСАСТТАТТТаААТТаатАТСТасСАсаААла,аСсСАса,ассбА,тсТоСстСАасСтТо (ОО МО: 101) СстТаАТТТАТСАСАТаТоСААССТТаССтТоА,ааАаТоССАпАСАсаттсАат
І даслатапвсТСсАсаААСТаАТТТСАСАСТалаААТСАаСАССАатасааць тадасАТаТапатаТ ГАТТАСТатастоААААТСТАЧААСТТОСаТстСАС сттбавАтТоасааАССААдасСстасАААТадАА вАСАТСОИТаАТаАСАСАСТСОТОСТОТатоТСТИаССТаТтОАСсАССстТассадА сстТасстотТАТСАЛАаСТаСССЯСпАсСАасСААсАасстТастасАСАасААдСась
РОЗІ 472 САТСАССТАССТадАСТОИТАССТасСАСАААССТавАСАаТтСсТоСсТСАссСТ (5ЕО ІО МО: 102) ,сСстТаАТСТАССАаАатТадасСсААасстаасСАаСсаасатасстадтоастТтТА
І ссасстотаЧпАддаСапСАСАаАСТТСАСАСТадАаалдтсттаватасцАА ссесадссАдсатасосаататАСтТАСТаСсассСАаАдАсстаавхастасосо таАссттосадсасрааААСАААсатасАааАТСААс вАСАТСОИТаАТаАСАСАСТСОТОСТОТатоТСТИаССТаТтОАСсАССстТассадА сстТасстотТАТСАЛАаСТаСССЯСпАсСАасСААсАассТастТасСАСАасСААСИся
РОТІ 473 САТСАССТАССТадАСТОИТАССТасСАСАААССТавАСАаТтСсТоСсТСАссСТ (БО ІО МО: 103) ,сСстТаАТСТАССАаАатТадасСсААасстаасСАаСсаасатасстадтоастТтТА
І ссаластотасАдасСсаасСАСАЧАСТТСАСАСТадАаАтототсватасцАА ссесадссАдсатасосаататАСтТАСТаСсассСАаАдАсстаавхастасосо таАссттосадсасрааААСАААсатасАааАТСААс
Таблиця 12
МОЇ ОЕБОаРЕЇ ККРОЕТУКІЗСКАЗИа М ТЕТОМЗМНУУКОАРОКаЇ КУМОИМУІ
МІЕТаЕРТУАВОРКОавВЕАЕБІ ЕТЗАБЗТАМІ ОЇММІ КМЕОТАТУЕСАНОУУСИТУЕ
УХАМОУМСОСТТТУ5ЗАЗТКОаРБОМЕРІ АРОЗКЗТЗИаСТААГ ОСІ МКОМЕРЕР
НС РОЇ1В505 МТУБМУМЗОАСТ5амнНТЕРАМГ ОБОЇ 5 55ММГУРБЗБЗІЕТОГМІСМУМНКР (ЗБОЮ МО: 20) ЗМТКМОККУЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
І ТСУММОУМЗНЕОРЕУКЕМУМУраМЕМНМАКТКРАЕЄОУМОЗТУВМУМУМІ ТМІ НО
ОМ МакЕУКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5
ГТС УкКагМмРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОраБЗЕРІ КІ ТУКА
ООаММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇІ МО5а5ЕЇ ККРОАБУКУЗСКАБЗОМ ТЕТОМЗМНУУВОАРОаСаі ЕМУМОИаМ
ІМЕТСЕРТМАОСЕТавВЕМЕ5І ОТ5МЗТАМІ ОІС5І КАЕОТАУУЕСАВрУХИа ТУ
ЕМАМОУМУСОСТІ УТУЗ5АЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗЗКЗТЗИастААІ саСІ МКОМЕРЕ
НО РО1ТВ742, РУМТУБМ/МЗИАСТЗаИмМНтТЕРАМІ О5БЗИЇ М5І 55ММТУРЗБЗЯТОГМІСМММНК
РО1Т8743 РОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ ааРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕ (ЗЕО ІО МО: 21) МТСМУМВУЗНЕОРЕУКЕМУ УРЕ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТИВ ТМ Н
ОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМО
М5І ТС УКОЕМРБЗОІАМЕМЕЗМСООРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕНРІ УЗКІ Турко
ВУМОдамММЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКБІ ЗІ Рак
ОМОЇІ МО5а5ЕЇ ККРОАБУКУЗСКАБЗОМ ТЕТОМЗМНУУВОАРОаСаі ЕМУМОИаМ
ІМЕТСЕРТМАОСЕТавВЕМЕ5І ОТ5МЗТАМІ ОІ55І КАЕОТАМУЕСАВриУумату
ЕМАМОУМУСОСТІ УТУ55АЗТКОаРБЗМУЕРІ АРОЗКЗТЗИаСТАА СС МКОМЕРЕ
НС РО1В878 РУМТУБМ/МЗИАСТЗаИмМНтТЕРАМІ ОБОЇ М5І 55ММТУРЗБЗЯТОГМІСМММНК (ЗБОЮ МО: 22) РОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ ааРЗМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕ
І МТСМУМВУЗНЕОРЕУКЕМУ УРЕ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТИВ ТМ Н
ОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМО
М5І ТС УКОЕМРБЗОІАМЕМЕЗМСООРЕММУКТТРРМІ ОБрОаЗЕРІ ЗК ТОК
ВУМОдамММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ ЗІ Рак
ЗЕО ІЮ МО: 66 МРЯІМСасиИмМУМЕКЕКККАТТМОКЗЗЗТАММОЇ ЗІ ТЗЕОЗАУУУСТІр У ОМС
Таблиця 12 вУМаОсСТтт ТУ55АЗТКОаРБЗМУЕРІ АРЗЗКЗТЗИаСТАА аСІ УКОМЕРЕРУТМУ
ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ А ТОГМІСМУМНКРЗМТ
КУМОККУМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ
МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І РОК
ОМОЇ МОБСАЕУККРЕАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТИМУМНУУВОАРИОСІ ЕУМаИаЕ
ІМРММааімиАОкКРОсАМТІ ТМОКЗІЗТАУМЕЇ ЗВ А5ВОТАМУУСтТІрУМрУа вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИасСТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУ
НО РОТВ750, ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ
РО1ТВ751 КУМОККУМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГ І СОаРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ (ЗЕО ІО МО: 67) МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇ МОБСАЕУККРОАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТЛУМНУУВОАРИОСІ ЕУМИаЕ
ІМРММАСІММАОКЕРОСАМТІ ТМОК5ОІЗТАММЕЇІ ВІ В5ООТАУМУСТІО рус вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИасСТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУ
НС РО1В845 ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ (БО 10 МО: 68) КУМОККУМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ
І МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇ МОБСАЕУККРЕАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТУЛУМНУУВОАРООІ ЕУ МИ
ІМРМОАСІММАОКЕРОСАМТІ ТМОК5ОІЗТАММЕЇ ВІ В5ООТАУМУСТІО рус вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИасСТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУ
НС РО1В846 ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ (ЗБОЮ МО: 69) КУМОККУМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ
І МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇ МОБСАЕУККРЕАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТИМУМНУУВОАРИОСІ ЕУМаИаЕ
ІМРМОССІММАОКРОСАМТІ ТМОКБІЗТАУМЕЇ ЗВ А5ВОТАМУУСтТІр Ура вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИасСТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУ
НС РО1В847 ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ (ЗБОЮ МО: 70) КУМОККУМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ
І МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИІОРАЕРОМУТІ РРОЕВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇ МОБСАЕУККРЕАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТИМУМНУУВОАРИОСІ ЕУМаИаЕ
ІМРМКОСІММАОКЕОСАМТІ ТМОКБІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАУМ СТІ рус вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМУЕРІ АРЗЗКЗТЗИаСсСТААГ СС МКОМЕРЕРУТМУ
НС РО1В848 ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ (ЗБОЮ МО: 71) КУМОККУМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ
І МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОаЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ЮОБОраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇ МОБСАЕУККРЕАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТИМУМНУУВОАРИОСІ ЕУМаИаЕ
НС РОї1В849 ІМРМЕаСІММАОКЕОСАМТІ ТМОКБІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАУМ СТІ рус (ЗБОЮ МО: 72) вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИаСсТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУ
І ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 ГУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ
КУМОККМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕ саРЗМЕСЕРРКРКОТІ МІЗВАТРЕМТСМУ
Таблиця 12
МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМОЇ МОБСАЕУККРЕАБУКУЗСКАВИаху ТЕТ ТИМУМНУУВОАРИОСІ ЕУМаИаЕ
ІМРММІСІММАОКРОСАМТІТМОКВІЗТАУМЕЇ ВІ А5ООТАМУУСтТІрУрМа вУМаОСтТІ МУТУ55ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИасСТАА аСІ МКОМЕРЕРУТУ
НС РО1В850 ЗМУМЗаАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55ММТУРБББІ С ТОГМІСМУМНКРЗМТ (ЗБОЮ МО: 73) КУМОККУМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТОСМУ
І МУВУЗНЕОРЕУМКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗ ТАМ ТМ НОМУ
ГМаКкЕМКСКМУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОММТІ РРЗВЕЕМТКМОМБІ Т
СІ УКОЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраБЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
ОСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ 5І Рак
ОМТІ КЕЗОаРОЕГП ОРБОТІ БІ ТОоБЕБагБІ ЗТ5аМаИамБУВОРєЗакКаг ЕМ АНІ
УМ ОООКАУМРБІ КЗАЇ ТІЗКОТЗЗМОМРІ КІТЗМОТАоТтатУУСУВвКИа У рус
УУМмрУМаОатТТУТуУ5ЗАВТКОаРОЗМУЕРІ АРЗЗКЗТЗИаСсСТААІ сс МКОМЕРЕР
НС РОІВБ512 (ЗЕО МТУБМУМЗОАСТ5амнНТЕРАМГ ОБОЇ 5 55ММГУРБЗБЗІЕТОГМІСМУМНКР
І МО: 104) ЗМТКМОККУЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І СОаРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ
І ТСУММОУМЗНЕОРЕУКЕМУМУраМЕМНМАКТКРАЕЄОУМОЗТУВМУМУМІ ТМІ НО
ОМ МакЕУКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5
ГТС УкКагМмРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОраБЗЕРІ КІ ТУКА
ООаММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Рак
ОПТ КЕЗОаРТІ МКРТОТТТСТЕБанвбІі 5Т5амамоУвВОРРОКАГЕМІ АНІМ
М ОООКАМУ5РБІ КЗАІТІТКОТЗКМОУМ ТМТММОРУОСТТОТУУСУВКСОУМЮМС
УУМрУМа,ОСТІ МТУЗ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКОТЗОаСТААГСаСІ МКОМЕРЕР
НО РОТВ756, МТУБМУМЗОАСТ5амнНТЕРАМГ ОБОЇ 5 55ММГУРБЗБЗІЕТОГМІСМУМНКР
РО1Т8В757 ЗМТКМОККУЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇ І Са РБЗМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМ (ЗЕОІО МО: 105)... | ТСММУМОУЗНЕОРЕУКЕМУМУраМЕМНМАКТКРАЕЄОУМОЗТУВМУМУЗМІ ТМІ НО
ОМ МакЕУКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМ5
ГТС УкКагМмРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОраБЗЕРІ КІ ТУКА
ООаММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І Рак
Таблиця 13
ОІМГТО5РАЇМБЗАБІ ЧЕВМТМТСТАБЗЗОЗУЗЗОЗМІ НУМООКРОаБЗРКІ УЛУЗТОМІ.
ЇС РОТВ505 АБИЕУРАНЕЗОБЗИаБИаИтТ5У5І ТІЗЗМЕАЕРААТУМСНОМНА5БРІ ТЕСАСТКІ ЕІ КАТ (ЗЕО І МО: 26). | МААРБМЕРІЕРРБЗОЕОЇ КЗатАБУМСТ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМ КМОМА О512М50єЕ5М
ТЕООБКОЗТУБ5І 557. ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСТАЗБЗБЗУЗЗЗМУІ НУМООКРИОЇ АРВІ ПУЗТЗМІ А
ІС РОТВ742 заРОвВЕЗаЗазаторЕтІ ТІВ ЕРЕОБРАУУУСНОМНА5ЗРІ ТРЕЕОСТКІ ЕІКАТМУА (ЗЕО ІО МО: 27). | АРОМЕІЕРРБОЕОЇ КЗХатАБУМСТІЇ ММЕМРВЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕ
ОО5КОЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 555 ТКЗЕМАСЕС
ІС РОЇВ743 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСТАЗБЗБЗУЗЗЗМУІ НУМООКРИОЇ АРВІ ПУЗТЗМІ А
РО1В878 " заіРОовВЕЗазавзатормуті ТІВ ЕРЕОРАУУУСНОМНА5ЗРІ ТЕОСТКІ ЕІКАТМА (5ЕО 0 МО: 28) АРБЗБУРІЕРРЗОЕОЇ КЗатАБУМСТ І ММЕМРАЕАКМОУУКМОМА! О5аМЗОЕЗМТЕ
І ОО5КОЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 555 ТКЗЕМАСЕС
РІММТОБОКЕМЗТЗУВО ВУЗУ СКАБОММИатМмМАММУООКРИИОБРКАПУБЗАЗУ
ЇС РОТВ506 вУБамРовЕтТазиазатов тт ММОЕОГАЕМЕСООУМІМРУТРазаткГЕМКА (ЗЕО ІО МО: 82). | ТМААРБМЕРІЕРРБОЕОЇ КЗХатАБУМСТІ І ММЕМРАЕАКМОМУКМОМАГ ОБаМБОЕЗ
МТЕООЗКОЗТУ5І 557. ТІ ЗКАЮМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
РО1ТВ750,
РО1ТВ845, РІОМТО5РББІ БАБМА ОВУ ТІ СКАБОММИаТтММАМУМООКРЕКАРКЗИМЗАБУВУ
РєРО1Тв846, замРОЗнЕБЗОБавзатТОвТІ ТЗІ ОРЕОБАТУУСООУМІУРУТРИОСТКІ ЕІКАТМА
РО1ТВ847, АРБЗБУРІЕРРЗОЕОЇ КЗатАБУМСТ І ММЕМРАЕАКМОУУКМОМА! О5аМЗОЕЗМТЕ
РєРО1Тв848, ОО5КОБЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
РО1ТВ849,
Таблиця 13
ВОК тивне АНА тнят
ЗЕО І МО: 83
РІОМТО5РББІ БАБМА ОВУ ТІ СКАБОММИатММАМУМООКРЕКАРКАІМЗАБУНУ
ІС РОТВ751 замРОЗНЕБЗОБабБатТОвТІ ТЗІ ОРЕОБАТУЕСООУМІМРУТРа,ОСТКІ ЕІКАТУА (ЗЕО ІЮ МО: 84). | АРОМЕІЕРРБОЕОЇ КЗатАБУМСТІЇ ММЕМРВЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕ
ОО5КОЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 556 УТ КЗЕМАСЕС
РІММТОААЇ 5МРУТІ ат ЗАБІЗСВНОЗОКОГ І НЗМО ПТ МІ ММ ОКРИОБРОЇ МОМ
ІС РОТВ512 ЗМІ АБИ МРОВЕЗЗЗаБаИаТОЕТІ ВІЗАМЕАЕОМОУУУСАОМІ ЕІ РІ ТРОЗИаТКІ ЕМ (5ЕО ІЮ МО: 108) КАТМААРБМРІЕРРЗОБОЇ КБаТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОЗОМЗО
ЕЗМТЕОО5КОБЗТУБІ 55 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУМТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
РІММТО5РІ БІ РУИТРЕОЕРАБІЗСВНЗОКОГ І НЗМСО ПТ МІ МУ М ОКРИОБРОЇ МОМ
ІС РО1ТВ756 ЗМІ АБааМРОоОвЕЗаБаза ТЕТ КІЗАМЕАЕОМИаУММУСАОМІ ЕІ РІ ТРаСОИтТКкМЕЇ (ЗЕО ІЮ МО: 109) КАТМААРБУМРІЕРРЗОБОЇ КБаТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОЗОМЗО
ЕЗМТЕОО5КОБЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕУТНОСІ 55Р УТКЗЕМАСЕС
РІММТО5РІ БІ РУИТРЕОЕРАБІЗСВНЗОКОГ І НЗМСО ПТ МІ МУ М ОКРИОБРОЇ МОМ
ІС РО1ТВ757 ЗМІ АБИ МРОВЕЗЗЗаБаИаТОЕТІ КІЗАМЕАЕОМОаУУУСАОМІ ЕІ Р ТРОСИ ТКМЕЇ (5ЕО ІЮ МО: 110) КАТМААРБУМРІЕРРЗОБОЇ КБаТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОЗОМЗО
ЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕУТНОСІ 55Р ТК ЕМВ ЕС
Таблиця 14
НО РОТВ505 (ЗЕО ІО МО: 23) вАТаТтТАСАССТТСАааАХатСАаалсстаАаасталладдасстааАаАвАСАаТтСААаТлдтТсТостТ вСААДСО,СТТСстТааТтТАТАССТТСАСАСАСТАТТСААТаСАСТОСОЯТААа,аСАа,ВаСТоСАсСаАААс сагтТАААдатасатавастацАТтТАААСАТтТаАХаАСстТастаАаССААСАТАТаСАСаАТОАСТТСАА саалсссестта,ассттотстттасАААсСстТасССАасСАСТасстТАТТТаСАСАТСААСААССТСА
ААААтТаласАСАСаасСТАСАТАТТТСТаТасСстАвСАСАТТАСТАСЯИаТАСТТАСТТСТАТаСТАТОС
АстТАСТОСОСС.ТСАдайСАССАСТСТСАСАСТСТОСТСАаССТоСАССААлСвИаССсСАТСИвИаТСТТ сососСстТавСАСССТоСТоСААсдасАссттасавасАасАаасосасоставастссСстТастоСАА всаАСТАСТТССССаААСсСсваталссасиататсатасААстсАааасассстадссАааСсааСатасА
САССТІоСССЯОССТаТтоСтТАСАЛАЧаТОоСтТоАасАСТСТАСТОССТСА,аСсАаСсатаатаассатассс тосдасласттаааСАСССАЧаАССТАСАТСТасААСатаААТСАСААДассССАаСААСАССАДИас таапАСААаЧААдАатТаАассСсАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАтТассСсАасСсатассСсАасАсст вААСТОСТОСОапАССаТтсАатсТсСсТсТССССССАААДАСССААСаАСАСССТСАТалАтТстТ ссс,свАсссСстаАдааТтСАСАТаСОТОСТОСТтасАСсатадасСсСАСаААаАСсСстадаатСААаИТт тТСААСТОСтТАСОаТасАссас,атасАсСатасСАТААТаССААвАСАААасССаСасадасАасСАат
АСААСАССАСсатАссСататаастодасатостАссатостасАССАсаАСстТасстаААТаасСАА ваАатТАСААлатТасАдааТСсТсСААСАААассстоССАасСссссССАТСЧАаААААССАТСТОСАДА
ВССАддасасАаасСсСсСаАаААССАСАсататАСАсоСстасссоСАТоСсСЯсаАасАаАтТадсс
ААдаААССАСсСИтоАа,аСсСстТадсстасстаай СААдАдаасСсТСстТАТСССАССаАСАТССЯСТССЯТОСАаИтТт смаададасСААтТасаСАаасССацАаААСААСТАСААаАССсАСсасстоссатаставАстоСаАса естТоСсТсТоСсТостТАСАаСААЛИаСТоСАССаТапАСААдаАдаСАа,аатааСАааСАаааасвААСаТтстт
СстТсАТаСТСОСОтТаАтТаСАТаАлСсСаТстотасСсАСААССАСТАСАСИСАЧАаАаАассттосстатст сСасатТААА
НО РО18742, РО18743 (5ЕО ІЮ МО: 24)
САсатасластастасАаатставсАдасСоаААСТОААаАААсСстасаасстоТатаААА,аТаТтстТТ стТААДсСасСсАааСаасСстТАСАССТТСАССЧАСТАСАаСАТаСсАСТОСОСОСТаСс,ааСАаса7асоостацАс дасасставпААтТасАатавастацАтТСААСАтоаАХаАдсСсвасаАдаСССАССтТАСсаСссСсАа,сааст тАСССЯСАСОСсТтсоататтсдассСстааАТтТАСАТСТатТатстТАСсАаасстАТСТасАСсАТоТастот
СстаААвасспААвАТтТАСАсаСсСсататастстасассСс,вацАСТАСТАСаССАССТАСТТСТАСО
СсСАТасаАСТАСТОСССИаССАаОааААСАСтТастадсдататссТсССстТоСАССААлааасСсССАТС сагсттососсстааСАСССТоСТоСААСАасСАССТСТОСОСЯаСАСсАасавасоставастасст сатСсАдасАСТАСТТОСССадлАсСсваталсасататсатааААстоА,сасассстадсСАасас сатасСАСАССТТОСССОСЯЯСТатосСтТАСАИТоСТоАааАСТСТАСТОССТСАаСсАасатаатаАсс стасссСтТоСсАсСАаа,астапасСАСССАаАССТтТАСАТСТаСААСаТОААТСАСААаТасссАаТсААСА
ССААСИаТтасьасСААаАААаТТаласСССАААТСТТаТтаАСААААСТСАСАСАтТасссассатассс бо
Таблиця 14 дасСсАССтТадастостаавасааАсСатсАатст СТ ССССССАААДАСССААасАСАСОССТО
АтТадтотосСс,сАсссСстадааТСАСАТОСЯ ТаСТОСТасАСсатадаССАСаААаАССссСтТада всТСсААСТТСААСТОСсТАСИатаслосисСсатасАастаСАТААТассААаАСААдассасСсаасАа вАаСАСТАСААСАасСАСсатАссататаатсАа,сатсстсАсСсатоСстасСсАССАСаИаСАСсТаастахд
АтаайСААласАаТАСААатТасАдасатСсТсСААСАААассстССАасСссссСАТСПАСААААССАТ
СТоСАААДаССАдДАдасасСАаассСсСаАаААССАСАсСататАСАСсСстаССсСсССАТоССЯоаадасА вАТаАССАДалАССАСССТСОАСОССТОАССТаСсСстТасаТСАААаасСТСстТАТСССАаСаАСАТСОСС стаадатасададасСААтТасасСсАаасССацАаААСААСТАСААаАССсАСсасстссатастацАс тобадссСастостстТоСТотТАСАаСАдаСсТсАСсСатавАСААдаласСАаастТасасАа,аСАасаааА
Аса,атстстТсАТаСТОСОтТаАТаСАТОДИааСТоТасАСААССАСТАСАСасСсАалАсАаТсстотос статстоСаастААА
НС РОТВ878 (ЗЕО ІО МО: 25)
СсААСЬТТОСАССТОСТОСсАСТоТасСАсоаАласСтТаААААААсстассасстоСатаддаататосст вСАдасостАаасаасСтТАСАССТТТАССОАСтТАСАаасАтТасастаавиа тгесаАСАа,астоСАааАСА дасстааААТтТасАатасастайАтТСААСАтТоаАХаАСсАаасоадлассСАСАТАСЯСССАСаастТТт
Аоса,васАасАттсататтсАа,сосСставАСАССсттаТататСАССасстТАССстасСсАаАТСАаТстосто таАддасоСсАапаАтТАсСсасСсатаТатАстстасасССАаАаАСТАСТАСаасСАССТАСТТСТАСас
СсАТОСАТТАСТОССОСОСССАсССвасАссСстастТАссаТ тт тотсТасстоСАССААлаааСССАТССЯ стттссоостТаасСАСССТоСТоСААдсСАХасАссттасасасСсАсАаасаасоставастасста сТСААаСАСТАСТІССССОаААСсСсаватаасастататасААСстАсасассстадсСАаасСоас сТаСАСАССТТОССОССяСТИаТоСТАСАИаТоСТСАсаалгасСТСсТАСТОССТоАа,аСсАаСатТааТаАССО тассстосдасаасттапасСАСССАВАССТАСАТСТаСААСИатадАТСАСАДасссАасСААСАС
САДСИиИТапАСААСпАААаТтТаАасссСАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТаСССАССсИ,атТасссСА
ВСсАССТадАСТОСТОаСИВЯсааАССаТатсАатст СС оСССССААААСССААдааАСАСССТСА таАТСТоОССООаАСсоСстоадастоАСАТаССЯТвЙфатаатасАасатадаССАСОААаАсСсСстаТадася
ТтСАДИатТТСсААСТОСТАСОСТтасас,ас,ссатацАаастасСАТААТасССААдаАСАААлаСсс,аСсасвадися дасСсАатТАСААСАасСАСатАссататастАа,аС,атостсАссатостасСсАСсСсАаасАСстаастаАА таасСсАдааАаТАСААдатасАдааТСТСсСААСАААассстССАассссСАТСССАаААААССАТС
ТОоСААДДаССАААдсааасаасосссаАаААССАСАааа ТатАСАссстаТассссСАтосСсо,оцсадааАс
АТтТаАССААДЧААССАсСИа тсаасстадсстасстаайТ СсАААсаст ТГСТАТСССАасСсоАСАТСасСсСО тавдатасаАаАаСААтТасасАасСацвАпААСААСТАСААаАССАсасстоссатастаапАсСТ сСсадссастостстТоСсТСстТАСАССАдастоАсСсатапйАСААлсАааСАаастааСАаасСАасавА
Аса,атстстТсАТаСТОСОтТаАТаСАТОДИааСТоТасАСААССАСТАСАСасСсАалАсАаТсстотос статстоСаастААА
НО РОТВ506 (5ЕО ІО МО: 74)
СсАССТССААСТОаСАС,аССАОСССТОССИ,СстТалдАСТИаТатаАласстасасцсиИсттсАа,атаААаттатосст вСАдасССстСстТавсСстТАСАССТТСАССАССТАСТасАТасАСстасватаддасСАЧаАас,СасстааАсСА
Адсассттада,атаспАттавАвАСАТТААТССТААСААТаатТастАТТААТТАСААТИАСПСААаИтТСАА
СААпдАайасССАСАСТадсСтТатАвАСАААТССТоСАаСАСАаСсСтТАСАТасластодаСАасста
АСАТСТОАСОСАСТОТасСсаатсСтТАТТАСТатАСААТАСАСТАСТАТОАТТАССЯСССССасСтТАСТОСОСЯ
ССААСИасСсАССАСТОТСАСАатТотТоСсТоАасстоСАССААДСавасссатовсатстссоостаасСА
СоСсТоСтТоСАдаХдасАссттасс,;ааСАсАдасвассостасвсастасстааТСАдасАСТАСТТО
СсоСпААСССОСОСТОАСвататастааААСТСАСОЯСОаСсСстадссАаасСсвасИ,тТасАСАССтТТоссСа есстатосСтТАСсАдатостТСАааАСТоТАСТОССТоАа,аСсАасатаатаассатассстоСАа,асАаст тавасСАСССАСАССТАСАТСТаСААСаИТадАТСАСААаСССАаСААСАССАдаастаспсАСААаАА датадассССАААТСТТаТа4АСААААСТСАСАСАтТассСсАсСсатасссАасСАССТОААСТОСТИас саапАСсСсаТатсАаТтсТссТсТсСССсССААААСССААдааАСАСССТСАТалхттосСсацАсосс тадапТСАсАТОаСОЯТООСТОИСТтасАаС,атаАасСсСАСаАдАдалссСстаАдааТСсААаТТСААСтТастАс ставдссасатасАааатасСАТААТаССААдаАСАдАасСссас,всадапАаСАсСТАСААСАасСАСаИ тАСссСОататаатсааСсатостАССс,атоСсТаСАССАс,аАСстасстаААатааСААааАсаТАСААИТ
ССАДасСТСсТоСААСАААассстоССАаТассосСАТСАаААААССАТСТОСААДаССАдАааасА соссбадаААССАСАСаИаИтатАСсАСоСсТаССсСсССАТоССсвасалавАааАТадсСААаЙААССАСаИт
СсАаасстадлстасстааТСАААаастСсТАТоССАасСсаАСсАтТИассатаасАаастаасадаАасААТ саваслдасСасАаААСААСтТАСААаАССАСсасстоссатастаТасАстосадсавастостсттос тТСстТАСАЧСАДаСтТоАСсСсатасАСААдада,аСАасвсатасодасАаааааААса тс стсАтТастосат вАТаСАТИаДОССТоТаСАСААССАСТАСАСЬЬСАСаААСсСАасстотосстаТатстосаасИтТАДА
САсатасаластастасАаатстасаласСодАдатадАдаАААсСстасьаьласстотатаАААаТтатстт
Таблиця 14 стТААДсСаСсСАааСаасСстТАСАССТТСАССАССТАСТавАТаСАСТОСЯТаСсОаасСсАаса7асоостааАс дасасстапААтТасавАатавасцАаАТСсААССССААСААСаасСсаасСАТСААСТАСасссАСАААТТ тСАсасАассватадссСстаАСАа,атТаспсАТААладасАТСТСТАСАассТтАСАТтасаастаТатстоца стабасдасСсаАТаАСАСАаассататАСТАСТаСАССАТСЯАСТАСТАССЯАСТАСОИВсааТастАСТ сааасСАасасААСАСстаатаАасАаататтсТасстоСАССААСсСвасссСАатсааТтстососстТ васСсАСССТОСТОСААаАдаСсАССстТотасссасСАсАаасаасоставИастасстааТСАдасАСТА сТосСсСадАсссатадссататсатацдАдстсла,ассассстадссАа,аСса,соаТтасСАСАССТТ ссссастатоСстТАСАДатоСстТосАааАСТСТАСТоССТоАсСсАасатааталссатассстосдас даставасСсАСССАаАССТАСАТСТаСААСИаТаААТСАСААасссАасСААСАССААаатааАсСА
АПААДАСТТалаСсССАААТСТТИаТаАСААДААСТСАСАСАТасССсСАСсСсатасссАасСАССТадАСТо ставасавАССаТСАаТсТ ост оСССССААААСССАДапАСАСССТоАТаАТСТоССОааА соссстадааТсАсАТасатаатастасАаСатодасСсАСаАддадсоСстаАдаиатСААаТТСААСТа стасатасассасатасАааатасСАТААТасСсСсААаАСАдАдассасасаАааАаСАаТтАСААСАС
САСССЯТАСССТОТОСТОАДаСсаИатоСсТАсСа,атоСсТаСАССАааадСстааСстаАатааСАдааАа ТАС
АдатасААдаатСсТоСААСАААассстоССАасСсССССАТСОСАЧААААССАТСТОСАААДИассАААС сасдассосСаАпААССАСАЧаИататАСАСоСстассссССАТоССЯО,СадасАаАТадсССААаААСс дастсадассталдстасСстастСАААлаастСсТАТоССАаасСсаАСсАтассатавАдатаааАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост тотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасата,аСАааСсАасаапААСатсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаастотТасСсАСААССАСТАСАСасСАаААаСсАасСсототсстатстосваст
АДА
НС РОТВ845 (5ЕО ІО МО: 76)
САсатасластастасаатстасаасСаААатаААпАААССтавА,сстСтатаААдАататстт стТААДсСаСсСАааСаасСстТАСАССТТСАССАССТАСТавАТаСАСТОСЯТаСсОаасСсАаса7асоостааАс дасасстапААтТасавАатавасцАаАТСсААССССААСАдСсассааСАТСААСТАСасСсССАсСАААТТ тСАсасАассаатадссСстаАСАа,атТаспсАТААладасСсАТСТСТАСАассТтАСАТасхлаастаТатстоца стабасАдасСсаАТаАСАСАаассататАСТАСТаСАССАТССОСАСТАСТАСОАСТАССЯССОастАСТ сааасСАасасААСАСстаатаАасАаататтсТасстоСАССААСсСвасссСАатсааТтстососстТ васСсАСССТОСТОСААаАдаСсАССстТотасссасСАсАаасаасоставИастасстааТСАдасАСТА сттосСсСбадАдсссатадссататсатацдАдстсАаа,ассассстадсса,аСса,вСатасСАСАССТТ ссссастатосСтТАСАатоСстТосАааАСТСТАСТоССТоАдасаасатастаассатассстоСАас даставасСсАСССАаАССТАСАТСТаСААСИаТаААТСАСААасссАасСААСАССААаатааАсСА
АПААДАСТТалаСсССАААТСТТИаТаАСААДААСТСАСАСАТасССсСАСсСсатасссАасСАССТадАСТо ставасавАССаТатсАатсТ сс СоСССССААААСССААДаСпАСАСССТоАТаАТотоССасцА соссстадааТсАсАТасатаатастасАаСатодасСсАСалАвАСССтадаа т СААаТтТСААСТОа стасатасассасатасАааатасСАТААТасСсСсААаАСАдАдассасасаАааАаСАаТтАСААСАС
САСССЯТАСССТОТОСТОАДаСсаИатоСсТАсСа,атоСсТаСАССАааадСстааСстаАатааСАдааАа ТАС
АдатасААдаатСсТоСААСААДассстоСсСАассСсССАТСОСАЧААААССАТСТОСАААДИассСсАААС саСсдассосСаАпААССАСАЧаИататАСАСоСстассссСАТОоССЯВааАдацпАаАТалАССААаААСс дастсадассталдстасСстастСАААлаастСсТАТоССАаасСсаАСсАтассатавАдатаааАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост
ТотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасатасСАа,аСсАасаспААСаТтсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаастотТасСсАСААССАСТАСАСасСАаААсасАассттоссєтатстосават
АДА
НС РОТВ8846 (5ЕО ІО МО: 77)
САсатасластастасаатстасаасСаААатаААпАААССтавА,сстСтатаААдАататстт стТААДСсСаСсСАааСайасСтТАСАССТТСАССАССТАСТавАТаСАСТОСЯ ТаСссасСсАа,аа7соостаацАс дасасстапААтТасвАатавасцАаАТСсААССССААСсадСсасСсаасСАТСААСТАСасссАСААДАТТ тСАсасАассватадссСстаАСАа,атТаспсАТААладасАТСТСТАСАассТтАСАТтасаастаТатстоца стабасАдасСсаАТаАСАСАаассататАСТАСТаСАССАТССОСАСТАСТАСОАСТАССЯССОастАСТ сааасСсАасасААСАСстаатаасАаататтсТасстоСАССААСсСвассСАатсаатстосссстТ васСсАСССТОСТОСААаАдаСсАССстТотасссасСАсАаасаасоставИастасстааТСАдасАСТА сТосСсСадАсссатадссататсатацдАдстсла,ассассстадссАа,аСса,соаТтасСАСАССТТ ссссастатосСтТАСАатоСстТосАааАСТСТАСТоССТоАдасаасатастаассатассстоСАас даставасСсАСССАаАССТАСАТСТаСААСИаТаААТСАСААасСсссАасСААСАССААдаатацАСА
АПААДАСТТалаСсССАААТСТТИаТаАСААДААСТСАСАСАТасССсСАСсСсатасссАасСАССТадАСТо ставасавАССаТСАаТсТ ост оСССССААААСССАДапАСАСССТоАТаАТСТоССОааА соссстадапйТсАсАТасатаатастасАаСа,атсдасСсАСаААвАСССтТадааТСААаТтТТСААСТОа
Таблиця 14 стасатасассасатасАааатасСАТААТасСсСсААаАСАдАдассасасад,адаСАаТАСААСАС
САСССЯТАСССТОТОСТОАДаСсаИатоСсТАсСа,атоСсТаСАССАааадСстааСстаАатааСАдааАа ТАС
АдатасААдаатСсТоСААСАААассстоССАасСсССССАТСОСАЧААААССАТСТОСАААДИассАААС саСсдассосСаАпААССАСАЧаИататАСАСоСстассссСАТОоССЯВааАдацпАаАТалАССААаААСс дастсадасстадєстассСстасТСАААаастСсТАТоССАасСсаАСсАтТасса,атасхатасваАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост тотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасата,аСАааСсАасаапААСатсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаастотТасСсАСААССАСТАСАСасСАаААсасАассттоссєтатстосават
АДА
НС РОТВ847 (5ЕО ІО МО: 78)
САсатасластастасаатстаавдасСаААатаАдАвАААССтасвАасєстстатаддаататстт стТААДсСаСсСАааСаасСстТАСАССТТСАССАССТАСТавАТаСАСТОСЯТаСсОаасСсАаса7асоостааАс дасасставпААтТасАатацдвасцАаАТСсААССССААССсАаавасаасСАТСААСТАСаСССАаЙАААТ г сАсСацсасасатаАдссстаАСАаатасАТААаАДасСАТСТСТАСАассТтАСАТасААСТаТатстоа сстабссдасаАТаАСАСАасСататАСТАСТаСАССАТССАСТАСТАСОАСТАСЯДОИОССаИстАС таасасСсАа,аацпААСАСсТастаасаататстстасстоСАССААаСИЯИаСССАТССИ,аТСсТтоССсс тааСсАСССТоСТоСААДСсСАХасСАСсСсСТСТасСавааСАСсАааСсасооставастасстааТСААсаАсСтТ
АСТТоСССаААСССОТОАасСаеататоатасААСстСАсасассстаАсСсАа,аСсааСатасСсАСАССТ тосссастатосСстТАСсАатосСсТСАааАСТСТАСТоССТоАДасаас,атаастадссатассстосСАС саласттааасСАСССАЧаАССТАСАТСТаСААСатаААТСАСАлаСССАаСААСАССАда,стасАс
ААСАААдатТаАдасСССАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТассСАССсатассСАаСАССТОААСТ сставссавпАССатТСАатТсТосСТсТоСССССААААСССААааАСАСССТоАТаАТСТОССИС
АосоСстТаАдааТСсАСАТОаССОСТОСОСТОСТааАСсатадаССАСОААаАссСстадаа т СААДатТСААСТ сатдсатавассасатацАасТасСАТААТасССААдаАСАААласССсаСасвсцАасАасСАаТАСААСА сСсАсатассататаатсад,асатостАссатостасСсАССАааАСсТаастаААтТасСАдасьатА
СААДСТаСАДааТтоТоСААСАААассстссСАассссСАТСИАСААААССАТСТССАААДаССАДА сааслдасоссСадаААССАСАаааТаТАСАСсСстТасссССАтосСс,асадааАпАТОАССААаААСс
САССТОАДаСсСсТаАсСсТасстааТтСААддаастСстТАТСССАССаАСАТСОССЯТасАатаацАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост тотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасата,аСАааСсАасаапААСатсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаастотТасСсАСААССАСТАСАСасСАСААСЬСССТОТоССТОтстоСваст
АДА
НС РОТВ848 (5ЕО ІО МО: 79)
САсатасластастасаатстасаасСаААатаААпАААССтавА,сстСтатаААдАататстт стТААДсСаСсСАааСаасСстТАСАССТТСАССАССТАСТавАТаСАСТОСЯТаСсОаасСсАаса7асоостааАс дасеасстапААтТасвАатавасцАаАТСсААССССААСАдасасСсааСАТСААСТАСасссАСАААТТ тСАсасАассватадссСстаАСАа,атТаспсАТААладасАТСТСТАСАассТтАСАТтасаастаТатстоца стабасАдасСсаАТаАСАСАаассататАСТАСТаСАССАТССОСАСТАСТАСОАСТАССЯССОастАСТ сааасСАасасААСАСстаатаАасАаататтсТасстоСАССААСсСвасссСАатсааТтстососстТ васСсАСССТОСТоСААаАдасСАССстТотасисиеСАсАаасаасостасвастасстааТСААасАСТА сТосСсСадАсссатадссататсатацдАдстсла,ассассстадссАа,аСса,соаТтасСАСАССТТ ссссастатосСтТАСАатоСстТосАааАСТСТАСТоССТоАдасаасатастаассатассстоСАас даставасСсАСССАаАССТАСАТСТаСААСИаТаААТСАСААасссАасСААСАССААаатааАсСА
АПААДАСТТаАлаСССАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТасссАассатассСсАасСАССТадАСТО ставасавАССаТСАаТсТ ост оСССССААААСССАДапАСАСССТоАТаАТСТоССОааА соссстадааТсАсАТасатаатастасАаСатодасСсАСалАвАСССтадаа т СААаТтТСААСТОа стасатасассасатасАааатасСАТААТасСсСсААаАСАдАдассасасаАааАаСАаТтАСААСАС
САСССЯТАСССТОТОСТСОАаСаИатоСсТАсСа,аТоСсТаСАССАааадСстааСстаАдадтааСААдааАа ТАС
АдатасААдаатСсТоСААСАААассстоССАасСсССССАТСОСАЧААААССАТСТОСАААДИассАААС саСсдассосСаАпААССАСАЧаИататАСАСоСстассссСАТОоССЯВааАдацпАаАТалАССААаААСс дастсадассталдстасСстастСАААлаастСсТАТоССАаасСсаАСсАтассатавАдатаааАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост тотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасата,аСАааСсАасаапААСатсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаастотТасСсАСААССАСТАСАСасСАаААсасАассттоссєтатстосават
АДА
РО1Т8849 (5ЕО І МО: 80)
САсатасластастасаатстасаасСаААатаААпАААССтавА,сстСтатаААдАататстт сТАДсСаСсСАааСайсСТАСАССТТСАССАССТАСТасАТасСАСТОСО ТасСсСасСсАаса,7асоостаавАс
Таблиця 14 дасасстапААтТасвАатавасцАаАТСААССССААдСсадла,асасаасСАТСААСТАСОаСССАСАААТ г сАсСацсасасатаАдссстаАСАаатасАТААаАДасСАТСТСТАСАассТтАСАТасААСТаТатстоа сстабссдасаАТаАСАСсАХасСататАСТАСТаСАССАТСОАСТАСТАСИаАСТАСЯОоСвасСтТАС таасасСАа,аацпААСАСсТастаасаататстстасстоСАССАлаааСССАТоИваТсТтоСосос тааСсАСССТоСТоСААДСсСАХасСАСсСсСТСТасСавааСАСсАааСсасооставастасстааТСААсаАсСтТ
АСТТоСССаААСССОТОАасСаеататоатасААСстСАсасассстаАсСсАа,аСсааСатасСсАСАССТ тосссастатосСстТАСсАатоСсТосАааАСТСТАСТОССТоАда,аСсАаасСс,атоатадссатассстосАа саласттааасСАСССАЧаАССТАСАТСТаСААСатаААТСАСАДаСсССАасСААСАССААССИТасдАс
ААСАААдатТаАдасСССАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТассСАССсатассСАаСАССТОААСТ сставссавпАССатТСАатТсТосСТсТоСССССААААСССААааАСАСССТоАТаАТСТОССИС
АосоСстТаАдааТСсАСАТОаССОСТОСОСТОСаСТасАасатадаССАСИААаАССоСстаАааТСААаТТСААСТ сатасатавассасатацАаасТасСАТААТасССААдаАСсААдАла,асССсасаспАааадлаСАатАСААСА сСсАсатассататаатсад,асатостАссатостасСсАССАааАСсТаастаААтТасСАдасьатА
СААДСТаСАДааТтоТоСААСАААассстссСАассссСАТСИАСААААССАТСТССАААДаССАДА сааслдасоссСадаААССАСАаааТаТАСАсоСстТаТассссСАтосСсааовАааАспАТОАССААаААС
САССТСОАДаСсСсСТОаАСсСсТасСстаатТСААддаастТСстТАТСССАССаАСАТССОССССЯТОВСАа,тТаснАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост тотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасата,аСАааСсАасаапААСатсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаастотТасСсАСААССАСТАСАСасСАаААсасАассттоссєтатстосават
АДА
НО РОТВ850 (5ЕО ІО МО: 81)
САсатасластаатасАаатстасаасСаААатаААвАААССставА,сстСтатаАдАататстт стТААДсСаСсСАааСаасСстТАСАССТТСАССАССТАСТавАТаСАСТОСЯТаСсОаасСсАаса7асоостааАс дасасставпААтТасавАатадласцАаАТСААССССААСААСАТоаасСАТСААСТАСасСсССАаЙАААТТ тСАсасАассватадссСстаАСАа,атТаспсАТААладасАТСТСТАСАассТтАСАТтасаастаТатстоца стабсасдасСсаАтТаАСсАСсАассататАСТАСТаСАССАТСАСТАСТАСЯАСТАСИИЦССССаИстАСТ сааасСАасасААСАСстаатаАасАаататтсТасстоСАССААСсСвасссСАатсааТтстососстТ васСсАСССТОСТОСААаАдаСсАССстТотасссасСАсАаасаасоставИастасстааТСАдасАСТА сТосСсСадАсссатадссататсатацдАдстсла,ассассстадссАа,аСса,соаТтасСАСАССТТ ссссастатосСтТАСАатТтоСтТоАааАСТоТАСТоССТоАасСсАассатаатаассатассстоСАас даставасСсАСССАаАССТАСАТСТаСААСИаТаААТСАСААасссАасСААСАССААаатааАсСА
АПААДАСТТалаСсССАААТСТТИаТаАСААДААСТСАСАСАТасССсСАСсСсатасссАасСАССТадАСТо ставасавАССаТСАаТсТ ост оСССССААААСССАДапАСАСССТоАТаАТСТоССОааА соссстадааТсАСсСАТОСатаататастасАаСатсдасСсАСаААвАссСтадаатСсААатТСААСТОа стасатасассасатасАааатасСАТААТасСсСсААаАСАдАдассасасаАааАаСАаТтАСААСАС
САСССЯТАСССТОТОСТОАДаСсаИатоСсТАсСа,атоСсТаСАССАааадСстааСстаАатааСАдааАа ТАС
АдатасААдаатСсТоСААСАААассстоССАасСсССССАТСОСАЧААААССАТСТОСАААДИассАААС саСсдассоСаАпААССАСАсСататАСАСоСстасссСсСАТоСсСсвсапАаспАаАТалдССААаААСс дастсадассталдстасСстастСАААлаастСсТАТоССАаасСсаАСсАтассатавАдатаааАаА вССААТасИаСдасСсааАпААСААСТАСААаАССАСсасстосса таставАстоСсаАсаастост тотТТоСстТСстТАСАаСААдастоАсСатапАСААсАаасасата,аСАааСсАасаапААСатсТ СТАТИ стоСатаАтТасАТалдаасСстТоТасАСААССАСТАСАСасСАаААсасАасстотосєтатстосваст
АДА
НО РОТВ512 (5ЕО ІЮ МО: 106)
СсАССТТАСТСОТаАААасАХатстасосстасатТАттасСсАаасссСтССАаАССсСстТСАсТсТаТалдстта пстсетгста,асватТТТсАСтТАдаСАСТттСотТаа тТАтасата,атвАдастасвАтСсатсАассСстТсСАС вАААССЯСсТтотеасАатааставсСАСАСАТТТАСТасадтТадтТаАСАДасСаТстАТААСССАТОССТ
СААдадДаССаасТСАСААТСТССАААСАТАССТОСАИСААССАСаТтАТССТСААСАТСАССАИТта тасАСАСТаСАСАТАСТасайСАСАТАСТАСТОТаттосаААдАдааасСтТАСТАТОАТТАССастАТатА
АтапаАСТАСТОсСИасТСААасасАССАСсааТСАсоаТатстоСсТСАасстоСАССААааасСсССАТСС стттсссостТаасСАСССТоСТоСААдсСАХасАссттасасасАасАаасасооставИастасста сТСААаСАСТАСТІССССОаААСсСсаватааса,астататасААстсАсасассстаАсСсАааСавиас сТаСАСАССТТОССОССяСТИаТоСТАСАИаТоСТСАсаалгасСТСсТАСТОССТоАа,аСсАаСатТааТаАССО тассстосдасаасттапасСАСССАВАССТАСАТСТаСААСИатадАТСАСАДасссАасСААСАС
СААДССЯТасСАСААаААдаИттадасссАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТассСАССсатаССсСА
ВСАССТадАСТОСТОаСИВЯсааАССаТатсАатст сс оСССССААААСССААасАСАСССТСА таАТСТоОССООаАСсоСстоадастоАСАТаССЯТвЙфатаатасАасатадаССАСОААаАсСсСстаТадася тТСсААДИТТСААСТОСТАСОСтТаслссасяасатацдАаасТасСАТААТаССААдаАСАААласСсс,Ссасадиас
Таблиця 14 дасСсАаТАСААСАасСАСсатАссататастАа,аСатостсАсСсатостасСсАССАСССЯАаСТОасСтТадА таасСсАдааАаТАСААдатасАдааТСТСсСААСАААассстсСАассссСАТСИАСААААССАТС
ТОоСААДДаССАААдсааасаасосссаАаААССАСАааа ТатАСАссстаТассссСАтосСсо,оцсадааАс
АТтТаАССААДЧААССАсСИа тсаасстадсстасстаайТ СсАААсаст ТГСТАТСССАасСсоАСАТСасСсСО таавдатасаАаАаСААтТасасАасСацвАпААСААСТАСААаАССАсасстоссиатастацАСтТ сСадссастостстТоСсТстТАСАССАдастоАсСатапАСААлсАааСАаасатасАасСАааасаА
Аса,атстстТсАТаСТОСОтТаАТаСАТОДИааСТоТасАСААССАСТАСАСасСсАалАсАаТсстотос статстоСаастААА
НО РО1ТВ756, РО18757 (ЗЕО ІЮ МО: 107)
САСАТСАСАСТаАААСаААТСТасСАССТАСАСТА,ТИАААССТАСАСАВАСССТаАСАСТОаАССТО тТАССТТСсАаСОСасттоАаасстадаСАССсА,сСасСАаАтасиесаталаставАтсвса7асАасстос таавААддсасосстааААтТасстаасСссССАСАТСТАСТОСОАСаАСаАСААлаСа,аТАСАассстАс
СсСстТаААатстаасСстТаАСААТСАССААдаСАТАССТСТААВААССАаатаастТастаАСААТадсс
ААСсАТаСАСсСОССТатТавАСАСАааСАССТАСТАСТОСЯ ТаСапААлаааСстТАСТАСОАСтТАСсаваст
Адс,атТадтааАсСтТАСсТаасаоСАасаААСАСТЯИСтТаАсАаастТаТатстстассСстоСАССААДасвассо
АтТсаатсттссооСстТаасСАСССТоСТоСААдаАдасСАсстотасвасиасСАсАа,асвассстаТасваста сстаатТСсАдасаАСТАСТТССССадАсСсвяЯяталссататсатааААстоА,асасасссСстТадссСАа ссасатТасАСАССТТОСССаСстТатссСтТАСАИТоСтТСАааАСТСТАСТоССТоАаСсАсСсатаата
Адсса,атасосстоСА,асАаастаавасСАСССАаАССТАСАТСТаСААСатаААТСАСААасссАасА
АСАССААДСИТапАСААпАААатТаАласСссСсСАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТасССАССа Та
СсСАасСАССтТадАСстостасаасавАСсСаТтСсАаТСсТ ССС ССССССААДААСССАдДапАСАССс тТСАТОАТСОТОССОЯСАССсСсСТОАаааТтСАСАТаСОЯстастаатасасатадаССАСОААаАССссСтТад вСатСАдатТСААСстаатасатасассасатавАдватасСАТААТасССААаАСАААассасСааиА садаСАатАСААСсАаасАсатАассататаатсАаасатостАсСса,атоСстасСАСсСсАаасасАстааст
СААтТааСААдааАсСТАСААатаСААастСсТоСААСАААаСССтТоССАаСССССАТСССАСАДААСС
АТСТОСААДасСссСАААласиИСАаасососаАпААССАСАаааТтаТАСАсоСстаТасссссСАтосСсацадс вАаАТаАССААайААССАааатсАасосталсстасстаатАААааТсСтТСТАТСССАасСсаАСАТСС ссатаслатасасАаАаСААтТасасаасСсавАаААСААСТАСААаАССАСсасстосса тастас
АСсСтТоСОАСОСОасСТоСтТСсТоСТотТАСАаСААдаСтТСАСсСатасАСАдала,СсАасатааСАасАаицся вААСОЯТСТТСТСАТИСТОССЯТадтасАТтТалаасттасАСААССАСТАСАССЯСАЧАдадасстот состатотоСасватАдА
Таблиця 15
С РОТВ5О5 (5ЕО ІЮ МО: 29)
САААТТаТтТсСтТСАСССАаТтстТоСАасСААТСАТатСсТасАТСТОТАСсСИаспААСацваТСАССАТИадс стасастасСсАастТсААдататАдаттоСАатТАСстасАстааТАССАаСАаААлаССАааАТоСстТ
СССССААДАСТотТасАТТТАТАВСАСАТССААССТОССТІсТаСсАатосСсАсстТоасттсАдатаао датасатстасаАССТСсТТАСТОТСТСАСААТСАсССсАасАатасааасСтаААаАТастасСсСАСТТА тТАСТаССАССАИЙТАТСАТССсТТОСССОЯСТоАСОаттовсатастасаАССААласСстасцпАасСтТадАА сатассатаастТасСсАССАТСТаТСТТСсАТСТТОоССаССАТСТаАтТадасСАаТтТаАААТСТасАяААС тасстотатататасстастаААТААСТТСТАТСССАсСАадаасССАААСТАСАстасААаатас
АТААСЯСССТоСААтТосСастААСтТоССАсаАл,аАаа ТатсАСАаа,сАаСАаапАСА,САдасАСАасСАС
СстТАСАСССТоАаСАасАссстадлсастадасСсАААасСсАСАСТАСИАаАААСАСАААаИатстАСасс таспААаТсАСССАТСАасССОСассталастоасссСоаТСАСАААдаАастТ ТГСААСдасасАсьхатат
С РО1ТВ742 (5ЕО ІЮ МО: 30) сАаАдтсатастаАСАсАаатстстассСАСАСТОТСоТОТатотоСстасАаААСаааССАСАСТалХ сстТасАсСсаСсСсАсСсАХасАаа,аСсаталаСсАааСсАастАсСстаТасСсАСТастАССАасСАЧАААССтТасАс таасссстоавастастаАТСТАСАасСсАССАаТсСААсСТаассСАааСсаасСАтоССстадтсасатттто таасдаСсасаАтотТааСАСАСАТТТТАСАСТаАССАТСАаССЯССсТааААСсСТОДааАТТТТаСс сТатТАСТАСТаССАССАСТАССАСССЯЩЯЯАХ,ССсоСоССстаАССТТ СОИССАЧИасСААСААдАДаСтТацпААдА тТСАДССОТАСОЯТааСтТасАССАТСТаТСсТтСсАТСТТоСсСсассАТСТаАтТадасСАаТтТаАААТСТ сапААсТасстотаттататасстастаААТААСТТСТАТОССАаАпАспаССАААаТАСАатТасАА сатапАТтТААСасссСтТоСААТССЯааТтТААСТоССАсааАаАдататАСсАааАдаСАаааАСАасСАдОаА
САаКСАССТАСАаСсСстоАасСсАаСАссСстадсастадасСАААаСАаАСтТАСсАспАААСАСАдАаТтс тТАСЯССТаСаААаТСАСССАТСАСЬЯСССТОА,аСсТасссСатСАСАААСпАаТстТТСААСАаассаА слатат
Таблиця 15
С РОТВ743, РОТ1В8878 (ЗЕО ІЮ МО: 31) сАаАдтсатастаАСАСАатстССассСАСАСТИТСАСТИТСтТоСАаасСсаАААаДаССАСАСТад сстатасса,ассАаасаастотататоСбАаасСАасСстТАсСстТасСсАСТастТАТСАаСАаАдАасстасАсСТ сасосстоевастастаАТСТАСАаСАСААаСААТСтТассСсАаасааСАТОСССОАТАСАТТТТОС састотасддасСааСАССИАСТАСАСССтТаАСААТСАсСАаАСстТасАасСсСсааааАасттсасс сТатТАСТАСТаССАССАСТАССАСАСАаАДаСсОоСсТотТалсстттассСсАаааасСАССААастасААА тТСАДССОТАСОЯТОвИаСтТасАССАТСТаТтСсТтСсАТСТТсСсСсассСсАТСТаАТталасСАаТтТАААТСТ сапААсТасстотаттататасстастаААТААСТТСТАТОССАаАпАспаССАААаТАСАатТасАА сатапАТтТААСасссСтТоСААТССЯааТтТААСТоССАсааАаАдататАСсАааАдаСАаааАСАасСАдОаА
САаСАССТАСАаСсСстоАасСсАаСАссСстадсастадаСАААдаСАаАСТАСОАСпАААСАСАддаТатс тТАСЯССТаСаААаТСАСССАТСАСЬЯСССТОА,аСсТассСаТатСАСАААсАастТТтсААСАаавИаА слатат
С РОТВ5О06 (5ЕО ІЮ МО: 85)
САСАТТатТаАТаАСССАаТтсСтТСАААААТТСАТаТОоСАСАТСАИ,ТААСАСАСАасСа,астСАаСатсАС стасСсАдваССАатСсАвААТатасасСАСТААТатаасстааТтАТСААСАаАААССАааасСААТСТ
ССТААДасСАСТаАтТттТАСТоЯасСАТССТАСССЯСТАСАСТасАатТоССтТадтасСТТСсАСАаСасАс тасАТСТайсаАСАСАТТТСАСТСТСАССАТСАССААТатТаСсАаТтоТаААаАСстта,сСАСААТАТТ тТстТатсАаСААТАТААСАТСТАТССИТАСАССЯ ПТ ТОоСсОаАТоСасаАССААаСТацпАААТИАААСаИТт
АдссатааСсТасСАССАТСТаТсСТТсСАТСТТоССассСАТСТаАтТадасАаТТаАААТСсТасаААстас стотатпататасстТастаААТААСТТСТАТОССАсСАсСАасасСсСАААдаТтАСА,атапААлс,сатасАтТА
АСОСССТоОСААТССЯССИТААСТоССАсСИададататСАСАсАасАаасАСАаСАдапАСАаТсСАССТА
САаСсСстСА,аСАасАссстадсастадаСАААасСАпАСТАСИАСАААСАСАААа тСстАСаТсстас вААИТСАСССАТСАССОССсСТОдДастоасссСоаТСАСАААлаАастТ ТСААСаасасАдсАатат
С РОТВ750, РО18845, РО18846, РО18847, РО1В8848, РО18849, РО1В8850 (5ЕО І МО: 86) вАСАТССАЧАТаАСАСЬСЯТСТОСТАаСТОТоТОаАаасесстотаТатаасцАаАдтоаасТтаАСААТСА сСстасСсАдааоСАасСсАаАдАдС,атапваСАССААдсатаасстаайТАССАаСАпАААССТаАААААс
СоССстТААСДИаССТаАТСТАСАССЯССАастАсСсаатАсаасасасатасстстовсаттАаСас стотапААдаСаспААСАвАТТТСАСАСТаАССАТСОТСТАаССТаСАасСссСстаААаАТТ ТТасССАСАТ
АСТАСТаССАССАСТАСААСАТСТАССССТАСАССТТ ССО СсСАаааААСАААаСТасАААТСАДИ сатассатаастТасСсАССАТСТаТСТТСсАТСТТОоССаССАТСТаАтТадасСАаТтТаАААТСТасАяААС тасстотатататасстастаААТААСТТСТАТОССАсСАадаасССАААСТАСАстапаАдаа ас
АТААСЯСССТоСААтТосСастААСтТоССАсаАл,аАаа тТатоАСАаа,сАаСАапАСА,САдасАСАасСАс
СстТАСАСССТоАаСАасАссстадлсастадасСсАААасСсАСАСТАСИАаАААСАСАААаИатстАСасс таспААаТсАСССАТСАасССОСассталастоасссСоаТСАСАААдаАастТ ТГСААСдасасАсьхатат
ГО РО1ТВ751 (5ЕО І МО: 87) вАСАТССАЧАТаАСАСЬСЯТСТОСТАаСТОТоТОаАаасесстотаТатаасцАаАдтоаасТтаАСААТСА сСстасСсАдааоСАасСсАаАдАдС,атапваСАССААдсатаасстааТАССАаСАаАААССТОААААдАсС
СоССстТААСССССТаАтТСстТАСА,аСОЯССА,СстТАСсСсваТатасласвасатассттстсаатттаасався стотапААдаСаспААСАвАТТТСАСАСТаАССАТСОТСТАаССТаСАасСссСстаААаАТТ ТТасССАСАТ
АСсТтТТаССАаСАаТтАСААСАТСТАССССТАСАССТТОСОИвСсССАпапААСАААаСтТасцсАААТСААС сатассатаастТасСсАССАТСТаТСТТСсАТСТТоССассСАТСТадтадасСАатТаАААТСТааААС тасстотатататасстастаААТААСТТСТАТОССАсСАадаасССАААСТАСАстапаАдаа ас
АТААСЯСССТоСААтТосСастААСтТоССАсаАл,аАаа ТатсАСАаа,сАаСАаапАСА,САдасАСАасСАС
СстТАСАСССТоАаСАасАссстадлсастадасСсАААасСсАСАСТАСИАаАААСАСАААаИатстАСасс таспААаТсАСССАТсАсССОСассталастассСаТСАСАААдадасСтТТСсААСАасааАсАаТтат
С РО1ТВ512 (5ЕО ІЮ МО: 111)
САТАТТаТаАТаАСТСАаастасСсАСТСТОСААТССАСТСАСТСТТасСААСАТСА,аСТТССАТСТО стаСсАсатстТАатААаАатсТСсСТАСАТАСТААТааСАТСАСТТАТТТаААТттОаатАТСТасСАцаАА соСсАдаассАатсТСсТсАастосСтТаАТТТАТСАЧАтТатосСААсСсттасстоАаааАаТСсССАСАСА саттсАаатТАаасаастасатСАааААСТаАТТТСАСАСТаАаААТтСсАХаСсАааАлатасаа,стадасла татасатТатТТАТТАСТатастоААААТСТАСААСТТОСОЯСТоАСОСТТосСаАтоасацпАССААаС таапАААтТаАААСаТтАасастаасСстаСАССАТСТатсТтсСАТСТТоССассСсАТСТаАТОАХССАИТТа
АААТСТаСААСТОССТСОТОТТатТОТаССтТастаААТААСТТСТАТСССАсСАСАпасССАААаТтТАСА стааАдАдсаатТавАтТААСасссСстТоСААТСОваатТААСТоССАасАаАлатТатАСсАаадасСАацАСАс
СААДССАСАаСАССТАСАасстоАаСАаасСсАсСсСстадСастАасСАААаСАаАСТАСаАсаАААСАС
ААдатотасасстасаААдаТСАСССАТтсАасавасстадастсасссаТтСсАСАААаАастТТСААСА ссасладатат
Таблиця 15
САСАТССЯТОАТаАСАСАХСатТотТоСТТОИ тототаТасстатаАСАССтТаасСаААССТасстТоТтАТСАС стасСб,авсАдаСАааСАдсАХасста|астТасСАСАасСААСааСАТСАССТАССТОаААСТОИаТтАССтТасАа
АААсоСстТаадСАаатотстоАдастТастТаАТСсТАССАаАтТалаСААсстасоСсАаса,атасста
АТСССИтттТАсССОЯСаСТоТасААдаСайСАСАСАСТТСАСАСТаААаАтототвватавААдаССаА садсатассвсХататАСтТАСсТаСсассССАаААсстасаа,астассостадсстсавАдсасСацААс
ААДдСсТтасАаАТСААдаСсатАса,аатаасСстаСАССАТСТатсСТТСсАТСТТСССОаССАТСТОаАТОаАа
САССТТОАААТСТасСААСТаССТоТаттататасСсСстТастаААТААСТТСТАТСССАСАпАпаССАА
АСТАСАСтТапААлааТасАТААСассстоСААТтоаааЙТтААСТоССАасосАаАдаТаТСсАСАадасАс
САСсАаСАдапАСАаСАССТАСАаССТАаСАаСАСсоСстаАСсастТаАасСАААдасСАаАСТтТАСОа Аа
АААСАСАдАаатстАсасстасСсаААаТСАСССАТСАССВСОСССТаАлаСстСасССаТтСАСААДАадаТст
ТСААСАСООССОСАСАСТаТ
С РОТВ757 (ЗЕО ІЮ МО: 113)
САСАТСЯИТОАТаАСсСАСАЛСсСТотоСстТотТатттаТасстатаАСАССТаасСапААССТасстТоТАТСАС стасСб,авАдаСАаСАдсАХа,асста|астТасСсАСАасСсААСааСАТСАССТАССТаААСстТааТАССтТасАа
АААсоСстТаадСАаатотстоАдастТастТаАТСсТАССАаАтТалаСААсстасоСсАаса,атасста
АТССОИатттАаСсАастотасАадасСайСАСАСАСТТСАСАСТОААаАтототосаставАдасСсСаА садсатассвсаататАСстТАстТасассССАаААсСстасаастасссосталсстсаавдааСсаААс
ААДСОСТаСАСАТСААХССОЯтТАСс,ВатаавсСстаСАССАТСТаТтСсСТТсСАТСТТСССассСАТСТОаАТОАХО
САССТТОАААТСТасСААСТаССТоТаттататасСсСстТастаААТААСТТСТАТСССАСАпАпаССАА
АСТАСАСтТапААлааТасАТААСассстоСААТтоаааЙТтААСТоССАасосАаАдаТаТСсАСАадасАс
САСсАаСАдапАСАаСАССТАСАасССстоАаСАасСАСССстаАСастаАаСАААаСАаАСтТАСОаАа
АААСАСАдАатстАсасстасСсаААаТСАСССАТСАСОССССстТадастоаТасссСаТСАСАААадОасСтТ
ТСААСАСООССОСАСАСТаТ
Послідовності кКДНК, які кодують області УН, МІ, НС і І С антитіла, що пропонуються в цьому документі, можуть бути кодоноптимізованими для експресії в різних клітинах, наприклад для експресії в клітинах НЕК або СНО. Додаткові послідовності КДНК, які можна використовувати для кодування й експресії областей УН, МІ, НС і ІС антитіл РО18878 і РО18849, наведено нижче.
ЗЕО ІЮ МО: 132 кДНК МН РО1ТВ878
САХатасластастасааттааАаСаАасСТААААААсстасоасстСсатаАда,стат
ССтТаСАдвастТааСаасСТАСАССТТТАССОАСТАСАаасСАтТасАастаТсватссСаАСАаасСТоСАса
АСсАдаасттаваААтТаваАатТасвсаставАТСААСАТСаАдсАСАа,асасСсаАдасСССАСАТАСИаСССАСассИ
СсттТАССЯСаСАсАттсататтсАаа,асстасАСАСсСТТататоСАССасстТАССТасСАСаАТСАОС
ТотТстТаААсСасСаАдспАтАсса,ассататАстстасСсасССАаАСпАСТАСТАСОСасСАССТАСТТСТ
АсасСссСсАТасАТТАСТОССЯаССАсСааСАСССтТасастТАССаТт стос
ЗЕО ІЮ МО: 133 КДНК МІ РО1В878 чвАаАтатастТаАСАСАаТсТССасСссСАСАСТаТтСАСТатсТоСАпаСаАААаАасССАСАСТ сластатасСсасСсАааСсАаасттататСАаСАасСстТАССТасСАСтааТАТтСАаСАсААдасСсСстааА стаасссстоаасСстТасСстаАТСТАСАаСАСААДаСААТоТООСССАаСапСАТСССССОСАТАСАТТТТ ссасвасттапАдаСсапСАССОАСТАСАСССтТаАСААТСАаСАпАСстТааАдАсоСадапАСТТСаИ сСататТАСТАСТасССАССАаТАССАСАЧАдАаасссттАссттаавоСсАаааСАССАДастТасА
ААТСААДС
ЗЕО ІЮ МО: 134 кКДНК НС РО1В878
САХатасластастасааттааАаСаАасСТААААААсстасоасстСсатаАда,стат
ССтТаСАдвастТааСаасСТАСАССТТТАССОАСТАСАаасСАтТасАастаТсватссСаАСАаасСТосСАца
АСсАдаасттаваААтТасвАатаваставАТтСААСАтТоаАаАСсАсасСсадасСссССАСАТАСЯСССАасИ
СсттТАССЯСаСАсАттсататтсАаа,асстасАСАСсСТТататоСАССасстТАССТасСАСаАТСАОС
ТотТстТаААсСасСаАдспАтАсса,ассататАстстасСсасССАаАСпАСТАСТАСОСасСАССТАСТТСТ
АсасСссСсАТасАТТАСТОСасССАсааСАСоСстасатТАССаТт ст сТасСсстоСАССААДИааасСосс
АТССОСИТСсТтТоСССоСстТааСАСССТоСТоСАдДСсАЗаСАССсТотасиасасАсАа,аСса,асоосТавасСтТа сстаТСААааАСТАСТТССССОаААсСссастоАасаатататаспААстоАа,ааСасссСстаАсСсСАС
Зо саасатТасСАСАССТТОоССвастТаТатосСтТАСсАатсСсТСАаспАСТСТАСТоССТСоАДасСАасСсата7аста досатассстосАдасАХасСстапаСАСССАСАССТАСАТСТаСААСИаТаААТСАСААДасСсссСАасСА
АСАССААДСаСТапйАСААпАААаИатТаАасСссСсСАААТСТТатаАСААААСТСАСАСАТаСССАССИатТта
СсЄСАасАСсСстТаддстстасавапАССатСсАатсТосСТсТССССССАДААСССААаСАСАСС
СстТСАТаАТСоТОоССОаАСССсСстТАааТСАСАТасСатастаатааАСсатаАаССАСаААаАсСосСтТ сАдааТсААдаИТТсААСстТастАсатасассаСсатасХлааТтасСАТААТаССААСАСААдА,аСсСасис вАСаАдаСАСТАСААСАССАСатТАССсСОЯтатастоАаоатоСсТАсСатоСтТтаСАССАаСАСТОС
СстТаААтТаСаСАдаСАСТАСААатаСААааТСТоСААСААлАассстоССАаСССССАТСОСАСАДАА
ССАТСТОСАААИССААдАлсааСАаССССвАСвААССАСАватаТАСАСССТаСССССАТоСТСЯвОИ даБАБАТАССААСААССАсСОатТсАаасСсталсстасстааТСАААваТстТтсТАТСССАСССАСАТ сеассстасдатасАаАаСААтТавасАаССапАвААСААСТАСААВАССАСсасСстоССатТаст соАСстТоСОАСсаастостСстТоСТСстТАСАаСААХаСтТоАССаставсАСААсАааСсАсатасСАасСА саоОААСаТсТсТСАТаСтТоСаТОАТаСАТОАааСТСтТаСАСААССАСТАСАСаСАСААСАаС стотосстатотоСсааастААА
ЗЕО ІЮ МО: 135 кКДНКІ С РО1В878
САСАТССИТаСТаАСАСАСТСТОССасССАСАСТО ТСАСТО ТСТоСАСИаСОАААСАСсССАСАСТ сАестТатТАсСсасСсАааСсАааесттататоСАаСАаСстТАССтТасСсАСТОаСТАТСАССАСААаССтТасА ставсосстовастастоАТСТАСАВСАСААДаСААтТотТавСсСАаСааСАТОССССПАТАСАТТТТ ссвастотавААдаСааСАССВАСТАСАСССТОАСААТСАССАСАСтТавААСССадавАСТТоО сСатТаТтАСТАСТОаССАССАаТАССАСАВАаАаСоСтотаАлсстттааССАсааСАССАА,СтТасА
ААТСАДОСОтТАСОСТОИСТаСАССАТСТИИТСТТСАТСТТОССОССАТСТОАТОАХаСАСТТОАААТ ставААстТасстотаттататасстастоаААТААСТТСТАТСССАСАСАСОаССАААСТАСАСТ ас
АдаатавАТААСИСССТоСААТССОСОСаТААСТоССАсСоАсАстТатСсАСАаАаСАаСАСАССААс
САСАФСАССТАСЛЯССТоАОСАССАСССТОАСаСтТаАаСАААаСАСАСТАСАСАААСАСАДАС тостТАСССТаСОААаТСАСССАТСАСССССТаАССТоВСССОТСАСАААСАССТТСААСАСас
БАСАСТИТ
ЗЕО ІО МО: 136 кКДНК МН РО1В849
СсААдатТасАдастасТасСААтТотТавасСОААаТтаАААдААласСстассасєтстатаААастат сСстТаСААдааСсСАаСаасСтТАСАССТТТАССАССТАСТОСАТаСАСТОСОСТОСОАСАСасСтТоСАС вАСААСЬСЯСТТОСАСТасАтТаваСаАСАТСААССССААтТОдАаааСааСАТСААСТАСОаСССАСА
ААТТоСАСООеСАсАсСТаАдсССстаАСсСаставсАСААаАаСАТСАССАССОССТАСАТИСААСТОада ссвасСстаАвАТСССАТОАСАССЯаСССТаИтАСТАСТаСАССАТОВАСТАСТАСОСАСТАССЯССОИС тТАТТаСОВОСССАСООСАСАСТОСТТАСАСТИатТОосСтТетТ
ЗЕО ІО МО: 137 кКДНК МІ. РО18849
САСАТССАСАТАСАСАСАОССССТАаСАСОСССТОТОТаССТотТО тасОеСОАТАВАСТаАССА
ТСАСАТаСААсСасСссАаССАСААСсаТасаСАССААТатааоСтааТАтТСАаСАаААаССтТадсаА аеССССтТААвАдаССТОАТСТАСАаСаССАССТАСАСАТАСЬССОСЯСОСТаССААаСАСАТТТТО тавАдасаасХхаСсавСАСССОАСТТСАСССТОАСААТТАСТАасСТасАаасСсталавАСТТСОас
САССТАСТАСТаССАССАСТАСААСАТСТАССССТАСАССТТООСОСССАСОИаСАССААаСтТасАА
АТСАдО
ЗЕО ІЮ МО: 138 кКДНК НС РО18849
СсААдатТасАдастасТасСААтТотТавасСОААаТтаАААдААласСстассасєтстатаААастат сСстТаСААдааСсСАаСаасСтТАСАССТТТАССАССТАСТОСАТаСАСТОСОСТОСОАСАСасСтТоСАС вАСААСЬСЯСТТОСАСТасАтТаваСаАСАТСААССССААтТаАдАааСааСАТСААСТАСОаСССАСА
ААТТССАсСОсаСАСАатаАСССтаАССсаТасАСААвАаСАТСАаСАССаССтТАСАТаСААСтТада 430 сСвасСтТаАвАТСССОАТОАСАССасССстТатАСТАСТаСАССАТОВАСТАСТАСОАСТАССЯССОИС тТАТТаСОСОСССАСОаСАСАСТОСТТАСАСТИИТОСТоТаССтТоСАССААСООСССАТССИТСТТОС соСстООСАСССТОСТоСААСАаСАССТСТОСОоСеСАСсАаСсвессстасестсСсТасСТСАдас
АСТАСТТССССОААССОСаСтТОАСсоатТатоставААстоАсасасассСстАССАаоваСатТасСАСА ссттоссвестТатоСтТАСАаИТоСТСАаСАСТОТАСТОССТоАаСАССОТОССТаАССсОсТасосто
СсАаСсАаСсТТаваСАСССАВАССТАСАТСТОСААСОТОААТСАСААИСССАССААСАССААССТОИ
САСААСААДАСТТОДаСССАААТСТТИТаАСААААСТСАСАСАТаСССАССсСОСтТаСССАаСАССТОа
ААСТОСТОСОСОСОаОСАССОТСАаТСТТ ОСТ ОСССССААААСССААСОАСАСССТСАТОАТСТО сСсавАссСсСстаАдОаТСАСАТОСЯТОСТОСТОСАССТОАаССАССААЧАСССТОАСИтТСААСТТ
СсААСТОСТАСсОатасАассасатавАдсаТасСАТААТаССААаАСАААасСаСс,аасАсоАаСАСтТА
СААСАССАСОтТАССОТаИтТастоА,СатостСАСсСатоСТаСАССАавАСТОССТОААТИССАА вОАаСтТАСААИТаСААаИТтСТоСААСАААаСССТоССАаСССССАТССАСААААССАТСТОСААА вСсСААдАдсСасСАаСсССаАСААССАСАСИаТатАСАСССТасссСсССАТОСССССОАСОАСАТОАСС
ААаААСсСАсСИаИтсА,асстаАсСстасстааТСААДАааСтТТСстТАТСССАССОАСАТССССССТОСАСТ савоАдпАдаСААтТасаСАХасСсавАаААСААСтТАСААаАССАСсасстоссатаставАСтоСаАСа 5 ЩщЩ ОБСТОСТСТТОСТСТАСАВСААаСТСАССатТасАСААвАаСАсаТааСА,аСАсаасААСаТтстт
СстТсАТОСТОСОСТОАтТасСАТОАДОааСТСТаСАСААССАСТАСАСОСАВААСАаССТоТоССтТатсТ сСаастТААА
ЗЕО ІЮ МО: 139 кКДНКІ С РО18В849
САСАТССАСАТАСАСАСАОССССТАаСАСОСССТОТОТаССТотТО тасОеСОАТАВАСТаАССА 60 ТСАСАТаСААдвааССАаССАсСААСсатаваСАССААТатасоСстТастАТСАаСАСААДаССтТаАаА
АдассСсСстТААаАзХаССтТаАТСстТАСсСАаа,аСсасСсАасСстТАСАВАТАСАССТСЯСатасСААаСАСАТТТТО тасвААдасса!САааСааСАССаАСТТСАСССТаАСААтТтАатТАасСстасаа,асстадааАСсТтСас
САССТАСТАСТаАССАаСАСаТАСААСАТСТАССССТАСАССТТОСЯаССАаСааСАССАДаСтТасцАА
АТСААССатАсСаатааСТасСАССАТСТаТСТТСАТСТТОССасСАТСТаАТтаАдаСАаТТаАААТС тапвААсТассттатататасстастаААТААСТТСТАТОССАСАаАСпаССАААатТАСАаТтааА
АсватапйАтТААсасссСстоСААТСОСОСаТААСТоССАс,СаАсА,атТатСАСАсСАа,аСАааАСАаСААса
АСАССАССТАСАСОССтТСАаСсАасСсАССєтадсастаАаСАААаСАпАСТАСаАпАААСАСАдАаИТ
СстТАСЯСТСТИаС,ААДИаИТСАСССАТСАСЬаСсСТОАССсТоИаСССатСАСАААаАасСтТТСААСАаасО да,ада,;тат
На Фіг. 2А і Фіг. 28 наведено вирівнювання амінокислотних послідовностей МН і МІ. тАБб лінії
РО1В505 відповідно.
На Фіг. ЗА і Фіг. ЗВ наведено вирівнювання амінокислотних послідовностей МІ і МІ. тАБ лінії
РО1В506 відповідно.
На Фіг. 4А і Фіг. 4АВ наведено вирівнювання амінокислотних послідовностей МН і МІ. тАБб лінії
РО1В8512 відповідно.
Приклад 4. Гуманізовані антитіла до РО-1 інгібують антигенспецифічні Т-клітини
Вибрані гуманізовані антитіла характеризували за їхньою здатністю інгібувати активовані Т- клітини в аналізі СММ-специфічної вторинної відповіді (аналіз СМУ-МКПК, описаний у прикладі 1). Вихідні антитіла РО1В505 і РО18506 продемонстрували надійне інгібування активованих Т- клітин при оцінці по трьом різним донорам у декількох окремих експериментах, як показано в таблиці 16, у якій результати наведено у вигляді відсоткового (95) інгібування проліферації Т- клітин при концентрації тАб 10 мкг/мл. На Фіг. БА наведено середнє 95 інгібування й СВ для
РО1ТВ8505 (57,8 95 ж 9,5 95) і РО18В506 (77,0 95 -/- 7,8 9о) у порівнянні з ізотипічним контролем (901 людини) (-9,5 95 ж 28,8 90). Гуманізовані антитіла РО18743, РО18750 ії РО18756 також інгібували Т-клітинну активацію, що показано в таблиці 17 у вигляді 95 інгібування при концентрації 10 мкг/мл. На Фіг. 58 показано середнє 95 інгібування й СВ для РО1В743 (58,0 95 ж 11,9395), РО1В750 (65,9 95 щ- 13,2 у6), РО18В756 (36,7 о ж 15,5 95) у порівнянні з ізотипічним контролем (д4О1 людини) (3,595 ж 25,6 95). Результати понад 25 95 СВ виключали з аналізу.
Сконструйовані антитіла РО1В8878 і РО18849 аналогічним чином інгібували активовані Т- клітини, як показано в таблиці 18. На Фіг. 5С наведено середнє 95 інгібування й СВ для РО18878 (78,3 905 - 18,1 90) і РО18849 (69,0 95 з 4,0 Фо) у порівнянні з ізотипічним контролем (951 людини) (4,1 95 - 28,7 95).
Таблиця 16 11111107 РОТВ5О5 | РОТВ5ОЄ | ////// їзотип//// 01 | 865 | 90 | 952 | 14 | 47 | 733 02 | 748 | 08 | лоб | 3593 | 132 | 129 01 | 77 | 230 | 98 | 98 | 42 | 336 02 | 491 | 166 | 766 | 68 | 09 | гв1
Таблиця 17 10007111 РОЇВ743 | РОЇВ7УБО | РОЇВ756 | зотип// 03 | 211 | 138 | 749 | 167 | 274 | 142 | 66 | 177
Таблиця 17 0000711 РОМВ743 | РОЇВ7УБО | РОЇВ756 | іїзотип/// 05 | 640 | 59 | 750 | 99 | 6953 | 128 | 141 | 356 03 | зи | 82 | 556 | 58 | | | 05 | 208 01 | ве | 22 | 7241 | 188 | Щщ (МБ | | о яз 1 175 01 | 584 | 84 | 647 | 73 | («| 58 | 316 01 | 72 | 214 | 76 | 148 | -.Г"Г 1 | 25 1127 7259
Таблиця 18 77111117 РОЇВВЯВ | /// РОТВ849 | -/// їзотип///// 1 17711117 643 1125 | 58 | 36
Приклад 5. Антитіла до РО-1 зв'язують РО-1 людини з високою афінністю
Афінність вихідних і гуманізованих антитіл до РО-1 вимірювали з використанням 5РК, як описано в прикладі 1.
У таблиці 19 наведено результати вимірювань афінності. Антитіла зв'язували РО-1 зі значенням Ко у діапазоні від 5,2х108 М до 2,1х1038 М.
Таблиця 19
РОЇВ С Її
РОЇВ СГ
РОЇВБТ2 Її
ІРОїВ7Я57 ССС "Зв'язування оцінювали для неочищених супернатантів
Приклад 6. Антитіла до РО-1 по-різному блокують взаємодію РО-1/ліганд
Блокування ліганду аналізували шляхом оцінки впливу антитіл на кластеризацію клітин, що надекспресують або РО-1, або ліганд РО-1 (РО-І1 або РО-І2), з використанням протоколу, описаного в прикладі 1. Більш низька відсоткова доля (95) зареєстрованих подвійних позитивних подій вказувала на те, що досліджуване тАб блокувало зв'язування РО-1 із досліджуваним лігандом.
На Фіг бА наведена відсоткова доля кластерів клітин РО-1-НЕК і РО-І1-НЕК, що залишилися після обробки клітин антитілами РО18743, РО18750 або РО18756. РО1В743 і
РО18756 не блокували зв'язування РО-Ї1 із РО-1, тоді як РО18750 блокувало зв'язування.
Аналогічно РО18743 і РО18756 не блокували зв'язування РО-12 із РО-1, тоді як РО18750 блокувало зв'язування (Фіг. 68). В експериментах як позитивний контроль використовували відоме блокуюче ліганд тАБб до РО-1.
Приклад 7. Групування антитіл за епітопами
У вихідних матричних аналізах із використанням химерних антитіл і протоколу, описаного в прикладі 1, ідентифікували п'ять різних груп епітопів. Групи 4 і 5 не мали перехресної конкуренції з жодними іншими групами. Групи 71, 2 ії З перекривалися частково; група 1 конкурувала з групою 2 і 3, а групи 2 і З конкурували з групою 1. Групи 1, 2, З і 4 не блокували зв'язування РО-1І 1 із РО-1, тоді як група 5 блокувала взаємодію РО-І 1/РО-1. На фіг. 7 наведено окремі групи епітопів і антитіл в кожній групі.
Було проведено контрольний експеримент з додаванням ізотипічного контролю як першого антитіла, щоб продемонструвати, яким чином друге антитіло буде саме по собі зв'язуватися з
РО-1 людини. Потім в експерименті з конкуренцією сигнал (нм) асоціації другого антитіла отримували через 180 секунд після початку цієї стадії. Сигнал кожного потенційно конкуруючого антитіла порівнювали із середнім значенням сигналу від З прогонів того ж антитіла, доданого після ізотипічного контролю. Визначали співвідношення цих сигналів. Якщо співвідношення було нижче 0,7, то вважали, що друге антитіло не могло зв'язатися з РО-1 людини, і що два антитіла поділяють той самий епітоп. Якщо співвідношення було більше 0,7, то вважали, що друге антитіло могло зв'язуватися в присутності першого антитіла, і, отже, два антитіла зв'язувалися з неконкуруючими епітопами.
Не очікується, що гуманізація й конструювання посттрансляційних модифікацій (РТМ) буде приводити до зсуву епітопа, і тому очікується, що РО18743, РО18742 і РО18878 будуть зв'язуватися з тим самим епітопом, що й вихідне химерне антитіло РО1В505 із групи 1.
Аналогічно передбачається, що РО18750, РО1В8751 і РО18849 будуть зв'язуватися з тим самим епітопом, що й вихідне химерне антитіло РО1В506 із групи 5, а також очікується, що РО18756 буде зв'язуватися з тим самим епітопом, що й вихідне химерне антитіло РО1В512 з групи 2.
РО1В8503 містить послідовності МН і МІ із БЕО ІЮ МО: 114 і 115 відповідно.
РО1В517 містить послідовності МН і МІ із БЕО ІЮ МО: 116 і 117 відповідно.
ЗЕО ІО МО: 114 МН РО1В503 (РОТНОб)
ОМОГ ОО5САЕЇ МКРОАБЗУКІ 5СКАБОаМ ТЕТ ВІМУУВОВРЕОСГ ЕУМІСУМЕРОРИаЗТКУМЕКЕ
КаКАТІ ТТОК55ЗТАУМОЕЗВІ Т5ЄЕОЗАУУЕСАвСОСаеМАОЇ аВЕУУМУуСсОСТТІ ТУ
ЗЕО ІО МО: 115 РО1ТВ503 МІ (РОТІ 32)
РІМГТО5РББІ БАБІ СЕВУБІ ТСВАБЗОБЇІЗИамІ БМ ООКРОСТІКАВ ІМААЗТІ О5БаУРКАЕЗИЗА завБОУ5БІ ТЗІ ЕЗЕОБРАОУМУСІ ОМАЗМРУТРаСОИткіІ ЕК
ЗЕО ІО МО: 116 МН РО1В8517 (РОТН7З)
ЕМО ООБОАБЕЇ УКРОАБЗУКІ БСТАБСОЕМУКОТУЕНМУУКОА РОСС, ЕМО ВІМЗАМОаОТКМУАРКІ.
ООКАТІТТОТЗЗМТАМІ ОЇ 5ВІ ТЗЕОТАУУУСМ Ма РЕЕєС СР СОСТТІ ТУ
ЗЕО ІО МО: 117 РО18В517 МІ (РОТІ 34)
РІММТО5РББІ БАБІ ОТ ОНАБЗОМІМУУМІ БМ МООКРОМУРКІ ГПУКАЗМІ НТаИМРЗАЕЗОБИ
ЗатТагтіМІЗБОРЕПІАТУУСООСОБЗЕРІ ТЕСАСТКІ ЕІ К
Приклад 8. Дозрівання афінності РО18878
Для підвищення афінності зв'язування РО18878 проводили сканування СОК як для важких, так і для легких ланцюгів. Було розроблено некомбінаторні бібліотеки для диверсифікації кожного з положень всіх шести СОК (НСОКІ, НСОМ2, НСОКЗ, 1 СОК1, 1. СО2 ії СОКУ).
Якщо коротко, конструювали бібліотеки Раб у системі ріХ-фагового дисплея Раб, як описано в УМО2009/085462, ЗП єї аї., У Мої! Віо! 397: 385-396 (2010), і Тотпейца еї а. У Іттипо!ї Меїйосдв5 360: 39-46 (2010) із незначними модифікаціями в сайтах для рестрикційних ферментів. Ці бібліотеки піддавали пенінгу щодо біотинільованих РО-1/РОСО1 людини (Асго Віозувієт»5, Мо
РО1-Н8В2ЕЯ4 за каталогом) відповідно до відомих у цій галузі схемами пенінгу, наприклад, як описано в М/О2009/085462 і в Зі еї аїЇ, У Мої! Віо! 397: 385-396 (2010). Фаги отримували за допомогою інфекції хеллперного фага. Зв'язуючі фаги вибирали шляхом додавання гранул з утворенням комплексу гранула/антиген/фаг. Після останньої промивки фаг вивільняли шляхом інфікування експоненціально зростаючих клітин ЕзсПегіспіа соїї ТО-1.
Для подальшого скринінгу готували плазмідну ДНК із культивованої протягом ночі культури клітин ЕзсПегіспіа соїї ТО-1, ї ген ріІХ вирізали шляхом розщеплення за допомогою Мпе1/5реї.
Після лігування ДНК трансформували в клітини Т0-1 і вирощували на планшетах із середовищем І В/Адаг протягом ночі. На наступний день збирали колонії, що виросли протягом ночі, і культури використовували (ї) для секвенування в колоніях М-ділянок, а також (ії) для індукції продукування Рар. Для отримання Раб культивовану протягом ночі культуру розбавляли в 100 разів новим середовищем і вирощували протягом 5-6 годин за температури 3776.
Продукцію Раб індукували шляхом додавання свіжого середовища, що містило ІРТО, і культури вирощували протягом ночі за температури 30 "С. На наступний день культури центрифугували й супернатанти, що містили розчинні Рар-білки, використовували для ЕЇІЗА Бар. Для проведення ЕГІЗА розчинні Раб-білки захоплювали на планшети за допомогою поліклонального 60 антитіла до ЕЯД(СНІ). Після промивання та блокування додавали біотинільовані РО-1/РОСО1 людини в концентрації 5 НМ. Така концентрація дозволяла ранжувати Рар-варіанти за кратністю зміни щодо вихідного антитіла, у якому вихідний Раб, присутній як контроль на всіх планшетах, визначається як 100 95 зв'язування. Біотинільований РО-1 людини виявляли стрептавідином, кон'югованим із пероксидазою хріну (НЕР), і хемілюмінісценцію вимірювали в спектрофотометрі для планшетів. За цим критерієм було вибрано З важкі й 2 легкі ланцюги, що зв'язують РО-1 людини в 10 або більше разів сильніше, ніж вихідний Раб.
У таблиці 20 наведено варіант із заміщеннями в положенні 57 у НСОК2 з МН і положенні 29 або 30 у СОКІ МІ. У таблиці 21 наведено номери ЗЕО ІЮ МО для СОК антитіл. У таблиці 22 наведено номери 5ЕО ІЮ МО для амінокислотних послідовностей областей УН, МІ, НСі1 с. У таблиці 23 наведено номери 5ЕО ІЮ МО для полінуклеотидів, що кодують області МН, МІ, НС і
ЇС антитіл. У таблиці 24 наведено амінокислотні послідовності НСОКІ, НСОК2 і НСОКЗ. У таблиці 25 наведені амінокислотні послідовності Ї/СОМК1, СОК2 і СОМ. У таблиці 26 наведені амінокислотні послідовності області МН. У таблиці 27 наведені амінокислотні послідовності області МІ. Очікується, що варіанти з дозрілої афінністю будуть зв'язувати той самий епітоп на
РО-1, що й вихідне антитіло РО1В878.
Таблиця 20 . Мутація МІ. дентифікатор тАБб порівнянні з : пептиду МН . . пептиду МІ. вихідним вихідним варіантом : варіантом о РОТВІ085 | РОТНЬВЮ | в5УМ | оРОМПЯб9 о РОТВІ086 | РОТНЬВЄ | вн | оРОМЛЯб9 | г о РОТВІ087 | РОТНЬВУ | ЕМ | оРОПЯб9 | г о РОТВІ088 | РОТНЮЄ | -: | Роб! | мг о РОТВІ089 | РОТНЯЮЄ | -(/ | РОМБ | 530Р
Таблиця 21 о РОЇВТО85Ї | 2 | 145 | 4 | 5 | 6 | 7 о РОЇВТО86 | 2 | 146 | 4 | 5 | 6 | 7 о РОЇВІОВ7 | 2 | 147 | 4 | 5 1 6 | 7 о РОЇВТО88Ї | 2 | 3 | 4 | 148 | 6 | 7 о РОЇВТО89 | 2 | 3 11 4 | 149 1 6 | 7 о РОЇВТО90 772 | 145 | 4 | 148 | 6 | 7 о РОЇВТО9Ї 772 | 146 | 4 | 148 | 6 | 7 о РОЇВТО92Ї | 2 | 147 | 4 | 148 | 6 | 7 о РОЇВІ093 772 | 145 | 4 | 149 | (6 | 7" о РОЇВІО94, 7/2 | 146 | 4 | 149 | 6 | 7" о РОЇВІ095 | 2 | 147 | 4 | 149 | 6 | 7 /
Таблиця 22 тАр пептиду МН пептиду МІ. ІО МО: ІО МО: ІО МО: ІО МО:
Таблиця 22 тАр пептиду МН пептиду МІ. ІО МО: ІО МО: ІО МО: ІО МО:
Таблиця 23
Ідентифікатор пептиду пептиду КДНКМНіз кДНКМііз 0 кДНнКНсіз | кДНКІС із тАБ УН М ЗЕОІО МО: | 5ЕОІЮ МО: | 5ЕОІО МО: | 5БЕО ІО МО:
Таблиця 24
ЗЕО ІЮ МО: ЗЕО ІЮО МО: ЗЕО ІЮ МО:
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 145 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 146 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 147 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІЮ МО: З ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІЮ МО: З ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 145 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 146 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 147 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 145 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 146 ЗЕОІЮ МО: 4
ЗЕОІЮ МО: 2 ЗЕО ІО МО: 147 ЗЕОІЮ МО: 4
Таблиця 25
ЗЕО ІО МО: ЗЕО ІЮ МО: ЗЕО І МО:
ЗЕОІЮО МО: 5 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕОІЮО МО: 5 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕОІЮО МО: 5 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 148 ЗЕОЮ МО: 6 ЗЕОЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 149 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 148 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 148 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 148 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 149 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 149 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
ЗЕО ІО МО: 149 ЗЕОІЮ МО: 6 ЗЕО ІЮО МО: 7
Таблиця 26
ОМОЇ МОБОаЗЕЇ ККРОАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТОУЗМНУМВОАРИОИІ Е
РОТН5В5 МУМСУЛМЕТИаМРТМАОСЕТавЕМЕБІ ОТ5УЗТАМІ 01551 КАЕОТАМУЕ 140
САВНОУУатУгМАМОУМСОСТІ МТУ
ОМОЇ МОБОаЗЕЇ ККРОАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТОУЗМНУУВОАРИОаІ Е
РєРОТН5Вб МУМСУЛМЕТаНРТУАОСЕТавЕМЕБІ ОТ5УЗТАМІ ОІ55І КАЕОТАММУЕ 141
САВНОУУатУгМАМОУМСОСТІ МТУ
ОМОЇ МОБОаЗЕЇ ККРОАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТОУЗМНУМВОАРИОИІ Е
РОТН5В7 МУМСУЛМЕТОМ РТ МАОСЕТаВЕМЕБІ ОТ5УЗТАМІ 01551 КАЕОТАММУЕ 142
САВНОУУатУгМАМОУМСОСТІ МТУ
Таблиця 27
ЕІММГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5СТАЗОЗЕЗБЗУІ НУУООКРИЇ АРА ТУ
РОТІ 651 ЗТЗМІ АБаІРОВЕЗОаЗаЗИаТОМТІ ТІЗВГ ЕРЕОРАУУУСНОУНАЗРІ ТЕ 143 сОСсТКІ БІК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5БСТАЗОЗУРБЗЗМІ НУУООКРИЕГАРА У
РОТІ 652 ЗТЗМІ АБаІРОВЕЗОаЗИаЗИаТОМТІ ТІЗВГ ЕРЕОРАУУУСНОМНА5РІ ТЕ 144 сОСсТКІ БІК
ЗЕО ІЮ МО: 150 НС РО18В1085, РОТ181090, РОТ1В1093
ОМОЇ МОБОаЗЕЇ ККРОАЗУКУЗСКАБОМ ТЕТОУЗМНУУВОАРООССІ ЕМ МСОСУМІМІЕЕТаМРТМАО
СЕТавВЕМЕ5І ОТЗМУ5ЗТАМІ ОІ55І КАЕОТАУУЕСАВрУМа ГТУЕМАМО УМ СО,ТІ МТУЗ5АЗТКаРБУ
ЕРГАРБЗКОТЗСОаСТААГасСІ МКОМЕРЕРУТУБМ МСА Та МНТЕРАМІ О5БИЇ М5І 55УМ ТУР
ГатоТгМміСМУМнНкКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕЇЇ аРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ 10. СМММОУЗНЕОРЕУМКЕМУУУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОМУМЗТУВУУМІ ТМ НОБУЛ МЕОКЕУКСКУЗМ
КАІГГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУТІ РРОАВЕЕМТКМОМЗІ ТОЇ МКОЕМРЗОІАМЕМЕБМСИОРЕММУКТ
ТРРМ'ОБОСЗЕРІ УЗКІСТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАІ НМНУТОКБІ БІ РОК
ЗЕО ІО МО: 151 НС РО1В1086, РО181091, РОТВ1094
СОМОЇ МОЗОЗЕЇ ККРОАБУКУЗСКАБОМТЕТОМЗМНУМАОАРООСІ ЕМ МСУМІМІЕТаНнРТМАО аЕтТавЕмМЕ5ГОТ5МЗТАМІ ОІ55І КАЕОТАУУРСАНОММОИаТУЕМАМОУМСОСТІ МТУЗБАВТКОаРЗМ
ЕРГАРББКЗТЗСИСаТААГ асСІ МКОМЕРЕРМТУБУ МЗИАЇ Т5ОМНТЕРАМІ ОБЗИЇ БІ БУМ ТУРБО
ГатогМмсМУМнНкКР.ЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕГ СИаРЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СМУМОМ5НЕОРЕМКЕМУ УМрИамЕМНМАКТКРАЕєОУМЗТУАУМЗМСТМ НОБУЛ МЕКЕУКСКУМ
КАІГГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУТІ РРОАВЕЕМТКМОМЗІ ТОЇ МКОЕМРЗОІАМЕМЕБМСИОРЕММУКТ
ТРРМ'ОБОСБЗЕРІ ЗК УОКЗАМООСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКБІ 5І 5РОК
ЗЕО ІЮ МО: 152 НС РО1В81087, РО181092, РОТ1В81095
СОМОЇ МОЗОЗЕЇ ККРОАЗУКУЗСКАБОМТЕТОУЗМНУМАОАРООСІ ЕМ МСУММЕТОИМРТМАЮО
СЕТавЕМЕБГ ОТЗМЗТАМІ ОІ55І КАЕОТАУУЕСАНОММОИаТУРМАМОУМ СОСТІ МТУЗБЗАВТКаРЗМ
ЕРГАРББКЗТЗСИСаТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУ МЗИАЇ Т5ОМНТЕРАМІ ОБЗОЇ БІ 55БУМТУРЗЗО
ГаТтОгМІСМУМнкРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕГІ аСаРБЗМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СМУМОМ5НЕОРЕМКЕМУ УМрИамЕМНМАКТКРАЕєОУМЗТУАУМЗМСТМ НОБУЛ МЕКЕУКСКУМ
КАІГГРАРІЕКТІЗКАКЕОРАВЕРОМУТІ РРОАВЕЕМТКМОМЗІ ТОЇ МКОЕМРЗОІАМЕМЕБМСИОРЕММУКТ
ТРРМ'ОБОСЗЕРІ УЗКІСТМОКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇІ НМНУТОКВІ БІ РОК
ЗЕОІЮ МО: 153102 РОТВ1088, РОТВ1090, РОТВ1091, РОТВ1092
ЕІМГТО5РАТІ 5І ЗРОЕВАТІ БСТАБОБЗЕЗБЗЗМУ НИМ МООКРОГАРАГ МТ ЗМІ АБаРОВЕЗИав
СБСТОМТІ ТІЗА ЕРЕОРАМУМСНОМНАЗРІ ТЕБОСТКІ ЕІКАТМААРЗУРІЕРРБОЕОЇ КИ ТАБУМС
ГММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУБІ 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОС
І 55РУТКЗЕМНИЕС
ЗЕОІЮ МО: 1541 С РОТВ1089, РОТВ1093, РОТ181094, РО181095
ЕІМГТО5РАТІ 5І ЗРОЕВАТІ БСТАБОЗУМРББЗМІ НУМООКРОЇАРАЇ ГПІУЗТЗМІ АБОІРОВЕЗО5
СБСТОМТІ ТІЗА ЕРЕОРАМУМСНОМНАЗРІ ТЕБОСТКІ ЕІКАТМААРЗУРІЕРРБОЕОЇ КИ ТАБУМС
ГММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУБІ З5Т7І ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОС
І 55РУТКЗЕМНИЕС
ЗЕО ІО МО: 155 кКДНК РОТН5Ь85
САсатасаластаатасАХ,атстацпААаСаААСТадАаАААССТтаЧАаСстСтТатаАААатат
СстТаТААвасСссСАаСоаСтТАСАССТТСАСССАСТАСАаСАТОСАСТОСОЯТОСОСаСАСасссста вАСАССОСССТОСААТасАТасСаСтТасАТСААСАТССАСАССаасСТАТСССАССТАСОСССАСО еСсТтТАССОЯСсСАСОССсТоатТаТаттСсАасстоаАТтТАСАТСТОТатСстТАСАаССТАТСТаСАСАТСАСС тотТотТОдАаасСсСаААСАТАСАасСсататАСсттотасассСсаапАСТАСТАСОССАССТАСТТСТ
АСаССАТОСАСТАСТОСОЯСССАаасСААСАСТОСТОАСАСсСТаТатсттст
ЗЕО ІО МО: 156 КДНК РОТН586
САсатасаластаатасАХ,атстацпААаСаААСТадАаАААССТтаЧАаСстСтТатаАААатат
СстТаТААлваСсСАаСОаСтТАСАССТТСАСССАСТАСАИСАТОСАСТОСОЯТОСОССОССАСОИССССТО вАСАССОСССТОСААТасСАТасСОаСтТасАТСААСАТССАСАССааССАТСОСССАССТАСИСССАСО асттАССОСАСОаттоОаТаТаттсАаСсСстТасАТАСАТСТататСсТтТАСАассСТАТСТаСАСАТСАСС тотТотТОдАаасСсСаААСАТАСАасСсататАСсттотасассСсаапАСТАСТАСОССАССТАСТТСТ
АсаССАТОСАСТАСТОСОЯОССАСОаСААСАСТаСТаАСАСТаТтстТтст
ЗЕО ІО МО: 157 кКДНК РОТН5Ь87
САсатасаластаатасАХ,атстацпААаСаААСТадАаАААССТтаЧАаСстСтТатаАААатат
СтТатТААвасСАаСОаСТАСАССТТСАСССАСТАСАИСАТОСАСТОСОЯСТОСОСОССАСИ,ССССтТа вбАСАССОСССТОСААТтТасСАТОсСОаСтТаСАТСААСАТОСАСАССОСаСстТавСССАССТАСИСССАСО еСсТтТАССОЯСАСсОСаттоатаТтсАаССтТапАТАСАТСТИататСстТАСАаССТАТСТаСАСАТСАСС тотТотТОдАаасСсСаААСАТАСАасСсататАСсттотасассСсаапАСТАСТАСОССАССТАСТТСТ
АсаССАТОСАСТАСТОСОСОССАСОаСААСАСТаСТаАСАСТаТтсттст
ЗЕО ІО МО: 158 кКДНК РО11 651 вАСАТСИТаСтТаАСАСАЛАССТСОТОСТаССАСАСТОТСОТСТОТСоТоСтТавАСААСасаССАСАСТ вАССТаСАССОЯССАсаСсАаСАасСттСАаСАаСАаСтТАССТаСАСТОСТАССАССАСАААССТОаС якставоссстовастасСстоАТСТАСАаСАССАаСААсСсТассСАаСааСАТоССТОАТССВаТТТ тотааСсАдаСсацдАтТстТаасСАСАЧАТТАСАСАСТОАССАТСАСССОСЯСТапААССТаАдааАТТТТО 5 СсСататТАСТАСТаССАССАатТАССАСССОССХОасосссСстаАдсСсттвасСсАаавААСАААасСтТав
АААТСАДАДС
ЗЕО ІО МО: 159 кКДНК РО11 652 вАСАТСИТаСтТОАСАСАЛАССТСОТОСТаССАСАСТОТОТСОТОТотТОоСтТавАСААСасаССАСАСТ сАастТаСАСсСсаССАаСсАсСАаСсатасСсААлаСАаСтТАССтТасСАСТааТАССАССАСАААССТОа во АСсСТаОССсСсСсСТоОСОаСстТасСстаАТСТАСАаСАССАаСААССТООССАсССааСАТОССТалтсааттт тотавСсАаСОСАТСТОССАСАСАТТАСАСАСТОАССАТоАСаССОаСтТапААССтТОаАсССаСАТТТТО сСатТатТАСТАСТаССАССАаЙТАССАСССОССОСАХасСсСсСстаАССТТОСИаССАаасйААСАААасСтТа
АААТСАДАДС
ЗЕО ІЮ МО: 160 кКДдДНК НС РО181085, РО181090, РО181093 тТоТОАТААСАСТСАСАаОаТААСТОССЯтТассетасСтТаттААСсаставАасааСАататАсато тедасАХатастсстта7астассаСаСаСаССАССАСАСАТААТАИСТааАСАВАСТААСАСАСТИт тоСстТТоСАТОСЕТСТТТТСоТаСАСТСАССИТССТТАВАТССАСТАСТОСАСТОТОСТОААССТТ соСасСсСсАССАТОВСТТОСОСТОТаСАССТТаСтТАТТОСТаАТОССАаСтТасСССАААСТАТАСАСОИ
СсССАасатасаастастасаХатствААаСОААСтТаААвАААССтааасстстатаАААСаТаТто тТтатТААвассАаасСаасСстТАСАССТТСАССВАСТАСАаСАТОСАСТОСОЯТОСсОСаСАСассосСстос
АсАсаесСстТавААтТавАтТаваставАТСААСАтТовАвАССваСтТАТСССАССТАСЯСССАаСОИ
СсттТАССССАСОСТТоОТаттСсАаССтТасСАТАСАТСТИТОТСТАСАСССТАТСТОСАСАТСАССТ
СстТостТОААвасССсОААСАТАСЬЯССССТОТАСТТСТаСОСССааСАСТАСТАСИССАССТАСТТСТА сеССАТтаСАСТАСТаСОСОССАСОаСААСАСТОСТОАСАСТаТатст тТасСссСстоСАССААДОССССОС
АТсССТотТтоСооСтТааСАСССТОоСТоСААваАаСАССТоТОвааеСАСсАасосвеооставОеста
ССстТааТСААаСАСТАСТТССССОААСсССсСатоАассататсатавААСтТоАсаСассстаАСсСАС севеСатТаСАСАССТТЮСССасСтТатоСтТАСАСТОСТСАаСАСТСОТАСТОССТоАССАСОТСТаИСТО дссатасосстоСсАаСАаСсТаваСАСССАСАССТАСАТСТаСААСОИТаААТСАСААССССАасСА
АСАССААДСИТасАСААСАААСТТаАДаСССАААТСТТИТОАСААААСТСАСАСАТаСССАССИТО
СССАаСАССТОААСТОСТОСОСОаСАССОТСАСТСТ ОСС ССССССААААСССААДаСАСАСС
СстТСАТОАТСТОССООСАССССстТаАласТСАСАТОССЯТОСТОСТаСАСатТОАаССАСОААСАСССТ вАССТСААСТТСААСТОСТАСОСтТасьсасоатавАааТасСАТААТаССААСАСАААССсСасСас вАСаАдаСАСТАСААСАССАСатТАССОЯтатастоАасоатостоАссатостаСАССАааАСТаС
СстТаААтТаСаСАдаСАСТАСААатаСААааТСТоСААСАААассстоССАаСССССАТСОСАСАААА
ССАТСТОСАААаССААдАлсаасАааСССсСвАсвААССАСАаатаТАСАСССтТаСССССАТоСТСЯвОИ даБАБАТАССААСААССАсСОатТсАаасСсталсстасстааТСАААваТстТтсТАТСССАСССАСАТ сессстаслатааоАвАаСААТасаСАаССапАСААСААСТАСААаАССАСсасСстоСсСатаст соАСстТоСОАСсаастостСстоСТСстТАСАаСААХаСтТСАССсатасАСААаАааСсАаатааСАасСА саоОААСаТсТсТСАТаСтТоСаТОАТаСАТОАааСТСтТаСАСААССАСТАСАСаСАСААСАаС зо стотосстатстоСсааастТАААТОАТАСТТСОААТТССТАСААаАСАТОАТААСАТАСАТТОАТИА
СТ ТавАСААДАССАСААСТАЧААТаСАСТаАААААААТОаСТТТАТТТИаТтТадААТТТатаАТастАТ тТастТтТАТТТаТААССАТТАТААДИасСТасААТААДАСААСТТААСААСААСААТТОаСАТТСАТТТТАТО ттсАватТтсАласаооАасататаваА
ЗЕО ІО МО: 161 КдДНК НС РО181086, РО181091, РО181094 тТоТОАТААСАСТСАСАаОаТААСТОССЯтТассетасСтТаттААСсаставАасааСАататАсато тедасАХатастсстта7астассаСаСаСаССАССАСАСАТААТАИСТааАСАВАСТААСАСАСТИт тоСТТТоСАТОСЕТСТТТТСоТОСАСТСАССОТССТТАСАТССАСТАЕТОСАСТОаТасСтТаААСаСсТТ соСасСсСсАССАТОВСТТОСОСТОТаСАССТТасСтТАТТОСТаАТОССАаСТассСАААСТАТАСАСС
СсССАасатасаастастасаХатствААаСОААСтТаААвАААССтааасстстатаАААСаТаТто
ТтатТААСассАасСсаасСтТАСАССТТСАССОАСТАСАаСАТаСАСТОСОЯТОСсОСаСАСасоостос
АсАсаесСстТвААтТавАтТаваставАТСААСАтТовАаАССааССАТОССАССТАСОЯСССАСИС
СсттТАССССАСОСЯСТтТоОСТаттСсАаССстТасСсАТАСАТСТИТатСстТАСАаССТАТСТОСАСАТСАССТ
СстТостТОААвасССсОААСАТАСЬЯССССТОТАСТТСТаСОСССааСАСТАСТАСИССАССТАСТТСТА сеССАТтаСАСТАСТаСОСОССАСОаСААСАСТОСТОАСАСТаТатст тТасСссСстоСАССААДОССССОС
АТоОССТотТТоСоССтТавСАСССТОСТоСААСАССАССТСТОаСОСаСАСсАсссеоостасаста
ССстТааТСААаСАСТАСТТССССОААСсСОСатоАссотатоставААСТоАСаСаСоСтТаАССАС севеСатТаСАСАССТТЮСССасСтТатоСтТАСАСТОСТСАаСАСТСОТАСТОССТоАССАСОТСТаИСТО дссатасосстоСсАаСАаСсТаваСАСССАСАССТАСАТСТаСААСОИТаААТСАСААССССАасСА
АСАССААДСИаТасАСААЧААДАСТТаАаСССАААТСТТИТаАСААААСТСАСАСАТОСССАССИТО
СССАаСАССТОААСТОСТОСОСапАССОСТСАСТСТ ОСТ ОСССССААААСССААСОаСАСАСС
СстТСАТОАТСТОССООСАССССстТаАласТСАСАТОССЯТОСТОСТаСАСатТОАаССАСОААСАСССТ вАССТСААСТТСААСТОСТАСОСтТасьсасоатавАааТасСАТААТаССААСАСАААССсСасСас вАСаАдаСАСТАСААСАССАСатТАССОЯтатастоАаоатоСсТАсСатоСстаСАССАаСАСТОС
СстТаААтТаСаСАдаСАСТАСААатаСААааТСТоСААСААлАассстоССАаСССССАТСОСАСАДАА 5 ССАТСТОСАААаССААдАлсаасАааСССсСвАсвААССАСАаатаТАСАСССтТаСССССАТоСТСЯвОИ даБАБАТАССААСААССАсСОатТсАаасСсталсстасстааТСАААваТстТтсТАТСССАСССАСАТ сессстасалатааоАвАХаСААТасеСАаССсацАвААСААСТАСАААССАСсасстоССатаст соАСстТоСОАСсаастостСстТоСТСстТАСАаСААХаСтТоАССаставсАСААсАааСсАсатасСАасСА саоОААСаТсТсТСАТаСтТоСаТОАТаСАТОАааСТСтТаСАСААССАСТАСАСаСАСААСАаС во стотосстатстоСаватАААТЯАТАСТТССААТТССТАСААСАСАТОАТААСАТАСАТТаАТад
СТ ТавАСААДАССАСААСТАЧААТОСАСТОАААААААТасСТ ТАТ ТОТаАААТТТатадтастАТ тТастТТАТТТаТААССАТТАТААДИаСТасААТААДАСААСТТААСААСААСААТТасСАТТСАТТТТАТОИ ттсАватТтсАласаооАасататаваА
ЗЕО ІЮ МО: 162 кКДНК НС РО181087, РО181092, РО181095 тТоТОАТААСАСТСАСАаОаТААСТОССЯтТассетасСтТаттААСсаставАасааСАататАсато тедасАХатастсстта7астассаСаСаСаССАССАСАСАТААТАИСТОАСАВАСТААСАСАСТИт тоСстТТоСАТОСЕТСТТТТСоТаСАСТСАССИТССТТАВАТССАСТАСТОСАСТОТОСТОААССТТ соСасСсСсАССАТОВСТТОСОСТОТаСАССТТасСтТАТТОСТаАТОССАаСТассСАААСТАТАСАСС
СсССАасатасаастастасаХатствААаСОААСтТаААвАААССтааасстстатаАААСаТаТто тТтатТААааССАасраасСтТАСАССТТСАССЯАСТАСАаСАТаСАСТОСОТаСсвасАсассостов
АсАсаесСстТавААтТавАтТаваставАТСААСАтТосАсАссваСсТаСсССАССТАСОСССАСОоС
СсттТАССССАСОСЯСТтТоОСТаттСсАаССстТасСсАТАСАТСТИТатСстТАСАаССТАТСТОСАСАТСАССТ
СстТостТОААвасССсОААСАТАСЬЯССССТОТАСТТСТаСОСССааСАСТАСТАСИССАССТАСТТСТА сеССАТтТавАСТАСТаСОСОССАСОаСААСАСТОСТОАСАСТаТатсттСсТасСссСтоСАССААОССССОС
АТсССТотТтоСооСтТааСАСССТОоСТоСААваАаСАССТоТОвааеСАСсАасосвеооставОеста
ССстТааТСААаСАСТАСТТССССОААСсСОСатоАссотатоставААСТоАСаСаСоСтТаАССАС севеСатТаСАСАССТТЮСССасСтТатоСтТАСАСТОСТСАаСАСТСОТАСТОССТоАССАСОТСТаИСТО дссатасосСстоСсАвСАаСставаСАСССАСАССТАСАТСТаСААСИТаААТСАСААДССССАаСА
АСАССААДСИТасАСААСАААСТТаАДаСССАААТСТТИТОАСААААСТСАСАСАТаСССАССИТО
СССАаСАССТОААСТОСТОСОСОавАССОСТСАСТСОТ ОСТ ОСССССАААДАСССААСОаСАСАСС
СстТСАТОАТСТОССООСАССССстТаАласТСАСАТОССЯТОСТОСТаСАСатТОАаССАСОААСАСССТ вАССТСААСТТСААСсТОССТАССОСТасьсвсасотавАсаТасСАТААТаССААСАСАААаССаСоа с вАСаАдаСАСТАСААСАССАСатТАССОЯтатастоАасоатостоАссатостаСАССАааАСТаС
СстТаААтТаСаСАдаСАСТАСААатаСААааТСТоСААСААлАассстоССАаСССССАТСОСАСАДАА
ССАТСТОСАААаССААдАлсаасАааСССсСвАсвААССАСАаатаТАСАСССтТаСССССАТоСТСЯвОИ даБАБАТАССААСААССАСОатСАасСсталостасстааТСАААвасСтТТСстТАТСССАСССАСАТ сессстаслатааоАвАаСААТасаСАаССапАСААСААСТАСААаАССАСсасСстоСсСатаст соАСстТоСОАСсаастостСстТоСТСстТАСАаСААХаСтТоАССаставсАСААсАааСсАсатасСАасСА саоОААСаТсТсТСАТаСтТоСаТОАТаСАТОАааСТСтТаСАСААССАСТАСАСаСАСААСАаС зо стотосстатотоСсааастТАААТОАТАСТТСаААТТОСТАСААСАСАТОАТААСАТАСАТТОАТИА
СТ ТавАСААДАССАСААСТАЧААТаСАСТаАААААААТОаСТТТАТТТИаТтТадААТТТатаАТастАТ тТастТТАТТТаТААССАТТАТААДИаСТасААТААДАСААСТТААСААСААСААТТасСАТТСАТТТТАТОИ ттсАватТтсАласаооАасататаваА
ЗЕО ІО МО: 163 КДНКІ С РО1В1088, РО181090, РО181091, РОТ1В1092 тТоТОАТААСАСТСАСАаОаТААСТОССЯтТассетасСтТаттААСсаставАасааСАататАсато тедасАХатастсстта7астассаСаСаСаССАССАСАСАТААТАИСТааАСАВАСТААСАСАСТИт тоСстТТоСАТОСЕТСТТТТСоТаСАСТСАССИТССТТАВАТССАСТАСТОСАСТОТОСТОААССТТ соСасСсСсАССАТОССТТОСОСТОТаСАССТТастТАТТОСТаАТОССООССОаСССАААСТАТАСАСОИ
СсСпАВАТССТОаСТаАСАСАСТСОТОСтТасССАСАСТОТСТОТОТСоТОоСтТаОАСААСавОаССАСАСТ 430 пАССТаСАССООССАсСАаСАаСттСАаСАаСАаСтТАССТОаСАСТОСТАССАССАСАААССТОС якставоссстовастасСстоАТСТАСАаСАССАаСААсСсТассСАаСааСАТоССТОАТССВаТТТ тотавСсАаСОаСАТСТОССАСАЧАТТАСАСАСТОАССАТоАСаССОСЯСтавААССтТОдасАТТТТО сСататТАСТАСТаССАССАатТАССАСССОССАХОСссСсСсСстТаАССТТОСВССИССАаайААСАААаСстТа
АААТСААДОССОЯТАСОССТаИСТаСАССАТСТатТСТТсСАТСТТОССасССАТСТОАТОАОСАСТТОААА тотТабААСТОаССТОТОТттТатТатТасСсСтТастТОААТААСТТСТАТСССАСАСАСОаССАААатАСАИТОИ вААДССТасСАТААСОЯСССТОСААТоСИДаТААСТОССАСОАсаАатаТСАСАСАаСАСОАСАССАА вОАСсАаСАССТАСАИССТСАаСАаСАСССТаАСаСтаАаСАААаСАВАСТАССАСАААСАСААА стотТАсасстасОААаТСАСССАТСАсОоассталастоаСССаТСАСАААаАаСТТСААСАсО савАаадатаТТАатаАТТСИААТТССТАаЙААСАСАТаАТААаАТАСАТТОАТОАаИТТТаСсАСААДАС
САСААСТАСААТасСАатаАААААААТастТТ ТАТІ ТатаАААТТТатаАТастАТТаСТТТАТТТИатТА
АССАТТАТААДасТтасСААтТАААСААатТААСААСААСААТТасСАТТСАТТТТАТИатттсАсаИаттСАас севслсататаваА
ЗЕО ПО МО: 164 КДНКІ С РО1В81089, РО181093, РО181094, РОТ181095 тТоТОАТААСАСТСАСАаОаТААСТОССЯтТассетасСтТаттААСсаставАасааСАататАсато 5Б тоАССсАОСТАСТОСТТастТассаСаСасСаССАССАСАСАТААТАИСТаАСАВАСТААСАСАСТаИт тоСстТТоСАТОСЕТСТТТТСоТаСАСТСАССИТССТТАВАТССАСТАСТОСАСТОТОСТОААССТТ соСасСсСсАССАТОССТТОСОСТОТаСАССТТастТАТТОСТОаАТОССОСОаССОаСССАААаЙТАТАСАСС
СсСпАВАТССТОаСТаАСАСАСТСОТОСтТасССАСАСТОТСТОТОТСоТОоСтТаОАСААСавОаССАСАСТ сАастТаСАсСсасССсАаСАсСАаСсатасСсААлаСАасСтТАССтТасСАСТОСТАССАССАаАААССТас во АСсСТаОССсСсСсСТоОСОаСстТасСстаАТСТАСАаСАССАаСААССТООССАсССааСАТОССТалтсааттт тотаасдаСсавАТСТайСАСАСАТТАСАСАСТаАССАТСАа,аСсСсСваСтавААсСсталасАТТТТа сса,ататАСТАСТасСАССАатАССАССССЯСАМ,аооосСстаАССтосаССАсСацпААСААдастас
АААТСААХСССЯЯТАСВЯтТааСТасСАССАТСТаТСТТСАТСТІсСсСсасСсСАТСТаАтТаАаСАСТТаААА тотавААстассттаттатата7асстастаААТААСТТСТАТСССАЧАпАпаССАААаТтАСАСТа вАдсатТасАтТААСасссСстоСААТССатААСТОССАсСаА,вАаатТатСАСАсАа,аСАа,сАСАаСАА апАСАаСАССТАСАИ,ССтТСАаСАаСАСССтТадсастаАаСАААаСАпАСтТАСПАпАААСАСААА аттТАсасстасСспААдатоАСССАТСАСЬЬСССТОАа,аСТСасссСатСАСАААЧАаСТ ТСААСАсцаИ саадсАдатТатТАатаАТТСИААТТССТАСААСАСАТаАТААСАТАСАТТаАТаАдаИтттасАСАААС
САСААСТАПААТасСАаТаАААААААТасТТ ТАТ ТатТаАААТТТатаАТаТстАТТастТТАТТТатА
АССАТТАТАДаСТасААТАААСААДИТТААСААСААСААТТасСАТТСАТ ТТАТатТттсАСаИтТтСАсОа сссадвататасад
Афінність антитіл до РО-1 людини й яванського макака вимірювали з використанням ЗРК, як описано в прикладі 1. Антитіла зв'язували РО-1 людини зі значенням Ко у діапазоні від 1х108 М до 10х10-79 М (таблиця 28) і РО-1 яванського макака зі значенням Ко у діапазоні від 7х108 М до 1х109 М (таблиця 26). Афінності більшості варіантів РО1В878 із дозрілої афінністю покращилися приблизно в 100 разів у порівнянні з вихідним антитілом.
Таблиця 28
Таблиця 29
РО181086, РО1ТВ1090 і РО181094 характеризували за їхньою здатністю інгібувати активовані Т-клітини в аналізі СММ-специфічної вторинної відповіді (аналіз СММУ-МКПК, описаний у прикладі 1). У таблиці 30 наведено середнє відсоткове значення інгібування для двох донорів в одному експерименті. Усі досліджені антитіла інгібували в аналізі СММ- специфічну вторинну відповідь на величину 70 95 або більше.
Таблиця 30 11111111. | РОїВіо86 | РОЇВТ090 | РОЇВІ094 | юс (Середній Зеінгібування | 727. | 748 | 7798 | 60
Приклад 9. Агоністичні антитіла до РО-1 вибірково впливають на хронічно активовані Т-
клітини пам'яті
Було виявлено, що РО-1 головним чином було експресовано на Т-клітинах пам'яті (клітини
СО4580У), але не на інтактних Т-клітинах, і було виявлено посилену експресію при активації Т- клітин. Експресія РО-1 підвищувалася в Т-клітинах пам'яті, стимульованих пептгидами СММ (Фіг. 8А).
Антитіла РО1В849 і РО18878 досліджували на здатність інгібувати проліферацію активованих Т-клітин пам'яті СО4: або СО8: із використанням МКПК, активованих СММ. Як
РО18849, так і РО1В878 інгібували проліферацію СММУ-специфічно активованих МКПК в аналізі вторинної відповіді СМУ-МКПК (Фіг. 88).
Приклад 10. Агоністичні антитіла до РО-1 виснажують кількість активованих, але не спочиваючих Т-клітин пам'яті шляхом АЗКЦ
Антитіла РО1В849 і РО18878 досліджували на здатність опосередковувати АЗКЦ активованих Т-клітин пам'яті або спочиваючих Т-клітин пам'яті з використанням як ефекторних клітин МК або МКПК. Було встановлено, що активовані Т-клітини пам'яті мають більш високу експресію РО-1 у порівнянні зі спочиваючими Т-клітинами пам'яті. Експеримент проводили відповідно до протоколу, описаному в прикладі 1. РО1В8849 і РОІТ1В878 експресували в двох окремих клітинних лініях СНО, причому одна лінія продукувала антитіла з нормальним для СНО профілем глікозилювання, а інша продукувала антитіла, які мають знижений вміст фукозильних вуглеводів (наприклад, низькофукозна (ІЕЕ) клітинна лінія). Антитіла, які експресували в низькофукозній клітинній лінії, мали вміст фукозилу приблизно 1-15 95.
РО18849 і РО1Т18878 викликали АЗКЦ активованих Т-клітин пам'яті як у присутності як ефекторних клітин як МК (Фіг. 9А, ліва панель), так і МКПК (Фіг. 9А, права панель). Антитіла з низьким вмістом фукози (РО18849-ІЕ і РО1В878-І Е) демонстрували сильнішу активність АЗКЦ щодо Т-клітин пам'яті. РО18849 і РО18878 виявилися нездатними викликати АЗКЦ, яку можна виявити, у спочиваючих Т-клітин, які експресують низькі рівні РО-1, у присутності як ефекторних клітин як МК (Фіг. 10А, ліва панель), так і МКПК (Фіг. 10А, права панель). РО18849-І Е і РО1В878-
Е викликали низький рівень АЗКЦ у присутності МК-клітин або МКПК.
Приклад 11. Агоністичні антитіла до РО-1 не викликають КЗЦ
РО18849 і РО18В8878 досліджували на здатність опосередковувати КЗЦ активованих
Зо загальних Т-клітин при додаванні кролячого комплементу. Активовані Т-клітини мають більш високу експресію РО-1 у порівнянні зі спочиваючими Т-клітинами. Експеримент проводили відповідно до протоколу, описаному в прикладі 1. РО18849 і РО1Т1В8878 не викликали КЗЦ активованих Т-клітин у досліджуваних концентраціях (Фіг. 11). Позитивний контроль ОКТЗ демонстрував КЗЦ-активність щодо активованих Т-клітин у присутності, але не за відсутності комплементу.
Приклад 12. Антитіла з дозрілої афінністю не блокують зв'язування РО-1 із РО-Ї 1
Вибрані антитіла досліджували на здатність блокувати зв'язування декстрамерізованного
РО-Ї1-Рс з експресуючими РО-1 клітинами «игКкаї Експеримент проводили відповідно до протоколу, описаного нижче. РО18878, РО181090 і РО1В1094 не блокували зв'язування РО-1 1 у досліджуваних концентраціях (Фіг. 12). Як позитивний контроль було показано відоме антитіло- антагоніст, яке конкурує з РО-І 1 за зв'язування з РО-1 дозозалежним чином.
Спосіб: Біотинільований РО-ІЇ 1-Ес (Асго Віозузіетв) і декстрамери, кон'юговані з 5А й АРС (Іттидех), готували в 4-кратній концентрації й змішували у співвідношенні 100 нМ: 10 нМ у буфері для забарвлення. Для отримання негативних контролів і контролів неспецифічного зв'язування таким самим чином готували суміші біотинільованого Ідс1-Ес із декстрамерами й тільки декстрамерів із середовищем. Цю суміш накривали фольгою й інкубували на льоду протягом однієї години при підготовці решти експерименту. Готували послідовні розведення досліджуваних антитіл у буфері для забарвлення з 2х концентрацією по 20нМ,2 нМій0,2 нМ.
Клітини УигКаї, які експресували РО-1, збирали в день аналізу й одноразово промивали буфером для забарвлення (ВО РІагтіпдеп) шляхом центрифугування клітин при 300 4д протягом 5 хвилин за температури 4 "С. Клітини підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували в концентрації 2х105 клітин/мл у буфері для забарвлення. Клітини додавали по 25 мкл/лунку (50 000 клітин/лунку) в 9б6-лунковий планшет для аналізу з О-подібним дном із подальшим додаванням підготовлених досліджуваних антитіл по 50 мкл/лунку. Клітини з антитілами інкубували на льоду протягом 15 хвилин. Попередньо змішані комплекси біотинільований РО-І1-Ес: декстрамер, біотинільований Ідс1-Ес: декстрамер і декстрамери: буфер додавали по 25 мкл/лунку. Цю суміш клітин, антитіл і РО-І.1, зв'язаного з декстрамерами, інкубували на льоду протягом 1 години й закривали фольгою.
Клітини двічі промивали шляхом додавання 150 мкл буферу для забарвлення, бо центрифугували при 300 д протягом 5 хвилин для осадження клітин і струшували планшети для видалення супернатантів. Клітинний осад після останнього промивання ресуспендували в 40 мкл рухомого буферу ІпіейСуї (буфер ВО для забарвлення з додаванням 1 мМ ЕДТА ії 0,1 95 плюронової кислоти), що містив розведений 1: 1000 зелений барвник на життєздатність клітин зЗуюх дгеєп Іме/деай сеї! (ТнептовРїізПег). Кінцеві концентрації антитіл в аналізі складали 10 нМ, 1 нМ і 0,1 нМ. Кінцева концентрація біотинільованого білка ліганду РО-І 1-Ес складала 25 НМ.
Кінцева концентрація декстрамеру складала 2,5 НМ.
Планшети аналізували на приладі іде 5сгеепег (ІптеПСу). Якщо коротко, клітини гейтували на ЕС5/505 для видалення сміття. Синглети гейтували на 5С5-А/5С5-Н і з популяції синглетів, живі клітини гейтували на каналі з низьким ВІ 1 як негативні за зеленим забарвленням Зуїох на життєздатність. Відсотковий вміст позитивних живих клітин, що зв'язуються з комплексами РО-
І 1-Рс-декстрамер, оцінювали за геометричним середнім на каналі КІ1/АРС і порівнювали з негативним контролем, зв'язування тільки з комплексом декстрамер-Ес. З використанням додаткових показників у програмному забезпеченні РогеСуї (програмне забезпечення компанії
ІптейіСу)ю обчислювали позитивну за РО-Ї1 популяцію во від популяції живих клітин.
Відсоткове значення специфічного зв'язування з РО-Ї1 розраховували в такий спосіб: (90 позитивних з тАб - 95 позитивних із комплексом Ідсе1-Ес біотин декстрамер) / (95 позитивних із ізотипічним контролем - 95 позитивних із комплексом Ідс1-Ес біотин декстрамер) х 100. Кінцеві результати зведено в таблицю Ехсе! і графічно представлено в Ргізт, із демонстрацією 95 зв'язування ліганду РО-11 у присутності тАб до РО-1.
Приклад 13. Агоністичні антитіла до РО-1 ефективні в мишачій моделі захворювання "трансплантат проти хазяїна" (зУНО)
Для вивчення впливу тАБб-агоністів РО-1 на патогенні Т-клітини іп мімо було розроблено модель захворювання "трансплантат проти хазяїна" при ксеногенній трансплантації (Хепо-
СМУНО) шляхом адаптивного перенесення мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК) людини мишам лінії МОЮ-всій ІП -2гугч! (МБО) з імунною недостатністю. Самиць мишей лінії
МС (вік 7-9 тижнів) отримували в лабораторії даскбхоп І арх. Перед використанням мишей поміщали в карантин у віварії на один тиждень. Заморожені МКПК людини, виділені з лейкоцитарної плівки, отримували від компанії АїйСеїЇх, м. Аламеда, штат Каліфорнія, США.
Перед ін'єкцією заморожені клітини швидко розморожували за температури 37 "С на водяній
Зо бані й З рази промивали стерильним фосфатно-сольовим буферним розчином (ФБР) шляхом центрифугування при 500 ду протягом 5 хв за кімнатної температури. Клітини суспендували в холодному ФБР з отриманням кінцевої концентрації клітин 50х105/мл.
Тварин рандомізували за масою тіла й розділяли на різні групи лікування (М-10/групу). Після рандомізації мишей, що знаходилися в свідомості й вільно переміщалися, отримували опромінення всього тіла 100 рад (1 Гр) за допомогою приладу Саттасеке 3000 Еїап Ігтаадіаг (9,72 Гр/хв). Мишей повертали назад до кліток, де вони утримувались.
Кожна миша отримувала 25х105 людських МКПК в обсязі 500 мкл внутрішньоочеревинно.
Щодня реєстрували показники клінічної оцінки й масу тіла кожної тварини відповідно до таблиці 31. Мишей, які втратили 2 20 95 від маси тіла, вбивали, і реєстрували їхні показники клінічної оцінки в кінцевій точці відповідно до рекомендацій організації ІАСОС. Усіх тварин піддавали евтаназії на 21 день. Відбирали селезінки для аналізу сортування флуоресцентно-активованих клітин (ГАС5). Для гістологічних аналізів відбирали тканини шкіри й товстої кишки.
Таблиця 31 шини 2 ЦДоБЮЩ
Опис т, клінічної оцінки (Звичайний станбадьоростійреакцій.д/ 77711101 підштовхуванні несвідомий стан
Мишам внутрішньоочеревинно вводили по 10 мг/кг тАб РО18505, РО18506, РО1В849 і
РО18878, які були клоновані як химерні антитіла тідб2а, а також тАбБб-антагоніст до РО-1 (РО18786 на мишачому ефекторному неактивному Ес) за схемою двічі на день раз у 4 дні/ двічі на день раз у З дні (введення в дні 0, 4, 7, 11, 14 ії 18). СТГ А-4-Ід, який використовували як контроль, вводили за схемою двічі на день раз у З дні (день 0, 3, 6, 9, 12, 15 і 18) по 10 мг/кг внутрішньоочеревинно.
Після завершення дослідження селезінки переносили в холодне середовище КРМІ1640.
Після протирання селезінок через 70 мкм фільтр і осадження клітин центрифугуванням при 1200 об./хв протягом 5 хвилин за температури 4 "С еритроцити лізували в лізуючому буфері
АСК (Гопла) на льоду протягом 5 хвилин і багаторазово промивали в буфері для БГАС5 (ФБР/0,5 95 ВБА/2 мМ ЕДТА). Життєздатність спленоцитів оцінювали шляхом забарвлення клітин барвником на життєздатність еї506б (еВіохсіепсе) відповідно до інструкцій виробника.
Спленоцити інкубували з блокувальником людського й мишачого Ес (ВО Віозсіепсе5) на льоду протягом 15 хв, потім забарвлювали оптимальними концентраціями кон'югованих із флуорохромом тАБр (1х106 клітин у 100 мкл буферу ВгШапі 5їаіїп) у мікротітрувальних планшетах із О-подібним дном за температури 4 "С протягом 30 хвилин і фіксували буфером
Еїхайоп (ВО Віозсіепсе5). До кожного зразка додавали гранули Соципі Вгйе (Тпептоїйх5пег). Як негативні контролі для кожного флуорохрома готували контролі ЕМО (флуоресценція мінус один). Зразки аналізували на приладі ГКІ (ВО Віозсіепсе5з). Для аналізу на регуляторні Т- клітини використовували наступні тАбБ: антитіло до пСО45/білок перідинінхлорофіл-альфа (РСР, клон 201), антитіло до ЕохРЗ/алофікоціанін (АРС, клон реСНІ01), антитіло до поСОЗ/алофікоціанін 7 (АРС-Су7, клон НіТЗа), антитіло до ПСОраА/ВгіШапі мМіоіеї 605 (ВМб605, клон
ОКТаЯ) й антитіло до пСО25/ВгіПШапі міоїе: 650 (8М650, клон М-А251). Регуляторні Т-клітини визначали як НСр45-0003-пС04 ж, Гохр3-СО25 к.
На Фіг. 13А наведено, що лікування РО1ТВ505-тідс2га і РО18506-тідс2а запобігало розвитку захворювання в мишачій моделі СмНО. На Фіг. 138 наведено, що лікування РО18505- тідога і РО18506-тідога запобігало зниженню маси тіла в мишачій моделі СУНО. На Фіг. 14А наведено, що лікування РО18849-тідсга і РОТ18878-тідс2а запобігало розвитку захворювання в мишачій моделі ЗУНО. На Фіг. 1488 наведено, що лікування РО1В849-тідс2а і РО1В878- тідога запобігало зниженню маси тіла в мишачій моделі СМНО. Втрата маси тіла й погіршення показників клінічної оцінки були пов'язані зі збільшенням числа регуляторних Т-клітин у селезінці. На Фіг. 15 наведена частота появи Тгед у селезінці тварин, які отримали лікування за допомогою РО18849-тідсг2а або РО18878-тіІдСсга.
Зо Приклад 14. Агоністичні антитіла до РО-1 виснажують Т-фолікулярні хелперні клітини (Тех) або Т-периферичні хелперні клітини (Тпх)
МКПК людини виймали з кріосховища з рідким азотом і швидко розморожували на водяній бані за температури 37 "С до повного відтавання. Вміст флакона переносили в стерильну конічну пробірку місткістю 50 мл (для кожного донора використовували окремі пробірки) і додавали вв кожну пробірку по краплях повне середовище КРМІ (1095 ЕВ5, 1х пеніцилін/стрептоміцин, 1х піруват натрію) до загального обсягу 15 мл. Клітини центрифугували при 250 д протягом 10 хв за кімнатної температури, потім видаляли супернатант і ресуспендували клітини в 5-10 мл повного середовища й підраховували їх із використанням витіснення трипанового синього. Клітини ресуспендували в концентрації 2,5х106 клітин/мл і висівали по 2,5х105 клітин/лунку (- 100 мкл/лунку) в трьох повторностях у 96-лунковий стерильний планшет із полістиролу з О-подібним дном. тАб до РО-1 або ізотипічний контроль
ІЧДО1 людини розводили до 4х кінцевої концентрації й додавали по 50 мкл/лунку до відповідних лунок. Після додавання антитіл додавали сироватку здорової людини до кінцевої концентрації 5 95. Загальний обсяг у кожній лунці складав 200 мкл, і клітини інкубували протягом 96 годин за температури 37 "С, 5 95 СО». На додаток до зразків у декілька лунок висівали додаткові клітини, вносили 5 95 сироватки людини й інкубували разом з обробленими зразками, для застосування як контролів забарвлення в проточній цитометрії.
Після інкубації планшети центрифугували при 350 9д протягом 5 хв і вакуумом відбирали супернатанти. Клітини ресуспендували в 200 мкл ФБР, вміст лунок-повторів об'єднували й переносили на новий 96-лунковий планшет із О-подібним дном для забарвлення в проточній цитометрії. Об'єднані клітини центрифугували при 350 д протягом 5 хв, супернатанти відбирали вакуумом і до кожної лунки зі зразком додавали флуоресцентний коктейль антитіл (таблицю використаних антитіл наведено нижче). Додаткові клітини, призначені для контролів, забарвлювали коктейлями ЕМО для виявлення критичних маркерів, таких як, крім іншого, РО-1,
СХСМК5, ІСО5, для застосування в аналізі з метою визначення гейтування. Клітини забарвлювали протягом 25 хв у темряві за кімнатної температури, а потім центрифугували при 350 д протягом 5 хв. Клітини двічі промивали в 200 мкл ФБР, після чого в кожну лунку додавали по 100 мкл 4 95-го параформальдегіду для фіксації клітин. Клітини фіксували протягом 10 хв у темряві за температури 4 "С, потім один раз промивали ФБР ч-- 1 95 В5А і ресуспендували в 200 бо мкл ФБР -- 1 95 ВБА. Гранули для підрахунку (Іпмігодеп) додавали в кількості 5 мкл/лунку (5000 гранул) на кожен зразок і аналізували зразки на проточному цитометрі ВО І ЗКІЇ. Дані проточної цитометрії аналізували з використанням програмного забезпечення Ріомло. Підрахунок зразків нормалізували за кількістю гранул таким чином: к-ть клітин у зразку - (к-ть підрахованих клітинх5000 доданих гранул) / (к-ть підрахованих гранул). Зразки нормалізували за ізотипічним контролем пиЇдсї!і у такий спосіб: (нормалізована за гранулами кількість клітин "зразка" / нормалізована за гранулами кількість клітин "ізотипу") х 100 ії результат виражали у відсотках (965). Для даних будували графіки за допомогою програмного забезпечення сгарпРаай Ргізт (вер. 7).
У ході аналізу були описані такі популяції клітин:
Т-фолікулярні хелперні клітини (Тех): живі, ср19-с2056- /бра-сСраб5вВоч/НІ АВ СхХоВА5 І СО5аАРО1 я;
Т-периферичні хелперні клітини (Тпх): живі СО19-2056-/604-004580-/НІ АОВя/СХОВЬ-
ЛСО5-АРОЇ1 к; комбінована популяція Тех/ Глх: живі, СО19-20056-/2604-504580-/НІ АОВ/ЛСО5АРОТ кю.
На Фіг.16 наведено криві залежності "доза--відповідь" для виснаження чисельності об'єднаної популяції ТФх/Гпх, опосередкованого антитілами РОІ1В878, РО18В878-РІ (низькофукозне), РО1В81090 й РО1В1094. Дані представлені як середній 9о кратності зміни чисельності клітин Тех/Гпх щодо ізотипічного контролю при використанні п-8 здорових донорів- людей (п-7 для РЮО1В1090). Антитілло РО18В878-РЇ найбільш ефективно виснажувало чисельність популяції ТФх/ТГпх.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 9САМ5Б5ЕМ ВІОТЕСН, ІМС.
РОБЕКУ, КАВЕМ
СНЕМ, ОІАМОС
СОБЕ, 5ПХАММЕ
САВОМЕВ, РЕВВА
СПО, УАМХІА
НАМЕТІ, РАМОМ
НІТСНСОСК, 5НАММОМ
ІАСОМВЕ, АММ
ЦО, ОСІМОСАМ
МАГАМІУА, ВАМІ
ОВІОУБКУ, УЕУМСЕМІХА 5ОВОО5Н, РЕОМАМ 5МІЕСКІ, МЕТІБ5А
МІБКІМБОМ, РЕЕРТІ «1205 АНТИТІЛА, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЮТЬ РО-1, І СПОСОБИ ІХ ВИКОРИСТАННЯ «1305 90ВІ5131ЖОРСТ «1405 ПЕРЕВІДСТУПЛЕННЯ ПРАВ «141» 04.06.2018 «1505 62/515188 «1515 05.06.2017 «150» 62/648114 «1515 26.03.2018 «1505» 62/673185 «151» 18.05.2018 «1605 166 «1705 РабепесІпПп, версія 3.5 бо «2105 1 «2115 150
«212» РЕТ «213» Ношо зарієпь «4005 1
Рго с1у Тер Робе Гецй Авр бек Рго Ар Акуд Рго Тгр АБп о Рго Рго ТіПг 1 5 10 15
Рпе бек Рго Аїа Іецйц Іїецйп Уаії Уаі Тс бі сб1у Авр АБп Аїа ТПг Ріє 20 25 30
ТПЕ Сув Бек РіПе бек Авп ТПг бек біц бек Рбе Уаі! Іецй АвБп Тгр Туг 35 40 45
Акуд Меє бек Рго Бек АвБп обіп ТБг Авр Гув ІТеп Аза Аза Рпе Рго сіц 50 З бо
Авр Агуд бек біп Рго бі1у біп Авр Суб Агуд Рпе Агуд Уаі ТПг сіп Гей 65 70 75 80
Рго Авп б1іу Агуд Авр Рпе Нів Ме бек Уаі Уаії Агд Аїа Аг9д Аг Авп 85 90 95
Авр Бек сіу ТПг Тук Іец Сув бі1у Аї1а І1е бек Гей Аза Рго Гпув Аїа 100 105 110 біп І1е пув сій Бек Гей Агуд Аїа сій Гей Агуд Уаі ТБг бі Агд Агд 115 120 125
А1їа сій Маї Рго ТБПг Аза Нів Рго бек Рго бек Рго Агуд Рго Аїа 0Щ1У
Зо 130 135 140 сіп Рбе сбіп ТПг Геч Уаї1! 145 150 «2105 2 «211» 10 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 2 сіу Тук ТПЕ Рре ТПг Авр Туг бек Меє Нів 1 5 10 «2105 З «211» 10 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 З
ТЕр Іїе АвБп Ії1е біц ТП б1у бій Рго Тс 1 5 10 60 «2105 4
«2115 12 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 4
Авр Тук Тук біу ТПг Тук Рпе Туг Аїа Меє Авр Туг 1 5 10 «2105 5 «2115 12 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 5
ТПг Аїа бек бек бек Уаі бек бек бек Туг Іец Нів 1 5 10 «2105 6 «2115 7 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 6
Зек ТПг бек Авп Те Аза бек 1 5 «2105 7 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 7
Нів біп Тук Нів Агкд бек Рго Гей ТЕПг 1 5 «2105 8 «2115 121 «2125 РВТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид бо «4005 8
Авр Уа1 сіп Гец біп біц бек біу Рко біцш Тецйп Ппув Ппув Рго біу бій 1 5 10 15
ТПЕ Уаї пув Іїе бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПгЕ Рре ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тр Уаі Гув біп Аїа Ркго б1у Ппув с1у Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 с1у Тер І1е АБп І1їе бій ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аза Авр АвБр Ріе 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе Аза РпПе бек Гей сій ТПг бБег Аза бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе Авп Авп Гей Гпув Авп бій Авр ТБг Аїа ТПг Тук Ропе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр о Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг Аїа Меє Авр Туг Тгр с1У 100 105 110 біп б1у ТПг Тпс Гей ТПг Уа1і бек 5бег 115 120 «2105 9 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 9 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек сбіу бек біш Геп пув Гув Рго с1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго бі1у біп сі1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе бо
ТП б1у Акуд Рбе Уаї Ріе бек Гей Авр ТПг бек Уаі! бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 50 Тем біп І1е Сув Бек Гей Ггув Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Роре Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг А1їа Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 55 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105 10 60 «2115 121 «212» РЕТ
«2135 Штучна послідовність «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 10 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу Бек бій Гей Ппув пуб Рго с1у А1а 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго бі1у біп сі1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе 50 З бо
ТПг б1у Агуд РібПе Уа1! РіПе бек Гец Авр ТПг бек Уа! бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе бек Бек Гей пув Аза бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук РПе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг А1їа Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег
Зо 115 120 «2105 11 «2115» 363 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 11 чаєдеасадс ЕєєЄсаддадеЕс аддассодад ссдаадаадс ссддададас адссаадаєс бо
Есседсаадд сЕЄєсСЕддеєва бассеЕссаса дасстаєсссаа сСдсассдддІ даадсаддсес 120 ссаддааадд дЕссааадесд дасдддсєда агсааасаєсд адассддесда дссаасатає 180 чдсачаєчдасе Єсааддадасу ЧЕСЄСдЧссСЕЄсС ЄСсСЕссоодааа ссессдссад сассдсстає 240
Есдсадаєса асаассссаа ааасдаддас асоудстасає асеЕєссдедс гададчаєсас Зоо
БасодадрасеЕє асеЕєстаєдс баєддассас сддддасєсаад дсассасссс сасадессессс 3З6о са 363 «2105 12 «2115» 363 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність 60 «220»
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 12 садчдсдсадс ЄддЕдсадеЕСсС гддаадсддаа сєдаадааас сгддадсссс ЄдЕЧсааачед бо
ЕсЕєдеаадд ссадсуддстра сассеєссасс дасрасадса єдсасерддЧдЕ дсддсаддес 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддссдда ассаасаєсуд адассддсда дсссасстас 180 дсссадддсеЕ Есассоодасу ЧЯЧЕЄСЯОСЯДЄСссС адсссддаса сасссдесдесс сасадсстає 240 ссдсадасєсє дссссссдаа ддссдаадає асадссуєудє асссссдсдс ссдддастас Зоо басодсассс асссстрасоудс саєддассас сСодддссадуа даасасєдуає дасадеЕдссяь 3З6о се 363 «2105 13 «2115» 363 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 13 саадсдсадс сддсдсадсс сддсадсдад седааавававас срддсдсесес саєдаадчєд бо
Зо
Есседсаадд себадсддсва сассеЕссасс дассасадса Сдсассдддс ссдасаддсес 120 ссаддасаад дсссддаасд дасдддссдуа ассаасаєсдд адасаддсда дсссасатгас 180 дсссаддуасс Ебассодддсад асєсодєдеЕеєс адсссддаса ссеЕСЄДдЕЧдЕС сассддсесстас 240 ссдсадаєса дссссссдаа ддссдаддає ассдссудрдЕ асеЕссьдсдс сададастас Зоо
Басддсассе асеЕєстасодс саєддаєсас соддддссадда дсассстддс бассєссссс 3З6о се 363 «2105 14 «2115 108 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 14 біп І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аіїа І1е Меє бек Аза бек їеш ШУ 1 2 10 15 бі Акуд Уаї ТПпс Меє ТПг Сув ТПг Аза бБег бек бек Уаї бек бек в5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп Гу Рго біу Бек Бек Рго Пув Гей Тгр 60 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гец Аза бек біу Уаі Рго Аза Агуд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек сбі1у Бек с1у ТПг Бек Тук бек Ге ТПг І1е бек бек Меє с1и 65 70 75 80
Аза сій Авр Аїа Аза ТПг Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агуд бек Рго 85 90 95
Тем ТПг Рпе сіу Аїа сіу ТПг Ппув Ге бій Геч Гуз 100 105 «2105 15 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 15 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аїа ТПг Іец бек Гей бек Рго Щ1У 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув ТПг Азїа бБег бек бек Уаї бек бек в5ег 20 25 30
Тук Гей Нів Тер Туг біп біп пув Рго сіу Гей Аза Рго Агд Іецй Іей
Зо 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гецй Аза бек б1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе 5Бег Агд Ге сіци 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза МУМаї Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агуд Бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу ТПкг Ппув Гец біц І1е Гув 100 105 «2105» 16 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 16 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аїа ТПг Іецй бек Гей бек Рго Щ1У 1 2 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув ТПг Азїа бБег бек бек Уаї бек бек в5ег 20 25 30 бо Тук Гечп Нів Тер Тукг біп сбіп Ппув Рго сбі1у Гей Аїа Рго Агуд Іецй Гей 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гецй Аза бек б1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег 50 З бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе 5Бег Агд Ге сіци 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза МУМаї Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агуд Бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу біп сіу ТПкг Ппув Гец біц І1е Гув 100 105 «2105 17 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 17 сааассдеЕсс ссасссадсс сСссадсааєс ардеЕсвдсає сессадддда асдддаєссасс бо аєдассеєдса сеЕдссадсес аадедсаадс сСссадссасс сдсассддсра ссадсадаад 120 ссаддаєсссо сссссааасс ссддаєеєсає адсасаєсса ассрддсеЕсс гсддвадесссса 180
Зо ЧдсЕСЯСсСЕєСсСа дЕддсадсоду дЕССдуддасс СсеЕСасессс ссасааєсад садсаєддвдад 240
ЧдсЕЧдаадчаєд седссасеса єсасеєдссас садсаєсаєс деЕсссссддсо сасЯяєсссоаде Зоо чдсЕдддасса адсеЕддадсеЕ дааа 324 «2105 18 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 18 чачаєсдеєдс єдасасадес ЕссЕдссаса ссдсссссдс сесссддада асдддссаса бо седадссдса ссдссадсад садсдсдадс адсадстасс гбдсасрддра ссадсадааа 120 сседдассдуд ссссесдудсе дссдасстас адсассадса асссддссад сддсассссье 180 чаєсчдЕвеє седдсадсодд аєсєддсаса дассссасас сдассаєсад ссддссддаа 240 сссдаддасс ссдссодсдса ссассдссас садсрассасс ддадссссст дассеЕссддс Зоо садддаасаа адссддааає саад 324 «2105 19 «2115 324 6о0 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 19 чачаєсдеєдс єдасасадес ЕссЕдссаса ссдсссссдс сесссддада асдддссаса бо седадссдса ссдссадсад садсдесдадс адсадстасс гбдсасерддра ссадсадааа 120 сссддассдд ссссссддсс дссдаєстас адсассадса ассгрддссад сддсаєссссе 180 чаєсдчдЕвеЕ седдсадсодд аєсєддсаса дассасасас сСдассаєсад ссддссддаа 240 ссЕдадчасєЕ ссодссудєдеа серасрдссас садсассасс ддадсссссе дассессодс Зоо садддаасаа адссддааає саад 324 «2105 20 «2115» 451 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 20
Авр Уа1 сіп Гец біп біц бек біу Рко біцш Тейп Ппув Ппув Рго біу бій
Зо 1 2 10 15
ТПЕ Уаї пув Іїе бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПгЕ Рре ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Маії Ппув сіп Аїа Рго сбіу Ппув с1у Тем Гпув Тгр Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аза АвБр АвБр РіПе 50 З бо пув б1у Акуд Рпе Аза РпПе бек Гей сій ТПг бек Аза бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе Авп Авп Гей Гпув Авп бій Авр ТБг Аїа ТПг Тук Ропе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр о Туг Тук біу ТПг Тук Рпе Туг Аїа Меє Авр Туг Тгр с1У 100 105 110 сіп б1іу ТЕ ТрПг Гей ТБг о Уаї! бек бек Аїа бек ТПг Пув б1іу Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гейш Аза Рго бек бек пуб бек ТПг бек с1у со1у ТПг Аї1а 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маї Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу Аїа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рібе Рго А1а 60 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тугк Бек Гей бек бек Уаії Уаїії ТіПг Уаї 180 185 190
Ркго бек бек бек Гей бі1у ТПг сбіп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1 Авп Нів 195 200 205
Тпув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Рго пув бек Сув 210 215 220
Авр Ппув ТПг Нів Тк Суб Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Гей Іецч С1Уу 225 230 235 240 б1у Ркго Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТПг Сув Уаії Уа1і Уаі Авр Уа1і1 бек Нів 260 265 270 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Агуд Уаї Уаї бек Уаї Ггецп ТпПкК Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Гей Ап 01Уу 305 310 315 320
Тпув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335
Зо біш Гув ТПг Іїе Бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд бій сіц Месє ТПг Губв Авп о біп Уаї 5ег 355 360 365
Тецп ТПпкг Сув Геп Уаії Ппув сіу Рпе Туг Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уа1ї сій 370 375 380
Тер бій Бек Авп біу біп Рго б1іц Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек РПпе РпПе Гей Тукг бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! Рпе бБег Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек Тецй бек Іец 5ег 435 440 445
Ркго с1у Пув 450 «2105 21 «211» 451 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 21 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу Бек бій Гей пув Пув Рго с1у Аїа 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд сіп Аїа Рго сбіу біп сі1у Гечп сій Тгр Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе 50 55 бо
ТпПг б1у Акуд Рбе Уаії РПе бек Гец Авр ТПг бек Уаії бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе Сув Бек Гей пув Аза бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук РПе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг Аїа Меє Авр Туг Текр с1У 100 105 110 сіп бі1у ТЕ Гецп Уаії ТБбг Уа1ї бек бек Аїа бек ТПг Пув б1іу Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гейш Аза Рго бек Бек Гпув бек ТПг бек с1у со1у ТПг Аї1а 130 135 140
Зо
А1їа гей сіу Сув Іец Маї Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу Аїа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рібе Рго А1а
З5 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тугк Бек Гей бек бек Уаії Уаїії ТіПг Уаї 180 185 190
Рго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук І1їе Сув Авп Уаї АБп Нів 195 200 205
Тпув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Рго пув бек Сув 210 215 220
Авр пув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сій Гец ГІец с1Уу 225 230 235 240 б1у Ркго Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е бек Агуд ТПг Рго бій Уаії ТПг Сув Уаії Уа1і Уаі Авр Уа1і1 бек Нів 260 265 270 січ Авр Рго біц Уаї Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300 60
Акуд Уа1 Уаї бек Уаії Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У
305 310 315 320
Тпув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш Гув ТПг Іїе Бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд бій сіц Месє ТПг Губв Авп о біп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпкг Сув Геп Уаії Ппув сіу Рпе Туг Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уа1ї сій 370 375 380
Тер бій Бек Авп біу біп Рго б1іц Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек РПпе РпПе Гей Тукг бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! Рпе бБег Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек Тецй бек Іец 5ег 435 440 445
Ркго с1у Пув 450
Зо «2105 22 «211» 451 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 22 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек сбіу бек біш Геп пув Гув Рго с1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго бі1у біп с1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе 50 З бо
ТпПг б1у Акуд Рбе Уаії РПе бек Гец Авр ТПг бек Уаії бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Пен біп І1е бек бек Гей Ггув Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Роре Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр о Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг Азїа Меє Авр Туг Тер с1У 100 105 110 60 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег
115 120 125
Уаї Рпе Рго гейш Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек с1у со1у ТПг Аї1а 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маї Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу Аїа Гей ТПг бек біу Уа1 Нів ТПг Рібе Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тугк Бек Гей бек бек Уаії Уаїії ТіПг Уаї 180 185 190
Рго бек бек бек Гей с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1їе Сув Авп Уаї АБп Нів 195 200 205
Тпув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Рго пув бек Сув 210 215 220
Авр пув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сій Гец ГІец с1Уу 225 230 235 240 б1у Ркго Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е бек Агуд ТПг Рго бій Уаії ТПг Сув Уа1 Уа1 Уаї Авр Уаії бек Нів 260 265 270
Зо січ Авр Рго біц Уаї Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій біц біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
З5
Акуд Уа1 Уаї бек Уаії Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Тпув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1 бек Авп пув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш Гув ТПг Іїе Бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТПкг Гей Рго Рго Бек Агд біц біц Меє ТБбг Гуз АвБп о біп Уаії 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпкг Сув Геп Уаії Ппув сіу Рпе Туг Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сбіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТпПг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек РПпе РпПе Гей Тукг бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! Рпе бБег Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430 бо Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Геч 5ег 435 440 445
Ркго с1у Пув «2105 23 «211» 1353 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 23 чаєдсасадс ЕєСаддадеЕс адчасссдад сеЕдаадчаадс ссддадачас адссаадаєс бо
Есседсаадд сЕЄєсСЕддеєва бассеЕссаса дасстаєсссаа сСдсассдддІ даадсаддсес 120 ссаддааадд дЕссааадесд дасдддсєда агсааасаєсд адассддесда дссаасатає 180 7 чдсачаєдасе Єсаадддасу ЧЯЧЕЄЄЧСсСсСЕСссС сссссоодааа сссссдссад сассдсстає 240
Ебдсадаєса асаассеєсаа аааєдчаддас асддстасає арєєстдедс гададаєтас Зоо
Єасодсасес асссстаєсодс саєддассас содддЕсаад дсассасесс сасадесссс 3З6о
Есадссеєсса ссаадддсесс аєсоддссссс ссссгддсас ссссссссаа дадсассосо 420 чадоаддсасад соддссседодд сеЕдсссддесс ааддассасос сСссссдаасс доаєдасоаЧчед 480 7 Есдєддаасе саддсдсссеє дассадсддс десдсасассс Ссссддссде ссгасадссс 5340
ЕсаддасеєсеЕ асесссєсад садсоасддєд ассдсдсссо ссадсадссс дддсасссад 60 асстасаєсс дсаасуєЄдаа Ссасаадссс адсаасасса аддеддасаа чааачесдад 6б6о сссааасссс дсдасаааас Ссасасардс ссассудрдсс садсасстда асесстгд9д9д 720 чддассдеєсад єсЕЄсСсЕсСЕЄ ссссссаааа сссааддаса сссісаєдає сссссддасс 78о0 о сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудрд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддсасдєдуа асоддсдєдда додеєдсасаас дссаадасаа адссдсддда ддадсадтгас 900 аасадсасує ассдЕдсдуає садсдЕссьс ассудссссдс ассаддасєд дссдаасдос 960 ааддадесаса адедсааддеє сессаасааа дсссосссад сссссаєссда даааассаєс 1020
Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса ссссдссссс ассссоаддвад 1080 7 чадаєдасса адаассаддеЕ садссєдасс сдсссддЕса ааддсесєстса Есссадсдас 1140 аєсдссоаєдоа адедддадад сааєдддсад ссддадааса ассасаадас сасдсессссс 1200 дЧдЕдсєддасе ссдасоддсесс сЕЕсЕсссесС сСасадсаадс Есассудєдда саададсад 1260 бдадасадсадд ддаасуєсьє сссаєдсесс деЕдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 асдсадаада дссЕСсСЕсСссеЕ дЕСЕССОдДУЄ ааа 1353 60 «2105 24
«2115 1353 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 24 садчдсдсадс ЄддЕдсадеЕСсС гддаадсддаа сєдаадааас сгддадсссс ЄдЕЧсааачед бо
ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс дассасадса сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддссдда ассаасаєсуд адассддсда дсссасстас 180 дсссадддсеЕ Есассоодасу ЧЯЧЕЄСЯОСЯДЄСссС адсссддаса сасссдесдесс сасадсстає 240 ссдсадасєсє дссссссдаа ддссдаадає асадссудрдЕ асеЕссьдсдсес ссодддастас Зоо басодсассс асссстрасоудс саєддассас сСодддссадуа даасасєдуає дасадеЕдссяь 3З6о
ЕседссесСса ссаадддсессс ассоддссссс сссседдсас ссессессаа дадсассесе 420 чадоаддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сСссссдаасс ддаєсдасдааєд 480
Есдєддаасе саддсдсссеє дассадсддс десдсасассс Ссссддссде ссгасадссс 5340
ЕсаддасеєсеЕ асесссесад садсудєддаєд ассдсдсссо ссадсадссс дддсасссад 60
Зо асстасаєсс дсаасуєЄдаа Ссасаадссс адсаасасса аддеддасаа чааачесдад 6б6о сссааасссс дсдасаааас Ссасасардс ссассудрдсс садсасстда асесстгд9д9д 720 чддассдеєсад єсЕЄсСсЕсСЕЄ ссссссаааа сссааддаса сссісаєдає сссссддасс 78о0 сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасдсд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддеасодєдуа асоддсодєдда додєдсасааєс дссаадасаа адссдсддда ддадсадгсас 900 аасадсасує ассдЕдсдуає садсдЕссьс ассудссссдс ассаддасєд дссдаасдос 960 ааддадеаса адедсаадудеЕ сеЕссаасааа дсссссссад сссссаєсда даааассаєс 1020
Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссдадддвад 1080 чадаєдасса адаассаддеЕ садссєдасс сдсссддЕса ааддсесєстса Есссадсдас 1140 аєсдссоаєдоа адедддадад сааєдддсад ссддадааса ассасаадас сасдсессссс 1200 дЧдЕдсєддасе ссдасоддсесс сЕЕсЕсссесС сСасадсаадс Есассудєдда саададсад 1260 бдадасадсадд ддаасуєсьсє сссаєдсссс дЕДдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 асдсадаада дссЕСсСЕсСссеЕ дЕСЕССОдДУЄ ааа 1353 «2105 25 «2115 1353 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність бо «2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 25 саадсдсадс ЄддЕдсадеЕСсС гддсадсдад сеєдааааааєс сгддсдсссс сдєдаадчаєсд бо
Есседсаадд сбадсоддсса сассеЕссасс дассасадса сСдсассдддс ссдасадасе 120 ссаддасаад дсссддаасд дасдддссдда ассаасаєсуд адасаддсда дсссасатгас 180 дсссадддсеЕ Есассоддсад аєссасдссс адсссддаса сссссдсдеЕсС сассдестас 240 ссдсадаєса дссссссдаа ддссдаддає ассдссудрдЕ асеЕссьдсдс сададастас Зоо басодсассс асссстрасоудс саєддаєсас єддадддссадуда дсассстдує гбассуєсьссь 3З6о
ЕседссесСса ссаадддсесс аєсоддссссс ссссгддсас ссссссссаа дадсассосо 420 чадоаддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сСссссдаасс ддаєсдасдааєд 480
Есдеєддаасе саддсдсссе дассадсддс дсдсасассе ЕсссуддсердЕ сстгасадесс 5340
ЕсаддасеєсеЕ асесссєсад садсоасддєд ассдсдсссо ссадсадссс дддсасссад 60 асстасаєсс дсаасуєЄдаа Ссасаадссс адсаасасса аддеддасаа чааачесдад 6б6о сссааасссс дсдасаааас Ссасасардс ссассудрдсс садсасстда асесстгд9д9д 720 чддассдеєсад єсЕЄсСсЕсСЕЄ ссссссаааа сссааддаса сссісаєдає сссссддасс 78о0
Зо сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудрд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддеасодєдуа асоддсодєдда додєдсасааєс дссаадасаа адссдсддда ддадсадгсас 900 аасадсасує ассдЕдсдуає садсдЕсссс ассуєсстьдс ассаддасьту дседааєддас 960 ааддадесаса адедсааддеє сессаасааа дсссосссад сссссаєссда даааассаєс 1020
Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссдадддвад 1080 чадаєдасса адаассаддеЕ садссєдасс ЄдссеЕддЕса ааддссЕеста ссссадсдас 1140 аєсдссоаєдоа адедддадад сааєдддсад ссддадааса ассасаадас сасдсессссс 1200 дЧдЕдсєддасе ссдасоддсесс сЕЕсЕсссесС сСасадсаадс Есассудєдда саададсад 1260 бдадасадсадд ддаасуєсьсє сссаєдсссс дЕДдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 асдсадаада дссЕсСЕсСссеЕ дЕСЕССОдДУЄ ааа 1353 «2105 26 «2115» 215 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 60 «4005 26 біп І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аїа Іїе Меє бек Аза бек їеш ШУ
1 5 10 15 бі Акуд Уаї ТПпс Меє ТПг Сув ТПг Аза бБег бек бек Уаї бек бек в5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Бек Бек Рго Пув Гей Тгр 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гец Аза бек біу Уаі Рго Аза Агуд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек сбі1у Бек с1у ТПг Бек Тугк Бек Ге ТПг І1е бек бек Меє с1и 65 70 75 80
А1ї1а бій Авр Аїа Аїа ТП Тук Тук Сув Нів біп Тук Нів Агкд бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу Аза с1і1у ТПкг Ппув Гец біц ІТец Гув Агуд ТПг Уаї Аїа 100 105 110
Аза Ркго бек Уаії Ріпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув бег 115 120 125 сбі1у ТПпг Азїа бек Уаії Уа1 Сув Гей Гей Авп АвБп Ропе Туг Рго Агд с1ци 130 135 140
А1їа пув Уаї біп Тер Гув УМаії Авр АБп Азїа Тецп біп Бек с1у Авп бег 145 150 155 160
Зо сіп бій бек Уаії ТПг бій біп Авр бек пуб Авр бек ТПг Тук бек Гейц 165 170 175 зек бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Гпув Уаї 180 185 190
З5
Тук Аїа Сув сіц Уаї ТіПг Ні біп сіу Пец бек бек Рго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 зек Ропе АвБп Агд біу б1іц Сув 40 210 215 «2105 27 «2115» 215 «212» РЕТ 45 «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 50 «4005 27 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аза ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 55 сій Агуд Азїа Тр Гей бек Сув ТПг Аза бек бек бек Уа1ї! бек бек 5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Гец Аза Рго Агд Іец Іец 60
ІТІе Тук бек ТПг бек АвБп Гецп Аза бек бі1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег
50 55 бо бі1у бек бі1у Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд Іец сій 65 70 75 80
Рго біц Авр Робе Аза МУМаї Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агд бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпЕ Рпе сіу сбіп с1іу ТПкг Ппув Гей бі Іїе пув Агд ТПг Уаї А1а 100 105 110
Аза Ркго бек Уаії Рібе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гец Гпув бег 115 120 125 сіу Тк АТїа бек Уаії Уа1 Сув Гей Гей АБп Авп Рпе Туг Рго Агд сій 130 135 140
А1їа пув Уаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Азїа Гей біп бек с1у Авп б5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП бі біп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Тук бек Ієей 165 170 175 зек Бек ТПг ІТец ТПг ІТецй бек Гув Аза Авр Тук сіц пув Нів Туз Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сіц Уаії ТіПг Ні сіп сіу Пец бек бек Рго Уа1і ТПг Гув 195 200 205
Зо зек Рпе Авп Агуд б1у біц Сув 210 215 «2105 28 «2115» 215 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 28 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аза ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув ТПг Азїа бБег бек бек Уаї бек бек в5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Гец Аза Рго Агд Іец Іец 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гецй Аза бек б1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег 50 55 бо сіу бек сі1у Бек с1у ТБг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Іец сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза МУМаї Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агуд Бек Рго 85 90 95 60
Тецп ТПпЕ Рпе сіу сбіп с1іу ТПкг Ппув Гей бі Іїе пув Агд ТПг Уаї А1а
100 105 110
Аза Ркго бек Уаії Ріпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув бег 115 120 125 сбі1у ТПпг Азїа бек Уаї Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Ропе Туг Рго Агд бій 130 135 140
А1їа пув Уаї біп Тер Гув УМаії Авр АБп Азїа Тецп біп Бек с1у Авп бег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Ієц 165 170 175
Ззек бек ТПг Гей ТПг Гей бек пув Аза Авр Тук біцш Ппув Нів Пув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сіц Уаії ТіПг Ні сіп сіу Пец бек бек Рго Уа1 ТПкгЕ ув 195 200 205 зек Ропе АвБп Агд біу б1іц Сув 210 215 «2105 29 «2115» 645 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 29 сааассдеЕсс ссасссадсс сСссадсааєс ардестрдсає сеЕСтадддда асдддесасс бо аєдассеєдса сеЕдссадсес аадедсаадс сСссадссасс сдсассддсра ссадсадаад 120 ссаддаєсссо сссссааасс ссддаєеєсає адсасаєсса ассрддсеЕсс гсддвадесссса 180
ЧдсЕСЯСсСЕєСсСа дЕддсадсоду дЕССдддасс СсеЕсСасессс ссасааєсад садсаєддвдад 240
ЧдсЕЧдаадчаєд седссасеса єсасеєдссас садсаєсаєс деЕсссссддсо сасЯяєсссоаде Зоо чЧдсЕдддасса адсеєддадсеЕ дааасдсасуд дсддссдсас сасстдесссс сассєссссд 3З6о ссаєсєдаєд адсадссдаа асссддаасе дсссссдссд сдсдсссдсе дааєсаасеєсс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддададеаасессс 480 саддачадсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассеє асадссеєсад садсасссеєд 5340 асдсеЕдадса аадсадасста сдадааасас ааадсссасд сссдсдаадс сасссаєссад 60 чассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааададсссс аасаддддад адсді 645 «2105 30 «2115» 645 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність бо «2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 30 чачаєсдеЕдс ЕдасасадеЕс Ссссдссаса ссдЕСССсСвУЯєЄ сЕССЕддада асооддссаса бо седадссдса ссдссадсад садсдсдадс адсадстасс гбдсасрддра ссадсадааа 120 сссддассдд ссссссддсс дссдаєстас адсассадса ассгрддссад сддсаєссссе 180 чаєсчдЕєеє седдсадсодд аєсєддсаса дассссасас сдассаєсад ссоаддссддаа 240 сссдаддасс ссдссодсдса ссассдссас садсрассасс ддадссссст дассеЕссддс Зоо садддаасаа адсгддааас саадсдбасуд дЕддсЕєдсас саєссдЕСся саєсеєссссд 3З6о ссаєсєсдаєд адсадссдаа асссддаасі ддссеєстЕдчеЕєвд гдЕдсстдсеЕ дааєсаасьєс 420
Ббаєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддададеаасессс 480 садчдададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 5340 асдсеєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд сссдсдаадс сасссаєсад 60 чдассЕДдадсс сдсссуєЄсас ааагдадсеєсєс аасаддодчад адесве 645 «2105 31 «2115» 645 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 31 чачаєсдеєдс єдасасадес Есссдссаса ссдссассдс ссссаддсда аададссаса бо седадссдса ссдссадсад ссссдсдеЕсс адсадстасс гбдсасерддра ссадсадаад 120 сссддассдд ссссссддсс дссдаєстас адсасаадса ассгрддссад сддсаєсссс 180 чаєадаєвєєвє ссоддсеЕсвду аадсоддсасс дассасассс сСдасаассад садассддаа 240 сссдадчасеЕ ЄсдссдЕдса серасрдссас садсассаса даадсссесс дассЕсєсдо9с Зоо садддсасса адссддааас саадсдрасуд деЕддсеЕдсас сасрседеЕсье сарсессссд 3З6о ссаєсєсдаєд адсадссдаа асссддаасі ддссеєстЕдчеЕєвд гдЕдсстдсеЕ дааєсаасьєс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасд ссссссааєсс доддеаасьсс 480 садчдададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 5340 асдсєдадса аадсадасста сдадааасас аагдсстасу ссгдсдаадс сасссаєссад 60 чассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааададсссс аасаддддад адсді 645 «2105 32 60 «2115 10 «2125 РЕТ
«2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 32 бі1у Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг Тер Меє Нів 1 5 10
«2105 33 «2115 10 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність
«2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 33 бі І1е АвБп Рго Ап Ап сіу с1у І1їе Авп 1 5 10 «2105 34 «2115 10 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 34 бі І1е АБп Рго Ап Ап Аза с1у І1їе Авп 1 5 10 «2105 35 «2115 10 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 35 бі І1е АБп Рго Ап Авр Аза с1у І1їе Авп 1 5 10 «2105 36 «2115 10 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 36 бо січ І1їе АБп Рго Ап о біп с1іу сіу І1е Авп 1 5 10
«2105 37 «2115 10 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 37 біц І1е АБп Рго Ап пув сіу сб1у І1їе Авп 1 5 10 «2105 38 «2115 10 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 38 січ І1їе АБп Рго Ап біц с1у с1іу І1е Авп 1 5 10 «2105 39 «2115 10
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 39 бі І1е АБп Рго Ап Ап І11е с1у І1їе Авп 1 5 10 «2105 40 «2115 8 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005» 40
Авр Тук Тут Авр Тук б1у с1у Туг 1 5 «2105 41 «2115 11 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 6о0 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
«4005 41
Туз Аза бек сбіп Авп Уа1 сіу ТБг Авп Уаї А1а 1 5 10 «2105 42 «2115 7 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 42 зек Аїа бек Туг Агуд Тук 5ег 1 5 «2105 43 «2115 9 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 43 біп бі1іп Ту АвБп І1е Тук Рго Туг ТПг
Зо 1 5 «2105» 44 «2115 117 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 44 біп Маї біп Гей сбіп біп Рго сіу Аїа бій Гей Уа1! пуб Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Гей бек Сув Ппув Аїа бек с1і1у Тук ТПг Рбе ТПг ТПгЕ Туг 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаї пув біп Агуд Рго біу біп б1у Іейп бій Тгр Ше 35 40 45 сб1у 611 І1їе Авп Рго Авп Авп сіу сіу І1е Авп Туг АБп бій пув РБПе 50 55 бо
Туз Кгув Гув Аїа ТПг Гей ТпПг Уа1і Авр Гпув Бек бек бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє сіп Гей бек бек Гей ТПг бек біц Авр бек А1їа Уаі1ї Тук Тук Сув 85 90 95 бо ТПЕ Іїе Авр Туг Туг Авр Тук с1у с1іу Тук Тер сб1у біп о1у ТПгс ТЕГ 100 105 110
Тем ТПг Уаї бек 5ег «2105 45 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 45 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек бі1у Аї1а сіцш Уаї Ппув Гув Рго с1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє сб1у бій І1їе Авп Рго Авп Авп сіу с1у Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе 25 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Зо Меє біц Гей бек Акуд Те Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 100 105 110
З5
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105» 46 40 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 45 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 46 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гпув Гув Рго с1у Аїа 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30
Тер Меє Нів Тгр УМаі Агуд біп Аїа Рго сіу сбіп с1у ІТеп біц Тер Меє 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго Авп А5п Аза с1іу Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе 50 55 бо 60 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уа1 Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг
65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 100 105 110
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 47 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 47 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТП Рпе ТПг Тібг Туг 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє
Зо сб1у бій І1їе Авп Рго А5п Авр Аза с1іу Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 35 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 40 ТПЕ Іїе Авр Туг Туг Авр Тук сб1у с1іу Тук Тер б1у біп с1у ТпПкг Іец 100 105 110
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 45 «2105» 48 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 50 «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 55 «4005 48 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг бо 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго Авп біп сіу с1у Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє біц Гей бек Акуд Те Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 100 105 110
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 49 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 49 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек с1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у Аїа
Зо 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30
Тер Меє Нів Тгр Уаі Агуд сбіп А1їа Рго сіу сбіп с1у Те біц Тгр Меєс 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго Ап о пув сіу с1у Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей ТпПг Уаії Авр Ггув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ Іїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сбіу Туг Тер с1у сіп с1іу Тік Іей 100 105 110
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 50 «2115» 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний бо поліпептид
«4005 50 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТП Рпе ТПг Тібг Туг 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго АвБп біц сіу с1у Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ Іїе Авр Туг Туг Авр Тук сб1у с1іу Тук Тер б1у біп с1у ТпПкг Іец 100 105 110
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 51 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 51 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПкг Робе ТПг ТіПг Туг 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє 35 40 45 сі1у бій І1е АБп Рго Авп АБп о І1е сб1іу Іїе Авп Туг Аїа сбіп Пув Ріе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 50
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бест Авр Авр ТПг Аза Уаії Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 55 100 105 110
Уа1ї1 ТрПг Уаї бек 5ег 115 бо «2105 52 «2115 351
«2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 52 саддсссаас Сдсадсадсс СддддсеЕдаа сЕєЧдЕдаадс сеЕддддсеЕєс адесдаадеЕвд бо
Есседсаадд сЕєсЕддста сассеєссасс асстасрдда єдсаседдЧдЕ даадсададд 120 сссддасаад дссссдадсд дассоддадад ассааєсста асааєдудеєдда гаєсааєтас 180 ааєдчадаадс Есаадаадаа ддссасасгруд асеєдсадаса аассссссад сасадсстас 240 аєдсадсеєса дсадссеєдас аєсеєдаддас Сссдсоаодссс ассассдрас аагсадастас Зоо
Баєдчаєвсасо доддодстрасед доддссааддс ассассссса садссссссса 351 «2105 53 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид
Зо «4005 53 саддсдсадс сддсдсадсс сСоддадссдаа дсдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо
ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 ссеЕддасадуд дсседдааєд дчасдоддсдад аєсаасссса асаасуддсдуа саєсаастас 180 дсссадааає єєсаддоадасу додєдасссод асадсддаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351 «2105 54 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 54 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо
ЕСсСЕгдсаадд ссадсуддста сасссєсасс асссаседда Єдсассдоддс дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асаасдссдуч саєсаастас 180 дсссадааає ЄЄсадоадасо доадєдасссод асадсддаса ададсасссс гбасадсстас 240 бо аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351 «2105 55 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 55 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо
ЕсЕєдеаадд ссадсуддста сассессасс асстасрдда єдсасерддЧдЕ дсддсаддес 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асдасдссддаи саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседеЕ сеЕСддседсу дадсдаєдас асадссодаєсєдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351 «2105 56 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 56 саддсдсадс сддсдсадсс сддадссдаа дсдаадааас ссддадсесесс сдеЕдааадед бо
ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 ссеЕддасадуд дсседдааєд дчасдоддсдад аєсаасссса ассадддсду саєсаастас 180 дсссадааає єєсаддоадасу додєдасссод асадсддаса ададсаєсес гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351 «2105 57 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 57 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо бо ЕСсСЕгдсаадд ссадсуддста сасссєсасс асссаседда Єдсассдоддс дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асаадддсдда саєсаастас 180 дсссадааає ЄЄсадоадасо доадєдасссод асадсддаса ададсасссс гбасадсстас 240 асдчааседс сеЕСсддссдсу дадсдаєдас асадссусдЕ асгтассдсас саєсддастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351 «2105 58 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 58 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо
ЕсЕєдеаадд ссадсуддста сассессасс асстрасрдда єдсасерддЧдЕ дсддсаддес 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асдадддсдда саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседеЕ сеЕСддседсу дадсдаєдас асадссодаєдс ассассдсас саєсдассас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351
Зо «2105 59 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 59 саддсдсадс сддсдсадсс сддадссдаа дсдаадааас ссддадсесесс сдеЕдааадед бо
ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 ссеЕддасадуд дсседдааєд дчасдоддсдад аєсаасссса асаасаєсду саєсаастас 180 дсссадааає єєсаддоадасу додєдасссод асадсддаса ададсасссс Сасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддда асассддєда садсдссессс с 351 «2105» 60 «2115 107 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний 60 поліпептид
«4005 60
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек біп Гуз Рпе Меє бек ТПг Бек Уа1 Агд 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі бек Уаї ТПг Сув пуб Аїа бек біп АБп Уаії с1у ТБг Авп 20 25 30
Уаї Аза Тер Тук біп біп Пув Рго сіу біп бек Рго ув Аїа еп Ше 35 40 45
Тук Бек АТїа бек Тут Агд Тук бек біу Уаі Рго Авр Агд Рпе ТПг щ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е ТПг Авп Уа1і сіп б5ег 65 70 75 80 бі Авр Теп Аза бій Тук Рпе Сув сбіп біп Тук Авп І1е Тукг Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе с1іу бек біу ТПг Ппув Геп бій Меє Гув 100 105 «2105» 61 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний
Зо поліпептид «4005» 61
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі Щ1У 1 5 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Сув пув Аза бек біп Авп Уаі о1у ТПг Авп 20 25 30
Уаї Аза Тер Тук біп біп Пув Рго бій пув Аза Рго Гув бек ІГеп Ше 35 40 45
Тук Бек Аїа бек Тут Агуд Тук бек біу Уаі Ркго бек Агд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо
Ззек сіу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гечп біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Туг Авп І1е Тук Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТПгЕ Гув Гец біц І11е Гув 100 105 «2105 62 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 6о0 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005 62
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі Щ1У 1 2 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Сув пув Аза бек біп Авп Уаі о1у ТПг Авп 20 25 30
Уаї Аза Тер Тук біп сбіп Пув Рго бій пув Аза Рго їув Аїа еп Ше 35 40 45
Тук Бек Аїа бек Тут Агуд Тук бек біу Уаі Ркго бек Агд Рпе Бех щЩ1У 50 З бо
Ззек сіу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гечп біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Тук Рпе Сув біп біп Туг Авп І1е Тук Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТПгЕ Гув Гец біц І11е Гув 100 105 «2105» 63 «2115 321 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 63 часаєєдеЕда єдасссадес Єсааааассс асдсссасає садсаадада садддессадс бо
ЧдЕСсСассеєдса аддссадеєса дааєдсдддс ассааєсдсад сссддсаєса асадааасса 120 чдадсааєсеєс сегааадсасе даєєвсасссд дсаєсєссстасс ддсасадесдда адсссстдає 180 сдассссасад дсадсддаєс гєдддасадчає єсСсасссьса ссассассаа СдеЕдсадессе 240 чаачасеєєдуа садааваєєє седесадсаа Сбасаасаєсєсє асссдабасас дЕссддваєсд Зоо чоадассаадс Єддазаєсдаа а 321 «2105» 64 «2115 321 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 64 часаєссада Єдасасадес Ессгадсссс ссдадсдссо ссдсдддада Ссоаоддєсдаса бо аєсассеєдса аддссадсса даасодсдддс ассаасдсдд сссддсасса дсадааассєо 120 бо чааавадссс стаачадссе даєссасадс дссадстасс ддгасадсуд саєдсесесссяе 180 сддЕссадсд дссссддаад сддаасадає сссасасрда ссарсеєстад ссгрдсадссе 240 чаачаєєсєвєд ссасаєасса седссадсад Сбасаасасссї асссстасас сеЕссддссад Зоо ддаасааадс Сдодаааєсаа 9 321 «2105 65 «2115 321 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 65 часаєссада Єдасасадес Ессгадсссс ссдадсдссо ссдсдддада Ссоаоддєсдаса бо аєсассеєдса аддссадсса даасодсдддс ассаасдсдд сссддсасса дсадааассєо 120 чааааадссс сеааддсссяє даєсвтасадс дссадссасс ддасасадсдд сдсдссессе 180 сддЕссадсд дссссддаад сддаасадає сссасасрда ссарсеєстад ссгрдсадссе 240 чаачасєсєвєд ссасавасеє сСеЕдссадсад Сасаасаєсс асссстасас сеЕєсддссад Зоо чддаасааадс Сддаааєсаа 9д 321 «2105 66
Зо «2115» 447 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 66 біп Маї біп Гей сбіп біп Рго сіу Аїа бій Гей Уа1! пуб Рго с1у А1а 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Іїец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30
Тер Меє Нів Ткгр Ма! Гуз біп Агуд Рго с1іу біп с1у Іеп біц Тер І1е 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго Авп Авп сіу с1у Іїе Авп Туг Авп біц Гув РБПе
З бо 50
Туз Кгув Гув Аїа ТПг Гей ТпПг Уа1і Авр Гпув Бек бек бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє сбіп Гей бек бек Гей ТПг Бек бій Авр бек Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр б1у біп б1у ТПпг ТПс 100 105 110 бо Тем ТіПг Уаї бек бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго бек Уа1! Робе Рго Гей 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Гей Гей сіу с1у Рго бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу
Зо 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї теп Трпг Уаї Гей Нів сбіп Авр Тгр Гей Авп с1у їув бій Тук Тув 305 310 315 320
Сув Кпув УМаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаії Туг ТПг Іецй Ркго 340 345 350
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о Губв Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 360 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії сбіц Тгр бій Бек Авп 370 375 380 сі1у біп Рго біц Авп Авп Туг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уаі1і! Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Авр сіу бек РіПе Рбе Іецй Тук бек пуб ІТецй ТПг Уа1 Авр пуб бег Агд 405 410 415
ТЕр біп біп сіу Авп Уаі! РіПе бек Сув бек Уаії Меє Нів б1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гув бек Гец бек Гей бек Рго с1у ГПув 60 435 440 445
«2105 67 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 67 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек с1у Аїа біц Уаї Гпув Гув Рго с1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг
Тер Меє Нів Тер Уаі Агд біп Азїа Рго сб1у сіп с1у Гей бі Тер Меє 20 с1у бій І1е АБп Рго Авп АвБп о біу б1іу І1е АвБп Туг Аїа сбіп Ппув РБГе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі1 Авр пуб бБег І1е бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 25
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук біу бі1у Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец
Зо 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі РПпе Рго Гей 115 120 125 35 А1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу с1у ТБг Азїа Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1і бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 40 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 45 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп 195 200 205 50 ТПЕ Ппув УМаії Авр Гув Ппув Маї біцп Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Гец Іец біу б1у Ркго Бек Уаї 225 230 235 240 55
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 60 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаі Гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маії Бек Авп Пув Аза Темп Рго Аїа Рго І1їе бій Гуз ТПгЕ Пе 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о Губв Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 б1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг ТпПг Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Агд 405 410 415
ТЕр біп біп сіу Авп Уаі! РіПе бек Сув бек Уаії Меє Нів б1цп Аза Гей 420 425 430
Зо
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гу бек Гец бек ІГец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105» 68
З5 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 40 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 68 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 45 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30 50 Тер Меє Нів Тгр Маі Агуд сбіп А1їа Рго сіу біп с1у ІТеш біц Тер Меє сб1у бій І1їе Авп Рго Авп А5п Аза с1іу Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе бо 55 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 60 85 90 95
ТПЕ І1їе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тер б1у сбіп с1у ТПЕг Іей 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі РПпе Рго Гей 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу б1у ТПг Аза Аїа Ггец с1у Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 180 185 190
Тец б1у ТпПг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Гув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц ІТей Ге сіу с1у Ркго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Зо
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уа1і Авр Уа1і Бек Нів сій Авр Рго бій 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу
З5 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акгд біц біц біп Тук Авп о бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп Трпг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Геш Авп с1у Пув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго І1е б1іцп Гув ТПг Ше 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о пув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 360 365
Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 сі1у біп Рго біц Авп Авп Туг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уаі1і! Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РбПе Іїецй Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Аг4д 405 410 415 60
ТЕр біп біп сіу Авп Уаі! РіПе бек Сув бек Уаії Меє Нів б1цп Аза Гей
420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гу бек Гец бек ІГец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105» 69 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005» 69 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє 35 40 45 сі1у бій І1е АБп Рго Авп Авр Аза с1іу І1е АвБп Туг Аїа сбіп Ппув РБГе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Зо
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец
З5 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі РПпе Рго Гей 115 120 125
А1а Рго бек бек Пув бек ТПг бек сіу с1у ТБг Азїа Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1і бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув УМаії Авр Гув Ппув Маї біцп Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Гец Іец біу б1у Ркго Бек Уаї 225 230 235 240 60
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє І1їе бБег Агд ТЕГ
245 250 255
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаі Гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маї Бек Авп Пув Аза Гей Рго Аїа Рго І1їе сій Гув ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бех Агд біц біц Меє ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Іей 355 3З6о 365
Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 б1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тс Рго Рго Уаії Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Зо Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Агд 405 410 415
ТЕр біп біп сіу Авп Уаі! РПе бек Сув бек Уаії Меє Нів сіц Аїа Іей 420 425 430
З5
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гу бек Гец бек ІГец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105 70 40 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 45 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 70 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 50 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек с1іу Тук ТПкг Робе ТПг ТіПг Туг 20 25 30 55 Тер Меє Нів Тгр Маі Агуд сбіп А1їа Рго сіу біп с1у ІТеш біц Тер Меє сб1у 611 І1ї1е Авп Рго Авп біп сіу сіу І1е АвБп Ту Аї1а біп Гпув РПе бо 60 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг
65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд бег Авр Авр ТПг Аза Уаії Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг пуб біу Рго бек Уаі РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
Зо ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Гей Гей сіу с1у Рго бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
З5
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп Трпг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Геш Авп с1у Пув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув УМаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о Губв Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 360 365
Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бо сі1у біп Рго біц Авп Авп Туг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уаі1і! Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РбПе Іїецй Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Аг4д 405 410 415
Тер біп біп с1у Авп Уаі! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Нівз сіц Аїа Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гу бек Гец бек ІГец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105 71 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 71 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30
ТЕр Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сбіу біп б1у Іейп бій Тер Меє
Зо сі1у бій І1е АБп Рго Авп о Гув біу бі1у І1е Авп Туг Аїа сбіп Ппув РБГе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей Тпг Уаі Авр Гпув Бек Іїе бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
З5
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 40 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі РПпе Рго Іец 115 120 125 45 А1а Рго бек бек Пув бек ТПг бек сіу с1у ТБг Азїа Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаі ТПг Уа1 бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 50 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаії Рго бек бек в5ег 55 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп 195 200 205 бо ТПЕ Ппув УМаії Авр Пув Ппув Маї біцш Рго Ппув бек Сув Авр ГУув ТіПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Гец Іец біу б1у Ркго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1е бег Агд Тіг 245 250 255
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаі біц УМаї Нів АвБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаі гейш Нів сіп Авр Тгр Тец Авп о біу Ппув сій Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маії Бек Авп Пув Аза Темп Рго Аїа Рго І1їе бій Гуз ТПгЕ Пе 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агуд бій Рго біп Уа1і! Тук ТіПг Іецй Ркго 340 345 350
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о Губв Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр І1е Аїа Уаії сбіц Тгр бій бек Авп
Зо 370 375 380 б1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг ТпПг Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Агд 405 410 415
ТЕр біп біп сіу Авп Уаі! РіПе бек Сув бек Уаії Меє Нів б1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гу бек Гец бек ІГец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105 72 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 72 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у А1а 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30 бо Тер Меє Нів Тгр Маі Агуд сбіп А1їа Рго сіу біп с1у ІТеш біц Тер Меє 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго АвБп біц сіу с1у Іїе Авп Туг Аїа біп Гув РБПе 50 55 бо сіп б1у Акуд Уаії ТПг Гей ТПг о Уа1ї Авр Ппув бек І1їе бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр бі1у біп с1у ТПг Іеєец 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі РПпе Рго Гей 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп
Зо 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Гей Гей сіу с1у Рго бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гу Авр ТПг Гей Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп Трпг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Геш Авп с1у Пув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув УМаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тугє ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о Губв Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 60 355 360 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії сбіц Тгр бій Бек Авп 370 375 380 б1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг ТпПг Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр сіу бек РіПе Рбе Іецй Тук бек пуб ІТецй ТПг Уаії Авр пуб бег Агд 405 410 415
Тер біп біп с1у Авп Уаі! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Нівз сіц Аїа Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гув бек Гец бек ІТец бек Рго с1у ГПув 435 440 445 «2105 73 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 73 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек с1у Аїа біш Уаї пув Гув Рго с1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг
Зо 20 25 30
Тер Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сб1у сбіп с1у Гей бі Тер Меє 35 с1у бій І1е АБп Рго Авп АБп о І1е с1іу І1е Ап Туг Аїа сбіп Ппув РБГе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Гей ТпПг Уаі1 Авр пуб бБег І1е бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 40
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ І1їе Авр Тук Туг Авр Тук бі1у сі1у Туг Тер с1у сбіп с1іу Тік Іей 45 100 105 110
Уаї ТПг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі РПпе Рго Гей 115 120 125 50 А1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек біу сб1у ТПг Аза Аїа Іецйц со1у Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1і бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 55 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аза Уаї Гец сіп 5ег 165 170 175 зек сіу Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і! ТПг Уаі Рго Бек бек 5ег 60 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Гец Іец біу б1у Ркго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Те Мес І1е бек Агкд ТПг 245 250 255
Ркго сіц Уаії ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаі Авр сіу Уа1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бекг ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаі Гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маії Бек Авп Пув Аза Темп Рго Аїа Рго І1їе бій Гуз ТПгЕ Пе 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Зо
Ркго Бех Агкд біц біц Меє ТПг о Губв Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 360 365
Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 б1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг ТпПг Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Агд 405 410 415
ТЕр біп біп сіу Авп Уаі! РіПе бек Сув бек Уаії Меє Нів б1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гу бек Гец бек ІГец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105 74 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 74 саддсссаас Сдсадсадсс СддддсеЕдаа сЕєЧдЕдаадс сеЕддддсеЕєс адесдаадеЕвд бо 60
Есседсаадд сЕЄсЕддсса сассеЕссасс асссрассдда СдсассдддІ даадсададд 120 сссддасаад дссссдадсд дассоддадад ассааєсста асааєдудеєдда гаєсааєтас 180 ааєчадааде Єсаадаадаа додссасассд ассдсадаса аассссссад сасадсстас 240 і аєдсадсеєса дсадссеєдас аєсеєдаддас ЕСЕдсуддеЕСсСЕ аєтаседрас аагсадастас Зоо
Баєдчаєсасо доддодсвасед доддссааддс ассассссса садсесссссс адссессасс 3З6о аадддсссаєс соудесЕсСссс о сседдсассс ссссссаада дсасссстьдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассодд Єдасоддесдсс десддаасеса 480 чдасдсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссоддссдссс басадесесссс аддасестас 5340 7 Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о часаааасес асасаєдссс ассудсдссса дсасседаас ЄссеЕдддоадда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасодєдад ссасддаадас сссдаддсса адсссаассд дсасдсддас 840 7 часЧдєддадд єдсаєсааєдс саадасааад ссдсодддадуд адсадсасаа садсасдтгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
Зо ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассаєсес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддеЕсааа дудсЕсссаєс ссадсдасає сдссуєбддвад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдєсСЕсся саєсдсеЕссудє даєдсаєдад дсЕСЕдсаса ассассасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 75 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 75 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо т ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асаасддсддаро саєсаастас 180 бо дсссадааає ЕєСадодоадасу додєдассссод асадсоддаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсвасед доддссаддда асассддсєда садсдессессс сдссессасс 3З6о аадддсссає соудеЕсЕсСссс сседдсассс ссссссаада дсассеєссду додсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасдсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссоддссдссс басадесесссс аддасестас 5340 7 Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о часаааасес асасаєдссс ассусдссса дсасседаас сссеЕдддодда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
ЕдсЧдєдЧдедоа єддасдєдад ссасддаадас сседаддеса адессаасьд драсдрддас 840 7 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассассес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддеЕсааа дудсЕсссаєс ссадсдасає сдссуєбддвад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдєЕсЕсся саєдсессдє даєдсаєдад дссссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 76 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 76 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо 7 ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асаасдссда7 саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсрасед доддссаддда асаседдеєда садеЕдеЕсьеєс грдссессасс 3З6о 7 аадддсссає соддеЕсСЕсЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасдсссеєда ссадсддсує дсасассссс ссоддссдессс Сасадессьс аддасестас 5340 і Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о часаааасес асасаєдссс ассусдссса дсасседаас сссеЕдддодда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасодєдад ссасддаадас сссдаддсса адсссаассд дсасдсддас 840 7 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сЯдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддассддс Сдааєсддсаа ддадсасаад 960
ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассаєсес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддессааа дудсЕєсваєс ссадсудасає сдссддєддад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260
Зо аасдєЕсЕсся саєдсессдє даєдсаєдад дссссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 77
З5 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 77 саддсдсадс сддсдсадсс сддадссдаа дедаадааас седдадсесесс сдеЕдааадед бо о ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асдасдссддаи саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдчаєдас асадссдсдс ассассдсас саєссдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсвасед доддссаддда асассддсєда садсдессессс сдссессасс 3З6о т аадддсссає соддеЕсСЕсЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасесс сссдаассояд ЄдасоадесдеЕс дсоддаасесса 480 бо чдасодсссеЕда ссадсуддсує дсасасссєсєс ссудседессс Сасадсссес аддасестас 5340
Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсес сааассеєсає 6б6о часаааасес асасаєдссс ассусдссса дсасседаас сссеЕдддодда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасодєдад ссасддаадас сссдаддсса адсссаассд дсасдсддас 840 7 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассаєсес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса ддеєдрасасс ссдсссссає сссодддадда даєдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддеЕсааа дудсЕсссаєс ссадсдасає сдссуєбддвад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдєЕсЕсся саєдсессдє даєдсаєдад дссссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 78
Зо «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 78 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо о ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса ассадддсдда саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсвасед доддссаддда асассддсєда садсдессессс сдссессасс 3З6о 7 аадддсссає соддеЕсСЕсЄссс сседдсасссо сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасодсссеЕда ссадсуддсує дсасасссєсєс ссудседессс Сасадсссес аддасестас 5340
Есссесадса дсдєддеєдас сдєдсссосс адсадсесдуа дсасссадас стасаєстдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о 7 часаааасеєс асасаєдссс ассдєдссса дсасссдаас сссгддддда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасодєдад ссасддаадас сссдаддсса адсссаассд дсасдсддас 840 і часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссаєсдада ааассассес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддеЕсааа дудсЕсссаєс ссадсдасає сдссуєбддвад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сасаадасса сддссеЕсссудє дсрддасьсс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдєЕсЕсся саєдсессдє даєдсаєдад дссссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 79 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 79 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо 7 ЕсЕєдеаадд ссадсуддста сассессасс асссасрдда єдсасерддЧдЕ дсддсаддес 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асаадддсдда саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсвасед доддссаддда асассддсєда садсдессессс сдссессасс 3З6о о аадддсссає соддеЕсСЕсЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасодсссеЕда ссадсуддсує дсасассссс ссддссдеЕсСс гасадеЕсстс аддасеЕссас 5340
Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о т часаааасес асасаєдссс ассудрдссса дсасссдаас Ссседдддда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0 бо Едсодєдодсда гддасуаєдад ссасдаадас сседаддєсєса адеєсаасєд деасодєддвас 840 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассаєсес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддЕСсСааа ддссЕсСтаєс ссадсдасає судссдєддвад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдєЕсСЕсся саєсдсеЕсСсудє даєдсаєдад дсеЕсєдсаса ассастрасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 80 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 80 саддсдсадс сддсдсадсс сддадссдаа дсдаадааас ссддадсесесс сдеЕдааадед бо 7 ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асдадддсдда саєсаастас 180 дсссадааає ЕєСсСадооадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсассеєс сасадсссас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсвасед доддссаддда асассддсєда садсдессессс сдссессасс 3З6о о аадддсссає соддеЕсСЕсЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасодсссеЕда ссадсуддсує дсасасссєсєс ссудседессс Сасадсссес аддасестас 5340
Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад деддасаача аадессдадсс сааассеєсає 6б6о 7 часаааасеєс асасаєдссс ассдєдссса дсасссдаас сссгддддда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
Едсдєдодеда гддасуаєдад ссасдаадас сседаддсєса адеєсаассу деасдеддас 840 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960 7 ЕдсааддеєсеЕ ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассасссс сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддеЕсааа дудсЕсссаєс ссадсдасає сдссуєбддвад 1140 і Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ссеЕрссссса садсаадсес ассдєЕддаса ададсаддед дсадсад9аддЧд 1260 аасдєЕсЕсся саєдсессдє даєдсаєдад дссссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 81 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 81 саддсдсадс сддсдсадсс сСддадссдаа десдаадааас седдадссес гдеЕЧдааадчьд бо 7 ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс асссрассдда сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддсдад ассаасссса асаасаєсдуча саєсаастас 180
Зо дсссадааає ЕєСадодоадасу доадєдассстуд асадсодаса ададсаєсеєс гасадсстас 240 аєддааседЕ сЕСддсеєдсо дадсдаєдас асадссдсдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасуд дсоддсврасед доддссаддада асассддаєда садсдессссс рдссессасес 3З6о 7 аадддсссає соддеЕсСЕсЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасодсссеЕда ссадсуддсує дсасасссєсєс ссудседессс Сасадсссес аддасестас 5340
Есссеєсадса дсодєдадєдас саєдсссосс адсадсссдуда дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о о часаааасеєс асасаєдссс ассдєдссса дсасссдаас сссгддддда ассдесадес 720 бЕсСсЕСсСЕссс ссссаааасс сааддасасс сесаєдаєсяі сссоодасссс Єдаддессаса 78о0
Едсодєдодсда гддасуаєдад ссасдаадас сседаддєсєса адеєсаасєд деасодєддвас 840 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддаседдс єдааєддсаа ддадсасаад 960 т ЕдсааддеєсеЕ ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассасссс сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 бо аассаддеЕса дсседасссд ссеЕддесааа доасЕсссаєс ссадсдасає сдссоаєсодад 1140
Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас басаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдєЕсЕсся саєдсессдє даєдсаєдад дссссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 82 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 82
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек біп Гуз Рпе Меє бек ТПг Бек Уа1 Агд 1 2 10 15
Авр Агуд Уаї бек Уаі ТПг Сув пув Аза бек біп Авп Уаі о1у ТПг Авп 20 25 30
Уаї Аїа Тер Тук біп біп пуб Рго сбіу біп бек Рго Ппув Аїа Ге І1е
Тук Бек АТїа бек Тут Агд Тук бек біу Уаі Рго Авр Агд Рпе ТПг щ1У бо
Зо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е ТПг Авп Уа1і сіп б5ег 65 70 75 80 бі Авр Теп Аза бій Тук Рпе Сув біп біп Туг Авп І1е Тук Рго Туг
З5 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу Бек сіу ТПг Гуз Гей сіц Месє Гуз Агд ТПпг Уаії Аза Аїа 100 105 110 40 Рго Бек Уа1 Рібе І1е Рре Рго Рго бек Авр бій сіп Гей Ппув бек с1Уу 115 120 125
ТПг АТїа бек Уа1! Уаї Сув їец Гей Авп Авп Робе Туг Рго Агд бій Аї1а 130 135 140 45
Тпув Маї біп Тер пув Уаі Авр АвБп Аза Гей біп бек с1у Авп бек біп 145 150 155 160 біц бек Уаі ТпПг бі біп Авр бБег КПув Авр Бек ТПг Тукг бек Іец 5ег 50 165 170 175 зек ТПг Гец ТПг Іец бек Гпув Аза Авр Тук біп Ппув Нів Ппув Уа1 Туг 180 185 190 55 А1а Сув сі Ма! ТПг Ні сіп сіу Гей бек бек Рго Уа1! ТПг ГПпув 5бег 195 200 205
Рпе Авп Агд сбіу б1іц Сув 210 60 «2105 83
«2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 83
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІГей бек Азїа бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Сув пув Аза бек біп Авп Уаі о1у ТПг Авп 20 25 30
Уаї Аза Тер Тук біп біп Пув Рго бій пув Аза Рго Гув бек ІГеп Ше 35 40 45
Тук Бек Аїа бек Тут Агуд Тук бек біу Уаі Ркго бек Агд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тук Авп І1е Тук Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп сіу ТБг Гув Гей сіц І1е Губв5 Агд ТПпг Уаі Аза Аїа 100 105 110
Зо
Ркго бек Уаії Ріпе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр бій біп Гей Гпув бек щ1Уу 115 120 125
ТПг АТїа бек Уа1ї Уаї Сув Іїец Гей Авп Авп Робе Туг Рго Агд сій Аїа 130 135 140
Тпув Маї біп Тер пув Уаі Авр АвБп Аза Гей біп бек с1у Авп бек біп 145 150 155 160 сій бек Уаії ТПг сій біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Туг бек Гей 5ег 165 170 175 зек ТПг Гец ТПг Іец бек Гпув Аза Авр Тук біп Ппув Нів Ппув Уа1 Туг 180 185 190
Аза Сув біц Уаї ТПгЕ Ні біп сіу Іецй бек бек Рго Уа1і ТПг Ппув бег 195 200 205
Рпе Авп Агд сбіу б1іц Сув 210 «2105» 84 «2115» 214 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 60 «4005 84
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі Щ1У 1 2 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг о Сув Гпув Аза бек біп Авп Уаі о1у ТПг Авп 20 25 30
Уаї Аза Тер Тук біп сбіп Пув Рго бій пув Аза Рго їув Аїа еп Ше 35 40 45
Тук Бек Аїа бек Туг Агуд Тук бек с1іу Уа1і Рго бБег Агд Рпе бек 01Уу 50 З бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Тук Рпе Сув біп біп Туг Авп І1е Тук Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп сіу ТБг Гув Гей сіц І1е Губв5 Агд ТПпг Уаі Аза Аїа 100 105 110
Ркго бек Уаії Ріпе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр бій біп Гей Гпув бек щ1Уу 115 120 125
ТПг АТа бек Уа1ї УМа1ї Сув Гецп Гей Авп Авп Рібе Туг Рго Агд сі Аїа 130 135 140
Тпув Маї біп Тер пув Уаі Авр АвБп Аза Гей біп бек с1у Авп бек біп 145 150 155 160
Зо біц бек Уаі ТПг бі біп Авр бБег КПув Авр бек ТПг Тукг бек Іец 5ег 165 170 175 зек ТПг Гец ТПг Іец бек Гпув Аза Авр Тук біп Ппув Нів Ппув Уа1 Туг
З5 180 185 190
Аза Сув біц Уаї ТПгЕ Ні біп сіу Іецй бек бек Рго Уа1і ТПг Ппув бег 195 200 205
Рпе Ап Акуд б1у віч Сув 210 «2105 85 «2115» 642 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 85 часаєєдеЕда єдасссадес сааааассс асдсссасає садсаадада садддесадс бо
ЧдЕсассєдса аддссадсса дааєдеЕдддс асеааєдсад сседдсаєса асадааасса 120 чдадсааєсеєс сегааадсасе даєєвсасссд дсаєсєссстасс ддсасадесдда адсссстдає 180 сдссЕссасад дсадсддасєс сдддасадає сссасесьсса ссаєсассаа гдеЕдсадесь 240 60 чаачасеєєдуа садааваєєє седесадсаа Сбасаасаєсєсє асссдабасас дЕссддваєсд Зоо чадассаадс Єддаааєдаа асодбасддесд дссдсассає ссдсссссає сессссдасса 3З6о
ЕсЕЧдаєдадс адеЕєдаааєс єддаассдсес сСсодссоосЯає дсссдссдаа Саасесстає 420 сссадададд ссааадсаса дсддааддсд дасаасдсессс Сссааєссддда Саасссссад 480 чачадедеса сададсадда садсааддас адсасссаса дссссадсад сасссгдасд 5340 сЕдадсааад садассасдуда дааасасааа дЕСсасдудссеЕ дсддаадесас ссаєсадддс 60 сЕдадсєсдс ссуєсасааа дадсеєсаас адоддддачаде де 642 «2105 86 «2115» 642 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 86 часаєссада Єдасасадес Ессгадсссс ссдадсдссо ссдсдддада Ссоаоддєсдаса бо аєсассеєдса аддссадсса даасдєдддс ассаасадєда сседдсасса дсадааассе 120 чааааадссс сгаададссеє даєсвсасадс дссадссасс ддасасадсдд сдсдссессе 180
Зо сдЯдсстадсу дсЕСсСсддаад соуддаасадчає єсСсасаседа ссассессад сседсадсессе 240 чаачаєєсєвєд ссасавбаста седссадсад Сасаасассо асссстасас сеЕссддссад Зоо чддаасааадс Єддаааєсаа дсодбасддесд дссдсассає ссдсссссає сессссдасса 3З6о
ЕсЕЧдаєдадс адеЕєдаааєс єддаассдсес сСсодссоосЯає дсссдссдаа Саасесстає 420 сссадададд ссааадсаса дсддааддсд дасаасдссс сссааєсоддоуда баасесссад 480 чачадсдеЕса сададсадда садсааддас адсасстаса дссеЕсадсад сасссеєдасд 5340 седадсааад садассасда дааасасааа деЕстасудссІ дсдаадссас ссаєсадддас 60 сЕдадсєсдс ссуєсасааа дадсеєсаас адоддддачаде де 642 «2105 87 «2115» 642 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 87 часаєссада Єдасасадес Ессгадсссс ссдадсдссо ссдсдддада Ссоаоддєсдаса бо аєсассеєдса аддссадсса даасодсдддс ассаасдсдд сссддсасса дсадааассєо 120 бо чааавадссс стааддсссе даєссасадс дссадстасс ддгасадсуд саєдсесесссяе 180 сддЕссадсд дссссддаад сддаасадає сссасасрда ссарсеєстад ссгрдсадссе 240 чаачаєєсєвєд ссасавасеє єсдссадсад Сбасаасасссї асссстасас сеЕссддссад Зоо ддаасааадс гддааассаа дсодсасоодсд дсеЕдсассає седессессає сеЕєсссосса 360
ЕсЕЧдаєдадс адеЕєдаааєс єддаассдсес сСсодссоосЯає дсссдссдаа Саасесстає 420 сссадададд ссааадсаса дсддааддсд дасаасдссс сссааєсоддоуда баасесссад 480 чачадедеса сададсадда садсааддас адсасссаса дссесадсад сасссрдасд 5340 седадсааад садассасда дааасасааа деЕстасудссІ дсдаадссас ссаєсадддас 60 сеЕдадсєсдс ссудєЄсасааа дадсеєссаас адоаддчачадеЕ де 642 «2105 88 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 88 б1у Рпе бек Гей бБег ТПг бек сіу Меє сіу Уа1 5ег 1 2 10
Зо «2105 89 «2115 9 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 89
Нів Іїе Тук Тер Авр АвБр Авр Гув5 Агд 1 2 «2105 90 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 90
Тпув б1у Тук Тук Авр Тук сіу Тук Уаї Меєсє Авр Туг 1 2 10 «2105 91 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність бо «220»
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 91
Агдуд бек бек Тув бек Гецп Гей Нів бек Авп біу І1е ТПг Тукг Гей Авп 1 5 10 15 «2105 92 «2115 7 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 92 біп Меє бек Авп Гец Аїа 5ег 1 5 «2105 93 «2115 9 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
Зо «4005 93
А1їа сіп Авп Геп сі Гей Ркго Гей ТЕГ 1 5 «2105 94 «2115 122 «2125 РВТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 94 біп Маї ТПпг Гей пув бі бек с1іу Рго сіу Гей Гей сбіп Рго бек біп 1 З 10 15
ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув бек Рпе бек сіу РПе бек Гей бек ТіПг 5ег 20 25 30 сіу Меє с1у Маї бек Тгр І1е Акуд біп Рго бек с1іу Пув б1у Ге сі1ц 35 40 45
ТЕр геш АТїа Нів Іїе Туг Тгр Авр Авр Авр Гув Агд Туг АБп Рго 5бег 50 55 бо
Тецп Гув бек Агуд Гей ТПг Іїе бек Гув Авр ТПг бек бек Авп біп Уаї 65 70 75 во
Рпе Гей пуб І1е ТПг бек Уаі Авр ТПг Аза АБр ТПг с1у ТПг Тук Туг бо 85 90 95
Сув Маї Агкд Ппув с1у Тук Тук Авр Тук с1і1у Тук Уа1! Меєсє Авр Туг Тгр 100 105 110 сб1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! Тс Уаі1і Бек 5ег 115 120 «2105 95 «2115 122 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 95 біп І1е ТПпг Гей пув бій бек с1у Рго ТПг Ггец Уаії Гув Рго ТПгЕ сіп 1 2 10 15
ТП Гецп ТпПК Гей ТіПг Сув ТП Рре бек с1у Рібе бек Гей бек ТПг 5ег 20 25 30 сбі1у Меє сі1у Уаї Бек Тер Іїе Агуд сіп Рго Рго біу Гув Аї1а еп с1и 35 40 45
ТЕр геш АТїа Нів Іїе Туг Тгр Авр Авр Авр Гув Агуд Тукг бек Рго 5бег 50 З бо
Тецп Кпув бек Агуд Гей ТПг Іїе ТПг пуб Авр о ТПг бек Гув АвБп о сіп Уаї
Зо 65 70 75 80
Уаї Гей ТпПг Меє ТПг Авп Мес Авр Рго Уаії Авр ТПг б1у ТпПг Тукгк Туг 85 90 95
Сув Маі Агуд Ппув с1у Тук Туг Авр Тук с1іу Тук Уаї Мес Авр Туг Тер 100 105 110 сб1у біп с1у ТПг Гей Уа1 ТПг Уа1і Бек 5ег 115 120 «2105 96 «2115 366 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 96 саддеЕсассс сдааададсс сддсссрддд єгаєссдсадс ссесссадас ссесадестьд бо асЕЕдеЕеєсьс ссессодуєЄєЕ ЕсСсасеєдадс ассеєстдудва ЕдодЧдєдеЕдад седдасесЧе 120 садссЕєсад дааадддЕсс ододадеддссуд дсасасассє аседдддаєда єдасаадсос 180
Баєаасссає сссеЕдаадад ссддсссаса асссссааад асасссссад саассаддасга 240 бЕссеЕСаада єсассадедеЕ ддасассдса дасассддса сасассассд ЄдДдЕссдааад Зоо 60 чдасрасвтаєд аєсасоддста єдеаасодас сСассддддсс аадддассас ддссассес 3З6о
СсСсеса 366 «2105 97 «2115 366 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 97 садаєсєсасас Сдааадаасс сддасссаса ссддсдааас ссасасадас ссєдасассд бо ассеЕдвассеЕ ЕсадсддсЕсЄ садсссдадс ассадсддса Сдддсдєсдад ссддаєсєсс4дд4д 120 садссссссд даааддсссо ддаасддсрд дсссасаєсті асгедддасда сдасаадс9дд 180 басадссста дсссдаадес Ссоуддсєдаса ассассаадуч асассссстаа даассадаєд 240 чЧЕдсЕДдасаа Єдассаасає ддасссодсд дасасаддса сссасстассд сдєсдсддаад Зоо чдастЕасврасуд ассасоддсса садєдасддас сассддддес адддаасасс ддсдасадед 3З6о
СсеЕссе 366 «2105 98 «2115 112
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний
З5 поліпептид «4005 98
Авр І1ї1е Уаї Месє ТПг біп А1ї1а Аза Іец бек АвБп Рго Уаі ТПг Гей 0Щ1У 1 2 10 15
ТПг Бек Аїа бек І1ї1е бек Суб Акуд бек бек пув бек ТІецй Іецй Нів 5бег 20 25 30
Авп осіу І1е ТПг Тук Тец АвБп Тгр Тук ІТец біп Ппув Рго сб1іу біп бег 35 40 45
Ркго біп Гец Іїец І1е Тук біп Мес бек АвБп Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго
З бо 50 Авр Агуд Рпе бек бек бек сіу бек с1у ТБг Авр Рре ТПг Гей Агд І1е 65 70 75 80 зек Агд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тугк Тугк Сув Аїа сбіп Авп 85 90 95
Тецп бій Гей Рго Гей ТПг Рбе сіу Бек сіу ТПкг Ппув Пец біц Меє Гув 100 105 110 «2105 99 60 «2115 112 «2125 РЕТ
«2135 Штучна послідовність «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 99
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Іїец бек ТГецйп Рго Уаі ТПг Рго Щ1У 1 5 10 15 біц Ркго Аїа бек Іїе Бек Сув Агуд Бек Бек Ппув бек Гей Гей Нів 5ег 20 25 30
Авп осіу І1е ТПг Тук Тец АвБп Тгр Тук ІТец біп Ппув Рго сб1іу біп бег 35 40 45
Ркго біп Гец Іїец І1е Тук біп Мес бек АвБп Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго 50 55 бо
Авр Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек с1у ТБг Авр Рпе ТПг Гей Тув І1е 65 70 75 80 зек Агд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тугк Тугк Сув Аїа сбіп Авп 85 90 95
Тецп бій Гей Рго Гей ТПг Рбе сіу сіу сіу ТПкг Ппув Уаї біц І11е Гув 100 105 110 «2105 100
Зо «2115 112 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 100
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Іїец бек ТГецйп Рго Уаі ТПг Рго Щ1У 1 2 10 15 біц Ркго Аїа бек Іїе Бек Сув Агуд Бек Бек Ппув бек Гей Гей Нів 5ег 20 25 30
Авп ос1іу І1їе ТПг Тук Ггецш Авп Тер Тук Гей біп пуб Рго с1у біп 5ег 35 40 45
Ркго біп Гец Іїец І1е Тук біп Мес бек АвБп Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго бо 50
Авр Агуд Ре бег бек бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей Гув І1е 65 70 75 80 зек Агд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тугк Тугк Сув Аїа сбіп Авп 55 85 90 95
Тец біцш Гей Рго Гей ТПг Рпе сіу сіу с1іу Тк пув УМаї сій І1е Гув 100 105 110 60 «2105 101 «2115» 336
«2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 101 чавєаєєдеЕда єдасесаддс єдсасссьсс аасссадеса сЕСЕєсддаас ассадсеєсс бо аєсеЕСсстєдса ддЕСтадеаа дадеЕссссста сасадсааєсд дсаєсасесса Єссдааєсо9ад 120
Баєсєдсада адссаддсса дЕСЕССсССссад сссстсдасєсс ассадаєсдесс саассесдсс 180
ЕсаддадеЕсс садасаддеє садсадсадеЕ додссаддаа ссдассеєсас аседадааєсс 240 адсачадедда аддсєдчадча ЄдеЕЧодсЯдЕс Сассассдесд сссааааєсєсєі адаасесссд Зоо сЕСасудєЕсу даєсууддуддас саадседдаа асдааа 336 «2105 102 «2115 336 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид
Зо «4005 102 часаєсдеєда ЄдасасадеЕс ЕЄссЕССдДСссСС седсссдсда сасссддсда ассдссссе бо аєсадсеєдсс ддадсадсаа дадсссдссд сасадсаасуд дсаєссассгта сссбдаасс9д9 120 бассєдсада аассгддаса дЕССссссад седссдассе ассачаєдад саасстддсс 180 адсддсдєдс седаєсоадеЕє єадсодсссс ддаадсддса садассссас ассдаадаєс 240
ЕсЕСОдЧдєдоа аадссдадда саєдодадсд бассассдсуд сссадаассо ддадссдссс Зоо сЕдассеєесу даддсддаас аааддеддад ассаад 336 «2105 103 «2115 336 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 103 часаєсдеєда ЄдасасадеЕс ЕЄссЕССдДСссСС седсссдсда сасссддсда ассдссссе бо ассадсєдсс ддадсадсаа дадссеєдссуд сасадсаасуд дсаєсасста ссеєдаасс9д9у 120
Бассеєдсада аассеєддаса деЕСЕСсСсСссад ссдссдаєссс ассадаєдад саассгддсес 180 адсддсдєдс седаєсоадеЕє бадсадсссс ддаадсддса садассссас ассдаадаєс 240 бо
ЕсЕСОдЧдєдоа аадссдадда саєдодадсд бассассдсуд сссадаассо ддадссдссс Зоо сЕдассеєесу даддсддаас аааддеддад ассаад 336 «2105 104 «2115» 452 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 104 біп Маї ТПпг Гей пув бій бек с1у Рго біу Гец Іец біп Рго бек сіп 1 2 10 15
ТПЕ Гей бек Гей ТПг Сув бек Ріпе бек біу Рібе бек Іецй бек ТПг 5ег 20 сіу Меє с1і1у Маї бек Тер І1е Агуд біп Рго бек сіу Ппув о1у Геч січ
ТЕр геш АТїа Нів Іїе Туг Тгр Авр Авр Авр Гув Агд Туг АБп Рго 5бег бо 25
Тецп Кпув бек Агуд Гей ТПг Іїе бек пуб Авр ТПг бек бек Авп сіп Уаї 65 70 75 80
Рпе Гей пуб І1е ТПг бек Уаі Авр ТПг Аза АвБр ТПг с1у ТПг Тук Туг
Зо 85 90 95
Сув Маї Агкд Ппув с1у Тук Тук Авр Тук біу Тук Уа1! Меєсє Авр Туг Тгр 100 105 110 35 сіу біп б1у ТПг ТПг о Уа1! ТПг Уа1ї бек бек Аза бек ТПг Гув о1у Рго 115 120 125 зек Уаії РіПе Рго Іїец Аза Рго бек бек Гув бек ТПг Бек с1у с1у ТПг 130 135 140 40
Аза Аїа Гец сіу Суб ІТец Маії Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТЕГ 145 150 155 160
Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго 45 165 170 175
А1їа Уаі1і Гей біп бек бек біу Пец Тук бек Гецп бек Бек Уа1і Уа1 ТЕПг 180 185 190 50 Уа1ї1 Ркго Бек бек бек Гей с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1їе Сув Авп Уаі1ї Авп 195 200 205
Нів Ппув Рго Бек Авп ТПг пуб Уа1 Авр пув пув Уа1ії бій Ркго Ппув бег 210 215 220 55
Сув Авр Гув ТПг Нів ТпПг Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Іец Іей 225 230 235 240 бі1у б1у Ркго Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 60 245 250 255
Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 260 265 270
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 275 280 285
Уаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг АвБп бек ТПг 290 295 300
ТУуг Агуд Уа1і Уаії бек Уаї Ггецп ТПг Уаї Гей Нів біп Авр Тер Геч Авп 305 310 315 320 с1у гув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1і Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 325 330 335
І1е сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа їув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 340 345 350
Уаї Тук ТПгЕ Гей Рго Рго бек Агуд біц біц Меє ТПг пуб Авп біп Уаї 355 3З6о 365 зек Гецп ТПг Сув Тец Маї Ппув біу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 370 375 380 бій Тер бі Бек Авп б1у біп Ркго бій АБп о Авп Туг ТГув ТПг ТоПкг Рго 385 390 395 400
Рко Уаї Гец Авр бБег Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 405 410 415
Зо
Уаї Авр Ппув Бек Агуд Тер сбіп біп сб1іу Авп Уа1 Ріе бек Сув бек Уаї 420 425 430
Меє Нів сі Аїа Гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп пуб бек ТІецй бек Іеєц 435 440 445 ек Рго с1у ГПув 450 «2105 105 «2115» 452 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 105 сіп І1їе ТПг Гецшп Ппув бій бек б1у Рго ТПг Гей Уа! Ппув Рго ТПкК сіп 1 5 10 15
ТПЕ Гей ТПг Гей ТПг Сув ТБПг Рбре бек біу Рібе бек Іецй бек ТПг 5ег 20 25 30 сбі1у Меє сі1у Уаї Бек Тер Іїе Акуд сіп Рго Рго біу їув Аї1а еп с1и 35 40 45
ТЕр геш АТїа Нів Іїе Туг Тгр Авр Авр Авр Гув Агуд Тукг бек Рго 5бег 60 50 З бо
Тецп Кгув бек Агуд Гей ТПг Іїе ТПг пуб Авр о ТПг бек Гув АвБп о сіп Уаї 65 70 75 80
Уаї Гей ТпПг Меє ТПг Авп Мес Авр Рго Уаії Авр ТПг б1у ТпПг Тукгк Туг 85 90 95
Сув Маї Агкд Ппув с1у Тук Тук Авр Тук с1іу Тук Уа1! Меєсє Авр Туг Тгр 100 105 110 сіу біп б1у ТПг Гей Уа1! ТПг Уа1ї бек бек Аза бек ТПг Гув о1у Рго 115 120 125 зек Уаії РіПе Рго Іїец Аза Рго бек бек Гув бек ТПг Бек с1у с1у ТПг 130 135 140
Аза Аїа Гец сіу Суб ІТец Маії Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТЕГ 145 150 155 160
Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа їей ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго 165 170 175
А1їа Уаі1і Гей біп бек бек біу Пец Тук бек Гецп бек Бек Уа1і Уа1 ТЕПг 180 185 190
Уа1ї1 Ркго Бек бек бек Гей с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1їе Сув Авп Уаі1ї Авп 195 200 205
Нів Ппув Рго Бек Авп ТПг пуб Уа1 Авр пув пув Уа1ії бій Ркго Ппув бег 210 215 220
Зо
Сув Авр Гув ТПг Нів ТпПг Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Іец Іей 225 230 235 240 бі1у б1у Ркго Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей
З5 245 250 255
Меє Іїе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 260 265 270
Нів біц Авр Рго бій УМаї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уа! Авр с1у Уаї січ 275 280 285
Уаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг АвБп бек ТПг 290 295 300
Тук Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Іїец ТПг Уаї Гец Нів біп Авр Тер Гей Авп 305 310 315 320 с1у гув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1і Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 325 330 335
І1е сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа їув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 340 345 350
Уа1ї Тук ТП Гей Рго Рго бек Акуд біц біц Меє ТПг Гуз Авп сіп Уаї 355 3З6о 365 зек Гецп ТПг Сув Тец Маї Ппув біу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 370 375 380 60 бі Тер бій Бек Авп б1іу біп Рго бій Авп Авп о Тук пуб ТПг Тк Рго
385 390 395 400
Рко Уаї Гец Авр бБег Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 405 410 415
Уаї Авр Ппув Бек Агуд Тер сбіп біп сб1іу Авп Уа1 Ріе бек Сув бек Уаї 420 425 430
Меє Нів сі Аїа Гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп пуб бек ТІецй бек Іеєц 435 440 445 ек Рго с1у ГПув 450 «2105 106 «2115» 1356 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 106 саддестассс ЄдааададесС Еддссссдодд Стассдсадс ссеЕсссадас ссссадесстд бо асЕЕдеЕеєсьс ссессодуєЄєЕ ЕсСсасеєдадс ассеєстдудва ЕдодЧдєдеЕдад седдасесЧе 120 садсссссад дааадддІсс ддадсддсрд дсасасаєеєє аседддаєда сдасаадсдс 180
Зо
Баєаасссає сссеЕдаадад ссоддсссаса асссссааад асасссссад саассадаса 240 бЕссеЕСаада єсассадедеЕ ддасассдса дасассддса сасассассд ЄдДдЕссдааад Зоо чдастасстаєд аєсасоодста Сдеааєддас сассдодддсс аадддассас ддссассдес 3З6о
Ессесадссе ссассааддд сссаєсддесс сссссссодуд сасссосссс саададсасс 420
Есєдоддоддса садсоддсссє доаддсеєдсссд дссааддасоі асссссссда ассддедасд 480 чЧЕЧДЕСЯєдда асесаддсдс сседассадс ддсдсдсаса ссеЕссссддес ЄдеЕссгасад 5340
ЕссеЕсаддас єсвасессся садсадсдєсд десдассдсдс ссосссадсад сеЕсдддсасс 60 сачасстаса ЄсгдсаасуєЄ даассасаад сссадсааса ссааддедда саадааадсе 6б6о чадсссааає сЕєЄдЕеЕЧдасаа аасесасаса сбдсссассудс дсссадсасс Єдаасссстд 720 чадоадассудє садеЕсеЕсссе сЕЄсссссса ааасссаадда асасссссає даєссссссд9д4д 78о0 ассссеЕдадд ЄсасаєдсЧчє додєдоадсддас дсдадссасд аадасссєда ддадассаадеес 840 аасеєддбасд єддасоддсЧає ддаддсдсає аасдссаада сааадссдсуд ддаддадсад 900 басаасадса сусассусдЕ додєсадсудЕс сеЕСассуєсс Єдсассадда сЕддсеєдаає 960 часааддчдадеЕ асаадеєдсаа ддЕєсЕсСсаас ааадсссосс садсссссає сдадаааасс 1020 аєсеЕссааад ссааадддса дссссдадаа ссасаддсдс асасссгдсс сссаєсссдодд 1080 бо чадчачдаєда ссаадаасса ддеЕсадссвд ассеЕдсстду ЕсаааддсесеЕ ссассссадс 1140 часаєсдсся єддадедодда дадсаасддда садссддада асаассасаа дассасдссес 1200 сссудбєдседу асеЕссдасуд сеЕссЕЕсесс сессасадса адсесассдЕ ддасаададс 1260 і аддеЕддсадс аддодадаасдє сеЕЕсСЕСсСаєдс сссуєдаєдс аєдаддсесь дсасаассас 1320 басасдсада ададссєссс ссеЕдеЕсесСсд доасааа 1356 «2105 107 «211» 1356 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 107 сачассасас Єдааадааєс гддасстаса седдеЕдааас сгтасасадас сседасасед бо ассеЕдвассеЕ ЕсадсддсЕсЄ садсссдадс ассадсддса Сдддсдєсдад ссддаєсєсс4дд4д 120 садссссссд даааддсссо ддаасддсерд дсссасасссї ассдддасда сдасаадсда4д 180 7 Басадссста дссеЕдаадес Єсддссдаса ассассаадда асасссссаа даассаддаєд 240 чЧЕдсЕДдасаа Єдассаасає ддасссодсд дасасаддса сссасстассд сдєсдсддаад Зоо
Зо чдастассасуд ассасоудста сдоєдаєддас сбассдодддсес адддаасасс ддсдасадсд 3З6о
ЕсЕєсСЕдссЕ ссассааддд сссаєсддесс сссссссодуд сасссосссс саададсасс 420
Есеєдоддоддса садсддсссє доаддсеЕдсссд дссааддасоі асссссссда ассддедасд 480 7 чЧЕЧДЕСЯєдда асесаддсдс сседассадс ддсдсдсаса ссеЕссссддес ЄдеЕссгасад 5340
ЕссеЕсаддас єсвасессся садсадсаєд деЕдассдсдс ссосссадсад сЕсдддсасс 60 сачасстаса сСсеЕдсаасус дааєсасаад сссадсааса ссааддсєдда саадааадсе 6б6о чадсссааає сЕєЄдЕеЕЧдасаа аасесасаса сбдсссассудс дсссадсасс Єдаасссстд 720 чадоадассудє садеЕсеєсєссе сеЕссссссса ааасссааддв асасссесає даєсессс9ад 78о0 о ассссеЕдадд Єсасаєдсає дадєдоасддас дсдадссасуд аадасссєда ддесаадеєсс 840 аасеєддбасд єддасоддсЧає ддаддсдсає аасдссаада сааадссдсуд ддаддадсад 900 басаасадса сусассусдЕ додєсадсудЕс сеЕСассуєсс Єдсассадда сЕддсеєдаає 960 часааддчдадеЕ асаадеєдсаа ддЕєсЕсСсаас ааадсссосс садсссссає сдадаааасс 1020 аєсеЕссааад ссааадддса дссссдадаа ссасаддесдс асасссгдсс сссаєсссдодд 1080 т чадчачдаєда ссаадаасса ддеЕсадссвд ассеЕдсстду ЕсаааддсесеЕ ссассссадс 1140 часаєсдсся єддадедода дадсааєддад садссоддада асаассасаа дассасассе 1200 бо сссуаєдседоа асеЕссдасуд сЕссЕссЕсс сессасадса адсссассуає ддасаададс 1260 аддеЕддсадс аддодадаасдє сеЕЕсСЕСсСаєдс сссуєдаєдс аєдаддсесь дсасаассас 1320 басасдсада ададссєссс ссеЕдеЕсесСсд доасааа 1356 «2105 108 «2115» 219 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 108
Авр І1е Уаі Меє ТПг сбіп Аїа Аза Гей бек Авп Рго Уа! ТПг Іеч с1Уу 1 5 10 15
ТПг Бек Аїа бек І1ї1е бек Суб Акуд бек бек пув бек ТІецй Іецй Нів 5бег 20
Авп осіу І1е ТПг Тук Тец АвБп Тгр Тук ІТец біп Ппув Рго сб1іу біп бег
Ркго біп Гец Іїец І1е Тук біп Мес бек АвБп Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго 25 50 55 бо
Авр Агуд Ре бег бек бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей Агд те 65 70 75 80
Зо зек Акад Уаі бій А1ї1а бій Авр Уаї сіу Ма1 Туг Тук Сув Аза біп Авп 85 90 95
Тецп бій Гей Рго Гей ТПг Рбе сіу Бек сіу ТПкг Ппув Пец біц Меє Гув 100 105 110
З5
Акуд ТВП Уаії Аза Аза Ркго бек Уа! Рпе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр с1ц 115 120 125 біп Гей Гпув Бек с1іу ТПг Аїа бек Уаі Уа1 Сув Гей Гец Авп Авп Ріе 40 130 135 140
Тук Рго Акуд сіц Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаії Авр АБп Аза Іец сіп 145 150 155 160 45 зек б1у Авп бек біп бій бек Уаі! ТПг бій біп Авр бек Пув Авр 5ег 165 170 175
ТПЕ Тук Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гец бек їув Аза АБр Тук с1и 180 185 190
Тпув Нів Гпув Уаї Туг Аїа Сув бій Уаії ТПг Нів сіп сіу Гей бек 5бег 195 200 205
Рко Уаї ТіПг пуб бек Рпе АБп Агуд сбі1у бій Сув 210 215 «2105 109 «2115» 219 «212» РЕТ 6о0 «213» Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 109
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Іїец бек ТГецйп Рго Уаі ТПг Рго Щ1У 1 5 10 15 біц Ркго Аїа бек Іїе Бек Сув Агуд Бек Бек Ппув бек Гей Гей Нів 5ег 20 25 30
Авп осіу І1е ТПг Тук Тец АвБп Тгр Тук ІТец біп Ппув Рго сб1іу біп бег 35 40 45
Рго сіп їем Гей І1е Тук сіп Меє бек Авп Тец Аза бек с1іу Уа1і! Рго 50 55 бо
Авр Агуд Робе бек біу бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ув І1е 65 70 75 80 зек Агд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тугк Тугк Сув Аїа сбіп Авп 85 90 95
Тецп бій Гей Рго Гей ТПг Рбе сіу сіу сіу ТПкг Ппув Уаї біц І11е Гув 100 105 110
Акуд ТВП Уаї Аза Аза Ркго бек Уаі! Рбе І1е Рпе Рго Рго Бек Авр бій 115 120 125
Зо сіп Гей Ппув бек с1у ТБг Аза бек Уаї Уа1ї Сув Гей Темп Авп АвБп Ріе 130 135 140
Тук Рго Акуд сбіц Аза Гуз Уаії сіп Ткр Гуз УМаії Авр АБп Аїа Гец сіп 145 150 155 160
З5 зек сб1у Авп бек біп бій бек Уаі Тс біц біп Авр бек Ппув Авр б5ег 165 170 175
ТПг Тук Бек Гей бек бек ТПг Гец ТПг Іец бек Гпув Аза Авр Тук біц 180 185 190
Тпув Нів Гпув Уаї Туг Аїа Сув бій Уаі ТПг Нів сіп сіу Гец бек б5ег 195 200 205
Рго Уаії ТБг Ппув бек Рпе Авзп Агуд с1у бій Сув 210 215 «2105 110 «2115» 219 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 110
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Іїец бек ТГецйп Рго Уаі ТПг Рго Щ1У 1 5 10 15 60 біц Ркго Аїа бек Іїе Бек Сув Агуд Бек Бек Ппув бек Гей Гей Нів 5ег
20 25 30
Авп осіу І1е ТПг Тук ІТец АвБп о Тгр Туг Іец біп Гув Рго с1у біп бег 35 40 45
Ркго біп Гец Іїец І1е Тук біп Мес бек АвБп Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго 50 З бо
Авр Агуд Ре бег бек бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей Гув І1е 65 70 75 80 зек Агд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тугк Тугк Сув Аїа сбіп Авп 85 90 95
Пес бій Гей Рго Гей ТПг Рібе сіу с1і1у с1у ТПк пув Маї сій І1е Туз 100 105 110
Акуд ТВП Уаії Аза Аза Ркго бек Уа! Рпе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр с1ц 115 120 125 біп Гей Гпув Бек с1у ТПг Аїа бек Уаі Уа1 Сув Іец Тецй Авп Авп РіПе 130 135 140
Тук Рго Акуд сіц Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаії Авр АБп Аза Іец сіп 145 150 155 160 зек сб1у Авп бек біп бій бек Уаі Тс бі біп Авр бек пуб Авр б5ег 165 170 175
Зо ТПг Тук бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гув Аїа Авр Тук с1іци 180 185 190
Тпув Нів Гпув Уаї Туг Аїа Сув бій Уаї ТіПг Нів біп б1у ІГецй бек 5бег 195 200 205
З5
Рко Уаї ТіПг пуб бек Рпе АБп Агуд сбі1у бій Сув 210 215 «2105 111 «2115 657 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 111 чавєаєєдеЕда єдасеєсаддс Єдсасссссс аасссадсса ссЕсссддаас ассадсессс бо аєсеЕСсстєдса ддЕСтадеаа дадеЕссссста сасадсааєсд дсаєсасесса Єссдааєсо9ад 120
Ббаєсєдсада адссаддсса деЕСЕССсСЕСад сеЕссЕДдавєєе аєсадардес саассевдсс 180
ЕсаддадеЕсс садасаддеє садсадсадеЕ додссаддаа ссдаєссеєсас ассдадааєс 240 адсачадедда аддсєдчадча ЄдеЕЧодсЯдЕс Сассассдесд сссааааєсєсєі адаасесссд Зоо сссасдсссоо дассддддас саадссддаа асдааасува соддеддседс ассасстдес 3З6о 60
БбЕСсаєсеєєсс содассаєсєда єЄдадсадессдд ааасссддаа ссдссеЕссЯає соаосдсдссгд 420 сєдаасаасс сссассссад ададдссааа дсасадсдда аддсддасаа сдесссгссаа 480
ЕсдддбаасеЕ сссаддадад ЄдеЕсасадад саддасадса аддасадсас стасадссес 5340 адсадсассс ЕЄдасдсеєдад сааадсадас Сасдадааас асааадссста сдссгсдсдаа 60
ЧдЕСсасссаєс адддссеєдад сеЕСсдсссдсс асааададсс Ссаасадддд ададсдеі 657 «2105 112 «2115 657 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 112 часаєсдеЕда ЕдасасадеЕс СссссеЕдссСеЕ сеЕдсстудсЄда сассеєддсда ассдссессь бо аєсадсеєдсс ддадсадсаа дадсссдссд сасадсаасуд дсаєссассгта сссбдаасс9д9 120
Бассеєдсада аассеєддаса деЕСЕСсСсСссад ссдссдаєссс ассадаєдад саассгддсес 180 адсддсдєдс седаєсоадеЕє єадсодсссс ддаадсддса садассссас ассдаадаєс 240
ЕсЕСОдЧдєдоа аадссдадда саєдодадсд бассассдсуд сссадаассо ддадссдссс Зоо
Зо сЕдассессу дадоасддаас аааддсдчад аєсаадсдра содсдодссдс ассасстдес 3З6о
БбЕсаєсеЕєсс содссаєстєда єдадсадеєд ааасєсеєддаа СЕдссЕсСтЧЧеЕ ЄЕЧ9ЕЧЕдссвд 420 сєдаасаасс сссассссад ададдссааа дсасадсдда аддсддасаа сдесссгссаа 480
ЕсдддбаасеЕ сссаддадад ЄдеЕсасадад саддасадса аддасадсас стасадссес 5340 адсадсассс Едасдсєдад сааадсадас Сбасдадааас асааадессста сассесдсдаа 60
ЧдЕсасссаєс адддсссдад сЕСдсссудес асааачадсе Ссаасадоаодда ададеЕде 657 «2105 113 «2115 657 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 113 часаєсдеєда Єдасасадес ЄссЕсСЕдЕсСеЕ сеЕдссеєдеда сассєдодсда асссдссессе бо аєсадсеєдсс ддадсадсаа дадсссдссд сасадсаасуд дсаєссассгта сссбдаасс9д9 120
Бассеєдсада аассеєддаса деЕСЕСсСсСссад ссдссдаєссс ассадаєдад саассгддсес 180 адсддсдєдс седаєсудеЕє гадсадсссс ддаадсддса садасессас аседаадаєс 240 бо ЕСсСЕСОдЯдє9д9 аадссдадда счдоєдододчадед Сбассаседсуд сссадаассо ддадсеєдссс Зоо сєдасссссо даддсддаас аааддсддад ассаадсдтра сддеддседс ассарседеЕс 3З6о
БбЕСсаєсеєєсс содассаєсєда єЄдадсадессдд ааасссддаа ссдссеЕссЯає соаосдсдссгд 420 сЕдаасаасеЕ сСсраєссссад ададдссааа дсасадсода аддсдчасаа сдсссессаа 480
ЕсдддбаасеЕ сссаддадад ЄдеЕсасадад саддасадса аддасадсас стасадссес 5340 адсадсассс ЕЄдасдсеєдад сааадсадас Сбасдадааас асааадссста сдссгсдсдаа 60
ЧдЕСасссаєс адддссеєдад сеЕСсдсссудєс асааададсе Єсаасадада ададесде 657 «2105 114 «2115 120 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 114 біп Маї біп Гей біп біп бек сіу Аїа бій Гей Уа1! пуб Рго с1у А1а 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Іїец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг бек Туг 20 25 30
Авр І1е Авп Тер Уаі Агд біп Агуд Рго бій біп с1у Гей бі Тер Пе
Зо 35 40 45 сб1у Тер І1е Рпе Рго сіу Авр сіу Бек ТПг Ппув Тукг Авп біц Тув РБПе 50 З бо пув бі1у пув Аїа ТПг Гей ТПг ТБг Авр Гуз бек бек бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє біп Рпе бек Агуд Гей ТПг бек бій Авр бБег Аїа Уаї! Тук РПе Сув 85 90 95
Аза Акуд сіу біу Месє Агуд біп Гец сіу Агкд Рпе Уа1ї Туг Тер с1у сіп 100 105 110 бі1у ТП ТпПг Гей ТПг Уа1! бек 5бег 115 120 «2105 115 «2115 107 «2125 РЕТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 115
Авр І1е Уаї Гецп ТПг біп бек Рго бек бек ІТецйп бек Аза Бек їеш 0Щ1У 1 2 10 15 бо сій Акуд Уаї бек Гей ТПг Сув Акуд Аїа бек біп сій І1е бек с1у Туг 20 25 30
Тецп бек Тер Гей біп біп пув Рго Авр с1іу ТПг Іїе пуб Агд Іецй І1е 35 40 45
Туг Аза Аїа бек ТПг Гецй Авр бек сіу Уа1і Рго Ппув Агд Рпе бек с1Уу 50 55 бо зек Агуд бек біу Бек Авр Тук бек Іец ТПг І1е бек Бек Гей сій б5ег 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза Авр Туг Тук Сув Гей біп Туг Аїа бек Авп Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу біу ТПгЕ Гув Гец біц І11е Гув 100 105 «2105» 116 «2115 119 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 116 бі Маї біп Гей біп біп бек сіу Аїа бій Гей Уа1! пуб Рго с1у А1а 1 5 10 15
Зо зек Уаї Пув Гей бек Сув ТПг Аза бек біу Робе АвБп Уаії пув Авр ТЕГ 20 25 30
Тук Рпе Нів Тер Уаії Ппув біп Агуд Рго Авр біп б1у Іейп бій Тгр Ше
З5 б1у Акуд І1е Уаі бек Аза Ап с1іу Авр ТПг Ппув Туг АТїа Рго Кпув Іей бо біп Авр ув Аза ТПг Іїе ТПг ТПг Авр о ТПг бек бек Ап ТПг Аїа Туг 40 65 70 75 80 теп біп Гей бек Агуд Гей ТПг бек бій Авр ТБПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 45 Уаї теп І1їе Тук Тук бі1у Рпбе бій сбіц сб1у Авр Рбе Тгр с1у сіп ШУ 100 105 110
ТПЕ ТрПг Гей ТБбг Уаї бек 5ег 115 50 «2105 117 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 55 «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 60 «4005 117
Авр І1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго бек бек ІТецйп бек Аза бек їеш 0Щ1У
1 5 10 15
Авр ТПг Іїе ТПг І1е ТПпг Сув Нів Аїа бек біп Авп І1їе Авп Уа1 Тгр 20 25 30
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1у Авп Уа1 Рго пуб Гей Іец І1е 35 40 45
Тук Ппув Аїа бек Авп о Тец Ні ТПг біу Уаі Ркго Бек Агд Рпе Бех 0Щ1У 50 З бо зек сіу бек біу ТПг б1у Рпе ТПг Іец АвБп І1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр чІ1е Аза ТПг Тугк Тук Сув біп біп с1іу сбіп бек Робе Рго Гей 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу Аїа сіу ТПг Гув Гец сіц Іецй Гув 100 105 «2105 118 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
Зо «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (1)..(1) «223» р або о «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (5)..(5) «223» ОЗ або У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» ЕЕ або 0 «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (9)..19) «223» Р або 5 «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (16)..(16) «223» ЕЕ або А «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (17)..(17) «223» Т або 5 бо «2205 «221» МОЮ ВЕ5
«222» (20)..(20) «223» І або У «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (38)..(38) «223» К або В «2205
«2215 МОР ВЕБ «222» (43)..(43) «223» К або 0 «2205
«2215 МОР ВЕБ «222» (46)..(46) «223» К або Е «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (57)..(57) «223» БЕ, ХУ, Н або М «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (62)..(62) «223» р або о «2205
«2215 МО ВЕ5 «222» (63)..(63) «223» р або о «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (65)..(65) «223» К або Т «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (69)..(69) «223» А або У «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (73)..(73) «223» Е або ; «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (76)..(76) «223» А або У «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (84)..(84) «223» М, С або 5 «2205
60 «2215 МО ВЕ5 «222» (85)..(85)
«223» М або 5 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (88)..(88) «223» М або А «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (93)..(93) «223» Т або У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (116)..(116) «223» Т або І, «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (117)..(117) «223» І або У «4005 118
Хаа Уаії бСіп Іїец Хаа Хаа бек бі1у Хаа бій Гей Ппув Ппув Рго сіу Хаа 1 2 10 15
Хаа Уаії пуб Хаа бек Сув Ппув А1ї1а бек с1іу Тук ТПкг Ропе ТПг Авр Туг 20 25 30
Зо зек Меє Нів Тгр Уаі Хаа сіп Аїа Рго сбіу Хаа сіу Геч Хаа Тгр Мес сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг сіу Хаа Рго ТПг Туг Аїа Хаа Хаа РіПе бо
З5
Хаа с1і1у Акд Рпе Хаа РпПе бБег ІТецйп Хаа ТПг Бек Хаа бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе Хаа Хаа Гей пув Хаа бій Авр ТПг Аїа Хаа Тук РПе Сув 40 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг А1їа Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 45 сіп б1у ТЕ Хаа Хаа ТПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 119 «2115» 108 50 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний 55 поліпептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (1)..(1) бо «223» О або Е
«221» МОЮ ВЕ5 «222» (10)..(10) «223» І або Т
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (11)..(11) «223» М або І,
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (13)..(13) «223» А або І,
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (15)..(15) «223» Ії або Р
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (19)..(19) «223» У або А
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» М або І,
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (22)..(22) «223» Т або 5
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (29)..(29) «223» У або кв
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (30)..(30) «223» 5 або Р
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (43)..(43) «223» 5 або І,
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (44)..(44) «223» 5 або А
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (46)..(46) «223» К або В 6о0 «2205
«221» МОР ВЕ5 «222» (48)..(48) «223» М або І,
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (59)..(59) «223» М або І
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (61)..(61) «223» А або ;
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222 (71)..(71) «223» 5або І
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (72)..(72) «223» ХХ або нт
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (73)..(73) «223» 5 або Т
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (78)..(78) «223» 5.або В
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (79)..(79) «223» М або І,
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (81)..(81) «223» А або Р
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (84)..(84) «223» А або Е
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (86)..(86) «223» Т або У
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (101)..(101) «223» А або 0 бо «220» «221» МОР ВЕ5
«222» (107)..(107) «223» І або І «4005 119
Хаа І1е Маї Гецп ТПг сіп бек Рго Аїа Хаа Хаа бек Хаа бек Хаа 1У 1 5 10 15 бі Агуд Хаа ТПг Хаа Хаа Сув ТПг Аїа бБег бек бек Хаа Хаа бек б5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Хаа Хаа Рго Хаа Іецй Хаа 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гец Аза бек біу Хаа Рго Хаа Агд РПе 5ег 50 З бо бі1у бек бі1у Бек с1іу ТПг Хаа Хаа Хаа Гей ТПг Іїе бек Хаа Хаа сіц 65 70 75 80
Хаа сії Авр Хаа Аза Хаа Тугк Тук Сув Нів біп Тук Нів Акд бек Рго 85 90 95
Тецп ТПг Рпе сіу Хаа сіу ТПкг Ппув Гей бій Хаа Гув 100 105 «2105 120 «2115» 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (5)..(5) «223» ОЗ або У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (7)..(7) «223» 5 або врР «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (11)..(11) «223» І або У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (12)..(12) «223» М або К «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (20)..(20) «223» І або У бо «2205 «221» МОЮ ВЕ5
«222» (38)..(38) «223» К або В «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (40)..(40) «223» В або лдг «2205
«2215 МОР ВЕБ «222» (48)..(48) «223» І або М «2205
«2215 МОР ВЕБ «222» (55)..(55) «223» М, 0, 0, К або Е «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (56)..(56) «223» б, А або І «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (61)..(61) «223» М або А «2205
«2215 МО ВЕ5 «222» (62)..(62) «223» Е або 0 «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (65)..(65) «223» К або 0 «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (66)... (66) «223» К або о «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (67)..(67) «223» К або В «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (68)..(68) «223» А або У «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (76)..(76) «223» 5або І «2205
60 «2215 МО ВЕ5 «222» (82)..(82)
«223» ОЗ або Е «221» МОЮ ВЕ5 «222» (85)..(85) «223» 5 або В «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (87)..(87) «223» Т або В «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (89)..(89) «223» ЕЕ або «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (91)..(91) «223» 5 або т «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (112)..(112) «223» Т або І, «2205 «221» МОЮ ВЕ5
Зо «222» (113)..(113) «223» І або У «4005 120 біп УМаї бі1іп Гей Хаа сбіп Хаа сСі1у Аїа бій Хаа Хаа пуб Рго с1у А1а 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Хаа бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг ТПг Туг 20 25 30
Тер Меє Нів Тгр Уа! Хаа сбіп Хаа Рго сіу біп с1у ІГецш бі Тер Хаа 35 40 45 сб1у бій І1їе Авп Рго Ап Хаа Хаа сіу Іїе Авп Туг Хаа Хаа Туз РіПе 50 55 бо
Хаа Хаа Хаа Хаа ТПг Іїей ТПг Уаї Авр Ппув Бек Хаа бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє Хаа Гей бБег Хаа Гей Хаа бек Хаа Авр Хаа Аза Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
ТПЕ ІІїе Авр Тук Туг Авр Тук сіу сіу Туг Тгр б1у біп с1у ТПг Хаа 100 105 110
Хаа ТПг Уаї бек 5екг 115 «2105 121 «2115 107 бо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (3)..(3) «223» М або о
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (8)..(8) «223» ОЗ або р
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (9)..9) «223» К або 5
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (10)..(10) «223» Е або 5
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (11)..(11) «223» М або І,
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (13)..(13) «223» Т або А
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (16)..(16) «223» В або о
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (20)..(20) «223» 5 або Т
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (21)..(21) «223» М або І
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (41)..(41) «223» б або Е
«2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (42)..(42) «223» ОЗ або К 6о0 «2205
«221» МОР ВЕ5 «222» (43)..(43) «223» 5 або А
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (46)..(46) «223» А або 5
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (60)..(60) «2235 р або 5
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (63)..(63) «223» Т або 5
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (76)..(76) «223» Т або 5
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222 (77)..(77) «223» М або 5
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (78)..(78) «223» У або І,
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (80)..(80) «223» 5 або Р
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (83)..(83) «223» ШП або ЕЕ
«2205 «221» МОР ВЕ5 «222» (85)..(85) «223» Е або Т
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (87)..(87) «223» Е або У
«220» «221» МОР ВЕ5 «222» (100)..(100) «223» 5 або 0 бо «220» «221» МОР ВЕ5
«222» (106)..(106) «223» М або І «4005 121
Авр І1е Хаа Меє ТПг сіп бек Хаа Хаа Хаа Хаа бек Хаа бек Уа1і Хаа 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї Хаа Хаа ТПг Сув пув Аїа бек біп АвБп Уаі о1у ТПг Авп 20 25 30
Уаї Аїа Тер Тук біп сбіп Пув Рго Хаа Хаа Хаа Рго Ту Хаа Те Пе 35 40 45
Тук Бек Аїа бек Тут Агд Тук бек біу Уаі Рго Хаа Агд Рпе Хаа с1У 50 З бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іец ТПг І1ї1е Хаа Хаа Хаа сіп Хаа 65 70 75 80 сі Авр Хаа Аїа Хаа Туг Хаа Сув біп біп Тук АвБп І1е Тук Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу Хаа сіу ТПг Гув Гец сі Хаа Гу 100 105 «2105 122 «2115 122 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (2)..(2) «223» М або І «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (10)..(10) «223» б або Т «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (12)..(12) «223» І або У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (13)..(13) «223» ОЗ або К «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (15)..(15) «223» 5 або т бо «2205 «221» МОЮ ВЕ5
«222» (19)..(19) «223» 5 або Т «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (23)..(23) «223» 5 або Т «2205
«2215 МОР ВЕБ «222» (43)..(43) «223» 5 або Р «2205
«2215 МОР ВЕБ «222» (46)..(46) «223» б або А «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (62)..(62) «223» М або 5 «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (72)..(72) «223» 5 або Т «2205
«2215 МО ВЕ5 «222 (77)..(77) «223» 5 або К «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (81)..(81) «223» Е або У «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (83)..(83) «223» К або Т «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (84)..(84) «223» І або М «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (86)..(86) «223» 5 або М «2205
«2215 МОР ВЕ5 «222» (87)..(87) «223» М або М «2205
60 «2215 МО ВЕ5 «222» (89)..(89)
«223» Т або р «221» МОЮ ВЕ5 «222» (90)..(90) «223» А або У «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (117)..(117) «223» Т або І, «4005 122 біп Хаа ТПпг Гей Ппув бій бек сіу Рго Хаа Гей Хаа Хаа Рго Хаа сіп 1 2 10 15
ТПЕ Гей Хаа Гей ТПг Сув Хаа Ріе бек сіу РПе бек Гей бек ТіПг 5ег 20 сіу Меє с1у Маї бек Тгр І1е Акуд біп Рго Хаа сіу Пув Хаа Ге сіц
ТЕр геш АТа Нів Ії1е Туг Тгр Авр Авр Авр Гув Агуд Туг Хаа Рго 5ег бо 25
Тецп Гув бек Агуд Гей ТПг Іїе Хаа Ггув Авр ТПг бек Хаа Авп біп Уаї 65 70 75 80
Хаа їец Хаа Хаа ТПг Хаа Хаа Ар Хаа Хаа Авр ТПг б1у ТПг Тук Туг
Зо 85 90 95
Сув Маї Агкд Ппув с1у Тук Тук Авр Тук с1і1у Тук Уа1! Меєсє Авр Туг Тгр 100 105 110 35 сіу біп б1у ТПг Хаа Уа1і! ТПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 123 «2115 112 40 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний 45 поліпептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (7)..(7) 50 «223» А або 5 «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (8)..(8) 55 «223» А або Р «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (11)..(11) 60 «223» М або І
«221» МОЮ ВЕ5 «222» (15)..(15) «223» І або Р «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (17)..(17) «223» Т або Е «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (18)..(18) «223» 5 або вр «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (69)..(69) «223» 5 або с «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (79)..(79) «223» В або К «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (105)..(105) «223» 5 або с
Зо «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (109)..(109) «223» І або У
З5 «220» «221» МОЮ ВЕ5 «222» (111)..(111) «223» М або І 40 «4005 123
Авр І1ї1е Уаї Месє ТПг біп Хаа Хаа Іец бек Хаа Рго Уаі ТПг Хаа 0Щ1У 1 5 10 15 45 Хаа Хаа А1їа бек Іїе бек Сув Акуд бек бек пуб бек Гей ТІецй Нів 5ег 20 25 30
Авп осіу І1е ТПг Тук Тец АвБп Тгр Тук ІТец біп Ппув Рго сб1іу біп бег
Ркго біп Гец Іїец І1е Тук біп Мес бек АвБп Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго 50 55 бо
Авр Агуд Робе бег Хаа бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей Хаа І1е 65 70 75 80 зек Агд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тугк Тугк Сув Аїа сбіп Авп 85 90 95 бо Пес бій Гей Рго Гей ТПг Рібе сіу Хаа сіу ТПК пув Хаа сій Хаа Гув 100 105 110
«2105 124 «2115 10 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» М, 0, 0, К або Е «2205 «221» МОЮ ВЕ5 «222» (7)..(7) «223» б, А або І «4005 124 бі І1е Авп Рго Ап Хаа Хаа с1у І1е Авп 1 5 10 «2105 125 «2115 98 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 125 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек сбіу бек біш Геп пув Гув Рго с1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг бек Туг 20 25 30
Аза Меє Авп Тер Уаі Агуд біп Азїа Рго б1у біп с1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е Авп ТПг Авп о Тбг с1у Авп Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе бо
ТП б1у Акуд Рбе Уаї Ріе бек Гей Авр ТПг бек Уаі! бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 50 Тем біп І1е Сув Бек Гей Ггув Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Аг4д 55 «2105» 126 «2115 96 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «2205
«223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 126 січ Іїе Уаї Гецп ТПг біп бек Ркго Аїа ТПг Гей бек Гей бек Рго 1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув с1іу Аза Бек біп бек Уаї бек бек в5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу Гец Аза Рго Агд Іец Іец 35 40 45
ІТІе Туг Авр Аза бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агуд Ропе 5ег 50 55 бо бі1у бек бі1у Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд Іец сій 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа Уаї Тугк Тук Сув біп б1іп Тук с1у бек бек Рго 85 90 95 «2105 127 «2115 98 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний
Зо поліпептид «4005 127 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек с1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго с1у Аїа 1 5 10 15
З5 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг с1у Туг 20 25 30
Тук Меє Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у ІТей бі Тер Меє 35 40 45 б1у Тер І1е Авп Рго Авп бек сіу с1у ТПг Ап Туг Аїа біп Гув РБПе 50 55 бо сіп б1у Акуд УМаії ТПК Меє Трг Акуд Авр о ТПг бБег І1е бБег ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї! Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Аг4д «2105 128 «2115 95 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 6о0 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
«4005 128
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп с1іу Іїе Бек бек Тгр 20 25 30
Тец А1їа Тер Ту біп біп пув Рго бій пув Аїа Рго пуб бек Іец І1е 35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБег ІТец біп бек біу Уаі Ркго Бек Агд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо
Ззек сіу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гечп біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Тукг Тук Сув біп біп Тук Авп бБег Туг Ркго 85 90 95 «2105 129 «2115 98 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид
Зо «4005 129 біп І1е ТПпг Гей Ппув бі бек с1іу Рго ТПг Гей Уа1і! пуб Рго ТПг сіп 1 5 10 15
ТПЕ Гей ТПг Гей ТПг Сув ТБПг Рбре бек біу Рібе бек Іецй бек ТПг 5ег 20 25 30 сі1у Маї с1у Уа1і с1у Тер Іїе Агкуд сбіп Рго Рго сіу Пув Аїа Іец сій 35 40 45
Тер геш Аїа їеп Іїе Туг Тер АБп Авр Авр Гуз Агуд Туг Бек Рго 5ег 50 55 бо
Тецп Гув бек Агуд Гей ТПг Іїе ТПг Гпув Авр ТПг бек пуб АвБп біп Уаї 65 70 75 80
Уаї Гей ТпПг Меє ТПг Авп Мес Авр Рго Уаії Авр ТПг б1у ТпПг Тукгк Туг 85 90 95
Сув Уаї «2105 130 «2115 100 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 60 «4005 130
Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Іїец бек ТГецйп Рго Уаі ТПг Рго Щ1У 1 5 10 15 біц Ркго Аїа бек Іїе Бек Сув Агуд Бек Бек біп бек Гей Гей Нів 5ег 20 25 30
Авпосіу Тук Авп о Туг Тец Авр Тгр Тук ІТец біп Гпув Рго сб1іу біп бег 35 40 45
Рго сіп їемй Гей І1е Тук Гей сіу бек Авп Агуд Аза бек с1іу Уа1і! Рго 50 55 бо
Авр Агуд Робе бек біу бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей пув ІТШе 65 70 75 80 зект Агуд Уаі біц Азїа бій Авр Уа1і сСі1у Маї Тук Тук Сув Меє сіп Аї1а 85 90 95
Тен біп ТПкЕ Рго 100 «2105 131 «211» 268 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 131
Ркго с1і1у Тер Робе ІТец Авр бек Рго АвБр Агуд Рго Тгр АБп Рго Рго ТЕПг 1 5 10 15
Зо
Рпе бек Рго Аїа Іецйц Іїецйп Уаії Уаі Тс бі сб1у Авр АБп Аїа ТПг Ріє 20 25 30
ТПЕ Сув Бек РіПе бек Авп ТПг бек біц бек Рбе Уаі! Іецй АвБп Тгр Туг
З5 35 40 45
Акуд Меє бек Рго Бек АвБп обіп ТБг Авр Гув ІТеп Аза Аза Рпе Рго сіц 50 55 бо
Авр Агуд бек біп Рго сбіу біп Авр Сув Акуд Рбе Агуд Уа! ТПг сіп Іецй 65 70 75 80
Рго Авп біу Агд Авр Рпе Нів Меєс бек Уаі Уаі Агуд Аза Агуд Агд Авп 85 90 95
Авр Бек сіу ТПг Тук Іец Сув бі1у Аї1а І1е бек Гей Аза Рго Гпув Аїа 100 105 110 біп І1е пув сій Бек Гей Агуд Аїа сій Гей Агуд Уаі ТБг бі Агд Агд 115 120 125
А1їа сій Маї Рго ТБПг Аза Нів Рго бек Рго бек Рго Агуд Рго Аїа 0Щ1У 130 135 140 сіп Рбе сбіп ТПг Гей Уа1! Уаї сі1у Маї Уаії сіу с1у Гей Іец с1у бБег 145 150 155 160
Тец Маї Гей Гей Уаі Тер Уаі1і геш Аза Уаі1і Іїе Сув бБег Агд Аза А1а 165 170 175 60
Акуд с1у ТБЕг Ії1е б1у А1а Агуд Акд ТБ біу біп Рго Гей Гпув бій Авр
180 185 190
Ркго Бек Аїа Уаі Ркго Уаі! Рпе бек Уаі Авр Тук с1у бій Гей Авр Ріє 195 200 205 біп Тер Агд бій Ппув ТПг Рго бій Рго Рго Уа1і Рго Сув Уаі Рго с1ци 210 215 220 біп Тпг бій Тук Аза ТПг Іїе Уаі Рпе Рго бек сіу Меє сіу ТПг 5ег 225 230 235 240 зек Рго Аіїа Агд Агуд біу Бек Аза Авр б1у Рго Агд бег Аза Сбіп Рго 245 250 255
Тем Агуд Рго бій Авр б1іу Нів Сув бек Тгр Рго ГІеч 260 265 «2105 132 «2115» 363 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 132 саадсдсадс сддсдсадсс сддсадсдад седааавававас срддсдсесес саєдаадчєд бо
Зо Есседсаадд сеадсудста сасссєсасс дассасадса Єдсассдоддс ссдасаддсе 120 ссаддасаад дсссддаасд дасдддседуа ассаасаєсуд адасаддсда дсссасатгас 180 дсссадддсеЕ Есассоддсад аєссасдссс адсссддаса сссссдсдеЕсС сассдестас 240 ссдсадаєса дссссссдаа ддссдаддає ассдссудрдЕ асеЕссьдсдс сададастас Зоо
Басддсассе асеЕєстасодс саєддааєсас сддддссадда дсассстддс бассдЕсссе 3З6о се 363 «2105 133 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 133 чачаєсдеєдс єдасасадес Єсссдссаса седесаседе сессаддсда аададссаса бо седадссдса ссдссадсад ссссдеЕдеЕсс адсадстасс гбдсасерддра ссадсадаад 120 сссддассдд ссссссддсс дссдаєстас адсасаадса ассгрддссад сддсаєсссс 180 чаєачдчаєвєєвєє ссоддсеЕссду аадсоддсасс дассасассс Сдасааєссад садассодддаа 240 бо сссдадчасеЕ ЄсдссдЕдеса серасрдссас садсассаса даадсссссе дассеЕстодс Зоо садддсасса адссддааає саад 324 «2105 134 «211» 1353 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 134 саадсдсадс сддсдсадсс сддсадсдад седааавававас срддсдсесес саєдаадчєд бо
Есседсаадд сеадсудста сасссєсасс дассасадса Єдсассдоддс ссдасаддсе 120 ссаддасаад дсссддаасд дасдддссдуа ассаасаєсд адасаддсда дсссасатгас 180 дсссадддсеЕ Есассоддсад аєссасдссс адсссддаса сссссдсдеЕсС сассдестас 240 7 ссдсадаєса дссссссдаа ддссдаддає ассдссудрдЕ асеЕссьдсдс сададастас Зоо
Басддсассе асеЕєстасодс саєддаєсас соддддссадда дсассстддс бассєссссс 3З6о
ЕседссесСса ссаадддсессс ассудеЕСсСЕс ссссоіддсас ссеЕсссссаа дадсассесь 420 чадоаддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сСссссдаасс ддаєсдасдааєд 480
Есдєддаасе саддсдсссеє дассадсддс десдсасассс Ссссддссде ссгасадссс 5340 7 ЕсаддасеєсеЕ асесссесад садсудєдудед ассдрдссс ссадсадсеє дддсасссад 60 асстрасаєсєЕ дсаасудєдаа Єсасаадссс адсаасасса аддсддасаа дааадссдад 6б6о сссаааєссє дсдасаааас сасасаєрудс ссассуєсдсс садсасссда асеЕсссод9в9ад 720 чддассдеєсад єсЕЄссЕсСЕЕЄ ссссссаааа сссааддаса сссссаєдає сесссддасс 78о0 сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудрд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840 о Еддеасодєдуа асоддсодєдда додєдсасааєс дссаадасаа адссдсддда ддадсадгсас 900 аасадсасЧдє ассдєдеЕдуЧає садсодаєссоіс ассдссссдс ассаддассд дседааєсддас 960 аадчадсаса адсдсаадудЕ сеЕссаасааа дсссосссад сссссаєсдда даааассаєс 1020
Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссдадддвад 1080 чадаєдасса адаассаддеЕ садссєдасс сдсссддЕса ааддсесєстса Есссадсдас 1140 7 аєсдссодєда адедодадад сааєдддсад ссуддадааса асграсаадас сасдсесессс 1200 чЧЕдсєддасе ссдасудсєсс сЕЕсеЕсссесС сасадсаадс Есассуєдда саададсадд 1260 бддсадсадуд ддааасаєссє сссаєдсссс деЕдаєсдсаєд аддсєссдса саассасстсас 1320 асдсадаада дссЕСсСЕсСссеЕ дЕСЕССОдДУЄ ааа 1353 «2105 135 60 «211» 645 «2125» ДНК
«2135 Штучна послідовність «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 135 чачаєсдеєдс єдасасадес Есссдссаса ссдссассдс ссссаддсда аададссаса бо сЕдадседса ссдссадсад сЕСЕдЕдЕсСсС адсадстасс сдсассддєа Есадсадаад 120 сссддассдд ссссссддсс дссдаєстас адсасаадса ассгрддссад сддсаєсссс 180 чаєадаєвєєвє ссоддсеЕсвду аадсоддсасс дассасассс сСдасаассад садассддаа 240 сссдаддасс сСсдссдсбдса ссассдссас садсрассаса даадсссссс дассЕссддас Зоо садддсасса адссддааас саадсдрасуд деЕддсеЕдсас сасрседеЕсье сарсессссд 3З6о ссаєсєчаєд адсадсєдаа аєссддаасс дессЕсСЕддеЕвУ ЄдеЕдсседсЕ дааєаасьсс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддададеаасессс 480 садчдададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 5340 асдсеєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд сссдсдаадс сасссаєсад 60 чассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааададсссс аасаддддад адсді 645
Зо «2105 136 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 136 саадсдсадс ЄддЕдсааєс гддсодссдаа дЕдааааадс сгддсдсесссс ЄдЕЧЗСаадо с бо
Есседсаадд ссадсддсвта сассеЕссасс асссрассдда Сдсассдддс ссдасаддсес 120 ссаддасаад дсссоддадсд дасдддсдад ассаасссса асдааддсдда саєсаастас 180 дсссадааає єссадддсад адедасссод ассдсддаса ададсаєсад сассдсестас 240 аєддаасеєда дссоддсеєдад аєссдаєдас ассдссдсєдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Єасдассасу дсддсваєссу додссадддс асассддєса садедессьс є 351 «2105 137 «2115 321 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид бо «4005 137 часаєссада Єдасасадад сссградсадс ссдсссдссс ссдсдддсда Сададедасс бо аєсасаєдса аддссадсса даасодсдддс ассаасдсдда сссддсаєса дсадаадссс 120 чачааддссс стаачадссе даєссасадс дссадстаса дасасадсудд сдсдссаадс 180 ачаєєвєєеєсвьд даадсоддсад соддсассдас сссасссода саассадсад сссдсадссєо 240 чадчасеєсєсд ссасстрасвра седссадсад басаасасссє асссстасас сеЕссддссад Зоо 7 чдадасассаадс Сддаааєсаа 9д 321 «2105 138 «211» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 138 саадсдсадс сддсдсаасс сддсдссдаа десдаааггадс седдсдсесеЕсС гДдЕЧдаадчаєд бо
Есседсаадд ссадсудста сасссєсасс асссаседда Єдсассдоддс ссдасаддсе 120 ссаддасаад дсссоддадсд дасдддсдад ассаасссса асдааддсдда саєсаастас 180 дсссадааає єссадддсад адедасссод ассдсддаса ададсаєссад сассдсестас 240 7 аєддаасеєда дссоддсеєдад аєссдаєдас ассдссдсєдс ассассдсас саєсдастас Зоо
Басдасвасу дсоддстраєсд доддссадддс асассддесса садсдесссес сдсесессасс 3З6о аадддсссає соудеЕсЕсСссс о сседдсассс ЄссеЕсСсаада дсассеєссду додсасадсд 420 десссЕддодсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассояд Сдасоддсдсс дсддаассса 480 чдасдсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссоддссдссс басадесесссс аддасестас 5340 о Есссесадса дсдєддеєдас сдєдсссосс адсадсссдда дсасссадас ссасаєстдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6б6о часаааасес асасаєдссс ассусдссса дсасседаас сссеЕдддодда ассдесадес 720 бЕсСсЕсСЕЄсс ссссаааасс сааддасасс сссаєсдаєссоі сссддасссс сСдаддессаса 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасодєдад ссасдаачас сссдаддсса адсссаассд дсасдсддас 840 7 часЧдєддадд Єдсаєааєдс саадасааад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 сдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
ЕдсааддеЕсс ссаасааадс ссесссадсс сссаєсдада ааассассес сааадссааа 1020 чдадсадсссс дадаассаса дадєдсасасс ссдсссссає сссдддадда даєсдассаад 1080 аассаддеЕса дссеЕдассвд ссеЕддеЕсааа дудсЕсссаєс ссадсдасає сдссуєбддвад 1140 7 Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 часддсеЕссеЕ ЄсеЕЕссссса садсаадсьс ассуєддаса ададсаддєд дсадсададд 1260 аасдЕсСЕєсеЕ саєсдсессЯдє даєдсаєдад дсесссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕСССвдДЕ сеЕСсССсСуддудєаа а 1341 «2105 139 «2115» 642 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 139 часаєссада Єдасасадад сссрадсадс ссдсссдссо седсдддсда сададесдасс бо ассасаєдса аддссадсса даасдєдддс ассааєудєдуа сседдсаєса дсадаадссе 120 чачааддсесс сгаададссеє даєссасадс дссадссаса дасасадсдд сдедссаадс 180 ачаєєвєєеєсвьд даадсоддсад соддсассдас сссасссода саассадсад сссдсадссєо 240 чадчдасеєєсєсда ссасстрасвра седссадсад Сбасаасасссї асссстасас сеЕссддссад Зоо чдасассаадс Єддаааєсаа дсодбасододсд дссдсассає ссдсссссає сессссдасса 3З6о
Зо ЕсЕЧчаєдадс адссдаааєс Содаассдсес СсСЕдДсСтЧєЄдЕ дссЕдСсЕЧдаа баасеЕєстає 420 сссадададд ссааадсаса дсддааддсд дасаасдссс сссааєсоддоуда баасесссад 480 чачадедеса сададсадда садсааддас адсасстраса дссесадсад сасссрдасд 5340 седадсааад садассасда дааасасааа деЕстасудссІ дсдаадссас ссаєсадддас 60 сЕдадсєсдс ссуєсасааа дадсеєсаас адоддддачаде де 642 «2105» 140 «2115 121 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 140 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек сбіу бек біш Геп пув Гув Рго с1у Аїа 1 2 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго бі1у біп сі1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг сіу Тук Рго ТПг Туг Аї1а бі1іп с1у РПе 60 50 З бо
ТП б1у Акуд Рбе Уаї Ріе бек Гей Авр ТПг бек Уаі! бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе бек Бек Гей пув Аза бій Авр ТПг Аза Уаї Тук РПпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг А1їа Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 сіп б1у ТЕ Гецп Уа1і ТіПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 141 «2115 121 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 141 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу Бек бій Гей Ппув пуб Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго бі1у біп сі1у Гей бі Тер Меє
Зо 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1їе бій ТПг с1іу Нів Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе 50 55 бо
ТПг б1у Агуд РібПе Уа1! РіПе бек Гец Авр ТПг бек Уа! бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе бек Бек Гей пув Аза бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук РПе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр о Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг Азїа Меє Авр Тугє Тер 1У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105 142 «2115 121 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 142 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу Бек бій Гей Ппув пуб Рго с1у А1а 1 5 10 15 бо зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТП Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго бі1у біп сі1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 с1у Тер І1е АБп І1їе бій ТПг с1іу Тгр Рго ТПг Туг Аїа сбіп с1у РБГе 50 55 бо
ТП б1у Акуд Рбе Уаї Ріе бек Гей Авр ТПг бек Уаі! бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп І1їе бек Бек Гей пув Аза бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук РПе Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Роре Туг А1їа Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105» 143 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 143
Зо січ Іїе Уаї Гецп ТПг біп бек Ркго Аїа ТПг Гей бек Гей бек Рго 1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув ТПг Азїа бБег бек бек Ре бБег бек в5ег 20 25 30
З5
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Гец Аза Рго Агд Іец Іец
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гецй Аза бек б1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег 40 50 З бо бі1у бек бі1у Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд Іец с1іц 65 70 75 80 45 Рго бій Авр Рпбе А1їа Уаї Тугк Тук Сув Нів біп Тук Нів Акд бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу сбіп сіу ТБбкг Ппув Гей бій І1е Гув 100 105 «2105» 144 «2115» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 60 «4005» 144 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аза ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу
1 5 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув ТПг Азїа Бек бек бек Уаї Рго бек 5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Гец Аза Рго Агд Іец Іец 35 40 45
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гецй Аза бек б1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек бі1у Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд Іец с1іц 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа Уаї Тугк Тук Сув Нів біп Тук Нів Акд бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпг Рпе сіу сбіп сіу ТБбкг Ппув Гей бій І1е Гув 100 105 «2105» 145 «2115 10 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид
Зо «4005 145
ТЕр І1їе АвБп Ії1е біц ТПг б1у Тук Рго ТЕПг 1 5 10 «2105» 146 «2115 10 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005» 146
ТЕр І1їе АвБп Ії1е сбіц ТПг б1у Нів Рго ТЕПг 1 2 10 «2105 147 «2115 10 «212» РЕТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 147
ТЕр І1їе АвБп Ії1е біц ТПг б1у Тер Рго ТЕПг 1 5 10 60 «2105 148 «2115 12
«212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 148
ТПг Аїа бек бек бек РіПе бек бек бек Туг Іецй Нів 1 2 10 «2105» 149 «2115 12 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 149
ТПг Аїа бек бек бек Уаі Ркго бек бек Туг Іецй Нів 1 5 10 «2105 150 «2115 451 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 150 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек сіу бек бій Ге Ппув пуб Рго с1Уу Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу біп сіу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1ї1е бій ТПг сіу Тук Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе бо
ТпПг б1у Акуд Рбе Уаії РіПе бек ІТецп Авр ТПг Бек Уа1 бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 50 Пен біп І1е бек бек Гей Ггув Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Роре Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Рпе Туг А1їа Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 55 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго Гей Аза Рго бек бек Ппув бек ТПг бек бі1у б1у ТПг Аїа бо 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маї Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу А1їа Гецш ТПг бек біу Уаії Нів ТПг Рпе Рго Аї1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тугк Бек Гей бек бек Уаії Уаїії ТіПг Уаї 180 185 190
Рго бек бек бек Гей с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1е Суб Авп Уаі1і Авоп Нів 195 200 205
Тпув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Рго пув бек Сув 210 215 220
Авр пув ТПг Нів ТБг Суб Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Іеш 0Щ1У 225 230 235 240 б1у Ркго Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТПг Сув Уаії Уа1і Уаі Авр Уа1і1 бек Нів 260 265 270 січ Авр Рго біц Уаї Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Зо
Акуд Уа1 Уаї бек Уаії Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Тпув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е
З5 325 330 335 біш Гув ТПг Іїе Бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТПкг Гей Рго Рго Бек Агд біц біц Меє ТБбг Гуз АвБп о біп Уаії 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпкг Сув Геп Уаії Ппув сіу Рпе Туг Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сбіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТпПг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек РПпе РпПе Гей Тукг бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! Рпе бБег Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Геч 5ег 435 440 445
Ркго с1у Пув 450 60 «2105 151
«211» 451 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 151 сіп Уаії біп Гецп Уаії сіп бек сіу бек біш Геп Ппув пуб Рго с1Уу Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго сіу біп сіу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 сб1у Тер І1е АБп І1їе бій ТПг с1іу Нів Рго ТПг Туг Аїа біп с1у РБПе 50 55 бо
ТпПг б1у Акуд Рбе Уаії РПе бек Гей Авр ТПг Бек Уа1 бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Пен біп І1е бек бек Гей Ггув Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тук Роре Сув 85 90 95
Аза Акуд Авр о Туг Тук біу ТПг Тук Рпе Туг Аїа Меє Авр Туг Тгр с1У 100 105 110
Зо біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гейш Аза Рго бек бек пуб бек ТПг бек с1у со1у ТПг Аї1а 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маї Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек б1у Аїа Гей ТіПг бек біу Уаї Ні ТПКг Робе Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тугк Бек Гей бек бек Уаії Уаїії ТіПг Уаї 180 185 190
Ркго бек бек бек Гей бі1у ТПг біп ТПпг Туг І1їе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205
Тпув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Рго пув бек Сув 210 215 220
Авр пув ТПг Нів ТБг Суб Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Іеш 0Щ1У 225 230 235 240 с1у Рго Бек Маі Рпе Гей Рібе Ркго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 245 250 255
ІТ1е бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТПг Сув Уаії Уа1і Уаі Авр Уа1і1 бек Нів 260 265 270 60 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї
275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаії Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Тпув бій Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш Гув ТПг Іїе Бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТПкг Гей Рго Рго Бек Агд біц біц Меє ТБбг Гуз АвБп о біп Уаії 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпкг Сув Геп Уаії Ппув сіу Рпе Туг Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сбіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТпПг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек РПпе РпПе Гей Тукг бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! Рпе бБег Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Зо Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Геч 5ег 435 440 445
Ркго с1у Пув 450
З5 «2105 152 «211» 451 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 40 «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид 45 «4005 152 біп Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу Бек бій Гей пув Гув Рго сС1у Аїа 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авр Туг 50 20 25 30 зек Меє Нів Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у бі1іп сіу Гец біц Тгр Меє 55 с1у Тер І1е АБп І1їе бій ТПг с1іу Тгр Рго ТПг Туг Аїа сбіп с1у РБГе бо
ТпПг б1у Акуд Рбе Уаії РПе бек Гец Авр ТПг Бек Уа1і бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 60
Тец біп І1їе бек Бек Гей пув Аза бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук РПе Сув
85 90 95
Аза Акуд Авр Туг Тук біу ТПг Тук Рпе Туг Аїа Меє Авр Туг Тгр с1У 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гейш Аза Рго бек бек пуб бек ТПг бек с1у со1у ТПг Аї1а 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маї Гув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек сб1у Аїа Гей ТПг бек сі1у Уаї Нів ТіПг Робе Рго Аїа 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тугк Бек Гей бек бек Уаії Уаїії ТіПг Уаї 180 185 190
Ркго бек бек бек Гей бі1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уа1 Авп Нів 195 200 205
Тпув Ркго Бек Авп о ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Рго пув бек Сув 210 215 220
Авр пув ТПг Нів ТБг Суб Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Іеш 0Щ1У 225 230 235 240
Зо с1у Рго Бек Маі Рпе Гей Рібе Ркго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 245 250 255
ІТ1е бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТПг Сув Уаії Уа1і Уаі Авр Уа1і1 бек Нів 260 265 270
З5 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаії Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320 пув бій Тук Ппув Сув Пув Маї бек Авп Ппув Аїа Гей Рго Аїа Рго Пе 325 330 335 біш Гув ТПг Іїе Бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд бій сіц Месє ТПг Губв Авп о біп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпкг Сув Геп Уаії Ппув сіу Рпе Туг Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сбіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТпПг Рго Рго 385 390 395 400 бо Уаї тей Авр бек Авр біу бек РіПе РіПе Гей Тук бек ТУув Тецй ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! Рпе бБег Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Геч 5ег 435 440 445
Ркго с1у Пув 450 «2105 153 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 153 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аїа ТПг Гей бек Гец бек Рго Щ1У 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТП Гей бек Сув ТПг Азїа бБег бек бек Ре бБег бек в5ег 20 25 30
Тук Ге Нів Тер Туг біп біп пуб Рго біу ІТецп Аза Рго Агд Іец Іей
Зо І1їе Тук бек ТПг Бек Авп Гей Аза бек б1іу І1е Рго Авр Акд Ріе 5ег бо бі1у бек бі1у Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТпПг І1е бек Агд Теп с1и 65 70 75 80
З5
Рго біц Авр Роре Аза МУМаї Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агуд Бек Рго 85 90 95
Тецп ТПпгЕ Рпе сіу сбіп с1іу ТПг Ппув Гей біц І1е Губ5 Агуд ТПг Уаї Аїа 40 100 105 110
Аза Ркго бек Уаії Ріпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув бег 115 120 125 45 сіу Тк АТїа бек Уаії Уа1ї Сув Гей Гецп Авп Авп Ропе Туг Рго Агд с1іци 130 135 140
А1їа пув Уаї біп Тер Гув УМаії Авр АБп Азїа Тецп біп Бек с1у Авп бег 145 150 155 160 50 біп бій бек Уаі ТП бі біп Авр бек пув Авр бек ТПг Тук бек Ієц 165 170 175 зек бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Гпув Уаї 55 180 185 190
Тук Аїа Сув сіц Уаї ТіПг Нів біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПкгЕ ув 195 200 205 бо зек Рпе Авп Агуд б1у біц Сув 210 215
«2105 154 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний поліпептид «4005 154 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аза ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 сій Агуд Азїа ТП Гей бек Сув ТПг Аза бек бек бек Уа1! Рго бек 5ег
Тук Ге Нів Тер Тук біп біп пув Рго біу Гец Аза Рго Агд Іец Іец 20
ІТ1е Тук бек ТПг бек АвБп Гецй Аза бек б1у І1е Рго Авр Агуд РПе 5ег бо бі1у бек бі1у Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд Іец с1іц 25 65 70 75 80
Рго біц Авр Робе Аза МУМаї Тук Тук Сув Нів біп Туг Нів Агуд Бек Рго 85 90 95
Зо Тем ТПг Рпе сіу сіп с1у ТПг Пув Гей біп Іїе пув Акд ТПг Уаї Аїа 100 105 110
Аза Ркго бек Уаії Рібе І1е Рпе Рго Рго бек АвБр бій сіп Гец Гпув бег 115 120 125
З5 сбі1у ТПпг Азїа бек Уаї Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Ропе Туг Рго Агд бій 130 135 140
А1їа пув Уаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Азїа Тецй біп бек с1у Авп б5ег 40 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП бі біп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Тук бек Ієей 165 170 175 45 Ззек бек ТПг Гей ТПг Гей бек пув Аза Авр Тук сій Тув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сіц Уаії ТіПг Ні сіп сіу Пец бек бек Рго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 50 зек Ропе АвБп Агд біу б1іц Сув 210 215 «2105 155 55 «2115 363 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 6о0 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид
«4005 155 саддсдсадс сддсдсадсс сСддаадсдаа седаадааас седдадссеєс гдеЕЧдааадчьд бо
ЕСсСЕгдсаадд ссадсуддста сасссссасс дастасадса Єдсассдоддс дсддсаддсс 120 сссддасадд дсссддаасд дасдддссдуа ассаасаєсуд адассддста гсссасстас 180 дсссадддсеЕ Есассоодасу ЧЯЧЕЄСЯОСЯДЄСссС адсссддаса сасссдесдесс сасадсстає 240 ссдсадаєса дссссссдаа ддссдаадає асадссуєує асссссдсдс ссдддастас Зоо
Басддсассе асеЕєстасодс саєддассас сддддссадда даасассддс дасадесдессе 3З6о
ЕСЕ 363 «2105 156 «2115» 363 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 156 саддсдсадс сддсдсадсс сСддаадсдаа седаадааас седдадссеєс гдеЕЧдааадчьд бо
ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс дассасадса сСдсассдддІ дсддсаддсс 120
Зо сссддасадд дсссддаасд дасдддседуа ассаасаєсуд адассддсесса Ссссасстас 180 дсссадддсеЕ Есассоодасу ЧЯЧЕЄСЯОСЯДЄСссС адсссддаса сасссдесдесс сасадсстає 240 сЕдсачдаєса дсЕСЕСЕєЧдаа додассдаачас асадссуєдЕ асеЕсстдсдс ссдддастас Зоо
Басддсассе асеЕєстасодс саєддассас сддддссада даасассддс дасадеЕдссе 3З6о се 363 «2105 157 «2115» 363 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 157 саддсдсадс сддсдсадсс сддаадсдаа ссдаадааас ссддадсесесс сдеЕдааадед бо
ЕсЕєдеаадд ссадсоддсса сассеЕссасс дассасадса сСдсассдддІ дсддсаддсс 120 ссеЕддасадуд дсседдааєд дчасдодседда аєсаасаєсу адчассддссдуд дсссасстас 180 дсссадддсеЕ Есассодасу ЯдЕЄСЯСЯДЄссС адсссддаса сасстдесдесс сасадсстає 240 ссдсадаєса дссссссдаа ддссдаадає асадссудрдЕ асеЕссьдсдсес ссодддастас Зоо бо
Басддсассе асеЕєстасодс саєддассас сддддссадда даасассддс дасадесдессе 3З6о се 363 «2105 158 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 158 чачаєсдеєдс єдасасадес ЕссЕдссаса ссдсссссдс сесссддада асдддссаса бо седадссдса ссдссадсад садссссадс адсадстасс гбдсассддсра ссадсадааа 120 сссддассдд ссссссддсс дссдаєстас адсассадса ассгрддссад сддсаєссссе 180 чаєсодеЕсЕс седдсадсддуд аєссддсаса даєсасасас Єдассаєсад ссддсеєддаа 240 сссдаддасс ссдссодсдса ссассдссас садсрассасс ддадссссст дассеЕссддс Зоо садддаасаа адссддааає саад 324 «2105 159 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид
З5 «4005 159 чачаєсдеєдс єдасасадес Єссеєдссаса ссдеЕсСЕСсСвЯдЕ сесссоддада асоаддассаса бо седадссдса ссдссадсад садсдсдсса адсадстасс гбдсасрддра ссадсадааа 120 сседдассду ссссесоддсс дссдаєстас адсассадса асссддссад сддсаєсссе 180 чаєсддЕвеЕ седдсадсодд аєсєддсаса дассасасас сСдассаєсад ссддсгддаа 240 сссдаддасс ссдссодсдса ссассдссас садсрассасс ддадссссст дассеЕссддс Зоо садддаасаа адссддааає саад 324 «2105 160 «2115 1813 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 160
ЕсЕЧдаєаада деЕсададдеєа асеЕсссЯдєсд соддсдссдЕс аасодсддад ддсадесдсад бо бо ЕСсСЕЧчадсадс асссдєсдсЕ дссдсдсдсуд ссассадаса Єаагадсєда садасеєааса 120 часеЕдеЕсєссе ЕессауєдуддЕ сЕєЕЕеЕсСсдса дссассаєсс сСсадаєссас гадессадветд 180
ЕддеєЧдаадсеЕ єдссдссасс аєдоасссддда Єдсддассес дссасєсссстд асддсадссд 240 сссааадсає асаддсссад дЕдсадседд ЕдсадеЕСсСсду аадсдаассуд аадааассеєд Зоо чадссЕСсСтЕдЕ дааадедеЕсе єдеааддсса дсддссасас сессассдас сбасадсаєсдс 3З6о асеЕдддеєдсоа дсаддссссе ддасадддсесс сддаасдодає дддссддаєс аасаєссдада 420 7 ссддссаєссс сасссасдсс садддесеєєста ссододасуддеЕс сдгдеЕссадс седдагасає 480 сЕдсдесСсас адсссаєсссд садаєсєсадсе сеЕСЕсдааддс сдаадасбаса дссдардтгасе 5340
ЕсЕдсдсссу ддастассас ддасассстасе сстасдссає ододастассду додссадоддаа 60 сассддеєдас адсдсссссо дсссссасса адддсссаєс ддЕсеЕссссс седдсасссюе 6б6о сссссаадад сасссссддда ддсасадсудд сссгддудсвд ссгддесаад дастасеєсс 720 7 ссдаассддІ дасддсдссдуд Сддаасссад дсдсссрдас садсуддсуєда сасассеЕєссс 78о0 сддссдсссо асадссссса ддассстасе сссгсадсад сдсддедасс дедсссесса 840 чдсадсссдудд сасссадасс сасасссдса асуєЄдаасса саадсссадс аасассаадд 900
Еддасаадаа адесєдадссс аааєсссдсд асаааассса сасаєсдссса ссдесдсссад 960 сассєдаасеЕ ссеЕдддддда ссудєсадесеє сссеєсесссс сссаааасссо ааддасассс 1020 7 Єсаєдаєсьс ссддассссе даддеЕсасає дсдЕдуЧаєсоддЕ ддасдедадс сасдаадасс 1080 сЕдаддєсаа деЕЕСсаасєдд басдеддасу дсдєддаддЕ дсаєсааєдсс аадасааадс 1140 сдсдддадда дсадсасаас адсасдбрасс дЕдЕоддссад сдЕСсСсссасс дЕССЕдсасе 1200 адчдасеєддсЕ дааєддсаад дадсасаадс дсааддсссс саасааадсс сссссадссс 1260 ссаєссдадаа аассассссс ааадссааад ддсадссссуд адаассасад деЕдгсасассс 1320 о Едсссссаєс ссооддаддад аєдассаада ассаддссад сссдасссдс ссддссааад 1380
ЧдсЕєСсСваєсс садсдасаєс дссоаєддаді доддададсаа Сдддсадссд дадаасаасс 1440 асаадассас дссеЕсссуєбд седдасессу асудеасеЕссЕє сеЕсссеЕСвас адсаадсеса 1500 ссдЕддасаа дадсадудєдд садсаддудда асдєсеЕєсес асдсеЕссдед аєдсаєдадд 1560 сЕСЕдсасаа ссастрасасуд садаададсс ссеЕсссєдЕсС Ессдддбааа ЕдасадеЕссд 1620 7 ааєєссвада адасаєдаєса адаєсасаєвд аєдадеЕседу асааассаса асгадааєсдс 1680 адеЕдаааааа агдсеєесасе єдеЕЧааасьс деЕЧаєсдстає єЄдсеЕсвавсє десаассаєта 1740 баадсєдсаа Сааасаадсє аасаасааса аєсдсаєсса СЕсСргавєдєсєєс саддєєсад 1800 чздвчадаєаєд два 1813 «2105 161 60 «211» 1813 «2125» ДНК
«2135 Штучна послідовність «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 161
ЕсЕЧдаєаада деЕсададдеба асеєсссЯяєсда соддсдссдЕс аасодсддад ддсадесдсад бо
ЕСсСЕЧчадсадс асссдєсдсЕ дссдсдсдсуд ссассадаса Єаагадсєда садасеєааса 120 часеЕдеЕсєссе ЕЄссаєдудЕ сЕєсеєсСсдса дссассдєссс ссадаєссас садсссадед 180
ЕдЧдедаадсеЕ єдссдссасс агдодсссдда ЄдсддассеЕє дстаєєсстьд аєддсадстд 240 7 сссааадсає асаддсссад дсдсадссдд бдсадессдуд аадсдаасьд аадааасстд Зоо чадссЕСсСтЕдЕ дааадедеЕсе єдеааддсса дсддссасас сессассдас сбасадсаєсдс 3З6о асеЕдодадеЕдсд дсаддссссе ддасадддсес Содааєододає дддсєддаєс аасаєсддада 420 ссддссаєссс сасссасдсс садддесеєєста ссододасуддеЕс сдгдеЕссадс седдагасає 480 сЕдсдесСсас адсссаєсссд садаєсєсадсе сеЕСЕсдааддс сдаадасбаса дссдардтгасе 5340 7 Еседсдсссу ддасврастас ддсассстасо сссасдссає ддассассдд ддссадддаа 60 сассддєдас адсдсссссо дсссссасса адддсссаєсс ддсссссссс ссддсасссяо 6б6о
Зо ссеЕссаадад сассеєссудудуда ддсасадсудд ссседоддсва сседдеЕсаад дастасевсс 720 ссдаассддІ дасддсдссдуд Сддаасссад дсдсссрдас садсддсудрд сасасстєсс 78о0 сддссдсссо асадссссса ддассстасе сссесадсад сдгддєдасс дедсссосса 840 7 чдсадсеЕєддд сасссадасс басаєссдса асдсдаасса саадсссадс аасассаадд 900
Еддасаадаа адесєдадссс аааєсссдсд асаааассса сасаєсдссса ссдесдсссад 960 сассєдаасеЕ ссеЕдддддда ссудєсадесеЕ ЕссесеЕсссс сссаааассс ааддасассс 1020
Єсаєдаєсьс ссддассссе даддеЕсасає дсдЕдуЧаєсоддЕ ддасдедадс сасдаадасс 1080 сЕдаддєсаа деЕЕСсаасєдд басдеддасу дсдєддаддЕ дсаєсааєдсс аадасааадс 1140 о сдсдддадда дсадсасаас адсасдрасс деЕдсддесад сдсссесасс деЕсстрдсасс 1200 адчдасеєддсЕ дааєддсаад дадсасааде дсааддесьс саасааадсс срсссадссс 1260 ссасєсдадаа аассассесс ааадссааад ддсадссссу адаассасад дсдеасассс 1320
Едсссссаєс ссооддаддад аєдассаада ассаддссад сссдасссдс ссддссааад 1380
ЧдсЕєСсСваєсс садсдасаєс дссоаєддаді дддададсаа Сдддсадссд дадаасаасе 1440 т асаадассас дссЕсссуєд сеєддасессуд асддесєссвє сЕсссеЕСвас адсаадсеса 1500 ссдЕддасаа дадсадудєдд садсаддудда асдєсеЕєсес асдсеЕссдед аєдсаєдадд 1560 бо сЕСЕдсасаа ссастасасуд садаададсс ЕСЕСССЕДЕСсС ЕССдЧдДЕсааа Єдаєсадессд 1620 ааєєссвада адасаєдаєса адаєсасаєвд аєдадеЕседу асааассаса асгадааєсдс 1680 адеЕдаааааа агдсеєесасе єдеЕЧааасьс деЕЧаєсдстає єЄдсеЕсвавсє десаассаєта 1740 баадсєдсаа Сааасаадсє аасаасааса аєєсодсасеєса ЕсЕсавєдеЕсе саддеЕсса9д 1800 зачадоаєдеЕд дода 1813 «2105 162 «211» 1813 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 162
ЕсЕЧдаєаада деЕсададдеєа асеЕсссЯдєсд соддсдссдЕс аасодсддад ддсадесдсад бо 7 ЕсЕЧдадсадеЕ асеЕсдЕеЕсєдсеЕ дссодсдсдсуд ссассадаса Саасадссда садассааса 120 часеЕдеЕсєссе ЕЄссаєдудЕ сЕєсеєсСсдса дссассдєссс ссадаєссас садсссадед 180
ЕддЕЧдаадсс Едссдссасс агдодсеєсдоа ЄдчеЕддасссє дсгтаєссссвд аєддсадсед 240 сссааадсає асаддсссад дсдсадссдд Єдсадсссдуд аадсдаассд аадааасстд Зоо чадссЕСсСтЕдЕ дааадедеЕсе єдеааддсса дсддссасас сессассдас сбасадсаєсдс 3З6о 7 асеЕдддеєдсоа дсаддссссе ддасадддсесс сддаасдодає дддссддаєс аасаєссдада 420 ссддссддсс сасссасдсс садддесеєсєта ссододасуддеЕє сдрдеЕссадс ссддасасає 480 сЕЧсдЕССас адсссаєссдд садаєсадсесс ссседааддс сдаадасаса дссаєдтасе 5340
Еседсдсссу ддасврастас ддсассстасо сссасдссає ддассассдд ддссадддаа 60 сассддеєдас адсдсссссо дсссссасса адддсссаєс ддЕсеЕссссс седдсасссюе 6б6о о сссссаадад сасссссддда ддсасадсудд сссгддудсвд ссгддесаад дастасеєсс 720 ссдаассддІ дасддсдссдуд Сддаасссад дсдсссрдас садсддсудрд сасасстєсс 78о0 сдадсЕдЕСсСсСЕ асадесссеєса ддасеЕстасо сссесадсад счдосдодєдасс дЕдсссьсса 840 чдсадсеЕєддуд сасссадасс басаєссдса асдєдааєса саадсссадс аасассаадд 900
Еддасаадаа адесєдадссс аааєсссдсд асаааассса сасаєсдссса ссдесдсссад 960 7 сассєдаасеЕ ссеЕдддддда ссудєсадесе ЕссеЕсеЕсссс сссаааасссо ааддасассс 1020
Есаєдаєсьс ссддассссе даддеЕсасає дсдєдЧдєдЧає ддасдеЕдадс сасдаадасс 1080 сЕдаддєсаа дсЕсаассдда басдєддасу дсодєсддаддЕ дсасааєдсс аадасааадс 1140 сдсдддадда дсадсасаас адсасдрасс деЕдсддесад сдсссесасс деЕсстрдсасс 1200 адчдасеєддсЕ дааєддсаад дадсасаадс дсааддсссс саасааадсс сссссадссс 1260 7 ссаєссдадаа аассассссс ааадссааад ддсадссссуд адаассасад деЕдгсасассс 1320
Едсссссаєс ссооддаддад аєдассаада ассаддссад сссдасссдс ссддссааад 1380
ЧдсЕєСсСваєсс садсдасаєс дссоаєддаді доддададсаа Сдддсадссд дадаасаасс 1440 і асаадассас дссеЕсссуєд сеєддасессуд асддесєссеЕс сеЕсссеЕсСвас адсаадсьса 1500 ссдЕддасаа дадсадудєдд садсаддудда асдєсеЕєсес асдсеЕссдед аєдсаєдадд 1560 сЕСЕдсасаа ссастасасуд садаададсс ЕСЕСССЕДЕСсС ЕССдЧдДЕсааа Єдаєсадессд 1620 ааєєссвада адасаєдаєса адаєсасаєвд аєдадеЕседу асааассаса асгадааєсдс 1680 адеЕдаааааа агдсеєесасе єдеЕЧааасьс деЕЧаєсдстає єЄдсеЕсвавсє десаассаєта 1740 7 баадседсаа бааасаадсе аасаасааса аєсдсаєсеєса ЕЕЕеЕвавєдеьсе саддеЕссад 1800 зачадоаєдеЕд дода 1813 «2105 163 «211» 1105 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 163
Зо ЕСсЕЧчасаада дЕСададдеа асеЕсссуєту соуодсдсЕдсЕ аасодсддад дддсадедсад бо
ЕсЕЧдадсадеЕ асеЕсдЕеЕсдсеЕ дссодсдсдсуд ссассадаса Саасадссда садассааса 120 часеЕдеЕсєссе ЕЄссаєдудЕ сЕєсеєсСсдса дссассдєссс ссадаєссас садсссадед 180 7 ЕддеєЧдаадсеЕ єдссдссасс аєдоасссддда Єдсддассеєс дссаєсєссссд асддсддессд 240 сссааадсає асаддссдад ассдсдсерда сасадесесс грдссасасьд ссеЕсеЕдесес Зоо сЕддадаасу ддссасасєд адссдсассу ссадсадсад сеЕєсадсадс адстасседс 3З6о асеЕддбеасса дсадааассеє ддасеєддссс сссддссдсс даєсссасадс ассадсаасс 420
Еддссадсдд саєссседає саодЕссссдд дсадсодддаєс сддсасадає Сасасассда 480 о ссаєссадссд дссддаассо даддасєєвсд ссдєдрасса ссдссассад Сбассассддда 5340 дссссседас сЕєЄсоддссад ддаасааадс Сддааассаа дсдсасддесд дссдсассає 60 сЕдссСЕєСсСає ссесссдсса ЕСсСддаєдадс адсеєдаааєс гддаассдсесс СсЕдестоєве 6б6о
ЧдессЕдсЕєдаа бЄаасеЕєстає сссадададд ссааадсаса дсддааддсд дасаасдссс 720
Ессааєсддд бЄаасесссад дададсдсса сададсадда садсааддас адсасстаса 78о0 т дссЕСсСадсад сасссеєдасуд сеЕдадсааад садассасда дааасасааа дсссасдссо 840 чдсдаадесас ссаєсадддс сеЕдадсссдс ссдєсасааа дадссссаас адддадададеі 900 бо ЧдЕсадедаєс сааєеєсста даадасаєда Єаачасасає єдчаєдадсеє ддасааасса 960 саассадаає дсадеЕдаааа аааєсдссеса ЕсЕЧдЕеЕЧдааає ЕсСЧОЄЧЧаросє ассдсееває 1020 гЕдеЕаассає сасаадседс аасааасаад Сгаасаасаа сааєєсдсаєсе саєсесаєде 1080 сЕСаддеєєсса дододадаєд Єддда 1105 «2105 164 «2115 1105 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний полінуклеотид «4005 164
ЕсЕЧдаєаада деЕсададдеєа асеЕсссЯдєсд соддсдссдЕс аасодсддад ддсадесдсад бо
ЕсЕЧдадсадеЕ асеЕсдЕеЕсєдсеЕ дссодсодсодсу ссассадаса Саасадссда садассааса 120 часеЕдеЕсєссе ЕЄссаєдудЕ сЕєсеєсСсдса дссассдєссс ссадаєссас садсссадед 180
ЕддеєЧдаадсеЕ єдссдссасс аєдоасссддда Єдсддассеєс дссаєсєссссд асддсддессд 240 сссааадсає асаддссдад аєсдеЕдседа сасадеЕсссс сдссасасед єссстдєссес Зоо сгіддадаасд ддссасассд адссдсассд ссадсадсад сдсдссаадс адстасстдс 3З6о асеЕддбеасса дсадааассеє ддасеєддссс сссддссдсс даєсссасадс ассадсаасс 420
Зо
Еддссадсдд саєссседає саодЕссссдд дсадсодддаєс сддсасадає Сасасассда 480 ссаєссадссд дссддаассо даддасєссд ссудєдраста срдссассад гбассассдда 5340 дсесссссєдас сЕсСсододссад ддаасааадс Соддаааєсаа дсодгасоддеЕд дссдсассає 60 седессесссає сеЕссссдсса сСседаєдадс адессдаааєс гсддаастдсесс ссЕдеЕсоєвеЕ 6б6о дссЕдсЕдаа баасеЕєеєстає сссадададд ссааадсаса деддааддед даєсаасдссс 720
Ессааєсддд бЄаасесссад дададсдсса сададсадда садсааддас адсасстаса 78о0 дссЕСсСадсад сасссеєдасуд сеЕдадсааад садассасда дааасасааа дсссасдссо 840 чдсдаадесас ссассадддс сеЕЧдЧадсссоуус ссуєсЄсасааа дадсеєсаас адоадддачаде 900
ЧЕсадедчаєє сдааєеєсста даадасаєда Саадасасає сСдаєсдадесс ддасааасса 960 саассадаає дсадеЕдаааа аааєсдссеса ЕсЕЧдЕеЕЧдааає ЕсСЧОЄЧЧаросє ассдсееває 1020 гЕдеЕаассає сасаадседс аасааасаад Сгаасаасаа сааєєсдсаєсе саєсесаєде 1080 бЕсаддеєєсса доаододадаєд єддда 1105 «2105 165 «2115 10 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «2205 «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «2215 МО ВЕ5 «222» (8)..(8) «223» БЕ, ХУ, Н або М «4005 165
ТЕр Іїе АвБп Ії1е біц ТПг б1у Хаа Рго ТЕПг 1 З 10 «2105 166 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид «220» «2215 МО ВЕ5 «222» (6)..(6) «223» У або Е «220» «2215 МО ВЕ5 «2222 (7)..(7) «223» 5 або вР
Зо «400» 166
ТПг Аїа бек бек бек Хаа Хаа бек бек Туг Іецй Нів

Claims (24)

1 5 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Виділене антитіло, яке специфічно зв'язує РО-1, або його антигензв'язувальний фрагмент, що містить область 1, яка визначає комплементарність, важкого ланцюга (НСОКІ), НСОМ2, НОСОК, область 1, яка визначає комплементарність, легкого ланцюга (СОК1), 1. СОоКк2і( сок із «ЕО ІЮ МО: 2, 3,4, 5, 6 і 7, відповідно.
2. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 1, що містить: а) каркас варіабельної області важкого ланцюга (УН), отриманий із ЗЕО ІЮ МО: 125; р) каркас варіабельної області легкого ланцюга (МІ), отриманий із БЕО ІЮО МО: 126; або с) каркас УН, отриманий із БЕО ІО МО: 125, і каркас МІ, отриманий із БЕО ІО МО: 126.
3. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 1 або 2, що містить: а) варіабельну область важкого ланцюга (МН) із ЗЕО ІЮ МО: 10; р) варіабельну область легкого ланцюга (МІ) із БЗЕО ІЮО МО: 16; або С) МН і МІ. із ЗЕО ІО МО: 10 і 16, відповідно.
4. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-3, де антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент є агоністом РО-1 або опосередковує антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) клітин, які експресують РО-1, або і те, і інше.
5. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 4, де клітини, які експресують РО-1, являють собою активовані Т-клітини пам'яті, Т-фолікулярні хелперні клітини (Тех) або Т- периферичні хелперні клітини (Тгпх), або будь-яку їхню комбінацію.
6. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-5, де антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент являє собою ізотип Ідс1, Ідса2 і доз або Ідс4.
7. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-6, де антитіло або бо його антигензв'язувальний фрагмент містить щонайменше одну мутацію в Ес антитіла, яка модулює зв'язування антитіла з рецептором Ес (ЕСК).
8. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за п. 7, де щонайменше одна мутація являє собою: а) мутацію 5267Е; р) мутацію 52670; с) мутацію 5267Е/І332Е; а) мутацію 5267ЕЛ/ 328БЕ; е) мутацію 52360/5267Е; І) мутацію Р2380; або 9) мутацію Р2380/Е2330/52370/Н2680/Р2716/АЗЗОК.
9. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-8, де антитіло містить: а) важкий ланцюг (НС) із зЗЕО ІЮ МО: 22; Б) легкий ланцюг (І С) із БЕО ІО МО: 28; або с) НС із ЗЕОІЮО МО: 221Ї С із БЕО ІО МО: 28.
10. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-9, де антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент має біантенарну гліканову структуру з вмістом фукози від приблизно 1 95 до приблизно 15 95.
11. Полінуклеотид, який містить послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-10.
12. Вектор, який містить щонайменше один полінуклеотид за п. 11.
13. Клітина-хазяїн, яка містить вектор за п. 12.
14. Клітина-хазяїн за п. 13, де клітина-хазяїн є еукаріотичною клітиною, прокаріотичною клітиною, клітиною СНО, клітиною НЕК293 або гібридомою.
15. Спосіб отримання антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за будь-яким із пп. 1- 10, який включає культивування клітини-хазяїна за п. 13 в умовах, коли експресується антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, і виділення антитіла або його антигензв'язувального фрагмента.
16. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким із пп. 1-10.
17. Набір для лікування імунних порушень, який містить антитіло або його антигензв'язувальний Зо фрагмент за будь-яким із пп. 1-10.
18. Спосіб пригнічення у суб'єкта активації Т-клітин, які експресують РО-1, який включає введення суб'єкту виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за будь-яким із пп. 1-10 протягом часу, достатнього для пригнічення активації Т-клітини, яка експресує РО-1.
19. Спосіб за п. 18, де Т-клітина, яка експресує РО-1, являє собою антигенспецифічну Т-клітину бра: і/або антигенспецифічну Т-клітину СО8"».
20. Спосіб зниження імунної відповіді, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за будь-яким із пп. 1-10 для зниження імунної відповіді.
21. Застосування антитіла або його антигензв'язувального фрагмента за будь-яким із пп. 1-10 для лікування імунного порушення, де суб'єкту, який цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість зазначеного виділеного антитіла або його антигензв'язувального фрагмента.
22. Застосування за п. 21, де імунним порушенням є вовчак, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, артрит, ревматоїдний артрит, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), запалення тазових органів, хвороба Альцгеймера, запальне захворювання кишечника, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба Пейроні, целіакія, хвороба жовчного міхура, пілонідальна хвороба, перитоніт, псоріаз, псоріатичний артрит, васкуліт, діабет І типу, аутоїмунний увеїт, розсіяний склероз, синдром Гійєна-Барре, атопічний дерматит, аутоїмунний гепатит, фіброзуючий альвеоліт, хвороба Грейвса, ІдА-нефропатія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, хвороба Меньєра, пухирчатка, первинний біліарний цироз, саркоїдоз, склеродермія, гранулематоз Вегенера, інші аутоїмунні захворювання, панкреатит, травма (хірургічна операція), хвороба "трансплантат проти хазяїна", відторгнення трансплантата, хвороба серця, включаючи ішемічні захворювання, такі як інфаркт міокарда, а також атеросклероз, внутрішньосудинне зсідання, резорбція кісток, остеопороз, остеоартрит, періодонтит і гіпохлоргідрія, безпліддя, пов'язане з відсутністю толерантності ембріона до матері, синдром Шегрена, вітіліго, міастенія гравіс або системний склероз.
23. Застосування за п. 21 або 22, де антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент вводять у комбінації з другим терапевтичним агентом.
24. Імунокон'югат, який містить антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент за будь-яким бо із пп. 1-10, кон'юговані з гетерологічною молекулою.
щ щ 100 Ж
Іов. ! Пс 2» ю ; я ле с вн 0 хм Ж юю НМ - с мо Ого - сю юю юю юю юю пово ще ее ще ов явавпвавааваааваоавоеа-нноОа
2 п.п. о п о аа а ооо оо я.
Фіг. 1А її Ж іс, ! г з ї- Ж | І о стр 7 -50) «нн сс нн С жо КК КК НК Нє 0 8 З м В М КІ М І шт юю юю юю вв,ва,ввп,а,аачаачавававававоваа-с вп. а. п. а. о. а. п. 0. 0. п. 0. 0. п. о. ж о.
Фіг. 18
.РРІНОЗ 8 РУОТОББСРЕТКЕКРСЕТУКІБЗСКАБСУТЕТ Ррінзва 9 ОУОБУОБСЗЕБККРСАБУКУЗСКАБСУТЕТ Рріна4о5 10 ОМОГМУОБОБЕГККРСАБУКУВСКАБСУТЕТ РріН5В85 140 ОУОГУОБОБЕТККРОАБУКУВСКАБСУТЕТ Ррінб5ВЄ 141 ОУОГМОБСБЕЇККРСАБУКУЗСКАЗСУТЕТ вррінбБ87 142 ОУОБУОБСБЕБККРОАБУКУБСКАБСУТЕТ бжж ж божу Ж жожжсжож ЖЖ ж ж жжжжж ж ж ж
Р.РРІНОЗ 8 РУ5МНИУКОАРОКСІКИМОМІМІЕТСЕРТУ
Р.рінЗВ4 9 РУЗМНЯУВОАРООСЬБИМОМІМІЕТСЕРТУ Рріна05 10 РУБМНИУВОАРСОСТЬЕИМСМІМІЕТСЕРТУ Ррінб5а5 140 РУБМНИУВОАРООСТЕКМОМІМІЕТСУРТУ ррінБВє 141 ПУЗМНИУКОАРСОСІЬБИМСТІМІЕТОНРТУ
Р.РріН587 142 РУБЗМНИУВОАРСОСЬЕЙМСМВІМІЕТСИРТУ Жожокок ож ож ож ож ж ож Ж ож жож ож Ж ожожожк ож жо жожожок Жожож
Р.РРІНОЗ 8 АРОРЕКСОВЕАКБІЕТЗАБТАХТОЇММІКМЕр РрінЗз84 9 АОСЕТСВЕУКБІРТЗУЗТАХТОТСЗЬКАКО вррін405 10 АОСЕТСВЕУКБООТЗУЗТАХУТОЇ5ББКАКО РрінБ585 140 АОСЕТСВЕУР5ІОТЗУЗТАХІТОІЗ5КАКО Ррінб58Є 141 АОСЕТСВЕУЕОТОТЗУЗТАУТОТЗ8ІКАКО РріН587 142 АОСЕТСВЕМУЕБІОТЗУВТАУГОТЗ5ІКАВО жу ЖЖ жу жо жк ж жо жо ж ож ож ож ожок ж жЖож 121 РрінеоЗ 8 ТАТУЕСАВОУУСТУУАМОруИЙсОсТтТІ ТУ ррінЗ384 9 ТАУХЕСАВОУУСТУКХАМрУЙСОСТІУТУ ВВ Ррін4А05 10 ТАУТЕСАВОУТСТУЕХАМОУЙСОСТЬУТУВВ Ррін585 140 ТАУУЕСАВОУУСТУЕХАМОТИСОСТІУТУ ВВ
Р.ріН58Є 141 ТАУУКСАВОУУСТУЕУАМОУЙСОСТІУТУ ВВ
Р.РО1НЬВ7 142 ТАУУКСАВОУУСТУЕХАМОХИСОСТІУТУ ВВ жо ЖЖ ож ож ож ож ок ж ож ож ж ОжЖож ок ож ж жк окОож Іжжжж
Фіг. 2А
РРІ1ї30 14 ОТУПТОБРАчТМЗАЗІОСЕКУТМТСТАВОБУВ РО114690 15 ЕТУСПТОБРАТІОГОРОЄБКАТІЬВСТАВООУЗ РрРі1469 16 ЕТМСТОБРАТІЗГОРОБКАТООСТАВООУ РО1Бо51 143 БІУМСОТО5ЗРАТООООРСЕКАТОВСТАБВОВЕЗ РО11652 144 ЕТУПТОЗРАТІЬЗГПЗРОБКАТІЬВСТАВОВУР ужжжжжжжж УЖ ж жжж о жетжжжижжж,, РО10530 14 Засн ООкРеОоваРКОАТуОТОМЦАЗОУР РО1С469 15 ОЗ НИХ ООКРОГСГАРВСЬТУОТОМОАБОЇР РО11469 16 ЗОНИ ООКРОГАРКТОІТУБТОМОАЗСІР Ррігезі 143 ЗОТІНИХООКРОПАРВІТТУЗТОМОАБОЇІР РР11652 144 ОЗХПНИХООКРОГАРКЦЬІТТУОІЗМОАЗОЇР Жожожожожож о жсжожококок хіх ЖОжЖОЖ ож ож ож жо жожожов ж Рріг30 14 АКЕОсВ5ОоОсТОуУОГТІЗОМЕАБрААТТТСН РО114658 15 ОКЕБОЗОБОТОЕТОТІЗКТЕРЕПЕАУУУСН РО11469 16 ПЕВЕБОСООООТОУТІТІЗКТЕРЕВЕКАУТУСН Рр1Б651 143 ОКЕЗСОоОБОТРУТОТІВКСЕРЕОТАУХУСН РО1Бе52 144 ОКЕБОБОБСТОУТОТІЗКОЕРЕВЕАУТУСН Жожож ож ож ож ожжжо у тож ж жк "ЖЖ ж жо, жжж 1085 РО1230 14 ОУНКОРІОТЕСАСТКОВІК РО11469 15 ОУНеБРІТЕСОСТКГВКІК РО1Г469 16 ОУНКОРІТЕСОСТКІКІК РріГезі 143 ОУНеБРІОТЕСОСТКОКІК РО1Б652 144 ОУХНЕБРІОТЕСОСТКІКІК жЖжжжжжжжжж жжжжже ж
Фіг. 285 ррІНОО ОУМОБООРСАЕСУКРОАВУКІВСКАВСУТЕТ ррінзав ОУОБУОЗСАЕУККРОАБУКУЗСКАБСУТЕТ рРрінЗ99 ОМО1УОЗСЛЕУККРСАВУКУВСКАВСУТЕТ рРОІіНАОО ОУОБУОЗСАКЕУККРСАБУКУВСКАБСУТЕТ врінАб1 ОУОБУОЗСАЕУККРОАВУКУВСКАВОСУТЕТ ррінаог ОУОБУОЗСАЕУККРОАБУКУВСКАВСУТЕТ рРрінНАОЗ ОУОБУОЗСАЕУККРОАБУКУВСКАВСУТЕТ рРР1іНАОдД ОУОБОЗСАКЕУККРОАБУКУВСКАВОСУТЕТ Жожскок жо, жжь ЖоОжожожожож ож ож жо Ж ож ож ож ожож ож ожож вріноо ТУММНИУКОВРСОСІВМІСЕІМРММОСІМУ РРІНЗВВ8 ТУММНИУВОАРСОСІЕИМСЕІМРМИМОСІМУ рРрінз99 ТУИМИКУВОАРООСІВИМОСЕІМРМИМАСІМУ РРІіНІАОО ТУММНИУВОАРСОСІВЕИМСЕІМРМОСАСІМУ рРрінаої ТуУЙМНИУВОАРСОСІВИМОЕІМРМОССІМУ Ррінао? ТУММНИУКОАРСОСІВИМОВІМРМКОСІМУ врінаоз ТУКМНИКУВОАРСОСІЕИМОСЕІМРМЕССІМУ РРІ1Н4АО4 ТУЙМНИУВКОАРСОСІВИМОКІМРММІСІМУ жЖжжжжжжах кжкккжкк жк, Жкожкож ож РрІНОО МЕКЕКККАТІТУЮКОВТАХУМОТВІТеЕО РрІНЗЯВ АОКЕОСВУТЬТУрКЗІБЗТАХМЕТСВВІКЕрО РгіНЗОЗ АОКЕОСВУТІТУЮКВЗІЗТАХМЕЦЯВІЬВЕрО врінлоо АОКЕОСВУТІЬТУРКВІЗТАУМЕТОВІВарО РОІіНАОї АОКЕОСВУТІЬТУЮКВІЗТАХМЕТОВЬВЕрО ррінлО? АОКЕОСВУТІТУРКВІЗТАУМЕТВВЬВЕСО РгІНІАОЗ АОКЕОСВУТІТУрКВІСТАУМЕТСеВІВВрО РО1НАОД АОКЕОСВУТІТУрРКВІЗТАУМЕТВВТВЕОЮ ж т. жжжжж ж жЖжжжжжж Ж хіж 117 Ррінасо 5АУХУСсТІрУУрУуСссуйсостттТУВЕ РГРІНЗВАВ ТтТАУХУСТІрУУруССсСУМСОСТОУТУЄЯ РрІіНЗ99 ТАУУУсСтТІрУУруУСсССТМСОсСТрУТУВ Я РпІНлОО ТАУТУУСТІртУУрУСсСтИсСОстТЬУтТУВа РрІНабІ1 ТАУУУСстТІрУУрУССТИСОСТЬУТУВ Ррін4о? ТАУУУСТІРУУЮУССТИСОСТЬУТУВВ вріндоз ТАУЖуСстТІрУуруссуйсостоутТУВВ Ррін4о4 ТАУУУСстТІрУХрУССсСУЮСОСТЬУТУВ з ж ж ж ож ож ож ок ж жожкок ок ок око ож ож ож бжжжж
Фіг. ЗА
РО1І28 ПІУМТОБОКЕМОТОЗУКОКУВУТСКАВОМУС РО1Т470 рІтоМмтТОоЗРББІБАВМУООКУТІТСКАВОМУСЄ РО11471 рІОМТОБРОЗОЗАВУСОКУТІТСКАВОМУЄ ЖЖ о жжжж о у пжІіжж жжжежжкжжжжжжж РО1128 ТМУАМУООКРООЗРКАСІУВБАБВУКУВСУРІ РО11470 ТМУАЙУООКРЕКАРКВОТУЗАЗУКуУБОУО РВ1Т4А71 ТМУАМТООКРЕКАРКА ЦІ УВАВУКУуСОоУро ж жжжЖжжжжжж хжжежжжжжжжжжжжжЖ РО1128 КЕТОБОБОТОЕТТСТІТМУОБВЕрГАЕТЕСОЮ РО11470 КЕЗОООООТОЕТОТІЗБІОРЕБЕАТУТСОЮ РО11471 КЕЗСОбБОСТОЕТОТІВБОГОРЕБВЕАТУ СОЮ жо жожож ж жо ж ж жк жк жк жижжж 107 РІВ УМІХРУТЕОООТКЛЕМК РО11470 УМІУРУТЕСОСТКОВІК РРІ1Т471 УМІУРУТЕСОСТКІВБІК Жож ож ок кож ЖЖ ож жожо ж
Фіг. ЗВ
РрІНВІ ОМТІКЕЗОРОГТОРБОТІОБТОСВЕБОЕВІ рРрІНнЗВЗ ОТТОКЕООРТОУМКРТОТОТОТСТЕБОВВІо жІжжжжжжиЖж жатжУжжжежжижежжжжжжЖ рРо1нВї таоМосУЗМг КОРОК СЕЙ АНТ рООКАе РРІіНЗВО ТОМУ КОРРОКАГЕЙСАНІУКОСОКК Жжжжжжжжжжжжж ЖЖ Ж ЖжжжжжжжЖжж ж ЖЖ ж ЕРІНВІ УМРОБКОеБТІЗКОТООБМОУВКІТЗУЮТА РрІіНнзвО ХхЗРБІКЗВПТтІТКрТЗКМОУУТТМІММОРУ Ж жжжжжжжжжежжжж жжж ж ж, ж, 122 рРрінні рТОтТТусСУВКоуупуоУУМруМсОостТТУТУо Ррінзво ртІстТуУУсСУвКоуУПусУУМрУХсСОоСстТОУТУВ Жжожожожж ож жожожк ж ож ж жо жох ж жов ж жож ж ж жо ж жжжж
Фіг. 4А
РРІ1143 рРІУМТОААЦОМРУТТЬОСТЗАВІВСКВОКО ГІ РОРІ11472 ПІУМТОВРІЗБГРУТРОЕРАВІЗСКООВКОИЇ, РОр11473 РІУММТОЗРІБГРУТРОЕРАВІВБСКВОКОІЇ, жжжжжже жж о жжжо жо ож жжжжжжжжжжж Рр143 ноМоІТОМиИУгОоОКРОоОБРОПІІХОМОМІА РВ11472 н?ЬМоІТУОМиХгОоКРОоОБРОСІІУОМОМОА РОГ11473 НОМОТТУБМИУСОКРООБРОГІТ ХОМЗМГА Жожожожок ож ж ож Жжожкок ож ж ж ж окок ож ож око ж ожок ок ож о жожожкокок РрРІ1Т43 оЗОУРОКЕЗЗВОООТВЕТКІЗКУБАЕрУЄУ РО11472 ЗЗУРОКЕЗСОВСООТВЕТТКІЗНУБАВрУЄУ РЬР1Т473 ЗБУРОКЕВОБСООТПЕТОКІЗЕУВАВПУСУ ж жжжжжжж ж жжжжжжжже ЖЖ ж ж ж ж ж ж ж ж ж 117 РОІ1143 ХУСАОМБОБОРІОТЕОВОТКОЕМК РО15472 УУСАОМОЕБОРІОТЕООСТКУБІК РО11473 УТУСАОМЕЕГРІОТЕООСІКУВІК жо жк жк ж жо ж ж ж жжжо ж жжежеж
Фіг. 48
100,0 во,о 60,0 Ж Ж Ж шо 40,0 Бе Ж т 200 з» х - 00
0. З -20,0 РОТВ5О5 РО1ВБОв іди -400 -00
Фіг. БА
100,0 80,0 Фо 80,0 ре Б а й ш 400 д ще ж 20,0 Я о Ф со 00 ооо | /РО18В743 РО1В750 РО1В756 Іди -40,0
Фіг. 58
100,0 во | ! Ж Ж ! х Ф ї- Ж во УЖ ! ! т ФО с | ! Ф о 0 | | шк я 200 РОТВ878 РОТВ849 дб -400 Фіг, 5С
М с Е БО Ж « я Е - ЗО З ї - Ж 20 - Щ ях 10 й Є ча пофдодуаннь о 0 о км а дою юю (ф а «ою бо Ах що ке бе юю юю А ФК я Фо М Ж Я о Ж ох ЕЕ А ее б
Фіг. бА
У с є 100 Ж хх уж Її, 601-Ї- ї е ж 40 - о 20 Ї Е -лі 9 о 5 ФМ Я до у» 0,0 ве б «2 «У ОО АК ОАО К АК о о Кк Кк юю Кок ОО с Є Ж о Ж о М АК с Кк хи «ХЕ «о чем м
Фіг. 68
РО18122 Рр18501 Ррівоб Рр18507 Ррі1в518 РО18541 РО18542 Ррі1в543 Рр1в5АА РО18546 РО18548 РО185551 РО18509 РО18552 РО15499 РО15312 РО18553 -К 218505 РОТВОІЗ РОЇВ5ОЗ РОТВОТ7 РО1В554 Група 1 Група 2 Група З Група 4 Група 5 нн -- Не блокує РО-І 1 Блокує РО-І1
Фіг. 7 СМ т Нестимул. Їх алу г А ек 370 343 "і у 257. са М я, ий сраБвоя І :1/ ек се не ситне, - ск я - - ; сонну те - ее А 55 7 . 40 ші . 37 сов -і о і -4 у : ! пі ї « сра5ВОю 13: у пу: 7755 17 531 сон ше і і ; з і ме з
Фіг. ЗА ен КАС
2. 15000 Е. що В - 10000 8 о о. - 5О0О 9 8 є о о що ФО ФУ т 8 Ж 8 5 о (4) х 4 о т а о о КкЕД Гев) і-й 2-- о. у 5 5 с ім 5 я -- суміш пептидів СММУ
Фіг. 88
Шоу А. Е ж ,;7ї и жо 60 я хх 4- РОТВВ849 Е рай т «- РОЇТВ878 В 40 г Ж яко Ізотипічний контроль чеканий Ф, 7 ? 520 я ж ---- РОТВ8491Е " вк ш- а -. РОЇВВІВІК С Р 0 -4 -3 -2 -1 (В, 1 Іра ГАБІ (мкг/мл)
Фіг. ЗА шо 45 їх - 640 Ї - іх и " п 35 7 Ж Зо ' с» "її; ОЗ и; - РО1В849 роо29 К- й - РОЇВ878 ех 15 - тя- |зотипічний контроль З тв ЗЕ- ---- РОЇВ8491Е К зе о 2 -ж-- РО188781Е -5 48 о 1 іса ГАБІ (мкг/мл)
Фіг. 98
0000 З й Є 25000 5 -- РО1В849 5 , їз «- РО1ТВ878 і Ї, ї -х-- РО1В8491Е щ-- 20000. Я ---- РО1В8781Е Ф і с... Ь шШ Макс. лізис т А Мін. лізис 156000 фонннннннннтреннннвотнооенонвотоно ронооготоноогновотонороовотоноотноовотенонно -8 -4 -2 0 2 Іоа ГАВІ (мкг/мл)
Фіг. 10А 35000 --- РОТВ849 є «- РОТВ878 т 30000 й я - шо Ізотипічний контроль х ---. РОІ1ТВ84А9ІЕ З Ш Макс. лізис о о, те "ак Мін. лізис З 200001. 4 59 у , фл ш М 15000 -6 -4 -2 о 2 09 (АВІ (мкг/мл)
Фіг. 108
- РО18849 --е - Р/І1вВаЇВ фе о . тк. пшїдСІ У -- ОКІЗ х 50 о .. ОКІЗ о (без комплементу) - - тиюога ш еВ осо нет осів, Е с с фо З з рестіфенн й зн сонй я -е- тиіосзда з 0 га дечому рн рум ек т пет ун ( оз комплементу) о0001 0010 и 1 10 100 Іод(антитілої|, нМ
Фіг. 1 Ь 150 че Ф 8 ж а ш У У Безантитіла т 2 0,1 нМ антитіла ж ГЕ 1 нМантитіла ДЗ 10 НМ антитіла :
Ж о. в 2 че кві їх 2 ооо оо А -е хо ще Я Ф ни и нн З ИН З шо з «т « 9 Ф Ж м є КЗ че М я «
Фіг. 12
Показники клінічної оцінки СНО Беиттттттттяннянняннннняя о. щи В | 1.5 00 ФБР а пиття тА і -й- Антагоніст РО-1
8. де же «- Ізотипіч. контроль тідб2а ж | ді. фари тттннн няння яння Ва У З і УК й; -- РОТВ506-тідбга в . пн КВ ДЮ РО1ТВ505-тідсга і «А ! д ВК ! Ай ОО СОН В бовавенх 02 4 6 8 10 12 14 6 8 20 День
Фіг. 13А Маса тіла при бУНО урни ння ннюнюннннюннянкняя фБ-рянянннняяннянннннянннннняяння се ж 10 т щ яр Ще п є 5 в ях ЕД КА ВА юдня Як Геї ж м ву я вк ще ин що . о 9 АВК В РОТВ5О5-тідСга
Е 5. й Кров у ТЕТ 0-6 РО1ТВ506-тідбга їх " де я 4 Е фени я дк Кутя хх КО ЧО о фс у В Е 1 «(з ФБР о іо У , «АБ тяяняняяняянняннннннт З в «в- Ізотипіч. контроль тідб2а МТ й Антагоніст РО 7 4 6 8 10 12 14 16 185 20 День
Фіг. 1383
Показники клінічної оцінки дк бриття я -3- ФБР ї 4 зов оФво ев ек ев ов оФв оте ов отв Фе ов оче те тоже ою ме че мк 9 2 є М, -- РОТВ849-тідбга о то о дян ит «Ве РО18878-тідОга - Ех х д4Я яння - Я Птн «же Ізотипічний контроль тідо2га т ГТ хе о ж Я о авай А 7 се вна Уа що Б щіННЕ 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 50 День
Фіг. 14А Маса тіла при СХНО дари юнюннжнюнютнютюттюттти з 4і5-с-яяянянянянянннннняннняянняянняняня -- ФБР о БО фс ияняяняняннянянняниянитяняяняяня -- рРО1Б849-тідб2а в'я дк оже БО 548- - - меядттю пт веоооіве де-не-де же РОТВ878-тідб2а - В «бік и Ех ому я я де фей ння «ке Ізотипічний контроль тідсга роти дати ж х а я ій жо титя х Коен пообсняннннн яння юн Кт ОЇ -20 т 2 4 6 8 10 12 14 16 185 20 День
Фіг. 1483
UAA201912296A 2017-06-05 2018-06-04 Антитіло, що специфічно зв'язує pd-1, і спосіб його застосування UA128035C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762515188P 2017-06-05 2017-06-05
US201862648114P 2018-03-26 2018-03-26
US201862673185P 2018-05-18 2018-05-18
PCT/US2018/035843 WO2018226580A2 (en) 2017-06-05 2018-06-04 Antibodies that specifically bind pd-1 and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128035C2 true UA128035C2 (uk) 2024-03-20

Family

ID=64562613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201912296A UA128035C2 (uk) 2017-06-05 2018-06-04 Антитіло, що специфічно зв'язує pd-1, і спосіб його застосування

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10995149B2 (uk)
EP (1) EP3634995A4 (uk)
JP (1) JP7235733B2 (uk)
KR (1) KR20200014414A (uk)
CN (1) CN110997712B (uk)
AU (1) AU2018282094A1 (uk)
BR (1) BR112019025574A2 (uk)
CA (1) CA3065516A1 (uk)
CL (1) CL2019003520A1 (uk)
CO (1) CO2019013935A2 (uk)
CR (1) CR20190550A (uk)
EC (1) ECSP19086810A (uk)
IL (1) IL271009A (uk)
MA (1) MA52459A (uk)
MX (1) MX2019014577A (uk)
NI (1) NI201900123A (uk)
PE (1) PE20200294A1 (uk)
PH (1) PH12019502755A1 (uk)
TW (1) TWI806873B (uk)
UA (1) UA128035C2 (uk)
UY (1) UY37761A (uk)
WO (1) WO2018226580A2 (uk)
ZA (1) ZA202000051B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3065125A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Aktiengesellschaft Combination of regorafenib and pd-1/pd-l1(2) inhibitors for treating cancer
AR114127A1 (es) 2018-03-02 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos
US20220298211A1 (en) * 2019-06-04 2022-09-22 Qiang Chen PLANT-PRODUCED mABs AGAINST CHIKUNGUNYA VIRUS WITH ENHANCED EFFECTOR FUNCTION AND EFFICACY
KR20220030956A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료
JP6856183B1 (ja) * 2019-07-30 2021-04-07 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
CN115956087A (zh) 2020-05-26 2023-04-11 勃林格殷格翰国际有限公司 抗-pd-1抗体
WO2022156773A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd Protein complexes targeting il12 pathway
AU2022272835A1 (en) 2021-05-13 2023-11-02 Foundation For Biomedical Research And Innovation At Kobe Anti-human pd-1 agonist antibody and pharmaceutical composition comprising the antibody for treating or preventing inflammatory diseases
AU2022294106A1 (en) * 2021-06-18 2024-01-25 Therini Bio, Inc. ANTIBODIES WHICH BIND HUMAN FIBRIN OR FIBRINOGEN γC DOMAIN AND METHODS OF USE
WO2023089377A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Mirobio Limited Engineered pd-1 antibodies and uses thereof
WO2024010861A2 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Santa Ana Bio, Inc. Methods and compositions for treating autoimmune, allergic and inflammatory diseases
CN116854820B (zh) * 2023-06-26 2024-02-06 华中科技大学同济医学院附属协和医院 Pd-1非阻断性清除抗体及其用途

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
EP1724282B1 (en) 1997-05-21 2013-05-15 Merck Patent GmbH Method for the production of non-immunogenic proteins
US6818749B1 (en) 1998-10-31 2004-11-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Variants of humanized anti carcinoma monoclonal antibody cc49
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2004006955A1 (en) 2001-07-12 2004-01-22 Jefferson Foote Super humanized antibodies
US10011858B2 (en) 2005-03-31 2018-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
DE102005028778A1 (de) 2005-06-22 2006-12-28 SUNJÜT Deutschland GmbH Mehrlagige Folie mit einer Barriere- und einer antistatischen Lage
JP2009541275A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 二重特異性抗体の生産
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
JP2010535032A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 メディミューン，エルエルシー 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途
US8748356B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Janssen Biotech, Inc. Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies
CN101970730A (zh) 2007-12-19 2011-02-09 森托科尔奥索生物科技公司 通过融合到pⅨ或pⅦ来设计和生成人从头pⅨ噬菌体展示文库,载体、抗体及方法
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
WO2010029434A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
EP2347038A4 (en) 2008-10-14 2013-06-12 Janssen Biotech Inc METHOD FOR HUMANIZATION AND AFFINITY TREATMENT OF ANTIBODIES
CN102459346B (zh) 2009-04-27 2016-10-26 昂考梅德药品有限公司 制造异源多聚体分子的方法
JP5920929B2 (ja) 2010-03-11 2016-05-18 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム Ｐｄ−１抗体
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
US9150663B2 (en) 2010-04-20 2015-10-06 Genmab A/S Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof
AU2011325833C1 (en) 2010-11-05 2017-07-13 Zymeworks Bc Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
EP2643351A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Glaxo Group Limited Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
WO2013063702A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
LT2970980T (lt) 2013-03-15 2018-10-25 Janssen Biotech, Inc. Gamybos būdas kontroliuoti c galinio lizino, galaktozės ir sialo rūgšties kiekį rekombinantiniuose baltymuose
CN104558177B (zh) 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
RS59480B1 (sr) 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
CA2932476A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Stemcentrx, Inc. Novel anti-dpep3 antibodies and methods of use
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CN106232626B (zh) * 2014-03-27 2022-05-03 鸟石生物公司 结合人大麻素1(cb1)受体的抗体
PT3177644T (pt) * 2014-08-05 2021-01-13 MabQuest SA Reagentes imunológicos que se ligam a pd-1
TWI595006B (zh) * 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
US10239942B2 (en) 2014-12-22 2019-03-26 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
KR20180034588A (ko) 2015-07-30 2018-04-04 마크로제닉스, 인크. Pd-1-결합 분자 및 그것의 사용 방법
CA2993276A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Yong Zheng Novel anti-pd-1 antibodies
EA201890630A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Эйдженус Инк. Антитела против pd-1 и способы их применения
EA201890790A1 (ru) * 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
RU2656181C1 (ru) 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
HUE051700T2 (hu) 2016-09-14 2021-03-29 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-PD-1 antitestek
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
US11225523B2 (en) 2017-06-01 2022-01-18 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies
EP3679070A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
AR114127A1 (es) 2018-03-02 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos

Also Published As

Publication number Publication date
US10995149B2 (en) 2021-05-04
CN110997712B (zh) 2024-03-19
CO2019013935A2 (es) 2020-01-17
JP7235733B2 (ja) 2023-03-08
EP3634995A4 (en) 2021-06-09
EP3634995A2 (en) 2020-04-15
KR20200014414A (ko) 2020-02-10
ECSP19086810A (es) 2020-02-28
MA52459A (fr) 2021-03-10
CR20190550A (es) 2020-04-05
US20230340155A1 (en) 2023-10-26
TWI806873B (zh) 2023-07-01
WO2018226580A3 (en) 2019-01-31
PH12019502755A1 (en) 2020-06-08
CL2019003520A1 (es) 2020-05-08
WO2018226580A2 (en) 2018-12-13
PE20200294A1 (es) 2020-02-05
MX2019014577A (es) 2020-07-29
UY37761A (es) 2019-01-02
JP2020522278A (ja) 2020-07-30
ZA202000051B (en) 2021-07-28
TW201906863A (zh) 2019-02-16
US20180355061A1 (en) 2018-12-13
BR112019025574A2 (pt) 2020-06-23
IL271009A (en) 2020-01-30
US11746161B2 (en) 2023-09-05
US20210102000A1 (en) 2021-04-08
NI201900123A (es) 2020-12-01
AU2018282094A1 (en) 2019-12-12
CA3065516A1 (en) 2018-12-13
CN110997712A (zh) 2020-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128035C2 (uk) Антитіло, що специфічно зв'язує pd-1, і спосіб його застосування
RU2715038C2 (ru) Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
KR101511787B1 (ko) 안질환 치료를 위한 보체 경로 억제제의 용도
AU2018274932B2 (en) Cancer cell-specific antibody, anticancer drug and cancer testing method
JP6316195B2 (ja) モノクローナル抗体および使用の方法
JP7079685B2 (ja) 癌治療および判断ターゲットとしてのｌｙ７５
CN104744591B (zh) β淀粉样蛋白结合蛋白
AU2018277838A1 (en) Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
JP6081911B2 (ja) Ｓ１００ａ４抗体およびその治療上の使用
JP2009514888A5 (uk)
EA031698B1 (ru) Человеческие анти-тау антитела
KR20110039220A (ko) 항ｃｄ27 항체
JP2016047835A (ja) カドヘリン−１７に特異的な抗体
US10875920B2 (en) Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
JP2010532976A (ja) 膵臓腫瘍を治療するための組成物および方法
US20230279112A1 (en) Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
CA2716321A1 (en) Methods for treating cancer using combination therapy
EA037397B1 (ru) Гуманизированные антитела к рецептору ccr7
JP2021520208A (ja) Ｈｈｌａ２受容体としてのｋｉｒ３ｄｌ３、抗ｈｈｌａ２抗体、およびその使用
JP2014502955A (ja) 抗体
CN108472359B (zh) Trail受体结合剂及其用途
CN115003699A (zh) 抗trem2抗体的使用方法
TWI743469B (zh) 抗ｇｉｔｒ抗體及其用途
RU2741802C2 (ru) АНТИТЕЛО К Myl9
CN107108736B (zh) Trail受体结合剂及其用途