DE60205899T2 - 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die biarylsubstituierte 1,8-Naphthyridin-4(1H)-one sind. Speziell betrifft diese Erfindung phenyl- oder pyridylsubstituierte 1,8-Naphthyridin-4(1H)-one, die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind, wobei die Phenyl- oder Pyridylgruppe sich in der 1-Position befindet und eine Arylsubstituentengruppe enthält, die gegebenenfalls weiter substituiert ist.
  • VERWANDTER STAND DER TECHNIK
  • Hormone sind Verbindungen, welche die Zellaktivität verschiedenartig beeinflussen. In vielerlei Hinsicht wirken Hormone als Botenstoffe, die spezielle Zellreaktionen und -aktivitäten auslösen. Viele von Hormonen herbeigeführte Wirkungen werden jedoch nicht durch die einzelne Wirkung des Hormons alleine ausgelöst. Statt dessen bindet sich das Hormon zunächst an einen Rezeptor, wodurch die Freisetzung einer zweiten Verbindung ausgelöst wird, die wiederum die Zellaktivität beeinflußt. Bei diesem Szenarium nennt man das Hormon den ersten Botenstoff, wohingegen die zweite Verbindung zweiter Botenstoff bezeichnet wird. Cyclisches Adenosinmonophosphat (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat, "cAMP" oder "cyclisches AMP") ist als zweiter Botenstoff für Hormone, einschließlich Epinephrin, Glucagon, Calcitonin, Corticotrophin, Lipotropin, Luteinisierungshormon, Norepinephrin, Nebenschilddrüsenhormon, Schilddrüsenstimulierendes Hormon und Vasopressin, bekannt. Somit vermittelt cAMP Zellreaktionen auf Hormone. Cyclisches AMP vermittelt auch Zellreaktionen auf verschiedene Neurotransmitter.
  • Phosphodiesterasen ("PDE") sind eine Familie von Enzymen, die cyclische 3',5'-Nukleotide zu 5'-Nukleosidmonophosphaten metabolisieren, wodurch die cAMP-Aktivität als zweiter Botenstoff beendet wird. Eine spezielle Phosphodiesterase, Phosphodiesterase-4 ("PDE4", auch bekannt als "PDE-IV"), die eine cAMP-spezifische Typ-IV-PDE mit hoher Affinität ist, ist als potentielles Ziel für die Entwicklung neuer Verbindungen gegen Asthma oder antiinflammatorischer Verbindung ins Interesse gerückt. Von PDE4 ist bekannt, daß sie in wenigstens vier Isoenzym-Formen existiert, von denen jede durch ein spezielles Gen kodiert wird. Es wird angenommen, daß jedes der vier bekannten PDE4-Genprodukte unterschiedliche Rollen bei allergischen und/oder Entzündungsreaktionen spielt. Daher nimmt man an, daß die Inhibierung von PDE4, insbesondere der spezifischen PDE4-Isoformen, die nachteilige Reaktionen auslösen, Allergie- und Entzündungssymptome positiv beeinflussen kann. Es wäre wünschenswert, neue Verbindungen und Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
  • Ein Hauptproblem bei der Verwendung von PDE4-Inhibitoren ist das Erbrechen als Nebenwirkung, das wie in C. Burnouf et al. ("Burnouf'), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998), beschrieben bei mehreren Kandidatenverbindungen beobachtet wurde. B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998), und Burnouf beschreiben die großen Schwankungen bei der Schwere der unerwünschten Nebenwirkungen, die die verschiedenen Verbindungen auslösen. Wie von M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998), und von D. Spina et al., Adv. In Pharmacol. 44:33-89 (1998), beschrieben, besteht ein großes Interesse an therapeutischen PDE4-Inhibitoren, und es wird hierzu viel geforscht.
  • Die Internationale Patentveröffentlichung WO 9422852 beschreibt Chinoline als PDE4-Inhibitoren. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 9907704 beschreibt 1-Aryl-1,8-naphthylidin-4-on-Derivate als PDE4-Inhibitoren. Die EP 0979516 beschreibt 1-Cycloalkyl- und 1-Heterocycloalkyl-1,8-naphthylidin-4-on-Derivate als PDE4-Inhibitoren.
  • A. H. Cook et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943), beschreiben gamma-Pyridylchinoline. Andere Chinolinverbindungen sind von Kei Manabe et al., J. Org. Chem, 58(24):6692-6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324-5325 (1993) und Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940-6941 (1992), beschrieben.
  • Verbindungen, die Ringsysteme enthalten, werden von verschiedenen Forschern als für eine Reihe von Therapien und Anwendungen geeignet beschrieben. Zum Beispiel beschreibt die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/25883 Ketobenzamide als Calpain-Inhibitoren, die Europäische Patentveröffentlichung Nr. EP 811610 und die US-Patente Nr. 5 679 712, 5 693 672 und 5 747 541 beschreiben substituierte Benzoylguanidin-Natriumkanalblocker, das US-Patent Nr. 5 736 297 beschreibt Ringsysteme, die sich als lichtempfindliche Zusammensetzung eignen.
  • Die US-Patente Nr. 5 491 147, 5 608 070, 5 622 977, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 und die Internationale Patentveröffentlichung WO 95/35283 beschreiben PDE4-Inhibitoren, die trisubstituierte Aryl- oder Heteroarylphenylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 580 888 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Styrylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 550 137 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylaminocarbonylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 340 827 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylcarboxamidverbindungen sind. Das US-Patent Nr. 5 780 478 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die tetrasubstituierte Phenylderivate sind. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 96/00215 beschreibt substituierte Oximderivate, die als PDE4-Inhibitoren geeignet sind. Das US-Patent Nr. 5 633 257 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Cyclo(alkyl und alkenyl)phenylalkenyl(aryl und heteroaryl)-Verbindungen sind.
  • Es bleibt jedoch ein Bedarf an neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die PDE4 mit minimalen Nebenwirkungen therapeutisch inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft biarylsubstituierte 1,8-Naphthyridin-4(1H)-one, die durch Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00030001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind.
  • Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine wirksame Menge der neuen biarylsubstituierten 1,8-Naphthyridin-4(1H)-one und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Säugern zur Verfügung, zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Repertusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit inflammatorischen Komponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Multipler Sklerose, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der neuen substituierten 1,8-Naphthyridin-4(1H)-one oder einer Vorläuferverbindung, die in vivo die neuen biarylsubstituierten 1,8-Naphthyridin-4(1H)-one, die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind, bildet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Verbindung dieser Erfindung wird dargestellt durch Formel (I):
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Indolyl, Chinolinyl, Thienyl, Pyridonyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Imidazolyl ist, oder Oxide davon, wenn Ar ein Heteroaryl ist,
    R H oder -C1-6 Alkyl ist,
    R1 H oder -C1-6 Alkyl, -C3-6 Cycloalkyl, -C1-6 Alkoxy, -C2-6 Alkenyl, -C3-6 Alkinyl, Heteroaryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, wobei irgendeine der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6 Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6Cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einem Aspekt wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 H oder -C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkoxy, -C2-6-Alkenyl, -C3-6-Alkinyl, Heteroaryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, wobei irgendeine der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C1-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer Ausführungsform dieses einen Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6 Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einem zweiten Aspekt wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxide davon ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 H oder eine -C1-6-Alkyl-, -C3-6-Cycloalkyl-, -C1-6-Alkoxy-, -C2-6-Alkenyl-, -C3-6-Alkinyl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe ist, wobei irgendeine der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer Ausführungsform des zweiten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxide davon ist,
    R H ist,
    R1 H ist,
    R2 H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform des zweiten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxide davon ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6--Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6--Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des zweiten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxide davon ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform des zweiten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl, Pyrimidyl oder Oxide davon ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einem dritten Aspekt wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Indolyl, Chinolinyl oder Oxide davon ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 H oder eine -C1-6-Alkyl-, -C3-6-Cycloalkyl-, -C1-6-Alkoxy-, -C2-6-Alkenyl-, -C3-6-Alkinyl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe ist, wobei irgendeine der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer Ausführungsform des dritten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Indolyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform des dritten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Chinolinyl oder ein Oxid davon ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einem vierten Aspekt wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Thienyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 H oder eine -C1-6-Alkyl-, -C3-6-Cycloalkyl-, -C1-6-Alkoxy-, -C2-6-Alkenyl-, -C3-6-Alkinyl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe ist, wobei irgendeine der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer Ausführungsform des vierten Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Thienyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einem fünften Aspekt wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridonyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 H oder eine -C1-6-Alkyl-, -C3-6-Cycloalkyl-, -C1-6-Alkoxy-, -C2-6-Alkenyl-, -C3-6-Alkinyl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppe ist, wobei irgendeine der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C1-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • Bei einer Ausführungsform des fünften Aspekts wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridonyl ist,
    R H oder -C1-6-Alkyl ist,
    R1 -C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten,
    R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  • So wie hier verwendet, bedeuten "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "alk", wie zum Beispiel Alkoxy, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl und dergleichen, Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder eine Kombination davon sein können. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen. "Alkenyl", "Alkinyl" und ähnliche Ausdrücke umfassen Kohlenstoffketten, die wenigstens 1 ungesättigte C-C-Bindung enthalten.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet Carbocyclen, die keine Heteroatome enthalten, und umfaßt mono-, bi- und tricyclische gesättigte Carbocyclen sowie kondensierte Ringsysteme. Solche kondensierten Ringsysteme können 1 Ring umfassen, der teilweise oder vollständig ungesättigt ist, wie z.B. einen Benzolring, um kondensierte Ringsysteme zu bilden, wie z.B. benzokondensierte Carbocyclen. Cycloalkyl umfaßt kondensierte Ringsysteme wie spirokondensierte Ringsysteme. Beispiele für Cycloalkyl sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decahydronaphthalin, Adamantan, Indanyl, Indenyl, Fluorenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und dergleichen. Ähnlich bedeutet "Cycloalkenyl" Carbocyclen, die keine Heteroatome und wenigstens 1 nichtaromatische C-C-Doppelbindung enthalten, und die Bezeichnung umfaßt mono-, bi- und tricyclische teilgesättigte Carbocyclen sowie benzokondensierte Cycloalkene. Beispiele für Cycloalkenyl sind u.a. Cyclohexenyl, Indenyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyloxy" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Cycloalkylgruppe, die an das Oxy-Verbindungsatom geknüpft ist.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Alkylgruppe, die an das Oxy-Verbindungsatom geknüpft ist.
  • Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, Systeme aus mehreren Ringen sowie Systeme aus einem einzigen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
  • Die Bezeichnung "Arylox" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, Systeme aus mehreren Ringen sowie Systeme aus einem einzigen Ring, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl, durch das Oxy-Verbindungsatom an die Verknüpfungsstelle geknüpft.
  • Die Bezeichnung "C0-6-Alkyl" umfaßt Alkyle mit 6, 5, 4, 3, 2, 1 Kohlenstoffatomen oder ohne Kohlenstoffatome. Ein Alkyl ohne Kohlenstoffatome ist ein Wasserstoffatomsubstituent oder eine direkte Bindung, je nachdem, ob das Alkyl eine endständige Gruppe oder eine verbrückende Gruppe ist.
  • Die Bezeichnung "Hetero" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome. Zum Beispiel umfassen Heterocycloalkyl und Heteroaryl Ringsysteme, die ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome im Ring enthalten, einschließlich Mischungen aus solchen Atomen. Die Heteroatome ersetzen die Ring-Kohlenstoffatome. So ist zum Beispiel ein Heterocyclo-C5-alkyl ein fünfgliedriger Ring, der 5 bis keine Kohlenstoffatome enthält.
  • Beispiele für Heteroaryl sind u.a. Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryloxy" beschreibt, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Heteroarylgruppe, die durch ein Oxy-Verbindungsatom an die Verknüpfungsstelle geknüpft ist.
  • Beispiele für Heteroaryl(C1-6-)alkyl sind u.a. zum Beispiel Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Pyrazolylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Isoxazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Benzimidazolylmethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyridazinylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl, Isochinolinylmethyl und Chinoxalinylmethyl.
  • Beispiele für Heterocyclo-C3-7-alkyl sind u.a. zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Pyrolidin-2-on, Piperidin-2-on und Thiomorpholinyl.
  • Beispiele für Aryl(C1-6)alkyl sind u.a. zum Beispiel Phenyl(C1-6)alkyl und Naphthyl(C1-6-)alkyl.
  • Beispiele für Heterocyclo-C3-7-alkylcarbonyl(C1-6)alkyl sind u.a. zum Beispiel Azetidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Pyrrolidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Piperidinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Piperazinylcarbonyl(C1-6)alkyl, Morpholinylcarbonyl(C1-6)alkyl und Thiomorpholinylcarbonyl(C1-6)alkyl.
  • Die Bezeichnung "Amin", sofern nicht speziell anders angegeben, umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
  • Sofern nicht anders angegeben, wird die Bezeichnung "Carbamoyl" verwendet, um -NHC(O)OC1-C4-Alkyl und -OC(O)NHC1-C4-Alkyl einzuschließen.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituiert" soll sowohl substituiert als auch unsubstituiert umfassen. So könnte zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Aryl einen Pentafluorphenyl- oder einen Phenylring bedeuten. Ferner kann die Substitution an irgendwelchen der Gruppen durchgeführt werden. Zum Beispiel umfaßt substituiertes Aryl(C1-6)alkyl eine Substitution an der Arylgruppe sowie eine Substitution an der Alkylgruppe.
  • Die Bezeichnung "Oxid" von Heteroarylgruppen wird im gewöhnlichen gutbekannten chemischen Sinne verwendet und umfaßt zum Beispiel N-Oxide von Stickstoff-Heteroatomen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Doppelbindungen und können somit cis/trans-Isomere sowie andere Strukturisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen möglichen Isomere sowie Mischungen aus solchen Isomeren.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und somit Diastereomere und optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen möglichen Diastereomere sowie ihre racemischen Mischungen, ihre im wesentlichen reinen aufgetrennten Enantiomere, alle möglichen geometrischen Isomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die obige Formel I ist ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten Positionen gezeigt. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Darüber hinaus sind auch Mischungen aus Stereoisomeren sowie isolierte spezielle Stereoisomere umfaßt. Während des Verlaufs der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen angewandt werden, oder bei der Verwendung von Racemisierungs- oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, können die Produkte solcher Verfahren eine Mischung aus Stereoisomeren sein.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren hergestellt sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßig aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Aus solchen anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I und II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(II und III)-, Kalium-, Natrium-, Zink- und ähnliche Salze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhalten werden, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z.B. natürlich vorkommenden und synthetisierten substituierten Aminen. Andere pharmazeutisch annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet werden können, sind u.a. Ionenaustauschharze, wie zum Beispiel Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglycamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hydrobrom-, Hydrochlor-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Benzolsulfon-, Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine durch Formel I dargestellte Verbindung (oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon) als Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile oder Hilfsstoffe. Solche zusätzlichen therapeutischen Bestandteile sind u.a. zum Beispiel i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren, iii) Kortikosteroide, iv) H1-Rezeptorantagonisten, v) beta-2-Adrenozeptor-Agonisten, vi) COX-2-selektive Inhibitoren, vii) Statine, viii) nichtsteroidale Antiphlogistika ("NSAID") und ix) M2/M3-Antagonisten. Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und von der Natur und Schwere der Zustände, gegen die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargeboten werden und durch beliebige im Stand der pharmazeutischen Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindung der Formel I enthalten, können zur topischen Verwendung eingesetzt werden. Mundwaschungen und Gurgelanwendungen sind vom Umfang der topischen Anwendung für die Zwecke dieser Erfindung umfaßt.
  • Dosismengen von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung von Zuständen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit Entzündungskomponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, multipler Sklerose, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, die auf eine PDE4-Inhibierung ansprechen, geeignet, oder alternativ etwa 0,05 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 2,5 g pro Patient pro Tag behandelt werden. Ferner ist es zu verstehen, daß die PDE4-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung in prophylaktisch wirksamen Dosismengen verabreicht werden können, um die oben genannten Zustände zu verhindern.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien vereint werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von dem behandelten Wirt und von dem speziellen Verabreichungsmodus abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg bis etwa 5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsdosisformen werden im allgemeinen zwischen etwa 0,01 mg und etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten, typischerweise 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Es ist jedoch zu verstehen, daß die spezielle Dosismenge für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, gegen die eine Therapie durchgeführt wird.
  • In der Praxis können die Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, oder pharma zeutisch annehmbare Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als getrennte Einheiten dargeboten werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie z.B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als Lösung, als Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, als nichtwäßrige Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen kann/können die durch Formel I dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der Wirkstoff mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht wird. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise in die erwünschte Darreichungsform geformt werden.
  • Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel I enthalten. Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein. Beispiele für feste Träger sind u.a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind u.a. Kohlendioxid und Stickstoff.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardverfahren überzogen werden.
  • Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Preßtabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in freifließender Form, wie z.B. Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Stärkemassekapsel oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur Injektionsanwendung eignen, sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten Herstellung solcher sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vorliegen. In allen Fällen muß die fertige injizierbare Form steril sein und für eine leichte Injizierbarkeit ausreichend fluid sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein, daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Pflanzenöle und geeignete Mischungen davon enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver oder dergleichen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter Verwendung einer durch Formel I dieser Erfindung dargestellten Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine Creme oder Salbe mit einer erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei der der Träger ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen. Geeignete Träger sind u.a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise gebildet werden, indem zunächst die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Träger(n) vermischt wird, gefolgt vom Abkühlen und der Ausformung in Formen.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls u.a. ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen. Zusammensetzungen, die eine durch Formel I beschriebene Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine biologische Wirkung als PDE4-Inhibitoren ausüben. Demgemäß ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Behandlung zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit Entzündungskomponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, multipler Sklerose, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe – Krankheiten, die durch Inhibierung des PDE4-Isoenzyms und die resultierenden erhöhten cCAMP-Spiegel gelindert werden können – bei Säugern durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung. Die Bezeichnung "Säuger" umfaßt Menschen sowie andere Tiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde, Schweine und Rinder. Entsprechend ist es zu verstehen, daß die Behandlung von Säugetieren anders als Menschen die Behandlung von klinischen Beschwerden ist, die den oben genannten Beispielen, die menschliche Beschwerden sind, entsprechen.
  • Darüber hinaus kann, wie oben beschrieben, die Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden. Speziell können die Kombinationen aus der PDE4-inhibierenden Verbindung dieser Erfindung vorteilhafterweise in Kombination mit i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren oder iii) COX-2-selektiven Inhibitoren, iv) Statinen, v) NSAIDs, vi) M2/M3-Antagonisten, vii) Kortikosteroiden, viii) H1(Histamin)-Rezeptorantagonisten und ix) Beta-2-Adrenoceptoragonisten verwendet werden.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden, in der Tabelle angegebenen Bedeutungen. Die nicht in der nachstehenden Tabelle angegebenen Abkürzungen haben die üblicherweise verwendeten Bedeutungen, sofern nichts anderes speziell angegeben ist.
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • ALKYLGRUPPENABKÜRZUNGEN
    Figure 00210002
  • ASSAYS, DIE DIE BIOLOGISCHE AKTIVITÄT ZEIGEN
  • LPS- UND FMLP-INDUZIERTE TNF-α- UND LTB4-ASSAYS IN MENSCHLICHEM VOLLBLUT
  • Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu zur Verfügung, das für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z.B. PDE4-selektiven Inhibitoren, geeignet ist. Normales nichtstimuliertes menschliches Blut enthält keine nachweisbaren Mengen an TNF-α und LTB4. Bei der Stimulierung mit LPS exprimieren und sekretieren aktivierte Monozyten TNF-α bis zu 8 Stunden, und die Plasmaspiegel bleiben 24 Stunden stabil. Veröffentlichte Untersuchungen haben gezeigt, daß die Inhibierung von TNF-α durch die Erhöhung von intrazellulärem cAMP mittels PDE4-Inhibierung und/oder erhöhter Adenylylcyclaseaktivität am Transkriptionslevel stattfindet. Die LTB4-Synthese reagiert auch auf intrazelluläre cAMP-Spiegel und kann durch PDE4-selektive Inhibitoren vollständig inhibiert werden. Da während einer 24stündigen LPS-Stimulierung von Vollblut wenig LTB4 erzeugt wird, ist eine zusätzliche LPS-Stimulierung, gefolgt von einem fMLP-Reiz, von menschlichem Vollblut für die LTB4-Synthese durch aktivierte Neutrophile notwendig. Daher ist es durch Verwendung der gleichen Blutprobe möglich, die Wirksamkeit einer Verbindung an zwei Ersatzmarkierungen der PDE4-Aktivität in dem Vollblut durch das folgende Verfahren zu untersuchen:
    Frisches Blut wurde durch Venenpunktion von gesunden menschlichen Probanden (männlich und weiblich) gesammelt. Diese Subjekte litten an keinen sichtbaren Entzündungszuständen und hatten wenigstens 4 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. 500-μl-Aliquote wurden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Daran schloß sich die Zugabe von entweder 10 μl Vehikel (PBS) als Blindproben oder 10 μl LPS (1 μg/ml Endkonzentration, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) von E. coli, Serotyp 0111:b4, verdünnt in 0,1% Gew./Vol. BSA (in PBS)) an. Nach 24stündiger Inkubation bei 37°C wurden weitere 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl LBS (1 μg/ml Endkonzentration) zu dem Blut hinzugegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Blut entweder mit 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl fMLP (1 μM Endkonzentration, #F-3506 (Sigma), verdünnt in 1 % Gew./Vol. BSA (in PBS)) 15 Minuten bei 37°C gereizt. Die Blutproben wurden 10 Minuten bei 4°C mit 1500 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 50-μl-Plasmaaliquot wurde mit 200 μl Methanol zur Eiweißausfällung vermischt und wie oben zentrifugiert. Der Überstand wurde auf LTB4 untersucht, wobei ein Enzymimmunoassaykit (#520111 von Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) gemäß dem Herstellerverfahren angewandt wurde. TNF-α wurde in verdünntem Plasma (in PBS) unter Verwendung eines ELISA-Kits (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) gemäß dem Herstellerverfahren analysiert. Die IC50-Werte der Beispiele 1-76 reichten im allgemeinen von 0,005 μM bis 15,4 μM.
  • ANTIALLERGISCHE WIRKUNG IN VIVO
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Wirkungen auf eine IgE-vermittelte allergische Lungenentzündung, die durch Inhalation von Antigen durch sensibilisierte Meerschwein chen induziert wurde, getestet. Meerschweinchen wurden zunächst unter milder cyclophosphamidinduzierter Immunsuppression durch intraperitoneale Injektion von Antigen in Kombinationen mit Aluminiumhydroxid und Keuchhusten-Impfstoff auf Ovalbumin sensibilisiert. Antigen-Booster-Dosen wurden zwei und vier Wochen später verabreicht. In der sechsten Woche wurden die Tiere mit Ovalbumin in Aerosolform gereizt, während sie von einem intraperitoneal verabreichten Antihistaminikum (Mepyramin) geschützt wurden. Nach weiteren 48 Stunden wurden Broncheoalveolarspülungen (BAL) durchgeführt und die Anzahl an Eosinophilen und anderen Leukozyten in den BAL-Fluiden gezählt. Die Lungen wurden zur histologischen Untersuchung auf eine Entzündungsschädigung ebenfalls entfernt. Die Verabreichung von Verbindungen der Beispiele (0,001-10 mg/kg i.p. oder p.o.) bis zu drei Mal während der 48 Stunden nach dem Antigen-Reiz führt zu einer wesentlichen Verringerung der Eosinophilen und der Ansammlung von anderen Entzündungsleukozyten. Bei den mit den Verbindungen der Beispiele behandelten Tieren trat auch eine geringere Entzündungsschädigung in den Lungen auf.
  • VERSUCHSPROTOKOLL ZUR SPA-BASIERENDEN PDE-AKTIVITÄT
  • Verbindungen, die die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch die cAMP-spezifischen Typ-IV-Phosphodiesterasen inhibieren, wurden wie folgt in einem 96-Well-Platten-Format gescreent.
  • Zu einer 96-Well-Platte wurden bei 30°C die Testverbindung (gelöst in 2 μl DMSO), 188 ml Substratpuffer, der cyclisches [2,8-3H]-Adenosin-3',5'-Phosphat (cAMP, 100 nM bis 50 μM), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5, enthielt, gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 ml menschlichem rekombinantem PDE4 (die Menge wurde so gesteuert, daß ~10% Produkt in 10 Minuten gebildet wurden) gestartet. Die Reaktion wurde nach 10 Minuten durch Zugabe von 1 mg PDE-SPA-Kügelchen (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ) gestoppt. Das erzeugte Produkt-AMP wurde an einem Wallac-Microbeta®-96-Well-Plattenzähler (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD) quantifiziert. Das Signal in Abwesenheit von Enzym wurde als Hintergrund definiert. 100%ige Aktivität wurde definiert als das in Gegenwart von Enzym und DMSO erfaßte Signal bei abgezogenem Hintergrund. Die prozentuale Inhibierung wurde entsprechend berechnet. Der IC50-Wert wurde mit einer nichtlinearen Regressionsgleichung unter Verwendung der Standard-4-Parameter/Mehrfachbindungsstellengleichung aus einer Zehn-Punkt-Titration abgeschätzt.
  • Die IC50-Werte der Beispiele 1-76 wurden mit 100 nM cAMP unter Verwendung der gereinigten GST-Fusionsproteine der menschlichen rekombinanten Phosphodiesterase IVa (met-248), die aus einem Bakulovirus/Sf-9-Expressionssystem erzeugt wurde, ermittelt. Die IC50-Werte der Beispiele 1-76 reichten im allgemeinen von 0,1 nM bis 14,8 nM, obwohl sechs Beispiele einen IC50-Wert zwischen 34,3 und 134,0 nM hatten.
  • Die folgenden Beispiele sollen als Veranschaulichung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
  • Sofern nicht speziell anders angegeben, wurden die experimentellen Verfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt. Alle Vorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt – d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25°C. Das Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C. Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und "Zers." bedeutet Zersetzung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden. Polymorphie kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei manchen Herstellungen führen. Die Struktur und Reinheit aller Endprodukte wurde durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt: DC, Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie oder mikroanalytische Daten. Wenn sie angegeben sind, dienen die Ausbeuten nur als Beispiel. Wenn sie angegeben sind, liegen die NMR-Daten in Form von delta(δ)-Werten für die Haupt-Diagnoseprotonen vor, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, ermittelt bei 300 MHz, 400 MHz oder 500 MHz mit dem angegebenen Lösungsmittel. Herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, sind: s. Singulett, d. Dublett, t. Triplett, m. Multiplett, br. breit, usw. Ferner bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: v (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)).
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Substituenten sind die gleichen wie in Formel I, außer wenn es anders definiert ist.
  • Schema 1
  • Bei einem ersten Verfahren, das in dem nachstehenden Schema 1 skizziert ist, wird ein geeignet substituiertes Derivat von Ethyl-2-chlornicotinoylacetat der Formel II mit 1,5 Äquivalenten Triethylorthoformiat und 5 Äquivalenten Essigsäureanhydrid bei 130°C umgesetzt, und nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile wird das rohe 2-Chlornicotinoylacrylat der Formel III sofort mit 1,2 Äquivalenten eines geeignet substituierten Halogenarylamins der Formel IV, wie zum Beispiel 3-Bromanilin, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt. Nach einer angemessenen Reaktionszeit, die von 2 bis 24 Stunden reicht, wird das resultierende 3-Arylaminoacrylat der Formel V durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten und kann durch Chromatographie auf Kieselgel oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindung der Formel V kann alternativ ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet werden. Die Cyclisierung der Verbindung der Formel V zum 1-Halogenaryl-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-oncarboxylat der Formel VI wird durch Behandlung mit einem kleinen Überschuß einer starken Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid, zum Beispiel Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Ausgangstemperatur von 0°C unter Erwärmen auf Raumtemperatur, falls notwendig, um das Verfahren abzuschließen, durch geführt. Das Produkt der Formel VI wird in roher Form durch Verdünnen mit einem großen Volumen Wasser, gefolgt von der Filtration oder durch Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert. Das Produkt kann durch Chromatographie auf Kieselgel, Kristallisation oder längeres Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, weiter gereinigt werden.
  • Das so erhaltene Produkt der Formel VI kann durch Verwendung einer wäßrigen Lösung einer Alkalibase, wie z.B. einem Alkalicarbonat oder vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, mit einem organischen Co-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder einem primären, sekundären oder tertiären Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, oder einer Kombination daraus bei Temperaturen, die von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur reichen, eine geeignete Zeit lang hydratisiert werden. Die resultierende Carbonsäure wird in roher Form nach dem Ansäuern unter Verwendung einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salz-, Schwefel- oder einer ähnlichen Säure, und der Filtration oder Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert. Das Produkt kann durch Chromatographie auf Kieselgel, Kristallisation oder längeres Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, weiter gereinigt werden.
  • Die Carbonsäure wird anschließend durch ein beliebiges allgemeines Verfahren, das dem organischen Chemiker gut bekannt ist, vorzugsweise zunächst durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid durch Behandlung mit einem kleinen Überschuß, wie z.B. 1,25 Äquivalenten, eines geeigneten Alkylchlorformiats, wie z.B. Ethyl- oder Isobutylchlorformiat, in Gegenwart eines größeren Überschusses, wie z.B. 2,5 Äquivalenten, eines tertiären organischen Amins, wie z.B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise 0°C, für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 3 Stunden, in das geeignete primäre, sekundäre oder tertiäre Amid-Analogon der Formel VII umgewandelt. Ein Überschuß, üblicherweise 5 oder mehr Äquivalente, eines geeigneten primären oder sekundären Amins oder einer wäßrigen Lösung von Ammoniumhydroxid, wird anschließend zugegeben, und die resultierende Reaktion läßt man bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur eine geeignete Zeit lang, üblicherweise 1-24 Stunden, ablaufen.
  • Das erwünschte Amid der Formel VII wird dann in roher Form durch Ausfällen mit Wasser und Filtration oder Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert. Das Produkt kann durch Chromatographie auf Kieselgel, Kristallisation oder längeres Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, weiter gereinigt werden. In Fällen, wo der Amidrest 2,6-Dichlorpyridin-4-yl ist, wird ein anderes Verfahren angewandt, bei dem das Anion von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin bei niedriger Temperatur, vorzugsweise 0°C, unter Verwendung eines starken Alkalihydrids, wie z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, erzeugt und mit dem Säurechlorid einer Carbonsäure (aus der Hydrolyse eines Esters der Formel VI), das durch ein geeignetes bekanntes Verfahren erzeugt wird, üblicherweise durch die Einwirkung von Oxalylchlorid, das durch eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid aktiviert ist, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt wird.
  • Die Amide der allgemeinen Formel VII werden durch Reaktion mit einer geeignet substituierten Aryl- oder Heteroarylboronsäure oder einem Boronatester der Formel VIII unter der Katalyse einer Übergangsmetallspezies, wie z.B. trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) oder [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, vorzugsweise einer 1:1-Mischung aus Toluol und Ethanol, in Gegenwart eines Überschusses an einer wäßrigen Lösung einer Alkalibase, wie z.B. Natriumcarbonat, bei einer geeigneten Temperatur, vorzugsweise 50 bis 100°C, für einen ausreichenden Zeitraum, der von 0,5 bis 48 Stunden reicht, in die Produkte der Formel I überführt.
  • Das resultierende Reaktionsprodukt wird dann in roher Form durch Ausfällen mit Wasser und Filtration oder Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert. Das Produkt kann durch Chromatographie auf Kieselgel, Kristallisation oder längeres Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, weiter gereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel 1 können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem geeignet substituierten Aryl- oder Heteroaryltributylstannan der Formel IX unter Katalyse einer Übergangsmetallspezies, wie z.B. trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) oder [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), in Gegenwart einer Kupfer(I)-Spezies, wie z.B. Kupfer(I)iodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 50-100°C für einen Zeitraum von 2 bis 24 Stunden erhalten werden. Die Isolierung des Reaktionsprodukts erfolgt wie oben beschrieben.
  • Alternativ kann ein Ester der Formel VI durch Umsetzung mit einer geeigneten substituierten Boronsäure oder einem geeignet substituierten Boronatester oder mit einem geeignet substituierten Stannanderivat unter den oben beschriebenen Bedingungen in einen Ester der Formel X umgewandelt werden, und der Ester kann hydrolysiert und in ein Amid der Formel I umgewandelt werden.
  • Die Boronsäuren der Formel VIII oder die entsprechenden Boronatester werden üblicherweise aus kommerziellen Quellen erhalten. Falls erforderlich, können sie leicht aus den entsprechenden Halogeniden durch Metallierung mit n-Butyllithium, gefolgt von der Umsetzung mit eine m Trialkylborat oder durch Verwendung herkömmlicher übergangsmetallkatalysierter Kupplungsverfahren unter Verwendung von Diboronpinacolester hergestellt werden. Die Stannane der Formel IX werden aus den entsprechenden Halogeniden zunächst durch Metallierung mit n-Butyllithium, gefolgt von der Zugabe von Tributylzinnchlorid, erzeugt.
  • Schema 1
    Figure 00270001
  • Schema 2
  • Bei einem alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das in dem nachstehenden Schema 2 skizziert ist, kann ein Amid der Formel VII durch Behandlung mit einem Überschuß an Diboronpinacolester in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie z.B. Kaliumacetat, unter der Katalyse einer Übergangsmetallspezies, wie z.B. trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) oder [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 100°C für eine Zeitdauer, die von 1 bis 48 Stunden reicht, in den entsprechenden Boronatester der Formel XI umgewandelt werden. Das Boronat der Formel XI kann durch Ausfällen mit Wasser und Filtration oder Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert werden. Das resultierende Produkt kann durch Chromatographie auf Kieselgel, Kristallisation oder längeres Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, weiter gereinigt werden.
  • Alternativ kann das Boronat der Formel XI wie in situ in dem Reaktionsmedium erzeugt ohne Isolierung verwendet und mit einem kleinen Überschuß an einem geeigneten substituierten Aryl- oder Heteroarylhalogenid der Formel XII unter der Katalyse einer Übergangsmetallspezies, wie z.B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, vorzugsweise einer 1:1-Mischung aus Toluol und Ethanol, in Gegenwart eines Überschusses an einer wäßrigen Lösung einer Alkalibase, wie z.B. Natriumcarbonat, bei einer geeigneten Temperatur, vorzugsweise 50 bis 100°C, für eine geeignete Zeitdauer, die von 0,5 bis 48 Stunden reicht, umgesetzt werden.
  • Das Reaktionsprodukt der Formel I wird dann in roher Form durch Ausfällen mit Wasser und Filtration oder Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Ethylacetat oder ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, isoliert. Das Produkt kann durch Chromatographie auf Kieselgel, Kristallisation oder längeres Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Filtration, weiter gereinigt werden.
  • Schema 2
    Figure 00290001
  • Schema 3
  • Bei einem dritten Verfahren, das zur Synthese von Verbindungen der Formel 1 dieser Erfindung verwendet wird (Schema 3), wird ein intermediäres Nicotinoylacrylat der Formel III mit einem geeignet zusammengesetzten Diaryl- oder Heteroarylarylamin der Formel XIII unter den zuvor beschriebenen Bedingungen umgesetzt, um eine Verbindung der Formel XIV zu ergeben, die durch den Einfluß einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, wie oben beschrieben cyclisiert wird, um einen Ester der Formel X zu ergeben, der durch Hydrolyse und Amidbildung wie oben beschrieben in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird.
  • Schema 3
    Figure 00300001
  • Schema 4
  • Die Diaryl- oder Heteroarylarylamin-Zwischenprodukte der Formel XIII wurden wie in Schema 4 angegeben zusammengesetzt. Eine geeignet substituierte Anilinboronsäure der Formel XV wird mit einem geeignet substituierten Aryl- oder Heteroarylhalogenid der allgemeinen Formel XII unter der Katalyse einer Übergangsmetallspezies wie oben beschrieben gekuppelt, um die in Schema 3 verwendeten Verbindungen der Formel XIII zu ergeben.
  • Schema 4
    Figure 00300002
  • Schema 5
  • Brompyridin-Zwischenprodukte, die an der 2-Position durch Nukleophile auf Kohlenstoffbasis substituiert sind, der Formel XVII, wobei R8 ausgewählt ist aus R2-Resten, mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verknüpfung zum Pyridin werden zweckmäßigerweise wie in Schema 5 gezeigt hergestellt. Die Brompyridin-Zwischenprodukte werden aus Dihalogeniden der Formel XVI durch Behandlung mit einem geeigneten Grignard-Reagenz unter der Katalyse einer Übergangsmetallspezies, wie z.B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlornickel(II), in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von –10°C bis Raumtemperatur hergestellt, und die resultierende Reaktionsmischung wird durch gut bekannte Verfahren aufgearbeitet, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
  • Schema 5
    Figure 00310001
  • Schema 6
  • Halogenpyridin-Zwischenprodukte des Typs XVIII, bei denen der 2-Substituent eine Alkoxygruppe OR9 ist, werden aus Dihalogeniden der Formel XVI durch Verdrängung mit einem geeigneten Alkalialkoxid wie in Schema 6 skizziert hergeleitet. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt, und nach dem Ende der Reaktion werden die Produkte isoliert und gereinigt, wobei herkömmliche Verfahren verwendet werden.
  • Schema 6
    Figure 00310002
  • Schema 7
  • Wenn Zwischenprodukte der Formel XIX oder XX, bei denen der 2-Substituent Sulfid, Sulfoxid oder Sulfon ist, benötigt wurden, wurden sie wie in Schema 7 beschrieben erhalten. Ein geeignetes Dihalogenpyridin vom Typ XVI wird mit einem geeigneten Thioalkoxid, das üblicherweise aus dem entsprechenden Thiol oder Disulfid durch die Wirkung einer starken Base, wie z.B. einem Alkalihydrid oder n-Butyllithium, hergestellt wird, in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid oder Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Reaktionsende werden die Produkte der Formel XIX durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt. Die so erhaltenen Produkte können durch die Wirkung eines Oxidationsmittels, wie z.B. Oxon oder einer organischen Persäure, zu den entsprechenden Sulfoxiden oder Sulfonen der Formel XX oxidiert werden. In Schema 7 ist R10 H oder C1-6-Alkyl.
  • Schema 7
    Figure 00320001
  • Schema 8
  • Die Herstellung von Halogenacylpyridin-Zwischenprodukten der Formel XXII, die in Schema 8 gezeigt ist, erfordert die Behandlung eines Halogenpyridinesters vom Typ XXI mit einer Lösung eines geeigneten Grignard-Reagenzes in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur. Wenn die Reaktion über einen längeren Zeitraum oder unter Rückfluß durchgeführt wird, wird ein Halogenpyridincarbinol der Formel XXIII erhalten. In den Schemata 8 und 9 ist R7 C1-6-Alkyl, und R6 ist Methyl oder Ethyl.
  • Schema 8
    Figure 00330001
  • Schema 9
  • Schema 9 skizziert eine alternative Sequenz für die Synthese bestimmter Halogenpyridincarbinole vom Typ XXIII. Wenn 2,5-Dibrompyridin mit n-Butyllithium in Toluol bei –78°C behandelt wird und anschließend ein geeignetes Keton oder Aldehyd zugegeben und dann bei –78°C gequencht wird, entsteht ein Carbinol vom Typ XXIII, wobei die Carbinolgruppe die 2-Position des Pyridinrings einnimmt. Wenn der Metallierungsschritt in Diethylether durchgeführt wird, führt das gleiche Verfahren zu einem Zwischenprodukt der Formel XXIII, bei dem die Carbinolgruppe die 5-Position des Pyridinrings einnimmt. Schema 9
    Figure 00330002
    R7 und R8 können gleich oder verschieden sein,
    entweder R7 oder R8 kann Wasserstoff sein
  • Schema 10
  • Schema 10 zeigt die Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I, bei denen R2 eine substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe ist. Eine intermediäre Verbindung vom Typ I, bei der R2 ein Halogen ist, wird mit einer geeignet substituierten Boronsäure oder einem geeignet substituierten Boronatester der Formel VII oder Tributylstannan der Formel IX unter Verwendung von einem der oben beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die erwünschte Verbindung zu ergeben.
  • Schema 10
    Figure 00340001
  • Schema 11
  • Verschiedene weitere Transformationen an vorher zusammengesetzten Verbindungen der Formel I sind in Schema 11 veranschaulicht. In Fällen, bei denen die Ar-Gruppe eine Pyridin- oder Chinolingruppe ist, kann sie durch die Wirkung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie z.B. m-Chlorperoxybenzoesäure oder Magnesiummonoperoxyphthalat, unter herkömmlicherweise verwendeten Bedingungen zum entsprechenden Stickstoffoxid oxidiert werden. In Fällen, bei denen ein oder mehrere der Substituenten an der Ar-Gruppe ein Keton sind, wird sie zweckmäßigerweise durch die Wirkung von Hydroxylamin in Pyridin als Lösungsmittel in ein Oxim-Analogon umgewandelt. Ein Sulfid-Substituent wird leicht durch Verwendung einer geeigneten Menge eines Oxidationsmittels, wie z.B. Oxon oder einer organischen Persäure, zum entsprechenden Sulfoxid- oder Sulfonderivat oxidiert.
  • Die Umwandlung eines 2-Benzyloxypyridins in das entsprechende 2-Pyridon wurde durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen erzielt. Das Entfernen einer tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe von einem Piperazinring wird durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dichlorethan, bei Rückflußtemperatur bewirkt. In Beispielen, wo ein Substituent an Ar eine Hydroxymethylgruppe ist, kann es durch Verwendung eines Tetrahalogenmethans in Gegenwart eines trisubstituierten Phosphins, wie z.B. Triphenylphosphin oder Diphos, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zum analogen Halogenmethylrest derivatisiert werden. Das Halogen kann durch ein geeignetes Sulfinsäure-Natriumsalz verdrängt werden, um das Alkyl- oder Arylsulfonylmethyl-Analogon zu ergeben.
  • Schema 11
    Figure 00350001
  • Schema 12
  • Die Umwandlung eines 1-Hydroxy-1-methylalkylderivats, wie es durch Verbindungen vom Typ XXIV von Schema 12 veranschaulicht wird, in 1,2-Dihydroxyalkyl-Analoga vom Typ XXVI erfolgt zunächst durch säurekatalysierte Dehydratisierung, zum Beispiel durch Erwärmen in wäßriger Schwefelsäure, um eine intermediäre 1-Alkylvinylspezies vom Typ XXV zu ergeben, die durch ein Dihydroxylierungsverfahren zum Beispiel unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie z.B. 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO), in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumosmatdihydrat in das erwünschte Diol XXVI umgewandelt wird.
  • Schema 12
    Figure 00360001
  • Beispiele
  • BEISPIELE der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, welche sich auf Formel (I) beziehen:
  • Tabelle 1
    Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Tabelle 2
    Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Tabelle 3
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Tabelle 4
    Figure 00410002
  • Tabelle 5
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • BEISPIEL 1 N-Isopropyl-1-[3-(3-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00450002
  • Schritt 1: Ethyl-3-(3-bromanilino)-2-(1-chlornicotinoyl)acrylat
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-chlornicotinoylacetat (41,1 g, 180,5 mmol), Triethylorthoformiat (40,12 g, 271 mmol) und Essigsäureanhydrid (92,05 g, 902,5 mmol) wurde 2,5 Stunden auf 130°C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden abdestilliert und der Rückstand zweimal zusammen mit Xylol eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid (250 ml) gelöst und langsam mit 3-Bromanilin (37,25 g, 216,6 mmol) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Die resultierende rohe Verbindung wurde als solche im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: Ethyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat
  • Die rohe Verbindung von Schritt 1 wurde in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit Natriumhydrid (als 60%ige Dispersion in Öl, 9,4 g, 235 mmol) versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wurde Wasser (400 ml) zu der Suspension zugegeben, und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Als er trocken war, wurde der Feststoff 24 Stunden bei Raumtemperatur in Ether (150 ml) gerührt und filtriert, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,32 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,66-8,71 (m, 3H).
  • Schritt 3: 1-(3-Bromphenol)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
  • Eine Suspension von Ethyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat von Schritt 2 (52,5 g, 140,7 mmol) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (400 ml), Methanol (400 ml) und 1N wäßrigem Natriumhydroxid (280 ml) wurde 20 Minuten unter Rühren auf ca. 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit 1N wäßrigem HCl (325 ml) versetzt. Nach 45minütigem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelsäure als cremefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (Aceton-ds) δ 7,65 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).
  • Schritt 4: N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1 4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Zu einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure von Schritt 3 (26,3 g, 76 mmol) und Triethylamin (23,2 g, 230 mmol) in Tetrahydrofuran (1000 ml) bei 0°C wurde Isobutylchlorformiat (18,85 g, 138 mmol) zugegeben. Nach 2stündigem Rühren wurde Isopropylamin (23 g, 390 mmol) zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, welcher 3 Stunden bei Raumtemperatur in Ether gerührt und abfiltrierf wurde, um das N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,25 (d, 6H), 4,17 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,61 (br., NH).
  • Schritt 5: N-Isopropyl-1-[3-(3-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthvridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 4, 3-Acetylphenylboronsäure (1,2 Äquiv.), trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,05 Äquiv.), Toluol (6 ml/mmol), Ethanol (2 ml/mmol) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (8 Äquiv.) wurde 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre refluxierf. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit einem Gradienten von 20-40% Ether in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um das N-Isopropyl-1-[3-(3-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid-Produkt als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,19 (br. s, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,65 (br., NH).
  • BEISPIEL 2 N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-[3-(3-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00470001
  • Schritt 1: Anion von 4-Amino-3,5-dichlorgyridin
  • Eine Suspension von Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Öl (360 mg, 9 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (978 mg, 6 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde langsam zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2,5 Stunden bei 0°C gehalten.
  • Schritt 2: Säurechlorid von 1-(3-Bromphenol)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
  • Eine Suspension von 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure von Schritt 3 von Beispiel 1 (690 mg, 2 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Oxalylchlorid (381 mg, 3 mmol) versetzt, gefolgt von 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid. Die resultierende Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann 45 Minuten refluxiert und auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Schritt 3: N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Die Mischung aus dem obigen Schritt 2 als braune Suspension wurde mittels Spritze zu der kalten Suspension von Schritt 1 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus dem Eindampfen der organischen Phase wurde mit Ether (50 ml) verrieben und filtriert, wobei N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als beiger Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,61-7,70 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,80 (br. s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 12,1 (br., NH).
  • Schritt 4: N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-[3-(3-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 3 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-[3-(3-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,65 (s, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,75 (br, s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 9,14 (s, 1H), 12,08 (br., NH).
  • BEISPIEL 3 N-Isopropyl-1-[3-(4-n-propylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00480001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch 4-n-Propylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 0,93 (t, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,65 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 4,18 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,66 (br., NH).
  • BEISPIEL 4 N-Isopropyl-1-[3-(4-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00490001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch 4-Acetylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,25 (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,07-8,10 (m, 3H), 8,72 (br. s, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,65 (br., NH).
  • Beispiel 5 N-Isopropyl-1-[3-(2-methylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00490002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch 2-Methylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,24 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 4H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,64 (br., NH).
  • BEISPIEL 6 N-Isopropyl-N-methyl-1-[3-(4-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00500001
  • Schritt 1: N-Isopropyl-N-methyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 4, wobei jedoch Isopropylamin durch N-Isopropyl-N-methylamin ersetzt wurde, wurde das N-Isopropyl-N-methyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) (tritt als zwei Rotamere des Amids auf) δ 1,18 (m, 6H), 2,85 (s, 3H), 4,05 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 7,49-7,64 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,65 (d, 2H).
  • Schritt 2: N-Isopropyl-N-methyl-1-[3-(4-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Isopropyl-N-methyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid und 3-Acetophenylboronsäure durch 4-Acetylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die die Verbindung N-Isopropyl-N-methyl-1-[3-(4-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) (tritt als zwei Rotamere des Amids auf) δ 1,23 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 4,00 (m, 0,5H), 4,92 (m, 0,5H), 7,38-7,55 (m, 2H), 7,63-7,77 (m, 5H), 8,03 (d, 2H), 8,14 (s, 0,5H), 8,21 (s, 0,5H), 8,65 (m, 1H), 8,75-8,80 (m, 1H).
  • BEISPIEL 7 N-Isopropyl-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00510001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch cyclischen Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester und trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) durch [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als beiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,24 (d, 6H), 4,17 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (br. s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,99 (br. s, 1H), 9,65 (br., NH).
  • BEISPIEL 8 N-Isopropyl-1-[3-(indol-5-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00510002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch 5-Indolylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (d, 6H), 4,10 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,38 (br. s, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,87-7,93 (m, 3H), 8,72-8,81 (m, 3H), 9,67 (br., NH), 11,2 (br., NH).
  • BEISPIEL 9 N-tert.-Butyl-1-[3-(acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00520001
  • Schritt 1: N-tert.-Butyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 4, wobei jedoch Isopropylamin durch tert.-Butylamin ersetzt wurde, wurde das N-tert.-Butyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-4-on-3-carboxamid als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,44 (s, 9H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,93 (br. s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • Schritt 2: N-tert.-Butyl-1-[3-(4-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-tert.-Butyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 1 und 3-Acetylphenylboronsäure durch 4-Acetylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-tert.-Butyl-1-[3-(4-acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid in 93%iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,45 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,92-7,99 (m, 3H), 8,07-8,11 (m, 3H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,79 (br., NH).
  • BEISPIEL 10 N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00530001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 2, wobei jedoch trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) durch [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und 3-Acetylphenylboronsäure durch cyclischen Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als glasiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,12-8,17 (m, 2H), 8,61 (m, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,80 (m, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,99 (br. s, 1H), 9,06 (s, 1H), 12,2 (br., NH).
  • BEISPIEL 11 N-Isopropyl-1-{3-[4-(4-tert.-butylcarbonylpiperazin-1-yl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00530002
  • Schritt 1: 4-tert.-Butyloxycarbonyl-1-(3-bromphenyl)piperazin
  • Zu einer Suspension von 1-(4-Bromphenyl)piperazin-Hydrochlorid (103,15 g, 371,59 mmol) in Acetonitril (1,5 l) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (4,54 g, 37,159 mmol) zugegeben, gefolgt von Triethylamin (155 ml, 1114,77 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (121,65 g, 557,385 mmol, gelöst in einer minimalen Menge Acetonitril), und die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 5,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert mit Ethylacetat versetzt und die organische Phase mit 10%iger wäßriger Citronensäure, Wasser (2mal) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, um das rohe 4-tert.-Butyloxycarbonyl-1-(3-bromphenyl)piperazin-Produkt zu ergeben, das als solches im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2: 3-(4-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)phenylboronsäure
  • Zu dem 4-tert.-Butyloxycarbonyl-1-(3-bromphenyl)piperazin von Schritt 1 (118,30 g, 346,9 mmol) in Tetrahydrofuran/Toluol (1/1, 1,5 1) bei –78°C unter Stickstoff wurde n-Butyllithium (2,5M, 160 ml, 398,9 mmol) tropfenweise zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung 20 Minuten bei –78°C gerührt. Triisopropylborat (96,1 ml, 416,3 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion auf 0°C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Wäßriges gesättigtes Ammoniumchlorid (400 ml), Wasser (100 ml) und 1 Äquivalent H3PO4 (20 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt (wobei zu diesem Zeitpunkt die Mischung bläulich wurde und sich ein Niederschlag bildete). Die Mischung wurde langsam mit Heptan (800 ml) verdünnt und die resultierende Suspension über Nacht gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Heptan gewaschen und getrocknet, um die Titel-Boronsäure zu ergeben.
  • Schritt 3: N-Isopropyl-1-{3-[4-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)phenyllphenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) durch [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und 3-Acetylphenylboronsäure durch die Boronsäure aus dem obigen Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 4-tert.-Butyloxycarbonyl-1-(3-bromphenyl)piperazin als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (d, 6H), 1,49 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,29 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,68 (br., NH).
  • BEISPIEL 12 N-Isopropyl-1-[3-(chinolin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-carboxamid
    Figure 00550001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch 3-Chinolinboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 4,29 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,67 (br., NH).
  • BEISPIEL 13 N-Isopropyl-1-[3-(pyrimidin-5-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-carboxamid
    Figure 00550002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylboronsäure durch 5-Pyrimidinboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (d, 6H), 4,27 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,98 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,62 (br., NH).
  • BEISPIEL 14 N-Cyclopropyl-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00560001
  • Schritt 1: N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt 4, wobei jedoch Isopropylamin durch Cyclopropylamin ersetzt wurde, wurde das N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als flockiger weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 0,59 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,72-8,81 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,70 (br., NH).
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 7, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als cremefarbener Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,07 (br. s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,99 (br., s, 1H), 9,74 (br., NH).
  • BEISPIEL 15 N-Isopropyl-1-[3-(5-methylthiopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00570001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3-Acetylphenylboronsäure durch 5-Methylthiopyridin-3-boronsäure und trans-Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) durch [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,33 (d, 6H), 2,60 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,69 (br., NH).
  • BEISPIEL 16 N-Cyclopropyl-1-[3-(4-hydroxymethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00570002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 14, wobei jedoch der cyclische Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester durch 4-Hydroxymethylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,71 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,88 (t, 1H), 3,03 (m, 1H), 4,78 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,61-7,69 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,82 (br., NH).
  • BEISPIEL 17 N-Cyclopropyl-1-[3-(pyridin-4-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00580001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid und 3-Acetylphenylboronsäure durch 4-Pyridinboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72-7,89 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,66-8,78 (m, 4H), 8,84 (s, 1H), 9,72 (br., NH).
  • BEISPIEL 18 N-Cyclopropyl-1-[3-(4-ethylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00580002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 14, wobei jedoch der cyclische Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester durch 4-Ethylthiobenzolboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,48 (t, 3H), 3,03 (m, 3H), 7,42 (d, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,83 (br., NH).
  • BEISPIEL 19 N-Cyclopropyl-1-[3-(3-thienyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00590001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 14, wobei jedoch der cyclische Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester durch 3-Thiophenboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 0,60 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 7,57-7,72 (m, 5H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,74 (br., NH).
  • BEISPIEL 20 N-Cyclopropyl-1-[3-(4-sulfamoylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00590002
  • Schritt 1: 4-Sulfamoylbenzolboronsäurepinacolester
  • Eine Mischung aus 4-Brombenzolsulfonamid, Diboronpinacolester (1,1 Äquiv.), Kaliumacetat (3,5 Äquiv.) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (4 ml/mmol) wurde 18 Stunden auf 85°C erwärmt. Nach dem Quenchen mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und das Produkt aus der organischen Phase auf Kieselgel mit einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um den 4-Sulfamoylbenzolboronsäurepinacolester als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(4-sulfamoylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid, dem Boronat von Schritt 1 (1,2 Äquiv.), Palladiumacetat (0,1 Äquiv.), Triphenylphosphin (0,35 Äquiv.) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (3,5 Äquiv.) in n-Propanol (10 ml/mmol) wurde 1 Stunde bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und das Produkt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 1:5:4-Mischung aus Ethanol, Ethylacetat und Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(4-sulfamoylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 0,62 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 6,66 (br., NH2), 7,64 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,97-8,05 (m, 5H), 8,10 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,77 (br., NH).
  • BEISPIEL 21 N-Isopropyl-1-[3-(3-ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00600001
  • Schritt 1: Ethyl-1-[3-(3-ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch N- Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch Ethyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat von Schritt 2 von Beispiel 1 und 3-Acetylbenzolboronsäure durch 3-Ethoxybenzolboronsäure ersetzt wurde, wurde die Verbindung Ethyl-1-[3-(3-ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat als Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 1-[3-(3-Ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 1, wobei jedoch Ethyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat durch Ethyl-1-[3-(3-ethoxyphenyl)-phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-[3-(3-Ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure erhalten und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3: N-Isopropyl-1-[3-(3-ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus 1-[3-(3-Ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure von Schritt 2 und Thionylchlorid (4 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (10 ml/mmol) wurde 45 Minuten refluxiert, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in dem gleichen Volumen Tetrahydrofuran gelöst, mit Isopropylamin (5 Äquiv.) versetzt und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die resultierende Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und das Produkt aus der organischen Phase auf Kieselgel mit 10% Ether in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung N-Isopropyl-1-[3-(3-ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 1,42 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,71 (br. s, 1H), 8,82 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,70 (br., NH).
  • BEISPIEL 22 N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00610001
  • Schritt 1: Ethyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch Ethyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat von Schritt 2 von Beispiel 1 und 3-Acetylbenzolboronsäure durch 4-Methylthiobenzolboronsäure ersetzt wurde, wurde die Verbindung Ethyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat als Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 1-[3-(4-Methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 1, wobei jedoch Ethyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxalat durch Ethyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxylat von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-[3-(4-Methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure als Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 21, wobei jedoch 1-[3-(3-Ethoxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure durch 1-[3-(4-Methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,24 (d, 6H), 2,52 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,69-7,73 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,65 (br., NH).
  • BEISPIEL 23 N-Isopropyl-1-[3-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00620001
  • Eine Mischung aus 5'-Brom-2'-hydroxyacetophenon, Diboronpinacolester (1,25 Äquiv.), Kaliumacetat (3 Äquiv.) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml/mmol) wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt und abgekühlt. Eine Lösung von N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 1, Schritt 4 (0,75 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (7 ml/mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (8,5 Äquiv.) wurde zugegeben und die resultierende Mischung 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und das Produkt aus der organischen Phase wurden auf Kieselgel mit 60% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,24 (d, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,65 (br., NH).
  • BEISPIEL 24 N-Isopropyl-1-[3-(5-carboethoxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00630001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 23, wobei jedoch 5'-Brom-2'-hydroxyacetophenon durch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid und N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch Ethyl-5-bromnicotinat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als beiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,64 (br., NH).
  • BEISPIEL 25 N-Isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00640001
  • Schritt 1: 3-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
  • Zu einer Lösung von Ethyl-5-bromnicotinat (1,02 g, 4,4 mmol) in Diethylether (15 ml) bei – 30°C wurde eine 3M Lösung von Methylmagnesiumbromid (4 ml, 12 mmol) in Ether zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde anschließend 2 Stunden refluxiert, dann abgekühlt und mit einem Überschuß an 0,5M wäßrigem einbasischem Natriumphosphat gequencht und zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Das Produkt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 2:1:2-Mischung aus Ether, Pentan und mit Ammoniak gesättigtem Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung 3-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin als gelbes Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 24, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch 3-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (d, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,52 (br. s, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,67-8,71 (m, 3H), 8,80 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,66 (br., NH).
  • BEISPIEL 26 N-Isopropyl-1-{3-[6-(2-methylpropyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00650001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-(2-methylpropyl)pyridin
  • Zu einer Lösung von 2,5-Dibrompyridin (4,5 g, 19 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlornickel(II) (103 mg, 0,19 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde auf –10°C abgekühlt. Eine 2M Lösung von Isobutylmagnesiumbromid in Ether (12,4 ml, 24,7 mmol) wurde langsam zugegeben und die Mischung 3,5 Stunden bei –10 bis 10°C gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung zwischen Ether und Wasser aufgetrennt und das Produkt aus der organischen Phase auf Kieselgel mit 10% Ether in Pentan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung 5-Brom-2-(2-methylpropyl)pyridin als flüchtiges Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Isopropyl-1-{3-[6-(2-methylpropyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 24, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch 5-Brom-2-(2-methylpropyl)pyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Isopropyl-1-{3-[6-(2-methylpropyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (d, 6H), 1,28 (d, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,69 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,77-8,83 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 9,66 (br., NH).
  • BEISPIEL 27 N-Isopropyl-1-[3-(5-acetylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00660001
  • Schritt 1: 3-Acetyl-5-brompyridin
  • Zu einer Lösung von Ethyl-5-bromnicotinat (3,9 g, 16,9 mmol) in Ether (50 ml) bei 0°C wurde eine 3M Lösung von Methylmagnesiumbromid (16,9 ml, 50,8 mmol) zugegeben. Die resultierende dicke Aufschlämmung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 1,5 Stunden wurde sie langsam in einen Überschuß an 1M wäßrigem einbasischem Natriumphosphat gegossen. Die Mischung wurde zwischen Ether und Wasser aufgetrennt und das Produkt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 1:1:2-Mischung aus Ether, Pentan und mit Ammoniak gesättigtem Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um die 3-Acetyl-5-brompyridinverbindung zu ergeben. Diese Herstellung ergab ebenfalls das in Beispiel 25 beschriebene 3-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin.
  • Schritt 2: N-Isopropyl-1-[3-(5-acetylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 23, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch 3-Acetyl-5-brompyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Isopropyl-1-[3-(5-acetylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) 7,72 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,63 (b., NH).
  • BEISPIEL 28 N-Isopropyl-1-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00670001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-methylpyridin
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 1 von Beispiel 26, wobei jedoch Isobutylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumchlorid ersetzt wurde, wurde die Verbindung 5-Brom-2-methylpyridin als Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: N-Isopropyl-1-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydrof[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 24, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch 5-Brom-2-methylpyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Isopropyl-1-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,32 (d, 6H), 2,63 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,68 (br., NH).
  • BEISPIEL 29 N-Cyclopropyl-1-[3-(1-oxidopyrimidin-5-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00680001
  • Schritt 1: 5-Brom-1-oxidopyrimidin
  • Zu 5-Brompyrimidin (2,05 g, 12,9 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 70%ig rein, 3,17 g, 12,9 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Calciumhydroxid (1 g) wurde zugegeben, und nach 10 Minuten wurde durch Celite filtriert. Das Produkt aus dem Eindampfen des Filtrats wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung 5-Brom-1-oxidopyrimidin als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(1-oxidopyrimidinyl-5-yl)phenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 24, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch 5-Brom-1-oxidopyrimidin von Schritt 1 und N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(1-oxidopyrimidinyl-5-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,66 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (br. s, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,72 (br., NH).
  • BEISPIEL 30 1-{3-[6-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00690001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
  • Zu einer Suspension von 2,5-Dibrompyridin in Toluol (12 ml/mmol), abgekühlt auf –78°C, wurde n-Butyllithium (2,5M in Hexanen) (1,05 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung in der Kälte 2,5 Stunden gerührt. Aceton (2 Äquiv.) wurde zugegeben und das Rühren 1,5 Stunden fortgesetzt. Nach dem Quenchen mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Produkt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin als Sirup zu ergeben.
  • Schritt 2: 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 in Methylenchlorid (5 ml/mmol) bei Raumtemperatur wurde 70%ige m-Chlorperoxybenzoesäure (1,1 Äquiv.) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein Überschuß an Calciumhydroxid wurde zugegeben, und nach 5 Minuten wurde die Mischung durch ein Celitebett filtriert. Das Rohprodukt aus dem Eindampfen des Filtrats wurde auf Kieselgel mit 80% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, und die Verbindung 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid wurde als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 1, wobei Isopropylamin durch 28%iges wäßriges Ammoniumhydroxid ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8Jnaphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
  • Schritt 4: 1-{3-[6-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 24, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 2 und N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-{3-[6-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,76 (s, 6H), 5,83 (br., 1H, NH), 7,50 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,55 (s, 1H, OH), 8,75 (m, 1H), 8,90 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,52 (br., 1H, NH).
  • BEISPIEL 31 N-Isopropyl-1-{3-[4-(pyridin-3-yl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00700001
  • Schritt 1: N-Isopropyl-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,4-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 4 von Beispiel 1, Biboronpinacolester (1,1 Äquiv.), Kaliumacetat (3,5 Äquiv.) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (5 ml/mmol) wurde 18 Stunden bei 85°C gerührt. Eine weitere Menge Diboronpinacolester (0,4 Äquiv.) und Palladiumkatalysator (0,05 Äquiv.) wurden zugegeben und das Erwärmen und das Rühren weitere 24 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Anschließend wurde das Produkt in Hexan bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt und filtriert, um die Verbindung N-Isopropyl-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]- 1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 3-(4-Bromphenyl)pyridin
  • Eine Mischung aus cyclischem Pyridin-3-boronsäure,1,3-propandiolester, 4-Bromiodbenzol (1,1 Äquiv.,), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (5 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (2 ml/mmol) wurde 4 Stunden bei 85°C gerührt. Nach dem Quenchen mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und das Rohprodukt aus der organischen Phase auf Kieselgel mit einer 1:9-Mischung aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung 3-(4-Bromphenyl)pyridin als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: N-Isopropyl-1-{3-[4-(pyridin-3-yl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus dem Boronat von Schritt 1, 3-(4-Bromphenyl)pyridin von Schritt 2 (1,5 Äquiv.), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (5 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (7 ml/mmol) wurde 1 Stunde bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 7:3-Mischung aus Ethylacetat und Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung N-Isopropyl-1-{3-[4-(pyridin-3-yl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (d, 6H), 4,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,60-7,75 (m, 6H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,68 (br., NH).
  • BEISPIEL 32 N-Cyclopropyl-1-[3-(5-methylsulfonylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00710001
  • Schritt 1: N-Cyclopropyl-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 1 von Beispiel 31, wobei jedoch N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 1 von Beispiel 14 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin
  • Zu 3,5-Dibrompyridin (2,96 g, 12,5 mmol) in Diethylether (70 ml) bei –78°C wurde n-Butyllithium, 1,6M in Hexanen (8,6 ml, 13,7 mmol), zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden in der Kälte gerührt. Dimethyldisulfid (1,12 ml, 12,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, dann zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Zu dem Rohprodukt aus dem Eindampfen der organischen Phase wurden Tetrahydrofuran (80 ml), Methanol (20 ml), Oxon (17 g) und ausreichend gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, um ein leicht basisches Medium zu ergeben. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde ein Überschuß an 1 M wäßrigem Natriummetabisulfit zugegeben, die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde in einem kleinen Volumen Ethylacetat gerührt und filtriert, um die Verbindung 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: N-Cyclopropyl-1-[3-(5-methylsulfonylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 31, wobei jedoch 3-(4-Bromphenyl)pyridin durch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin aus dem obigen Schritt 2 und N-Isopropyl-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(5-methylsulfonylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,71 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,20 (d, 2H), 9,78 (br., NH).
  • BEISPIEL 33 N-Cyclopropyl-1-{3-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00730001
  • Schritt 1: Methyl-2-bromisonicotinat
  • Zu einer Lösung von 2-Bromisonicotinsäure (Chem. Pharm. Bull., 38:2446 (1990)) (2,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde ein Überschuß an etherischem Diazomethan zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und das Produkt auf Kieselgel mit einer 1:3-Mischung aus Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um den Methyl-2-bromisonicotinatester als farblose Flüssigkeit zu ergeben.
  • Schritt 2: 2-Brom-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 1 von Beispiel 25, wobei jedoch Ethyl-5-bromnicotinat durch Methyl-2-bromisonicotinat von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-Brom-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: 2-Brom-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch 2-Brom-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-Brom-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 4: N-Cyclopropyl-1-{3-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 2-Brom-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 3 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als beiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 5,35 (s, 1H, OH), 7,48 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 3H), 8,11 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,72 (br., NH).
  • BEISPIEL 34 N-Cyclopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00740001
  • Schritt 1: 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
  • Eine Lösung von 2,5-Dibrompyridin in Diethylether (5 ml/mmol) wurde auf –78°C abgekühlt und langsam mit n-Butyllithium, 2,5M in Hexanen, (1,05 Äquiv.) versetzt. Nach 2 Stunden in der Kälte wurde Aceton (1,3 Äquiv.) zugegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht, auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde mit 1:1 Ether-Hexan verrieben und filtriert, um die Verbindung 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,71 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,85 (s, 1H, OH), 3,04 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,80-8,87 (m, 2H), 9,12 (s, 1H), 9,82 (br., NH).
  • BEISPIEL 35 N-Cyclopropyl-1-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-4-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00750001
  • Schritt 1: 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
  • Durch Nacharbeiten der in den Schritten 1-2 von Beispiel 33 beschriebenen Sequenz, wobei jedoch 2-Bromisonicotinsäure in Schritt 1 durch 4-Brompicolinsäure (Aust. J. Chem. 24:390 (1971)) ersetzt wurde, wurde die Verbindung 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-(3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-4-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-4-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als beiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 2,91 (m, 1H), 5,27 (s, 1H, OH), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,73-8,79 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 36 Synthese von N-Cyclopropyl-1-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-4-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00760001
  • Schritt 1: 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 von Beispiel 35 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-4-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 4-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-4-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als beiger Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,99 (s, 1H, OH), 7,65-7,84 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,73-8,78 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 37 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-isopropylsulfonylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00770001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-isopropylthiopyridin
  • Zu einer Mischung aus 2,5-Dibrompyridin (2,07 g, 8,73 mmol) und 2-Propanthiol (0,97 ml, 10,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei 0°C wurde portionsweise Natriumhydrid, 60%ige Dispersion in Öl, (450 mg, 11,3 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann zwischen Ether und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Verbindung 5-Brom-2-isopropylthiopyridin als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 5-Brom-2-isopropylsulfonylpyridin
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-2-isopropylthiopyridin von Schritt 1 (2,03 g, 8,75 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Methanol (25 ml) bei 0°C wurden Oxon (15,8 g, 25,8 mmol) und anschließend gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (25 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit 20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Verbindung 5-Brom-2-isopropylsulfonylpyridin als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: N-Cyclopropyl-1-[3-(6-isopropylsulfonylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-isopropylsulfonylpyridin von Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(6-isopropylsulfonylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,70 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,39 (d, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 8,72 (m, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,77 (br., NH).
  • BEISPIEL 38 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00780001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-methoxypyridin
  • Zu einer Lösung von 2,5-Dibrompyridin (6,95 g, 29 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Methanol (3,56 ml) und 1M Kalium-tert.-butoxid (32,3 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 1:9-Mischung aus Ether und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um die Verbindung 5-Brom-2-methoxypyridin als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-methoxypyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,71 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,82 (br., NH).
  • BEISPIEL 39 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00790001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-methylpyridin von Schritt 1 von Beispiel 28 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,82 (br., NH).
  • BEISPIEL 40 N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro(1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00790002
  • Schritt 1: 5-Brom-2-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 1 von Beispiel 38, wobei jedoch Methanol durch 2,2,2-Trifluorethanol ersetzt wurde und 18 Stunden auf 70°C erwärmt wurde, wurde die Verbindung 5-Brom-2-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin als Öl erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,85 (q, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,80 (br., NH).
  • BEISPIEL 41 N-Cyclopropyl-1-[3-(5-brompyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00800001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 3,5-Dibrompyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,58 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,74 (br. s, 1H), 8,79 (br. s, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 42 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00810001
  • Schritt 1: 2-Benzyloxy-5-brompyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dibrompyridin, Benzylalkohol (1,3 Äquiv.), Kaliumhydroxid-Pellets (2,4 Äquiv.) und Dibenzo-18-Krone-6 (0,05 Äquiv.) in Toluol (4 ml/mmol) wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abdampfen des Toluols wurde die resultierende Mischung zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde aus Ether-Hexan umkristallisiert, um die Verbindung 2-Benzyloxy-5-brompyridin als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 2-Benzyloxy-5-brompyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,61-7,72 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,73-8,84 (m, 3H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 43 N-Cyclopropyl-1-{3-[6-dicyclopropyl(hydroxy)methyl-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00820001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-dicyclopropyl(hydroxy)methylpyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens der Schritte 1 und 2 von Beispiel 30, wobei jedoch in Schritt 1 Aceton durch Dicyclopropylketon ersetzt wurde, wurde die Verbindung 5-Brom-2-dicyclopropyl(hydroxy)methylpyridin-N-oxid als Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-{3-[6-dicyclopropyl(hydroxy)methyl-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-dicyclopropyl(hydroxy)methylpyridin-N-oxid von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[6-dicyclopropyl(hydroxy)methyl-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,52 (m, 4H), 0,70 (m, 4H), 0,76 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 8,15 (br., 1H, OH), 8,49 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,78 (br., NH).
  • BEISPIEL 44 N-Cyclopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00830001
  • Schritt 1: 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 von Beispiel 34 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid als weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 2-Brom-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,69 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 2,20 (s, 1H, OH), 2,98 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,75 (br., NH).
  • BEISPIEL 45 N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00840001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 von Beispiel 30 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 4,85 (s, 1H, OH), 7,48-7,53 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,78 (br., NH).
  • BEISPIEL 46 N-Isobutyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00840002
  • Schritt 1: 5-(3-Aminophenyl)-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 5 von Beispiel 1, wobei jedoch 3- Acetylphenylboronsäure durch 3-Aminophenylboronsäure und N-Isopropyl-1-(3-bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin von Schritt 1 von Beispiel 30 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 5-(3-Aminophenyl)-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin als Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 1-{3-[6-(1-Hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
  • Durch Nacharbeiten der Verfahren der Schritte 1-3 von Beispiel 1, wobei jedoch 3 Bromanilin von Schritt 1 durch 5-(3-Aminophenyl)-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin im ersten Schritt ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-{3-[6-(1-Hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure als Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: N-Isobutyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 1, wobei jedoch 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure durch die Säure von Schritt 2 und Isopropylamin durch Isobutylamin ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Isobutyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als cremefarbener Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 0,98 (d, 6H), 1,53 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 3,26 (t, 2H), 4,66 (s, 1H, OH), 7,60 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,83 (br., NH).
  • BEISPIEL 47 N-Cyclopropyl-1-{5-brom-3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00850001
  • Schritt 1: 1-(3,5-Dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure
  • Durch Nacharbeiten der Verfahren der Schritte 1-3 von Beispiel 1, wobei jedoch 3- Bromanilin in Schritt 1 durch 3,5-Dibromanilin ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-(3,5-Dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure als beiger Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-(3,5-dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 1, wobei jedoch 1-(3-Bromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure durch 1-(3,5-Dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carbonsäure und Isopropylamin durch Cyclopropylamin ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-(3,5-dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-tributylstannylpyridin
  • Zu einer Suspension von 2,5-Dibrompyridin in Toluol (5 ml/mmol) bei –78°C wurde n-Butyllithium, 2,5M in Hexanen, (1 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung 2,5 Stunden in der Kälte gerührt. Aceton (1 Äquiv.) wurde zugegeben, und die Mischung wurde auf –50°C erwärmt und wurde eine braune Lösung. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurde weiteres n-Butyllithium (1 Äquiv.) zugegeben, zusammen mit Ether (2 ml/mmol). Nach weiterem einstündigem Rühren in der Kälte wurde Tributylzinnchlorid (1,1 Äquiv.) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit gesättiger wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 1:9-Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert, um die 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-tributylstannylpyridinverbindung als farblose Flüssigkeit zu ergeben.
  • Schritt 4: N-Cyclopropyl-1-{5-brom-3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yllphenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus N-Cyclopropyl-1-(3,5-dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 2, 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-tributylstannylpyridin von Schritt 3 (1,4 Äquiv.), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,05 Äquiv.) und Kupferiodid (0,05 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (15 ml/mmol) wurde 5 Stunden bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 1:6:3-Mischung aus Ethanol, Ethylacetat und Methylenchlorid chromatographiert, um die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{5-brom-3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 4,76 (s, 1H, OH), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,90-7,96 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,74 (br., NH).
  • BEISPIEL 48 N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00870001
  • Schritt 1: 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6-tributylstannylpyridin
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 47, wobei jedoch 2,5-Dibrompyridin durch 2,6-Dibrompyridin ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6-tributylstannylpyridin erhalten.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 47, wobei jedoch 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-5-tributylstannylpyridin durch 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-6-tributylstannylpyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 3,04 (m, 1H), 5,13 (s, 1H, OH), 7,40 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,83 (br., NH).
  • BEISPIEL 49 N-Isopropyl-1-[3-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00880001
  • Zu einer Mischung aus N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 22 in Tetrahydrofuran (24 ml/mmol), Methanol (12 ml/mmol) und Wasser (12 ml/mmol) wurde Oxone (2,24 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit 30% Ether in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 1,25 (d, 6H), 3,16 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,05 (s, 4H), 8,09 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,64 (br., NH).
  • BEISPIEL 50 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00880002
  • Schritt 1: 5-Brom-2-methylthiopyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dibrompyridin und Natriumthiomethoxid (1,3 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (2 ml/mmol) wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Nach dem Verdünnen mit kaltem Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, um die Verbindung 5-Brom-2-methylthiopyridin als Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylthiopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-methylthiopyridin von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylthiopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 49, wobei jedoch N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylthiopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthypridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,66 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 51 N-Isopropyl-1-[3-(5-methylsulfonylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00890001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 49, wobei jedoch N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Isopropyl-1-[3-(5-methylthiopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,33 (d, 6H), 3,20 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,19 (d, 2H), 9,68 (br., NH).
  • BEISPIEL 52 N-Cyclopropyl-1-[3-(4-ethylsulfonylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00900001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 49, wobei jedoch N-Isopropyl-1-[3-(4-methylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-[3-(4-ethylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,35 (t, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (q, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,03 (d, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,80 (br., NH).
  • BEISPIEL 53 N-Cyclopropyl-1-(3-(4-ethylsulfinylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00910001
  • Zu einer Lösung von N-Cyclopropyl-1-[3-(4-ethylthiophenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 18 in einer 1:1-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (9 ml/mmol) wurde bei 0°C Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat (MMPP, 0,5 Mol-Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung in der Kälte 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus der organischen Phase wurde auf Kieselgel mit einer 90:9:1-Mischung aus Methylenchlorid, Ethanol und 28%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,68 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,15 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,65-7,73 (m, 4H), 7,76-7,82 (m, 3H), 8,71 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,78 (br., NH).
  • BEISPIEL 54 N-Isopropyl-1-{3-[4-(1-oximidoethyl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3- carboxamid
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung von N-Isopropyl-1-[3-(4-Acetylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 4 in Pyridin (11 ml/mmol) bei Raumtemperatur wurde Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,2 Äquiv.) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat und anschließend Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Aceton gerührt und filtriert, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,17 (s, 1H, OH), 8,69 (br. s, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,71 (br., NH).
  • BEISPIEL 55 N-Isopropyl-1-{3-[4-(4-piperazin-1-yl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00920002
  • Zu einer Lösung von N-Isopropyl-1-{3-[4-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)phenyl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 11 in Methylenchlorid (10 ml/mmol) wurde Trifluoressigsäure (6 ml/mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann 15 Minuten leicht erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft und das Rohprodukt auf Kieselgel mit einer 9:0,9:0,1-Mischung aus Methylenchlorid, Methanol und 28%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,26 (d, 6H), 2,99 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,69 (br., NH).
  • BEISPIEL 56 N-Cyclopropyl-1-[3-(4-methylsulfonylmethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00930001
  • Schritt 1: N-Cyclopropyl-1-[3-(4-brommethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Eine Mischung aus N-Cyclopropyl-1-[3-(4-hydroxymethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 16, Tetrabromkohlenstoff (2 Äquiv.) und Diphos (0,6 Mol-Äquiv.) in Methylenchlorid (15 ml/mmol) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eingeengt und auf Kieselgel mit einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat und Methylenchlorid chromatographiert, um die Verbindung N-Cyclopropyl-1-[3-(4-brommethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid zu ergeben.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-1-[3-(4-methylsulfonylmethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Zu einer Lösung von N-Cyclopropyl-1-[3-(4-brommethylphenyl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Schritt 1 in N,N-Dimethylformamid (20 ml/mmol) wurde Methansulfinsäure-Natriumsalz (1,3 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurden gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat zugegeben und der unlösliche Feststoff filtriert und gut mit Wasser, Hexan, Ether und Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65-7,73 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,82 (br., NH).
  • BEISPIEL 57 N-Cyclopropyl-1-[3-(1,6-dihydro-6-oxopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung von N-Cyclopropyl-1-[3-(6-benzyloxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 42 in 1,2-Dichlorethan (25 ml/mmol) wurde Trifluoressigsäure (1,5 ml/mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden bei 60°C gerührt. Weitere Trifluoressigsäure wurde zugegeben (0,75 ml/mmol) und das Rühren weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, was zur Ausfällung eines Feststoffs führte, der abfiltriert wurde. Aus dem Filtrat wurde die organischen Phase gesammelt und zu einem Feststoff eingedampft, welcher mit dem zuvor abfiltrierten Feststoff vereint wurde. Diese Mischung wurde auf Kieselgel mit 10% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen flockigen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,74 (d, 1H), 8,78-8,81 (m, 2H), 9,73 (br., NH), andere NH > 11 ppm.
  • BEISPIEL 58 N-Cyclopropyl-1-[[3-{5-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]pyridin-3-yl}phenyl]]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00950001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 47, wobei jedoch N-Cyclopropyl-1-(3,5-dibromphenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-[3-(5-brompyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,58 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 5,30 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,97 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 9,74 (br., NH).
  • BEISPIEL 59 N-Isopropyl-1-[3-(1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00950002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Isopropyl-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 7 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,21 (d, 6H), 4,10 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,97 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,69-8,77 (m, 3H), 8,84 (s, 1H), 9,66 (br., NH).
  • BEISPIEL 60 N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-[3-(1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00960001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 10 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,51 (m, 1H), 7,69-7,78 (m, 4H), 7,99 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,84 (m, 2H), 8,99 (s, 1H), 12,05 (br., NH).
  • BEISPIEL 61 N-Isopropyl-1-[3-(5-carboethoxy-1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00960002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Isopropyl-1-[3-(5-carboethoxypyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 24 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 4,28 (m, 1H9, 4,43 (q, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,61 (br., NH).
  • BEISPIEL 62 N-Isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl)phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00970001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 25 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,29 (d, 6H), 1,60 (s, 6H), 4,11 (br. s, 1H), 4,23 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,61 (br., NH).
  • BEISPIEL 63 N-Isopropyl-1-{3-[6-(2-methylpropyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00980001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Isopropyl-1-{3-[6-(2-methylpropyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 26 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 (CDCl3) δ 0,98 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,29 (m, 1H), 2,32 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,82 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,62 (br., NH).
  • BEISPIEL 64 N-Isopropyl-1-[3-(6-methyl-1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00980002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Isopropyl-1-[3-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4- dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 28 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,32 (d, 6H), 2,60 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,66 (br., NH).
  • BEISPIEL 65 N-Cyclopropyl-1-[3-(1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 00990001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Cyclopropyl-1-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 14 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 3H), 7,98 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,70-8,79 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 9,72 (br., NH).
  • BEISPIEL 66 N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01000001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 29, wobei jedoch 5-Brom-1-oxidopyrimidin durch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 2 von Beispiel 30 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,70 (s, 6H), 2,97 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,74 (br., NH).
  • BEISPIEL 67 N-Cyclopropyl-1-[3-(1-oxidopyridin-4-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01000002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Cyclopropyl-1-[3-(pyridin-4-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 17 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 68 N-Cyclopropyl-1-[3-(5-brom-1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01010001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Cyclopropyl-1-[3-(5-brompyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,56 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,73-8,79 (m, 3H), 8,86 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 69 N-Cyclopropyl-1-[[3-{5-(6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]pyridin-3-yl}phenyl]]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01020001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Cyclopropyl-1-[[3-{5-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]pyridin-3-yl}phenyl]]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 58 ersetzt wurde und 1,6 Äquiv. m-Chlorperoxybenzoesäure verwendet wurden, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 6,94 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 70 N-Cyclopropyl-1-[[3-{5-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]-1-oxidopyridin-3-yl}phenyl]]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01020002
  • Durch das Verfahren von Beispiel 69 wurde auch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,57 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 5,32 (s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H), 8,08-8,17 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,70-8,82 (m, 4H), 8,88 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 71 N-Cyclopropyl-1-[[3-{5-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]-1-oxidopyridin-3-yl}phenyl]]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01030001
  • Durch das Verfahren von Beispiel 69 wurde auch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,58 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 6,85 (br. s, 1H, OH), 7,65 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,71-8,84 (m, 4H), 8,89 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • BEISPIEL 72 N-Isopropyl-1-[3-(1-oxidochinolin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-oncarboxamid
    Figure 01030002
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Isopropyl-1-[3-(chinolin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-oncarboxamid von Beispiel 12 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (d, 6H), 4,28 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66-7,85 (m, 5H), 7,92 (m, 2H), 8,69-8,75 (m, 2H), 8,84 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,64 (br., NH).
  • BEISPIEL 73 N-Isobutyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01040001
  • Zu einer Mischung aus N-Isobutyl-1-{3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 46 in 13:1 Methylenchlorid/Methanol (33 ml/mmol) bei Raumtemperatur wurde Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat (MMPP, 1,1 Mol-Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitebett filtriert und das Filtrat mit wäßrigem Natriumcarbonat, dann Wasser, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit 8% Ethanol in Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, und der erhaltene Feststoff wurde bei Raumtemperatur in Ether mehrere Stunden gerührt und abfiltriert, um die Titelverbindung als hellrosa Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 0,98 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 3,26 (t, 2H), 7,52 (s, 1H, OH), 7,61 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,81 (br., NH).
  • BEISPIEL 74 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methyl-1-oxidopyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01050001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 73, wobei jedoch N-Isobutyl-1-{[3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid durch N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylpyridin-3-yl)]phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,72 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,87 (dd, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,78 (br., NH).
  • BEISPIEL 75 N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylsulfonyl-1-oxidopyridin-3-yl)phenyl]-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01050002
  • Zu einer Suspension von N-Cyclopropyl-1-[3-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)phenyl]-1,4- dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 51 in Methylenchlorid (30 ml/mmol) wurde Harnstoff-Wasserstoffperoxid (8 Äquiv.) zugegeben und die resultierende Mischung auf 0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (4,7 Äquiv.) wurde zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Nach 18 Stunden wurden weiteres Harnstoff-Wasserstoffperoxid (2,6 Äquiv.) und Trifluoressigsäure (2 Äquiv.) zugegeben, und das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriummetabisulfit gequencht, mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Phase mit 1H wäßrigem HCl, dann Salzlösung und Wasser, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit 40% Toluol in Aceton als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (br. s, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,71 (br., NH).
  • BEISPIEL 76 N-Cyclopropyl-1-{5-brom-3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01060001
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 30, wobei jedoch 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin durch N-Cyclopropyl-1-{5-brom-3-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid von Beispiel 47 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,71 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 3,02 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,71 (br., NH).
  • BEISPIEL 77 N-Cyclopropyl-1-{3-[6-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl}-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
    Figure 01070001
  • Schritt 1: 5-Brom-2-(1-methylvinyl)pyridin-N-oxid
  • Eine Mischung aus 5-Brom-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 2 von Beispiel 30 (1,29 g) und 25%iger wäßriger Schwefelsäure wurde 2 Tage auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung durch Verwendung von 10N wäßrigem Natriumhydroxid leicht basisch gemacht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Rohprodukt aus dem Eindampfen der organischen Phase wurde als solches in Schritt 2 verwendet.
  • Schritt 2: 5-Brom-2-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid
  • Das Rohprodukt von Schritt 1 wurde in einer 3:1-Mischung aus Aceton und Wasser (16 ml) gelöst und mit 4-Methylmorpholin-N-oxid (1 g) und Kaliumosmat-Dihydrat (90 mg) versetzt. Die resultierende Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einem Überschuß an festem Natriumhydrogensulfit versetzt, und die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: N-Cyclopropyl-1-(3-[6-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)-1-oxidopyridin-3-yl]phenyl)-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-4-on-3-carboxamid
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Schritt 2 von Beispiel 32, wobei jedoch 3-Brom-5-methylsulfonylpyridin durch 5-Brom-2-(1,2-dihydroxy-1-methylethyl)pyridin-N-oxid von Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,66 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,78 (m, 1H, OH), 2,97 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,92 (s, 1H, OH), 8,49 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,73 (br., NH).
  • Andere Variationen oder Modifikationen, die den Fachleuten offensichtlich sein werden, sind vom Umfang und den Lehren dieser Erfindung erfaßt. Diese Erfindung soll keinen Einschränkungen unterliegen, außer denjenigen, die in den folgenden Ansprüchen genannt sind.

Claims (21)

  1. Eine Verbindung, dargestellt durch Formel (I):
    Figure 01090001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Indolyl, Chinolinyl, Thienyl, Pyridonyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Imidazolyl ist, oder Oxide davon, wenn Ar ein Heteroaryl ist, R H oder -C1-6 Alkyl ist, R1 H oder -C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkoxy, -C2-6-Alkenyl, -C3-5-Alkinyl, Heteroaryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten, R2 H, Halogen,-C1-6-Alkyl, -C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-(C3-6-cycloalkyl)(C3-6-cycloalkyl), -C1-6-Alkoxy, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclus, Amino, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkylphenyl, -SOnNH(C0-6-Alkyl) oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl) ist, wobei das Phenyl, das Heteroaryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino oder -C(O)-O-C1-6-Alkyl und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten, n 0, 1 oder 2 ist, R3 H, OH, Amin, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen-, OH- oder Amin-Substituenten, und R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig H, Halogen, -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy oder Amin sind und jedes beliebige Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-6 unabhängigen Halogen- oder -OH-Substituenten.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Phenyl ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Pyridyl, Pyrimidyl oder ein Oxid davon ist.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R H ist und R1 H ist.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Indolyl, Chinolinyl oder ein Oxid davon ist.
  7. Die Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 2, 3 und 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-6-Alkyl-, -O-N=C1-6-Alkyl- oder Halogen-Substituenten.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Thienyl ist.
  9. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Pyridonyl ist.
  10. Die Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 2, 3, 8 und 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 -C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 unabhängigen -C1-6-Alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, OH-, Amino-, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-, Nitro-, CN-, =N-O-C1-5-Alkyl-, -O-N=C1-6- Alkyl- oder Halogen-Substituenten.
  11. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
    Figure 01180002
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
    Figure 01360001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
    Figure 01370001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
    Figure 01370002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
  17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  18. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die die in Anspruch 15 definierte Verbindung enthält.
  19. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ferner einen Leukotrienrezeptorantagonisten, einen Leukotrien-Biosyntheseinhibitor, einen M2/M3-Antagonisten, ein Kortikosteroid, einen H1-Rezeptorantagonisten oder einen beta-2-Adrenozeptoragonisten enthält.
  20. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ferner einen COX-2-selektiven Inhibitor, ein Statin oder ein NSAID enthält.
  21. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und assoziierten Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Atemnotsyndrom beim Kleinkind, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, übermäßiger Magensäuresekretion, bakteriell, fungal oder viral induzierter Sepsis oder septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit Entzündungskomponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, multipler Sklerose, Tumorwachstum und kanzeröser Invasion normaler Gewebe.
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