DE60118165T2 - Triarylsubstituierte ethane als pde4 inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die triarylsubstituierte Ethane sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Ethane, die mit i) einem Phenyl-, ii) einem Thiazol- und iii) einem Pyridylrest substituiert sind und die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind.
  • VERWANDTER STAND DER TECHNIK
  • Hormone sind Verbindungen, welche die Zellaktivität verschiedenartig beeinflussen. In vielerlei Hinsicht wirken Hormone als Botenstoffe, die spezielle Zellreaktionen und -aktivitäten auslösen. Viele von Hormonen herbeigeführte Wirkungen werden jedoch nicht durch die einzelne Wirkung des Hormons alleine ausgelöst. Statt dessen bindet sich das Hormon zunächst an einen Rezeptor, wodurch die Freisetzung einer zweiten Verbindung ausgelöst wird, die wiederum die Zellaktivität beeinflußt. Bei diesem Szenarium nennt man das Hormon den ersten Botenstoff, wohingegen die zweite Verbindung zweiter Botenstoff bezeichnet wird. Cyclisches Adenosinmonophosphat (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat, "cAMP" oder "cyclisches AMP") ist als zweiter Botenstoff für Hormone, einschließlich Epinephrin, Glucagon, Calcitonin, Corticotrophin, Lipotropin, Luteinisierungshormon, Norepinephrin, Nebenschilddrüsenhormon, Schilddrüsenstimulierendes Hormon und Vasopressin, bekannt. Somit vermittelt cAMP Zellreaktionen auf Hormone. Cyclisches AMP vermittelt auch Zellreaktionen auf verschiedene Neurotransmitter.
  • Phosphodiesterasen ("PDE") sind eine Familie von Enzymen, die cyclische 3',5'-Nukleotide zu 5'-Nukleosidmonophosphaten metabolisieren, wodurch die cAMP-Aktivität als zweiter Botenstoff beendet wird. Eine spezielle Phosphodiesterase, Phosphodiesterase-4 ("PDE4", auch bekannt als "PDE-IV"), die eine cAMP-spezifische Typ-IV-PDE mit hoher Affinität ist, ist als potentielles Ziel für die Entwicklung neuer Verbindungen gegen Asthma oder antiinflammatorischer Verbindung ins Interesse gerückt. Von PDE4 ist bekannt, daß sie in wenigstens vier Isoenzym-Formen existiert, von denen jede durch ein spezielles Gen kodiert wird. Es wird angenommen, daß jedes der vier bekannten PDE4-Genprodukte unterschiedliche Rollen bei allergischen und/oder Entzündungsreaktionen spielt. Daher nimmt man an, daß die Inhibierung von PDE4, insbesondere der spezifischen PDE4-Isoformen, die nachteilige Reaktionen auslösen, Allergie- und Entzündungssymptome positiv beeinflussen kann. Es wäre wünschenswert, neue Verbindungen und Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
  • Man nimmt an, daß die Inhibierung der PDE4-Aktivität zur Behandlung von Osteoporose durch Verringerung des Knochenschwundes wirksam ist. Zum Beispiel beschreiben Ken-ici Miyamoto et al., Biochem. Pharmacology, 54:613-617 (1997), die Wirkung eines PDE4 auf den Knochenschwund. Daher wäre es wünschenswert, neue Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
  • Ein Hauptproblem bei der Verwendung von PDE4-Inhibitoren ist das Erbrechen als Nebenwirkung, das wie in C. Burnouf et al. ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998), beschrieben bei mehreren Kandidatenverbindungen beobachtet wurde. B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998), und Burnouf beschreiben die großen Schwankungen bei der Schwere der unerwünschten Nebenwirkungen, die die verschiedenen Verbindungen auslösen. Wie von M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998), und von D. Spina et al., Adv. In Pharmacol. 44:33-89 (1998), beschrieben, besteht ein großes Interesse an therapeutischen PDE4-Inhibitoren, und es wird hierzu viel geforscht.
  • Die US-Patente Nr. 5 622 977, 5 710 160, 5 710 170, 5 798 373, 5 849 770 und die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/50262 beschreiben trisubstituierte Arylderivat-PDE-IV-Inhibitoren, einschließlich Triarylethanderivate.
  • Verbindungen, die Ringsysteme enthalten, werden von verschiedenen Forschern als für eine Reihe von Therapien und Anwendungen geeignet beschrieben. Zum Beispiel beschreibt die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/25883 Ketobenzamide als Calpain-Inhibitoren, die Europäische Patentveröffentlichung Nr. EP 811610 und die US-Patente Nr. 5 679 712, 5 693 672 und 5 747 541 beschreiben substituierte Benzoylguanidin-Natriumkanalblocker, das US-Patent Nr. 5 736 297 beschreibt Ringsysteme, die sich als lichtempfindliche Zusammensetzung eignen. Die Internationale Patentschrift WO9422852 beschreibt Chinoline als PDE4-Inhibitoren.
  • Die US-Patente Nr. 5 491 147, 5 608 070, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 und die Internationale Patentveröffentlichung WO 95/35283 beschreiben PDE4-Inhibitoren, die trisubstituierte Aryl- oder Heteroarylphenylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 580 888 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Styrylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 550 137 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylaminocarbonylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 340 827 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylcarboxamidverbindungen sind. Das US-Patent Nr. 5 780 478 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die tetrasubstituierte Phenylderivate sind. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 96/00215 beschreibt substituierte Oximderivate, die als PDE4-Inhibitoren geeignet sind. Das US-Patent Nr. 5 633 257 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Cyclo(alkyl und alkenyl)phenylalkenyl(aryl und heteroaryl)-Verbindungen sind.
  • Es bleibt jedoch ein Bedarf an neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die PDE4 mit minimalen Nebenwirkungen therapeutisch inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue triarylsubstituierte Ethane. Insbesondere betrifft diese Erfindung Ethane, die mit i) einem Phenyl-, ii) einem Thiazol- und iii) einem Pyridylrest substituiert sind und die Phosphodiesterase-4-inhibitoren sind. Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine wirksame Menge der neuen triarylsubstituierten Ethane und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung der genannten Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Verfügung, das zur Behandlung von Asthma, chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, die Laminitis und Kolik bei Pferden sind), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum, karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, Osteoporose und Knochenschwund geeignet ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Verbindung dieser Erfindung wird durch Formel (I) dargestellt:
    Figure 00030001
    oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    R1 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    n 0 oder 1 ist und,
    wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 dann jeweils C1-Alkylen sind und X C0-4-Alkylen ist.
  • Gemäß einem Aspekt wird eine Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Phenyl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    n 0 oder 1 ist und,
    wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 dann jeweils C1-Alkylen sind und X C0-4-Alkylen ist.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Phenyl, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    n 0 oder 1 ist und,
    wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 sind dann jeweils C1-Alkylen und X ist C0-4-Alkylen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C1-6Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist C1-4-Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist Heteroaryl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist Phenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 und R4 sind durch X miteinander verbunden,
    R3 und R4 sind jeweils C1-Alkylen,
    X ist C0-4-Alkylen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Phenyl, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    n ist 0 oder 1 und,
    wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, dann sind R3 und R4 jeweils C1-Alkylen und X ist C0-4-Alkylen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist C1-4-Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängi gen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist Heteroaryl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 ist Phenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl,
    R4 ist H oder C1-4-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform dieses Aspekts ist
    R1 C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R2 ist C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen,
    R3 und R4 sind durch X miteinander verbunden,
    R3 und R4 sind jeweils C1-Alkylen,
    X ist C0-4-Alkylen,
    RP ist H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und
    n ist 0 oder 1.
  • So wie hier verwendet, bedeuten "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "alk", ausgewählt aus Alkoxy, Alkanoyl, Alkenyl und Alkinyl, Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder eine Kombination davon sein können, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl. "Alkenyl", "Alkinyl" umfassen Kohlenstoffketten, die wenigstens 1 ungesättigte C-C-Bindung enthalten.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet Carbocyclen, die keine Heteroatome enthalten, und umfaßt mono-, bi- und tricyclische gesättigte Carbocyclen sowie kondensierte Ringsysteme, ausgewählt aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decahydronaphthalin, Adamantan, Indanyl, Indenyl, Fluorenyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin. Ähnlich bedeutet "Cycloalkenyl" Carbocyclen, die keine Heteroatome und wenigstens 1 nichtaromatische C-C-Doppelbindung enthalten, ausgewählt aus Cyclohexenyl und Indenyl.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet einen aromatischen Substituenten, der ein einzelner Ring ist oder aus mehreren kondensierten Ringen besteht, ausgewählt aus Phenyl- und Naphthylgruppen.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyloxy" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, eine Cycloalkylgruppe, die durch ein kurzes C1-C2-Alkylglied mit dem Sauerstoff-Verbindungsatom verbunden ist.
  • Die Bezeichnung "C0-C6-Alkyl" umfaßt Alkyle mit 6, 5, 4, 3, 2, 1 Kohlenstoffatomen oder ohne Kohlenstoffatome. Ein Alkyl ohne Kohlenstoffatome ist ein Wasserstoffatomsubstituent.
  • Die Bezeichnung "Hetero" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, ein oder mehrere N-, O- oder S-Atome. Heterocycloalkyl und Heteroaryl sind Ringsysteme, die ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome im Ring enthalten, einschließlich Mischungen aus solchen Atomen. Die Heteroatome ersetzen die Ring-Kohlenstoffatome. So ist zum Beispiel ein Heterocyclo-C5-alkyl ein fünfgliedriger Ring, der 5 bis keine Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "Heteroaryl" bedeutet eine Arylgruppe, die wenigstens 1 Heteroatom im Ring besitzt, ausgewählt aus 5- und 6-gliedrigen Ringen mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, O oder S.
  • Die Bezeichnung "Amin" umfaßt, sofern nicht speziell anders angegeben, primäre, sekundäre und tertiäre Amine.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituiert" soll sowohl substituiert als auch unsubstituiert umfassen. So könnte zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Aryl einen Pentafluorphenyl- oder einen Phenylring bedeuten. Ferner sollen gegebenenfalls substituierte Mehrfachreste, wie z.B. Alkylaryl, bedeuten, daß die Alkyl- und die Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind. Wenn nur ein Rest der Mehrfachreste gegebenenfalls substituiert ist, dann wird dies speziell angegeben sein, wie z.B. als "ein Alkylaryl, wobei das Aryl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder Hydroxy".
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Doppelbindungen und können somit cis/trans-Isomere sowie andere Strukturisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen möglichen Isomere sowie Mischungen aus solchen Isomeren.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und somit Diastereomere und optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen möglichen Diastereomere sowie ihre racemischen Mischungen, ihre im wesentlichen reinen aufgetrennten Enantiomere, alle möglichen geometrischen Isomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die obige Formel (I) ist ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten Positionen gezeigt. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Darüber hinaus sind auch Mischungen aus Stereoisomeren sowie isolierte spezielle Stereoisomere umfaßt. Während des Verlaufs der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen angewandt werden, oder bei der Verwendung von Racemisierungs- oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, können die Produkte solcher Verfahren eine Mischung aus Stereoisomeren sein.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren hergestellt sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßig aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Aus solchen anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I und II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(II und III)-, Kalium-, Natrium-, Zink- und ähnliche Salze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhalten werden, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z.B. natürlich vorkommenden und synthetisierten substituierten Aminen. Andere pharmazeutisch annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet werden können, sind u.a. Ionenaustauschharze, wie zum Beispiel Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglycamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hydrobrom-, Hydrochlor-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Benzolsulfon-, Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung (oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon) als Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile oder Hilfsstoffe. Solche zusätzlichen therapeutischen Bestandteile sind u.a. zum Beispiel i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren und iii) M2/M3-Antagonisten. Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und von der Natur und Schwere der Zustände, gegen die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargeboten werden und durch beliebige im Stand der pharmazeutischen Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindung der Formel I enthalten, können zur topischen Verwendung eingesetzt werden. Mundwaschungen und Gurgelanwendungen sind vom Umfang der topischen Anwendung für die Zwecke dieser Erfindung umfaßt.
  • Dosismengen von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung von Zuständen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, die auf eine PDE4-Inhibierung ansprechen, geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag behandelt werden. Ferner ist es zu verstehen, daß die PDE4-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung in prophylaktisch wirksamen Dosismengen verabreicht werden können, um die oben genannten Zustände zu verhindern.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien vereint werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von dem behandelten Wirt und von dem speziellen Verabreichungsmodus abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg bis etwa 5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsdosisformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg Wirkstoff enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Es ist jedoch zu verstehen, daß die spezielle Dosismenge für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, gegen die eine Therapie durchgeführt wird.
  • In der Praxis können die Verbindungen dieser Erfindung, die durch Formel (I) dargestellt sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als getrennte Einheiten dargeboten werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie z.B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als Lösung, als Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, als nichtwäßrige Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen kann/können die durch Formel (I) dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der Wirkstoff mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht wird. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise in die erwünschte Darreichungsform geformt werden.
  • Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel (I) enthalten. Die Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein. Beispiele für feste Träger sind u.a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind u.a. Kohlendioxid und Stickstoff.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardverfahren überzogen werden.
  • Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Preßtabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in freifließender Form, wie z.B. Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Stärkemassekapsel oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur Injektionsanwendung eignen, sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten Herstellung solcher sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vorliegen. In allen Fällen muß die fertige injizierbare Form steril sein und für eine leichte Injizierbarkeit ausreichend fluid sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein, daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Pflanzenöle und geeignete Mischungen davon enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver oder dergleichen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter Verwendung einer durch Formel (I) dieser Erfindung dargestellten Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine Creme oder Salbe mit einer erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei der der Träger ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen. Geeignete Träger sind u.a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise gebildet werden, indem zunächst die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Träger(n) vermischt wird, gefolgt vom Abkühlen und der Ausformung in Formen.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls u.a. ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen. Zusammensetzungen, die eine durch Formel (I) beschriebene Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine biologische Wirkung als PDE4-Inhibitoren ausüben. Demgemäß ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Behandlung zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe – Krankheiten, die durch Inhibierung des PDE4-Isoenzyms und die resultierenden erhöhten cCAMP-Spiegel gelindert werden können – bei Säugern durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung. Die Bezeichnung "Säuger" umfaßt Menschen sowie andere Tiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde, Schweine und Rinder. Entsprechend ist es zu verstehen, daß die Behandlung von Säugetieren anders als Menschen die Behandlung von klinischen Beschwerden ist, die den oben genannten Beispielen, die menschliche Beschwerden sind, entsprechen.
  • Darüber hinaus kann, wie oben beschrieben, die Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden. Speziell können die Kombinationen aus der PDE4-inhibierenden Verbindung dieser Erfindung vorteilhafterweise in Kombination mit i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren oder iii) M2/M3-Antagonisten verwendet werden.
  • ASSAYS, DIE DIE BIOLOGISCHE AKTIVITÄT ZEIGEN
  • LPS- UND FMLP-INDUZIERTE TNF-α- UND LTB4-ASSAYS IN MENSCHLICHEM VOLLBLUT
  • Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu zur Verfügung, das für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z.B. PDE4-selektiven Inhibitoren, geeignet ist. Normales nichtstimuliertes menschliches Blut enthält keine nachweisbaren Mengen an TNF-α und LTB4. Bei der Stimulierung mit LPS exprimieren und sekretieren aktivierte Monozyten TNF-α bis zu 8 Stunden, und die Plasmaspiegel bleiben 24 Stunden stabil. Veröffentlichte Untersuchungen haben gezeigt, daß die Inhibierung von TNF-α durch die Erhöhung von intrazellulärem cAMP mittels PDE4-Inhibierung und/oder erhöhter Adenylylcyclaseaktivität am Transkriptionslevel stattfindet. Die LTB4-Synthese reagiert auch auf intrazelluläre cAMP-Spiegel und kann durch PDE4-selektive Inhibitoren vollständig inhibiert werden. Da während einer 24stündigen LPS-Stimulierung von Vollblut wenig LTB4 erzeugt wird, ist eine zusätzliche LPS-Stimulierung, gefolgt von einem fMLP-Reiz, von menschlichem Vollblut für die LTB4-Synthese durch aktivierte Neutrophile notwendig. Daher ist es durch Verwendung der gleichen Blutprobe möglich, die Wirksamkeit einer Verbindung an zwei Ersatzmarkierungen der PDE4-Aktivität in dem Vollblut durch das folgende Verfahren zu untersuchen:
    Frisches Blut wurde durch Venenpunktion von gesunden menschlichen Probanden (männlich und weiblich) gesammelt. Diese Subjekte litten an keinen sichtbaren Entzündungszuständen und hatten wenigstens 4 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. 500-μl-Aliquote wurden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Daran schloß sich die Zugabe von entweder 10 μl Vehikel (PBS) als Blindproben oder 10 μl LPS (1 μg/ml Endkonzentration, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) von E. coli, Serotyp 0111:B4, verdünnt in 0,1% Gew./Vol. BSA (in PBS)) an. Nach 24stündiger Inkubation bei 37°C wurden weitere 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl LBS (1 μg/ml Endkonzentration) zu dem Blut hinzugegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Blut entweder mit 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl fMLP (1 μM Endkonzentration, #F-3506 (Sigma), verdünnt in 1 % Gew./Vol. BSA (in PBS)) 15 Minuten bei 37°C gereizt. Die Blutproben wurden 10 Minuten bei 4°C mit 1500 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 50-μl-Plasmaaliquot wurde mit 200 μl Methanol zur Eiweißausfällung vermischt und wie oben zentrifugiert. Der Überstand wurde auf LTB4 untersucht, wobei ein Enzymimmunoassaykit (#520111 von Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) gemäß dem Herstellerverfahren angewandt wurde. TNF-α wurde in verdünntem Plasma (in PBS) unter Verwendung eines ELISA-Kits (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) gemäß dem Herstellerverfahren analysiert. Die IC50-Werte der Beispiele 1-36 reichten im allgemeinen von 0,01 μM bis 20 μM.
  • ANTIALLERGISCHE WIRKUNG IN VIVO
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Wirkungen auf eine IgE-vermittelte, durch Inhalation von Antigen induzierte allergische Lungenentzündung an sensibilisierten Meerschweinchen getestet. Meerschweinchen wurden zunächst unter milder cyclophosphamidinduzierter Immunsuppression durch intraperitoneale Injektion von Antigen in Kombinationen mit Aluminiumhydroxid und Keuchhusten-Impfstoff auf Ovalbumin sensibilisiert. Antigen-Booster-Dosen wurden zwei und vier Wochen später verabreicht. In der sechsten Woche wurden die Tiere mit Ovalbumin in Aerosolform gereizt, während sie von einem intraperitoneal verabreichten Antihistaminikum (Mepyramin) geschützt wurden. Nach weiteren 48 Stunden wurden Broncheoalveolarspülungen (BAL) durchgeführt und die Anzahl an Eosinophilen und anderen Leukozyten in den BAL-Fluiden gezählt. Die Lungen wurden zur histologischen Untersuchung auf eine Entzündungsschädigung ebenfalls entfernt. Die Verabreichung von Verbindungen der Beispiele (0,001-10 mg/kg i.p. oder p.o.) bis zu drei Mal während der 48 Stunden nach dem Antigen-Reiz führt zu einer wesentlichen Verringerung der Eosinophilen und der Ansammlung von anderen Entzündungsleukozyten. Bei den mit den Verbindungen der Beispiele behandelten Tieren trat auch eine geringere Entzündungsschädigung in den Lungen auf.
  • VERSUCHSPROTOKOLL ZUR SPA-BASIERENDEN PDE-AKTIVITÄT
  • Verbindungen, die die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch die cAMP-spezifischen Typ-IV-Phosphodiesterasen inhibieren, wurden wie folgt in einem 96-Well-Platten-Format gescreent.
  • Zu einer 96-Well-Platte wurden bei 30°C die Testverbindung (gelöst in 2 μl DMSO), 188 ml Substratpuffer, der cyclisches [2,8-3H]-Adenosin-3',5'-phosphat (cAMP, 100 nM bis 50 μM), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5, enthielt, gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 ml menschlichem rekombinantem PDE4 (die Menge wurde so gesteuert, daß ~10% Produkt in 10 Minuten gebildet wurden) gestartet. Die Reaktion wurde nach 10 Minuten durch Zugabe von 1 mg PDE-SPA-Kügelchen (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ) gestoppt. Das erzeugte Produkt-AMP wurde an einem Wallac-Microbeta®-96-Well-Plattenzähler (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD) quantifiziert. Das Signal in Abwesenheit von Enzym wurde als Hintergrund definiert. 100%ige Aktivität wurde definiert als das in Gegenwart von Enzym und DMSO erfaßte Signal bei abgezogenem Hintergrund. Die prozentuale Inhibierung wurde entsprechend berechnet. Der IC50-Wert wurde mit einer nichtlinearen Regressionsgleichung unter Verwendung der Standard-4-Parameter/Mehrfachbindungsstellengleichung aus einer Zehn-Punkt-Titration abgeschätzt.
  • Die IC50 Werte der Beispiele 1-36 wurden mit 100 nM cAMP unter Verwendung der gereinigten GST-Fusionsproteine der menschlichen rekombinanten Phosphodiesterase IVa (met-248), die aus einem Bakulovirus/Sf-9-Expressionssystem erzeugt wurde, ermittelt. Die IC50-Werte der Beispiele 1-36 reichten im allgemeinen von 0,05 nm bis 200 nm.
  • Die folgenden Beispiele sollen als Veranschaulichung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
  • Sofern nicht speziell anders angegeben, wurden die experimentellen Verfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt. Alle Vorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt – d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25°C. Das Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C. Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und "Zers." bedeutet Zersetzung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden. Polymorphie kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei manchen Herstellungen führen. Die Struktur und Reinheit aller Endprodukte wurde durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt: DC, Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie oder mikroanalytische Daten. Die Ausbeuten sind nur als Beispiel angegeben. Wenn sie angegeben sind, liegen die NMR-Daten in Form von delta(δ)-Werten für die Haupt-Diagnoseprotonen vor, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, ermittelt bei 300 MHz, 400 MHz oder 500 MHz mit dem angegebenen Lösungsmittel. Herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, sind: s. Singulett, d. Dublett, t. Triplett, m. Multiplett, br. breit, usw. Ferner bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: v (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)).
  • SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können gemäß den in den nachstehenden Schemata 1 bis 3 skizzierten Syntheseverfahren und durch Nacharbeiten der darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Für einen Fachmann ist es offensichtlich, daß die Auftrennung von Verbindungen, die stereogene Zentren tragen, wie z.B. VII, XIII bis XVI, oder Verbindungen der Formel I und Ia, durch eines von mehreren Verfahren erfolgen kann, einschließlich HPLC mit einer chiralen Säule oder Bildung und Kristallisation eines durch Umsetzung der Verbindung mit einer chiralen Säure oder Base hergestellten Salzes. Die Substituenten sind die gleichen wie in Formel (I), außer wenn es anders definiert ist. Es ist offensichtlich, daß Rp leicht in die Verbindungen dieser Erfindung eingebaut werden kann, wenn vom passend substituierten Alkylpyridylacetat-Reaktanden ausgegangen wird.
  • Schema 1
  • Die Thiazol-tert.-Alkohole der Formel I können in einer mehrstufigen Sequenz aus dem erforderlichen Dialkoxyaldehyd III und einem geeignet substituierten Thiazol II wie in nachstehendem Schema 1 angegeben hergestellt werden. Die Zugabe eines metallierten Thiazols, hergestellt durch regioselektive Metallierung von Thiazol II mit einer Base, wie z.B. n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder THF, zu III ergibt den sekundären Alkohol IV. Die Umwandlung von IV in das entsprechende sekundäre Chlorid oder Bromid V erfolgt durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenierungsreagenz, wie z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid und einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Toluol. Die Alkylierung des durch Deprotonierung eines Alkylpyridylacetats mit einer geeigneten Base, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, hergeleiteten Anions mit dem Halogenid V in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF und/oder HMPA (Hexamethylphosphoramid), ergibt den Ester VI. Der Ester VI wird durch eines von mehreren Verfahren decarboxyliert, um das Pyridin VII zu ergeben.
  • Bei einem Verfahren ergibt das Erwärmen von VI in Gegenwart von wäßrigem Hydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid, in einer Mischung aus protischen und aprotischen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol oder Ethanol und THF, gefolgt vom Ansäuern der intermediären Carbonsäure mit Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, VII. Alternativ ergibt das Erwärmen der Carbonsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, VII.
  • Das Entfernen der Alkohol-Schutzgruppe, zum Beispiel durch Behandlung mit einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Dichlormethan (falls P = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethoxy)), ergibt die Pyridine der Formel Ia der vorliegenden Erfindung. Die Reaktion von Ia mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. m-CPBA (meta-Chlorperoxybenzoesäure) oder MMPP (Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsulfat), ergibt die N-Oxide der Formel I der vorliegenden Erfindung. Alternativ ergibt die Oxidation von VII, wie sie oben für Ia beschrieben wurde, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe, die N-Oxide der Formel I der vorliegenden Erfindung.
  • Schema 1
    Figure 00170001
  • Schema 2
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I durch Anwendung des in dem nachstehenden Schema 2 beschriebenen Wegs hergestellt werden. Die Alkylierung des durch Deprotonierung eines Alkylpyridylacetat-N-oxids mit einer geeigneten Base, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, hergeleiteten Anions mit dem sekundären Halogenid V in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF und/oder HMPA, ergibt den Ester VIII. Die Decarboxylierung und Schutzgruppenentfernung, wie sie in Schema 1 beschrieben sind, ergeben die N-Oxide der Formel I der vorliegenden Erfindung.
  • Schema 2
    Figure 00180001
  • Schema 3
  • Die Thiazol-tert.-Alkohole der Formel I können auch in einer mehrstufigen Sequenz aus dem erforderlichen Dialkoxyaldehyd III und einem geeignet substituierten Thiazol IX wie im nachstehenden Schema 3 angegeben über den Aldehyd XIV als Zwischenprodukt hergestellt werden. Die Zugabe eines metallierten Thiazols, hergestellt durch regioselektive Metallierung von Thiazol IX in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder THF, zu III ergibt den sekundären Alkohol X. Die Umwandlung von X in das entsprechende sekundäre Chlorid oder Bromid XI erfolgt durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenierungsreagenz, wie z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, und einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Toluol. Die Alkylierung des durch Deprotonierung eines Alkylpyridylacetats mit einer geeigneten Base, wie z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, hergeleiteten Anions mit dem Halogenid XI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF und/oder HMPA, ergibt den Ester XII. Der Ester XII wird wie in dem obigen Schema 1 beschrieben decarboxyliert, um XIII zu ergeben. Das Entfernen der Aldehyd-Schutzgruppe durch Umsetzung von XIII mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ergibt den Aldehyd XIV. Die Behandlung des Aldehyds XIV mit einem nukleophilen Reagenz, wie z.B. einem Organolithium-, Organocer- oder Grignard-Reagenz in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder THF, ergibt den sekundären Alkohol XV. Die Oxidation von XV mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. Mangandioxid, oder durch Swern-Oxidation ergibt das Keton XVI. Die weitere Reaktion von Keton XVI mit einem zweiten nukleophilen Reagenz, wie z.B. einem Organolithium-, Organocer- oder Grignard-Reagenz, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ether oder THF, ergibt die Pyridine der Formel Ia der vorliegenden Erfindung. Die Reaktion von Ia mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. m-CPBA oder MMPP, ergibt die N-Oxide der Formel I der vorliegenden Erfindung.
  • Schema 3
    Figure 00190001
  • Beispiele 1-36
  • Die Beispiele 1-36 sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • In der obigen Tabelle bedeutet "c-but" Cyclobutyl, "c-pr" bedeutet Cyclopropyl, "c-pent" bedeutet Cyclopentyl, "c-Hex" bedeutet Cyclohexyl, "4-EtPh" bedeutet 4-Ethylphenyl, "4-FPh" bedeutet 4-Fluorphenyl, "Ph" bedeutet Phenyl, "Pyr" bedeutet Pyridyl, "2-(5-Br)Pyr" bedeutet 2-(5-Brom)pyridyl, und "3-(6-Br)Pyr" bedeutet 3-(6-Brom)pyridyl.
  • Beispiele
  • Alle Beispiele sind Mischungen aus Stereoisomeren, entweder racemische Mischungen (angegeben als (±)) oder racemische Diastereomerenmischungen (angegeben als (±/±), sofern nichts anderes angegeben ist. In den Fällen, bei denen die Stereoisomere aufgetrennt wurden, sind sie auch als Enantiomer 1, 2 usw. oder Diastereomer 1, 2 usw. angegeben.
  • Herstellung von Zwischenprodukten ZWISCHENPRODUKT 1 (±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-FORMYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN
    Figure 00210002
  • Schritt 1: 2-(1,3-Dioxan-2-yl)thiazol
  • Eine Lösung von 2-Formylthiazol (10 g, 88 mmol), 1,3-Propandiol (8 ml) und p-TsOH (100 mg) in Benzol (110 ml) wurde 15 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei Wasser mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit gesätt. wäßr. NaHCO3, zweimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde aus Hexan kristallisiert 2-(1,3-Dioxan-2-yl)thiazol als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (10,4 g).
  • Schritt 2: (±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-[2-(1,3-dioxan-2-yl)]thiazolylcarbinol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (37,2 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 93 mmol) bei –65°C wurde eine Lösung von 2-(1,3-Dioxan-2-yl)thiazol von Schritt 1 (17,6 g, 93 mmol) in wasserfreiem Ether (200 ml) innerhalb von 30 Minuten zugegeben, wobei die Innentemperatur bei –65°C bis –70°C gehalten wurde. Nach weiteren 20 Minuten wurde 3,4-Bis(difluormethoxy)benzaldehyd (22,1 g, 93 mmol) in wasserfreiem Ether (150 ml) innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –70°C gerührt und anschließend mit gesätt. wäßr. NH4Cl (200 ml) gerührt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und trennte sie dann mit Ether und Wasser auf. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstands (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 2:1) ergab (±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-[2-(1,3-dioxan-2-yl)]thiazolylcarbinol als einen gelben Sirup (18,4 g).
  • Schritt 3: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1,3-dioxan-2-yl))thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Pyridin (10,7 ml, 132 mmol) in Toluol (125 ml) bei 0°C wurde langsam Thionylbromid (5,12 ml, 66 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung bei dieser Temperatur 10 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von (±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-[2-(1,3-dioxan-2-yl)]thiazolylcarbinol von Schritt 2 (18 g, 44 mmol) in Toluol (75 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0°C gerührt, und anschließend ließ man die gebildeten Feststoffe absitzen. Der Überstand wurde durch ein mit Ethylacetat vorbenetztes Kieselgelkissen filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen und ebenso filtriert. Die vereinten Filtrate wurden bei einer Badtemperatur < 40°C eingeengt, um das rohe Bromid zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-pyridylacetat (26,9 ml, 176 mmol) in THF (250 ml) und HMPA (30,6 ml, 176 mmol) bei 0°C wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (176 ml einer 1M Lösung in THF, 176 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 45 Minuten gerührt und anschließend mit einer THF-Lösung (140 ml) des oben hergestellten Bromids innerhalb von 20 Minuten versetzt und dann 15 Stunden bei 25°C gerührt. Die gerührte Mischung wurde in gesätt. NH4Cl (500 ml) gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden der Reihe nach mit Wasser (3mal), Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um ein dickes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/1N NaOH (2:1:1, 1 l) gelöst und die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt, Wasser (250 ml) wurde zugegeben, und anschließend wurde langsam 1N HCl zugegeben, wobei der pH-Wert auf etwa 5 gebracht wurde. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/Ethanol 95:5) ergab (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1,3-dioxan-2-yl))thiazolyl]ethyl}pyridin als einen gelben Sirup (15,2 g).
  • Schritt 4: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-formyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Mischung aus (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1,3-dioxan-2-yl))thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 3 (15 g, 31 mmol) und 2N HCl (150 ml) in THF (200 ml) wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (500 ml) verdünnt und der pH-Wert dann durch Zugabe von 2,5N NaOH auf ~8 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ether (3mal) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (2mal), Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstands (Kieselgel, Ethylacetat) ergab das (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-formyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als einen bernsteinfarbenen Sirup (10,1 g).
  • THIAZOL 1 2-{1-METHYL-1-[(2-TRIMETHYLSILYLETHOXY)METHOXY]ETHYL}THIAZOL
    Figure 00230001
  • Schritt 1: 2-[(1-Hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazol
  • Zu einer Lösung von Thiazol (5 g, 58,8 mmol) in wasserfreiem Ether bei –78°C wurde langsam innerhalb von 5 Minuten n-BuLi (40,4 ml einer 1,65M Lösung in Hexan, 64,2 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 Minuten gerührt und anschließend langsam mit Aceton (5,6 ml, 76,4 mmol) versetzt. Nach 25 Minuten wurde die Mischung in 25%iges wäßr. NH4OAc gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat (5mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das verbliebene Öl (8,9 g) wurde als solches in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-{1-Methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazol
  • Zu einer Lösung des Alkohols 2-[(1-Hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazol von Schritt 1 (8,9 g, 59 mmol) und Hünig-Base (26 ml, 148 mmol) in Dichlormethan (75 ml) bei Raumtemperatur wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (12,5 ml, 70,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde, bei 50°C 3,5 Stunden und schließlich bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 25%iges wäßriges NH4OAc (200 ml) gegossen, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 9:1) ergab das 2-{1-Methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazol-Produkt als eine gelbe Flüssigkeit (9,6 g).
  • THIAZOL 2 2-{1-TRIFLUORMETHYL-1-[(2-TRIMETHYLSILYLETHOXY)METHOXY]-2,2,2-TRIFLUORETHYL}THIAZOL
    Figure 00240001
  • Schritt 1: 2-[(1-Hydroxy-1-trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethyl]thiazol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (425 ml einer 1,3M Lösung in Hexan, 552 mmol) in wasserfreiem Ether (400 ml) bei –78°C wurde langsam innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von Thiazol (42,7 g, 502 mmol) in wasserfreiem Ether (400 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten gerührt, und anschließend wurde Hexafluoraceton 30 Minuten lang durch die Mischung geleitet, wobei die Badtemperatur zwischen –60°C und –70°C gehalten wurde. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und goß sie anschließend in 25%iges wäßr. NH4OAc. Die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert und anschließend die wäßrige Phase mit konz. HCl auf ~pH 4 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert (2mal). Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bei < 40°C eingeengt. Die verbliebene Flüssigkeit wurde bei ~10 mm/Hg destilliert, und die bei 50 bis 100°C überdestillierenden Fraktionen wurden gesammelt. Die 2-[(1-Hydroxy-1-trifluormethyl)-2,2,2-trifluorethyl]thiazolverbindung (93 g) wurde als Flüssigkeit erhalten und als solche in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-{1-Trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethy}thiazol
  • Zu einer Lösung des Alkohols von Schritt 1 (93 g, 3,82 mmol) und Hünig-Base (133 ml, 764 mmol) in Dichlormethan (1,2 l) bei 0°C wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (88 ml, 497 mmol) innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ether (1 l) verdünnt und anschließend in 25%iges wäßr. NH4OH (500 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 95:5 bis 9:1) ergab 2-{1-Trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl}thiazol als eine gelbe Flüssigkeit (99 g).
  • THIAZOL 3 2-{1-TRIFLUORMETHYL-1-[(2-TRIMETHYLSILYLETHOXY)METHOXY]ETHYL}THIAZOL
    Figure 00240002
  • Schritt 1: 2-[(1-Hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl]thiazol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (107 ml einer 1,2M Lösung in Hexan, 129 mmol) in wasserfreiem Ether (100 ml) bei –78°C wurde langsam eine Lösung von Thiazol (10 g, 117 mmol) in wasserfreiem Ether (100 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 Minuten gerührt, dann innerhalb von 5 Minuten mit 1,1,1-Trifluoraceton (12,5 ml, 140 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und anschließend ließ man sie 15 Minuten erwärmen. Gesätt. wäßr. NH4Cl wurde zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 6N HCl auf ~pH 1 angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die verbliebene Flüssigkeit (12 g) wurde als solche bei der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-{1-Trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]cyclobutyl}thiazol
  • Zu einer Lösung des Alkohols 2-[(1-Hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl]thiazol von Schritt 1 (3 g, 15,2 mmol) in DMF (75 ml) bei 0°C wurde Natriumhydrid (170 mg, 16,7 mmol) in zwei Portionen zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 15 Minuten, bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und anschließend mit 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (2,7 ml, 15,2 mmol) innerhalb von 5 Minuten versetzt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. 25%iges wäßr. NH4OAc wurde zugegeben und die Mischung mit Ether (300 ml) verdünnt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (4mal) gewaschen. Die vereinten wäßrigen Phasen wurden erneut mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 85:15 bis 4:1) ergab 2-{1-Trifluormethyl-1-{[2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazol als eine gelbe Flüssigkeit (3,4 g).
  • THIAZOL 4 2-{1-[(2-TRIMETHYLSILYLETHOXY)METHOXY]CYCLOBUTYL}THIAZOL
    Figure 00250001
  • Schritt 1: 2-[(1-Hydroxy)cyclobutyl]thiazol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (36 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 90 mmol) in wasserfreiem Ether (100 ml) bei –78°C wurde langsam eine Lösung von Thiazol (6,35 g, 74,6 mmol) in wasserfreiem Ether (60 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt und anschließend innerhalb von 5 Minuten mit Cyclobutanon (10,4 g, 148 mmol) in Ether (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt und dann mit gesätt. wäßr. NH4Cl versetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 bis 7:3) ergab 2-[(1-Hydroxy)cyclobutyl]thiazol (5 g).
  • Schritt 2: 2-{1-[(2-Trimethylsilylethoxy)methoxy]cyclobutyl}thiazol
  • Zu einer Lösung des Alkohols 2-[(1-Hydroxy)cyclobutyl]thiazol von Schritt 1 (5 g, 32 mmol) und Hünig-Base (10,4 ml, 60 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (6,5 ml, 36,7 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunden bei 0°C gerührt, 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesätt. wäßr. NH4Cl wurde zugegeben und die resultierende Mischung mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel:Dichlormethan bis Dichlormethan/Ethylacetat 95:5) ergab 2-{1-[(2-Trimethylsilylethoxy)methoxy]cyclobutyl}thiazol (2 g).
  • THIAZOL 5 2-{1-[(2-TRIMETHYLSILYLETHOXY)METHOXY]CYCLOHEXYL}THIAZOL
    Figure 00260001
  • Schritt 1: 2-[(1-Hydroxy)cyclohexyl]thiazol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (22 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 55 mmol) in wasserfreiem Ether (60 ml) bei –78°C wurde langsam eine Lösung von Thiazol (3,94 g, 46 mmol) in wasserfreiem Ether (30 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt und anschließend innerhalb von 5 Minuten mit Cyclohexanon (9,6 ml, 93 mmol) in Ether (25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden bei –78°C gerührt und dann mit gesätt. wäßr. NH4Cl versetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel; Hexan/Ethylacetat 4:1 bis 7:3) ergab die 2-[(1-Hydroxy)cyclohexyl]thiazolverbindung (5,8 g).
  • Schritt 2: 2-{1-[(2-Trimethylsilylethoxy)methoxy]cyclohexyl}thiazol
  • Zu einer Lösung des Alkohols 2-[(1-Hydroxy)cyclohexyl]thiazol von Schritt 1 (5,8 g, 32 mmol) und Hünig-Base (14 ml, 67 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (6,5 ml, 36,7 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, 15 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Gesätt. wäßr. NH4Cl wurde zugegeben und die resultierende Mischung mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstands (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 7:3) ergab 2-{1-[(2-Trimethylsilylethoxy)methoxy]cyclohexyl}thiazol (8 g).
  • ALDEHYD 1 3-CYCLOPROPYLOXY-4-DIFLUORMETHOXYBENZALDEHYD
    Figure 00270001
  • Schritt 1: 3-(2-Chlor)ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (77 g, 409 mmol), 1-Brom-2-chlorethan (176 g, 1,23 mol) und Cs2CO3 (146 g, 449 mmol) in DMF (2 l) wurde 3 Stunden bei 70°C und 15 Stunden bei 55°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (1 l) und Wasser (2 l) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 bis 7:3) ergab die 3-(2-Chlor)ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehydverbindung (87 g).
  • Schritt 2: 3-(2-Chlor)ethoxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol
  • Zu einer Lösung des Aldehyds 3-(2-Chlor)ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd von Schritt 1 (87 g, 347 mmol) in THF (1 l) und MeOH (200 ml) bei 0°C wurde NaBH4 (15,7 g, 416 mmol) in 4 Portionen innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wieder auf 0°C abgekühlt und dann vorsichtig innerhalb von 10 Minuten mit gesätt. wäßr. NH4Cl (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt. Die Mischung wurde zwischen 25%igem wäßr. NH4OAc (1 l) und Ethylacetat (1 l) aufgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt.
  • Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1 l) und 2,6-Lutidin (60 ml, 520 mmol) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Triisopropylsilyltriflat (102 ml, 381 mmol) wurde langsam zugegeben, und nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein zweites Aliquot Triisopropylsilyltriflat (16 ml) wurde zugegeben und die Mischung 13 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit gesätt. wäßr. NaHCO3 (50 ml) versetzt. Ether (1,5 l) und 25%iges wäßr. NH4OAc (1 l) wurden zugegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 98:2 bis 95:5) ergab die 3-(2-Chlor)ethoxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzolverbindung (124 g).
  • Schritt 3: 3-Ethenyloxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol
  • Eine Mischung aus dem Chlorid 3-(2-Chlor)ethoxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol von Schritt 2 (124 g, 303 mmol), 10N NaOH (300 ml, 3,03 mol) und Bu4NHSO4 (102 g, 303 mmol) in Benzol (1,3 l) wurde 4,5 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25%igem wäßr. NH4OAc (500 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2mal) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in Dichlormethan (1 l) und 2,6-Lutidin (53 ml, 454 mmol) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Triisopropylsilyltriflat (98 ml, 363 mmol) wurde langsam zugegeben, und nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit gesätt. wäßr. NaHCO3 (50 ml) versetzt. Ether (1,5 l) und 25%iges wäßr. NH4OAc (500 ml) wurden zugegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 98:2 bis 95:5) ergab 3-Ethenyloxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol (67 g).
  • Schritt 4: 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol
  • Zu einer Lösung des Alkens 3-Ethenyloxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol von Schritt 3 (67 g, 179 mmol) und Chloriodmethan (78 ml, 1,07 mol) in Dichlormethan (1,5 l) bei 5°C (Eisbad) wurde Diethylzink (55 ml, 537 mmol) in 5 ml Portionen innerhalb von 1,2 Stunden zugegeben. Während der Zugabe wurde die Innentemperatur bei < 20°C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und anschließend das Kühlbad entfernt und das Rühren weitere 2,5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde wieder auf 5°C abgekühlt (Eisbad) und innerhalb von 15 Minuten mit MeOH (2 ml) versetzt, gefolgt von der Zugabe von Wasser (30 ml) innerhalb von 15 Minuten und schließlich von der Zugabe von 6N HCl (5 ml). Die Mischung wurde zwischen Ether (1 l) und Wasser (500 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (500 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 98:2 bis 95:5) ergab 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol (71 g).
  • Schritt 5: 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzylalkohol
  • Zu einer Lösung des Silylethers 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy-1-(triisopropylsilyloxy)methylbenzol von Schritt 4 (70 g, 179 mmol) in THF (700 ml) bei Raumtemperatur wurde TBAF (215 ml einer 1 M Lösung in THF, 215 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 17 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen 25%igem wäßr. NH4OAc (500 ml) und Ethylacetat (1 l) aufgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (2mal). Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 3:2 bis 1:1) ergab die 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzoylalkoholverbindung (41 g).
  • Schritt 6: 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd
  • Zu einer Lösung des 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzylalkohols von Schritt 5 (41 g, 179 mmol) in Dichlormethan (1,2 l) wurde MnO2 (220 g, 2,15 mmol) in vier Portionen innerhalb von 2 Tagen zugegeben. Als die DC das Ende der Reaktion anzeigte, wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite® (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) filtriert, wobei ausgiebig nacheinander mit Ethylacetat, Dichlormethan, EtOH und Toluol gewaschen wurde. Die vereinten Filtrate wurden eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 3:1 bis 7:3) ergab die 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzaldehydverbindung (31 g).
  • BEISPIEL 1
    Figure 00290001
    (±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 1 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (5,6 ml einer 2,5M Lösung in Hexan, 14 mmol) in wasserfreiem Ether (50 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Thiazol 1 (3,8 g, 14 mmol) in wasserfreiem Ether (30 ml) zugegeben. Nach 70 Minuten wurde eine Lösung von 3,4-Bis(difluormethoxy)benzaldehyd (2,8 g, 11,7 mmol) in wasserfreiem Ether (20 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2,5 Stunden bei –78°C gerührt und dann mit gesätt. wäßr. NH4Cl versetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und trennte sie dann mit Ethylacetat und Wasser auf. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 bis 7:3) ergab das (±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinolprodukt (3,85 g).
  • Schritt 2: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Hünig-Base (1,7 ml, 9,8 mmol) in Toluol (8 ml) bei 0°C wurde langsam Thionylchlorid (0,35 ml, 4,8 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Lösung von (±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol von Schritt 1 (1,6 g, 3,2 mmol) in Toluol (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten bei 0°C gerührt, und anschließend wurde die Mischung durch ein zuvor mit Ether benetztes Kieselgelkissen filtriert, wobei Ether/Hexan (4:1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, um das rohe Chlorid zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-pyridylacetat (2,12 g, 12,8 mmol) in THF (20 ml) und HMPA (2,2 ml, 12,6 mmol) bei Raumtemperatur wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (12,7 ml einer 1M Lösung in THF 12,7 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend mit einer THF-Lösung (10 ml) des oben hergestellten rohen Chlorids versetzt und dann bei 25°C 15 Stunden gerührt. Gesätt. wäßr. NH4Cl wurde zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden der Reihe nach mit Wasser (3mal), Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um ein dickes Öl zu ergeben.
  • Dieses Material wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (2:2:1, 20 ml) gelöst, LiOH (1,5 g) wurde zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. 1N HCl wurde langsam zugegeben, wobei der pH-Wert auf etwa 6 gebracht wurde. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel; Ethylacetat/Hexan 4:1) ergab das (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-Produkt als ein Öl (745 mg).
  • Schritt 3: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung des geschützten Alkohols von Schritt 2 (722 mg, 1,23 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde TFA (3,8 ml, 49,3 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden bei 0°C gerührt. Gesätt. wäßr. NH4OAc wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstands (Kieselgel, Ethylacetat) ergab das (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein Öl (394 mg).
  • Schritt 4: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Eine Mischung aus dem Pyridin von Schritt 3 (192 mg, 0,42 mmol) und MMPP (209 mg, 0,42 mmol) in Dichlormethan (12 ml) und MeOH (1 ml) wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 4:1) ergab die Titelverbindung (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid als einen farblosen Schaum (112 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,51 (s, 6H), 3,45 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,95 (br. s, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,94 (d, 2H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00310001
    CHIRALES 4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 2 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (5,87 g, 13,8 mmol) in Dichlormethan (170 ml) bei 0°C wurde MeMgCl (20 ml einer 3M Lösung in THF, 60 mmol) in drei Portionen innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurde gesätt. wäßr. NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Aceton/Dichlormethan 3:2) ergab (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy)ethyl)thiazolyl]ethyl]pyridin als ein Öl (5,11 g).
  • Schritt 2: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-acetyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Mischung aus dem Alkohol (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 1 (5,07 g, 11,5 mmol) und MnO2 (11 g, 126,5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Aceton/Dichlormethan 1:3) ergab (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-acetyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein Öl (4,87 g).
  • Schritt 3: Auftrennung von (±)-4-(2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-acetyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Lösung von (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-acetyl)thiazolyl]ethyl}pyridin (Schritt 2, 4,87 g) in EtOH/Hexan (21 ml, 2:3) wurde auf eine präparative (5 cm × 50 cm)-Chiralpak®-AD-HPLC-Säule (erhältlich von Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania) aufgetragen (3 × 7 ml) (Elution mit Hexan/Ethanol 3:1 bei 55 ml/Minute mit UV-Detektion bei 270 nm). Die Enantiomere wurden getrennt, wobei das schneller eluierende Enantiomer (Enantiomer 1) eine Retentionszeit von ~38 Minuten besitzt und das langsamer eluierende Enantiomer (Enantiomer 2) eine Retentionszeit von ~66 Minuten besitzt. Die Elutionslösungen wurden eingeengt, um die Enantiomere als braune Gummis zu ergeben: Enantiomer 1 (2,2 g) und Enantiomer 2 (2,3 g).
  • Schritt 4: Chirales 4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl)pyrimidin
  • Eine Mischung aus CeCl3 (288 mg, 1,17 mmol, 15 Stunden bei 140°C getrocknet) in THF (12 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt. MeMgCl (1,7 ml einer 3M Lösung in THF, 5,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt. Eine Lösung von Enantiomer 2 (Schritt 3, 400 mg, 0,91 mmol) in Toluol (4 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Gesätt. wäßr. NH4Cl wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert (3mal). Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Aceton/Dichlormethan 1:1) ergab das chirale 4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-Produkt als ein Öl (383 mg).
  • Schritt 5: Chirales 4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)pheny]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Eine Mischung aus dem Pyridin von Schritt 4 (383 mg, 0,84 mmol) und MMPP (415 mg, 0,89 mmol) in Dichlormethan (25 ml) und MeOH (25 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat mit gesätt. wäßr. NaHCO3, Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/EtOH 65:35) ergab die Titelverbindung, das chirale 4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin, als einen farblosen Schaum (306 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,51 (s, 6H), 3,45 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,95 (br. s, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,94 (d, 2H).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00330001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN
  • Beispiel 3 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt. Zu einer Mischung aus Zwischenprodukt 1 (1,24 g, 2,9 mmol) und Trimethyl(trifluormethyl)silan (0,9 ml, 6,5 mmol) in THF (15 ml) bei 0°C wurde TBAF (0,13 ml einer 1M Lösung in THF, 0,13 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde 1M HCl (10 ml) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesätt. wäßr. Na2CO3 basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert (3mal). Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Aceton/Toluol 3:7 bis 1:1) ergab die Titelverbindung als einen farblosen Schaum (892 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,51 (m, 2H), 4,90 (t, 1H), 5,43 (m, 1H), 6,64 (br. s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,12-7,41 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 8,38 (m, 2H).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00330002
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 4 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt. Eine Mischung aus dem Pyridin von Beispiel 3 (166 mg, 0,34 mmol) und MMPP (99 mg, 0,35 mmol) in Dichlormethan (12 ml) und MeOH (3 ml) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 25 mg MMPP wurden zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert, 1N NaOH wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert (3mal). Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1) ergab die Titelverbindung als einen farblosen Schaum (106 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,51 (m, 2H), 4,87 (t, 1H), 5,43 (m, 1H), 6,89 (br. s, 1H), 6,96 (t, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,96 (d, 2H).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00340001
    (±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLY}ETHYL}PYRIDIN
  • Beispiel 5 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritte 1 bis 3, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Thiazol 1 durch Thiazol 2 ersetzt wurde. Die Flashchromatographie (Kieselgel, Toluol/Aceton 7:3 bis 3:2) ergab das Titelprodukt als einen Schaum (208 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,55 (m, 2H), 4,96 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,20 (br. s, 1H), 8,38 (d, 2H).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00350001
    (±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 6 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch das Pyridin aus Beispiel 1, Schritt 3, durch Beispiel 5 ersetzt wurde. Die Titelverbindung (Flashchromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1) wurde als ein Schaum erhalten (100 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,55 (m, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,95 (t, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,50 (br. s, 1H).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00350002
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUOR-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 7 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±/±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol
  • Zu einer Lösung von Thiazol 3 (3,4 g, 10,4 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (8,7 ml einer 1,2M Lösung in Hexan, 10,4 mmol) innerhalb von 10 Minuten zu gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 3,4-Bis(difluormethoxy)benzaldehyd (2,7 g, 10,4 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) durch eine Kanüle zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, das Kühlbad wurde entfernt, und anschließend, nach 15 Minuten, wurde gesätt. wäßr. NH4Cl zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 7:3 bis 3:2) ergab (±/±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol (5,66 g).
  • Schritt 2: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Pyridin (1,6 ml, 19,8 mmol) in Toluol (50 ml) bei 0°C wurde langsam Thionylbromid (1 ml, 12,9 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung bei dieser Temperatur 5 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Lösung des Alkohols (±/±)-3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol von Schritt 1 (5,6 g, 9,9 mmol) in Toluol (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt, um das rohe Bromid zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-pyridylacetat (6,5 g, 39,6 mmol) in THF (200 ml) und HMPA (6,8 ml, 39,6 mmol) bei Raumtemperatur wurde Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (79 ml einer 0,5M Lösung in Toluol, 39,6 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend mit einer THF-Lösung (50 ml) des oben hergestellten rohen Bromids versetzt und dann 2 Stunden bei 25°C gerührt. 25%iges wäßr. NH4OAc und Ethylacetat wurden zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um ein dickes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (3:1:1, 300 ml) gelöst, 2N NaOH (60 ml) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 6N HCl langsam zugegeben, wobei der pH-Wert auf etwa 6 gebracht wurde. Die Mischung wurde eingeengt und mit Ethylacetat und 25%igem wäßr. NH4OAc aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 3:2 bis 4:1) ergab (±/±)-4-{4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein Öl (4 g).
  • Schritt 3: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung des geschützten Alkohols (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 2 (200 mg, 0,31 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde TFA (Trifluoressigsäure) (0,5 ml) zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und dann mit gesätt. wäßr. NH4OAc und Ethylacetat aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 9:1) ergab (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein Öl (115 mg).
  • Schritt 4: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Eine Mischung aus dem (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 3 (115 mg, 0,23 mmol) und MMPP (222 mg, 0,45 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und MeOH (0,5 ml) wurde 30 Minuten auf 50°C erhitzt und anschließend mit zusätzlichem MMPP (0,5 Äquiv.) und MeOH (0,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 50°C und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/10% NH4OH 8:1:1) ergab die Titelverbindung als einen farblosen Schaum (117 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,78 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,95 (d, 2H).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00370001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-PHENYLMETHANOL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 8 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-phenylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (1,48 g, 3,5 mmol) in Dichlormethan (38 ml) bei 0°C wurde tropfenweise PhMgCl (5,2 ml einer 2M Lösung in THF, 10,4 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde ein zweites Aliquot PhMgCl (2 ml) zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde gesätt. wäßr. NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/Aceton 7:3 bis 3:2) ergab (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl}-2-[5-(2-phenylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein farbloses Öl (1,32 g).
  • Schritt 2: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-phenylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Pyridin von Beispiel 1, Schritt 3, durch das (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-phenylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 1 (65 mg, 0,13 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-phenylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 7:3) als ein Öl (33 mg) erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 3,43 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 5,71 (br. s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,94 (t, 2H), 7,17 (br. s, 2H), 7,24-7,49 (m, 4H), 7,93 (m, 2H).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00380001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-PHENYL)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 9 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,45 ml, 5,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei –78°C wurde DMSO (0,74 ml, 10 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung des Alkohols (1,30 g, 2,58 mmol) von Schritt 1 von Beispiel 8 in Dichlormethan (20 ml) zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt. Triethylamin (3 ml, 22 mmol) wurde zugegeben, und nach 1,5 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 35:65 bis 3:7) ergab (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein farbloses Öl (869 mg).
  • Schritt 2: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung des Ketons (±)-4-[2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyridin aus dem obigen Schritt 1 (413 mg, 0,82 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei –78°C wurde tropfenweise MeMgBr (0,8 ml einer 3M Lösung in Ether, 2,4 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde ein zweites Aliquot MeMgBr (0,2 ml) zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurden 25%iges wäßr. NH4OAc zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 9:1 bis 1:0) ergab (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein farbloses Öl (332 mg).
  • Schritt 3: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)ethyl)thiazolyl}ethyl)pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Pyridin von Beispiel 1, Schritt 3, durch das (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 2 (293 mg, 0,57 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1) als ein weißer Schaum (163 mg) erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,92 und 1,93 (jeweils s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,70 (br. s, 1H), 6,94 (scheinb. t, 2H), 7,11-11,37 (m, 8H), 7,49 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,92 (m, 2H).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00390001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-PHENYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 10 wurde durch Nacharbeiten der in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Zwischenprodukt 1 durch das Keton von Beispiel 9, Schritt 1, (450 mg, 1,06 mmol) ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum (80 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,49 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 6,94 (scheinb. t, 2H), 7,17-7,35 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,92 (d, 2H).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00400001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-PHENYL)PROPYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 11 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 9, Schritte 2 und 3, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch MeMgBr durch EtMgBr (1M in THF) ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein Schaum (80 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 0,79 (t, 3H), 2,34 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,93 (scheinb. t, 2H), 7,11-7,35 (m, 8H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,91 (m, 2H).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00410001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-CYCLOHEXYLMETHANOL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN
  • Beispiel 12 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt. Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (740 mg, 1,74 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Cyclohexylmagnesiumchlorid (2,6 ml einer 2M Lösung in Ether, 5,2 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde gesätt. wäßr. NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 96:4) ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl (462 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,15 (m, 5H), 1,5-1,8 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,94 (scheinb. t, 2H), 7,16-7,50 (m, 6H), 8,35 (m, 2H).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00410002
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-CYCLOHEXYL-2,2,2-TRIFLUORMETHYL)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 13 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(cyclohexylcarbonyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 9, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch der Alkohol von Beispiel 8, Schritt 1, durch den Alkohol von Beispiel 12 (446 mg, 0,87 mmol) ersetzt wurde, wurde (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-cyclohexylcarbonyl)thiazolyl]ethyl}pyridin (Chromatographie mit Kieselgel, Toluol/Aceton 4:1 bis 3:1) als ein Öl (314 mg) erhalten.
  • Schritt 2: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-cyclohexyl-2,2,2-trifluormethyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Zwischenprodukt 1 durch das Keton aus dem obigen Schritt 1 (295 mg, 0,58 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Schaum (97 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,1-1,4 (m, 6H), 1,55-1,95 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,96 (scheinb. t, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,94 (d, 2H).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00420001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-(4-ETHYL)PHENYL)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 14 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(4-ethylphenyl)methanol)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (426 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde tropfenweise 4-Ethylphenylmagnesiumbromid (7,2 ml einer 0,42M Lösung in THF, 3 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde ein zweites Aliquot 4-Ethylphenylmagnesiumbromid (2,5 ml) zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit gesätt. wäßr. NH4Cl versetzt. Die Mischung wurde mit Ether (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (2mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/Aceton 7:3) ergab (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(4-ethylphenyl)methanol)thiazolyl]ethyl}pyridin als einen gelben Sirup (290 mg).
  • Schritt 2: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(4-ethyl)benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Mischung aus dem Alkohol von Schritt 1 (280 mg, 0,53 mmol), MnO2 (274 mg, 3,2 mmol) und Celite® (500 mg) in Dichlormethan (15 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein zweites Aliquot MnO2 (137 mg) wurde zugegeben und das Rühren weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Aceton/Dichlormethan 3:7) ergab (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(4-ethyl)benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyrimidin als einen gelben Sirup (236 mg).
  • Schritt 3: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-ethyl)phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung des Ketons von Schritt 2 (236 mg, 0,45 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C wurde tropfenweise MeMgCl (0,52 ml einer 3M Lösung in THF, 1,56 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurden gesätt. wäßr. NH4Cl und Ethylacetat zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/Aceton 7:3) ergab (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-ethyl)phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als einen gelben Sirup (228 mg).
  • Schritt 4: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-ethyl)phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Pyridin von Beispiel 1, Schritt 3, durch das Pyridin aus dem obigen Schritt 3 (198 mg, 0,36 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 92,4:7,5) als ein weißer Schaum (169 mg) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,16 (m, 3H), 1,91 und 1,92 (jeweils s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 6,94 (scheinb. t, 2H), 7,11-7,18 (m, 4H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,91 (m, 2H).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00440001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-(4-ETHYL)PHENYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 15 wurde durch Nacharbeiten der in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Zwischenprodukt 1 durch das Keton von Beispiel 14, Schritt 2, (210 mg, 0,4 mmol) ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum (117 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 1,20 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,92 (scheinb. t, 2H), 7,10-7,35 (m, 7H), 7,40 (s, 1H), 7,61-7,74 (m, 3H), 7,93 (d, 2H).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00440002
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-(4-FLUOR)-PHENYL)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 16 wurde durch Nacharbeiten der in den Beispielen 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch 4-Ethylphenylmagnesiumbromid durch 4-Fluorphenylmagnesiumbromid ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum (100 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,91 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,92 (scheinb. t, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,92 (m, 2H).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00450001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-(4-FLUOR)PHENYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 17 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(4-fluor)benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 14, Schritte 1 und 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Ethylphenylmagnesiumbromid durch 4-Fluorphenylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wurde (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(4-fluor)benzoyl)thiazolyl]ethyl}pyridin (Chromatographie mit Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 2:3 bis 3:7) als ein weißer Schaum (443 mg) erhalten.
  • Schritt 2: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-fluor)phenyl-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Zwischenprodukt 1 durch das Keton aus dem obigen Schritt 1 (300 mg, 0,58 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Schaum (100 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,49 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 6,94 (scheinb. t, 2H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,93 (d, 2H).
  • BEISPIEL 18
    Figure 00460001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-(5-BROMPYRIDIN-2-YL)-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 18 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(5-brompyridin-2-yl)methanol)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung/Suspension von 2,5-Dibrompyridin (427 mg, 1,8 mmol) in Toluol (20 ml) bei –78°C wurde langsam n-BuLi (0,72 ml einer 2,3M Lösung in Hexan, 1,65 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei dieser Temperatur 3,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (639 mg, 1,5 mmol) in Toluol (5 ml) zugegeben. Nach 75 Minuten wurde gesätt. wäßr. NH4Cl zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2mal) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingeengt und als solche anschließend in der nachstehenden Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(5-brompyridin-2-yl)keto)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Mischung aus dem Alkohol aus dem obigen Schritt 1, MnO2 (1,96 g, 22,5 mmol) und Celite® (3 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat) ergab (±)-4-{2-[3,4-Bis (difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(5-brompyridin-2-yl)keto)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein Öl (247 mg).
  • Schritt 3: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(5-brompyridin-2-yl)-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Zwischenprodukt 1 durch das Keton aus dem obigen Schritt 2 (235 mg, 0,40 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein gelber Schaum (32 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,40-3,57 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,94 (scheinb. t, 2H), 7,16-7,34 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 1H), 8,77 (s, 1H).
  • BEISPIEL 19
    Figure 00470001
    (±/±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-[5-(2-(1-HYDROXY-1-(6-BROMPYRIDIN-3-YL)-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL)THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 19 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(6-brompyridin-3-yl)methanol)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung/Suspension von 2,5-Dibrompyridin (1,66 g, 7 mmol) in Ether (50 ml) bei –78°C wurde langsam n-BuLi (2,6 ml einer 2,3M Lösung in Hexan, 6 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (2,13 g, 5 mmol) in Ether (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt und anschließend auf 0°C erwärmt. Nach 3,5 Stunden wurde gesätt. wäßr. NH4Cl (75 ml) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Phase getrocknet (MgSO4), eingeengt und als solche bei der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: (±/±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(6-brompyridin-3-yl)-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 18, Schritte 2 und 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch der Alkohol aus Beispiel 18, Schritt 1, durch den aus dem obigen Schritt 1 erhaltenen Alkohol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum (374 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 3,41-3,56 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 6,95 (scheinb. t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,82 (br. s, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
  • BEISPIEL 20
    Figure 00480001
    (±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY)CYCLOBUTYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 20 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Thiazol 1 durch Thiazol 4 ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (164 mg, Schmp. 151-153°) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 92:8).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,89 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,42 (br. s, 1H), 6,95 (scheinb. t, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,95 (d, 2H).
  • BEISPIEL 21
    Figure 00490001
    (±)-4-{2-[3,4-BIS(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY)CYCLOHEXYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIMIDIN-N-OXID
  • Beispiel 21 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Thiazol 1 durch Thiazol 5 ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein Schaum (144 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,30 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 7H), 1,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,95 (scheinb. t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,94 (d, 2H).
  • BEISPIEL 22
    Figure 00490002
    (±)-4-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 22 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol
  • Zu einer Lösung von Thiazol 1 (1,0 g, 3,66 mmol) in wasserfreiem Ether (10 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (2,3 ml einer 1,6M Lösung in Hexan, 3,66 mmol) zugegeben. Nach 40 Minuten wurde eine Lösung von 3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxybenzaldheyd (886 mg, 3,66 mmol) in wasserfreiem Ether (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 35 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend mit 25%igem wäßr. NH4OAc versetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und trennte sie dann mit Ethylacetat und Wasser auf. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 65:35) ergab (±)-(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl}thiazolylcarbinol als ein bernsteinfarbenes Öl (1,2 g).
  • Schritt 2: (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Pyridin (0,47 ml, 5,82 mmol) in Toluol (2 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam Thionylchlorid (0,20 ml, 2,79 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 10 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Lösung des Alkohols aus dem obigen Schritt 1 (1,2 g, 2,33 mmol) in Toluol (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 25 Minuten gerührt, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und der verbliebene Feststoff mit Toluol gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt, um das rohe Chlorid als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-pyridylacetat (1,15 g, 7 mmol) in THF (10 ml) und HMPA (1,21 ml, 7 mmol) bei Raumtemperatur wurde Kaliumbis/trimethylsilyl)amid (14 ml einer 0,5M Lösung in Toluol, 7 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend mit einer THF-Lösung (5 ml) des oben hergestellten rohen Chlorids versetzt und dann 17 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wurde 25%iges wäßr. NH4OAc zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden der Reihe nach mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um ein dickes oranges Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (3:1:1, 25 ml) gelöst, mit LiOH (557 mg) versetzt und die Mischung 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1N HCl (25 ml) langsam zugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 3:1) ergab (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin als ein oranges Öl (892 mg).
  • Schritt 3: (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Eine Mischung aus dem (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin von Schritt 2 (892 mg, 1,51 mmol) und MMPP (747 mg, 1,51 mmol) in Dichlormethan (9 ml) und MeOH (1 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und gesätt. wäßr. NaHCO3 aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstands (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1) ergab (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid als einen hellgelben Schaum (782 mg).
  • Schritt 4: (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid
  • Zu einer Lösung des geschützten Alkohols (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid von Schritt 3 (782 mg, 1,29 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C wurde TFA (1 ml) zugegeben und die Mischung 20 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann weitere 5 Stunden gerührt. 25%iges wäßr. NH4OAc wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 9:1) ergab das Titelprodukt als einen nicht ganz weißen Feststoff (520 mg).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,51 (s, 6H), 1,67 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,66 (t, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,91 (br. s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,97 (d, 2H).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00510001
    CHIRALES 4-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 23 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: Auftrennung von (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Lösung von (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-methyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin (Beispiel 22, Schritt 2, 2,3 g) in Isopropanol/Hexan (30 ml, 1:4) wurde auf eine präparative (5 cm × 50 cm)-Chiralpak®-AD-Säule (Elution mit Hexan/Isopropanol 96:4 bei 75 ml/Minute mit UV-Detektion bei 280 nm) gespritzt (5 × 6 ml). Die Enantiomere wurden getrennt, wobei das schneller eluierende Enantiomer (Enantiomer 1) eine Retentionszeit von ~46 Minuten besaß und das langsamer eluierende Enantiomer (Enantiomer 2) eine Retentionszeit von ~51 Minuten besaß. Die Elutionslösungen wurden eingeengt, um die Enantiomere als nicht ganz weiße Gummis zu ergeben: Enantiomer 1 (761 mg) und Enantiomer 2 (547 mg).
  • Schritt 2: Chirales 4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 22, Schritte 3 und 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das racemische Pyridin von Beispiel 22, Schritt 2, durch chirales Pyridin aus dem obigen Schritt 1 (Enantiomer 1, 750 mg, 1,27 mmol) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum (473 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Chloroform/EtOH 9:1 bis 4:1).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,52 (s, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 4,66 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,90 (br. s, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,97 (d, 2H).
  • BEISPIEL 24
    Figure 00520001
    (±)-4-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN
  • Beispiel 24 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch 3,4-Bis(difluormethoxy)benzaldehyd durch 3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd ersetzt wurde, und die Titelverbindung wurde als ein Schaum (277 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Toluol/Aceton 7:3).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,66 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,78 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,37 (br. s, 2H).
  • BEISPIEL 25
    Figure 00530001
    (±)-4-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 25 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Beispiel 5 durch Beispiel 24 (203 mg, 0,35 mmol) ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum (100 mg) erhalten (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/MeOH 93:7).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 1,67 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 3,45-3,59 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,94-7,0 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (br. d, 2H), 8,45 (br. s, 1H).
  • BEISPIELE 26 UND 27
    Figure 00530002
    CHIRALES 3-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN
  • Die Beispiele 26 und 27 wurden durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Pyridin (1,8 ml, 22,2 mmol) in Toluol (50 ml) bei 0°C wurde langsam Thionylchlorid (0,78 ml, 10,7 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Lösung des Alkohols von Beispiel 22, Schritt 1, (4,6 g, 8,9 mmol) in Toluol (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Mischung wurde filtriert und der verbliebene Feststoff mit Toluol gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt, um das rohe Chlorid als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-pyridylacetat (4,4 g, 26,7 mmol) in THF (110 ml) und HMPA (4,6 ml, 26,7 mmol) bei Raumtemperatur wurde Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (53,4 ml einer 0,5M Lösung in Toluol, 7 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 Minuten gerührt und dann mit einer THF-Lösung (20 ml) des oben hergestellten rohen Chlorids versetzt und anschließend bei 25°C 17 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 25%iges wäßr. NH4OAc gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden der Reihe nach mit Wasser (3mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 1:1 bis 3:2) ergab die Ester als ein gelbes Öl (2,5 g).
  • Dieses Material (2,5 g, 3,8 mmol) wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (3:1:1, 30 ml) gelöst, 2N LiOH (5,7 ml, 11,4 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 30 Minuten auf 70°C erwärmt und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. 4N HCl (25 ml) wurde langsam zugegeben, wobei die Mischung auf ~pH 5 gebracht wurde. Die Mischung wurde eingeengt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um die Säure (2,1 g) zu ergeben. Die Säure wurde in DMSO (10 ml) gelöst und 7 Stunden auf 150°C erhitzt und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) und Salzlösung (5 ml) wurden zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/EtOH 1:0 bis 9:1) ergab das Titelprodukt als ein Öl (855 mg).
  • Schritt 2: Auftrennung von (±)-3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl]ethyl}pyridin
  • Eine Lösung des Materials aus dem obigen Schritt 1 (855 mg) in EtOH/Hexan (5 ml, 2:3) wurde auf eine präparative (5 cm × 50 cm)-Chiralpak®-AD-Säule (Elution mit Hexan/EtOH 85:15 bei 80 ml/Minute mit UV-Detektion bei 280 nm) gespritzt. Die Enantiomere wurden getrennt, wobei das schneller eluierende Enantiomer (Enantiomer 1) eine Retentionszeit von ~25 Minuten besaß und das langsamer eluierende Enantiomer (Enantiomer 2) eine Retentionszeit von ~34 Minuten besaß. Die Elutionslösungen wurden eingeengt, um die Enantiomere als weiße Schäume zu ergeben: Enantiomer 1 (Beispiel 26, 400 mg) und Enantiomer 2 (Beispiel 27, 385 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6) für beide Enantiomere: δ 1,52 (s, 6H), 1,67 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,34-2,50 (m, 2H), 3,34-3,49 (m, 2H), 4,63 (t, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,47 (s, 1H).
  • BEISPIEL 28
    Figure 00550001
    CHIRALES 3-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL]ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 28 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt. Eine Mischung aus Beispiel 26 (Enantiomer 1, 400 mg, 0,87 mmol) und MMPP (430 mg, 0,87 mmol) in Dichlormethan (9 ml) und MeOH (0,9 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und gesätt. wäßr. NaHCO3 aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 9:1 bis 4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (280 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,52 (s, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,93 (br. s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,02 (s, 1H).
  • BEISPIEL 29
    Figure 00560001
    CHIRALES 3-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 29 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Beispiel 26 durch Beispiel 27 (Enantiomer 2, 385 mg, 0,84 mmol) ersetzt wurde. Die Titelverbindung (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 9:1 bis 4:1) wurde als ein weißer Schaum (310 mg) erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,52 (s, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,93 (br. s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,02 (s, 1H).
  • BEISPIELE 30 UND 31
    Figure 00560002
    CHIRALES 3-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Die Beispiele 30 und 31 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl}thiazolylcarbinol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (8,5 ml einer 1,6M Lösung in Hexan, 13,6 mmol) in wasserfreiem Ether (20 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Thiazol 2 (5,17 g, 13,55 mmol) in wasserfreiem Ether (10 ml) zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde diese Mischung zu einer Lösung von 3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (2,17 g, 8,97 mmol) in wasserfreiem Ether (30 ml) bei –78°C zugegeben. Die Mischung wurde bei –78°C 2 Stunden gerührt und anschließend mit gesätt. wäßr. NH4Cl versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstands (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 95:5 bis 7:3) ergab (±)-(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl}thiazolylcarbinol als ein gelbes Öl (4,99 g).
  • Schritt 2: (±)-3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid
  • Zu einer Lösung von Pyridin (2 ml, 26,7 mmol) in Toluol (5 ml) bei 0°C wurde langsam Thionylbromid (1 ml, 12,9 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 10 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Lösung des Alkohols aus dem obigen Schritt 1 (4,99 g, 8,0 mmol) in Toluol (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten gerührt, um einen Niederschlag zu ergeben. Die Mischung wurde direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert, um das rohe Bromid als ein hellgelbes Öl (3,67 g) zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-pyridylacetat-N-oxid (2,4 g, 13,25 mmol) in THF (80 ml) und HMPA (2,4 ml, 13,8 mmol) bei 0°C wurde Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (27 ml einer 0,5M Lösung in Toluol, 13,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und anschließend mit einer THF-Lösung (10 ml) des oben hergestellten rohen Bromids (2,97 g, 4,33 mmol) versetzt. Nach 17stündigem Rühren bei 25°C wurde die Mischung in gesätt. wäßr. NH4Cl gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 98:2 bis 95:5) ergab die Ester als ein gelbes Öl (3,2 g).
  • Dieses Material (3,2 g, 3,7 mmol) wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (3:1:1, 35 ml) gelöst, mit 1,7N LiOH (7 ml, 11,9 mmol) versetzt und die Mischung 5 Stunden auf 60°C erwärmt. Ein zweites Aliquot von 1,7N LiOH (7 ml) wurde zugegeben und das Erwärmen weitere 4 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend langsam mit 2N HCl (14 ml) versetzt. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um die Säure (2,64 g) zu ergeben. Die Säure wurde in DMSO (20 ml) gelöst und 4,5 Stunden auf 110- 130°C erhitzt und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/10% wäßr. NH4OH 90:5:5) ergab (±)-3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid als einen weißen Schaum (1,4 g).
  • Schritt 3: Auftrennung von (±)-3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid
  • Eine Lösung des Materials aus dem obigen Schritt 2 (1,4 g) in EtOH/Hexan (20 ml, 3:7) wurde auf eine präparative (5 cm × 50 cm)-Chiralpak®-AD-Säule (Elution mit Hexan/EtOH 9:1 bei 60-80 ml/Minute mit UV-Detektion bei 270 nm) gespritzt. Die Enantiomere wurden getrennt, wobei das schneller eluierende Enantiomer (Enantiomer 1, Beispiel 30) eine Retentionszeit von ~16 Minuten besaß und das langsamer eluierende Enantiomer (Enantiomer 2, Beispiel 31) eine Retentionszeit von ~19 Minuten besaß. Die Elutionslösungen wurden eingeengt, um die Enantiomere als weiße Schäume zu ergeben: Enantiomer 1 (579 mg) und Enantiomer 2 (132 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6) für jedes Enantiomer: δ 1,65 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,87 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,28 (br. s, 1H).
  • BEISPIEL 32
    Figure 00580001
    (±)-2-{2-[(3-CYCLOBUTYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 32 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,14 ml, 1 mmol) in THF (2 ml) bei 0°C wurde n-BuLi (0,62 ml einer 1,6M Lösung in Hexan, 0,99 mmol) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde die resultierende Mischung auf –78°C abgekühlt und mit Ethyl-2-pyridylacetat (0,15 ml, 0,98 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit einer THF-Lösung (4 ml) des in Beispiel 30, Schritt 2, hergestellten Bromids (0,22 g, 0,33 mmol) versetzt. Nach 17stündigem Rühren bei 25°C wurde die Mischung in 25%iges wäßr. NH4OAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt.
  • Dieses Material wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (3:1:1, 10 ml) gelöst, mit 1,7N LiOH (2 ml, 3,4 mmol) versetzt und die Mischung 2,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend langsam mit 2N HCl (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und 25%igem wäßr. NH4OAc aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 7:3) ergab den geschützten Alkohol (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin als ein Öl (169 mg).
  • Schritt 2: (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin
  • Eine Mischung aus dem geschützten Alkohol aus dem obigen Schritt 1 (169 mg, 0,24 mmol) und TBAF (2,5 ml einer 1M Lösung in THF, 2,5 mmol) in THF (3 ml) wurde 17 Stunden auf 60°C erwärmt. 25%iges wäßr. NH4OAc wurde zugegeben, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1:1) ergab (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin als ein Öl (107 mg).
  • Schritt 3: (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid
  • Eine Mischung aus (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin aus dem obigen Schritt 2 (107 mg, 0,19 mmol) und MMPP (185 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und MeOH (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Ein zweites Aliquot MMPP (185 mg) wurde zugegeben und die Mischung 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite® filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/10% wäßr. NH4OH 95:2,5:2,5), gefolgt von einer zweiten Chromatographie der gemischten Fraktionen (Kieselgel, Ethylacetat/EtOH 95:5), ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (26 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 1,65 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,95-2,18 (m, 2H), 2,32-2,48 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,28 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,90-7,97 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,70 (br. s, 1H).
  • BEISPIEL 33
    Figure 00600001
    (±)-4-{2-[(3-CYCLOPROPYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 33 wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd durch 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd ersetzt wurde. Die Titelverbindung (Chromatographie mit Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 7:3) wurde als ein weißer Schaum (126 mg) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 0,60-0,85 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 3,36-3,50 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,96 (d, 2H).
  • BEISPIEL 34
    Figure 00600002
    (±)-3-{2-[(3-CYCLOPROPYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Beispiel 34 wurde durch das folgende Verfahren hergestellt:
  • Schritt 1: (±)-(3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl}thiazolylcarbinol
  • Zu einer Lösung von n-BuLi (13 ml einer 1,6M Lösung in Hexan, 20,8 mmol) in wasserfreiem Ether (40 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Thiazol 2 (8,07 g, 21,2 mmol) in wasserfreiem Ether (25 ml) zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde diese Mischung zu einer Lösung von 3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (3,03 g, 13,3 mmol) in wasserfreiem Ether (30 ml) bei –78°C zugegeben. Die Mischung wurde 1,75 Stunden bei –78°C gerührt und anschließend mit gesätt. wäßr. NH4Cl versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 9:1 bis 7:3) ergab den Alkohol (±)-(3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy)phenyl-5-{2-(1-trifluormethyl-1-[(2-trimethylsilylethoxy)methoxy]-2,2,2-trifluorethyl}thiazolylcarbinol als ein gelbes Öl (7,05 g).
  • Schritt 2: (±)-3-{2-[(3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid
  • Zu einer Lösung von Pyridin (1,6 ml, 19,8 mmol) in Toluol (5 ml) bei 0°C wurde langsam Thionylbromid (0,84 ml, 10,8 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Lösung aus dem Alkohol aus dem obigen Schritt 1 (4,38 g, 7,2 mmol) in Toluol (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten gerührt. Die Mischung wurde direkt auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Hexan/Ethylacetat (95:5 bis 7:3) eluiert, um das rohe Bromid als ein gelbes Öl (2,59 g) zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Zu einer Suspension von Ethyl-3-pyridylacetat-N-oxid (2 g, 11,0 mmol) in THF (60 ml) und HMPA (2 ml, 11,5 mmol) bei 0°C wurde Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (22 ml einer 0,5M Lösung in Toluol, 11,0 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und anschließend mit einer THF-Lösung (10 ml) des oben hergestellten rohen Bromids (2,37 g, 3,5 mmol) versetzt. Nach 17stündigem Rühren bei 25°C wurde die Mischung in gesätt. wäßr. NH4Cl gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/EtOH 98:2 bis 95:5) ergab die Ester als einen weißen Schaum (2,35 g).
  • Dieses Material (2,35 g, 3,5 mmol) wurde in einer Mischung aus THF/MeOH/Wasser (3:1:1, 33 ml) gelöst. Anschließend wurde 1,7N LiOH (6,5 ml, 11,1 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 2,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend langsam 2N HCl (6,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um einen gelben Feststoff (2,4 g) zu ergeben. Dieses Material wurde in DMSO (30 ml) gelöst und 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Wasser (300 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/10% wäßr. NH4OH 90:2,5:2,5 bis 90:5:5) ergab das Titelprodukt als einen weißen Schaum (1,66 g).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): 0,60-0,88 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (br. s, 1H).
  • BEISPIELE 35 UND 36
    Figure 00620001
    CHIRALES 3-{2-[(3-CYCLOPROPYLOXY-4-DIFLUORMETHOXY)PHENYL]-2-{5-[2-(1-HYDROXY-1-TRIFLUORMETHYL-2,2,2-TRIFLUOR)ETHYL]THIAZOLYL}ETHYL}PYRIDIN-N-OXID
  • Die Beispiele 35 und 36 wurden durch das folgende Verfahren hergestellt. Eine Lösung des Materials von Beispiel 34 (1,66 g) in EtOH/Hexan (20 ml, 3:7) wurde auf eine präparative (5 cm × 50 cm)-Chiralpak®-AD-HPLC-Säule (Elution mit Hexan/EtOH 9:1 bei 80 ml/Minute mit UV-Detektion bei 270 nm) gespritzt. Die Enantiomere wurden getrennt, wobei das schneller eluierende Enantiomer (Enantiomer 1, Beispiel 35) eine Retentionszeit von ~16 Minuten besaß und das langsamer eluierende Enantiomer (Enantiomer 2, Beispiel 36) eine Retentionszeit von ~19 Minuten besaß. Die Elutionslösungen wurden eingeengt, um die Enantiomere als weiße Schäume zu ergeben: Enantiomer 1 (652 mg) und Enantiomer 2 (134 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6) für jedes Enantiomer: δ 0,60-0,88 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,33 (br. s, 1H).
  • Andere Variationen oder Modifizierungen werden für die Fachleute offensichtlich sein und fallen in den Umfang und die Lehren dieser Erfindung. Diese Erfindung soll nicht eingeschränkt sein, außer wie es in den folgenden Ansprüchen angegeben ist.

Claims (22)

  1. Eine Verbindung dargestellt durch Formel (I):
    Figure 00630001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl, ausgewählt aus 5- und 6gliedrigen Ringen mit 1-4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, O oder S, oder Phenyl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, n 0 oder 1 ist und, wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 dann jeweils C1-Alkylen sind und X C0-4-Alkylen ist.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Phenyl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, n 0 oder 1 ist und, wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 dann jeweils C1-Alkylen sind und X C0-4-Alkylen ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Phenyl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, n 0 oder 1 ist und, wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 dann jeweils C1-Alkylen sind und X C0-4-Alkylen ist.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C1-4-Alkyl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 Heteroaryl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 Phenyl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 jeweils C1-Alkylen sind, X C0-4-Alkylen ist, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  9. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Heteroaryl oder Phenyl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, n 0 oder 1 ist und, wenn R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 dann jeweils C1-Alkylen sind und X C0-4-Alkylen ist.
  10. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C1-4-Alkyl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  11. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  12. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 Heteroaryl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  13. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 Phenyl ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen oder C1-6-Alkyl, R4 H oder C1-4-Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  14. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R1 C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R2 C3-6-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-4 unabhängigen Halogenen, R3 und R4 durch X miteinander verbunden sind, R3 und R4 jeweils C1-Alkylen sind, X C0-4-Alkylen ist, RP H, Halogen, Nitril oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1-4 unabhängigen Halogenen, und n 0 oder 1 ist.
  15. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, Chirales 4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin, (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-phenylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-phenyl)propyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-cyclohexylmethanol)thiazolyl]ethyl}pyridin, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-cyclohexyl-2,2,2-trifluormethyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-ethyl)phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-ethyl)phenyl-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-fluor)phenyl)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(4-fluor)phenyl-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(5-brompyridin-2-yl)-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±,±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-[5-(2-(1-hydroxy-1-(6-brompyridin-3-yl)-2,2,2-trifluor)ethyl)thiazolyl]ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy)cyclobutyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-4-{2-[3,4-Bis(difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy)cyclohexyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, Chirales 4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin, (±)-4-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, Chirales 3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin, Chirales 3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, Chirales 3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, Chirales 3-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl)-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-2-{2-[(3-Cyclobutyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-4-{2-[(3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-methyl)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, (±)-3-{2-[(3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, Chirales 3-{2-[(3-Cyclopropyloxy-4-difluormethoxy)phenyl]-2-{5-[2-(1-hydroxy-1-trifluormethyl-2,2,2-trifluor)ethyl]thiazolyl}ethyl}pyridin-N-oxid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  17. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 00800001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  19. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, die ferner einen Leukotrienrezeptorantagonisten, einen Leukotrien-Biosyntheseinhibitor oder einen M2/M3-Antagonisten enthält.
  20. Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock, Laminitis bei Pferden, Kolik bei Pferden, septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Atemnotsyndrom beim Kleinkind, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung, Graftversus-Host-Erkrankung, übermäßiger Magensäuresekretion, bakteriell, fungal oder viral induzierter Sepsis, bakteriell, fungal oder viral induziertem septischem Schock, durch Entzündung vermittelter chronischer Gewebedegeneration, zytokinvermittelter Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum oder kanzeröser Invasion normaler Gewebe, Osteoporose oder Knochenschwund.
  21. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 beanspruchte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Phosphodiesterase-4-Inhibitor.
  22. Eine pharmazeutische Phosphodiesterase-4-Inhibitor-Zusammensetzung, die eine annehmbare phosphodiesterase-4-inhibierende Menge einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 beanspruchten Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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