HU227520B1

HU227520B1 - ARDS és IRDS kezelésére szolgáló, 3-(ciklopropil-metoxi)-N-(3,5-diklór-4-piridinil)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot és tüdõfelületaktív anyagot tartalmazó kompozíció

Info

Publication number: HU227520B1
Application number: HU0001043A
Authority: HU
Inventors: Hermann Dr Amschler; Rolf Dr Beume; Klaus Dr Eistetter; Paul-Georg Dr Germann; Dietrich Dr Haefner; Ulrich Dr Kilian; Uwe Dr Krueger
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1998-02-14
Publication date: 2011-07-28
Also published as: PT977577E; IL130658A0; PL190775B1; CZ291499A3; HUP0001043A2; IL130658A; CN1123345C; EE9900279A; EE04094B1; BR9807399B1; DE69835594T2; JP2001512452A; SI0977577T1; PL335134A1; NZ336569A; AU734122B2; EA199900645A1; UA50808C2; TR199901772T2; ES2271990T3

Description

Műszaki térülőt

Találmányunk csecsemő légzési zsvar szindróma (IRDS) és akut vagy felnőtt légzési zavar szindróma {AR.DS; elzzovezésü betegség állapotok. kezelésére alkalmas éj készítményekre vonatkozik.

Technika, állasai

A felnőtt légzési zavar asindrőma (ŐRÖS) kifejezést komoly gázcsere zavarokkal (különösen. arteriáiis bípoxemiával} társult,, különbőzé etloiőgiáju raagys'zámü akut diffúz beszürödéses tüdősért!és megjelölésére alkalmazzak. Az ÁROS kifejezést a csecsemő légzési zavar szindrómával (IRöS} közóz: számos klinikai éa patológiai jellemző miatt használják, az lőbS estében túlnyomórészt korászólés által okozott tűdé felületaktív hiánnyal ab·· lónk szeriben, mig az ARDS esetében a tudó felüiotaktiv anyag mákodészavart váltamé et iaé.ágiá kon alapuló tüdőállapot által okozott tüdő felületaktív anyag möködészavar idézi elő,

Az ARDS-t pl. az alábbi okok válthatják ki (lásd hamison's Rrinoipios of internál Medicina 10. kiadás. Iáiig RoGraw-üiil int, Book Gomp.}; diffúz tüdőt ért eresek, (pi. vírusok, baktériumok, gombák következtében}, különböző anyagok belégzose, pl. gyomorrav vagy - fulladáshoz közeli állapotok esetében ·· toxinok vagy ingerlő anyagok (pl, klörgáz, nitrogénoxrdok, füst} belégzése, közvetlen vagy hozva·:ott trauma (pl. többszörös törések, vagy födőzüzööás}, a tüdőn kívül jelentkező gyulladásokkal kapcsolatos szisztémás reakciók (pl,vérzéses pankreattors, gzamm-negativ septlcemia;, nagy vértömeg transzföziöja vagy alternatív módon kasrözemuimon;? ·:is bypass után.

«ο

* * ❖ *»fr < * ·* #<fr fr

Λ

á.z AADS betegek mortalitásának prognózisa 50-60 % [Schoster Chaat 107:1721-26 (1095?j éa ez kedvezőt leneek minősül,

Az ÁROS terápiájára főként a alábbi móds terek ismernek: lélegeztetés különböző formáinak lehető leghamarabb történő alkalmazása [pl. PEEP (pozitív végkilégzési nyomás), a belálegezfetett levegő oxigénkoncentrációjának növelése, SIMv (szinkronizált időszakos kötelező légcsere; Karriered;; Principies of Internál Redicine 10. kiadás, 1989, bcCraw-Eili Int, Eook Cornp.];, testen kívüli membrán oxigéneztetés (ECMO 2ápol és Lemaire Aduit Aesoiratsry öistress Bynőrome, báróéi hekker Inc {1991;I.

A különböző lélegeztetés! módszerek spécitikos alkalmazása azonban a mortalitás ősapán kismértékű csökkenéséhez vezet és káros körfolyamatok beindulásának kockázatával jár, Nyomással és magas PiO_;>-vei (belélegsztetett oxigén frakció; az oxigén aránya a belélegzett levegőben; történő levegőztetés esetén a tüdők károsodhatnak és ennek eredményeként a vét megfelelő oxigénéi látásának biztosítása céljából még magasabb nyomásra és nagyobb ΠΟρ értékre lehet szükség,

Napjainkban a feladat megoldásának számos farmakológia! megközelítése .ismert. Ezek az alábbiak; tüdő felületaktív anyag helyettesítés [áttekintést (lásd pl, B. Lachmann, üdlommers és E, P, Ei.j ki.sgu Exogenons sorfectant therapy in adults, Atemo, -Lungenkrkh. 19:581-91 (1993)1; láüüeregery és csal.: servanta sopplementation in patients cith aeote resniratery distress syndrome (ARDS) , Am .J, Respir , Cr.it, üare ded. 199:8.59)7 (1994);; tisztán gyaliadásgátiö terápia, pl. prosztaglandin E_s ÍPGE;.;

Abraham; és zsaz. Crit Care Med 24 10-15 (1906;) orv glükokordikoszteroldok (Bemard és tsai. ü Énei. Meö 31(7 1565-70 (.1667)) felhasználásával, Sár tűdé felületaktív anyagok beadásával specifikus sikereket értek el (•ka Imre th és fsai Am a Resp Crit Care Med 154 57-52 (1006)), a tisztáé gyűl laeiásgá teáson alapuló terápiák egyáltalán nem vagy kis Mértékben bizonyultak sikeresnek, üt az ÁROS térén tapasztalt patológiai vagy hisstopatolégiai. eredményekkel közvetlenül ellentétben áll. így ARDS-ben szenvedd betegek tüdejében és tüdejének átdbiitésekor masszív poiimorfonukleáris leukooita neszé·· védéseket találtak.. (Áttekintést lásd pi.Thiel és fsai.,:: anesfhesist 45 113-130 (1006)) és számos gyűl1 adáskézvet i tó anyag volt kimé tat haté. A tesztek serén Fokk továbbá liposzémás intravénás adagolási formában (Abraham ás fsai,: Crit Care Med 24 10-15 (1006)), valandnt a.

foszfátideavak gátlásét célzó anyagok (pl, rdsofvllne? bice és tsai, kroe Rat.1 Arad Col 01 3657-61 (1004)) vagy rekombináns humán interleukin 1 (IL~r? receptor antantnisták (Fisher és tsai, oAMn 271 1636-43 (1004)) alakjában van jelen, A ΡοΕχ és az 1L-I receptor antagonista gyógyászati alkalmazását azonban mellékhatások korlátozzák.

A MO 06700621 sz. nemzetközi, közrebocsátás! iratban valamely élükékortzkoszteor időt és tudó felületaktív anyagot tartalmazó, ÁROS és I.RDS kezelésére alkalmas kompozíciók kerültek ismertetésre,. Az EF-S-ö 421 21.5 sz. európai szabadalma leírásban gyógyászati, hatóanyagok tudón keresztül történe adagolásával felhasználható készítményeket lemertetfok. Ezek a kompozíciók valamely gyógyászati hatóanyagot és fadd felnietaktiv fehérjét zártáimé-

ző üposzémákat foglalnak magukban. Ezeket a. rendszereket AHDF és 1PDF kezelésére is javasolják, le FF-B-O 055 041 sz, eurépái szabadalmi leírásban a légzőszervek rendellenességeinek kezelésére szolgáló hatóanyagot és természetes felületaktív anyagot tartalmazó, a légzőszervek renőellenességeének kezelésére belégzés vagy rnfüzlö által alkalmazható készítmények kerültek ismertetésre, őz ŐPD8 és I.RDS kezelésére szolgáló készítményeket azonban nem írtak le.

A t a. .1 á 1 meny 1 e 1 rá sa

Meglepő módon azt találtuk, hogy h- ; 5,5-di klór -plriő-i-il) -1- hsiklopropii--metszi; -4- (difluor-metoxi} -beozatda és valamely tudóielaietaktiv anyag kombrnéoiőjának beadásakor 1PDS és ARDS kezelése serén szinergetikus hatás érhető el.

Találmányunk tárgya ennek megfelelően IRoS és őR00 kezelésére alkalmas készítmény, amely N-; 3, S-diklör~p.i~ rrd-4-ii} -3--dcrklopropiI-metözr) -4- (difiuer-metoxi} -benzasd.dot és/vagy farmakolőglailag alkalmas sóját és tüdő felölefektiv anyagot tartalmaz.

Találmányunk további kiviteli alakjai a szabadalmi 1génypontokban kerülnek ismertetésre, őz h-(3-a-dlkiőr-pirid-4-ii)-3--(cikiopropii-metozi)-a~cdifloor-metoxi;“benzamid előállítása és foszíodieszteráz íkö.tn IV inhipl tor ként történd felhasználása a EO 35/01338 sz, nemzetközi közrebocsátás! iratban került ismertetésre. Az h- (3,5-dikiőr-pirid--4--11; -8(crkiopro-pllmetszi|-á~(difiuor-metoxA-benzamid gyógyászatilag alkalmas sói vizoldhatő és vízoldhatatlan * φ * * φ φ >

X φ ΦΦΧ Φ ΦΦΦ Φ savaddíciós sók lehetnek, így pi- az alábbi ssv&.kksi képezett addieibs sókat említjük meg; sósav, hidrogén-oromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsavi oitromsav, D-giükonsav, bsnzossav, 2-·<4~hiároxi-benzol 1} -benzoesav, va j sav, szalfoszalicilsav, maleinsav., lanrinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, omáisav, borkősav, emnonsav, sztearinsav, tol aol.sznfonsav, metánsztd.fonsav, vagy 3'-hidröz.i-2™naftoessv, A savakat a sóképzéshez ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazzak, attól függően, hogy egybázisá vagy többbázisú savakról van-e sző ős milyen sokat kívánunk előállítani,

A szabadalmi leírásban hasznaik „tüdő feiüietaktiv anyag'·' kifejezésen a tüdő feiüietaktiv anyag funkciót ellátó számos ismert kompozíció és ezek módosításai értendők. A természetes tüdő feiüietaktiv anyagok felületaktív fdiajdonságokka1 rendelkeznek és a tüdőaiveoláris tartományában a felületi feszültséget csökkentik. A felületaktív Részitmenyek felületi aktivitásának egyszerű és gyors kvantitatív in vitro meghatározási módszere pl, a Wilheimy egyensúly [Goerko, a Biochim Bíopbys Acta, 2f s 24r—2ér piá/ j! ; hzng K>o. es Ciements o,a, , am a kniszoi 213 ?lh-?zé (1912)]. A módszer szerint a felületaktív tőle jdonsagokat az jelzi, hogy milyen mértékben csőkké;·; a készítmény hatására a felületi feszültség e mb/m közeli értékhez, A mérést oly módon végezzük el, hogy a feiüietaktív anyag magsa torozott foszfolrpid koncentrációjú szdszpenzieját vizes oldatba fecskendezzük, A foazfolipiőek a ievegc-foiyaőék fázisban elterjedve út. monorétegef képeznek, amely a vizes oldat felületi feszültségét csökkenti. Az oldatba óvatosan piátinalemezt merítünk, A platina lemezt. lefelé húzó erő érzékeny transzdooez· segítségével mérhető, Ez az erő a felületi feszültséggel arányét és a piatinalemez méreteitél függ, A felületaktív készítmények felületi aktivitásának meghatározására szolgáló másik módszer az ön, ''pnlzáló buborék felületméter [Possmayer F._# Yu. 8, és Weber M«_f Prog Kesp Pes, td.v, Wiehert, vol, 18 112-120 (1881))> h felületaktív készítmények aktivitása továbbá in vivő teszttel is meghatározható, lásd pl, a ''Farmakológia'' c. fejezetben leírt módszer, a tüdő cömplian.oe, vérgázok és a levegőztető nyomás mérése az aktivitás jelzéseként szolgái.

é jelen szabadalmi leisásban használt tüdő felületaktív anyag kifejezésen előnyösen a fenti tesztek során aktivitást matató kompozíciók értendők, Különösen előnyösen alkaimázhatők olyan kompozíciók, amelyek a fenti tesztekben a természetes - különösen humán - tüdő felületaktív anyagokéhoz hasonló vagy annál nagyobb aktivitást mutatnak, . ágoatxpa.om aáé t üö ο , i e i ü t e t a et t v a ny a g koinpo ζ ϊ c i ö k . többek között tüdő felületfoszfolzöldeket- és ezenkívül fa ifhi·· aktív fehérjéket^vtaitaimazbak, y kereskedelmi forgalomban leve termékek közül pl, ez alábbiakat említjük meg: Curosurf^ (Serono, Pharma. Gm.be, ünmersohieissheim; amely homogenizált ser teatüdőből nyert nagymértékben tisztított természetes felületaktív anyag; Surranta* (Abbott GmbH, Wiesbaden; és hávooraoti (Er,HarI idomáé GmbH Biberach) (mindkét anyag szarvasmarha tüdöextraktum) ; és hzosurf* (Deutsche Welloome Gmolb Eurgnadei:, amely segédanyagokat tartalmazó szintetikus foszfor lóid, Tüdő felületaktív fehérjeként természetes forrásokhoz nyert fehérjék (pl.

X < <

tüdőöblítéssel vagy amniotikos folyadékokból extrakclóval nyert fehérjók; éa génsebészeti módszerekkel kapott fehérjék egyaránt elkaimazhatők, Találmányunk céljaira az SP-B és BP-T megjelölése tüdő felületaktív fehérjéket ez módosított származékaikat különösen előnyösen alkalmazhatjuk. As említett tüdő felületaktív fehérjék aminosavszekvenciáját, a fehérjék izolálását vagy génsebészeti éten történő előállítását az irodalomban pl. az alábbi helyeken írták le; WO-86/03908, EP-A-0 251,819, WO-89/04326, WO-87/06983, 00-88/03170, EP-A 0 368, 822 és EP-A 0 388,98?;, A humán BPC-töl bizonyos amincsavcserék által különböző módosított SPC-származékokat pl, az alábbi irodaiad. helyen írták le; W0-91./13015 es WO-95/32992, különös figyelmet érdemelnek a hő-96/32$32 sz, nemzetközi közrebocsátási iratban leírt ŐPC származékok.

Egy találmányunk szerint különösen előnyösen alkalma zható rekombináns SPO származék (a továbbiakban r-BP-ü {FF/1)1 a bemén SPC-töl. abban különbözik,' hogy a 1- és 5-helyzetben két cisztelet feniiaianin és a 32-heiezerben eset ionint izoleacin helyettesit. Az 3P-S-0 190 910, BP-A--5 110 198, EP-B-0 11.9 056, BP-B-Ö 115 055 és EP-B-0 28 6 011 irodalmi helyen leírt foszfoüpid kompozíciók - tudd felületaktív fehérjékkel vagy azok nélkül pi, a találmányunk szerinti készítmények komponensei ként alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya továbbá a találmány szerinti kompozíciók fel használása TPBS vagy APÓS kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

Találmányunk tárgya továbbá a találmány kompozíciót tartalmazó, a fentaze.itett szer nv z fentamiitett betegségek ,ί„ φ φφ XX φΛ φ ν φφφ

Φ φ ΦΧΦ φ φ χ χ

ΦΦΦΦ φφφ φ φ φφ -> φφ φ φφ kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáié gyógyszerek.

A találmány tzerlnti kompozíciók ántratracheáiis vagy intrabroncniálle adagoláshoz folyékony formában vagy belégzéssei történő beadáshoz poralakban állíthatok elő. A kompozíciók a szakember által ismert eljárásokkal, szükség esetén megfelelő gyógyászati segédanyagok felhasználásával készíthetők el, A perkészitményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a folyékony tüdő felületaktív anyag kompozíciót (pl. vizes szuszpenziő; az d-(3,5-dikicr-pirid-á·!!; -3- (eikiopropli~metosi} -4- (difiucr-metőri)-benzamid vizes szuszpenziójával. elegyítjük, majd iiofiiizáljnk és mikronizáijuk- Alternatív mádon a tüdő felületaktív anyag és d-(3,5-dikiér-pirid-4-ii)-3- (óikloprcpi1-metoxi}-4-(dialuor-metoxi(-benzamid megfelelő oldószerrel (pl, tercier bntanoi) képezett cioafát J. zo· fzlizáijuk, majd mikronizáijok, A poraiakú készítményeket továbbá valamely vizes tüdő felületaktív anyag sznszpenzio ée vizes d-(3,S-dikidr-pirid-4-ii; -3-(czklopropil-metoxi}-4-(difiuor-metcri)-benzamid sztszpenzlé elegyének. vagy valamely tüdő felületaktív anyag és d-(3,5-diklór-pirzö-4~il;-3- (cíklopropii-metozi}-4-(dlfioor-metoxi;-benzamid megfelelő oldószerekkel (pl, alkoholok, mint pl. metanol, etanol, z-propánéi; kloroform, dlklórmetán, aceton és eiegyeik; ,· adott esetben vizet tartalmazó oldatának poriasztvaszáritásávai is előállíthatjuk. A be lélegezi ekést továbbá a találmányunk szerinti, kompozíciót tartalmazó oldatok vagy szoszpenziők porlasztásával is elvégezhetjük,

A találmány szerinti készítmények előnyösen 1-3(1 tömeg t N-·3,s-dikiőr-pirid-4-ii)-3-(el klcpropi1-metoal}- 4 -(ői fluor-metoxi}-benzamidct tarts imaznak.

χ <·<

ΦΦ XX

X. Φ < φ *φ

Tál á Iményan k további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, ángy a találmányt a példákra korlátoznánk , >példa

3,2 g I,2-dipaimitoil~3~sn~fosziat.ldll~kol.int, 3,46 g 1 - p a 1 m 11 o rí. 1 - 2 ~ ο 1 a o 11 - 3 - s η ~ £ o a z f a 11 d 1.1 ~ g 1.1 c e r 1 n - a mraó n 1. ~ emot, 2,7 g k~{3, a-dikior-pirid-4 - ii)-3- tcikiopropii-metoxí)-4-{dlflnor-metoxid -benzamidot, 0,56 g paimztzneavat, 0,3 g kaloinm-kioridőt ás 0,2 g r-SP-C-t. ?FF/£) 700 mi

90:10 aranyé 2-propanoi/viz elegyben oldunk éa tatái 3 191 laboratóriumi poriasztvaszaritó berendezésben ροζleaztvaazáritünk. Porlasztási körülmények; azáritögáz nitrogén; bemarni hőmérséklet 110 ^<:3; kimonó hőmérséklet 59-01 át. Finont krémszínű port kapunk.

2, példa

3,2 g 1,2-drpeimitoil-3-sn-£osz£etroJ. ;-noururt, 3,4n g 1-paImi toll- z-oleoiI-o-en-foeziat iáii-gliter in-ammóniámét, 9,2'? g k-(3,9-őikiőr'”piriá~á-iI;-3~dciklopropii~ -meioxi)~4~:dliloor-metozi;-benzamiáot, 0,55 g pal.miti.n~ savat, 0,3 g kaieium-kioridot és 8,2 g r-SF-C-t íFF/1; az 1, példában, leírt módon poriasztvaszáritonk.

3«példa

8,2 g 1,2-dipalm.itoi,l-3-én“foeztatidii-koiint, 3,4 6 g 1 - ρ a Imitől! 2 ··· o 1 e o 11 - 3 - s n - f o a ζ f a 11 d i 1 - g 11 o e r i n -- ammő niumtz, 0,027 g F-(3,o-dikiőr-pirid-4-ii} -3-· tikl.oprop.il~ -metexir -4- <diiiaor-metozl.} -benzamrdot, 9, 56 g pal.miti.n~ navat, 0,8 g kalcium-kioridot és 0,2 g r-FF-C-t (FF/1) az 1, példában leirt módon poriasztvaszáritonk.

Α

X XX * <· X

X Φ X Φ Φ

4. példa

10,0 g 1,k-dipaimitoil-l-sn-foszfatídil-kclint, 2,6 g k-·- ;3, 5-dik 1 ör-pirid-4-il; -5- (oiklopropil-metoxi) -4-- Cdifiuor-motoxio-henzamidot, 0,?4 g tiloxapolt és 1,1 g l-hexadekanolt 500 ml 00:10 arányú z-proparrol/viz elegyben oldunk és Büohi 3 101 laboratóriumi poriasztvaazáritő berendezőben porlasztvaszárÍrónk. Porlasztási körülmények; száritőgáz nitrogén; bemenő hőmérséklet 110 ”'C;

kimenő hőmérséklet 50-60 feb Fehár-osaknem fehér port kapunk.

Az alábbiakban egy iiofiiizáit készítmény előállítását példálódzó jelleggel ismertetnek.

5. példa

0,0 g, szarvasmarha tüdőből nyert tisztított tüdő felületaktív anyagot és 2,0 g N-í3,S-diklőr-pirid-4-iÍ)-il·:el kiopropii-metoxi; -4- (difiror-metoxi} -benxamidot 90 ml vízhez adunk. A kapott szuszpenzlót -2 5 °C-on. iiefilizáljuk. Világos, csaknem fehér, peiynea anyagot kapunk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás lEDő-ben vagy AODs-ben szenvedő emlősök - beleértve az embert - kezelésére, Az eljárást az jellemzi, hogy a beteg emlősnek gyógyászatilag aktív és elviselhető mennyaságú találmányunk szerinti kompozíciót adunk be.

Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti kompozíció felhasználása IRDS vagy ÁROS kezelésére,

A találmányunk szerinti készítményeket 2-4 napon át, naponta 5-4-szer adagoljuk. Így pl. 4 mg k-U3,S-óikiór-pírid-4-ιΙ;-3-ícikiopropii-mstoxi:-4-(difiuor-metorii-bon z arai bot ős 50 mg feszfoiipádet tartalmazó készítményt φ φ ♦'* χ

.ί.

* φφ

Φ X φ X * Φ ΦΦΦ X

Φ X Φ φ Φ X X X Φ φφ φ X* >

belélegeztetés útján vagy int ratracheál iaan vagy intrabronchiálisan hat alkalommal 6 órám idöközdkben adunk be.

karmakolbgía

Felnőtt Dprague Dacley patkányokat tiszta oxigénnel és pozitív végső kiiégzésl nyomát mellett (PobP; a patkányok oxe.o en et .-.at a sána a na zioswAsa eezgaooj. ? mesterségesen lélegeztetünk és az endogén felületaktív anyag kimosásáig öblítőnk, [0,Hárner, ö< Kilián és E. Bence: Comparison ot four láng surfantant preparations in an animál model ot adóit respiratory dístress ayedrome (ARDS). .Am, Eev , Fespir , Dl s , 117 A719 {1993;; 0,Hárner,P,-G,

Germann, P, Hau.soh.ke, Eulm.ona.ry Eharmacoiogy 7, 03.9-332 {1399;;. őst az a tény jelzi, hogy az állatokban az artériás oxigén parciális nyomás (PaCo) az 500-550 Hgmm. kezdeti érzékről (tiszta oxigén légcsere és PSEP esetében; oO-llO Hgmm értékre csökken, A tüdő felületaktív anyaggal nem kezelt korú; re 1.1 csoport állatai esetében a HaCb a megtigyeiés teljes időtartamában a lenti alacsony értéken, marad, á PaO? fenti értékekre történő csökkenése után 60 perccel tüdő felületaktív anyagot vagy tüdő felületaktiv anyag és H-{3_;S-dikiőr-pirid-4-ii)-a-íciklopropii-metoxi}-4-(difiuor-metoxi?-benzamid keverékét intratracheáiisan becseppentjük. A vérgázokat a becseppentes ötén 3ö és 120 perccel meghatározzuk.

Az alábbi 1, és 2. Táblázat A-soraban as intratraebedlls be cseppent és; után 39 perccel mért Fa Cg átlagértékeket Hgmm ••bér; (± standard szórás? és a D-aorban az intratracheáiis becseppentes után 120 perccel, méri megfelelő értékekei süniét jdk fel, Az 1, Táblázatból »ί.

-· X χ φ φφ φ

Φ ΦΦ' <5 φ Φ XX Φ Φ

X ΦΦ φ φ* látható, hogy Ν~(3,5~óiklőr~piríá~4-il) -3-{t:ikioptcp^;ii--metoxi) ~4~(difluor-metoxí) -beszarnia önmagában a PaOr-t nem. befolyásolja. Es a kezeletlen kontrollcsoporttal való össxehasoniifásból látható, A tüdő felületaktív anyag (25 vagy 100 mg/kg) beadásának eredményeként a PaCo eme/ikedik. (A felhasznált tüdő felületaktív anyag az 1. példa szerinti, azonban N™(2,ö-di ki.őr-piriő-4-i i; -3-(cikiopropli-metoxi)-4-(ditluor-metoxi)-benzamiöot nem tartalmazó kompozíciónak felei meg.) A megfeleld tüdő felületaktív anyag dózis ás é00 ng/kg vagy 6,0 mg/kg 0-(3,5--diklőr-pirid~4~.il) -3- (o.i kiopropil-metoxi) -4 - (difInor-metoxi) ~benz~ amid kombinációja a aaCb értékeket a megfeleld tüdő felületaktív anyag dózissal összehasonlítva. javítja. Ebből következzk, hogy b- (2,5~diklör~niriö~4-11)-3-(oikloprepii-metoxi.) -4- (dif leor-metoxi) -beáramló és valamely tüdő felületaktív anyag együttes alkalmazása előrenemvárt szaperadditiv hatást eredményez. azáltal a rendkívül költséges tüdő felületaktív anyag egy része megtakarítható, vagy az egyedi komponensek hatását felülmúló aktivitás eshető ei,

φφ φ

xfe φφ * φ ΧΦΦ X φ

1, Táblázat

	Kontrol 1	A-vegvO- let* 600pg/kg	Tüdő felületaktív anyag 25 mg/kg	lüdb felület- a at .t v anyag 25 mg/kg ?m-végvelőt* 600 pg/kg	Tüdő felületaktív anyag lOOmg/kg	Tüdő felületaktív anyag 100 mg/kg eA-vegyület * 600 tg/kg
A	61117	59112	305196	3411105	427170	475131
3		7 5124	3111111	359174	347158	478143

A-vegyület: Ν- (3,5-ds.klór-p j. r 1 d- 4--11) ···!··· (eikloptopil-metoxi5 -4- (dif Inor-metoxs. · -ben:?.amid.

2, láblázat

	Tüdő felület-aktív anyag 25 mg/kg	Tüdő felület -aktív anyag 25 mg/kg •tA-vegyület * 6,0 mg/kg	Tüdő felület-akti v anyag 3.00 rag/kg	Tüdő felület-akt iv anyag 100 mg/kg eA- vegyület * 6,0 mg/kg
A	305196	407165	427176	502132
3	3111111		457158	511123

A-vegyület; N- (3,1-1:; klór-plrid-4-11) -3- (eikioprnpll-metoxi)-4-(difiaor-metoxi)-benzamid, tesztnél elkelme zott allétok tüdejének a kísérlettel kapcsolatos bisztollqiai feldolgozása sz ún „ byslio membránok (HM) erős képződését ez gyei iaoásos sejtek (pl.

fr fr «φφ polimorfonukleárís neutroíil ieakociták (tMéid] erős beáramlását mutatja; ezek akut légzési zavar szindróma kifejlődését jelzik.

A fenti modellen a találmányunk szerinti, N- {35-dikiór-pirid-á-il} -3-- íciklopropii--metoxi ) -4- (diiloor-motoxi)-benzamidót és tüdő felületaktív anyagot {foszfolipid keverék) és adott esetben felületaktív fehérjéket tartalmazó kompozíciók hatását vizsgáltak, ennek során azt találtok, hogy az oxigénellátás és hiszteiogiai vizsgálatok torén {Eb-képződés gátlása és ebén beáramlás gátlása) a találmány szerinti kompozíció a komponensek [tüdő felületaktív anyag és b- { ó, 5-di klór-pir id-k-il) -3-{cikiopropii-metoxi) -4- ídif inni -metozi) -benzamid) külön-külön történő beadásához viszonyítva szoperadditiv aktivitást matat, épből következik, hogy a találmány alapját képezd eiörenemvárhatő szinergista hatás eredményeként az IRDS és ARDS kezelése 1erövioithetö és a fenti szindrómákkal járó magas mortalitás csökkenthété.

Claims

1. Kompozíció IRDS és ÁROS kezelésére, amely 8-(3, 5~diklör~pirid~4~il)-3-(oiklopropí1-metoxi)-4- (diflu or-metspxí} -benzamidot és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és valamely tudd felületaktív anyagot tartalmas,

2. Az 1, igénypont szerinti kompozíció, amely tüdő felületaktív anyagként foszfolipidek keveréket tartalmazza.

3. A 2. .igénypont szerinti készítmény, amely természetes tüdő felületaktív anyagokban előforduló foszfohiipiúeket tartalmaz.

4. A 2, vagy 3, igénypont szerinti kompozíció, amely tüdő felületaktív fehérjéket is tartalmaz.

5. A 4. igénypont szerinti kompozíció, amely Sü-B-t és/vagy SP-ü-t és/vagy ezek módosított származékait tartalmazza,

6. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely tüdóöblítés'sel kapott tüdő felületaktív anyagokat tartalmaz,

7. d-(3,5-díklér-pirid-4-ii)-3-(ciklopropíl-metoxi)-4-(dífluor-metoxi)-benzamíd és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói és tüdő felületaktív anyag felhasználása IRDS és A.R.DS kezelésére alkalmas gyógyszerek előállításéra.

8» At 5. igénypont szerinti kompozíció, amely tüdő felületaktív fehérjeként rekombináns SP-C származékot tartalmaz, ami abban különbözik, a humán SPC-toi, hogy a 4-es és 5-ös helyzetben lévő két cisztein helyett fenílaianínt, és a 32-os helyzetben lévő metionin helyett izoleucint tartalmaz,

9, Az 1. igénypont szerinti kompozíció por formájában.

10. Eljárás a 9, igénypont szerinti por formájú kompozíció előállítására, azzal jellemezve , hogy egy folyékony tüdő felületaktív anyag kompozioiő és N--(3#Ó~ -díklór-piríd-4-11)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid vagy gyógyászatilag alkalmazható sója vizes szuszpenziójának elegyét liofilizáljuk# majd a liofilizált terméket mikron! zárjuk.

11. Eljárás a 9. igénypont szerinti por formájú kompozíció előállítására# aszal jellemezve# hogy egy tüdő felületaktív anyag és K-(3# £—diklőr-pirid-4-il)-3~ -(ciklopropíl-metoxi)~4~(difiuor-metoxi)-benzamid vagy gyógyászat Uag alkalmazható sója alkalmas oldószerrel készített oldatát liofilizáljuk# majd a liofilizált terméket mikronizéijuk.

12. Eljárás a 9« igénypont szerinti por formájú kompozíciók előállítására# azzal jellemezve# hogy (a) egy vizes tüdő felületaktív anyag szuszpenzió és vizes N-{3#5-dikiór-piríd-á-il)-3-(ciklopropíl-metoxi)-4-(difiuor-metoxi)-benzamid szuszpenzió elegyét# vagy (b) egy tüdő felületaktív anyag és h--(3# 5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difiuor-metoxi)-benzamid alkalmas oldószerrel készített oldatát porlasztva szárítjuk# miméilett mindkét esetben a K~ (3# 5~dikX6r~pirid~4-i'.i) -3- Ccikiopropii-matoxi) -4- (difluor-metoxí)-benzamid adott esetben gyógyászatilag alkalmazható sója formájában lehet jelen.