CZ293871B6 - Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant - Google Patents

Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant Download PDF

Info

Publication number
CZ293871B6
CZ293871B6 CZ19992914A CZ291499A CZ293871B6 CZ 293871 B6 CZ293871 B6 CZ 293871B6 CZ 19992914 A CZ19992914 A CZ 19992914A CZ 291499 A CZ291499 A CZ 291499A CZ 293871 B6 CZ293871 B6 CZ 293871B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ards
irds
surfactant
pulmonary surfactant
difluoromethoxybenzamide
Prior art date
Application number
CZ19992914A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291499A3 (cs
Inventor
Germannápaul@Georg
Kilianáulrich
Beumeárolf
Amschleráhermann
Krügeráuwe
Häfnerádietrich
Eistetteráklaus
Original Assignee
Altanaápharmaáag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19705924A external-priority patent/DE19705924A1/de
Application filed by Altanaápharmaáag filed Critical Altanaápharmaáag
Publication of CZ291499A3 publication Critical patent/CZ291499A3/cs
Publication of CZ293871B6 publication Critical patent/CZ293871B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

N@}@ŹQ@dichloropyrid@ylB@cyklopropylmethoxy@difluoromethoxybenzamidŹ jeho farmaceuticky přijatelné soli a plicní surfaktant lze použít jako prostředek pro léčbu syndromu respirační tísně u novorozenců }IRDSB nebo syndromu respirační tísně dospělých }ARDSB a pro výrobu léků pro jejich potlačeníŕ

Description

Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující 3-(cyklopropylmethoxy)-N-(3,5-dichIoro-4-pyrídínyí)-4-(difluoromethoxy)benzainid a plicní surfaktant
Oblast techniky
Vynález se týká nového prostředku pro léčbu chorobných stavů, které jsou označovány jako Syndrom respirační tísně u novorozenců (IRDS) a Syndrom akutní respirační tísně nebo Syndrom respirační tísně dospělých (ARDS).
Dosavadní stav techniky
Syndrom respirační tísně dospělých (ARDS) je popisným vyjádřením, které je používané u velkého počtu akutních difuzních infiltrativních plicních poranění různé etiologie, jestliže jsou spojována s prudkou poruchou výměny plynů (zejména arteriální hypoxémií). Výraz ARDS je běžný, jelikož veliké množství klinických a patologických znaků je společné se Syndromem respirační tísně u novorozenců (IRDS). Jestliže v případě IRDS je nedostatek plicního surfaktantu způsoben především předčasným porodem, pak v případě ARDS špatná funkce plicního surfaktantu je způsobena stavem plic, založeným na různé etiologii.
Spouštěcími podněty pro ARDS mohou například být (citované dle Harrison's Principles oflntemal Medicine 10 th Ed. 1983 Mc Graw-Hill Int. Book Comp.) difuzní plicní infekce (např. způsobené viry, bakteriemi, plísněmi), aspirace- například žaludeční šťávy, nebo v případech blízkých utopení, inhalace toxinů nebo dráždivých látek (např. plynný chlor, kysličník dusný, kouř), přímá nebo nepřímá poranění (např. mnohočetné zlomeniny nebo plicní konfúse), celková reakce na mimoplicní zánětlivá onemocnění (např. hemorhagícká pankreatitis, gramnegativní sepse), transfuze velkého krevního objemu nebo jeho obměna po kardiopulmonálním bypassu.
S úmrtností 50 až 60 % (souhrn v Schuster Chest 1995, 107 : 1 721-26) jsou prognózy pacientů s ARDS stále označovány jako nepříznivé.
Léčba ARDS zahrnuje hlavně v nejčasnější možné aplikaci různé formy ventilace [např. PEEP (výdechový přetlak), zvýšení koncentrace kyslíku ve vdechovaném vzduchu, SIMV (synchronicky přerušovaná řízení ventilace; Harrison's Principles oflntemal Medicine 10 th Ed. 1983 Mc Graw-Hill Int. Book Comp.)] zvýšení mimotělní membránové oxygenace (ECMO; Zápol and Lemaire Adult Respirátory Distress Syndrome, Marcel Dekker lne. 1991). Specifické použití různých ventilačních technik vede pouze k malému snížení úmrtnosti a zahrnuje riziko nastavení špatného chodu okruhu. Ventilací s přetlakem a vysokou FiO2 (frakcí vdechovaného kyslíku; podíl kyslíku ve vdechovaném vzduchu) mohou být poškozeny samotné plíce jako výsledek právě těchto vyšších tlaků a vyšších FiO2, které mohou být požadovány k získání odpovídajícího okysličení krve.
V dnešní době jsou také přijímány různé farmakologické přístupy k řešení. Tyto zahrnují nahrazení plicního surfaktantu [ v přehledu např. B. Lachmann, D. Gommers and E.P.Eijking: Exogenous surfaktant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19 : 581-91; T. J. Gregory et al.: Survanta suplemantation in patients with acute respirátory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149 : A567] až čistě protizánětlivou terapii, například prostaglandinem E (PGE 1; Abraham et al. Crit. Care Med. 1996,24 : 10-15) nebo glukokortikosteroidy (Bernard et al. A Engl Med 1987, 317:1 565-70). Ačkoliv byly dokázány určité zdárné výsledky v podávání plicního surfaktantu (např. Walmrath et al. Am J Resp Crit Care Med 1996, 154 : 57-62), čistě protizánětlivé léčení vedlo k malému až žádnému úspěchu. Toto je v přímém kontrastu k patologickým a histologickým nálezům u pacientů s ARDS. Tak masivní infekce polymorfonukleámímí íeukocyty (v přehledu např. Thiel et al. Anesthesist 1996, 45-113-130)
- 1 CZ 293871 B6 byla nalezena v lícních a v laváži pacientů s ARDS a bylo určeno mnoho zánětlivých mediátorů. Při zkoumání, PGE, je dostatečně přítomen v liposomech v intravenózní formě podání (Abraham et al. Crit Care Med 1996, 24 :10-15) zrovna tak jako látky, které směřují k snížení fosfatických kyselin (např. Lysofylline; Rice et al. Proč Nati Acad Sci 1994, 91 : 3 857-61) nebo rekombinant antagonistů receptorů lidského interleukinu 1 (IL-1) (Fisher et al. JAMA 1994, 271 : 1 836-43). Obojí, PGE1 i antagonista receptorů IL-1, jsou však omezeny v terapeutickém použití vedlejšími účinky.
WO 96/09 831 udává prostředky pro léčbu ARDS a IRDS, které obsahují glukokortikosteroidy a plicní surfaktant. EP-B-0 451 215 popisuje složení pro podávání farmaceuticky aktivních sloučenin plicní cestou. Tyto prostředky zahrnují liposomy, které obsahují farmaceuticky aktivní složky a bílkovinu plicního surfaktantu. Tato soubory jsou také uváděny pro léčbu ARDS a IRDS. EP-B-0 055 041 popisuje přípravky k inhalaci nebo infusi pro léčbu poškození dýchacích orgánů. Tyto přípravky obsahují aktivní sloučeniny a přirozený plicní surfaktant proti poškození dýchacích orgánů. Prostředky pro léčbu ARDS a IRDS nejsou popsány.
Podstata vynálezu
Nyní kupodivu bylo zjištěno, že je možné při léčbě IRDS nebo ARDS dosahovat synergického efektu podáváním kombinace N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cykIopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid a plicního surfaktantu. Vynález se tudíž týká prostředků k léčbě IRDS a ARDS, zahrnujících N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid a/nebo jeho farmakologicky přijatelné soli a plicního surfaktantu.
Příprava N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4~difluormethoxybenzamidu a jeho užití jako inhibitoru fosfodiesterasy (PDE) IV je popsána v WO 95/01 338. Farmakologicky přijatelné soli N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4~difluormethoxybenzamidu, z kterých mohou být uvedeny například ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako je například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl) benzoová kyselina, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina ambonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina metansulfonová nebo 3-hydroxy-2naftoová kyselina, kde kyseliny jsou použity v soli v závislosti na tom, zda jde o mono nebo polybazickou kyselinu a závisející na soli, která je žádána v ekvimolámím kvantitativním poměru nebo v odlišném poměru.
Plicním surfaktantem, rozuměno podle vynálezu, jsou míněny četné známé prostředky a jejich modifikace, které mají funkci přírodního plicního surfaktantu. Přírodní plicní surfaktant má povrchově aktivní vlastnosti a snižuje povrchové napětí v alveolární oblasti plic. Jednoduchá a rychlá kvantitativní zkouška in vitro určuje povrchovou aktivitu přípravků surfaktantu, je to např. Wilhemova zkouška IGeerke, J. Biochim Biophys Acta, 344 : 241-261 (1974); King R.J. and Clements J.A.Am J Physiol 223 : 715-726 (1972)]. Ta dává údaj kvality surfaktantu na základě schopnosti přiblížení se povrchového napětí blízko nule mN/m. to je provedeno vstřikováním suspenze surfaktantu ve stanovených koncentracích fosfolipidů do vodného roztoku. Fosfolipidy se šíří do vzdušně-kapalné takzvané monovrstvy. Tato monovrstva snižuje povrchové napětí vodného roztoku. Platinová deska je opatrně ponořována do roztoku. Nyní síla, která stahuje platinovou desku, může být měřena citlivými převaděči. Tato síla je úměrná povrchovému napětí a závisí na velikosti platinové desky. Jiná metoda, která popisuje povrchovou aktivitu přípravků surfaktantu, je pulzující bublina surfaktometru [Possmayer F., Yu S. and Weber M., Prog Resp Res, Ed.v. Wichert, Vol. 18:112-120 (1984)]. Činnost přípravku surfaktantu může být také stanovena zkouškou in vitro, například, jak popsáno dále v úseku farmakologie. Ukazatele aktivity bude poskytovat měření plicní poddajnosti, krevních plynů a ventilátorového tlaku.
-2CZ 293871 B6
Plicní surfaktant, rozuměno podle vynálezu, především jako prostředky, které budou ukazovat aktivitu v takové zkoušce. Zvláštní zmínka může být udělána o prostředcích, které budou vykazovat aktivitu v takové zkoušce, podobných nebo větších než přírodní, zvláště lidský plicní surfaktant.
Jednotlivé sloučeniny plicního surfaktantu zahrnují fosfolipidy a mezi jiným mohou dostatečně obsahovat bílkoviny plicního surfaktantu. Komerčně dostupné výrobky, z kterých mohou být zmíněny Curosurf (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim), a vysoce čištěný přírodní surfaktant z homogenizovaných prasečích plic, Survanta (Abbott GmbH, Wiesbaden) a Alveofact (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), oba výtažky z hovězích plic, a také Exosurf (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), a syntetické fosfolipidy s přídavnými látkami. Možné proteiny plicního surfaktantu jsou jak proteiny získané z přírodních zdrojů, jako je například plicní laváž nebo výtažek z amniové tekutiny, tak bílkoviny genetického inženýrství. Zájmem vynálezu jsou zejména bílkoviny plicního surfaktantu označované SP-B a SP-C a jejich modifikované deriváty. Pořadí aminokyselin těchto bílkovin plicního surfaktantu, jejich izolace nebo příprava v genetickém inženýrství jsou známy (např. z WO-86/03 408, EP-A-0 251 449, WO-89/04 326, WO87/06 943, WO-88/03 170, EP-A-0 368 823 a EP-A 0 348 967). Modifikované deriváty SP-C, které se liší od lidského SP-C záměnou určitých aminokyselin, jsou popsány například v WO 91/18 015 a WO 95/32 992. Zvláště můžeme zmínit odhalení SP-C derivátů popsaných v WO 95/32 992. Podle vynálezu je zejména dávána přednost rekombinantu derivátu SP-C [odkazováno na posléze zmíněný jako r-SP-C (FF/I)] odlišným od lidského SP-C nahrazením dvou cysteinů v poloze 4 a 5 fenylalaninem a nahrazením methioninu izoleucinem v poloze 32. EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005, EP-B-0 286 011 popisuje sloučeniny fosfolipidů s nebo bez bílkovin plicního surfaktantu, které jsou vyhovující, například, jako složky přípravků podle vynálezu.
Vynález se dále týká užití prostředků, podle vynálezu, k výrobě léků, které jsou používány k léčbě a/nebo profylaxi IRDS a ARDS.
Vynález se kromě toho týká léků k léčbě a/nebo profylaxi zmíněných onemocnění, které obsahují prostředky popisované ve vynálezu.
Prostředky dle vynálezu jsou vyráběny k dispozici buď v tekuté formě pro intratracheální, nebo intrabronchiální podávání nebo v práškové formě pro inhalační podávání. Prostředky jsou připravovány známými postupy, které jsou běžné v oboru. Jestliže je to vhodné, užijí se další farmaceuticky vhodné látky. Prášková forma je dosažena, „například, smíšením kapalin přípravků plicního surfaktantu, např. vodní suspenze s vodní suspenzí N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu a jejich lyofilizací a mikronizací. Druhá možnost, kdy roztok plicního surfaktantu a N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy—4-difluormethoxybenzamidu může být lyofilizován ve vhodném rozpouštědle, jako je například tercbutanol, a pak mikronizován. K práškovým přípravkům také vede rozprašovací sušení směsi vodné suspenze plicního surfaktantu a vodné suspenze N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu nebo roztoku plicního surfaktantu a N-(3,5dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu ve vhodném rozpouštědle, jako jsou alkoholy (např. methanol, ethanol, 2-propanol), chloroform, dichlormetan, aceton a jejich směsi, které mohou popřípadě dodatečně obsahovat vodu. Podávání inhalací může být také prováděno rozprášením roztoku nebo suspenze, která obsahuje prostředky podle vynálezu. Prostředky výhodně obsahují 1 až 30 % hmotnosti N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu.
Příprava práškových přípravků rozprašovacím sušením je popsána formou příkladů.
-3 CZ 293871 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8,2 g l,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 3,46 g l-palmitol-2-oleoyl-3-Sn-fosfatidylglycerolamonia, 2,7 g N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluonnethoxybenzamidu, 0,56 g kyseliny palmitové, 0,3 g chloridu vápenatého a 0,2 g r-SP-C (FF/I) se rozpustí v 700 ml 2-propanolu a vody v poměru 90: 10 a suší rozprášením v laboratorním rozprašovacím sušicím zařízení Btichi B 191. Podmínky rozprašování: sušení plynným dusíkem, vstupní teplota 110 °C, výstupní teplota 59 až 61 °C. Je získán jemný běložlutý prášek.
Příklad 2
8,2 g l,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 3,46 g l-palmitol-2-oleoyl-3-Sn-fosfatidylglycerolamonia, 0,27 g N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu, 0,56 g kyseliny palmitové, 0,3 g chloridu vápenatého a 0,2 g r-SP-C (FF/I) se suší rozprášením jak popsáno v příkladu 1.
Příklad 3
8,2 g l,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 3,46 g l-palmitol-2-oleoyl-3-Sn-fosfatidylglycerolamonia, 0,07 g N-(3,5-dichIoropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu, 0,56 g kyseliny palmitové, 0,3 g chloridu vápenatého a 0,2 g r-SP-C (FF/I) se suší rozprášením jak popsáno v příkladu 1.
Příklad 4
10,0 g l,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 2,6 g N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropyImethoxy-4-difluormethoxybenzamidu, 0,74 g tyloxapolu a 1,1 g hexadekanolu se rozpustí v 1 sušicím zařízení Biichi B 191. Podmínky rozprašování: sušení plynným dusíkem, vstupní teplota 110 °C, výstupní teplota 58 až 60 °C. Je získán bílý až špinavě bílý prášek. Příprava prostředku lyofilizací je popsána dále v příkladu.
Příklad 5
8,0 g čištěného plicního surfaktantu z hovězích plic a 2,0 g N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3cyklopropylmethoxy—4-difluormethoxybenzamidu se přidá k 90 ml vody. Získaná suspenze je lyofilizována při 25 °C a skýtá světlou, špinavě bílou, prachovou látku.
Vynález se mimoto také týká metody k léčení savců, včetně lidí, kteří jsou postiženi IRDS aARDS. Metoda se vyznačuje podáváním léčebně aktivního a farmakologicky přijatelného množství prostředku, podle vynálezu, nemocným savcům.
Vynález se dále týká použití prostředku, podle vynálezu, k léčbě IRDS a ARDS.
Přípravky, podle vynálezu, jsou podávány 3-4x denně po dobu 2 až 4 dnů. Například, přípravky obsahující 4 mg N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy—4-difluormethoxybenzamidu a 50 mg fosfolipidů, jsou podávány 6x v 6ti hodinových intervalech intratracheální nebo intrabronchiální inhalací.
-4CZ 293871 B6
Oblast farmakologie
Dospělí potkani kmene Sprague Dawley jsou uměle ventilováni čistým kyslíkem a pozitivním výdechovým přetlakem (PEEP; za účelem garantované oxygenace potkanů) a lavážováni, až je jejich endogenní plicní surfaktant vypláchnut [D. Hafner, U. Kilián and R. Beume: Comparsion of four lung surfactant praparations in an animal model of adult respirátory distress syndrome (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Hafner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332]. Je zde zaznamenána skutečnost, že u zvířat výchozí hodnoty parciálního tlaku arteriálního kyslíku (Pa O2) 500 až 550 mm Hg (66,6 až 73,33 KPa) (v případě ventilace čistým kyslíkem a PEEP) poklesnou hodnoty o 50 až 110 mm Hg (66,6 až 14,67 KPa). Zvířata kontrolní skupiny, která nejsou léčena plicním surfaktantem, setrvávají s jejich PaO2 na těchto nízkých hodnotách v průběhu sledovaného období. Šedesát minut po poklesu PaO2 k těmto hodnotám je instalován intratracheálně plicní surfaktant nebo plicní surfaktant spolu sN-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidem. Krevní plyny jsou zjištěny za 30 a 120 minut po instalaci.
V tabulce 1 a 2, které následují, v řádku A jsou průměrné hodnoty (standardní odchylka) PaO2 udané v mm Hg za 30 minut (konstantní PEEP je 8 cm H2O) po intratracheální instalaci a v řádku B za 120 minut po intratracheální instalaci. Z tabulky 1 může být viděno, že výhradní podávání N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu nemá vliv na PaO2. Toto vyplývá ze srovnání s kontrolními neléčenými zvířaty. Podávání plicního surfaktantu (25 nebo 100 mg/kg) vedlo k vzestupu PaO2 (plicní surfaktant byl použit v souhlasu s prostředkem podle příkladu 1 bez N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4—difluormethoxybenzamidu). Dodatek 6000 pg/kg nebo 6,0 mg/kg N-(3,5-dichloropyrid--4-yl)-3cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu k poměrné dávce plicního surfaktantu zlepšuje hodnoty PaO2 v porovnání s poměrnými dávkami plicního surfaktantu. To vyplývá z toho, že společné podání N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4~difluormethoxybenzamidu a plicního surfaktantu vede k neočekávanému superaditivnímu účinku. Je tudíž možné zachránit část velmi drahého plicního surfaktantu nebo jinak dosáhnout zvýšení činnosti každé jednotlivé složky.
Tabulka 1
Kontrola Slouč. A* 600 pg/kg Plicní surfakt. 25 mg/kg Plicní surfakt. 25 mg/kg + slouč. A* 600 pg/kg Plicní surfakt. 100 mg/kg Plicní surfakt. 100 mg/kg + slouč. A* 600 pg/kg
A 67 ± 17 59 ± 12 305 ± 96 341±105 427 ± 78 473 ±31
B 75 ±24 311 ± 111 359 ± 74 457 ±58 478 ± 43
* Sloučenina A = N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid
Tabulka 2
Plicní surfaktant 25 mg/kg Plicní surfaktant 25 mg/kg + slouč. A* 6,0 mg/kg Plicní surfaktant 100 mg/kg Plicní surfaktant 100 mg/kg + slouč. A* 6,0 mg/kg
A 305 ± 96 407 ± 65 427 ± 78 502 ± 32
B 311 ± 111 369±147 457 ±58 511 ±28
-5CZ 293871 B6
Sloučenina A = N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid
Histopatologické zpracování plic těchto zvířat, prováděné v souvislosti pokusem, ukazuje silné formování takzvaných hyalinních membrán (HM) a mocný přítok zánětlivých buněk [např. polymorfonukleámích neutrofilních leukocytů (PMNL)J jako výraz rozvoje akutního syndromu respirační tísně.
Při zkoumání přípravků podle vynálezu, zahrnujících N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid a plicní surfaktant (směs fosfolipidů) s nebo bez bílkovin surfaktantu v tomto modelu, bylo zjištěno, že oxygenace a histologické změny (útlum formování hyalinních membrán a útlum přítoku PMNL) se přídatně zlepšují v porovnání s pouhým podáváním plicního surfaktantu nebo N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu. Z toho vyplývá, že jako výsledek těchto neočekávaných synergických účinků, léčba IRDS a ARDS může být zkrácena a vysoká úmrtnost, provázející tyto syndromy, může být snížena.

Claims (7)

1. Prostředek pro léčbu IRDS a ARDS, vyznačující se tím, že je tvořen N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidem a jeho farmakologicky přijatelnou solí a plicním surfaktantem.
2. Prostředek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že jako plicní surfaktant obsahuje směsi fosfolipidů.
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje fosfolipidy, vyskytující se v přírodním plicním surfaktantu.
4. Prostředek podle nároku3, vyznačující se tím, že zahrnuje proteiny plicního surfaktantu.
5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje SP-B a SP-C a jej ich modifikované deriváty.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje plicní surfaktanty, získané laváží plic.
7. Použití N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamidu a/nebo jeho farmakologicky přijatelných solí a plicního surfaktantu pro výrobu léků na potlačení IRDS a ARDS.
CZ19992914A 1997-02-17 1998-02-14 Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant CZ293871B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19705924A DE19705924A1 (de) 1997-02-17 1997-02-17 Neue Zusammensetzungen
EP97102639 1997-02-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291499A3 CZ291499A3 (cs) 2000-02-16
CZ293871B6 true CZ293871B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=26033977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992914A CZ293871B6 (cs) 1997-02-17 1998-02-14 Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6436970B1 (cs)
EP (1) EP0977577B1 (cs)
JP (1) JP4763104B2 (cs)
KR (1) KR100640025B1 (cs)
CN (1) CN1123345C (cs)
AT (1) ATE336254T1 (cs)
AU (1) AU734122B2 (cs)
BR (1) BR9807399B1 (cs)
CA (1) CA2276429C (cs)
CZ (1) CZ293871B6 (cs)
DE (1) DE69835594T2 (cs)
DK (1) DK0977577T3 (cs)
EA (1) EA001758B1 (cs)
EE (1) EE04094B1 (cs)
ES (1) ES2271990T3 (cs)
HK (1) HK1026145A1 (cs)
HU (1) HU227520B1 (cs)
IL (1) IL130658A (cs)
NO (1) NO323594B1 (cs)
NZ (1) NZ336569A (cs)
PL (1) PL190775B1 (cs)
PT (1) PT977577E (cs)
SI (1) SI0977577T1 (cs)
TR (1) TR199901772T2 (cs)
UA (1) UA50808C2 (cs)
WO (1) WO1998035683A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293871B6 (cs) * 1997-02-17 2004-08-18 Altanaápharmaáag Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant
EP1216052A1 (en) * 1999-09-16 2002-06-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders
DE19957898A1 (de) * 1999-12-01 2001-06-07 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Verwendung von Lungensurfactant
CA2407780A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
ES2247325T3 (es) 2001-05-24 2006-03-01 MERCK FROSST CANADA & CO. Inhibidores de 1-biaril-1,8-naftiridin-4-ona fosfodiesterasa-4.
US20030099601A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-29 Gordon Marc S. Inhalation lung surfactant therapy
WO2003053455A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 Penn State Research Foundation Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy
US20030170223A1 (en) * 2002-02-01 2003-09-11 Board Of Trustees Of Michigan State University Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
JP2006508993A (ja) * 2002-11-27 2006-03-16 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ロフルミラスト及び（ｒ，ｒ）−ホルモテロールを含有する新規の相乗組合せ
CN100346777C (zh) * 2002-11-27 2007-11-07 奥坦纳医药公司 包括罗氟斯特和福莫特罗的新的协同组合
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
JP2006527737A (ja) * 2003-06-16 2006-12-07 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 肺サーファクタントとｐｄｅ５阻害剤とを含有する肺疾病の治療用の組成物
US8236750B2 (en) 2004-08-06 2012-08-07 Nycomed Gmbh Composition comprising a pulmonary surfactant and a TNF-derived peptide
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CA2670730A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
WO2009055788A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Aeris Therapeutics, Inc. Pneumoreductive therapy and compositions useful therein
ES2909752T3 (es) * 2013-08-01 2022-05-10 Swedish Stromabio Ab MSC en el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias
CN104800214A (zh) * 2014-01-27 2015-07-29 成都英诺新科技有限公司 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法
RU2728821C1 (ru) * 2020-05-13 2020-07-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223040A (en) * 1974-11-26 1980-09-16 Carroll John M Lauric acid for the prevention and treatment of mycobacterial diseases
JPS5795920A (en) * 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
JPS5845299A (ja) * 1981-09-10 1983-03-16 東京田辺製薬株式会社 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤
PT78566B (de) * 1983-05-11 1986-07-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridazinone ihre herstellung und verwendung pyridazinone enthaltende arzneimittel
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
SI0706513T1 (en) * 1993-07-02 2002-10-31 Altana Pharma Ag Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
US5856196A (en) * 1993-10-25 1999-01-05 Beth Israel Hospital Processes for quantitating phosphoglycerides in a lipid mixture and diagnostic uses therefor
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
DE4434629C1 (de) * 1994-09-28 1996-06-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS
US5531219A (en) * 1994-11-04 1996-07-02 Alliance Pharmaceutical Corp. Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery
US5698537A (en) * 1996-06-18 1997-12-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Method of lowering the viscosity of mucus
CZ293871B6 (cs) * 1997-02-17 2004-08-18 Altanaápharmaáag Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant
US6180142B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
EP1206326A1 (en) * 1999-06-29 2002-05-22 L-Tech Corporation Chemical film cleaning and drying

Also Published As

Publication number Publication date
IL130658A0 (en) 2000-06-01
NO323594B1 (no) 2007-06-11
CZ291499A3 (cs) 2000-02-16
IL130658A (en) 2004-07-25
EE04094B1 (et) 2003-08-15
KR20000071112A (ko) 2000-11-25
PT977577E (pt) 2007-02-28
NZ336569A (en) 2001-04-27
EP0977577B1 (en) 2006-08-16
HUP0001043A2 (hu) 2000-09-28
EA001758B1 (ru) 2001-08-27
CN1248169A (zh) 2000-03-22
EA199900645A1 (ru) 2000-04-24
PL335134A1 (en) 2000-04-10
WO1998035683A1 (en) 1998-08-20
BR9807399A (pt) 2000-03-14
US6436970B1 (en) 2002-08-20
HU227520B1 (hu) 2011-07-28
HUP0001043A3 (en) 2002-12-28
JP2001512452A (ja) 2001-08-21
CA2276429A1 (en) 1998-08-20
DE69835594D1 (de) 2006-09-28
AU6497398A (en) 1998-09-08
EP0977577A1 (en) 2000-02-09
US6998410B2 (en) 2006-02-14
CA2276429C (en) 2007-06-19
US20020132835A1 (en) 2002-09-19
ES2271990T3 (es) 2007-04-16
NO993875L (no) 1999-08-11
EE9900279A (et) 2000-02-15
AU734122B2 (en) 2001-06-07
CN1123345C (zh) 2003-10-08
SI0977577T1 (sl) 2007-02-28
KR100640025B1 (ko) 2006-10-31
BR9807399B1 (pt) 2011-04-19
DK0977577T3 (da) 2006-12-18
JP4763104B2 (ja) 2011-08-31
TR199901772T2 (cs) 1999-09-21
HK1026145A1 (en) 2000-12-08
UA50808C2 (uk) 2002-11-15
PL190775B1 (pl) 2006-01-31
ATE336254T1 (de) 2006-09-15
NO993875D0 (no) 1999-08-11
DE69835594T2 (de) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293871B6 (cs) Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant
PL187496B1 (pl) Zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i płucnego surfaktanta do wytwarzania środka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS
US7053176B1 (en) Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders
EP1131055B1 (en) Treatment set containing lungsurfactant compositions
US7247317B2 (en) Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
AU2002338882B2 (en) Novel use of pulmonary surfactant
JP4503835B2 (ja) 急性または成人型呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）および新生児呼吸窮迫症候群（ｉｒｄｓ）の治療のための、フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体を含有する組成物
JP2001089391A (ja) Ｉｒｄｓおよびａｌｉの治療用の製薬的組成物、その使用、およびそれを有する製品

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180214