DE19705924A1 - Neue Zusammensetzungen - Google Patents

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Klaus Dr Eistetter
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Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheitszuständen, die als Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS) und Acute bzw. Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) bezeichnet werden.
Stand der Technik
Das Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ist ein beschreibender Ausdruck, der auf eine große Anzahl akuter, diffus infiltrativer Lungenläsionen unterschiedlicher Ätiologie angewendet wird, sofern sie mit einer schweren Gasaustauschstörung (insbesondere arterieller Hypoxämie) verbunden sind. Der Ausdruck ARDS wird wegen der zahlreichen klinischen und pathologischen Gemeinsamkeiten zum Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS) verwendet. Steht beim IRDS der durch die frühzei­ tige Geburt bedingte Lungensurfactant-Mangel im Vordergrund, so ist beim ARDS eine Lungensurfac­ tant-Fehlfunktion durch die auf unterschiedlichen Ätiologien basierende Erkrankung der Lunge hervor­ gerufen.
Auslösende Ursachen für ein ARDS können beispielsweise sein (zit. nach Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.) diffuse pulmonale Infektionen (z. B. durch Viren, Bakterien, Pilze), Aspiration von z. B. Magensaft oder bei Beinahe-Ertrinken, Inhalation von Toxinen oder Irritantien (z. B. Chlorgas, Stickoxide, Brandrauch), direktes oder indirektes Trauma (z. B. multiple Frakturen bzw. Lungenkontusion), systemische Reaktionen auf Entzündungen außer­ halb der Lunge (z. B. hämorrhagische Pankreatitis, gram-negative Septikämie), Transfusionen hoher Blutvolumen oder auch nach kardiopulmonalem Bypass.
Mit einer Sterblichkeit von 50-60% (Übersicht bei Schuster Chest 1995, 107: 1721-26) sind die Pro­ gnosen eines ARDS-Patienten immer noch als ungünstig zu bezeichnen.
Die Therapie des ARDS besteht hauptsächlich in der möglichst frühzeitigen Anwendung unterschied­ lichster Beatmungsformen [z. B. PEEP (positiver endexspiratorischer Druck), Erhöhung der Sauer­ stoffkonzentration der Atemluft, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation; Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] bis hin zur extracorporalen Membranoxygenierung (ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc, 1991).
Der gezielte Einsatz verschiedener Beatmungstechniken hat nur zu einer geringen Absenkung der Mortalität geführt und beinhaltet das Risiko einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen. Durch eine Be­ atmung mit Druck und hohem FiO2 (Fraction of Inspired Oxygen; Anteil von Sauerstoff in der Atem­ luft) kann die Lunge selbst geschädigt werden und dies kann zur Folge haben noch höhere Drücke und höheren FiO2 zu benötigen, um eine ausreichende Oxygenierung des Blutes zu erhalten.
Heutzutage werden ebenfalls unterschiedliche pharmakologische Lösungsansätze verfolgt. Diese schließen die Lungensurfactant-Substitution (Übersicht z. B. B. Lachmann, D. Gommers and E. P. Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; T. J. Gregory et al.: Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: A567] bis hin zur rein antientzündlichen Thera­ pie mit z. B. Prostaglandin E1 (PGE1; Abraham et al. Crit Care Med 1996, 24: 10-15) oder Glukokorti­ kosteroiden (Bernard et al. N Engl J Med 1987, 317: 1565-70) ein. Erzielte man durch die Gabe von Lungensurfactant bestimmte Erfolge (z. B. Walmrath et al. Am J Resp Crit Care Med 1996,154: 57-62), so führten die rein antientzündlichen Therapien bisher zu geringen bis keinen Erfolgen. Dies steht in gewissem Gegensatz zu den pathologischen bzw. histopathologischen Befunden beim ARDS. So wurden massive polymorphkernige Leukozyteninfiltrationen (Übersicht z. B. Thiel et al. Anaesthe­ sist 1996, 45: 113-130) in den Lungen und der Lavage von Patienten mit ARDS gefunden und eine Reihe Entzündungsmediatoren sind nachweisbar. In der Erprobung befinden sich noch PGE1 in einer liposomalen intravenösen Anwendungsform (Abraham et al. Crit Care Med 1996, 24: 10-15) sowie Substanzen, die auf die Hemmung von Phosphatidsäuren abzielen (z. B. Lisofyllin; Rice et al. Proc Natl Acad Sci 1994, 91: 3857-61) oder rekombinante humane Interleukin 1 (IL-1) Rezeptor- Antagonisten (Fisher et al. JAMA 1994, 271: 1836-43). Sowohl PGE1 als auch der IL-1 Rezeptor- Antagonist sind aber durch Nebenwirkungen in ihrer therapeutischen Anwendbarkeit begrenzt.
In der WO96/09831 werden Zusammensetzungen zur Behandlung von ARDS und IRDS angegeben, die ein Glukokortikosteroid und Lungensurfactant enthalten.
In der EP-B-0 451 215 werden Zusammensetzungen zur Verabreichung eines pharmazeutischen Wirkstoffs über die Lunge beschrieben. Diese Zusammensetzungen umfassen Liposomen, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und ein Lungensurfactant-Protein. Diese Systeme werden ebenfalls zur Behandlung von ARDS und IRDS vorgeschlagen. Die EP-B-0 055 041 beschreibt Zube­ reitungen für eine Inhalation oder Infusion zur Behandlung von Erkrankungen der Atemorgane, die einen Wirkstoff gegen Erkrankungen der Atmungsorgane und natürliches Lungensurfactant enthalten.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß durch die Verabreichung einer Kombination von N-(3,5-Di­ chlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und Lungensurfactant ein syner­ gistischer Effekt bei der Behandlung von IRDS und ARDS erreicht werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb eine Zusammensetzung zur Behandlung von IRDS und ARDS enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und/oder seine pharmakologisch verträglichen Salze und Lungensurfactant.
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen.
Die Herstellung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und Verwendung als Phosphodiesterase (PDE) IV-Hemmer ist in der WO95/01338 beschrieben. Als pharmakologisch verträgliche Salze von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluor­ methoxybenzamid seien beispielsweise erwähnt wasserlösliche und wasserunlösliche Säureaddi­ tionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Sal­ petersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hy­ droxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäu­ re, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstel­ lung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, wel­ ches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Unter Lungensurfactant werden erfindungsgemäß die zahlreichen bekannten Zusammensetzungen und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen. Es handelt sich hierbei um Zusammensetzungen von insbesondere Phospholipiden, die unter anderem noch Lungensurfactant-Proteine enthalten können. An Handelsprodukten sind zu nennen Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), ein hochgereinigtes natürliches Surfactant aus homoge­ nisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), ein synthetisches Phospholipid mit Hilfsstoffen. Als Lungensurfactant-Proteine kommen sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Frucht­ wasser, gewonnenen als auch die gentechnisch hergestellten Proteine in Frage. Erfindungsgemäß sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine und deren modifi­ zierte Derivate von Interesse. Die Aminosäuresequenzen dieser Lungensurfactant-Proteine, ihre Iso­ lierung bzw. gentechnologische Herstellung sind bekannt (z. B. aus WO-86/03408, EP-A-0 251 449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967). In EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 011 sind Phos­ pholipid-Zusammensetzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteine beschrieben, die beispielswei­ se als Komponenten der erfindungsgemäßen Zubereitungen in Frage kommen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden entweder in flüssiger Form zur intratrachealen oder intrabronchialen Verabreichung oder in Pulverform zur inhalativen Verabreichung zur Verfügung gestellt. Die Herstellung der Zusammensetzungen erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Verfahren, ggf. unter Verwendung weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe. Eine Pulverform erhält man beispielsweise indem man flüssige Lungensurfactant-Zubereitungen, z. B. wäßrige Suspensionen, mit wäßrigen Suspensionen von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenz­ amid mischt und anschließend lyophilisiert und mikronisiert. Alternativ kann eine Lösung eines Lun­ gensurfactants und N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid in ei­ nem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. tert.-Butanol, lyophilisiert und anschließend mikronisiert wer­ den. Eine Sprühtrocknung eines Gemisches einer wäßrigen Lungensurfactant-Suspension und einer wäßrigen N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid-Suspension bzw. einer Lösung eines Lungensurfactants und N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluor­ methoxybenzamid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol), Chloroform, Dichlormethan, Aceton und deren Gemische, die gegebenenfalls noch geringe Mengen Wasser enthalten können, führt ebenfalls zu pulverförmigen Zubereitungen. Die inhalative Applikation kann auch durch Vernebeln von Lösungen oder Suspension erfolgen, die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten vorteilhafterweise 1 bis 30 Gewichtsprozent N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid.
Nachfolgend wird beispielhaft die Herstellung einer pulverförmigen Zubereitung durch Sprühtrocknung beschrieben. 8,2 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 3,46 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphat­ idylglycerolammonium, 2,7 g N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenz­ amid, 0,56 g Palmitinsäure, 0,3 g Calciumchlorid und 0,2 g r-SP-C (rekombinantes Lungensurfactant- Protein SP-C) werden in 700 ml 2-Propanol/Wasser (90 : 10) gelöst und in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 110°C, Austrittstemperatur 59-61°C. Man erhält ein feines, cremefarbenes Pulver.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden 3 bis 4 mal täglich über 2 bis 4 Tage verabreicht. Bei­ spielsweise werden Zubereitungen enthaltend 4 mg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-di­ fluormethoxybenzamid und 50 mg Phospholipide 6mal im Abstand von 6 Stunden inhalativ oder intratracheal oder intrabronchial verabreicht.
Pharmakologie
Ausgewachsene (adulte) Sprague Dawley Ratten werden künstlich mit reinem Sauerstoff und einem positiv endexspiratorischen Druck (PEEP; um eine Oxygenierung der Ratten zu gewährleisten) beat­ met und so oft lavagiert, bis ihr eigener Lungensurfactant ausgewaschen ist (D. Häfner, U. Kilian and R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Häfner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332.). Dies äußert sich dadurch, daß bei den Tie­ ren die Vorwerte des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes (PaO2) von 500-550 mmHg (bei reiner Sau­ erstoffbeatmung und PEEP) auf Werte von 50-110 mmHg abfallen. Tiere der Kontrollgruppe, die nicht mit Lungensurfactant behandelt werden, bleiben mit ihrem PaO2 über die Beobachtungszeit bei diesen niedrigen Werten. Sechzig Minuten nachdem der PaO2 auf diese Werte abgefallen ist, wird Lungensurfactant bzw. Lungensurfactant zusammen mit N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmeth­ oxy-4-difluormethoxybenzamid intratracheal instilliert. Die Blutgase werden 30, 60, 90 und 120 Minu­ ten nach Instillation bestimmt.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind in Zeile A die Mittelwerte (± Standardabweichung) des PaO2 in mmHg zum Zeitpunkt 30 Minuten (konstanter PEEP von 8 cm H2O) nach der intratrachealen Instillati­ on angegeben. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die alleinige Gabe von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclo­ propylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid keinen Einfluß auf den PaO2 hat. Dies ergibt sich durch Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren. Die Gabe von Lungensurfactant (25 oder 100 mg/kg) führt zu einer Anhebung des PaO2. Der Zusatz von 600 µg/kg N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cy­ clopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid zur jeweiligen Lungensurfactant-Dosierung verbessert die PaO2-Werte gegenüber den jeweiligen Lungensurfactant-Dosierungen. Daraus ergibt sich, daß die gemeinsame Gabe von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und Lungensurfactant zu einer unerwarteten überadditiven Wirkung führt. Es ist daher möglich, einen Teil des sehr teuren Lungensurfactant einzusparen, oder aber eine verstärkte Wirkung jeder einzelnen Komponente zu erhalten.
Tabelle 1
Die im Anschluß an den Versuch durchgeführten histologischen Aufarbeitungen der Lungen dieser Tiere zeigen eine starke Bildung von sogenannten hyalinen Membranen (HM) und einen starken Ein­ strom an Entzündungszellen [z. B. polymorphkernige neutrophile Leukozyten (PMNL)] als Ausdruck der Entwicklung eines akuten Atemnot-Syndroms.
Bei der Untersuchung erfindungsgemäßer Zubereitungen enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclo­ propylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und Lungensurfactant (Phospholipid-Gemisch) mit oder ohne Surfactant-Proteine an diesem Modell wurde gefunden, daß sich die Oxygenierung und die histo­ logischen Veränderungen (Hemmung der Bildung von HM und Hemmung des Einstromes von PMNL) im Vergleich zu der alleinigen Gabe von Lungensurfactant oder N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopro­ pylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid überadditiv verbessern. Es ergibt sich hieraus, daß durch die­ sen nicht zu erwartenden synergistischen Effekt die Behandlung des IRDS und ARDS verkürzt und die mit diesen Syndromen einhergehende hohe Mortalität gesenkt werden können.

Claims (8)

1. Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS enthaltend N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclo­ propylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und/oder seine pharmakologisch verträglichen Salze und Lungensurfactant.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lungensurfactant Gemi­ sche von Phospholipiden enthalten sind.
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in natürlichem Lungensurfac­ tant vorkommende Phospholipide enthalten sind.
4. Zusammensetzungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Lungensur­ factant-Proteine enthalten sind.
5. Zusammensetzungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß SP-B und/oder SP-C und/oder deren modifizierte Derivate enthalten sind.
6. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Lungen-Lavage ge­ wonnene Lungensurfactants enthalten sind.
7. Verwendung von N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid und/oder seinen pharmakologisch verträglichen Salzen und Lungensurfactant zur Herstellung von Arz­ neimitteln zur Bekämpfung von IRDS und ARDS.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Behandlung von IRDS und ARDS.
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