DE19851617A1

DE19851617A1 - Behandlungsset

Info

Publication number: DE19851617A1
Application number: DE1998151617
Authority: DE
Inventors: Dietrich Haefner; Paul-Georg Germann; Herbert Rupp; Klaus Eistetter; Ulrich Kilian
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1998-11-10
Publication date: 2000-05-11

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Set zur Behandlung von IRDS, ALI oder ARDS, umfassend einen ersten Behälter, der ein Volumen von 50 bis 500 ml aufweist und eine pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitung enthält, wobei die Menge an Phospholipiden im Behälter 50 bis 500 mg beträgt und einen zweiten Behälter, der ein Volumen von 50 bis 500 ml aufweist und eine pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitung enthält, wobei die Menge an Phospholipiden im zweiten Behälter 1 bis 10 g beträgt.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Set zur Behandlung von Krankheitszuständen, die als Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS) und Acute bzw. Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) bezeichnet werden, mit Lungensurfactant-Zubereitungen.

Stand der Technik

ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) ist ein beschreibender Ausdruck, der auf eine große Anzahl akuter, diffus infiltrativer Lungenläsionen unterschiedlicher Ätiologie angewendet wird, sofern sie mit einer schweren Gasaustauschstörung (insbesondere arterieller Hypoxämie) verbunden sind. Der Ausdruck ARDS wird wegen der zahlreichen klinischen und pathologischen Gemeinsamkeiten zum IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) verwendet. Steht beim IRDS der durch die frühzei tige Geburt bedingte Lungensurfactant-Mangel im Vordergrund, so ist beim ARDS eine Lungensur factant-Fehlfunktion durch die auf unterschiedlichen Ätiologien basierende Erkrankung der Lunge her vorgerufen.

Seit vielen Jahren hat es sich bewährt, IRDS durch Einbringen von Lungensurfactant-Zubereitungen in die Lungen der betroffenen Kinder zu behandeln. Aus Pilotstudien ist bekannt, daß auch bei ALI (Acute Lung Injury) einschließlich ARDS Lungensurfactant-Zubereitungen klinisch wirksam sind (Übersicht z. B. B. Lachmann, D. Gommers and E. P. Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; D. Walmrath et al.: Bronchoscopic surfactant administration in patients with severe adult respiratory distress syndrome and sepsis, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 154: 57-62; T. J. Gregory et al.: Bovine surfactant therapy for patients with acute respiratory distress syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155: 1309-15). Bei dieser Art der Behandlung wird der Lungensurfactant entweder als Bolus intratracheal instilliert (IRDS und ARDS) oder über ein Bronchoskop in einzelne Lungenabschnitte instilliert (ARDS).

V. Balaraman et al. (Physiologic response and lung distribution of lavage versus bolus Exosurf® in piglets with acute lung injury, Am. J. Respir. Crit. Care Med 1996, 153: 1838-43) beschreiben die Ver abreichung von Lungensurfactant in einem Tiermodell durch Einspülen und anschließende Drainage. Gommers et al. [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to surfactant instil lation improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syn drome (ARDS), Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500] beschreiben die Durchführung einer bron choalveolären Lavage (BAL) mit verdünnter Surfactant-Suspension aus natürlichem Surfactant. An schließend wird natürlicher Lungensurfactant instilliert.

Beschreibung der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Sets zur Behandlung von IRDS und ARDS durch bronchoalveoläre Lavage mit verdünnter Lungensurfactant-Lösung und anschließende Verabreichung von Lungensurfactant.

Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird durch ein Set, umfassend einen ersten Behälter, der ein Volumen von 50 bis 500 ml aufweist und eine pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitung enthält, wobei die Menge an Phospholipiden im Surfactant 50 bis 500 mg beträgt und einen zweiten Behälter, der ein Volumen von 50 bis 500 ml aufweist und eine pulverförmige Lungensurfactant- Zubereitung enthält, wobei die Menge an Phospholipiden im Surfactant des zweiten Behälters 1 bis 10 g beträgt.

Weitere Gegenstände der Erfindung sind in den Unteransprüchen enthalten.

Erfindungsgemäß werden unter den Begriffen ARDS und IRDS die oben genannten Krankheitszu stände verstanden, wobei der Begriff ALI auch ARDS einschließen soll.

Natürlicher Lungensurfactant hat oberflächenaktive Eigenschaften; er reduziert beispielsweise die Oberflächenspannung in den Lungenbläschen. Einen einfachen und schnellen in vitro Test mit dem sich die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant bestimmen läßt, stellt z. B. die sogenannte Wil helmy Waage dar [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King R. J. and Clements J. A., Am. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]. Diese Methode gibt Hinweise auf die Lungensurfactant- Qualität, gemessen als Tätigkeit eines Lungensurfactants, eine Oberflächenspannung von nahe Null mN/m zu erreichen. Eine andere Meßvorrichtung, um die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant zu bestimmen, ist der "Pulsating Bubble Surfactometer" [Possmayer F., Yu S. und Weber M., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)].

Die Aktivität einer Lungensurfactant-Zusammensetzung kann auch mittels in vivo Tests festgestellt werden, beispielsweise so, wie in dem nachfolgenden Abschnitt "Pharmakologie" beschrieben. Durch die Messung von z. B. der Lungencompliance, des Blutgasaustausches bzw. der benötigten Beat mungsdrücke kann man Hinweise auf die Aktivität eines Lungensurfactants erhalten.

Unter Lungensurfactant-Zubereitung werden erfindungsgemäß die zahlreichen bekannten Zusammen setzungen und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen. Bevorzugt sind dabei die Zusammensetzungen, die beispielsweise in den oben beschriebe nen Tests Aktivität aufweisen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zusammensetzungen, die in ei nem solchen Test im Vergleich zu natürlichem, insbesondere humanen Lungensurfactant, eine er höhte Aktivität zeigen. Es kann sich hierbei um Zusammensetzungen handeln, die nur Phospholipide enthalten, aber auch um Zusammensetzungen, die außer den Phospholipiden unter anderem noch Lungensurfactant-Protein enthalten. An Handelsprodukten sind zu nennen Curosurf® (Serono, Phar ma GmbH, Unterschleißheim), ein hochgereinigtes natürliches Surfactant aus homogenisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwe del), ein synthetisches Phospholipid mit Hilfsstoffen. Als Lungensurfactant-Proteine kommen sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Fruchtwasser, gewonnenen als auch die gentechnisch bzw. chemisch synthetisch hergestellten Proteine in Frage. Erfindungsgemäß sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine und deren modifizierte Derivate von Interesse. Die Aminosäuresequenzen dieser Lungensurfactant- Proteine, ihre Isolierung bzw. gentechnologische Herstellung sind bekannt (z. B. aus WO 86/03408, EP-A-0 251 449, WO 89/04326, WO 87/06943, WO 88/03170, WO 91/00871, EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967). Modifizierte Derivate der mit SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine, die sich vom humanen SP-C durch den Austausch einiger Aminosäuren unterscheiden, sind z. B. in WO 91/18015 und WO 95/32992 beschrieben: Besonders hervorzuheben sind in diesem Zusammen hang die rekombinanten SP-C Derivate, die in WO 95132992 offenbart sind, insbesondere diejenigen, die sich von humanem SP-C in den Positionen 4 und 5 durch den Austausch von Cystein gegen Phe nylalanin und in der Position 32 durch den Austausch von Methionin gegen Isoleucin unterscheiden [im folgenden als rSP-C (FF/I) bezeichnet]. Unter modifizierten Derivaten der Lungensurfactant- Proteine sollen auch solche Proteine verstanden werden, die eine vollkommen eigenständig im Hin blick auf ihre Lungensurfactant-Eigenschaft konzipierte Aminosäuresequenz aufweisen, wie sie bei spielsweise in EP-A-0 593 094 und WO 92/22315 beschrieben sind. Bevorzugt genannt sei in diesem Zusammenhang das Polypeptid KL4 (INN: Sinapultid). In EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 011 sind Phospholipid-Zusammensetzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteine beschrieben, die ebenfalls als Komponenten der Zubereitungen in Frage kommen.

Erfindungsgemäß handelt es sich bei den pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen um lyophi lisierte und insbesondere um sprühgetrocknete Lungensurfactant-Zubereitungen. Lyophilisierte Zube reitungen sind beispielsweise bekannt aus WO 97/35882, WO 91/00871 und DE 32 29 179. Die WO 97126863 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zuberei tungen durch Sprühtrocknung. Erfindungsgemäß sind auf diese Weise hergestellte Zubereitungen bevorzugt. Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten 80 bis 95 Gew.-% Phospholipide, 0,5 bis 3,0 Gew.-% Lungensurfactant-Proteine, 3 bis 15 Gew.-% Fettsäure, vorzugsweise Palmitinsäu re, und 0 bis 3 Gew.-% Calciumchlorid.

Bei den Lungensurfactant-Zubereitungen im ersten und im zweiten Behälter kann es sich um Lungen surfactant-Zubereitungen mit identischer oder verschiedener Zusammensetzung handeln. Bevorzugt erwähnt sei in diesem Zusammenhang ein Behandlungsset, das im ersten Behälter (für die Spüllö sung) eine Lungensurfactant-Zubereitung enthält, die keine Lungensurfactant-Proteine aufweist (z. B. eine Zusammensetzung wie sie unter dem Namen Exosurf® im Handel ist) und im zweiten Behälter eine Lungensurfactant-Zubereitung enthält, die ein oder mehrere Lungensurfactant-Proteine, bevor zugt rSP-C (FF/I), aufweist. Damit lassen sich die in der Herstellung teuren Lungensurfactant-Proteine einsparen.

Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei dem Behälter um einen durchsichtigen Behälter aus einem geeigneten Material, der eine Beobachtung der Resuspension der Lungensurfactant-Zuberei tung bei Zugabe von Lösungsmittel ermöglicht. Als geeignete Materialien seien durchsichtiges Poly ethylen und bevorzugt Glas genannt. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Behälter um eine Glasflasche, die beispielsweise durch einen handelsüblichen Gummistopfen oder ein Septum ver schlossen sein kann. Der erste und der zweite Behälter können ein gleiches oder verschiedenes Vo lumen aufweisen. Auf dem Behälter kann auch eine Skalierung und/oder ein geeigneter Aufdruck (z. B. Spüllösung oder Instillationslösung) aufgebracht sein.

Der erste Behälter dient zur Herstellung der Lösung für die bronchoalveoläre Lavage (Spülung). Dazu wird durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels in den Behälter die pulverförmige Lungensurfac tant-Zubereitung resuspendiert. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um physiologische Kochsalzlösung, von der je nach Behältergröße und der Menge an enthaltenem Lun gensurfactant zwischen 50 und 500 ml, bevorzugt 50 bis 250 ml zugegeben werden. Aus dem Be hälter kann eine geeignete Menge zur Lavage entnommen und die Lunge hiermit gespült werden. Die Spülung kann beispielsweise mit einem Bronchoskop in bekannter Weise erfolgen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen zur bronchoalveolären Lavage 50 bis 100 ml einer Lösung die 1 bis 5 mg Phos pholipid pro ml Lösung enthält zu verwenden.

Der zweite Behälter dient zur Herstellung der Lösung für die Verabreichung der Lungensurfactant- Zubereitung. Dazu wird durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels in den Behälter die pulverför mige Lungensurfactant-Zubereitung resuspendiert. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um physiologische Kochsalzlösung, von der je nach Behältergröße und der Menge an enthaltenem Lungensurfactant zwischen 50 und 500 ml, bevorzugt 50 bis 250 ml zugegeben werden. Aus dem Behälter kann eine geeignete Menge zur Verabreichung entnommen werden. Die Verabrei chung erfolgt vorzugsweise durch intratracheale Instillation, Infusion, Bolus oder in Form einer Verne belung. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, 50 bis 100 ml einer Lösung, die 25 bis 100 mg Phospholi pide pro ml Lösung enthält zu verabreichen.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Behandlung von IRDS und ARDS durch bronchoalveoläre Lavage mit verdünnter Lungensurfactant-Lösung und anschließende Verabreichung von Lungensurfactant. Diese Behandlung wird in der Regel zweimal täglich über einen Zeitraum von 1 bis maximal 5 Tagen durchgeführt. Bevorzugt ist ein Verfahren bei dem die einge setzte verdünnte Lungensurfactant-Lösung 1 bis 10 mg Phospholipide pro ml Lösungsmittel enthält und der anschließend verabreichte Lungensurfactant 25 bis 100 mg Phospholipide pro ml Lösungs mittel enthält. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren bei dem die eingesetzte verdünnte Lungensur factant-Lösung kein oder zusätzlich 0,02 bis 1,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält und der anschließend verabreichte Lungensurfactant zusätzlich 0,5 bis 2,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungs mittel enthält. Besonders erwähnt sei ein Verfahren bei dem die eingesetzte verdünnte Lungensur factant-Lösung kein oder 0,05 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält und der anschließend verabreichte Lungensurfactant 1 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält.

Beispiele A) Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen

Die Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen erfolgt nach dem in der WO 97/26863 beschriebenen Verfahren:

Beispiel 1

7,0 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 205 mg Calciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsäure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85 : 15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Chloroform/Methanol 9 : 1 (c = 429 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Labor sprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 52-54°C. Man erhält ein lockeres Pulver.

Beispiel 2

Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfactant (erhalten durch Extraktion und Reinigungs schritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191, Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 80°C, Austrittstemperatur 50-52°C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver.

Beispiel 3

10,95 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-am monium, 418 mg Calciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsäure werden in 330 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (95 : 5, c = 484 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprüh trockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 100°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.

Beispiel 4

3,74 g (5,1 mmol) 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1,2-Dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 234 mg Palmitinsäure und 279 mg (1,9 mmol) Calciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 566 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintritts temperatur 90°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.

Beispiel 5

0,5 g RLLLLRLLLLRLLLLRLLLLR (R = Arg, L = Leu) bzw. KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK (K = Lysine; L = Leucine), 7,125 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin und 2,43 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phos phatidylglycerol-ammonium werden in 500 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 unter Erwärmen auf 45°C gelöst und anschließend in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trock nungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 85°C, Austrittstemperatur 55°C. Man erhält ein farbloses Pulver.

Beispiel 6

Eine nach Beispiel 1, 3 oder 4 erhältliche Lösung von Phospholipiden, Palmitinsäure und Calciumchlorid dihydrat wird - ohne Zugabe einer Lösung von rSP-C (FF/I) - entsprechend den Bedingungen nach Beispiel 1, 3 oder 4 sprühgetrocknet. Man erhält ein Pulver.

B. Herstellung der Behandlungssets

50 bis 500 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

100 bis 1000 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 500 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 2 bis 20 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 100 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 100 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg des nach Beispiel 4 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 100 mg des nach Beispiel 5 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 2 bis 20 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

100 bis 1000 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 500 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 2 bis 20 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 100 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 100 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg des nach Beispiel 4 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 100 mg des nach Beispiel 5 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 2 bis 20 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg eines nach Beispiel 6 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

100 bis 1000 mg eines nach Beispiel 6 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 500 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 2 bis 20 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 500 mg eines nach Beispiel 6 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 100 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 1 bis 10 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 100 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

50 bis 100 mg eines nach Beispiel 6 erhaltenen Pulvers werden in eine erste Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Spüllösung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. 2 bis 20 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Pulvers werden in eine zweite Flasche mit 250 ml Volumen und dem Aufdruck Instillationslö sung abgefüllt und die Flasche wird verschlossen.

Pharmakologie

Bei IRDS, ALI und ARDS wird die Bildung hyaliner Membranen und eine starke Infiltration von Ent zündungszellen beobachtet. Es wurde gefunden, daß die Lavage mit verdünnter Surfactant-Lösung eine Reinigung der Lunge von solchen Proteinen und Entzündungszellen, die in der Lunge von Pati enten mit den o. g. Krankheitsbildern beobachtet werden, bewirkt. Der anschließend verabreichte Lun gensurfactant trifft dann auf eine fast pathologisch einwandfreie Lunge und zeigt eine ausgeprägtere Wirkung als bei Verabreichung ohne vorherige Spülung.

In einem Tiermodell des ARDS [D. Häfner et al., Am J Resp Crit Care Med 158: 270-278, (1998)], in dem histologische Untersuchungen durchgeführt wurden, zeigte sich eine starke Bildung von hyalinen Membranen, eine starke Ödembildung und eine starke Infiltration von Entzündungszellen in den Lun gen lavagierter Tiere (beides Veränderungen, wie sie beim ARDS beim Menschen zu beobachten sind). Diese histopathologischen Veränderungen führen zur Beeinträchtigung des Gasaustausches, der als verminderter arterieller Sauerstoffpartialdruck und erhöhter arterieller Kohlendioxidpartialdruck im Blut nachweisbar ist. Basierend auf diesen Veränderungen wurde nach Ansätzen gesucht, die diese Phänomene beheben können. Ausgehend von einer möglichen Reinigung der Lunge mit Surfactant spüllösung wurde die Idee entwickelt, daß die Kombination einer Spüllösung und anschließende In stillation von z. B. rSP-C Surfactant additiv bei den Krankheitsbildern IRDS und ARDS wirken könnte.

In diesem Tiermodell des ARDS (mehrmalige Lungenlavage bei Ratten) konnten durch histologische Untersuchungen, die oben erwähnten pathologischen Veränderungen nachgewiesen werden. Diese histologischen Veränderungen gingen stark mit Veränderungen im Gasaustausch (erniedrigter arteri eller Sauerstoffpartialdruck bei erhöhtem arteriellen Kohlendioxidpartialdruck) einher. Es wurden ver schiedene Konzentrationen an Spüllösung eingesetzt und es zeigten sich die in der Abb. 1 dar gestellten Ergebnisse. Die Lungen der Tiere wurden 60 Minuten nach der letzten Lavage mit der der akute Lungenschaden induziert wurde, mit den jeweiligen Spüllösungen behandelt. Hierzu wurden jeweils 8 ml Lösung (mit den angegebenen Konzentrationen) bei Tieren mit einem Körpergewicht von ca. 250 g verwendet. Von den eingesetzten 8 ml wurden jeweils ca. 7 ml wieder zurückgewonnen. Somit blieben immer ca. 1 ml Spüllösung in der Lunge. Die Abb. 1 verdeutlicht hierbei, daß ei nerseits eine Spüllösung mit rSP-C (FF/I) Surfactant in einer Konzentration von 100 µg rSP-C (FF/I) pro ml (entspr. 5 mg Phospholipid pro ml) zu einer Wirkung führt. Diese Wirkung (gemessen am PaO₂) liegt bereits in der Größenordnung einer 2 mg/kg rSP-C (FF/I) Dosis (entspr. 100 mg/kg Phos pholipid). Der Einsatz einer Spüllösung von 20 µg rSP-C (FF/I) pro ml (1 mg Phospholipide pro ml) gefolgt von der Gabe von 2 mg/kg rSP-C (FF/I) (entspr. 100 mg/kg Phospholipid) führt zu einer Ver besserung des PaO₂ bei einer Reduktion der Streuung (SD).

Einerseits zeigen diese Untersuchungen, daß mit niedrigen Konzentrationen von rSP-C (FF/I) Sur factant [100 µg rSP-C (FF/I) pro ml (entspr. 5 mg Phospholipid pro ml)] Effekte erzielbar sind, die mit höheren Dosen nach Instillation (Konzentrationen von 0,5 mg/ml rSP-C (FF/I), entsprechend 25 mg/ml Phospholipid) zu erzielen sind. Andererseits zeigt sich, daß eine so niedrige Menge wie 400 µg/kg rSP-C (FF/I) (20 mg/kg Phospholipid) ausreicht, um eine genügende Wirkung zu erzielen. Dies be deutet eine geringere Belastung der Lunge mit Surfactant. Im Falle einer Spülung und anschließender Instillation kann es bedeuten, die Wirkung des instillierten Surfactant hält länger an und der Surfactant verteilt sich nach Spülung besser in der Lunge.

Beschreibung der Zeichnung Abb. 1

Einfluß der intratrachealen Gabe und einer Spülung mit einer Surfactantlösung sowie die Kombination von beidem im Ratten Lungen Lavage Modell. Angegeben ist der partielle arterielle Sauerstoffdruck (PaO₂ [mmHg]; angegeben als Mittelwert ± SD) zur Experimentzeit 180 min nach der letzten Lavage. Die Surfactant-Gabe und die Spülung mit Surfactant wurde 60 min nach der letzten Lavage durchge führt. Die Spüllösung wurde immer mit einem Volumen von 8 ml/Tier in den angegebenen Konzentra tionen (Zeile 1 der Abszisse) eingesetzt. In Zeile 2 der Abszisse ist die verabreichte Menge an Sur factant (intratrach. Gabe in mg Phospholipid pro kg Körpergewicht) dargestellt. Zeile 3 gibt die verab reichte Surfactantmenge in mg pro Tier wieder. Die letzte Zeile gibt die im Tier verbleibende Surfac tantmenge (Schätzung) ebenfalls in mg pro Tier an.

Claims

1. Set zur Behandlung von IRDS oder ARDS, umfassend einen ersten Behälter, der ein Volumen von 50 bis 500 ml aufweist und eine pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitung enthält, wobei die Menge an Phospholipiden im Surfactant 50 bis 500 mg beträgt und einen zweiten Behälter der ein Volumen von 50 bis 500 ml aufweist und, eine pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitung enthält, wobei die Menge an Phospholipiden im Surfactant des zweiten Behälters 1 bis 10 g be trägt.

2. Set nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um zwei Behälter mit identischen Volumen von 250 oder 500 ml handelt.

3. Set nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lungensurfactant-Zubereitung im ersten und/oder zweiten Behälter Lungensurfactant-Protein enthält.

4. Set nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß nur im zweiten Behälter Lungensurfactant- Protein enthalten ist.

5. Set nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Lungensurfactant-Protein um SP-C, SP-B und/oder deren modifizierte Derivate handelt.

6. Set nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lungensurfactant-Zubereitung im ersten Behälter 1 bis 10 mg rSP-C (FF/I) enthält und die Lungensurfactant-Zubereitung im zweiten Be hälter 20 bis 200 mg rSP-C (FF/I) enthält.

7. Verfahren zur Behandlung von IRDS und ARDS durch bronchoalveoläre Lavage mit verdünnter Lungensurfactant-Lösung und anschließende Verabreichung von Lungensurfactant.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die verdünnte Lungensurfactant- Lösung 1 bis 5 mg Phospholipide pro ml Lösungsmittel enthält und der anschließend verabreichte Lungensurfactant 25 bis 100 mg Phospholipide pro ml Lösungsmittel enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die verdünnte Lungensurfactant-Lö sung 0,02 bis 1,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält und der anschließend verabreichte Lungensurfactant 0,5 bis 2,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält.