DE10006179A1

DE10006179A1 - Neue Verwendung von Lungensurfactant zur Prophylaxe und Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen

Info

Publication number: DE10006179A1
Application number: DE2000106179
Authority: DE
Inventors: Dietrich Haefner; Andreas Keller; Frank Rathgeb; Peter Schaffer; Wilhelm Wurst; Christoph Karl
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2001-08-23

Abstract

Die Erfindung beschreibt die neue Verwendung von Lungensurfactant-Zubereitungen zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Lungensurfactant-Zubereitungen zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen.

Stand der Technik

Zur Dauerbehandlung von chronischen Lungenerkrankungen werden heutzutage verschiedene Thera pien angewendet, beispielsweise pharmakologische Therapien von Asthma durch Beta-2-Sympathomi metika, Kortikosteroide, Parasympatolytika, Theophyllin oder auch Antiallergika oder die Therapie von Lungenemphysem mit Kortikosteroiden oder durch Sauerstoff-Langzeittherapie. Chronische Lungener krankungen sind häufig mit Atemnot verbunden. Diese Atemnot kann auch, insbesondere bei Asthma und COPD, anfallsweise auftreten. Solchen Exazerbationen muss dann durch die Gabe von Kortikoste roiden oder auch mit einer invasiven oder nicht-invasiven Beatmung des Patienten, z. B. mit Sauerstoff, begegnet werden. Dabei ist oft eine stationäre Aufnahme des Patienten im Krankenhaus unumgäng lich, wie beispielsweise im Fall von akuten COPD Exazerbationen [Kessler at al.: Predictive Factors of Hospitalization for Acute Exacerbation in a Series of 64 Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Am J Respir Crit Care Med, Vol 159. pp 158-164, 1999]. Eine solche Notfallbehandlung birgt jedoch auch ein Risiko von Nebenwirkungen, z. B. kann es zu einer Schädigung der Lunge durch eine mechanische Beatmung des Patienten kommen und die Entwöhnung des Patienten von der Beatmung gestaltet sich oft problematisch [T. Weite et al., Weaning of Patients With Respiratory Failure due to COPD: Noninvasive (Face Mask) Versus Invasive (Endotracheal Tube) Ventilation, Eur Respir Top 1999; 5: 13].

Neben den oben genannten Standard Behandlungen werden in neuerer Zeit auch alternative therapeu tische Ansätze zur Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen verfolgt. So beschreiben Kuras hima et al. [A Pilot Study of Surfactant Inhalation for the Treatment of Asthmatic Attack, Jpn. J. Allergol. 40 (2), 160-163, 1991] die Ergebnisse einer Pilotstudie zur Gabe der Lungensurfactant-Zubereitung Surfacten® bei Patienten mit einem asthmatischen Anfall. Oetomo et al. (Surfactant Nebulization Does not Alter Airflow Obstruction and Bronchial Responsiveness to Histamine in Asthmatic Children, Am. J. Respir Crit Care Med 1996; 153; 1148-1152) berichten, dass die Gabe von Surfactant keine positive Wirkung bei Kindern mit Asthma zeigte. Wirtz et al. (Exogenous Surfactant Application in Respiratory Failure due to Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Respiration 1995; 62: 157-159) beschreiben die Gabe von exogenem Surfactant (Survanta®) in einem Fall von Atemversagen als Folge einer chroni schen Erkrankung des bronchopulmonalen Systems mit obstruktiver Ventilationsstörung. Lusardi et al. [Role of Surfactant in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Therapeutic Implications, Respiration 1992; 59 (suppl 1): 28-32] stellen den Wert einer solchen Therapie zur Erhöhung von Surfactant bei COPD in Frage. Anzueto et al. (Effects of Aerosolized Surfactant in Patients With Stable Chronic Bron chitis, JAMA, 1997, Vol 278, No. 17, 1426-1431) beschreiben die Effekte von Surfactant in Patienten mit stabiler chronischer Bronchitis. Griese et al. (Nebulisation of a Bovine Surfactant in Cystic Fibrosis: a Pilot Study, Eur Respir J 1997; 10: 1989-1994) beschreiben eine Pilotstudie zur Gabe von Surfactant (Alveofact®) bei Patienten mit zystischer Fibrose. In der Studie wurden keine akuten oder kurzzeitigen positiven Wirkungen bei jungen Erwachsenen mit zystischer Fibrose beobachtet.

Beschreibung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung alternativer Behandlungsmethoden und Arz neimittel zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich Lungensurfactant-Zubereitungen, insbesondere solche die rekombinant hergestellte Lungensurfactant-Proteine enthalten, zur Prophylaxe oder Behand lung von chronischen Lungenerkrankungen in Säugetieren eignen. Insbesondere kann Lungensurfac tant auch im Sinne einer Notfallbehandlung bei einer akuten Exazerbation im Verlauf einer chronischen Lungenerkrankung eingesetzt werden. Die Behandlung mit Lungensurfactant ist durch eine gute Ver träglichkeit und rasche Wirksamkeit gekennzeichnet. Die Nebenwirkungen herkömmlicher Notfallbe handlungen können verringert bzw. vermieden werden und eine Beatmung des Patienten sowie die stationäre Behandlung im Krankenhaus kann verkürzt bzw. ganz vermieden werden.

In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung daher die Verwendung einer Lungensurfactant-Zuberei tung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungener krankungen.

Bei den chronischen Lungenerkrankungen im Sinne der Erfindung handelt es sich insbesondere um Erkrankungen aus dem Formenkreis der chronischen Erkrankungen des bronchopulmonalen Systems mit obstruktiven Ventilationsstörungen (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, nachfolgend auch als COPD bezeichnet), Asthma, Zystische Fibrose, Lungenfibrose, Lungendystrophie, chronische Bronchi tis und Lungenemphysem.

Erfindungsgemäß wird unter Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen ins besondere auch die Prophylaxe oder Behandlung einer Exazerbation, insbesondere einer akuten Exazerbation, im Verlauf einer chronischen Lungenerkrankung verstanden, beispielsweise ein akuter Asthmaanfall. Unter Exazerbation einer chronischen Lungenkrankheit wird erfindungsgemäß insbeson dere die Verschlimmerung, Steigerung oder das Wiederaufbrechen einer der erfindungsgemäßen chronischen Lungenkrankheiten verstanden, wobei die Exazerbation insbesondere durch eine Ver schlechterung der Lungenfunktion gekennzeichnet sein kann. Beispielhaft genannt seien Exazerbatio nen bei Asthma die durch körperliche Belastung verursacht werden, infektbedingte Exazerbationen, durch Inhalation von Allergenen verursachte Exazerbationen, durch Inhalation kalter Luft oder toxischer Substanzen verursachte Exazerbationen und akute COPD Exazerbationen.

Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich beiden Säugetieren um Menschen.

Natürlicher Lungensurfactant hat oberflächenaktive Eigenschaften; er reduziert beispielsweise die Oberflächenspannung in den Lungenbläschen. Einen einfachen und schnellen in vitro Test mit dem sich die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant bestimmen lässt, stellt z. B. die sogenannte Willhel my Waage dar [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King R. J. and Clements J. A., Am. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]. Diese Methode gibt Hinweise auf die Lungensurfactant-Qualität, gemessen als Tätigkeit eines Lungensurfactants, eine Oberflächenspannung von nahe Null mN/m zu erreichen. Eine andere Messvorrichtung, um die Oberflächenaktivität von Lungensurfactant zu bestim men, ist der "Pulsating Bubble Surfactometer" [Possmayer F., Yu S. und Weber M., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112-120 (1984)].

Die Aktivität einer Lungensurfactant-Zubereitung kann auch mittels in vivo Tests festgestellt werden, beispielsweise so, wie von Häfner et al beschreiben (D. Häfner et al.: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278). Durch die Messung von z. B. der Lungencompliance, des Blutgasaustau sches bzw. der benötigten Beatmungsdrücke kann man Hinweise auf die Aktivität eines Lungensur factants erhalten.

Unter Lungensurfactant-Zubereitung werden erfindungsgemäß die zahlreichen bekannten Zusammen setzungen und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen. Bevorzugt sind dabei die Zusammensetzungen, die beispielsweise in den oben beschriebe nen Tests Aktivität aufweisen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zusammensetzungen, die in einem solchen Test im Vergleich zu natürlichem, insbesondere humanen Lungensurfactant, eine erhöhte Ak tivität zeigen. Es kann sich hierbei um Zusammensetzungen handeln, die nur Phospholipide enthalten, aber auch um Zusammensetzungen, die außer den Phospholipiden unter anderem noch Lungensur factant-Protein enthalten. Bevorzugte erfindungsgemäße Phospholipide sind Dipalmitoylphosphatidyl cholin (DPPC), Palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) und/oder Phosphatidylglycerol (PG). Be sonders bevorzugt handelt es sich bei den Phospholipiden um Mischungen aus verschiedenen Phos pholipiden, insbesondere um Mischungen aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG), bevorzugt im Verhältnis von 7 zu 3 bis 3 zu 7. An Handelsprodukten sind zu nennen Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), ein natürliches Surfactant aus homogenisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Boehringer Ingelheim), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Glaxo Wellcome GmbH), ein syntheti sches Phospholipid mit Hilfsstoffen. Als Lungensurfactant-Proteine kommen sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Fruchtwasser, gewonnenen als auch die gentechnisch bzw. chemisch synthetisch hergestellten Proteine in Frage. Erfindungsgemäß sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine und deren modifizierte Derivate von Interesse. Die Aminosäuresequenzen dieser Lungensurfactant-Proteine, ihre Isolierung bzw. gentechnologische Herstellung sind bekannt (z. B. aus WO 86/03408, EP-A-0 251 449, WO 89/04326, WO 87/06943, WO 88/03170, WO 91/00871, EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967). Modi fizierte Derivate der mit SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteine, die sich vom humanen SP-C durch den Austausch einiger Aminosäuren unterscheiden, sind z. B. in WO 91/18015 und WO 95/32992 beschrieben. Besonders hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang die rekombinanten SP-C Deri vate, die in WO 95/32992 offenbart sind, insbesondere diejenigen, die sich von humanem SP-C in den Positionen 4 und 5 durch den Austausch von Cystein gegen Phenylalanin und in der Position 32 durch den Austausch von Methionin gegen Isoleucin unterscheiden [im folgenden als rSP-C (FF/I) oder Lu supultid (INN) bezeichnet]. Unter modifizierten Derivaten der Lungensurfactant-Proteine sollen auch solche Proteine verstanden werden, die eine vollkommen eigenständig im Hinblick auf ihre Lungen surfactant-Eigenschaft konzipierte Aminosäuresequenz aufweisen, wie sie beispielsweise in EP-A-0 593 094 und WO 92/22315 beschrieben sind. Bevorzugt genannt sei in diesem Zusammenhang das Polypeptid KL4 (INN: Sinapultid). Die Bezeichnung Lungensurfactant-Protein umfasst erfindungsge mäß auch Mischungen unterschiedlicher Lungensurfactant-Proteine. In EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 011 sind Phospholipid-Zusammen setzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteine beschrieben, die ebenfalls als Komponenten der Zubereitungen in Frage kommen.

Als weitere Bestandteile die in Lungensurfactant-Zubereitungen vorhanden sein können, seien Fettsäu ren wie Palmitinsäure genannt. Die Lungensurfactant-Zubereitungen können auch Elektrolyte wie Cal cium-, Magnesium- und/oder Natriumsalze (beispielsweise Calciumchlorid, Natriumchlorid und/oder Natriumhydrogencarbonat) enthalten, um eine vorteilhafte Viskosität einzustellen. Bevorzugte erfin dungsgemäße Zubereitungen enthalten 80 bis 95 Gew.-% Phospholipide, 0,5 bis 3,0 Gew.-% Lungen surfactant-Proteine, 3 bis 15 Gew.-% Fettsäure, vorzugsweise Palmitinsäure, und 0 bis 3 Gew.-% Cal ciumchlorid.

Die Lungensurfactant-Zubereitungen werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Ver fahren hergestellt, beispielsweise wie in der WO 95/32992 beschrieben. Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei den Lungensurfactant-Zubereitungen um lyophilisierte und insbesondere um sprühgetrocknete Lungensurfactant-Zubereitungen. Lyophilisierte Zubereitungen sind beispielsweise be kannt aus WO 97/35882, WO 91/00871 und DE 32 29 179. Die WO 97/26863 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen durch Sprühtrocknung. Erfin dungsgemäß sind auf diese Weise hergestellte Zubereitungen bevorzugt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von chroni schen Lungenerkrankungen bei Säugetieren. Insbesondere erwähnt sei dabei auch ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Exazerbationen der erfindungsgemäßen chronischen Lungener krankungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem betroffenen Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht. Die Dosierung der Lungensurfactant-Zubereitungen erfolgt vorteilhafterweise in der für Lungensurfactant-Zubereitungen üblichen Größenordnung.

Die Verabreichung der Lungensurfactant-Zubereitung erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, vorzugsweise durch intratracheale Instillation (Infusion oder Bolus) einer Lungensurfactant-Lösung bzw. -Suspension oder in Form einer Vernebelung einer Lungensurfactant-Lösung bzw. -Suspension oder durch Vernebelung von Lungensurfactant-Pulver. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zu bereitungen für die Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Resuspendiermedium ge löst bzw. suspendiert, insbesondere wenn die Zubereitungen in lyophilisierter oder sprühgetrockneter Form vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Resuspendiermedium um physiolo gische Kochsalzlösung. Es erweist sich als vorteilhaft, Suspensionen bzw. Lösungen der erfindungs gemäßen Zubereitungen zu verabreichen, die 12,5 bis 100 mg Phospholipide pro ml Suspension ent halten. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen pro Applikation in einer solchen Menge verabreicht, dass die Menge an Phospholipiden zwischen 12,5 und 200 mg pro Kilogramm Kör pergewicht beträgt. Die Verabreichung erfolgt in der Regel ein- bis dreimal täglich über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen. Bevorzugt ist ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant Lösung 0,5 bis 2,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält. Besonders erwähnt sei ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant-Lösung 0,75 bis 1,5 mg rSP-C (FF/I) pro ml Lösungsmittel enthält. Ge wünschtenfalls kann vor der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen eine bronchoalve oläre Lavage, vorzugsweise mit verdünnter Lungensurfactant-Zubereitung durchgeführt werden. Eine solche Vorgehensweise ist beispielsweise beschrieben in Gommers et al. [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to surfactant instillation improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500J und in der WO 98/49191.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekun därpackmittel, einem eine pharmazeutische Zubereitung enthaltenden Primärpackmittel und gewünsch tenfalls einem Beipackzettel, wobei die pharmazeutische Zubereitung geeignet ist zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren und wobei auf dem Sekundärpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren hingewiesen wird, und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zubereitung um eine Lungensurfactant- Zubereitung handelt. Das Sekundärpackmittel, das die pharmazeutische Zubereitung enthaltende Pri märpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für pharmazeutische Zubereitungen dieser Art ansehen würde. Geeignete Primärpackmittel sind beispiels weise Ampullen oder Flaschen aus geeigneten Materialien wie durchsichtiges Polyethylen oder Glas oder auch geeignete Applikationsmittel wie sie üblicherweise zur Applikation von Wirkstoffen in die Lunge eingesetzt werden. Beispielhaft genannt seinen Applikationsmittel zur Vernebelung einer Wirk stoff-Lösung bzw. -Suspension oder zur Vernebelung von Wirkstoff-Pulver. Bevorzugt handelt es sich bei dem Primärpackmittel um eine Glasflasche, die beispielsweise durch einen handelsüblichen Gum mistopfen oder ein Septum verschlossen sein kann. Als geeignetes Sekundärpackmittel sei beispielhaft eine Faltschachtel genannt.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung von chro nischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren die Lungensurfactant-Zubereitungen in Kombination mit anderen zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischen Lungenerkrankungen geeigneten Arznei mitteln enthalten. Die erfindungsgemäßen Lungensurfactant-Zubereitungen eignen sich hierbei insbe sondere als Ergänzung zu einer Dauerbehandlung der Patienten mit anderen Arzneimitteln für die Pro phylaxe oder Behandlung von auftretenden Exazerbationen der chronischen Lungenerkrankungen. In Zusammenhang mit der Prophylaxe oder Behandlung von zystischer Fibrose sei insbesondere die Kombination von Lungensurfactant-Zubereitungen mit Antibiotika, insbesondere mit Tobramycin ge nannt.

Beispiele A.) Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen

Die Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen erfolgt nach dem in der WO 97/26863 beschriebenen Verfahren:

Beispiel 1

7,0 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol natrium, 205 mg Calciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsäure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85 : 15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Chloroform/Methanol 9 : 1 (c = 429 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 52-54°C. Man erhält ein lockeres Pulver.

Beispiel 2

Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfactant (erhalten durch Extraktion und Reini gungsschritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Be dingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191, Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstem peratur 80°C, Austrittstemperatur 50-52°C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver.

Beispiel 3

10,95 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholiri, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol ammonium, 418 mg Calciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsäure werden in 330 ml 2-Propa nol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (95 : 5, c = 484 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stick stoff, Eintrittstemperatur 100°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.

Beispiel 4

3,74 g (5,1 mmol) 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3- sn-phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1,2-Dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natri um, 234 mg Palmitinsäure und 279 mg (1,9 mmol) Calciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propa nol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 566 ml einer Lösung von rSP-C (FFII) in Isopropanol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.

Beispiel 5

0,5 g KL4 (INN: Sinapultide), 7,125 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin und 2,43 g 1-Palmitoyl- 2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-ammonium werden in 500 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 unter Er wärmen auf 45°C gelöst und anschließend in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 85°C, Austrittstemperatur 55°C. Man erhält ein farbloses Pulver.

Beispiel 6

Eine nach Beispiel 1, 3 oder 4 erhältliche Lösung von Phospholipiden, Palmitinsäure und Calciumchlo riddihydrat wird - ohne Zugabe einer Lösung von rSP-C (FF/I) - entsprechend den Bedingungen nach Beispiel 1, 3 oder 4 sprühgetrocknet. Man erhält ein Pulver.

B.) Herrichtung der erfindungsgemäßen Arzneimittel Beispiel 1

0,1 bis 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Pulvers werden in eine Flasche mit 100 bis 250 ml Volumen abgefüllt und die Flasche wird verschlossen. Die Flasche wird zusammen mit einem Beipackzettel in eine geeignet Faltschachtel verpackt.

Claims

1. Verwendung einer Lungensurfactant-Zubereitung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Säugetieren um Menschen handelt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den chronischen Lungenerkrankungen um eine Erkrankung aus dem Formenkreis der chronischen Erkrankungen des bronchopulmonalen Sys tems mit obstruktiven Ventilationsstörungen (COPD), Asthma, Zystische Fibrose, Lungenfibrose, Lungendystrophie, chronische Bronchitis oder Lungenemphysem handelt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Lungensurfactant-Zubereitung Phospholipide, die Lun gensurfactant-Proteine SP-B und/oder SP-C und/oder deren modifizierte Derivate, gewünschten falls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, umfasst.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Lungensurfactant Protein um rekombinant hergestelltes Lungensurfactant Protein handelt.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Lungensurfactant-Protein um Lusupultid handelt.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um die Herstellung von Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Exazerbationen der chronischen Lungenkrankheiten handelt.

8. Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen, wobei dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und phar makologisch verträgliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8 wobei die Lungensurfactant-Zubereitung Phospholipide und das Lun gensurfactant-Protein Lusupultid, gewünschtenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, umfasst.

10. Handelsprodukt, umfassend ein übliches Sekundärpackmittel, ein eine pharmazeutische Zuberei tung enthaltendes Primärpackmittel und gewünschtenfalls einen Beipackzettel, wobei die pharma zeutische Zubereitung geeignet ist zur Prophylaxe oder Behandlung von chronischen Lungener krankungen bei Säugetieren und wobei auf dem Sekundärpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Be handlung von chronischen Lungenerkrankungen bei Säugetieren hingewiesen wird und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zubereitung um eine Lungensurfactant-Zubereitung handelt.