WO2001039573A2 - Verwendung von lungensurfactant zur behandlung von legionärskrankheit - Google Patents

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WO2001039573A2
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Rolf-Peter Hummel
Peter Schaffer
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the invention relates to the new use of lung surfactant preparations for the treatment of disease states which are referred to as legionary disease
  • Legionnaire's disease is a disease caused by a gram-negative organism (Legionella pneumophilia) with a relatively high lethality.
  • Legionella pneumophilia a gram-negative organism
  • Other antibiotics or mixtures thereof are also proposed for the treatment of Legionnaire's Disease (Klein et al, Semin-Respir-Infect 1998 Jun, 13 (2) 140- 6)
  • One disadvantage of antibiotic treatment is the possible formation of resistance. Infection with Legionella pneumophilia can still be a triggering cause for ALI (Acute Lung Injury) including ARDS in some patients.
  • ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome
  • IRDS Infant Respiratory Distress Syndrome
  • the ARDS has one Pulmonary surfactant malfunction caused by the disease of the lungs based on different atiologies
  • the treatment of ARDS mainly consists in the early use of various forms of ventilation [eg PEEP (positive end-expiratory pressure) increase in oxygen concentration der Atemluft, SIMV (Synchronized Intermitten
  • pulmonary surfactant preparations are suitable for the treatment of legionary disease in mammals.
  • Treatment with pulmonary surfactant preparations can result in the formation of resistance, as is the case with Treatment with antibiotics can occur, can be avoided, the risk of developing ALI or ARDS can be reduced and thus the mortality rate associated with Legionnaires' disease can be reduced.
  • the stay of patients in intensive care units can be shortened and costs can be saved
  • the invention therefore relates to the use of a pulmonary surfactant preparation for the production of medicaments for the treatment of disease states which are referred to as legionary disease
  • legionary disease is understood to mean a disease state caused by an infection with a gram-negative organism.
  • the gram-negative organism is in particular Legionella pneumophilia
  • Natural pulmonary surfactant has surface-active properties, for example it reduces the surface tension in the alveoli
  • a simple and quick in vitro test that can be used to determine the surface activity of pulmonary surfactant is the so-called Wilhelmy Waage [Goerke J Biochim Biophys Acta, 344 241-261 (1974), King RJ and Clements JA, Am J Physicol 223 715-726 (1972)] This method gives indications of the lung surfactant quality measured as the activity of a lung surfactant to achieve a surface tension of close to zero mN / m.
  • the activity of a lung surfactant preparation can also be determined by means of in vivo tests, for example as described by Hafner et al (D Hafner et al Effects of rSP-C surfaetant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury Am J Respir C ⁇ t Care Med 1998, 158 270-278)
  • Hafner et al D Hafner et al Effects of rSP-C surfaetant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury Am J Respir C ⁇ t Care Med 1998, 158 270-278)
  • lung surfactant preparation is understood to mean the numerous known compositions and their modifications which have the function of natural lung surfactant.
  • compositions which have activity for example, in the tests described above.
  • These can be compositions which only contain phospholipids, but also compositions which, in addition to the phospholipids, also contain pulmonary surfactant protein.
  • Preferred phospholipids according to the invention are dipalmitoylphosphatidylchohn ( DPPC), palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) and / or phosphatidylglycerol (PG).
  • DPPC dipalmitoylphosphatidylchohn
  • POPG palmitoyloleylphosphatidylglycerol
  • PG phosphatidylglycerol
  • the phospholipids are particularly preferably mixtures of different phospholipids, in particular mixtures of di palmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG), preferably in a ratio of 7 to 3 to 3 to 7.
  • Commercial products include Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim), a highly purified natural surfactant from homogenized pork lungs, Survanta® ( Abbott GmbH, Wiesbaden) and Alveofact® (Dr Karl Thomae GmbH Biberach), both extracts from bovine lungs, and Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), a synthetic phospholipid with auxiliary substances.
  • Both lung surfactant proteins come from natural sources, such as lung lavage or extraction from amniotic fluid, as well as the genetically or chemically synthetically produced proteins in question.
  • the pulmonary surfactant proteins designated SP-B and SP-C and their modified derivatives are of interest.
  • amino acid sequences of this pulmonary surfactant -Protems are known (for example from WO86 / 03408, EP-A-0 251 449, WO89 / 04326, WO87 / 06943, WO88 / 03170, WO91 / 00871, EP-A-0 368 823 and EP-A-0 348 967 )
  • Modified derivatives of the pulmonary surfactant proteins designated SP-C which differ from human SP-C in that some amino acids are exchanged, are described, for example, in WO91 / 18015 and WO95 / 32992.
  • Recombinant SP-C should be particularly emphasized in this connection
  • Derivatives disclosed in WO95 / 32992 especially those derived from human SP-C in positions 4 and 5 by the exchange of cysteine for phenylalanine and in position 32 by the exchange of methionine for Differentiate between isoleucine [hereinafter referred to as rSP-C (FF / 1) or lusupultide (INN)]
  • rSP-C FF / 1
  • INN lusupultide
  • Modified derivatives of pulmonary surfactant proteins are also to be understood as meaning those proteins which have an amino acid sequence which is designed completely independently with regard to their pulmonary surfactant property as described, for example, in EP-A-0 593 094 and WO92 / 22315.
  • lung surfactant protein also includes mixtures of different lung surfactant proteins in EP-B- 0 100 910, EP-A-0 1 10 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 and EP-B-0 286 01 1 describe phospholipid compositions with and without pulmonary surfactant proteins, which can also be considered as components of the preparations
  • pulmonary surfactant preparations are fatty acids such as palmitic acid.
  • the pulmonary surfactant preparations can also contain electrolytes such as calcium, magnesium and / or sodium salts (for example calcium chloride, sodium chloride and / or sodium hydrogen carbonate) by one Setting advantageous viscosity
  • Preferred preparations according to the invention contain 80 to 95% by weight of phospholipids, 0.5 to 3.0% by weight of pulmonary surfactant proteases, 3 to 15% by weight of fatty acid, preferably palmitic acid, and 0 to 3% by weight of Cal - ciumchlo ⁇ d
  • the pulmonary surfactant preparations are produced by processes known per se and familiar to the person skilled in the art, for example as described in WO95 / 32992.
  • the lung surfactant preparations are preferably lyophilized and, in particular, spray-dried lung surfactant preparations. Lyophilized preparations are known, for example, from WO97 / 35882, WO91 / 00871 and DE 3229179 Preparations produced in this way are preferred according to the invention by spray drying
  • the invention further relates to a method for the treatment of mammals, including humans, who are suffering from Legionnaires' disease.
  • the method is characterized in that the sick mammal is administered a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of a lung surfactant preparation.
  • the dosage of the lung surfactant preparations takes place in the order of magnitude customary for pulmonary surfactant preparations.
  • the pulmonary surfactant preparations are preferably administered to the patient in the treatment of legionary disease before the development of an ALI or ARDS condition.
  • the invention therefore also relates to a method for the prophylaxis of ALI or ARDS in mammals, who suffer from Legionnaire's disease
  • the pulmonary surfactant preparation is administered in a manner known to the person skilled in the art, preferably by intratracheal instillation (infusion or bolus) of a pulmonary surfactant solution or suspension (eg via a catheter or a bronchoscope) or in the form of nebulization of a pulmonary surfactant solution or suspension or by nebulization of pulmonary surfactant powder.
  • the preparations according to the invention are preferably dissolved or suspended for administration in a suitable solvent or resuspending medium, in particular if the preparations are in lyophilized or spray-dried form.
  • the suitable resuspending medium is preferably physiological saline solution.
  • Preparations according to the invention are administered per application in an amount such that the amount of phospholipids is between 12.5 and 200 mg per kilogram of body weight.
  • the administration is generally carried out one to three times (or one to four times l) daily for a period of 1 to 7 days.
  • a method in which the pulmonary surfactant solution used contains 0.5 to 2.0 mg of rSP-C (FF / I) per ml of solvent is preferred.
  • a method in which the method used is particularly mentioned Pulmonary surfactant solution contains 0.75 to 1.5 mg of rSP-C (FF / I) per ml of solvent.
  • bronchoalveolar lavage preferably with diluted pulmonary surfactant preparation
  • bronchoalveolar lavage can be carried out before the preparations according to the invention are administered.
  • Such a procedure is described, for example, in Gommers et al [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfaetant suspension p ⁇ or to surfaetant instillation improves the effectiveness of surfaetant therapy in expe ⁇ mental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med 1998, 24 494-500] and ⁇ n W098 / 49191
  • Another object of the invention is a commercial product, consisting of a conventional secondary packaging, a pharmaceutical packaging containing a pharmaceutical preparation (for example, an ampoule) and, if desired, an instruction leaflet, the pharmaceutical preparation being suitable for the treatment of legionnaire's disease and being on the secondary packaging or on the instruction leaflet the commercial product is advised of the suitability of the pharmaceutical preparation for the prophylaxis or treatment of the diseases mentioned, and the pharmaceutical preparation is a pulmonary surfactant preparation.
  • the secondary packaging, the primary packaging containing the pharmaceutical preparation and the package insert otherwise correspond to what the Expert was regarded as the standard for pharmaceutical preparations of this type
  • the invention also relates to medicaments for the treatment of legionary disease which contain lung surfactant preparations in combination with other medicaments which are suitable for the treatment of legionary disease.
  • the combination with antibiotics may be mentioned by way of example. These combinations can be fixed or free combinations.
  • Powdered pulmonary surfactant preparations are produced using the process described in WO97 / 26863:
  • a solution of surfaetant obtained from beef lungs (obtained by extraction and purification steps, as described, for example, in EP 406732) in chloroform / methanol is spray-dried under the following conditions: Laboratory spray dryer Büchi B 191, drying gas nitrogen, inlet temperature 80 ° C., outlet temperature 50 - 52 ° C. A fine, yellowish powder is obtained.
  • a solution of phospholipids, palmitic acid and calcium chloride dihydrate obtainable according to Example 1, 3 or 4 is spray-dried - without adding a solution of rSP-C (FF / I) - according to the conditions according to Example 1, 3 or 4.
  • a powder is obtained.

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Abstract

Die Erfindung beschreibt die neue Verwendung von Lungensurfactant-Zubereitungen zur Behandlung der Legionärskrankheit.

Description

Neue Verwendung von Lungensurfactant
Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von Lungensurfactant-ZuDereitungen zur Behandlung von Krankheitszustanden, die als Legionarskrankheit bezeichnet werden
Stand der Technik
Bei der Legionarskrankheit handelt es sich um eine durch einen gram negativen Organismus (Legionella pneumophilia) hervorgerufene Krankheit mit relativ hoher Letalitat Zur Behandlung der Legionarskrankheit werden gegenwartig hauptsächlich Antibiotika oder Gemische verschiedener Antibiotika eingesetzt Erythromyαn ist dabei der am häufigsten eingesetzte Wirkstoff zur Behandlung der Legionarskrankheit (Dedicoat et al , J Antimicrob Chemother 1999, Jun , 43(6) 747-52) jedoch werden auch andere Antibiotika oder Gemische davon zur Behandlung der Legionarskrankheit vorgeschlagen (Klein et al , Semin-Respir-Infect 1998 Jun, 13(2) 140-6) Als Nachteile der Behandlung mit Antibiotika ist jedoch eine mögliche Bildung von Resistenzen zu nennen Die Infektion mit Legionella pneumophilia kann bei manchen Patienten weiterhin auslosende Ursache für ALI (Acute Lung Injury) einschließlich ARDS sein ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) ist ein beschreibender Ausdruck, der auf eine große Anzahl akuter, diffus infiltrativer Lungenlasionen unterschiedlicher Atiologie angewendet wird, sofern sie mit einer schweren Gasaustauschstorung (insbesondere arterieller Hypoxamie) verbunden sind (G R Bernard et al Report of the Ameπcan-European consensus Conference on ARDS definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical tπal coordination, Intensive Care Mediane, 1994, 20 225-232) Der Ausdruck ARDS wird wegen der zahlreichen klinischen und pathologischen Gemeinsamkeiten zum IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) verwendet Steht beim IRDS der durch die frühzeitige Geburt bedingte Lungensurfactant-Mangel im Vordergrund, so ist beim ARDS eine Lungensurfactant-Fehlfunktion durch die auf unterschiedlichen Atiologien basierende Erkrankung der Lunge hervorgerufen Die Therapie des ARDS besteht gegenwartig hauptsächlich in der möglichst frühzeitigen Anwendung unterschiedlichster Beatmungsformen [z B PEEP (positiver endexspiratoπ- scher Druck) Erhöhung der Sauerstoffkonzentration der Atemluft, SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation, Harnson s Pπnciples of Internal Mediane 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int Book Comp)] bis hin zur extracorporalen Membranoxygenierung (ECMO, Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Ine, 1991 ) Der gezielte Einsatz verschiedener Beatmungstechniken hat nur zu einer geringen Absenkung der Mortalität gefuhrt und beinhaltet das Risiko einen Circulus vitiosus in Gang zu setzen Durch eine Beatmung mit Druck und hohem Fι02 (Fraction of In- spired Oxygen, Anteil von Sauerstoff in der Atemluft) kann die Lunge selbst geschadigt werden und dies kann zur Folge haben noch höhere Drucke und höheren Fι02 zu benotigen, um eine ausreichende Oxygenierung des Blutes zu erhalten
Neumeister et al (Biol Neonate 1996 70, No 2 128-34, 1996) beschreiben die Effekte der Surfactant- Zubereitungen Alveofact®, Survanta® oder Exosurf® auf Bakterienwachstum in vitro Es wird beschrieben, dass die genannten Surfactant-Zubereitungen das Wachstum von Legionella pneumophilia in vitro nicht beeinflussen
Beschreibung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung alternativer Behandlungsmethoden und Arzneimittel zur Behandlung der Legionarskrankheit in Saugetieren Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich Lungensurfactant Zubereitungen zur Behandlung der Legionarskrankheit bei Saugetieren eignen Durch die Behandlung mit Lungensurfactant Zubereitungen kann eine mögliche Resi- stenzbildung, wie sie bei der Behandlung mit Antibiotika auftreten kann, vermieden werden, das Risiko der Entstehung eines ALI bzw ARDS kann vermindert werden und somit die mit der Legionarskrankheit verbundene Mortalitatsrate gesenkt werden Der Aufenthalt von Patienten auf Intensivstationen kann verkürzt werden und somit Kosten eingespart werden
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung daher die Verwendung einer Lungensurfactant-Zuberei- tung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitszustanden die als Legionarskrankheit bezeichnet werden
Erfinduπgsgemaß wird unter dem Begriff Legionarskrankheit ein durch eine Infektion mit einem gram negativen Organismus verursachter Krankheitszustand verstanden Bei dem gram negativen Organismus handelt es sich insbesondere um Legionella pneumophilia
Natürlicher Lungensurfactant hat oberflächenaktive Eigenschaften, er reduziert beispielsweise die Oberflachenspannung in den Lungenbläschen Einen einfachen und schnellen in vitro Test mit dem sich die Oberflachenaktivitat von Lungensurfactant bestimmen laßt, stellt z B die sogenannte Wilhelmy Waage dar [Goerke J Biochim Biophys Acta, 344 241-261 (1974), King R J and Clements J A , Am J Physicol 223 715-726 (1972)] Diese Methode gibt Hinweise auf die Lungensurfactant-Qualitat gemessen als Tätigkeit eines Lungensurfactants, eine Oberflachenspannung von nahe Null mN/m zu erreichen Eine andere Messvorrichtung um die Oberflachenaktivitat von Lungensurfactant zu bestim- men, ist der "Pulsating Bubble Surfactometer" [Possmayer F Yu S und Weber M , Prag Resp Res , Ed v Wiehert, Vol 18 1 12-120 (1984)]
Die Aktivität einer Lungensurfactant-Zubereitung kann auch mittels in vivo Tests festgestellt werden, beispielsweise so, wie von Hafner et al beschreiben (D Hafner et al Effects of rSP-C surfaetant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury Am J Respir Cπt Care Med 1998, 158 270-278) Durch die Messung von z B der Lungencompliance, des Blutgasaustausches bzw der benotigten Beatmungsdrucke kann man Hinweise auf die Aktivität eines Lungensurfactants erhalten
Unter Lungensurfactant-Zubereitung werden erfindungsgemaß die zahlreichen bekannten Zusammensetzungen und deren Abwandlungen verstanden, die die Funktion von natürlichem Lungensurfactant besitzen Bevorzugt sind dabei die Zusammensetzungen, die beispielsweise in den oben beschriebenen Tests Aktivität aufweisen Besonders bevorzugt sind diejenigen Zusammensetzungen, die in einem solchen Test im Vergleich zu naturlichem, insbesondere humanen Lungensurfactant, eine erhöhte Aktivität zeigen Es kann sich hierbei um Zusammensetzungen handeln, die nur Phospholipide enthalten, aber auch um Zusammensetzungen, die außer den Phospholipiden unter anderem noch Lungensur- factant-Protem enthalten Bevorzugte erfindungsgemaße Phospholipide sind Dipalmitoylphosphati- dylchohn (DPPC), Palmitoyloleylphosphatidylglycerol (POPG) und/oder Phosphatidylglycerol (PG) Besonders bevorzugt handelt es sich bei den Phospholipiden um Mischungen aus verschiedenen Phospholipiden, insbesondere um Mischungen aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Palmi- toyloleylphosphatidylglycerol (POPG), bevorzugt im Verhältnis von 7 zu 3 bis 3 zu 7 An Handelsprodukten sind zu nennen Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), ein hochgereinigtes natürliches Surfaetant aus homogenisierten Schweinelungen, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) und Alveofact® (Dr Karl Thomae GmbH Biberach), beides Extrakte aus Rinderlungen, sowie Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), ein synthetisches Phospholipid mit Hilfsstoffen Als Lungen- surfactant-Proteine kommen sowohl die aus natürlichen Quellen, wie beispielsweise Lungen-Lavage oder Extraktion aus Fruchtwasser, gewonnenen als auch die gentechnisch bzw chemisch synthetisch hergestellten Proteine in Frage Erfindungsgemaß sind insbesondere die mit SP-B und SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteme und deren modifizierte Derivate von Interesse Die Aminosaurese- quenzen dieser Lungensurfactant-Proteme, ihre Isolierung bzw gentechnologische Herstellung sind bekannt (z B aus WO86/03408, EP-A-0 251 449, WO89/04326, WO87/06943, WO88/03170, WO91/00871 , EP-A-0 368 823 und EP-A-0 348 967) Modifizierte Derivate der mit SP-C bezeichneten Lungensurfactant-Proteme, die sich vom humanen SP-C durch den Austausch einiger Aminosäuren unterscheiden, sind z B in WO91/18015 und W095/32992 beschrieben Besonders hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang die rekombinanten SP-C Derivate, die in W095/32992 offenbart sind, insbesondere diejenigen, die sich von humanem SP-C in den Positionen 4 und 5 durch den Austausch von Cystein gegen Phenylalanin und in der Position 32 durch den Austausch von Methionin gegen Isoleucin unterscheiden [im folgenden als rSP-C (FF/1) oder Lusupultid (INN) bezeichnet] Unter modifizierten Derivaten der Lungensurfactant-Proteme sollen auch solche Proteine verstanden werden, die eine vollkommen eigenständig im Hinblick auf ihre Lungensurfactant-Eigenschaft konzipierte Ami- nosauresequenz aufweisen, wie sie beispielsweise in EP-A-0 593 094 und W092/22315 beschrieben sind Bevorzugt genannt sei in diesem Zusammenhang das Polypeptid KL4 (INN Sinapultid) Die Bezeichnung Lungensurfactant-Protein umfaßt erfindungsgemaß auch Mischungen unterschiedlicher Lungensurfactant-Proteme In EP-B-0 100 910, EP-A-0 1 10 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 und EP-B-0 286 01 1 sind Phospholipid-Zusammensetzungen mit und ohne Lungensurfactant-Proteme beschrieben, die ebenfalls als Komponenten der Zubereitungen in Frage kommen
Als weitere Bestandteile die in Lungensurfactant-Zubereitungen vorhanden sein können, seien Fettsauren wie Palmitinsaure genannt Die Lungensurfactant-Zubereitungen können auch Elektrolyte wie Cal- cium-, Magnesium- und/oder Natriumsalze (beispielsweise Calciumchloπd, Natπumchloπd und/oder Natπumhydrogencarbonat) enthalten, um eine vorteilhafte Viskosität einzustellen Bevorzugte erfin- dungsgemaße Zubereitungen enthalten 80 bis 95 Gew -% Phospholipide, 0,5 bis 3,0 Gew -% Lungensurfactant-Proteme, 3 bis 15 Gew -% Fettsaure, vorzugsweise Palmitinsaure, und 0 bis 3 Gew -% Cal- ciumchloπd
Die Lungensurfactant-Zubereitungen werden nach an sich bekannten, dem Fachmann gelaufigen Verfahren hergestellt, beispielsweise wie in der W095/32992 beschrieben. Erfindungsgemaß bevorzugt handelt es sich bei den Lungensurfactant-Zubereitungen um lyophi sierte und insbesondere um sprühgetrocknete Lungensurfactant-Zubereitungen Lyophihsierte Zubereitungen sind beispielsweise bekannt aus W097/35882, WO91/00871 und DE 3229179 Die W097/26863 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von pulverformigen Lungensurfactant-Zubereitungen durch Sprühtrocknung Erfindungsgemaß sind auf diese Weise hergestellte Zubereitungen bevorzugt
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Saugetieren einschließlich Menschen, die an der Legionarskrankheit erkrankt sind Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem erkrankten Saugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch vertragliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht Die Dosierung der Lungensurfactant- Zubereitungen erfolgt in der für Lungensurfactant-Zubereitungen üblichen Größenordnung Erfindungsgemaß bevorzugt werden die Lungensurfactant-Zubereitung bei der Behandlung der Legionarskrankheit dem Patienten vor der Entwicklung eines ALI bzw ARDS Zustandes verabreicht Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Prophylaxe von ALI bzw ARDS bei Saugetieren, die an der Legionarskrankheit erkrankt sind
Die Verabreichung der Lungensurfactant-Zubereitung erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, vorzugsweise durch intratracheale Instillation (Infusion oder Bolus) einer Lungensurfactant-Losung bzw -Suspension (bsp über einen Katheter oder ein Bronchoskop) oder in Form einer Vernebelung einer Lungensurfactant-Losung bzw -Suspension oder durch Vernebelung von Lungensurfactant- Pulver Bevorzugt werden die erfindungsgemaßen Zubereitungen für die Verabreichung in einem geeigneten Losungsmittel oder Resuspendiermedium gelost bzw suspendiert, insbesondere wenn die Zubereitungen in lyophihsierter oder sprühgetrockneter Form vorliegen Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Resuspendiermedium um physiologische Kochsalzlosung Es erweist sich als vorteilhaft, Suspensionen bzw Losungen der erfindungsgemaßen Zubereitungen zu verabreichen, die 12,5 bis 100 mg Phospholipide pro ml Suspension enthalten Vorzugsweise werden die erfindungsgemaßen Zubereitungen pro Applikation in einer solchen Menge verabreicht, dass die Menge an Phospholipiden zwischen 12,5 und 200 mg pro Kilogramm Korpergewicht betragt Die Verabreichung erfolgt in der Regel ein- bis dreimal (oder ein- bis viermal) täglich über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen Bevorzugt ist ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant Losung 0,5 bis 2,0 mg rSP-C (FF/I) pro ml Losungsmittel enthalt Besonders erwähnt sei ein Verfahren bei dem die eingesetzte Lungensurfactant-Losung 0,75 bis 1 ,5 mg rSP-C (FF/I) pro ml Losungsmittel enthalt Gewunschtenfalls kann vor der Verabreichung der erfindungsgemaßen Zubereitungen eine bronchoalveolare Lavage, vorzugsweise mit verdünnter Lungensurfactant-Zubereitung durchgeführt werden Eine solche Vorgehensweise ist beispielsweise beschrieben in Gommers et al [Bronchoalveolar lavage with a diluted surfaetant Suspension pπor to surfaetant instillation improves the effectiveness of surfaetant therapy in expeπmental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med 1998, 24 494-500] und ιn der W098/49191
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekundarpackmittel, einem eine pharmazeutische Zubereitung enthaltenden Pπmarpackmittel (beispielsweise eine Ampulle) und gewunschtenfalls einem Beipackzettel, wobei die pharmazeutische Zubereitung geeignet ist zur Behandlung der Legionarskrankheit und wobei auf dem Sekundarpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung der genannten Krankheiten hingewiesen wird, und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zubereitung um eine Lungensurfactant-Zubereitung handelt Das Sekundarpackmittel, das die pharmazeutische Zubereitung enthaltende Primarpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für pharmazeutische Zubereitungen dieser Art ansehen wurde
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel zur Behandlung der Legionarskrankheit die Lungensurfactant-Zubereitungen in Kombination mit anderen zur Behandlung der Legionarskrankheit geeigneten Arzneimitteln enthalten Beispielhaft genannt sei die Kombination mit Antibiotika Bei diesen Kombinationen kann es sich um fixe oder freie Kombinationen handeln Beispielhaft genannt seien Kombinationen von Lungensurfactant-Zubereitungen mit Erythromyαn, gewunschtenfalls in Kombination mit R fampicin Beispiele
A.) Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen
Die Herstellung pulverförmiger Lungensurfactant-Zubereitungen erfolgt nach dem in der W097/26863 beschriebenen Verfahren:
Beispiel 1
7,0 g 1 ,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natπum, 205 mg Caiciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsaure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85:15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Chloroform/Methanol 9:1 (c = 429 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 52 - 54°C. Man erhält ein lockeres Pulver.
Beispiel 2
Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfaetant (erhalten durch Extraktion und Reinigungsschritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191 , Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 80°C, Austrittstemperatur 50 - 52°C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver.
Beispiel 3
10,95 g 1 ,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-am- monium, 418 mg Caiciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsaure werden in 330 ml 2-Propanol/Wasser (85:15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (95: 5, c = 484 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 100°C, Austrittstemperatur 58 - 60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.
Beispiel 4
3,74 g (5,1 mmol) 1 ,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1 ,2-Dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 234 mg Palmitinsaure und 279 mg (1 ,9 mmol) Caiciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 566 ml einer Lösung von rSP-C (FF/I) in Isopropanol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 58 - 60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.
Beispiel 5
0,5 g KL4 (INN: Sinapultid), 7,125 g 1 ,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin und 2,43 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl- 3-sn-phosphatidylglycerol-ammonium werden in 500 ml Chloroform/Methanol 1 : 1 unter Erwärmen auf 45°C gelöst und anschließend in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 85°C, Austrittstemperatur 55°C. Man erhält ein farbloses Pulver.
Beispiel 6
Eine nach Beispiel 1 , 3 oder 4 erhältliche Lösung von Phospholipiden, Palmitinsaure und Caiciumchloriddihydrat wird - ohne Zugabe einer Lösung von rSP-C (FF/I) - entsprechend den Bedingungen nach Beispiel 1 , 3 oder 4 sprühgetrocknet. Man erhält ein Pulver.

Claims

Anspruche
Verwendung einer Lungensurfactant-Zubereitung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitszustanden die als Legionarskrankheit bezeichnet werden
Verwendung nach Anspruch 1 , wobei es sich bei der Lungensurfactant-Zubereitung um Gemische von Phospholipiden und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe handelt
Verwendung nach Anspruch 2, wobei in der Lungensurfactant-Zubereitung zusätzlich Lungensurfactant-Proteme enthalten sind
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei den Lungensurfactant-Proteiπen um SP-B und/oder SP-C und/oder deren modifizierte Derivate handelt
Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Lungensurfactant-Protein um Lusupultide handelt
Verwendung einer Lungensurfactant-Zubereitung zur Behandlung von Krankheitszustanden die als Legionarskrankheit bezeichnet werden
Verfahren zur Behandlung von Saugetieren einschließlich Menschen, die an der Legionarskrankheit erkrankt sind, wobei dem erkrankten Saugetier eine therapeutisch wirksame und pharmako- logisch vertragliche Menge einer Lungensurfactant-Zubereitung verabreicht wird
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Lungensurfactant-Zubereitung vor der Entwicklung eines ALI oder ARDS Zustandes beim Saugetier verabreicht wird
Handelsprodukt, umfassend ein übliches Sekundarpackmittel, ein eine pharmazeutische Zubereitung enthaltendes Pπmarpackmittel (beispielsweise eine Ampulle) und gewunschtenfalls einen Bei- packzettel, wobei die pharmazeutische Zubereitung geeignet ist zur Behandlung der Legionarskrankheit und wobei auf dem Sekundarpackmittel oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung der pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung der genannten Krankheit hingewiesen wird, und wobei es sich bei der pharmazeutischen Zubereitung um eine Lungensurfactant-Zubereitung handelt
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