KR100640025B1

KR100640025B1 - 3-(시클로프로필메톡시)-ｎ-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 및 폐 계면활성제를 포함하는 성인성호흡 곤란 증후군 및 영아 호흡 장애 증후군을 치료하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR100640025B1
Application number: KR1019997007400A
Authority: KR
Inventors: 게르만파울-게오르그; 킬리안울리히; 보이메롤프; 암슐러헤르만; 크뤼거우베; 해프너디트리히; 아이스테터클라우스
Original assignee: 알타나 파마 아게
Priority date: 1997-02-17
Filing date: 1998-02-14
Publication date: 2006-10-31
Also published as: EP0977577B1; DE69835594D1; DE69835594T2; CZ293871B6; NO323594B1; AU6497398A; EE04094B1; CA2276429C; NO993875L; EA199900645A1; HK1026145A1; EP0977577A1; CN1248169A; CA2276429A1; US6998410B2; KR20000071112A; UA50808C2; JP2001512452A; EA001758B1; HUP0001043A3

Abstract

본 발명은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약물학적 허용가능한 염 및 폐 계면활성제를 포함하는 IRDS 및 ARDS의 치료를 위한 신규한 조성물에 관한 것이다.

Description

3-(시클로프로필메톡시)-Ｎ-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 및 폐 계면활성제를 포함하는 성인성 호흡 곤란 증후군 및 영아 호흡 장애 증후군을 치료하기 위한 조성물{COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ARDS OR IRDS CONTAINING 3-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLORO-4-PYRIDINYL)-4-(DIFLUOROMETHOXY)BENZAMIDE AND LUNG SURFACTANT}

본 발명은 영아 호흡 장애 증후군(IRDS) 및 급성 또는 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS)로 나타나는 질환 상태를 치료하기 위한 신규한 조성물에 관한 것이다.

성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS)은 심각한 가스 교환 장애(특히, 동맥 저산소혈증)와 관련될 경우 여러가지 병인의 다양한 급성, 확산성 침윤성 폐 손상에 사용되는 표현이다. 성인성 호흡 곤란 증후군은 영아 호흡 장애 증후군(IRDS)과 공통적인 다수의 임상적 및 병리학적 특징을 갖기 때문에 약어 ARDS를 사용한다. IRDS의 경우에는 조산에 의한 폐 계면활성 결핍증이 우세하게 발생하며, ARDS의 경우에는 여러가지 병인에 의한 폐 상태로 인해서 폐 계면활성 기능부전이 일어난다.

ARDS에 대한 발생 원인은 예를 들면 확산성 폐 감염(예, 바이러스, 박테리아, 진균에 의한), 위액의 흡인 또는 익사 직전의 흡인, 독소 또는 자극원(예, 염소 가스, 질소 산화물, 연기)의 흡입, 직접적 외상 또는 간접적 외상(예, 다발성 골절 또는 폐 좌상), 전신성 반응에 의한 폐 표면의 염증 (예, 출혈성 췌장염, 그람 음성균 패혈증), 다량의 혈액 수혈 또는 심폐 바이패스에 의한 다량의 수혈 등이 있다. 이들은 참조 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 10th Ed. 1983 맥그로-힐 인터내셔날 북 컴파니]에 기재되어 있는 것을 인용하였다.

사망률이 50∼60%에 육박하기 때문에 [Schuster Chest의 조사, 1995, 107:1721-26], ARDS 환자가 나타내는 전조는 여전히 불길한 것으로 여겨지고 있다.

ARDS의 치료는 주로 다양한 형태의 환기[예, PEEP(능동성 종말 호기압; 호흡 공기의 산소 농도를 증가시킴), SIMV(동시 간헐적 강제 환기; Harrison's Principles of Internal Medicine 10th Ed. 1983, 맥그로-힐 인터내셔날 북 컴파니]로부터 체외 막 산소 투여(ECMO; Zapol and Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, 마셀 데커 인코포레이티드 1991)에 이르기까지 가능한한 초기에 시술하는 것으로 이루어진다.

다양한 환기 기술의 특정한 작용은 사망률만을 낮추게 되며, 운동시 악성 순환을 형성하게 될 위험이 내포되어 있다. 압력 및 높은 FiO₂(흡식 산소 분율; 호흡 공기내의 산소의 비율)로 환기시키면, 폐 자체가 손상될 수 있으며, 이에 의한 결과로서 혈액내의 적절한 산소 투여를 위해서는 고압 및 높은 FiO₂이 요구될 수 있다.

최근 이의 해결책에 대한 다양한 약물학적 접근이 수행되고 있다. 이의 예로는 폐 계면활성 치환법[서베이, 예를 들면 B. Lachmann, D. Gommers 및 E.P. Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19:581-91; T.J. Gregory et al.: Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567], 예를 들면 프로스타글란딘 E₁(PGE₁; Abraham et al., Crit Care Med. 1996, 24:10-15) 또는 글루코코르티코스테로이드(Bernard et al., N. Engl. Med. 1987, 317:1565-70)를 사용한 순수 항염증성 치료 등이 있다. 폐 계면활성제를 투여하여 상당한 성공을 거두기는 하였지만[예, Walmrath et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 154:57-62], 순수한 항염증성 치료는 성공을 거두기가 거의 힘들었다. 이는 ARDS에 관한 병리학 또는 조직병리학적 소견과는 직접적으로 대치되는 사항으로서, 대량의 다형핵성 백혈구 침윤[서베이, 예를 들면 Thiel et al., Anesthesist. 1996, 45:113-130]이 ARDS를 지닌 환자의 폐 및 세정물에서 관찰되었으며, 다양한 염증 매개체가 검출되었다. 테스트에서, PGE₁은 리포좀 정맥내 투여 제형[참고 문헌: Abraham et al., Crit. Care Med. 1996, 24:10-15] 뿐 아니라, 포스파티드산[예, 리소필린, Rice et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91:3857-61] 또는 재조합 사람의 인터류킨 1 (IL-1) 수용체 길항물질[Fisher et al., JAMA 1994, 271:1836-43]의 억제를 목표로 하는 물질에 추가로 존재한다. 그러나, PGE₁ 및 IL-1 수용체 길항물질 모두는 이의 치료학적 용도가 부작용에 의해 제한받게 된다.

WO96/09831에는 글루코코르티코스테로이드 및 폐 계면활성제를 포함하는 ARDS 및 IRDS의 치료 조성물이 개시되어 있다. EP-B-0,451,215에는 폐를 경유하는 약학적 활성 화합물을 투여하기 위한 조성물이 기재되어 있다. 이러한 조성물은 약학적 활성 화합물 및 폐 계면활성 단백질을 포함하는 리포좀을 포함한다. 이러한 시스템은 또한 ARDS 및 IRDS의 치료를 위해 제안되어 있다. EP-B-0,055,041에는 호흡 기관의 장애의 치료를 위한 침출 또는 흡입을 위한 제제가 기재되어 있는데, 이 제제는 호흡 기관의 장애에 대한 활성 화합물 및 천연의 폐 계면활성제를 포함한다. ARDS 및 IRDS의 치료용 조성물은 기재되어 있지 않다.

N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및 폐 계면활성제의 조합물을 투여하면 IRDS 및 ARDS 치료에서 상승 효과를 얻을 수 있다는 놀라운 사실이 발견되었다.

그러므로, 본 발명은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약학적 허용염 및 폐 계면활성제를 포함하는 IRDS 및 ARDS의 치료용 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명의 추가의 구체예는 하기의 청구의 범위를 따른다.

N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 제법 및 포스포디에스테라제(PDE) IV 억제제로서의 용도는 WO95/01338에 기재되어 있다. N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 약학적 허용가능한 염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산을 비롯한 산과의 수용성 산 부가염 또는 수불용성 산 부가염을 들 수 있으며, 산은 1가 염기성 산 또는 다가 염기성 산이냐에 따라 그리고 어느 염을 원하느냐에 따라 등몰 정량비 또는 이와는 다른 정량비로 염 제조에 사용된다.

본 발명에 의하면 폐 계면활성제는 천연의 폐 계면활성제의 기능을 갖는 다수의 공지된 조성물 및 이의 변형물을 의미하는 것으로 이해한다. 천연의 폐 계면활성제는 계면활성 특성을 지니며, 폐의 폐포 부분에서의 표면 장력을 감소시킨다. 계면활성 제제의 계면 활성을 측정하기 위한 단순하고 신속한 정량적 시험관내 분석은 예를 들면 Wilhelmy 밸런스가 있다. [참조 문헌 : Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344:241-261 (1974); King R.J. 및 Clements J.A., Am. J. Physiol. 223:715-726 (1972)]. 이는 표면 장력이 거의 0 mN/m에 도달할 수 있는 특성면에서의 계면활성 특성을 나타낸다. 이는 소정 농도의 인지질로 함수성 용액에 계면활성 현탁액을 주입하는 것으로 실시된다. 인지질은 이른바 단분자층을 형성하는 공기-액체 상으로 퍼지게 된다. 이러한 단분자층은 함수성 용액의 표면 장력을 감소시킨다. 백금판을 조심스럽게 상기 용액에 침지시킨다. 이제, 백금판을 끌어내리는 힘을 민감한 변환기로 측정할 수 있다. 이 힘은 표면 장력에 비례하며, 백금판의 크기에 좌우된다. 계면활성 제제의 계면활성을 나타내는 다른 방법은 맥동 기포 계면활성 측정기[Possmayer F., Yu S. 및 Weber M., Prog. Resp. Res. Ed. v. Wichert, Vol. 18:112-120 (1984)]가 있다. 또한, 계면활성 제제의 활성은 예를 들면 약물학 부문에 기재되어 있는 바와 같은 생체내 분석에 의해 평가할 수 있다. 폐 컴플라이언스, 혈액 가스 및 환기장치 압력의 측정으로 활성도를 알 수 있다.

폐 계면활성제는 본 발명에서 이러한 분석에서의 활성을 나타낼 수 있는 조성물로서 선택적으로 이해한다. 이와 같은 분석에서, 조성물은 천연의 폐 계면활성제, 특히 인체의 폐 계면활성제의 활성과 유사하거나 또는 이보다 높은 활성을 나타낸다. 특히, 폐 계면활성제 조성물은 인지질을 포함하며, 그중에서도 특히 폐 계면활성 단백질을 추가로 포함할 수 있다. 시판 제품의 예로는 등록상표 Curosurf(세로노, 파마 게엠베하, 운테르츠라이스하임; 균질화된 돼지 폐에서 얻은 고도로 정제된 천연 계면활성제), 등록상표 Survanta(아보트 게엠베하, 바이스바덴) 및 등록상표 Alveofact(독토르 카알 토마 게엠베하 비베라흐)(이들 두 추출물은 소의 폐로부터 얻음), 등록상표 Exosurf(도이치 웰컴 게엠베하, 부르그베델; 보조제를 포함한 합성 인지질) 등이 있다. 폐 계면활성제 단백질로는 천연 공급원, 예를 들면 폐 세척물 또는 양막 유체로부터 얻은 추출물 및 유전 공학으로 얻은 단백질 모두 가능하다. 본 발명에 의하면, SP-B 및 SP-C로 표시된 폐 계면활성 단백질 및 이의 개질된 유도체가 특히 중요하다. 유전 공학에 의한 이들 폐 계면활성제 단백질의 아미노산 서열, 분리물 또는 제법은 예를 들면 WO86/03408, EP-A-0,251,449, WO89/04326, WO87/06943, WO88/03170, EP-A-0,368,823 및 EP-A-0,348,967에 공지되어 있다. 특정한 아미노산의 치환에 의한 사람이 SP-C와는 다른 SP-C의 개질 유도체는 예를 들면 WO91/18015 및 WO95/32992에 기재되어 있다. 특히 WO95/32992에 기 재되어 있는 SP-C 유도체를 언급할 수 있다. 본 발명에 의하면, 특히 바람직한 재조합 SP-C 유도체[이하에서는 r-SP-C(FF/l)는 4 및 5의 위치에서 2개의 시스테인을 페닐알라닌으로 치환시키고 32 위치의 메티오닌을 이소루신으로 치환하므로써 사람의 SP-C와는 다르게 된다. EP-B-0,100,910, EP-A-0,110,498, EP-B-0,119,056, EP-B-0,145,005 및 EP-B-0,286,011에는 예를 들면 본 발명에 의한 제제의 성분으로서 적절한 폐 계면활성제 단백질을 포함하거나 또는 포함하지 않는 인지질 조성물이 기재되어 있다.

추가로, 본 발명은 IRDS 또는 ARDS의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서의 본 발명에 의한 조성물의 용도에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 본 발명에 의한 조성물을 포함하는 전술한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다.

본 발명에 의한 조성물은 기관내 또는 기관지내 투여를 위한 액상 제형 또는 흡입에 의한 투여를 위한 분말 제형으로 사용할 수 있다. 이 조성물은 필요할 경우 추가의 적절한 약물학적 보조제를 사용하여 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조된다. 분말 제형은 예를 들면 수성 현탁액과 같은 액상 폐 계면활성 제제를 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 수성 현탁액과 혼합한 후, 이를 동결건조 및 미립자화하여 얻는다. 또는 폐 계면활성제 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 용액을 적절한 용매, 예컨대 t-부탄올내에서 동결건조시킨 후, 미립자화할 수 있다. 임의로 물을 더 포함할 수 있는 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤 및 이의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 수성 폐 계면활성제 현탁액 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 수성 현탁액 또는, 폐 계면활성제와 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 용액의 혼합물을 분무 건조시켜 분말 제제를 생성한다. 또한, 본 발명에 의한 조성물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무시켜 흡입에 의한 투여를 실시할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 1∼30 중량%를 포함하는 것이 이롭다.

이하, 분무 건조에 의한 분말 제제의 제조를 하기의 실시예에 의해 설명한다.

실시예 1

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 8.2 g, 1-팔미토일-2-올레일-3-sn-포스파티딜글리세롤암모늄 3.46 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시벤즈아미드 2.7 g, 팔미트산 0.56 g, 염화칼슘 0.3 g, r-SP-C(FF/I) 0.2 g을 2-프로판올/물(90:10) 700 ㎖에 용해시키고, Buchi B 191 실험실용 분무 건조기 내에서 분무 건조시켰다. 분무 조건 : 건조 기체 질소, 입구 온도 110℃, 출구 온도 59℃∼61℃. 미세한 크림색 분말을 얻었다.

실시예 2

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 8.2 g, 1-팔미토일-2-올레일-3-sn-포스 파티딜글리세롤암모늄 3.46 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시벤즈아미드 0.27 g, 팔미트산 0.56 g, 염화칼슘 0.3 g, r-SP-C(FF/I) 0.2 g을 실시예 1에 기재된 바와 같이 분무 건조시켰다.

실시예 3

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 8.2 g, 1-팔미토일-2-올레일-3-sn-포스파티딜글리세롤암모늄 3.46 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시벤즈아미드 0.027 g, 팔미트산 0.56 g, 염화칼슘 0.3 g, r-SP-C(FF/I) 0.2 g을 실시예 1에 기재된 바와 같이 분무 건조시켰다.

실시예 4

1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린 10.0 g, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 2.6 g, 틸록사폴 0.74 g 및 1-헥사데칸올 1.1 g을 2-프로판올/물(90:10) 500 ㎖에 용해시키고, Buchi B 191 실험실용 분무 건조기 내에서 분무 건조시켰다. 분무 조건 : 건조 기체 질소, 입구 온도 110℃, 출구 온도 58℃∼60℃. 백색 내지 회백색의 분말을 얻었다.

이하에서는 동결건조된 조성물의 제법이 예로서 설명되어 있다.

실시예 5

소의 폐로부터 얻은 정제된 폐 활성 물질 8.0 g 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 2.0 g을 물 90 ㎖에 첨가하였다. 얻은 현탁액을 -25℃로 동결건조시켜 밝은 회백색의 보풀 물질을 얻었다.

본 발명은 추가로 IRDS 또는 ARDS를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료학적 활성 및 약물학적 내성을 갖는 함량의 조성물을 상기 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여하였다.

본 발명은 추가로 IRDS 또는 ARDS의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제제는 2∼4 일동안 3∼4 회 투여한다. 예를 들면, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 4 ㎎, 인지질 50 ㎎을 포함하는 제제를 흡입 또는 기관내 또는 기관지내로 6 시간 간격으로 6 회 투여하였다.

약물학

스프라그 돌리 래트 성체를 순수한 산소 및 양종말 호기압(PEEP; 래트의 산소 투여를 보장함)으로 인공 환기시키고, 내인성 폐 계면활성제가 씻겨 없어질 때까지 세척하였다. 참조 문헌[D. Hafner, U. Kilian 및 R. Beumer: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome(ARDS), Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147:A719; D. Hafner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332]. 이는 동물의 동맥 산소 분압(PaO₂)의 초기값 500∼550 ㎜Hg(순수한 산소 환기 및 PEEP의 경우)이 50∼110 ㎜Hg로 감소된 것으로 입증되었다. 폐 계면활성제로 처리하지 않은 대조군의 동물은 관찰 기간동안 낮은 값의 PaO₂가 유지되었다. PaO₂가 이 값으로 감소된지 60 분 후, 폐 계면활성제 또는, 폐 계면활성제와 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 기관내로 점적주입하였다. 점적주입후 30 분 및 120 분에 혈액 가스를 측정하였다.

하기에는 표 1 및 표 2가 기재되어 있는데, 라인 A에는 기관내 점적주입후 30 분 동안(8 ㎝H₂O의 일정한 PEEP), 라인 B에는 기관내 점적주입후 120 분 동안의 PaO₂의 평균값(±표준 편차)을 ㎜Hg로 나타내었다. 하기의 표 1에 기재되어 있는 바와 같이, N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 단독으로 투여한 것은 PaO₂에 아무런 영향이 없었다. 이를 미처치 대조군 동물과 비교하였다. 폐 계면활성제(25 또는 100 ㎎/㎏)의 투여로 PaO₂가 증가하였다(사용된 폐 계면활성제는 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하지 않은 실시예 1에 의한 조성물에 해당함). 각각의 폐 계면활성제 투여에 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 600 ㎍/㎏ 또는 6.0 ㎎/㎏을 첨가하면, 각각의 폐 계면활성제 투여량에 비하여 PaO₂ 값이 개선되었다. N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드와 폐 계면활성제와의 병행 투여로 예상밖의 놀라운 추가의 효과가 나타났다. 그러므로, 매우 값비싼 폐 계면활성제의 일부를 절약할 수 있으며, 각각의 개별 성분의 증가된 작용을 얻을 수 있다.

	대조예	화합물 A^* 600 ㎍/㎏	폐 계면활성제 25 ㎎/㎏	폐 계면활성제 25 ㎎/㎏ + 화합물 A^* 600 ㎍/㎏	폐 계면활성제 100 ㎎/㎏	폐 계면활성제 100 ㎎/㎏ + 화합물 A^* 600 ㎍/㎏
A	67±17	59±12	305±96	341±105	427±78	473±31
B		75±24	311±111	359±74	457±58	478±43
^* 화합물 A=N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

	폐 계면활성제 25 ㎎/㎏	폐 계면활성제 25 ㎎/㎏ + 화합물 A^* 6.0 ㎎/㎏	폐 계면활성제 100 ㎎/㎏	폐 계면활성제 100 ㎎/㎏ + 화합물 A^* 6.0 ㎎/㎏
A	305±96	407±65	427±78	502±32
B	311±111	369±147	457±58	511±28
^* 화합물 A=N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

실험과 관련하여 실시한 이들 동물의 폐의 조직학적 정밀 검사로 이른바 유리질막(HM)이 강력하게 형성되었으며, 급성 호흡 장애 증후군 발생의 표현으로서 염증성 세포[예, 다형핵 호증구 백혈구(PMNL)]의 강한 유입이 입증되었다.

이러한 모델에서의 계면활성 단백질의 존재 또는 부재하에 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및 폐 계면활성제(인지질 혼합물)을 포함하는 본 발명에 의한 제제의 연구에서, 폐 계면활성제 또는 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드의 단독 투여에 비하여 산소 투여 및 조직학적 변이(HM의 형성 억제 및 PMNL 유입의 억제)가 크게 개선된 것으로 나타났다. 이로부터, 놀라운 상승 효과의 결과로서 IRDS 및 ARDS의 치료가 단축될 수 있으며, 이러한 증후군이 수반하는 높은 사망률이 감소될 수 있다.

Claims

폐 계면활성제 및 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 및/또는 이의 약물학적으로 허용가능한 염를 포함하는 영아 호흡 장애 증후군(IRDS) 및 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 폐 계면활성제로서 인지질 혼합물을 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제2항에 있어서, 천연 폐 계면활성제에 존재하는 인지질을 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 폐 계면활성제 단백질을 더 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제4항에 있어서, SP-B 및/또는 SP-C 및/또는 이의 변성 유도체를 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, 폐 세척에 의해 얻은 폐 계면활성제를 포함하는 것인 IRDS 또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물.
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