NO323594B1 - Sammensetninger for behandling av IRDS eller ARDS omfattende N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og en lungesurfaktantsammensetning, samt deres anvendelse - Google Patents
Sammensetninger for behandling av IRDS eller ARDS omfattende N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og en lungesurfaktantsammensetning, samt deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO323594B1 NO323594B1 NO993875A NO993875A NO323594B1 NO 323594 B1 NO323594 B1 NO 323594B1 NO 993875 A NO993875 A NO 993875A NO 993875 A NO993875 A NO 993875A NO 323594 B1 NO323594 B1 NO 323594B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ards
- dichloropyrid
- difluoromethoxybenzamide
- cyclopropylmethoxy
- irds
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 101000825161 Homo sapiens Transcription factor Spi-C Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022285 Transcription factor Spi-C Human genes 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 108010041520 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000000528 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Human genes 0.000 description 7
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHQGNGVPYGWSJI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=CC(OC(F)F)=C1C1CC1 RHQGNGVPYGWSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Lisofyllin Chemical class 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000047087 human SFTPC Human genes 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229940063649 survanta Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000006079 Near drowning Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037370 Pulmonary contusion Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940092456 curosurf Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000036044 hypoxaemia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000015227 regulation of liquid surface tension Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Teknisk felt
Oppfinnelsen vedrører en nye sammensetning for behandlingen av sykdomstilstander hvilke er betegnet som "infant respiratory distress syndrome" (IRDS) og "acute" eller "adult respiratory distress syndrome" (ARDS) som angitt i krav 1 samt anvendelse av sammensetningen som angitt i krav 5.
Teknikkens stand
"Adult respiratory distress syndrome" (ARDS) er et beskriv-ende uttrykk hvilket anvendes for et stort antall akutte, diffuse infiltrerende pulmonallesjoner av forskjellig etiologi hvis de er forbundet med en alvorlig gassutbyt-tingsforstyrrelse (spesielt arteriell hypoksemi). Uttrykket ARDS anvendes på grunn av de tallrike kliniske og patologiske trekk vanlige ved "infant respiratory distress syndrome" (ARDS). Hvis, i tilfellet av IRDS, mangel på lungesurfaktant forårsaket av prematur fødsel er dominer-ende, så er i tilfellet med ARDS en lungesurfaktantsvikt forårsaket av lungetilstanden basert på forskjellige etiologier.
Utløsende årsaker til ARDS kan for eksempel være (sitert i overensstemmelse med Harrisons "Principles of Internal Medicine" 10. utg. red. 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp) diffuse pulmonale infeksjoner (feks. på grunn av viruser, bak-terier, sopp), aspirasjon av for eksempel magesaft eller i tilfellet av nesten-drukning, inhalasjon av toksiner eller irriterende stoffer (feks. klorgass, nitrogenoksider, røyk), direkte eller indirekte trauma (feks. multiple frak-turer eller pulmonalkontusjon), systemiske reaksjoner på inflammasjoner utenfor lungene (feks. hemoragisk pankrea-titt, gram-negativ sepsis), transfusjon av store blodvol-umer eller alternativt etter kardiopulmonal bypass.
Med en mortalitet på 50-60 % {statistisk undersøkelse i Schuster Chest 1995, 107:1721-26) er fremdeles prognosene til en ARDS-pasient å betegne som ugunstige.
ARDS-terapien består hovedsakelig i den tidligst mulige anvendelse av forskjellige former for ventilasjon [feks. PEEP(positivt ende-ekspiratorisk trykk), å heve oksygen-konsentrasjonen i respirasjonsluften, SIMV (synkronisert intermittent pålagt ventilasjon; Harrisons "Principles of Internal Medicine" 10. utg. red. 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] opp til ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO; Zapol og Lemaire, "Adult Respiratory Distress Syndrome", Marcel Dekker Inc. 1991).
Den spesifikke anvendelse av forskjellige ventilasjonstek-nikker har bare ført til en liten senkning av mortalitet og inkluderer risikoen for å sette en ond sirkel i bevegelse. Ved ventilasjon med trykk og høy Fi02 (fraksjon av innåndet oksygen; del av oksygen i respirasjonsluften), kan lungene i seg selv bli skadet og som et resultat av dette kan enda høyere trykk og høyere FiC>2 være krevet for å oppnå en ade-kvat oksygenering av blodet.
I dag er forskjellige farmakologiske tilnærmingsmåter til løsningen som følger. Disse inkluderer lungesurfaktantsub-stitusjon [statistisk undersøkelse, for eksempel B. Lach-mann, D. Gommers og E.P. Eijking: "Exogenous surfactant therapy in adults", Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19:581-91; T.J. Gregory et al.: "Survanta suplementation in patients with acute respiratory distress syndrom (ARDS)", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567] opp til ren anti-inflammatorisk terapi med for eksempel prostaglandin Ei (PGEi; Abraham et al., Crit Care Med 1996, 24:10-15) eller glukokortikosteroider (Bernard et al., N Engl Med 1987, 317: 1565-70). Selv om spesifikke suksesser ble oppnådd ved administrasjonen av lungesurfaktant (feks. Walmrath et al., Am J Resp Crit Care Med 1996, 154:57-62), førte de rene antiinflammatoriske terapier til få eller ingen suksesser. Dette er i direkte kontrast med de patologiske og histo-patologiske funn i ARDS. Således ble massive polymorfo-nukleære levkocytt-infiltrasjoner (statistisk undersøkelse, for eksempel Thiel et al., Anesthesist 1996, 45:113-130) funnet i lungene og utskyllingen av pasienter med ARDS og en rekke inflammatoriske mediatorer er detékterbare. Ved testing er i tillegg PGEi tilstede i en liposomal intra-venøs administrasjonsform (Abraham et al., Crit Care Med 1996, 24:10-15) samt substanser som søker inhiberingen av fosfatidsyrer (feks. Lisofyllin, Rice et al., Proe Nati Acad Sei 1994, 91:3857-61) eller rekombinant human inter-leukin 1(IL-1)-reseptor-antagonister (Fisher et al., JAMA 1994, 271:1836-43). Både PGEi og IL-l-reseptor-antagonisten er imidlertid begrenset av bieffekter i sin terapeutiske anvendbarhet.
WO96/09831 indikerer sammensetninger for behandlingen av ARDS og IRDS som inneholder et glukokortikosteroid og en lungesurfaktant. EP-B-0 451 215 beskriver sammensetninger for administrasjonen av en farmasøytisk aktiv forbindelse via lungene. Disse sammensetninger inkluderer liposomer som inneholder en farmasøytisk aktiv forbindelse og et lungesurfaktantprotein. Disse systemer er også foreslått for behandlingen av ARDS og IRDS. EP-B-0 055 041 beskriver preparater for inhalasjon eller infusjon for behandlingen av forstyrrelser i respirasjonsorganene, som inneholder en aktiv forbindelse mot forstyrrelser i respirasjonsorganene og naturlig lungesurfaktant. Sammensetninger for behandlingen av ARDS og IRDS er ikke brakt for dagen.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå overraskende blitt funnet at ved administrasjonen av en kombinasjon av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og lunge-surf akt ant kan en synergistisk effekt oppnås i behandlingen av IRDS og ARDS.
Oppfinnelsen vedrører derfor en sammensetning for behandlingen av IRDS og ARDS omfattende N-{3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og/eller dets farmakologisk tolerable salter og en lungesurfaktantsammensetning inneholdende fosfolipider og lungesurfaktantprotein C (SP-C) og/eller dets modifiserte derviater.
Ytterligere utførelser av oppfinnelsen følger av patent-kravene.
Fremstillingen av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropyl-metoksy-4-difluormetoksybenzamid og anvendelse som en fos-fodiesterase(PDE) IV-inhibitor er beskrevet i WO 95/01338. Farmakologisk tolerable salter av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid som kan nevnes er for eksempel vannløslige og vannuløselige syre-addisjonssalter med syrer slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddik-syre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksy-benzoyl)benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vin-syre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansul-fonsyre eller 3-hydroksy-2-naftosyre, hvor syrene anvendes i saltfremstillingen - avhengig av om det er en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart kvantitativt forhold eller ett som skiller seg derfra.
Lungesurfaktant forståes i henhold til oppfinnelsen som å bety de tallrike kjente sammensetninger og deres modifika-sjoner som har funksjonen til naturlig lungesurfaktant. Naturlig lungesurfaktant har overflateaktive egenskaper og reduserer overflatespenningen i alveoleregionen av lungene. En enkel og rask kvantitativ in vitro-test for å bestemme surfaktantaktiviteten til surfaktant preparater er feks. Wilhelmy-balansen [Goerke, J Biochim Biophys Acta, 344:241-261 (1974); King R.J. og elements J.A., Am J Physiol 223: 715-726 (1972)]. Den gir en indikasjon på surfaktantkvali-tet uttrykket som evnen til å nærme seg en overflatespen-ning på nærmere null mN/m. Den utføres ved å injisere en surfaktantsuspensjon i definerte konsentrasjoner på fosfolipider inn i en vannholdig løsning. Fosfolipidene spredd på luft/væskefasen danner et såkalt monolag. Dette monolag reduserer overflatespenningen i den vannholdige løsning. En platinaplate dyppes forsiktig i løsningen. Nå kan kraften hvilken trekker ned platinaplaten måles med sensitive transdusere. Denne kraft er proporsjonal med overflatespenningen og avhenger av dimensjonene på platinaplaten. En annen metode for å beskrive surfaktantpreparaters over-flateaktivtet er det pulserende boble-surfaktometer [Poss-mayer F., Yu S. og Weber M., Prog Resp Res, Ed.v. Wichert, Vol 18:112-120(1984)]. Aktiviteten til et surfaktant-preparat kan også vurderes ved en in vivo- test, for eksempel som beskrevet under i farmakologidelen. Måling av lungefunksjon, blodgasser og ventilatortrykk vil frembringe aktivitetsindekser.
Lungesurfaktant skal forståes i henhold til oppfinnelsen som sammensetninger som vil vise aktivitet i en slik test. Spesielt kan nevnes sammensetninger hvilke vil vise en aktivtet i en slik test tilsvarende eller større enn den av naturlig, spesielt human, lungesurfaktant.
Spesielt omfatter lungesurfaktantsammensetninger fosfolipider og kan inter alia i tillegg inneholde lungesurfaktantproteiner. Kommersielt tilgjengelige produkter som kan nevnes er Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Untersc-hleissheim), en godt renset naturlig surfaktant fra homoge-niserte griselunger, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) og Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), begge ekstrak-ter fra bovine lunger, også Exosurf® (Deutsche Wellome GmbH, Burgwedel), et syntetisk fosfolipid med hjelpestoffer. Mulige lungsurfaktantproteiner er både proteiner erholdt fra naturlige kilder, slik som for eksempel pulmonal utskylling eller ekstraksjon fra amniotisk fluid og også de genetisk konstruerte proteiner. I henhold til oppfinnelsen er lungesurfaktantproteinene betegnet SP-B og SP-C og deres modifiserte derivater av spesiell interesse. Aminosyresekvensene til disse lungesurfaktantproteiner, deres isolering eller fremstilling ved genetisk konstruk-sjon er kjent (feks. fra WO86/03408, EP-A-0 251 449, WO89/04326, WO87/06943, WO88/03170, EP-A-0 368 823 og EP-A-0 348 967}. Modifiserte derivater av SP-C som skiller seg fra human SP-C ved utbytting av visse aminosyrer er brakt for dagen i for eksempel WO91/18015 og W095/32992. Spesielt kan nevnes SP-C-derivatene brakt for dagen i W095/32992. I henhold til oppfinnelsen skiller et spesielt foretrukket rekombinant SP-C-derivat [heretter referert til som r-SP-C (FF/I)] seg fra humant SP-C ved utbytting av de to cystei-ner i stilling 4 og 5 med fenylalanin og utbytting av metioninen i stilling 32 med isoleucin. EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 og EP-B-0 286 011 beskriver fosfolipidsammensetninger med og uten lungesurfaktant-proteiner som er egnet, for eksempel som komponenter av preparatene i henhold til oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av sammensetningene i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av medikamenter hvilke anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av IRDS eller ARDS.
Oppfinnelsen vedrører videre medikamenter for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer, hvilke inneholder sammensetningene i henhold til oppfinnelsen.
Sammensetningene i henhold til oppfinnelsen gjøres tilgjengelige enten i flytende form for intratrakal eller intrabronkial administrasjon eller i pulverform for administrasjon ved inhalasjon. Sammensetningene fremstilles ved prosedyrer kjent for fagmannen, hvis hensiktsmessig ved å bruke egnede farmasøytiske hjelpestoffer. En pulverform erholdes, for eksempel ved å blande flytende lungesurfak-tantpreparåter, feks. vandige suspensjoner med vandige suspensjoner av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropyl-metoksy-4-difluormetoksybenzamid og deretter lyofilisere og mikronisere den. Alternativt kan en løsning av en lungesurfaktant og N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmet-oksy-4-difluormetoksybenzamid lyofiliseres i et egnet løse-middel, slik som for eksempel tert-butanol, og deretter mikroniseres. Spraytørking av en blanding av en vandig lungesurfaktantsuspensjon og en vandig N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamidsuspen-sjon eller en løsning av en lungesurfaktant og N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid i egnede løsemidler, slik som alkoholer (feks. metanol, etanol, 2-propanol), kloroform, diklor-metan, aceton og deres blandinger, som valgfritt i tillegg kan inneholde vann fører til pulveriserte preparater. Administrasjon ved inhalasjon kan også utføres ved å atomisere løsninger eller suspensjoner som inneholder sammensetningene i henhold til oppfinnelsen. Sammensetninger i henhold til oppfinnelsen inneholder fordelaktig 1 til 30 vekt% N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid.
Under er eksempelvis beskrevet fremstillingen av et pulver-preparat laget ved spraytørking.
Eksempel 1
8,2 g l,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylkolin, 3,46 g 1-palmi-toyl-2-oleoyl-3-sn-fosfatidylglyserolammonium, 2,7 g N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid, 0,56 g palmitinsyre, 0,3 g kalsiumklorid og 0,2 g r-SP-C (FF/I) løses i 700 ml 2-propanol/vann (90:10) og spraytørkes i en Btichi B laboratorium spray-tørker. Spraybetingelser: tørkegass nitrogen, innløpstem-peratur 110°C, utløpstemperatur 59-61°C. Et fint, kremfar-get pulver oppnås.
Eksempel 2
8,2 g 1,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylkolin, 3,46 g 1-palmi-toyl-2-oleoyl-3-sn-fosfatidylglyserolammonium, 0,27 g N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid , 0,56 g palmitinsyre, 0,3 g kalsiumklorid og 0,2 g r-SP-C (FF/I) spraytørkes som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
8,2 g 1,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylkolin, 3,46 g 1-palmi-toyl-2-oleoyl-3-sn-fosfatidylglyserolammonium, 0,027 g N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid, 0,56 g palmitinsyre, 0,3 g kalsiumklorid og 0,2 g r-SP-C (FF/I) spraytørkes som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
10,0 g 1,2-dipalmitoyl-3-sn-fosfatidylkolin, 2,6 g N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-benzamid, 0,74 g tyloksapol og 1,1 g 1-heksadekanol løses i 500 ml 2-propanol/vann (90:10) og spraytørkes i en Buchi B 191 laboratorium spraytørker. Spraybetingelser: tørkegass nitrogen, innløpstemperatur 110°C, utløpstemperatur 58-60°C. Et hvit til offwhite pulver oppnås.
Under er eksempelvis beskrevet fremstillingen av en lyofilisert sammensetning.
Eksempel 5
8,0 g av en renset lungesurfaktant fra bovine lunger og 2,0 g N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid tilsettes til 90 ml vann. Suspensjonen erholdes lyofilisert ved -25°C for å gi et lyst, offwhite, fluffy materiale.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere en fremgangsmåte for behandlingen av pattedyr, inklusive mennesker, som lider av IRDS og ARDS- Fremgangsmåten karakteriseres ved at en tera-peutisk aktiv og farmakologisk tolerabel mengde av sammensetningen i henhold til oppfinnelsen administreres til det syke pattedyr.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere sammensetningen i henhold til oppfinnelsen for anvendelse i behandlingen av IRDS og
ARDS.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen administreres 3 til 4 ganger daglig i 2 til 4 dager. For eksempel administreres preparater omfattende 4 mg N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cy-klopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og 50 mg fosfolipider 6 ganger i et intervall på 6 timer ved inhalasjon eller intratrachealt eller intrabronkialt.
Farmakologi
Voksene Sprague Dawely rotter ventileres kunstig med rent oksygen og et positivt ende-ekspiratorisk trykk (PEEP; for å garantere oksygenering av rottene) og utskylles inntil deres endogene surfaktant er vasket ut (D. Hafner, U. Kilian og R. Beume: "Comparison of four lung surfaktant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS)". Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147:A719; D. Håfner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332). Dette manifisteres ved det faktum at de primære verdier for det arterielle partielle oksygentrykk (Pa02) på 500-550 mmHg (i tilfellet med ren oksygenventilasjon og PEEP) synker til verdier på 50-110 mmHg i dyrene. Dyr i kontrollgruppen, som ikke behandles med lungesurfaktant, forblir ved sine Pa02 på disse lave verdier gjennom observasjonsperioden. Seksti minutter etter at Pa02 har sunket til disse verdier inngis lungesurfaktant sammen med N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid intratrachelt. Blodgassene bestemmes 30 og 120 minutter etter inngivelse.
I tabell 1 og tabell 2 som følger, er i linje A gjennom-snittsverdiene {± standardavvik) av Pa02 indikert i mmHg for tiden 30 minutter (konstant PEEP på 8 cm H20) etter intratracheal inngivelse og linje B 120 minutter etter intratracheal inngivelse. Det kan sees fra tabell 1 at hele administrasjonen av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropyl-metoksy-4-difluormetoksybenzamid ikke har noen innvirkning på PaC>2. Dette følger ved sammenligning med de ubehandlede kontrolldyr. Administrasjonen av lungesurfaktant (25 eller 100 mg/kg) fører til en stigning i Pa02 (lungesurfaktanten anvendt tilsvarer en sammensetning i henhold til eksempel 1 uten N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-di-fluormetoksybenzamid). Tilsettingen av 600 ug/kg eller 6,0 mg/kg N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-di-fluormetoksybenzamid til den respektive lungesurfaktant forbedrer Pa02-verdiene sammenlignet med de respektive lungesurfaktant doser. Det følger fra dette at den sammen-føyde administrasjon av N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklo-propylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og lungesurfaktant fører til en uventet ekstra tilleggs virkning. Det er derfor mulig å spare en del av den svært dyre lungesurfaktant, eller ellers å oppnå en økt virkning av hver individuelle komponent.<*> forb. A= N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid
De histologiske opparbeidinger av lungene til disse dyrene utført i forbindelse med eksperimentet viste en kraftig dannelse av såkalte hyalin-membraner (HM) og en kraftig innstrømning av inflammatoriske celler [feks. polymorfo-nukleaere nøytrofile levkocytter (PMNL) ] som et uttrykk for utviklingen av et "acute respiratory distress syndrome".
Ved undersøkelsen av preparater i henhold til oppfinnelsen omfattende N- (3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og lungesurfaktant (fosfolipid-blanding) med eller uten surfaktantproteiner i denne modell, ble det funnet at oksygeneringen og de histologiske endringer (inhibering av dannelsen av HM og inhibering av innstrømningen av PMNL) forbedrer superaddetivt sammenlignet med hele administrasjonen av lungesurfaktant eller N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluor-metoksybenzamid. Det følger av dette at som et resultat av denne uventede synergistiske effekt kan behandlingen av IRDS og ARDS forkortes og den høye mortalitet, som ledsager disse syndromer, kan reduseres.
Claims (5)
1. Sammensetning for behandlingen av IRDS og ARDS omfattende N-{3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-di-fluormetoksybenzamid og/eller dets farmakologisk tolerable salter og en lungesurfaktantsammensetning inneholdende fosfolipider og lungesurfaktantprotein C (SP-C) og/eller dets modifiserte derivater.
2. Sammensetning i følge krav 1, hvori det modifiserte derivat av SP-C er r-SP-C (FF/I).
3. Sammensetning i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvori SP-B og/eller dets modifiserte derivater i tillegg inneholdes.
4. Sammensetning i følge krav 1, hvor lungesurfaktant-sammensetningen erholdes ved pulmonal utskylling.
5. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament nyttig for behandlingen av IRDS og ARDS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19705924A DE19705924A1 (de) | 1997-02-17 | 1997-02-17 | Neue Zusammensetzungen |
| EP97102639 | 1997-02-19 | ||
| PCT/EP1998/000847 WO1998035683A1 (en) | 1997-02-17 | 1998-02-14 | Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993875L NO993875L (no) | 1999-08-11 |
| NO993875D0 NO993875D0 (no) | 1999-08-11 |
| NO323594B1 true NO323594B1 (no) | 2007-06-11 |
Family
ID=26033977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO993875A NO323594B1 (no) | 1997-02-17 | 1999-08-11 | Sammensetninger for behandling av IRDS eller ARDS omfattende N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og en lungesurfaktantsammensetning, samt deres anvendelse |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6436970B1 (no) |
| EP (1) | EP0977577B1 (no) |
| JP (1) | JP4763104B2 (no) |
| KR (1) | KR100640025B1 (no) |
| CN (1) | CN1123345C (no) |
| AT (1) | ATE336254T1 (no) |
| AU (1) | AU734122B2 (no) |
| BR (1) | BR9807399B1 (no) |
| CA (1) | CA2276429C (no) |
| CZ (1) | CZ293871B6 (no) |
| DE (1) | DE69835594T2 (no) |
| DK (1) | DK0977577T3 (no) |
| EA (1) | EA001758B1 (no) |
| EE (1) | EE04094B1 (no) |
| ES (1) | ES2271990T3 (no) |
| HK (1) | HK1026145A1 (no) |
| HU (1) | HU227520B1 (no) |
| IL (1) | IL130658A (no) |
| NO (1) | NO323594B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336569A (no) |
| PL (1) | PL190775B1 (no) |
| PT (1) | PT977577E (no) |
| SI (1) | SI0977577T1 (no) |
| TR (1) | TR199901772T2 (no) |
| UA (1) | UA50808C2 (no) |
| WO (1) | WO1998035683A1 (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035683A1 (en) * | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| WO2001019392A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
| DE19957898A1 (de) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant |
| WO2001090076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| JP4460221B2 (ja) | 2001-05-24 | 2010-05-12 | メルク フロスト カナダ リミテツド | １−ビアリール−１，８−ナフチリジン−４−オン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬 |
| US20030099601A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-05-29 | Gordon Marc S. | Inhalation lung surfactant therapy |
| US6998384B2 (en) * | 2001-12-12 | 2006-02-14 | The Penn State Research Foundation | Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy |
| US20030170223A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US6822114B1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
| ES2309374T3 (es) * | 2002-11-27 | 2008-12-16 | Nycomed Gmbh | Combinacion sinergica que comprende reflumilast y r,r-formoterol. |
| WO2004047829A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-10 | Altana Pharma Ag | New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol |
| ATE447555T1 (de) | 2003-03-10 | 2009-11-15 | Nycomed Gmbh | Neues verfahren zur herstellung vonroflumilast |
| ATE547104T1 (de) | 2003-06-16 | 2012-03-15 | Nycomed Gmbh | Zusammensetzung enthaltend einen lungensurfactant und sildenafil zur behandlung von lungenerkrankungen |
| CA2575513C (en) | 2004-08-06 | 2014-09-16 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a tnf-derived peptide |
| EP2258350B1 (en) * | 2005-03-16 | 2014-12-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| CA2670730A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction |
| WO2009055788A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Aeris Therapeutics, Inc. | Pneumoreductive therapy and compositions useful therein |
| US20160199413A1 (en) * | 2013-08-01 | 2016-07-14 | Isletone Ab | Mscs in the treatment of inflammatory pulmonary diseases |
| CN104800214A (zh) * | 2014-01-27 | 2015-07-29 | 成都英诺新科技有限公司 | 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法 |
| RU2728821C1 (ru) * | 2020-05-13 | 2020-07-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0451215B1 (en) * | 1988-12-29 | 1994-08-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| WO2001000338A1 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | L-Tech Corporation | Chemical film cleaning and drying |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4223040A (en) * | 1974-11-26 | 1980-09-16 | Carroll John M | Lauric acid for the prevention and treatment of mycobacterial diseases |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| JPS5845299A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-16 | 東京田辺製薬株式会社 | 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤 |
| GR82072B (no) * | 1983-05-11 | 1984-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| DE122010000043I1 (de) * | 1993-07-02 | 2011-01-27 | Nycomed Gmbh | Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren |
| US5856196A (en) * | 1993-10-25 | 1999-01-05 | Beth Israel Hospital | Processes for quantitating phosphoglycerides in a lipid mixture and diagnostic uses therefor |
| GB9401460D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compositions of matter |
| DE4434629C1 (de) * | 1994-09-28 | 1996-06-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS |
| US5531219A (en) * | 1994-11-04 | 1996-07-02 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| WO1998035683A1 (en) * | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| US6180142B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy |
-
1998
- 1998-02-14 WO PCT/EP1998/000847 patent/WO1998035683A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-14 EA EA199900645A patent/EA001758B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 DE DE69835594T patent/DE69835594T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 PT PT98910670T patent/PT977577E/pt unknown
- 1998-02-14 BR BRPI9807399-0A patent/BR9807399B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 HU HU0001043A patent/HU227520B1/hu unknown
- 1998-02-14 EP EP98910670A patent/EP0977577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 CN CN98802597A patent/CN1123345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 EE EEP199900279A patent/EE04094B1/xx unknown
- 1998-02-14 AU AU64973/98A patent/AU734122B2/en not_active Expired
- 1998-02-14 CZ CZ19992914A patent/CZ293871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 SI SI9830863T patent/SI0977577T1/sl unknown
- 1998-02-14 JP JP53536698A patent/JP4763104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-14 DK DK98910670T patent/DK0977577T3/da active
- 1998-02-14 TR TR1999/01772T patent/TR199901772T2/xx unknown
- 1998-02-14 UA UA99084669A patent/UA50808C2/uk unknown
- 1998-02-14 ES ES98910670T patent/ES2271990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 CA CA002276429A patent/CA2276429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 IL IL13065898A patent/IL130658A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 KR KR1019997007400A patent/KR100640025B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 NZ NZ336569A patent/NZ336569A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 PL PL335134A patent/PL190775B1/pl unknown
- 1998-02-14 AT AT98910670T patent/ATE336254T1/de active
-
1999
- 1999-08-06 US US09/369,455 patent/US6436970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-11 NO NO993875A patent/NO323594B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-31 HK HK00105462A patent/HK1026145A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-13 US US10/096,258 patent/US6998410B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0451215B1 (en) * | 1988-12-29 | 1994-08-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| WO2001000338A1 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | L-Tech Corporation | Chemical film cleaning and drying |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323594B1 (no) | Sammensetninger for behandling av IRDS eller ARDS omfattende N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid og en lungesurfaktantsammensetning, samt deres anvendelse | |
| US7053176B1 (en) | Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders | |
| US20030091509A1 (en) | Novel use of pulmonary surfactant for the prophylaxis and treatment of chronic pulmonary diseases | |
| US7247317B2 (en) | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS) | |
| WO2000027360A1 (en) | Treatment set containing lungsurfactant compositions | |
| CA2405811C (en) | Novel use of pulmonary surfactant for the prophylaxis or early treatment of acute pulmonary diseases | |
| EP1098645B1 (en) | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ards) and infant respiratory distress syndrome (irds) | |
| AU2002338882B2 (en) | Novel use of pulmonary surfactant | |
| US20040254112A1 (en) | Use of pulmonary surfactant for the early treatment of acute pulmonary diseases | |
| JP2001089391A (ja) | Ｉｒｄｓおよびａｌｉの治療用の製薬的組成物、その使用、およびそれを有する製品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |