CZ291499A3 - Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující 3-(cyklopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamid a plicní surfaktant - Google Patents
Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující 3-(cyklopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamid a plicní surfaktant Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291499A3 CZ291499A3 CZ19992914A CZ291499A CZ291499A3 CZ 291499 A3 CZ291499 A3 CZ 291499A3 CZ 19992914 A CZ19992914 A CZ 19992914A CZ 291499 A CZ291499 A CZ 291499A CZ 291499 A3 CZ291499 A3 CZ 291499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclopropylmethoxy
- irds
- ards
- pulmonary
- surfactant
- Prior art date
Links
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title description 6
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 claims description 5
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 abstract description 10
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 24
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- -1 3,5-DICHLORO-4-PYRIDINYL Chemical class 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000144985 peep Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 102000047087 human SFTPC Human genes 0.000 description 2
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940063649 survanta Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000006079 Near drowning Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041520 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000528 Pulmonary Surfactant-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical class [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940092456 curosurf Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
PROSTŘEDKY PRO LÉČBU ARDS NEBO IRDS OBSAHUJÍCÍ
3-(CYKLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLORO-4-PYRIDINYL)-4-(D
IFLUOROMETHOXY)BENZAMID a PLICNÍ SURFAKTANT
Oblast techniky
Vynález se týká nového prostředku pro léčbu chorobných stavů, které jsou označovány jako Syndrom respirační tísně u novorozenců ( IRDS ) a Syndrom akutní respirační tísně nebo Syndrom respirační tísně dospělých (
ARDS).
Dosavadní stav techniky
Syndrom respirační tísně dospělých (ARDS ) je popisným vyjádřením, které je používané u velkého počtu akutních difusních infiltrativních plicních poranění různé etiologie, jestliže jsou spojována s prudkou poruchou výměny plynů ( zejména arteriální hypoxémií). Výraz ARDS je běžný, jelikož veliké množství klinických a patologických znaků je společné se Syndromem respirační tísně u novorozenců (IRDS ). Jestliže v případě IRDS je nedostatek plicního surfaktantu způsoben především předčasným porodem, pak v případě ARDS špatná funkce plicního surfaktantu je způsobena stavem plic, založeným na různé etiologii.
Spouštěcími podněty pro ARDS mohou například být ( citované dle Harrisoďs Principles of Internal Medicine 1Oth Ed. 1983 McGraw-Hill Int Book Comp.) difusní plicní infekce ( např. způsobené viry, bakteriemi, plísněmi), aspirace- například žaludeční šťávy, nebo v případech blízkých utopení, inhalace toxinů nebo dráždivých látek (např. plynný chlor, kysličník dusný, kouř), přímá nebo nepřímá poranění (např. mnohočetné zlomeniny nebo plicní kontuse), celkové reakce na mimoplicní zánětlivá onemocnění (např. hemorhagická pankreatitis, gram-negativní sepse), transfuze velkého krevního objemu nebo jeho obměna po kardiopulmonálním bypassu.
S úmrtností 50-60% (souhrn v Schuster Chest 1995, 107:1721-26 ) jsou prognosy pacientů s ARDS stále označovány jako nepříznivé.
| »* | • | 4 | • | 4· ·· | |
| • | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 4 4 4 |
| • | 4 | • · | • | • | • 44· ··« |
| • | 4 | 4 | 4 | 4 | « 4 |
| • 4 | 444 | • 4 4 | 444 | ·· ·« |
Léčba ARDS zahrnuje hlavně v nejčasnější možné aplikaci různé formy ventilace [např. PEEP (výdechový přetlak), zvýšení koncentrace kyslíku ve vdechovaném vzduchu, SIMV (synchronicky přerušovaná řízená ventilace; Harrisoďs Principles of Interna! Medicine 10th Ed 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.)] zvýšení mimotělní membránové oxygenace (ECMO; Zápol and Lemaire Adult Respirátory Distress Syndrome,Marcel Dekker lne. 1991). Specifické použití různých ventilačních technik vede pouze k malému snížení úmrtnosti a zahrnuje riziko nastavení špatného chodu okruhu. Ventilací s přetlakem a vysokou FiO2 (frakcí vdechovaného kyslíku; podíl kyslíku ve vdechovaném vzduchu) mohou být poškozeny samotné plíce jako výsledek právě těchto vyšších tlaků a vyšších FiO2, které mohou být požadovány k získání odpovídajícího okysličení krve.
V dnešní době jsou také přijímány různé farmakologické přístupy k řešení. Tyto zahrnují nahrazení plicního surfaktantů [ v přehledu např. B. Lachmann, D. Gommers and E.P. Eijking: Exogenous surfaktant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19:581-91; T. J. Gregory et al.: Survanta suplementation in patients with acute respirátory distress syndrome ( ARDS ), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567 ] až čistě protizánětlivou terapii, například, prostaglandinem E (PGE 1; Abraham et al. Crit. Care Med. 1996, 24:10-15 ) nebo glukokortikosteroidy ( Bernard et al. A Engl Med 1987 , 317:1565-70 ). Ačkoliv byly dokázány určité zdárné výsledky v podávání plicního surfaktantů ( např. Walmrath et al. Am J Resp Crit Care Med I996, 154:57-62 ), čistě protizánětlivé léčení vedlo k malému až žádnému úspěchu. Toto je v přímém kontrastu k patologickým a histopatologickým nálezům u pacientů s ARDS. Tak masivní infiltrace polymorfonukleárními leukocyty (v přehledu např. Thiel et al. Anesthesist 1996, 45-113-130 ) byla nalezena v plicích a v laváži pacientů s ARDS a bylo určeno mnoho zánětlivých mediátorů. Při zkoumání, PGE1, je dodatečně přítomen v liposomech v intravenosní formě podání ( Abraham et al. Crit Care Med 1996, 24:IO-I5) zrovna tak jako látky, které směřují k snížení fosfatických kyselin ( např. Lysofylline; Rice et al. Proč Nati Acad Sci 1994, 91:3857-61 ) nebo rekombinant antagonistů receptorů lidského interleukinu 1 (IL-1 ) ( Fisher et al. JAMA I994,
271.Ί836-43 ). Obojí ,PGE1 i antagonista recetoru IL-1, jsou však omezeny v terapeutickém použití vedlejšími účinky.
W096/O9831 udává prostředky pro léčbu ARDS a IRDS .které obsahují glukokortikosteroidy a plicní surfaktant. EP-B-0 451 215 popisuje složení pro podávání farmaceuticky aktivních sloučenin plicní cestou. Tyto prostředky zahrnují liposomy, které obsahují farmaceuticky aktivní složky a bílkovinu plicního surfaktantů. Tyto soubory jsou také uváděny pro léčbu ARDS a IRDS. EP-B-0 055 041 popisuje přípravky k inhalaci nebo infusi pro léčbu poškození dýchacích orgánů. Tyto přípravky obsahují aktivní sloučeniny a přirozený plicní surfaktant proti poškození dýchacích orgánů. Prostředky pro léčbu ARDS a IRDS nejsou popsány.
Podstata vynálezu
Nyní kupodivu bylo zjištěno, že je možné při léčbě IRDS nebo ARDS dosahovat synergického efektu podáváním kombinace
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamid a plicního surfaktantů. Vynález se tudíž týká prostředků k léčbě IRDS a ARDS , zahrnujících N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamid a/nebo jeho farmakologický přijatelné soli a plicního surfaktantů.
Příprava N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu a jeho užití jako inhibitoru fosfodiesterasy ( PDE ) IV je popsána v W095/01338. Farmakologický přijatelné soli N-(3,5 dichloropyrid-4-yl)-3- cyklo- propylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu, z kterých mohou být uvedeny například ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako je například, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-giukonová, kyselina benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl) benzoová kyselina, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šfavelová, kyselina vinná, kyselina ambonová, kyselina stearová, kyselina
toluensulfonová, kyselina metansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, kde kyseliny jsou použity v soli v závislosti na tom, zda jde o mono nebo polybasickou kyselinu a závisející na soli, která je žádána v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo v odlišném poměru.
Plicním surfaktantem, rozuměno podle vynálezu, jsou míněny četné známé prostředky a jejich modifikace, které mají funkci přírodního plicního surfaktantu. Přírodní plicní surfaktant má povrchově aktivní vlastnosti a snižuje povrchové napětí v alveolární oblasti plic. Jednoduchá a rychlá kvantitativní zkouška in vitro určuje povrchovou aktivitu přípravků surfaktantu, je to např. Wilheimova zkouška [ Goerke, J Biochim Biophys Acta, 344:241-261 (1974); King R.J. and Clements J.A., Am J Physiol 223:715-726 (I972)]. Ta dává údaj kvality surfaktantu na základě schopnosti přiblížení se povrchového napětí blízko nule mN/m. To je provedeno vstřikováním suspenze surfaktantu ve stanovených koncentracích fosfoiipidů do vodného roztoku. Fosfolipidy se šíří do vzdušně-kapainé fáze za vzniku takzvané monovrstvy. Tato monovrstva snižuje povrchové napětí vodného roztoku. Platinová deska je opatrně ponořována do roztoku. Nyní síla, která stahuje platinovou desku, může být měřena citlivými převaděči. Tato síla je úměrná povrchovému napětí a závisí na velikosti platinové desky. Jiná metoda, která popisuje povrchovou aktivitu přípravků surfaktantu, je pulsující bublina surfaktometru [Possmayer F., Yu S. and Weber M., Prog Resp Res, Ed.v. Wichert, Vol. 18:112-120 (I984)]. Činnost přípravku surfaktantu může být také stanovena zkouškou in vivo, například, jak popsáno dále v úseku farmakologie. Ukazatele aktivity bude poskytovat měření plicní poddajnosti, krevních plynů a ventilátorového tlaku.
Plicní surfaktant, rozuměno podle vynálezu, především jako prostředky, které budou ukazovat aktivitu v takové zkoušce. Zvláštní zmínka může být udělána o prostředcích, které budou vykazovat aktivitu v takové zkoušce, podobných nebo větších než přírodní,zvláště lidský plicní surfaktant.
Jednotlivé sloučeniny plicního surfaktantu zahrnují fosfolipidy a mezi jiným mohou dodatečně obsahovat bílkoviny plicního surfaktantu. Komerčně dostupné výrobky, z kterých mohou být zmíněny Curosurf (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim), a vysoce čištěný přírodní surfaktant • · • · 44 ·· 44 4 · 4 4 • 4 4 · · 4·4· • 4 4 4 · 4 4 444444
C 4444444 «2 44444 444444 4444 z homogenizovaných prasečích plic, Survanta ( Abbott GmbH, Wiesbaden ) a Alveofact ( Dr. Karl Thomae GmbH Biberach ), oba výtažky z hovězích plic, a také Exosurf ( Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), a syntetické fosfolipidy s přídavnými látkami. Možné proteiny plicního surfaktantu jsou jak proteiny získané z přírodních zdrojů, jako je například plicní laváž nebo výtažek z amniové tekutiny, tak bílkoviny genetického inženýrství. Zájmem vynálezu jsou zejména bílkoviny plicního surfaktantu označované SP-B a SP-C a jejich modifikované deriváty. Pořadí aminokyselin těchto bílkovin plicního surfaktantu, jejich izolace nebo příprava v genetickém inženýrství jsou známy ( např. z WO-86/03408, EP-A-0 251, 449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0 368 823 a EP-A O 348 967 ). Modifikované deriváty SP-C , které se liší od lidského SP-C záměnou určitých aminokyselin, jsou popsány například v WO91/18015 a WO95/32992. Zvláště můžeme zmínit odhalení SP-C derivátů popsaných v WO95/32992. Podle vynálezu je zejména dávána přednost rekombinantu derivátu SP-C [odkazováno na posléze zmíněný jako r-SP-C (FF/I)] odlišným od lidského SP-C nahrazením dvou cysteinů v poloze 4 a 5 fenylalaninem a nahrazením methioninu izoleucinem v poloze 32. EP-B-0 100 9IO, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 a EP-B-O-286 011 popisuje sloučeniny fosfolipidů s nebo bez bílkovin plicního surfaktantu, které jsou vyhovující, například, jako složky přípravků podle vynálezu.
Vynález se dále týká užití prostředků,podle vynálezu, k výrobě léků, které jsou používány k léčbě a/nebo profylaxi IRDS nebo ARDS.
Vynález se kromě toho týká léků k léčbě a/nebo profylaxi zmíněných onemocnění, které obsahují prostředky popisované ve vynálezu.
Prostředky dle vynálezu jsou vyráběny k dispozici buďv tekuté formě pro intratracheální nebo intrabronchiální podávání nebo v práškové formě pro inhalační podávání. Prostředky jsou připravovány známými postupy, které jsou běžné v oboru. Jestliže je to vhodné, užijí se další farmaceuticky vhodné látky. Prášková forma je dosažena .například, smíšením kapalin přípravků plicního surfaktantu, např. vodní suspense s vodní suspenzí N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu a jejich lyofilizací a mikronizací. Druhá možnost, kdy roztok plicního
surfaktantů a
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu může být lyofilizován ve vhodném rozpouštědle, jako je například tert-butanol, a pak mikronizován. K práškovým přípravkům také vede rozprašovací sušení směsi vodné suspenze plicního surfaktantů a vodné suspenze N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmerthoxy-4-difluoromethoxybenzamidu nebo roztoku plicního surfaktantů a N-(3,5 dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu ve vhodném rozpouštědle, jako jsou alkoholy ( např. methanol, ethanol, 2-propanol ),chloroform,dichlorometan, aceton a jejich směsi, které mohou popřípadě dodatečně obsahovat vodu. Podávání inhalací může být také prováděno rozprášením roztoku nebo suspense, která obsahuje prostředky podle vynálezu. Prostředky výhodně obsahují 1-30% hmotnosti N-(3,5 dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu.
Příprava práškových přípravků rozprašovacím sušením je popsána formou příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
8.2 g 1,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 3.46 g
1-palmitol-2-oleoyl-3-Sn-fosfatidylglycerolamonia, 2.7 g N-(3,5 dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu, 0.56 g kyseliny palmitové, 0.3 g chloridu vápenatého a 0.2 g r-SP-C (FF/I) se rozpustí v 700 mi 2-propanolu a vody v poměru 90:10 a suší rozprášením v laboratorním rozprašovacím sušícím zařízení Biichi B 191. Podmínky rozprašování: sušení plynným dusíkem, vstupní teplota 110°C, výstupní teplota 59-61 °C. Je získán jemný běložlutý prášek.
Příklad 2
8.2 g 1,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 3.46 g 1-palmitol-2-oleoyl-3-Sn-fosfatidylglycerolamonia, 0.27 g
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu, • ·
0.56 g kyseliny palmitové, 0.3 g chloridu vápenatého a 0.2 g r-SP-C (FF/I) se suší rozprášením jak popsáno v příkladu I.
Příklad 3
8.2 g 1,2-dipalmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 3.46 g
1-palmitol-2-oleoyl-3-Sn-fosfatidylglycerolamonia, 0.027 g
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu, 0.56 g kyseliny palmitové, 0.3 g chloridu vápenatého a 0.2 g r-SP-C (FF/I) se suší rozprášením jak popsáno v příkladu I.
Příklad 4
10.0 g 1,2-dipálmitol-3-Sn-fosfatidylcholinu, 2.6 g
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu, 0.74 g tyloxapolu a 1.1 g hexadekanolu se rozpustí v laboratorním rozprašovacím sušícím zařízení Biichi B 191. Podmínky rozprašování: sušení plynným dusíkem, vstupní teplota 110°C, výstupní teplota 58-60°C. Je získán bílý až špinavě bílý prášek.Příprava prostředku lyofilizací je popsána dále v příkladu.
Příklad 5
8.0 g čištěného plicního surfaktantu z hovězích plic a 2.0 g N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu se přidá k 90 ml vody. Získaná suspenze je lyofilizována při 25°C a skýtá světlou, špinavě bílou, prachovou látku.
Vynález se mimoto také týká metody k léčení savců, včetně lidí, kteří jsou postiženi IRDS nebo ARDS. Metoda se vyznačuje podáváním léčebně aktivního a farmakologicky přijatelného množství prostředku, podle vynálezu, nemocným savcům.
Vynález se dále týká použití prostředku, podle vynálezu, k léčbě IRDS a ARDS.
Přípravky ,podle vynálezu, jsou podávány 3-4x denně po dobu 2 až 4 dnů. Například, přípravky obsahující 4 mg N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu a 50 mg • · fosfolipidů, jsou podávány 6x v 6ti hodinových intervalech intratracheální nebo intrabronchiální inhalací.
Oblast farmakologie
Dospělí potkani kmene Sprague Dawley jsou uměle ventilováni čistým kyslíkem a positivním výdechovým přetlakem ( PEEP; za účelem garantované oxygenace potkanů ) a lavážováni, až je jejich endogenní plicní surfaktant vypláchnut [ D. Háfner, U. Kilián and R. Beume: Comparison of four lung surfactant praparations in an animal model of adult respirátory distress syndrome (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993, I47:A719; D. Háfner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332]. Je zde zaznamenána skutečnost, že u zvířat výchozí hodnoty parciálního tlaku arteriálního kyslíku (Pa 02 ) 500-550 mm Hg ( v případě ventilace čistým kyslíkem a PEEP) poklesnou hodnoty o 50-110 mm Hg. Zvířata kontrolní skupiny, která nejsou léčena plicním surfaktantem, setrvávají s jejich PaO2 na těchto nízkých hodnotách v průběhu sledovaného období. Šedesát minut po poklesu PaO2 k těmto hodnotám je instilován intratracheálně plicní surfaktant nebo plicní surfaktant spolu s N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidem. Krevní plyny jsou zjištěny za 30 a 120 minut po instilaci.
V tabulce 1 a 2, které následují, v řádku A jsou průměrné hodnoty ( standartní odchylka ) PaO2 udané v mm Hg za 30 minut ( konstantní PEEP je 8 cm H2O ) po intratracheální instilaci a v řádku B za 120 minut po intratracheální instilaci. Z tabulky 1 může být viděno, že výhradní podávání N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu nemá vliv na PaO2. Toto vyplývá ze srovnání s kontrolními neléčenými zvířaty. Podávání plicního surfaktantu (25 nebo 100 mg/kg ) vedlo k vzestupu PaO2 ( plicní surfaktant byl použit v souhlasu s prostředkem podle příkladu 1 bez N-(3,5 díchloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu ). Dodatek 600 pg/kg nebo 6.0 mg/kg
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu k poměrné dávce plicního surfaktantu zlepšuje hodnoty PaO2 v porovnání • · s poměrnými dávkami plicního surfaktantu. To vyplývá z toho, že společné podání
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difliioromethoxybenzamidu a plicního surfaktantu vede k neočekávanému superaditivnímu účinku. Je tudíž možné zachránit část velmi drahého plicního surfaktantu nebo jinak dosáhnout zvýšení činnosti každé jednotlivé složky.
TABULKA 1:
Kontrola Sloučenina A 600 g/kg Plicní surfaktant mg/kg
Plicní surfaktant mg/kg+ sloučenina A600 g/kg Plicní surfaktanťlOO mg/kg Plicní surfaktantlOO mg/kg+ sloučenina A600 g/kg
A 67±17 59±12 305±96 341 ±105 427±78 473±31
B 75±24311±111 359±74 457±58 478±43
Sloučenina A
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cykIopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamid
TABULKA 2:
Plicní surfaktant 25mg/kg Plicní surfaktant 25mg/kg +sloučenina A 6.0 mg/kg Plicní surfaktant 100mg/kg Plicní surfaktant 100mg/kg +sloučenina A 6.0 mg/kg
A 305 ± 96 407 ± 65 427 ± 78 502 ± 32
B 311 ±111 369 ±147 457 ± 58 511 ±28
Sloučenina A
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropyImethoxy-4-difluoromethoxybenzamid
Histopatologické zpracování plic těchto zvířat, prováděné v souvislosti s pokusem, ukazuje silné formování takzvaných hyalinních membrán(HM) a mocný přítok zánětlivých buněk [ např. polymorfonukleárních neutrofilních leukocytů (PMNL) ] jako výraz rozvoje akutního syndromu respirační tísně.
Při zkoumání přípravků podle vynálezu, zahrnujících N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamid a plicní surfaktant (směs fosfolipidů) s nebo bez bílkovin surfaktantu v tomto modelu, bylo zjištěno, že oxygenace a histologické změny (útlum formování hyalinních membrán a útlum přítoku PMNL) se přídatně zlepšují v porovnání s pouhým podáváním plicního surfaktantu nebo
N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu. Z toho vyplývá, že jako výsledek těchto neočekávaných synergických účinků, léčba IRDS a ARDS může být zkrácena a vysoká úmrtnost, provázející tyto syndromy, může být snížena.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek pro léčbu IRDS a ARDS, vyznačující se tím, že zahrnuje N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy4-difluoromethoxybenzamid a jeho farmakologicky přijatelné sole a plicní surfaktant.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím,že jako plicní surfaktant obsahuje směsi fosfolipidú.
- 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím,že dáie zahrnuje fosfolipidy, vyskytující se v přírodním plicním surfaktantu.
- 4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím,že zahrnuje proteiny plicního surfaktantu.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím,že dále zahrnuje SP-B a SP-C a jejich modifikované deriváty.
- 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím,že že dále zahrnuje plicní surfaktanty, získané laváží plic.
- 7. UžitíN-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-3-cyklopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamidu a/nebo jeho farmakologicky přijatelných solí a plicního surfaktantu pro výrobu léků na potlačení IRDS a ARDS.
- 8. Užití prostředku, podle nároku 1, pro léčbu IRDS a ARDS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19705924A DE19705924A1 (de) | 1997-02-17 | 1997-02-17 | Neue Zusammensetzungen |
| EP97102639 | 1997-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ291499A3 true CZ291499A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ293871B6 CZ293871B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=26033977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992914A CZ293871B6 (cs) | 1997-02-17 | 1998-02-14 | Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující @}cyklopropylmethoxyB@N@}@ŹQ@dichloro@pyridinylB@}difluoromethoxyBbenzamid a plicní surfaktant |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6436970B1 (cs) |
| EP (1) | EP0977577B1 (cs) |
| JP (1) | JP4763104B2 (cs) |
| KR (1) | KR100640025B1 (cs) |
| CN (1) | CN1123345C (cs) |
| AT (1) | ATE336254T1 (cs) |
| AU (1) | AU734122B2 (cs) |
| BR (1) | BR9807399B1 (cs) |
| CA (1) | CA2276429C (cs) |
| CZ (1) | CZ293871B6 (cs) |
| DE (1) | DE69835594T2 (cs) |
| DK (1) | DK0977577T3 (cs) |
| EA (1) | EA001758B1 (cs) |
| EE (1) | EE04094B1 (cs) |
| ES (1) | ES2271990T3 (cs) |
| HK (1) | HK1026145A1 (cs) |
| HU (1) | HU227520B1 (cs) |
| IL (1) | IL130658A (cs) |
| NO (1) | NO323594B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336569A (cs) |
| PL (1) | PL190775B1 (cs) |
| PT (1) | PT977577E (cs) |
| SI (1) | SI0977577T1 (cs) |
| TR (1) | TR199901772T2 (cs) |
| UA (1) | UA50808C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998035683A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1123345C (zh) * | 1997-02-17 | 2003-10-08 | 奥坦纳医药公司 | 治疗ards或irds的组合物 |
| CA2384861A1 (en) | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
| DE19957898A1 (de) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant |
| AU2001261962B2 (en) | 2000-05-25 | 2005-04-21 | Merck Frosst Canada Ltd | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| EP1397359B1 (en) | 2001-05-24 | 2005-08-31 | Merck Frosst Canada & Co. | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US20030099601A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-05-29 | Gordon Marc S. | Inhalation lung surfactant therapy |
| AU2002357168A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-07-09 | Penn State Research Foundation | Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy |
| US20030170223A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US6822114B1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
| US20060199865A1 (en) * | 2002-11-27 | 2006-09-07 | Rolf Beume | Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r) - formoterol |
| ME00489B (me) * | 2002-11-27 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | NOVA SINERGIČKA KOMBINACIJA KOJA UKLJUČUJE ROFLUMILAST l FERMOTEROL |
| EP1606261B1 (en) | 2003-03-10 | 2009-11-04 | Nycomed GmbH | Novel process for the preparation of roflumilast |
| WO2004110450A1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-12-23 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a pde5 inhibitor for the treatment of lung diseases |
| AU2005268755B2 (en) * | 2004-08-06 | 2011-04-07 | Takeda Gmbh | Composition comprising a pulmonary surfactant and a TNF-derived peptide |
| EP1861074B1 (en) * | 2005-03-16 | 2013-04-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| CN101657460A (zh) * | 2006-12-13 | 2010-02-24 | 基利得科学公司 | 用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯 |
| WO2009055788A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Aeris Therapeutics, Inc. | Pneumoreductive therapy and compositions useful therein |
| US20160199413A1 (en) * | 2013-08-01 | 2016-07-14 | Isletone Ab | Mscs in the treatment of inflammatory pulmonary diseases |
| CN104800214A (zh) * | 2014-01-27 | 2015-07-29 | 成都英诺新科技有限公司 | 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法 |
| RU2728821C1 (ru) * | 2020-05-13 | 2020-07-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4223040A (en) * | 1974-11-26 | 1980-09-16 | Carroll John M | Lauric acid for the prevention and treatment of mycobacterial diseases |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| JPS5845299A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-16 | 東京田辺製薬株式会社 | 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤 |
| GR82072B (cs) * | 1983-05-11 | 1984-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| EP0706513B1 (de) * | 1993-07-02 | 2002-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren |
| US5856196A (en) * | 1993-10-25 | 1999-01-05 | Beth Israel Hospital | Processes for quantitating phosphoglycerides in a lipid mixture and diagnostic uses therefor |
| GB9401460D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compositions of matter |
| DE4434629C1 (de) * | 1994-09-28 | 1996-06-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS |
| US5531219A (en) * | 1994-11-04 | 1996-07-02 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| CN1123345C (zh) * | 1997-02-17 | 2003-10-08 | 奥坦纳医药公司 | 治疗ards或irds的组合物 |
| US6180142B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy |
| JP2003503830A (ja) * | 1999-06-29 | 2003-01-28 | エル−テック コーポレイション | 化学的膜洗浄及び乾燥 |
-
1998
- 1998-02-14 CN CN98802597A patent/CN1123345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 EP EP98910670A patent/EP0977577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 BR BRPI9807399-0A patent/BR9807399B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 PT PT98910670T patent/PT977577E/pt unknown
- 1998-02-14 ES ES98910670T patent/ES2271990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 HU HU0001043A patent/HU227520B1/hu unknown
- 1998-02-14 AT AT98910670T patent/ATE336254T1/de active
- 1998-02-14 WO PCT/EP1998/000847 patent/WO1998035683A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-14 DE DE69835594T patent/DE69835594T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 CZ CZ19992914A patent/CZ293871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 UA UA99084669A patent/UA50808C2/uk unknown
- 1998-02-14 IL IL13065898A patent/IL130658A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 KR KR1019997007400A patent/KR100640025B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 TR TR1999/01772T patent/TR199901772T2/xx unknown
- 1998-02-14 SI SI9830863T patent/SI0977577T1/sl unknown
- 1998-02-14 CA CA002276429A patent/CA2276429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 AU AU64973/98A patent/AU734122B2/en not_active Expired
- 1998-02-14 EA EA199900645A patent/EA001758B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 PL PL335134A patent/PL190775B1/pl unknown
- 1998-02-14 EE EEP199900279A patent/EE04094B1/xx unknown
- 1998-02-14 DK DK98910670T patent/DK0977577T3/da active
- 1998-02-14 JP JP53536698A patent/JP4763104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-14 NZ NZ336569A patent/NZ336569A/en not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-06 US US09/369,455 patent/US6436970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-11 NO NO993875A patent/NO323594B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-31 HK HK00105462A patent/HK1026145A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-13 US US10/096,258 patent/US6998410B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291499A3 (cs) | Prostředky pro léčbu ARDS nebo IRDS obsahující 3-(cyklopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamid a plicní surfaktant | |
| PL187496B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i płucnego surfaktanta do wytwarzania środka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS | |
| US7053176B1 (en) | Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders | |
| US6858223B2 (en) | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS) | |
| JP4503835B2 (ja) | 急性または成人型呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）および新生児呼吸窮迫症候群（ｉｒｄｓ）の治療のための、フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体を含有する組成物 | |
| US6982075B2 (en) | Use of pulmonary surfactant | |
| JP2001089391A (ja) | Ｉｒｄｓおよびａｌｉの治療用の製薬的組成物、その使用、およびそれを有する製品 | |
| DE19705924A1 (de) | Neue Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180214 |