EA001758B1 - Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых или респираторного дистресс-синдрома новорожденных, содержащие 3-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид и легочное поверхностно-активное вещество - Google Patents

Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых или респираторного дистресс-синдрома новорожденных, содержащие 3-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид и легочное поверхностно-активное вещество Download PDF

Info

Publication number
EA001758B1
EA001758B1 EA199900645A EA199900645A EA001758B1 EA 001758 B1 EA001758 B1 EA 001758B1 EA 199900645 A EA199900645 A EA 199900645A EA 199900645 A EA199900645 A EA 199900645A EA 001758 B1 EA001758 B1 EA 001758B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
composition according
difluoromethoxybenzamide
dichloropyrid
pulmonary surfactant
Prior art date
Application number
EA199900645A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900645A1 (ru
Inventor
Паул-Георг Германн
Ульрих Килиан
Рольф Бойме
Херманн Амшлер
Уве Крюгер
Original Assignee
Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19705924A external-priority patent/DE19705924A1/de
Application filed by Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх filed Critical Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх
Publication of EA199900645A1 publication Critical patent/EA199900645A1/ru
Publication of EA001758B1 publication Critical patent/EA001758B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые композиции, предназначенные для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) и респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), содержащие N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид и/или его фармакологически переносимые соли и легочное поверхностно-активное вещество.

Description

Настоящее изобретение относится к новой композиции для лечения болезненных состояний, называемых респираторным дистресссиндромом новорожденных (РДСН) и острым респираторным дистресс-синдромом или респираторным дистресс-синдром взрослых (РДСВ).
Предпосылки создания изобретения
Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) является общим названием, применяемым в отношении большого количества острых диффузных инфильтрирующих поражений легких различной этиологии, если они сопровождаются серьезным нарушением газообмена (в частности артериальной гипоксемией). Название РДСВ применяют потому, что многие клинические и патологические признаки аналогичны таковым, проявляющимся при респираторном дистресс-синдроме новорожденных (РДСН). Если в случае РДСН превалирующим является недостаток легочного поверхностноактивного вещества (ПАВ), связанный с преждевременными родами, то в случае РДСВ дисфункция легочного ПАВ вызывается состояниями легких, имеющими различную этиологию.
Исходными причинами РДСВ могут быть, например, (цитируется согласно Наткоп'к Рппοίρίοδ οί 1п(егпа1 Мебюте, 10-е изд., 1983, МсСга\\-НП1 1п(. Воок Согр.) диффузные легочные инфекции (например, вызванные вирусами, бактериями, грибами), аспирация, например, желудочного сока или воды в случае захлебнувшегося утопающего, вдыхание токсинов или раздражающих веществ (например, газообразного хлора, окисей азота, дыма), прямая или скрытая травма (например, множественные переломы или легочная контузия), системные реакции на воспаления вне легких (например, геморрагический панкреатит, грам-отрицательная септицемия), переливание больших объемов крови или в другом варианте осложнение после применения искусственного кровообращения.
Принимая во внимание, что уровень смертности составляет 50-60% (по данным, приведенным в обзоре 8с1и.18(ег Сйек1 1995, 107: 1721-26), прогнозы для пациентов, страдающих РДСВ, следует рассматривать как весьма неблагоприятные.
Терапия РДСВ в основном состоит в как можно более раннем применении различных форм вентиляции [например, ПДКВ (искусственная вентиляция легких с положительным давлением в конце выдоха), повышение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, СПВЛ (синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция легких; Наткопк'к Ргтар1ек оГ 1п1ета1 Мебюте, 10-е изд., 1983, МсОга^-НШ Ιηΐ. Воок Согр.)] вплоть до экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЕС
МО; 2аро1 и Ьета1ге Аби 11 РекрнаЮгу Э18(ге88 8упбготе, Магсе1 Эеккег 1пс. 1991).
В определенных случаях применение различных способов вентиляции приводит лишь к небольшому снижению смертности и включает риск попадания в замкнутый круг. При вентиляции с использованием высокого давления и высокого уровня ИО2 (фракция вдыхаемого кислорода, от англ. Егасбоп о Г 1пкр1геб Ох1деп; пропорция кислорода во вдыхаемом воздухе) могут быть повреждены сами легкие и в результате этого для получения адекватной оксигенации крови могут потребоваться еще более высокие давления и высокие уровни ИО2.
В настоящее время для решения этой проблемы также используются различные фармакологические подходы. Они включают замены легочного ПАВ [см., например, обзор В. Ьасйтапп, Ό. Ооттегк и Е.Р. Еуктд, Еходепоик кигГас1ап1 (Легару т абийк, А(ет\у.-кипдепкгк11. 1993, 19: 581-91; Т.1. Огедогу и др., 8игуап1а 8ирр1етеп1а1юп т рабеп(8 \νί(1ι аси1е гекр1га1огу бМге55 купбготе (РДСВ), Ат. 1. йекрт Сп(. Саге Меб. 1994, 149: А567] вплоть до чисто противовоспалительной терапии с применением, например, простагландина Е1 (РОЕ^ АЬгасйат и др., Сгй. Саге Меб. 1996, 24: 10-15) или глюкокортикостероидов (Вегпагб и др., N. Епд1. Меб. 1987, 317: 1565-70). Хотя при введении легочного ПАВ были достигнуты определенные успехи (см., например, \Уа1тга(11 и др., Ат. 1. Рекр. Сгй. Саге Меб. 1996, 154: 57-62), чисто противовоспалительные терапии имели незначительный успех или оказались безрезультатными. Это находится в разительном контрасте с патологическими или гистопатологическими открытиями в области РДСВ. Так, например, в легких и лаваже пациентов, страдающих РДСВ, были обнаружены массивные инфильтрации полиморфноядерных лейкоцитов (см., например, обзор Т1не1 и др., Апек(Не818( 1996, 45: 113-130) и большое количество медиаторов воспаления. Кроме того, в опытах в предназначенной для внутривенного введения липосомной форме присутствует РОЕ! (АЬгасйат и др., Сгй. Саге Меб. 1996, 24: 10-15), а также вещества, предназначенные для ингибирования фосфатидных кислот (например, лизофиллин; йюе и др., Ргос. №1(1. Асаб. 8сг 1994, 91: 3857-61) или антагонисты рецептора рекомбинантного человеческого интерлейкина 1 (Ш-1) (Икйег и др., 1АМА 1994, 271: 1836-43). Однако терапевтическое применение как РОЕ!, так и антагонистов рецептора 1Ь-1 ограничено из-за побочных действий.
В XVО 96/09831 описаны композиции для лечения РДСВ и РДСН, содержащие глюкокортикостероид и легочное ПАВ. В ЕР-В 0451215 описаны композиции для введения фармацевтически активного вещества через легкие.
Эти композиции включают липосомы, содержащие фармацевтически активное соединение и протеин легочного ПАВ. Эти системы также предложены для лечения РДСВ и РДСН. В ЕР-В 0055041 описаны препараты для ингаляции или инфузии, которые предназначены для лечения нарушений органов дыхания и которые содержат действующее вещество для лечения нарушений органов дыхания и природное легочное ПАВ. Композиции, предназначенные для лечения РДСВ и РДСН, не описаны.
Описание изобретения
При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что при введении Н-(3,5-дихлорпирид-4-ил) -3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида в сочетании с легочным ПАВ может быть достигнуто синергетическое действие в отношении лечения РДСН и РДСВ.
Таким образом, изобретение относится к композиции, предназначенной для лечения РДСН и РДСВ, включающей N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамид и/или его фармакологически переносимые соли и легочное ПАВ.
Другие варианты осуществления изобретения представлены в формуле изобретения.
Получение №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и его применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV описано в XVО 95/01338. Фармакологически переносимые соли №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида, которые следует упомянуть, представляют собой, например, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем эти кислоты применяются для получения соли в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, и в зависимости от того, какую соль требуется получить, в эквимолярном количественном соотношении или в соотношении, отличном от него.
В контексте настоящего изобретения понятием легочное ПАВ обозначаются многочисленные известные композиции и их модификации, обладающие функциональной способностью природного легочного ПАВ. Природное легочное ПАВ обладает поверхностноактивными свойствами и снижает поверхностное натяжение в альвеолярной области легких. Простым и быстрым количественным анализом ίη νίΐΓΟ для определения поверхностной актив ности препаратов на основе ПАВ является, например, анализ с использованием баланса Вильгельми |Сосгкс. I. ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а, 344: 241-261 (1974); К ту К! и С1етеп1к 1.А., Ат. 1,РЬу8101. 223: 715-726 (1972)]. Такой анализ позволяет получить оценку качества ПАВ в виде способности уменьшать поверхностное натяжение в мН/м практически до нуля. Анализ проводят путем введения суспензии ПАВ с определенными концентрациями фосфолипидов в водный раствор. Фосфолипиды распространяются по границе раздела фаз воздух-жидкость, образуя так называемый монослой. Этот монослой снижает поверхностное натяжение водного раствора. В раствор осторожно погружают платиновую пластинку. После этого с помощью чувствительных датчиков можно измерить силу, которая втягивает платиновую пластинку. Эта сила пропорциональна поверхностному натяжению и зависит от размеров платиновой пластинки. Другой способ оценки поверхностной активности препаратов на основе ПАВ основан на использовании сурфактометра с пульсирующим пузырьком [Рокктауег Е., Уц 8. и VеЬе^ М., Ргод. Векр. Век., ΧνΚΙ^Π (ред. тома), том 18: 112-120 (1984)]. Активность ПАВ также может быть оценена путем анализа ίη νίνο, например, как описано ниже в разделе Фармакология. Путем измерения податливости легких, состава газов в крови и давления вентиляции можно получить показатели активности.
В контексте настоящего изобретения под легочным ПАВ предпочтительно понимают композиции, проявляющие активность в таких опытах. Особое внимание следует уделять композициям, проявляющим в таких опытах активность, близкую или превышающую активность природного легочного ПАВ, в частности человека.
Композиции легочных ПАВ, в частности, включают фосфолипиды и помимо прочего могут дополнительно содержать протеины легочного ПАВ. Следует упомянуть такие коммерчески доступные продукты, как СигокигГ® (8егопо, Рйагша ОтЬН, Унтершлейссгейм), представляющий собой высокоочищенное природное ПАВ, выделенное из гомогенизированных легких свиньи, 8шуап1а® (АЬЬоИ ОтЬН, Висбаден) и АКеоГасГ® (Эг. Каг1 ТНотае ОтЬН, Бибербах), которые оба представляют собой экстракты из легких быка, а также ЕхокигГ® (ПеШксНе Vе11сοте ОтЬН, Бургведель), представляющий собой синтетический фосфолипид со вспомогательными веществами. Возможными протеинами легочных ПАВ являются как протеины, полученные из природных источников, таких, как, например, лаваж легких или экстракт из амниотической жидкости, так и протеины, созданные методами генной инженерии. Согласно изобретению особый интерес представляют протеины легочных ПАВ, названные как 8Р-В и 8Р-С, и их модифицированные производные. Аминокис лотные последовательности этих протеинов легочных ПАВ, способы их выделения или получения методами генной инженерии известны (например, из АО 86/03408, ЕР-А 0251449, АО 89/04326, АО 87/06943, АО 88/03170, ЕР-А 0368823 и ЕР-А 0348967). Модифицированные производные 8Р-С, отличающиеся от человеческого 8Р-С заменой определенных аминокислот, описаны, например, в АО 91/18015 и АО 95/32992. Особо следует упомянуть производные 8Р-С, описанные в АО 95/32992. Особенно предпочтительное согласно изобретению рекомбинантное производное 8Р-С [в настоящем описании названное как Г-8Р-С (ΕΕ/Ι)] отличается от человеческого 8Р-С заменой двух остатков цистеина в положениях 4 и 5 на остаток фенилаланина и заменой остатка метионина в положении 32 на остаток изолейцина. В ЕР-В 0100910, ЕР-А 0110498, ЕР-В 0119056, ЕР-В 0145005 и ЕР-В 0286011 описаны фосфолипидные композиции, содержащие и не содержащие протеины легочных ПАВ, которые пригодны, например, в качестве компонентов препаратов по изобретению.
Кроме того, изобретение относится к применению предлагаемых композиций при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики РДСН или РДСВ.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, предназначенным для лечения и/или профилактики указанных выше болезней и содержащим композиции по изобретению.
Композиции по изобретению могут применяться либо в жидкой форме для внутритрахеального или внутрибронхиального введения, либо в форме порошка для введения путем ингаляции. Композиции получают методами, известными специалистам в данной области, при соответствующем применении дополнительных пригодных фармацевтических вспомогательных веществ. Например, лекарственный препарат в форме порошка получают путем смешения жидких препаратов легочных ПАВ, например, водных суспензий, с водными суспензиями Ν(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси4-дифторметоксибензамида с последующей лиофилизацией и измельчением полученной смеси. Альтернативно этому раствор легочного ПАВ и Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида может быть лиофилизирован в пригодном растворителе, таком как, например, трет-бутанол, и затем смесь может быть измельчена. С помощью распылительной сушки смеси водной суспензии легочного ПАВ и водной суспензии N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамида или раствора легочного ПАВ и №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида в пригодных растворителях, таких как спирты (например, метанол, этанол, 2пропанол), хлороформ, дихлорметан, ацетон и их смеси, которые необязательно дополнительно могут содержать воду, также можно получить порошковые препараты. Введение путем ингаляции также можно осуществлять путем распыления растворов или суспензий, которые содержат композиции по изобретению. Композиции по изобретению преимущественно содержат от 1 до 30 мас.% №(3,5-дихлорпирид-4ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида.
Ниже в качестве примера описано получение порошкового препарата путем распылительной сушки.
Пример 1.
В 700 мл смеси 2-пропанол/вода (90:10) растворяют 8,2 г 1,2-дипальмитоил-3-8и-фосфатидилхолина, 3,46 г 1-пальмитоил-2-олеоил-3кп-фосфатидилглицероламмония, 2,7 г N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамида, 0,56 г пальмитиновой кислоты, 0,3 г хлорида кальция и 0,2 г Г-8Р-С (ΕΕ/Ι) и сушат распылением в лабораторной распылительной сушилке типа Βιιοίιί В 191. Условия распыления: сушильный газ - азот, температура на входе 110°С, температура на выходе 59-61°С. В результате получают тонкий порошок кремового цвета.
Пример 2.
8,2 г 1,2-дипальмитоил-3-8и-фосфатидилхолина, 3,46 г 1-пальмитоил-2-олеоил-3-8ифосфатидилглицероламмония, 0,27 г N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамида, 0,56 г пальмитиновой кислоты, 0,3 г хлорида кальция и 0,2 г Г-8Р-С (ΕΕ/Ι) сушат распылением аналогично примеру 1.
Пример 3.
8,2 г 1,2-дипальмитоил-3-8и-фосфатидилхолина, 3,46 г 1-пальмитоил-2-олеоил-3-8ифосфатидилглицероламмония, 0,027 г N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамида, 0,56 г пальмитиновой кислоты, 0,3 г хлорида кальция и 0,2 г Г-8Р-С (ΕΕ/Ι) сушат распылением аналогично примеру 1.
Пример 4.
В 500 мл смеси 2-пропанол/вода (90:10) растворяют 10,0 г 1,2-дипальмитоил-3-8ифосфатидилхолина, 2,6 г №(3,5-дихлорпирид-4ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида, 0,74 г тилоксапола и 1,1 г 1-гексадеканола и сушат распылением в лабораторной распылительной сушилке типа Βιιοίιί В 191. Условия распыления: сушильный газ - азот, температура на входе 110°С, температура на выходе 58-60°С. В результате получают порошок, имеющий цвет от белого до беловатого.
Ниже в качестве примера описано получение лиофилизированной композиции.
Пример 5.
В 90 мл воды добавляют 8,0 г очищенного легочного ПАВ из легких быка и 2,0 г N-(3,5дихлорпирид-4 -ил)-3 -циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамида. Полученную суспензию подвергают лиофилизации при -25°С, получая легкий пушистый продукт беловатого цвета.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, страдающих РДСН или РДСВ. Этот способ отличается тем, что больному млекопитающему вводят обладающее терапевтической активностью и фармакологически переносимое количество композиции по изобретению.
Кроме того, изобретение относится к композиции по изобретению, предназначенной для лечения РДСН или РДСВ.
Препараты по изобретению вводят 3-4 раза в день в течение 2-4 дней. Например, препараты, содержащие 4 мг И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и 50 мг фосфолипидов вводят путем ингаляции внутритрахеально или внутрибронхиально 6 раз с 6-часовыми интервалами.
Фармакология
Взрослых крыс линии Зртадие Эа\\'1су подвергают искусственной вентиляции легких чистым кислородом с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ; с целью гарантировать оксигенацию крыс) и проводят лаваж до полного вымывания их эндогенного легочного ПАВ (Ό. НаГпег, и. КШаи и В. Вейте: Сотрапкоп оГ Гонг 8игГас1ап1 ргерагайопк ίη ап ашта1 тобе1 οί абий гекрйаЮгу б181ге88 купбготе (ΑΒΌ8), Ат. Веу. Векрй. Όίκ. 1993, 147: А719; Ό. НаГпег, Р.6. Сегтапп, Ό. Наиксйке, Ри1топагу Рйагтасо1оду (1994) 7, 319-332). Это подтверждается тем фактом, что у животных начальные значения артериального парциального давления кислорода (РаО2), составляющие 500-550 мм рт.ст. (в случае вентиляции чистым кислородом и ПДКВ), снижаются до величин 50-110 мм рт.ст.
Животные в контрольной группе, которых не обрабатывают легочным ПАВ, сохраняют эти пониженные величины РаО2 на протяжении всего периода наблюдения. Через 60 мин после того, как РаО2 снизилось до таких величин, внутритрахеально вводят легочное ПАВ или легочное ПАВ вместе с И-(3,5-дихлорпирид-4ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамидом. Содержание газов в крови определяют через 30 и 120 мин после введения.
В нижеприведенных табл. 1 и 2 в ряду А представлены средние величины (± стандартное отклонение) РаО2 (в мм рт.ст.) через 30 мин (постоянная ПДКВ при давлении 8 см вод.ст.) после внутритрахеального введения, а в ряду Б через 120 мин после внутритрахеального введения. Из табл. 1 можно видеть, что введение только одного И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида не оказывает влияния на уровень РаО2. Это видно при сравнении с необработанными контрольными животными. Введение легочного ПАВ (25 или 100 мг/кг) приводит к повышению РаО2 (легочное ПАВ применяют в виде композиции, соответствующей композиции из примера 1, но не содержащей И-(3,5-дихлорпирид-4ил) -3 -циклопропилметокси-4 -дифторметоксибензамид). Добавление 600 мкг/кг или 6,0 мг/кг И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида к соответствующей дозе легочного ПАВ улучшает значения РаО2 по сравнению со значениями, полученными при применении доз одного только легочного ПАВ. Из этого следует, что совместное введение N-(3,5 -дихлорпирид-4 -ил) -3 -циклопро пилметокси-4-дифторметоксибензамида и легочного ПАВ приводит к неожиданному сверхаддитивному действию. Следовательно, оказывается возможным сэкономить часть очень дорогого легочного ПАВ или получить усиленное действие каждого отдельного компонента.
Таблица 1
Контроль Соединение А* 600 мкг/кг Легочное ПАВ 25 мг/кг Легочное ПАВ 25 мг/кг + соединение А* 600 мкг/кг Легочное ПАВ 100 мг/кг Легочное ПАВ 100 мг/кг + соединение А* 600 мкг/кг
А 67±17 59±12 305±96 341±105 427±78 473±31
Б 75±24 311±111 359±74 457±58 478±43
* Соединение А представляет собой Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид.
Таблица 2
Легочное ПАВ 25 мг/кг Легочное ПАВ 25 мг/кг + соединение А* 6,0 мг/кг Легочное ПАВ 100 мг/кг Легочное ПАВ 100 мг/кг + соединение А* 6,0 мг/кг
А 305±96 407±65 427±78 502±32
Б 311±111 369±147 457±58 511±28
* Соединение А представляет собой Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид.
Г истологическое исследование легких этих животных, проведенное в рамках эксперимента, показывает образование большого количества так называемых гиалиновых мембран (ГМ) и сильный приток воспалительных клеток [например, полиморфноядерных нейтрофильных лейкоцитов (ПМНЛ)], что свидетельствует о развитии острого респираторного дистресссиндрома.
При исследовании препаратов по изобретению, включающих И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид и легочное ПАВ (смесь фосфолипидов) с наличием или без наличия в этой модели протеинов ПАВ, было обнаружено, что оксигенация и гистологические изменения (ингибирование образования ГМ и ингибирование притока ПМНЛ) усиливает сверхаддитивное действие по сравнению с введением только легочного ПАВ или N-(3,5 -дихлорпирид-4 -ил) -3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида. Из этого следует, что благодаря такому неожиданному синергетическому действию может быть сокращена продолжительность лечения РДСН и РДСВ и снижен высокий уровень смертности, сопровождающий эти синдромы.

Claims (8)

1. Композиция, предназначенная для лечения респираторного дистресс-синдрома ново рожденных (РДСН) и респираторного дистресссиндрома взрослых (РДСВ), включающая Ν(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси4-дифторметоксибензамид и/или его фармакологически переносимые соли и легочное поверхностно-активное вещество (ПАВ).
2. Композиция по п. 1, содержащая в качестве легочного ПАВ смеси фосфолипидов.
3. Композиция по п.2, содержащая фосфолипиды, имеющиеся в природном легочном ПАВ.
4. Композиция по п.2 или 3, дополнительно содержащая протеины легочного ПАВ.
5. Композиция по п.4, содержащая легочное ПАВ типа 8Р-В и/или 8Р-С и/или их модифицированные производные.
6. Композиция по п. 1, содержащая легочные ПАВ, полученные путем лаважа легких.
7. Применение №(3,5-дихлорпирид-4-ил)3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и/или его фармакологически переносимых солей и легочного ПАВ для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения РДСН и РДСВ.
8. Применение композиций по п. 1 для лечения РДСН и РДСВ.
EA199900645A 1997-02-17 1998-02-14 Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых или респираторного дистресс-синдрома новорожденных, содержащие 3-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид и легочное поверхностно-активное вещество EA001758B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19705924A DE19705924A1 (de) 1997-02-17 1997-02-17 Neue Zusammensetzungen
EP97102639 1997-02-19
PCT/EP1998/000847 WO1998035683A1 (en) 1997-02-17 1998-02-14 Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900645A1 EA199900645A1 (ru) 2000-04-24
EA001758B1 true EA001758B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=26033977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900645A EA001758B1 (ru) 1997-02-17 1998-02-14 Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых или респираторного дистресс-синдрома новорожденных, содержащие 3-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид и легочное поверхностно-активное вещество

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6436970B1 (ru)
EP (1) EP0977577B1 (ru)
JP (1) JP4763104B2 (ru)
KR (1) KR100640025B1 (ru)
CN (1) CN1123345C (ru)
AT (1) ATE336254T1 (ru)
AU (1) AU734122B2 (ru)
BR (1) BR9807399B1 (ru)
CA (1) CA2276429C (ru)
CZ (1) CZ293871B6 (ru)
DE (1) DE69835594T2 (ru)
DK (1) DK0977577T3 (ru)
EA (1) EA001758B1 (ru)
EE (1) EE04094B1 (ru)
ES (1) ES2271990T3 (ru)
HK (1) HK1026145A1 (ru)
HU (1) HU227520B1 (ru)
IL (1) IL130658A (ru)
NO (1) NO323594B1 (ru)
NZ (1) NZ336569A (ru)
PL (1) PL190775B1 (ru)
PT (1) PT977577E (ru)
SI (1) SI0977577T1 (ru)
TR (1) TR199901772T2 (ru)
UA (1) UA50808C2 (ru)
WO (1) WO1998035683A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU734122B2 (en) * 1997-02-17 2001-06-07 Takeda Gmbh Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
EP1216052A1 (en) 1999-09-16 2002-06-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders
DE19957898A1 (de) * 1999-12-01 2001-06-07 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Verwendung von Lungensurfactant
EP1289961A1 (en) 2000-05-25 2003-03-12 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
DE60205899T2 (de) 2001-05-24 2006-06-29 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren
US20030099601A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-29 Gordon Marc S. Inhalation lung surfactant therapy
WO2003053455A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 Penn State Research Foundation Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy
US20030170223A1 (en) * 2002-02-01 2003-09-11 Board Of Trustees Of Michigan State University Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
PT1567140E (pt) * 2002-11-27 2008-09-24 Nycomed Gmbh Combinação sinérgica compreendendo roflumilaste e (r,r)-formoterol
BR0316451A (pt) * 2002-11-27 2005-10-11 Altana Pharma Ag Combinação sinergìstica compreendendo roflumilast e formoterol
PL1606261T3 (pl) 2003-03-10 2010-04-30 Astrazeneca Ab Nowy sposób przygotowania roflumilastu
JP2006527737A (ja) * 2003-06-16 2006-12-07 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 肺サーファクタントとｐｄｅ５阻害剤とを含有する肺疾病の治療用の組成物
ES2339954T3 (es) * 2004-08-06 2010-05-27 Nycomed Gmbh Composicion que comprende un agente tensioactivo pulmonar y un peptido derivado de tnf.
ES2421916T3 (es) * 2005-03-16 2013-09-06 Nycomed Gmbh Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast
JP2010513276A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター（ＡＩＳＴＭ）およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート
WO2009055788A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Aeris Therapeutics, Inc. Pneumoreductive therapy and compositions useful therein
PT3027738T (pt) * 2013-08-01 2022-05-11 Swedish Stromabio Ab Mscs no tratamento de doenças pulmonares inflamatórias
CN104800214A (zh) * 2014-01-27 2015-07-29 成都英诺新科技有限公司 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法
RU2728821C1 (ru) * 2020-05-13 2020-07-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223040A (en) * 1974-11-26 1980-09-16 Carroll John M Lauric acid for the prevention and treatment of mycobacterial diseases
JPS5795920A (en) * 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
JPS5845299A (ja) * 1981-09-10 1983-03-16 東京田辺製薬株式会社 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤
GR82072B (ru) * 1983-05-11 1984-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
DK0706513T3 (da) * 1993-07-02 2002-09-09 Altana Pharma Ag Fluoralkoxysubstituerede benzamider og anvendelse deraf som cyklisk-nukleotid phosphodiesteraseinhibitorer
US5856196A (en) * 1993-10-25 1999-01-05 Beth Israel Hospital Processes for quantitating phosphoglycerides in a lipid mixture and diagnostic uses therefor
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
DE4434629C1 (de) * 1994-09-28 1996-06-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS
US5531219A (en) * 1994-11-04 1996-07-02 Alliance Pharmaceutical Corp. Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery
US5698537A (en) * 1996-06-18 1997-12-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Method of lowering the viscosity of mucus
AU734122B2 (en) * 1997-02-17 2001-06-07 Takeda Gmbh Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant
US6180142B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-30 The Regents Of The University Of California Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
EP1206326A1 (en) * 1999-06-29 2002-05-22 L-Tech Corporation Chemical film cleaning and drying

Also Published As

Publication number Publication date
EE9900279A (et) 2000-02-15
CN1248169A (zh) 2000-03-22
CZ293871B6 (cs) 2004-08-18
PT977577E (pt) 2007-02-28
NO993875L (no) 1999-08-11
KR100640025B1 (ko) 2006-10-31
DE69835594D1 (de) 2006-09-28
BR9807399B1 (pt) 2011-04-19
AU734122B2 (en) 2001-06-07
UA50808C2 (ru) 2002-11-15
EA199900645A1 (ru) 2000-04-24
PL335134A1 (en) 2000-04-10
DE69835594T2 (de) 2007-08-16
CN1123345C (zh) 2003-10-08
KR20000071112A (ko) 2000-11-25
EP0977577A1 (en) 2000-02-09
HUP0001043A3 (en) 2002-12-28
CA2276429C (en) 2007-06-19
NZ336569A (en) 2001-04-27
HU227520B1 (hu) 2011-07-28
CA2276429A1 (en) 1998-08-20
IL130658A (en) 2004-07-25
WO1998035683A1 (en) 1998-08-20
CZ291499A3 (cs) 2000-02-16
EE04094B1 (et) 2003-08-15
EP0977577B1 (en) 2006-08-16
IL130658A0 (en) 2000-06-01
NO323594B1 (no) 2007-06-11
BR9807399A (pt) 2000-03-14
ES2271990T3 (es) 2007-04-16
HUP0001043A2 (hu) 2000-09-28
PL190775B1 (pl) 2006-01-31
DK0977577T3 (da) 2006-12-18
US6436970B1 (en) 2002-08-20
JP4763104B2 (ja) 2011-08-31
ATE336254T1 (de) 2006-09-15
US6998410B2 (en) 2006-02-14
SI0977577T1 (sl) 2007-02-28
HK1026145A1 (en) 2000-12-08
JP2001512452A (ja) 2001-08-21
NO993875D0 (no) 1999-08-11
TR199901772T2 (ru) 1999-09-21
US20020132835A1 (en) 2002-09-19
AU6497398A (en) 1998-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001758B1 (ru) Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых или респираторного дистресс-синдрома новорожденных, содержащие 3-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид и легочное поверхностно-активное вещество
KR20100015802A (ko) 개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제
US7053176B1 (en) Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders
EP1131055B1 (en) Treatment set containing lungsurfactant compositions
US7247317B2 (en) Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
JP4503835B2 (ja) 急性または成人型呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）および新生児呼吸窮迫症候群（ｉｒｄｓ）の治療のための、フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体を含有する組成物
AU2002338882B2 (en) Novel use of pulmonary surfactant
JP2001089391A (ja) Ｉｒｄｓおよびａｌｉの治療用の製薬的組成物、その使用、およびそれを有する製品
DE19705924A1 (de) Neue Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU