PL187496B1 - Zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i płucnego surfaktanta do wytwarzania środka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i plucnego surfaktanta zawiera- jacej co najmniej jeden glukokorlykosteroid w ilosci 1-30% wag. i jeden plucny surfak- tant w ilosci 15-95% wag. w przeliczeniu na sucha substancje z wykluczeniem kompozycji zawierajacej skuteczna ilosc ?-Interferonu lub TNF, do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i płucnego surfaktanta do wytwarzania środka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS. Wiadomo, ze leczenie glukokortykosteroidami (GCS) w przypadku matek skłonnych do przedwczesnych porodów może złagodzić u ich niemowląt skutki zespołów zaburzeń oddechowych noworodków (Infant Respiratory Distress Syndromes - IRDS). (Patrz np. H. R. Gamsu, B. M. Mullinger, P. Donai and C. H. Dash: Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants: report to a UK multicentre trial, Brit. J. Obst. Gyn. 1989, 96:410-10; Review: A. N. Papageorgiou and L. Stern: J. Perinat. Med. 1986, 14:75-86)). W tym celu matki otrzymują GCS. Wtedy próbuje się opóźnić poród o co najmniej 24 h, aby mogło się ujawnić dojrzewanie płuc spowodowane przez GCS. Także od szeregu lat niemowlęta urodzone przedwcześnie otrzymują płucne surfaktanty (LSF - od Lungensurfactants) w celu zapobiegania i/lub leczenia ERDS za pomocą wkraplania dotchawiczego lub dooskrzelowego (A. Jobe and M. Ikegami: Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome, Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136:1256-75; M. S. Reynolds and K. A. Wallander: Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Glin Pharm. 1989, 8:559-76). W ostatnim czasie coraz częstsze są badania podstawowe, w których z powodzeniem stosuje się LSF w leczeniu ostrego zespołu zaburzeń oddechowych (ARDS - od Acute Respiratory Distress Syndrome) o innej genezie. (Przegląd, patrz na przykład: B. B. Lachmann, D. Gommers and E. P. Eijking: Exogeneous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19:581-91; T. J. Gregory et al.: Survanta supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (AFDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567). Kortykosteroidy w przypadku ARDS stosuje się z małym skutkiem (G. R. Bernard et al.: Highdose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome, N. Engl. J. Med. 1987, 317:1565-70).

Stwierdzono nieoczekiwanie, że w wyniku podawania mieszaniny glukokortykosteroidów z płucnymi surfaktantami można uzyskać synergetyczny efekt w leczeniu IRDS i ARDS.

Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i płucnego surfaktanta zawierającej co najmniej jeden glukokortykosteroid w ilości 1-30% wag. i je187 496 den płucny surfaktant w ilości 15-95% wag. w przeliczeniu na suchą substancję, z wykluczeniem kompozycji zawierającej skuteczną ilość γ-Interferonu lub TNF, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS.

Jako glukokortykosteroidy wchodzą w grę takie, które są odpowiednie do podawania w płucach, korzystnie Betametazon, Budezonid, Metyloprednizolon, Deksametazon i/lub Cyklezonid. Korzystnie jako płucny surfaktant stosuje się w kompozycji mieszaninę fosfolipidów. Korzystnie stosuje się kompozycję zawierającą fosfolipidy występujące w naturalnych płucnych surfaktantach. Również korzystne jest stosowanie kompozycji zawierającej dodatkowo białka występujące w płucnych surfaktantach, względnie zawierający SP-B i/lub SP-C i/lub ich modyfikowane pochodne. Płucne surfaktany korzystnie otrzymywane są z płukania płuc.

Jako płucne surfaktanty przyjmuje się zgodnie z wynalazkiem liczne znane kompozycje, które spełniają funkcję naturalnych płucnych surfaktantów Chodzi przy tym szczególnie o kompozycje fosfolipidów, które mogą zawierać między innymi także białka płucnych surfaktantów. Jako produkty handlowe można wymienić: Curosorfoe (Serono, Pharma GmbH, 85716 UnterschleiSheim), czyli dokładnie oczyszczony naturalny surfaktant z homogenizowanych płuc świń, Survantaoe (Abbott GmbH, Wiesbaden) i Alveofactoe (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), oba będące ekstraktami z płuc wołów, a także Exosurfoe (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), czyli syntetyczny fosfolipid z substancjami pomocniczymi. Jako białka płucnych surfaktantów wchodzą w grę zarówno białka ze źródeł naturalnych, jak na przykład uzyskane z płukania płuc lub z ekstrakcji wód płodowych, a także białka wytwarzane sposobami inżynierii genetycznej. Według niniejszego wynalazku szczególnie interesujące są białka płucnych surfaktantów nazywane SP-B i SP-C oraz ich modyfikowane pochodne. Znane są sekwencje aminokwasowe tych białek płucnych surfaktantów, ich wyodrębnianie lub wytwarzanie sposobami inżynierii genetycznej (WO-86/03408, EP-A-0251449, wO-89/04326, WO-87/06943, WO88/03170, EP-A-0368823 i EP-A-0348967). W EP-B-0100910, EP-A-0110498, EP-B-0119056, EP-B-0M5005 i EP-B-0286011 opisano kompozycje fosfolipidowe z białkami lub bez białek płucnych surfaktantów, które można stosować przykładowo jako składniki kompozycji stosowanej według niniejszego wynalazku. Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4944941 znany jest sposób leczenia IRDS lub ARDS przez podawanie γ-Interferonu lub TNF (czynnik martwicy nowotworu).

Środki lecznicze wytwarzane zgodnie z niniejszym wynalazkiem mogą być stosowane do inhalacji albo w postaci proszku do wziewania (inhalacji) lub w postaci ciekłej do podawania dotchawiczego lub dooskrzelowego. Postać proszkową otrzymuje się w wyniku liofilizacji ciekłych preparatów płucnych surfaktantów, przykładowo przed dodaniem lub po dodaniu do nich glukokortykosteroidu i następnej mikronizacji. Kompozycje stosowane według niniejszego wynalazku zawierają od 1 do 30% wagowych glukokortykosteroidu (w zależności od mocy działania GCS; tabelę względnych mocy działania zawiera książka Goodman/Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, str. 1447, 8. wydanie) i od 15 do 95% wagowych płucnego surfaktanta, w przeliczeniu na suchą substancję (na przykład 7% wagowych Bethamethasonu i 92% wagowych LSF lub 37% wagowych Methylprednisolonu i 63% wagowych LSF).

Środek leczniczy wytworzony z kompozycji zastosowanej w wynalazku podaje się 3 lub 4 razy dziennie w ciągu 2 do 4 dni. Na przykład, środki lecznicze zawierające 4 mg Betamethasonu i 50 mg fosfolipidów podaje się sześciokrotnie co 6 h, wziewnie, dotchawicowo lub dooskrzelowo. Badania farmakologiczne.

Wyrośniętym (dorosłym) szczurom odmiany Sprague Dawley stosowano sztuczne oddychanie czystym tlenem przy dodatnim wydechowym ciśnieniu końcowym (PEEP) (PEEP od positive end expiratory pressure) w celu nasycenia tlenem szczurów i tak często płukano, aż wymyto ich własny LSF (B. Lachmann, B. Robertson and J. Vogel: In-vivo lung-lavage as an experimental model of the respiratory distress syndrome, Acta Anesth. Scand. 1980, 24:231-6; D. Hafner, U. Kilian and R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147:A719; D. Hafner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994)7, 319-332). Objawia się to tym, ze u zwierząt o wyjściowych wartościach tętniczego

187 496 cząstkowego ciśnienia tlenu (Pa02) od 500 do 550 mm Hg (podczas sztucznego oddychania czystym tlenem i dla PEEP) wartości te obniżają się do od 50 do 110 mm Hg. Zwierzęta grupy kontrolnej, którym nie podawano LSF, mają nadal małe wartości Pa02 w czasie obserwacji. Po 5 minutach od obniżenia się wartości Pa02 do tych wartości, wkraplano dotchawiczo LSF lub LSF razem z glukokortykosteroidem. Gazy we krwi oznaczano po 5, 30, 60, 90 i 120 minutach od wkraplania. W tym czasie wartość PEEP obniżyła się od 8 do 6 cm H 2O (pierwsze obniżenie PEEP). Po upływie dalszych 15 minut wartość PEEP obniżyła się do 3 cm H 2O (drugie obniżenie PEEP). Oznaczano gazy we krwi każdorazowo po 5 minutach od obu obniżeń wartości PEEP.

W poniższej tabeli 1 podano w wierszu A wartości średnie (± odchylenie standardowe) Pa02, w mm Hg, w ciągu od 5 do 120 minut (stała wartość PEEP równa 8 cm H2O) po wkraplaniu dotchawiczym. Wiersz B podaje wartości średnie (± odchylenie standardowe) Pa02 po pierwszym obniżeniu wartości PEEP po wkraplaniu dotchawiczym. Wiersz C zawiera wartości średnie Pa02 (+ odchylenie standardowe) podczas drugiego obniżenia wartości Pa02 po wkraplaniu. Z tabeli wynika, ze samo podawanie glukokortykosteroidu (w tym wypadku Budesonidu) nie ma wpływu na wartość Pa02. Wynika to z porównania z nie leczonymi zwierzętami kontrolnymi. Podawanie LSF (25 lub 100 mg/kg) powoduje wzrost wartości Pa02. Dodatek 600 pg Budesonidu do danej dawki LSF poprawia znacząco wartości Pa02 w porównaniu z dawkami samego LSF. Wynika z tego, ze łączne podawanie glukokortykosteroidów z LSF prowadzi do ich ponadaddytywnego działania. Dzięki temu można zaoszczędzić część drogiego LSF albo można uzyskać wzmocnione działanie każdego ze składników.

Tabela 1

	Próba kontrolna	Budesonide, 600 pg/kg	LSF, 25 mg/kg	LSF, 25 mg/kg + Budesonide, 600 pg/kg	LSF, 100 mg/kg	LSF, 100 mg/kg + Budesonide, 600 pg/kg
A	82 ±30	61 ± 17	396 ±49	453 ± 50	496 ±35	525 ± 16
B	77 ±23	96	316 ± 91	437 ± 71	461 ±72	533 ±25
C	50 ± 8	58	103 ±63	251±	170 ±	341 ±
156	127	103

Preparacje histologiczne płuc tych zwierząt wykonane w uzupełnieniu powyższej próby pokazują silne tworzenie się tak zwanych szklistych błon (HM) (HM od hyaline Membranen) oraz silny dopływ komórek zapalnych (na przykład neutrofilowych krwinek białych z segmentowym jądrem - PMNL) (PMLN od polymorphkemige neutrophile Leukozyten) w wyniku rozwoju ostrego zespołu duszenia się.

Podczas badania na tym modelu środków wytworzonych według niniejszego wynalazku, zawierających mieszaninę Dexamethasonu lub Ciclesonidu z fosfolipidem, razem z białkami surfaktanta lub bez nich, stwierdzono, że poprawia się ponadaddytywnie nasycenie tlenem i zmiany histologiczne (hamowanie tworzenia się HM i hamowanie dopływu PMLN) w porównaniu do podawania samego LSF lub samego GCS. Wynika z tego, że w wyniku tego nieoczekiwanego synergetycznego efektu można skrócić leczenie IRDS i ARDS i obniżyć dużą śmiertelność towarzyszącą tym zespołom.

Środek leczniczy wytworzono z zastosowaniem kompozycji:

- kompozycja do inhalacji.

Kompozycja ma postać proszku i zawiera:

- 4 mg Betametazonu

- 50 mg Fosfolipidu

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie kompozycji glukokortykosteroidu i płucnego surfaktanta zawierającej co najmniej jeden glukokortykosteroid w ilości 1-30% wag. i jeden płucny surfaktant w ilości 15-95% wag. w przeliczeniu na suchą substancję z wykluczeniem kompozycji zawierającej skuteczną ilość γ-Interferonu lub TNF, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia IRDS i ARDS.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ze jako glukokortykosteroidy stosuje się w kompozycji Betametazon, Budezonid, Metyloprednizolon, Deksametazon i/lub Cyklezonid.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako płucny surfaktant stosuje się w kompozycji mieszaninę fosfolipidów.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że kompozycja zawiera fosfolipidy występujące w naturalnych płucnych surfaktantach.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, ze kompozycja zawiera dodatkowo białka występujące w płucnych surfaktantach.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, ze kompozycja zawiera SP-B i/lub SP-C i/lub ich modyfikowane pochodne.
7. 7. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, ze kompozycja zawiera płucne surfaktanty otrzymywane z płukania płuc.