ES2201120T3 - Composiciones para el tratamiento de los irds y ards, que contienen por lo menos un esteroide glucocorticoide en combinacion con un agente tensioactivo pulmonar. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de los irds y ards, que contienen por lo menos un esteroide glucocorticoide en combinacion con un agente tensioactivo pulmonar.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN NUEVAS COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE TRASTORNO RESPIRATORIO INFANTIL (IRDS) Y DEL SINDROME DE TRASTORNO RESPIRATORIO AGUDO (ARDS), QUE CONTIENEN AL MENOS UN GLUCOCORTICOIDE Y UN TENSIOACTIVO PULMONAR. SE PUEDEN DISMINUIR DE FORMA SIGNIFICANTE LA DURACION DEL TRATAMIENTO Y LA MORTALIDAD CAUSADA POR ESTOS SINDROMES MEDIANTE ESTAS NUEVAS COMPOSICIONES.
Description
Composiciones para el tratamiento de los IRDS y
ARDS, que contienen por lo menos un esteroide glucocorticoide en
combinación con un agente tensioactivo pulmonar.
El invento se refiere a una nueva composición
destinada al tratamiento de los IRDS y ARDS.
Es conocido que un tratamiento con
glucocorticoesteroides (GCS) en el caso de madres, que tienen
tendencia a partos prematuros, puede aliviar las secuelas del
síndrome de angustia respiratoria de niños (= IRDS, de Infant
Respiratory Distress Syndrome) en sus niños de corta edad (p.ej. B.
H. R. Gamsu, B. M. Mullinger, P. Donal y C. H. Dash: Antenatal
administration of Betamethasone to prevent respiratory distress
syndrome in preterm infants: report of a UK multicentre trial
[Administración antenatal de betametasona para evitar el síndrome
de angustia respiratoria en niños prematuros: informe de una prueba
en múltiples centros en el Reino Unido], Brit. J. Obst. Gyn. 1989,
96:410-10; Recopilación: A. N. Papageorgiou y L
Stern: J. Perinat. Med. 1986, 14:75-86). Para esto,
las madres reciben GCS. Luego se intenta retrasar el parto en por
lo menos 24 horas, a fin de dejar manifestarse la maduración
pulmonar debida a los GCS. Asimismo, desde hace muchos años, los
niños prematuros reciben agentes tensioactivos pulmonares (LSF) para
la prevención y/o el tratamiento del IRDS administrados por
instilación intratraqueal o intrabronquial (A. Jobe y M Ikegami:
Surfactant for the treatment of respiratory distress syndrome
[Agente tensioactivo para el tratamiento del síndrome de angustia
respiratoria. Am. Rev. Respir. Dis. 1987,
136:1.256-75; M. S. Reynolds y K. A. Wallander: Use
of surfactant in the prevention and treatment of neonatal
respiratory distress syndrome [Uso de un agente tensioactivo en la
prevención y el tratamiento del síndrome de angustia respiratoria
neonatal], Clin. Pharm. 1989, 8:559-76). En los
últimos tiempos se multiplican los estudios fundamentales
(cardinales) en los que se emplean con éxito LSF para la terapia
del síndrome de angustia respiratoria aguda (= ARDS de Acute
Respiratory Distress Syndrome) de otra génesis distinta
(recopilación, p.ej. B. Lachmann, D. Gommers and E. P. Eijking:
Exogenous surfactant therapy in adults [Terapia con agentes
tensioactivos exógenos en adultos], Atemw.-Lungenkrkh. 1993,
19:581-91; T. J. Gregory y colaboradores: Survanta
supplementation in patients with acute respiratory distress
syndrome (ARDS) [Suplementación con Survanta en pacientes con el
síndrome de angustia respiratoria aguda (ARDS)], Am. J. Respir Crit
Care Med., 1994, 149:A567). Los corticoesteroides se emplean con
poco éxito en el caso del ARDS (G. R. Bernard y colaboradores:
High-dose corticosteroids in patients with the adult
respiratory distress syndrome [Corticoesteroides en alta dosis en
pacientes con el síndrome de angustia respiratoria de adultos], N.
Engl. J. Med. 1987, 317:1.565-70).
Se comprobó por fin, de modo sorprendente, que
mediante la administración de una combinación de
glucocorticoesteroides y agentes tensioactivos pulmonares se puede
conseguir un efecto sinérgico en el tratamiento de los IRDS y
ARDS.
Es objeto del invento, por lo tanto, una
composición para el tratamiento de los IRDS y ARDS, que contiene
por lo menos un glucocorticoesteroide y un agente tensioactivo
pulmonar, con exclusión de las combinaciones, que contienen
cantidades eficaces de \gamma-interferón o
TNF.
Otras formas de realización del invento se ponen
de manifiesto a partir de las reivindicaciones de esta patente.
Como glucocorticoesteroides entran en
consideración los que son idóneos para la aplicación en los
pulmones. A modo de ejemplo, se han de mencionar betametasona,
budesonida, metilprednisolona, dexametasona y ciclesonida.
Como agentes tensioactivos pulmonares se
entienden conforme al invento las numerosas composiciones conocidas.
que poseen la función del agente tensioactivo pulmonar natural. Se
trata en este caso de composiciones, en particular de fosfolípidos,
que pueden contener, entre otras sustancias, además proteínas de
agentes tensioactivos pulmonares. En cuanto a productos comerciales
han de mencionarse Curosurfoe (Serono, Pharma GmbH, 85716
Unterschlei\betaheim), un agente tensioactivo natural muy
purificado a base de pulmones de porcinos homogeneizados, Survantaoe
(Abbott GmbH, Wiesbaden) y Alveofactoe (Dr. Karl Thomae GmbH
Biberach), ambos de los cuales son extractos de pulmones de
bovinos, así como Exosurfoe (Deutsche Wellcome, GmbH, Burgwedel),
que es un fosfolípido sintético con sustancias coadyuvantes. Como
proteínas de agentes tensioactivos pulmonares entran en cuestión
tanto las obtenidas a partir de fuentes naturales, tales como por
ejemplo el lavado de pulmones o la extracción a partir de un fluido
amniótico, así como también las proteínas preparadas por tecnología
genética. Conforme al invento tienen interés en particular las
proteínas de agentes tensioactivos pulmonares que se designan por
SP-B y SP-C y sus derivados
modificados. Se conocen las secuencias de aminoácidos de estas
proteínas de agentes tensioactivos pulmonares, su aislamiento o su
preparación por tecnología genética (documentos de solicitud de
patente internacional WO-86/03408, de solicitud de
patente europea EP-A-0251449, WO-
89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170,
EP-A-0368823 y
EP-A-0348967). En los documentos de
patentes y solicitudes de patentes europeas
EP-B-0100910, EP-A-
0110498, EP-B-0119056,
EP-B-0145005 y EP-B-0286011, se describen composiciones de fosfolípidos con y sin proteínas de agentes tensioactivos pulmonares, que entran en cuestión por ejemplo como componentes de las formulaciones conformes al invento.
EP-B-0145005 y EP-B-0286011, se describen composiciones de fosfolípidos con y sin proteínas de agentes tensioactivos pulmonares, que entran en cuestión por ejemplo como componentes de las formulaciones conformes al invento.
El documento de patente de los EE.UU. US
4.944.941 describe combinaciones que contienen
\gamma-interferón y/o TNF (factor de necrosis de
tumores), para el tratamiento del IRDS.
Las composiciones conformes al invento se ponen a
disposición, ya sea en forma de polvos para la administración por
inhalación, o en forma líquida para la administración por vía
intratraqueal o intrabronquial. Una forma de polvo se obtiene
liofilizando formulaciones líquidas de agentes tensioactivos
pulmonares, por ejemplo antes o después de la adición de
glucocorticoesteroides, y a continuación reduciéndolas a tamaños de
micrómetros (micronizándolas). Las composiciones conformes al
invento contienen de 1 a 30 por ciento en peso de un
glucocorticoesteroide (dependiendo de la intensidad del efecto del
GCS; una tabla con intensidades relativas de acción de
glucocorticoesteroides se encuentra en la obra de Goodman/Gillman,
Pharmacological Basis of Therapeutics [Base farmacológica de
agentes terapéuticos], Pergamon Press, página 1.447, 8ª edición), y
de 15 a 95 por ciento en peso de un agente tensioactivo pulmonar,
referido a la masa seca (p.ej. betametasona 7% y LSF 92%, o
metilprednisolona 37% y LSF 63%).
Las formulaciones conformes al invento se
administran de 3 a 4 veces por día durante 2 a 4 días. Por ejemplo
se administran por inhalación o por vía intratraqueal o
intrabronquial, 6 veces a intervalos de 6 horas formulaciones que
contienen 4 mg de betametasona y 50 mg de fosfolípidos.
Ratas Sprague Dawley adultas se hacen respirar
artificialmente con oxígeno puro y con una presión de espiración
final positiva (= PEEP de Positive End Exspiratory Pressure; con el
fin de garantizar una oxigenación de las ratas) y se lavan con
tanta frecuencia hasta que se haya separado por lavado su LSF propio
(B. Lachmann, B. Robertson y J. Vogel: In vivo
lung-lavage as an experimental model of the
respiratory distress syndrome [Lavado de pulmones in vivo
como un modelo experimental del síndrome de angustia respiratoria],
Acta Anesth. Scand. 1980, 24:231-6; D. Häfner, U.
Kilian y R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations
in an animal model of adult respiratory distress syndrome
(Comparación de cuatro formulaciones de agentes tensioactivos
pulmonares en un modelo en animal del síndrome de angustia
respiratoria de adultos (ARDS). Am. Rev. Respir. Dis. 1993,
147-A719:
D-Häfner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994)7, 319-332). Esto se exterioriza en el hecho de que los animales rebajan desde valores preliminares de una presión parcial arterial de oxígeno (PaO2) de 500-550 mm de Hg (en el caso de respiración artificial con oxígeno puro y de PEEP) hasta valores de 50-110 mm de Hg. Los animales del grupo testigo, que no se tratan con LSF, permanecen con su PaO2 durante el período de tiempo de observación en estos bajos valores. Cinco minutos después de que el PaO2 hubo disminuido a estos valores, se instilan por vía intratraqueal LSF o bien LSF juntamente con un glucocorticoesteroide. Los niveles de gases en sangre se determinan tras de 5, 30, 60, 90 y 120 minutos después de una instilación. Después de ello, la PEEP se disminuye desde 8 a 6 cm de H_{2}O (primera disminución de la PEEP). Otros 15 minutos más tarde se reduce la PEEP a 3 cm de H_{2}O (segunda disminución de la PEEP). Los niveles de gases en sangre se determinan en cada caso 5 minutos después de todas las dos disminuciones de la PEEP.
D-Häfner, P.-G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994)7, 319-332). Esto se exterioriza en el hecho de que los animales rebajan desde valores preliminares de una presión parcial arterial de oxígeno (PaO2) de 500-550 mm de Hg (en el caso de respiración artificial con oxígeno puro y de PEEP) hasta valores de 50-110 mm de Hg. Los animales del grupo testigo, que no se tratan con LSF, permanecen con su PaO2 durante el período de tiempo de observación en estos bajos valores. Cinco minutos después de que el PaO2 hubo disminuido a estos valores, se instilan por vía intratraqueal LSF o bien LSF juntamente con un glucocorticoesteroide. Los niveles de gases en sangre se determinan tras de 5, 30, 60, 90 y 120 minutos después de una instilación. Después de ello, la PEEP se disminuye desde 8 a 6 cm de H_{2}O (primera disminución de la PEEP). Otros 15 minutos más tarde se reduce la PEEP a 3 cm de H_{2}O (segunda disminución de la PEEP). Los niveles de gases en sangre se determinan en cada caso 5 minutos después de todas las dos disminuciones de la PEEP.
En la siguiente Tabla 1 se indican en la fila A
los valores medios (\pm la desviación típica) de la PaO2 en mm de
Hg durante el período de tiempo de 5 a 120 minutos (PEEP constante
de 8 cm de H_{2}O) después de la instilación intratraqueal. La
fila B muestra los valores medios (\pm la desviación típica) de
la PaO2 después de la primer disminución de la PEEP tras la
instilación intratraqueal. A partir de la fila C se pueden tomar
los valores medios de la PaO2
(\pm la desviación típica) durante la segunda disminución de la PEEP tras la instilación. A partir de la Tabla se puede observar que la administración del glucocorticoesteroide (aquí budesonida) a solas no tiene ninguna influencia sobre la PaO2. Esto se establece por comparación con los animales testigos sin tratar. La administración de LSF (25 ó 100 mg/kg) conduce a un aumento de la PaO2. La adición de 600 \mug de budesonida a la respectiva dosificación de LSF mejora significativamente los valores de la PaO2 en comparación con las respectivas dosificaciones de LSF. De esto se deduce que la administración en común de glucocorticoesteroides y LSF conduce a un inesperado efecto superior al aditivo. Por lo tanto, es posible ahorrarse una parte del LSF, muy caro, o también obtener un efecto aumentado de cada componente individual.
(\pm la desviación típica) durante la segunda disminución de la PEEP tras la instilación. A partir de la Tabla se puede observar que la administración del glucocorticoesteroide (aquí budesonida) a solas no tiene ninguna influencia sobre la PaO2. Esto se establece por comparación con los animales testigos sin tratar. La administración de LSF (25 ó 100 mg/kg) conduce a un aumento de la PaO2. La adición de 600 \mug de budesonida a la respectiva dosificación de LSF mejora significativamente los valores de la PaO2 en comparación con las respectivas dosificaciones de LSF. De esto se deduce que la administración en común de glucocorticoesteroides y LSF conduce a un inesperado efecto superior al aditivo. Por lo tanto, es posible ahorrarse una parte del LSF, muy caro, o también obtener un efecto aumentado de cada componente individual.
| Testigo | Budesonida | LSF 25 mg/kg | LSF 25 mg/kg + | LSF 100 mg/kg | LSF 100 mg/kg+ | |
| 600 \mug/kg | budesonida | budesonida | ||||
| 600 \mug/kg | 600 \mug/kg | |||||
| A | 82 \pm 30 | 61 \pm 17 | 396 \pm 49 | 453 \pm 50 | 496 \pm 35 | 525 \pm 16 |
| B | 77 \pm23 | 96 | 316 \pm 91 | 437 \pm 71 | 461 \pm 72 | 533 \pm 25 |
| C | 50 \pm 8 | 58 | 103 \pm 63 | 251 \pm 156 | 170 \pm 127 | 341 \pm 103 |
\newpage
Los tratamientos histológicos de los pulmones de
estos animales, llevados a cabo a continuación del experimento,
muestran una gran formación de las denominadas membranas hialinas
(HM, de Hyalinen Membranen) y una gran corriente de entrada de
células de inflamación (p.ej. leucocitos neutrófilos
polimorfonucleares (PMNL)) como expresión del desarrollo de un
síndrome de angustia respiratoria aguda.
Al realizar la investigación de acuerdo con el
invento que contienen dexametasona o ciclesonida y una mezcla de
fosfolípidos con o sin proteínas de agentes tensioactivos en este
modelo, se encontró que se mejoran en grado superior al aditivo la
oxigenación y las alteraciones histológicas (inhibición de la
formación de HM e inhibición de la corriente entrante de los PMNL)
en comparación con la administración a solas de LSF ó GCS. Se
establece a partir de esto, que mediante este efecto sinérgico,
imposible de esperar, se puede acortar el tratamiento de los IRDS y
ARDS, y disminuir la alta mortalidad que acompaña a estos
síndromes.
Claims (10)
1. Utilización de una combinación de un agente
tensioactivo pulmonar y por lo menos un glucocorticoesteroide, con
exclusión de las combinaciones que contienen cantidades eficaces de
\gamma-interferón o TNF, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de los IRDS y ARDS.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque la combinación consta de un agente
tensioactivo pulmonar y por lo menos un glucocorticoesteroide.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizada porque como glucocorticoesteroide están
contenidas betametasona, metilprednisolona, dexametasona y/o
ciclesonida .
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizada porque como agente tensioactivo pulmonar
están contenidas mezclas de fosfolípidos.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizada porque están contenidos fosfolípidos que se
presentan en agentes tensioactivos pulmonares naturales.
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizada porque adicionalmente están contenidas
proteínas de agentes tensioactivos pulmonares.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizada porque están contenidas
SP-B y/o SP-C y/o sus derivados
modificados.
8. Utilización de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizada porque están contenidos agentes
tensioactivos pulmonares obtenidos por lavado de pulmones.
9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, en la que se trata de un medicamento en forma de polvo para la
administración por inhalación.
10. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en la que se trata de un medicamento en forma líquida para la
administración por vía intratraqueal o intrabronquial.
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