CZ292846B6

CZ292846B6 - Prostředek pro léčení IRDS a ARDS

Info

Publication number: CZ292846B6
Application number: CZ1997940A
Authority: CZ
Inventors: Paul Georg Germann; Klaus Eistetter; Ulrich Kilian
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1994-09-28
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 2003-12-17
Also published as: NO971403D0; CN1100542C; UA43378C2; WO1996009831A3; BG101441A; FI971277A0; DK0783314T3; PL319608A1; AU3742895A; HU226958B1; KR100365030B1; CN1163571A; CA2201377C; SK40197A3; ATE241372T1; SK284446B6; FI118886B; PL187496B1; MX9702303A; FI971277A

Abstract

Podstatu řešení tvoří použití kombinace plicního smáčedla a alespoň jednoho glukokortikosteroidu s výjimkou kombinace s obsahem účinného množství gamma-interferonu nebo TNF pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení IRDS a ARDS.ŕ

Description

Prostředek pro léčení IRDS a ARDS

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku pro léčení syndromu respirační nedostatečnosti u kojenců (IRDS) a dospělých (ARDS).

Dosavadní stav techniky

Je známo, že v případě léčení matek glukokortikosteroidy (GCS) je v případě, že tyto matky mají sklon k předčasným porodům, obvykle zmírněn u jejich novorozenců syndrom nedostatečnosti dýchacího systému (IRDS), jak bylo popsáno v publikaci H.R. Gamsu, B.M. Mulinger, P. Donai a C.H. Dash: Antenatal administration of Bethamethason to prevent respisatory distress syndrom in preterm infants: report of a UK multicentre trial Brit. J. Obst. Gyn. 1989, 96:410-10, a v souhrnném článku A.N. Papageorgiou a L. Stem: J. Perinat. Med. 1986, 14:75-86. Nejprve byl matkám podán GCS a pak byly vyvíjeny snahy oddálit porod alespoň o 24 hodin, aby mohlo dojít k dozrání plicní tkáně působením GCS. Mimoto byla předčasně narozeným dětem již řadu let podávána plicní smáčedla (LSF) k prevenci a/nebo léčení IRDS intratracheální nebo intrabronchiální cestou podle A. Jobe a M. Ikegami, Surfactant for the treatment of respirátory distress syndrome, Am. Rev. Respir. Dis. 1987,136:1 256-75, M.S. Reynolds aK. A. Wallander, Use of surfactants in the prevention and treatment of neonatal respirátory distress syndrome, Clin. Phar. 1989, 8:559-76. V poslední době se množí základní studie, v nichž se pro léčení akutního selhání dýchacího systému u dospělých (ARDS) i jiného původu s dobrým výsledkem užívají látky typu LSF, například je tento postup popsán v souhrnné publikaci B.B. Lachmann, D. Gommers a E.P. Eijking, Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrk., 1993, 19:581-91, T.J. Gregory a další, Survanta supplementation in patientes with acute respirátory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994,149:A567. Kortikosteroidy byly v případě ARDS podávány jen s malým úspěchem podle G.R. Bernard a další, High-dose corticosteroids in patients with the adult respirátory distress syndrome, N. Engl. J. Med. 1987, 317:1 565-70.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě podání kombinace glukokortikosteroidů a plicních smáčedel je možno dosáhnout synergního účinku při léčení IRDS a ARDS.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití kombinace plicního smáčedla a alespoň jednoho glukokortikosteroidu s výjimkou kombinace s obsahem účinného množství gamma-interferonu nebo INF pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení IRDS a ARDS.

Z glukokortikoidů padají v úvahu ty látky, které jsou vhodné pro aplikaci do plic, jako jsou betamethason, budesonid, methylprednisolon, dexamethason a ciclesonid.

Pod pojmem „plicní smáčedlo“ se v průběhu přihlášky rozumí řada známých látek, které mají funkci přírodních plicních smáčedel. Jde zejména o prostředky s obsahem fosfolipidů, které mohou mimoto ještě obsahovat bílkoviny s obdobným účinkem. Z běžně dodávaných výrobků je pro tyto účely možno použít Curosufroe (šeřeno, Pharma GmbH, 85716, UnterschleiB-heim), vysoce čisté přírodní smáčedlo z homogenizovaných plic vepřů, Survantaoe (Abbott, GmbH, Wiesbaden), a Alveofactoe (Dr. Karl. Thomae GmbH, Biberach), v obou případech jde o extrakty z plic skotu, mimoto je možno užít také prostředek Exosurfoe (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), synthetický fosfolipid s pomocnými látkami. Jako bílkoviny s účinkem, obdobným smáčedlům je rovněž možno užít látky z přírodních zdrojů, například výplachy plic nebo extrakty

-1 CZ 292846 B6 ž plodové vody, získané také genetickým inženýrstvím. Jde například o bílkovin, označované SP-B a SP-C a jejich modifikované deriváty. Sekvence aminokyselin těchto bílkovin, jejich izolace a jejich výroba genetickým inženýrství je známá z WO-86/03 408, EP-A-251 449, WO89/04 326, WO-87/06 943, WO-88/03 170, EP-A-368 823 a EP-A-348 967. V patentových 5 spisech EP-B-100 910, EP-A-110 498, EP-B-119 056, EP-B-145 005 a EP-B-268 011 jsou popsány prostředky s obsahem fosfolipidů bez bílkovin se smáčivým účinkem nebo s těmito bílkovinami, tyto prostředky jsou použitelné také při výrobě prostředku podle vynálezu.

Prostředky podle vynálezu je možno použití v práškové formě k podání inhalací nebo v kapalné 10 formě pro podání do průdušnice nebo průdušek. Práškovou formu je možno získat tak, že se kapalný prostředek s obsahem smáčedla lyofilizuje, popřípadě po přidání glukokortikoidu a pak se mikronizuje. Prostředky podle vynálezu obsahují 1 až 30 % hmotnostních glukokortikoidu podle jeho účinnosti, tabulka s relativní účinností těchto látek je uvedena například v souhrnné publikaci Goodman/Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, str. 1 447, 15 8. vydání, mimoto prostředky obsahují 15 až 95 % hmotnostních plicního smáčedla, vztaženo na sušinu, typický prostředek například obsahuje 7 % betamethasonu a 92 % LSF nebo 37 % methylprednisolonu a 63 % LSF.

Prostředky podle vynálezu se podávají 3 x až 4 x denně po dobu dvou až čtyř dnů. Například je 20 možno podávat inhalací jednou za šest hodin prostředek s obsahem 4 mg betamethasonu a 50 mg fosfolipidů, podání je možné také do průdušnice nebo do průdušek.

Farmakologie

Dospělým krysám kmene Sprague dawley byl podáván čistý kyslík při pozitivním respiračním tlaku PEEP k dosažení oxygenace krys a pak byl prováděn výplach plic tak dlouho, až došlo k vymytí vlastního plicního smáčedla, postup byl popsán v publikacích B. Lachmanna, B. Robertson a J. Vogel: In vivo lung-lavage as an experimental model of the respirátory distress syndrome, Acta Anesth, Scand, 1980, 24: 231-6, D. Hafiier, U. Kilián a R. Beume: Comparison 30 of four lung surfactant preparations in an animal model of adult respirátory distress syndrome (ARDS), Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147: A 719 a D. Hafiier, P.G. German, D. Hauschke, pulmonary Phannacology, 1994, 7, 319 - 332. Tento zákrok se projevuje tak, že u pokusných zvířat poklesnou předběžné hodnoty parciálního tlaku kyslíku v tepnách (PaO2) z hodnot 500 až 550 mm Hg při PEEP na hodnoty 50 až 100 mm Hg. U zvířat kontrolní skupiny, jimž se 35 nepodává LSF, zůstanou uvedené hodnoty po celou dobu pozorování nízké. Pět minut po poklesu tlaku kyslíku na uvedené hodnoty, se podává LSF, popřípadě spolu s glukokortikosteroidem do průdušnice. Obsah plynů v krevním oběhu se pak stanoví po 5, 30, 60, 90 a 120 minutách. Pak se PEEP sníží z 8 na 6 cm vodního sloupce (první snížení PEEP). Po dalších 15 minutách se PEEP sníží až na 3 cm vodního sloupce (druhé snížení PEEP). Vždy 5 minut po každém snížení se 40 stanoví obsah plynů v krvi.

V následující tabulce 1 jsou v řádku A uvedeny střední hodnoty (± standardní odchylka) PaO2 v mm Hg v průběhu 5 až 120 minut (stálá hodnota PEEP 8 cm vody) po podání smáčedla do průdušnice. V řádku B jsou uvedeny střední hodnoty (± standardní odchylka) PaO2 po prvním 45 snížení PEEP a po podání smáčedla do průdušnice. V řádku C jsou uvedeny střední hodnoty

PaO2 (± standardní odchylka) po druhém snížení PEEP. Z tabulky je zřejmé, že samotné podání glukokortikosteroidu, v tomto případě budesonidu nemělo žádný vliv na hodnotu PaO2. Jako kontrola byla použita neošetřená zvířata. Podání LSF v dávce 25 nebo 100 mg/kg vedlo ke zvýšení hodnoty PaO2. V případě, že bylo navíc podáno ještě 600 pm budesonidu, došlo 50 k dalšímu podstatnému zlepšení hodnoty PaO2 ve srovnání s případem, v němž bylo podáno pouze smáčedlo. Je tedy zřejmé, že společné podání glukokortikosteroidů a smáčedel typu LSF vede k neočekávanému účinku, který je vyšší než součet účinků jednotlivých látek. Tímto způsobem je možno ušetřit část velmi nákladných smáčedel nebo dosáhnout vyššího účinku.

-2CZ 292846 B6

Histologická sledování plicní tkáně uvedených zvířat po provedených pokusech prokázala silnou tvorbu takzvané hyalinní membrány HM a takzvaných zánětlivých buněk, například neutrofilních leukocytů s polymorfními jádry, PMNL jako výraz vzniku akutního selhání dýchacího ústrojí.

Při pokusech, prováděných s prostředky podle vynálezu s obsahem dexamethasonu nebo ciclesonidu a směsi fosfolipidů v přítomnosti nebo nepřítomnosti bílkovin se smáčivým účinkem na uvedeném modelu bylo prokázáno, že došlo k podstatnému zlepšení zásobení kyslíkem i ke zlepšení histologických změn, zejména tvorby HM a PMNL ve srovnání se zvířaty, která byla ošetřena pouze podáním LSF nebo GCS. Je zřejmé, že dochází k neočekávanému synergnímu účinku, kteiý je možno využít k léčení IRDS i ARDS a snížit vysokou úmrtnost u těchto chorob.

Claims

Tabulka 1

Kontrola Budesonid 600pm/kg LSF 25 pm/kg LSF 25 mg/kg + budesonid 600 pg/kg LSF 100 mg/kg LSF 100 mg/kg + budesonid 600 ±g/kg A 82 ±39 61 ± 17 396 ±49 453 ± 50 496 ±35 525 ± 16 B 77 ±23 96 316 ± 91 437 ±71 461 ±72 533 ± 25 C 50 ±8 58 103 ± 63 251 ±156 170 ±127 341±103

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kombinace plicního smáčedla a alespoň jednoho glukokortikosteroidu s výjimkou kombinace s obsahem účinného množství gamma-interferonu nebo TNF pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení IRDS a ARDS.
2. Použití podle nároku 1, při němž kombinace je tvořena plicním smáčedlem a alespoň jedním glukokortikosteroidem.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž kombinace obsahuje jako glukokortikosteroid betamethason, methylprednisolon, dexamethason a/nebo ciclesonid.
4. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž kombinace jako plicní smáčedlo obsahuje směs fosfolipidů.
5. Použití podle nároku 4, při němž kombinace obsahuje fosfolipidy, přítomné v přírodním plicním smáčedle.
6. Použití podle nároku 4, při němž kombinace mimoto obsahuje proteiny plicního smáčedla.
7. Použití podle nároku 6, při němž kombinace obsahuje SP-B a/nebo SP-C a/nebo jejich modifikované deriváty.
8. Použití podle nároku 5, při němž kombinace obsahuje plicní smáčedlo, získané výplachem plic.
9. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž získaný farmaceutický prostředek je ve formě prášku pro inhalační podání.

-3CZ 292846 B6
10. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž získaný farmaceutický prostředek má kapalnou formu, určenou pro intratracheální nebo intrabronchiální podání.

Konec dokumentu