HU226958B1

HU226958B1 - Process for producing compositions containing at least one glucocorticoid in combination with a pulmonary surfactant for the treatment of irds and ards

Info

Publication number: HU226958B1
Application number: HU9801664A
Authority: HU
Inventors: Ulrich Dr Kilian; Dietrich Dr Haefner; Paul-Georg Dr Germann; Klaus Dr Eistetter
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 1994-09-28
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 2010-03-29
Also published as: US5891844A; EE9700084A; PT783314E; ATE241372T1; PL319608A1; KR100365030B1; FI971277A0; AU3742895A; NZ294587A; AU705099B2; UA43378C2; DE59510705D1; CN1100542C; DE4434629C1; NO971403L; PL187496B1; SK40197A3; JPH10506119A; JP4425991B2; MX9702303A

Description

Műszaki terület

Találmányunk IRDS és ARDS kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik.

Technika állása

Ismeretes, hogy koraszülésre hajlamos anyáknál glükokortikoszteroidokkal (GCS) történő kezelés a csecsemő légzéscsökkenés szindróma (Infant Respiratory Distress Syndromes, „IRDS”) következményeit csecsemőknél enyhítheti [H. R. Gamsu, Β. M. Mullinger, P. Donai és C. H. Dash: Antenatal administration of Betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants: report of a UK multicentre trial, Brit. J. Obst. Gyn. 96, 410-10, (1989); Review: A. N. Papageorgiou and L. Stern: J. Perinat. Med. 14, 75-86, (1986)]. Ennek során az anyák GCS-t kapnak. Megkísérelték a szülés legalább 24 órával történő késleltetését abból a célból, hogy a GCS által előidézett tüdőérés kifejlődhessen. Koraszülött gyermekek évek óta intratracheális vagy intrabronchiális úton tüdő-felületaktívanyagokat (LSF) kapnak az IRDS megelőzésére és/vagy kezelése céljából [A. Jobe és M. Ikegami: Surfactant fór the treatment of respiratory distress syndrome. Am. Rév. Respir. Dis. 136, 1256-75, (1987); M. S. Reynolds és K. A. Wallander: Use of surfactant in the prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome, Clin. Pharm. 8, 559-76 (1989)]. Az utóbbi időben több tanulmány foglalkozik olyan vizsgálatokkal, amelyek során LFS-t más eredetű akut légzéscsökkenés szindróma (Acute Respiratory Distress Syndrome, „ARDS”) kezelésénél sikeresen alkalmaztak. [Összefoglaló jelentése B. Lachmann, D. Gommers és Ε. P. Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 19, 581-91 (1993); T. J. Gregory et al.: Survanta supplemantation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, A567 (1994)]. Kortikoszteroidokat ARDS kezelésénél kevés sikerrel alkalmaztak [G. R. Bemard és társai: High-dose corticosteroids in patients with the aduit respiratory distress syndrome, N. Engl. J. Med. 317, 1565-70 (1987)].

A találmány leírása

Meglepő módon azt találtuk, hogy glükokortikoszteroidok és tüdő-felületaktívanyagok kombinációjának beadásakor az IROS és ARDS kezelésénél szinergetikus hatás érhető el.

Találmányunk tárgya eljárás gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy valamely tüdő-felületaktívanyag és legalább egy glükokortikoszteroid kombinációját - kivéve a hatékony mennyiségű gamma-interferont vagy TNF-et tartalmazó kombinációkat - gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és IRDS és ARDS kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Találmányunk további kiviteli alakjait az igénypontokban ismertetjük.

Glükokortikoszteroidként a tüdőbe juttatásra alkalmas anyagok jöhetnek tekintetbe, mint például betamethasone, budesonide, metil-prednisolon, dexamethason és cidesonide.

A„tüdő-felületaktívanyag” kifejezésen találmányunk értelmében a természetes tüdő-felületaktívanyagok funkciójával rendelkező számos ismert anyag értendő. Ezek különösen foszfolipid-kompozíciók, amelyek többek között tüdő-felületaktívfehérjéket is tartalmazhatnak. A kereskedelmi forgalomban levő termékek közül az alábbiakat említjük meg: Curosurfoe (Serono, Pharma GmbH, 85716 Unterschleipheim), ez homogenizált sertéstüdőből kinyert magas tisztaságú természetes felületaktív anyag; Survantaoe (Abbott GmbH, Wiesbaden) és Alveofactoe (Dr. Kari Thomae GmbH Biberach), amelyek szarvasmarhatüdőből nyert extraktumok; valamint Exosurfoe (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), ez segédanyagokat tartalmazó szintetikus foszfolipid. Tüdő-felületaktívfehérjeként természetes eredetű anyagok (például tüdőmosás vagy magzatvízextrakció útján nyert anyagok) és géntechnikai úton előállított fehérjék is alkalmazhatók. Találmányunk szempontjából különösen az SP-B és SP-C jelzésű felületaktív-fehérjék és módosított származékaik érdekesek. A fenti tüdő-felületaktívfehérjék aminosavszekvenciáját, izolálását, illetve géntechnológiai előállítását az alábbi irodalmi helyeken írták le: WO-86/03408, EP-A-0251449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0368823 és EP-A-0348967. Az EP-B-0100910, EP-A-0110498, EP-B-0119056, EP-B-0145005 és EP-B-0286011 számú szabadalmi leírásokban adott esetben tüdő-felületaktívfehérjéket tartalmazó foszfolipid-összetételeket ismertetnek, amelyek például a találmányunk szerinti kompozíciók komponenseként felhasználhatók.

A találmányunk szerinti kompozíciók belélegeztetés útján felhasználható porkeverékek vagy intratracheális vagy intrabronchiális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek. A porkeverékek például oly módon készíthetők el, hogy a folyékony felületaktívanyagkompozíciót a glükokortikoszteroid hozzáadása előtt vagy után liofilizáljuk, majd mikronizáljuk. A találmányunk szerinti összetételek 1-30 tömeg% glükokortikoszteroidot (a GCS hatáserősségétől függően; a glükokortikoszteroidok relatív hatáserősségét tartalmazó táblázat az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre: Goodman/Gillman: Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, 1447. oldal, 8. kiadás) és 15-95 tömeg% tüdő-felületaktívanyagot - száraz tömegre vonatkoztatva - tartalmaznak (például 7% betamethasone-t és 92% LSF-et, vagy 37% metilprednisolont és 63% LSF-et).

A találmányunk szerinti kompozíciókat 2-4 napon át naponta 3-4-szer adagoljuk. így például a 4 mg betamethasonet és 50 mg foszfolipidet tartalmazó kompozíciókat 6 órás időközökben hatszor belélegeztetés útján vagy intratracheális vagy intrabronchiális úton adagolhatjuk.

Farmakológia

Felnőtt Sprague-DawIey-patkányokat mesterségesen tiszta oxigénnel és pozitív endexspiratorikus

HU 226 958 Β1 nyomással („PEEP”; a patkányok oxigéneztetésének biztosítása céljából) lélegeztetünk és olyan gyakran öblítünk, míg a saját LSF-et kimossuk [B. Lachmann,

B. Robertson és J. Vogel: In vivő lung-lavage as an experimental model of the respiratory distress syndro- 5 me, Acta Anesth. Scand. 24, 231-6, (1980); D. Háfner, U. Kilián és R. Beume: Comparison of four lung surfactant preparations in an animal model of aduit respiratory distress syndrome (ARDS). Am. Rév. Respir. Dis. 147, A719, (1993); D. Háfner, P.-G. Ger- 10 mann, D. Hauschke: Pulmonary Pharmacology 7, 319-332 (1994)]. Ez abban nyilvánul meg, hogy az állatoknál az artériás oxigén parciális nyomás (PaO2) előértéke 500-550 Hgmm-ről (tiszta oxigénbelélegzés és PEEP esetén) 50-110 Hgmm értékre csökken. Az 15 LSF-fel nem kezelt kontrollcsoport állatainál a PaO2 a megfigyelési időszakban a fent említett alacsony értékeken marad. 5 perccel azután, hogy a PaO2 a fenti értékekre lesüllyedt, LSF-et önmagában, illetve LSF-et és glükokortikoszteroidot együtt intratracheáli- 20 san beadunk.

A vérben levő gázokat a beadagolás után 5, 30, 60, és 120 perccel meghatározzuk. Ezután a PEEP 8 H₂O cm-ről 6 H₂O cm-re csökken (első PEEP-csökkenés). Újabb 15 perc múlva a PEEP 3 H₂O cm-re 25 csökken (második PEEP-csökkenés). A vérben levő gázokat a két PEEP-csökkenés után minden esetben 5 percenként meghatározzuk.

Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze: Az „A” sorban a PaO2 középértékeit (± standard szórás) az intratracheális adagolás utáni 5-120 perces időtartamon át (konstans PEEP 8 H₂O cm) adjuk meg. A „B” sor a PaO2 középértékeit (± standard szórás) az intratracheális adagolás utáni első PEP-csökkenés után mutatja. A „C” sor a PaO2 átlagértékeit (± standard szórás) az adagolás utáni második PEEP-csökkenés alatt ismerteti. A táblázatból látható, hogy a glükokortikoszteroid (budenoside) adagolás önmagában a PaO2-t nem befolyásolja. Ezt a kezeletlen kontrollal történő összehasonlítás mutatja. LSF (25 vagy 100 mg/kg) a PaO2 növekedéséhez vezet. Amennyiben az adott LSF-dózishoz 600 pg budenosidot adunk, a PaO2 értékek az adott LSF-dózissal nyert eredményekhez viszonyítva szignifikánsan javulnak. Ebből következik, hogy glükokortikoszteroidok és LSF együttes adagolás előre nem várt, az additív mértéket meghaladó hatást eredményez. A fenti felismerés segítségével a rendkívül drága LSF egy része megtakarítható vagy az egyes komponensek külön-külön mutatott aktivitásához viszonyítva erősebb hatás nyerhető.

1. táblázat

Kontroll	Budesonide 600 pg/kg	LSF 25 mg/kg	LSF 25 mg/kg+ Budesonide 600 pg/kg	LSF 100 mg/kg	LSF 100 mg/kg+ Budesonide 600 pg/kg
A.82±30	61±17	396±49	453±50	496±35	525±16
B.77±23	96	316±91	437±71	461±72	533±25
C.50+8	58	103+63	251+156	170±127	341±103

Az állatok tüdejének a kísérlet után elvégzett hisztológiai feldolgozása az úgynevezett hialin membránok (HM) erős képződését és a gyulladásos sejtekbe való erős beáramlást (például polimorfmagú neutrofil leukociták „PMNL”) mutat, ami akut légszomjszindróma kifejlődését fejezi ki.

A találmányunk szerinti, dexamethasonet vagy ciclesonidot és foszfolipidkeveréket, felületaktív-fehérjék jelenlétében vagy anélkül tartalmazó találmányunk szerinti kompozícióval a fenti modellen elvégzett kísérletek során azt találtuk, hogy az oxigenizálódás és a hisztológiai elváltozások (HM képződésének gátlása és PMNL beáramlásának gátlása) az LSF vagy GCS külön-külön történő beadagolásakor nyert eredményekhez viszonyítva az additivitást felülmúló mértékben javulnak. A fenti megállapítást igazolja az a tény, hogy az IRDS és ARDS kezelése során előre nem látható szinergetikus kölcsönhatás lép fel, a fenti kezelések időtartama megrövidül és a fenti szindrómákkal együtt járó magas mortalitás csökken.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

8,2 g 1,2-dipalmitoil-3-sn-foszfatidil-kolint, 3,46 g 1 -palmitoil-2-oleoil-3-sn-foszfatidil-glicerin-ammóniumot, 0,96 g betamethasone-t, 0,56 g palmitinsavat, 0,3 g kalcium-kloridot és 0,2 g SP-C-t 700 ml 90:10 arányú 2-propanol/víz elegyben oldunk és az oldatot Büchi B 191 típusú laboratóriumi porlasztva szárító berendezésben porlasztva szárítjuk. A porlasztva szárítás körülményei: szárítógáz nitrogén; bemenő hőmérséklet 110 °C; kimenő hőmérséklet 59-61 °C. Finom krémszínű terméket kapunk.

2. példa

8,2 g 1,2-dipalmitoil-3-sn-foszfatidil-kolint, 3,46 g 1 -palmitoil-2-oleoil-3-sn-foszfatidil-glicerin-ammóniumot, 3,38 g betamethasone-t, 0,56 g palmitinsavat, 0,3 g kalcium-kloridot és 0,2 g SP-C-t az 1. példában leírt módon porlasztva szárítunk.

3. példa

8,2 g 1,2-dipalmitoil-3-sn-foszfatidil-kolint, 3,46 g 1 -palmitoil-2-oleoil-3-sn-foszfatidil-glicerin-ammóniumot, 7,46 g metil-prednisonolt, 0,56 g palmitinsavat,

HU 226 958 Β1

0,3 g kalcium-kloridot és 0,2 g SP-C-t az 1. példában leírt módon porlasztva szárítunk.

4. példa

10,0 g 1,2-dipalmitoil-3-sn-foszfatidil-kolint, 0,89 g betamethasone-t, 0,74 g tyloxapoltés 1,1 g 1-hexadekanolt 500 ml 90:10 arányú 2-propanol/víz elegyben oldunk és az oldatot Büchi B 191 típusú laboratóriumi porlasztva szárítóban porlasztva szárítjuk. A porlasztva szárítás körülményei: szárítógáz nitrogén; bemenő hőmérséklet 110 °C; kimenő hőmérséklet 58-60 °C. Fehér-csaknem fehér port kapunk.

5. példa

8,0 g szarvasmarhatüdőből nyert tisztított tüdő-felületaktívanyagot és 0,6 g betamethasone-t 90 ml vízhez adunk. A szuszpenziót -25 °C-on liofilizáljuk. Könnyű, csaknem fehér pelyhes anyagot kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely tüdő-felületaktívanyag és legalább egy glükokortikoszteroid kombinációját kivéve a hatékony mennyiségű gamma-interferont vagy TNF-et tartalmazó kombinációkat - gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és IRDS és ARDS kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely tüdő-felületaktívanyag és legalább glükokortikoszteroid kombinációját alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel5 lemezve, hogy glükokortikoszteroidként betamethasone-t, budenosidot, metil-prednisolont, dexamethasont és/vagy ciclesonidot alkalmazunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tüdő-felületaktívanyagként foszfolipidek

10 keverékét alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy természetes tüdő-felületaktívanyagokban jelen levő foszfolipideket alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 15 hogy tüdő-felületaktívfehérjéket is tartalmazó kompozíciót alkalmazunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy SP-B-t és/vagy SP-C-t vagy ezek módosított származékait tartalmazó kombinációt alkalmazunk.

20
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tüdőátöblítéssel nyert tüdő-felületaktívanyagokat alkalmazunk.
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervezetbe belélegeztetéssel juttat25 ható por formájában levő gyógyászati készítményt állítunk elő.
10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy intratrachiális vagy intrabronchiális adagolására alkalmas folyékony gyógyászati készít30 ményt állítunk elő.