RS51082B - Sinergistička kombinacija koja uključuje roflumilas i (r.r.) -formoterol - Google Patents

Abstract

Medikament koji sadrži roflumilast, farmakološki prihvatljivu so roflumilasta ili N-oksid roflumilasta u kombinaciji sa R, R-formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli R,R-formoterola.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na kombinaciju nekih poznatih aktivnih jedinjenja u terapeutske svrhe. Supstance upotrebljene u kombinaciji prema pronalasku su poznata aktivna jedinjenja iz klase PDE inhibitora i aktivna jedinjenja iz klase (32adrenoceptor agonista. Njihova kombinacija, koja se koristi prema

pronalasku u terapeutske svrhe, još nije do sada opisana u stanju tehnike.

Stanje tehnike

Međunarodna patentna prijava WO01/13953 (US Patent 6,624,181) opisuje kombinaciju jedinjenja iz

klase PDE inhibitora sa jedinjenjima iz klase p2adrenoceptor agonista za lečenje obolenja respiratornog trakta. - Američki patent 6,288,118 uopšteno opisuje lečenje plućnih obolenja, kao što su hronično obstruktivno pulmonarno obolenje ili astma, primenom fosfodiesteraze-4 inhibitora sa beta adrenergikom koji širi bronhije. - U Current Opinion in Investigation Drugs 2002 3(8): 1165-1170, PDE4-inhibitor Roflumilast je opisan detaljno. - U međunarodnoj patentnoj prijavi W098/35683 opisana je kompozicija koja sadrži plućnu površinski aktivnu materiju i Roflumilast. - U reviji Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12(1): 53-63 analizirana je patentna literatuta tokom perioda Januar 1998 do Avgusta2001 u pogledu širenja bronhija, i primeri jedinjenja za različite klase supstanci su navedene, između ostalih PDE4-

inhibitor Roflumilast. - Američki patent 5,795,564 otkriva postupak i kompoziciju upotrebljenog čistog (R, R) izomera formoterola. - U međunarodnim patentnim prijavama WO02/066422 i WO02/076933 prikazani su izvesni novi p2adrenoceptor agonisti i njihova upotreba u lečenju obolenja respiratornog trakta. - U međunarodnoj patentnoj prijavi WO00/67741 čist (S, R) izomer formoterola i njihova upotreba su prikazani. - U međunarodnoj patentnoj prijavi WO02/088167 opisani su neki derivati Adrostana i njihove kombinacije sa, na primer, p2adrenoceptor agonistom.

Kratak opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na kompozicije za sprečavanje ili smanjenje početnih simptoma plućnih obolenja, ili lečenje ili smanjenje veličine plućnih obolenja. Posebno se odnosi na kompozicije za lečenje plućnih obolenja posredstvom fosfodiesteraze 4 (PDE4) primenom PDE4 inhibitora zajedno sa drugim farmaceutskim aktivnim agensom, koji imaju efekat na plućnu funkciju. U tom smislu, predmet ovog pronalaska je da se obezbedi dostupnost pouzdanih terapeutika za respiratorni trakt uz ispunjenje sledećih uslova:

Pokazivanje antiinflamatorne aktivnosti

Jasna relaksacija i proširenje bronhija

Dobra oralna dostupnost u pogledu PDE4 inhibitora

Neznatni neželjeni efekati

Dobra podesnost za dugotrajnu terapiju

Pogodan utucaj na bronhijalnu hiperaktivnost.

Sada je pronađeno da kombinovana upotreba PDE4 inhibitora roflumilasta i (32adrenoceptor agonista R,R-formoterola izvanredno ispunjava gore navedene uslove, posebno u pogledu na činjenicu da kombinacija ova dva jedinjenja deluje sinergistički, odnosno pokazuje veći efekat nego pojedinačno jedinjenje.

Prema tome, pronalazak se u prvom aspektu odnosi na proizvodnju medikamenta za sprečavanje ili smanjenje početnih simptoma plućnog obolenja, ili na lečenje ili smanjenje veličine plućnog obolenja primenom od strane pacijenta potrebne efektivne količine roflumilasta i R,R-formoterola, jednog ili drugog u pojedinačnom kombinovanom obliku, odvojeno, ili odvojeno jedan za drugim kada je takvo korišćenje u bliskom vremenskom periodu, ili sa velikom razlikom u vremenu.

Pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju za sprečavanje ili smanjenje početnih simptoma plućnog obolenja, ili za lečenje ili smanjenje veličine plućnog obolenja koja uključuje efektivnu količinu roflumilasta, efektivnu količinu R,R-formoterola i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.

Detaljan opis pronalaska

Kombinovana terapija koja je predmet ovog pronalaska obuhvata primenu roflumilasta sa R,R-formoterolom za sprečavanje početnog plućnog obolenja ili lečenje postojećeg stanja. Dva jedinjenja se mogu primeniti zajedno u pojedinačnim dozirnim oblicima. Ili se mogu primeniti u različitim dozirnim oblicima. Oni se mogu primeniti u isto vreme. Ili se mogu primeniti oba u bliskom vremenu ili dužem vremenskom intervalu, kao što je da se jedan lek primenjuje ujutro, a drugi lek se primenjuje uveče. Kombinacija može da se primenjuje profilaktički ili nakon početka pojave simptoma. U nekim primerima kombinacija se može upotrebiti za sprečavanje napredovanja plućnog obolenja ili zaustavljanje opadanja funkcije kao što je plućna funkcija.

Pronalazak se s toga odnosi na kombinovanu upotrebu roflumilasta i R,R-formoterola za sprečavanje simptoma, ili lečenje obolenja respiratornog trakta.

Prema pronalasku pod izrazom "roflumilast" se podrazumeva da označava farmakološki prihvatljive soli i N-okside roflumilasta, koji se mogu isto tako upotrebiti prema pronalasku.

Odgovarajuće, pod izrazom "R,R-formoterol" se podrazumeva, u vezi sa ovim pronalaskom, da su farmakološki prihvatljive soli R,R-formoterola.

Jasno je da aktivna jedinjenja mogu, takođe biti, na primer, u obliku solvata, posebno u obliku njihovih hidrata.

Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli roflumilasta ili R,R-formoterola su posebno rastvorne i nerastvorne soli u vodi koje nastaju dodatkom kiselina kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 1-hidroksi-2-naftoična kiselina, koje se primenjuju u dobijanju soli -zavisno od toga da lije mono- ili polubazna kiselina i zavisno od toga koja se so želi dobiti - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega. Posebno poželjna so R,R-formoterola je fumarat.

Obolenja respiratornog trakta koja se mogu pomenuti su posebno alrgijski- i zapaljenima- izazvana obolenja bronhija (bronhitis, obstruktivni bronhitis, spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma, bronhijalna astma, COPD), koja se mogu lečiti pomoću kombinacije prema pronalasku, takođe, se odnose na dugotrajno lečenje (ukoliko se želi sa odgovarajućim podešavanjem doze pojedinačnih jedinjenja u zavisnosti od potrebe u to vreme, na primer, u odnosu na sezonski srodne varijacije).

"Kombinovana upotreba" ili "kombinacija", u skladu sa ovim pronalaskom, podrazumeva da se individualne komponente mogu primeniti istovremeno (u obliku kombinovanog leka), manje ili više istovremeno (iz odvojenih pakiranih jedinica) na način koji je poznat po sebi i koji je uobičajen. Kao primer, jedan lek se može uzeti ujutro a jedan kasnije u toku dana. Ili prema drugom scenariju, jedan lek

može biti uziman dva puta dnevno a drugi jedanputa dnevno, ili u isto vreme kao jedna od dve-na-dan doze, ili odvojeno.

"Kombinovana upotreba" ili "kombinacija" u skladu sa ovim pronalaskom ustvari podrazumeva da dve komponente zajedno deluju na sinergistički način.

R,R-formoterol se uobičajeno primenjuje oralni ili kao nazalni sprej ili aerosol, ili kao prah za inhalaciju. Uobičajeno R,R-formoterol se ne primenjuje sistemično ili pomoću injekcija. Roflumilast se može primeniti oralno ili preko inhalacije (oralno ili preko nosa). Ovaj pronalazak je sa namerom da se bilo na jedan ili drugi način primenjuju oba leka odjednom u obliku kao što je inhalacija, kada se stave oba leka u isti inhalator. Alternativno može se napraviti roflumilast u obliku tableta i da se stavlja u pakovanje leka sa inhalatorom koji sadrži R,R-formoterol.

U okviru ovog pronalaska izraz "upotreba" se podrazumeva da ima značenje koje se pre svega odnosi na roflumilast koji se primenjuje oralno. U pogledu sinergističkog efekta upotrebljene kombinacije prema ovom pronalasku, moguće je uzimati R,R-formoterol oralno u manjim dozama, izbegavajućo na taj način poznate neželjene efekte kada se R,R-formoterola primenjuje oralno u visokim dozama. U obziru na R,R-formoterol, "upotreba" se tako, u skladu sa pronalaskom, podrazumeva da prvenstveno označi oralnu primenu, ali takođe podrazumeva primenu u vidu inhalacije. Za inhalaciju, R,R-formoterol se poželjno primenjuje u obliku aerosoli, areosola sa čvrstim česticama, kao tečnost ili mešana kompozicija koja ima prečnik od 0.5 do 10 um, pogodno od 2 do 6 um.

Generisanje aerosola se može vršiti, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnih raspršivača, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.

Aktivna jedinjenja su dozirana u cilju važnosti koja je uobičajena za pojedinačnu dozu, ukoliko je moguće, na račun pojedinačnog dejstva, koja su uzajamno pozitivno uticajna i ojačana, da smanje osobite doze na kombinovanu primenu aktivnih jedinjenja koja su poređena sa normom. Za inhalaciju, R,R-formoterol je predviđeno da se primenjuje u dozama koje su poželjno od 10 do 50 ug na dan tako što se uzima jedan, dva ili tri puta dnevno.

U zavisnosti od upotrebljenog sistema za inhalaciju, za aktivno jedinjenje koje se uzima dodatno se primenjuju odgovarajući ekscipijenti, kao što su, na primer, propelanti (na primer Friger u slučaju merenih aerosoli), povšinski aktivne materije, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je pogodno, druga aktivna jedinjenja.

Za svrhe inhalacije, dostupan je veliki broj uređaja sa kojima se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem neke inhalacione tehnike koja je što je moguće pogodnija za pacijenta. Pored upotrebe punjača (proređivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 505 321), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.

U slučaju oralne primene R,R-formoterola, čiji je poželjan oblik primene u kombinovanom obliku prema pronalasku, dnevna doza je u opsegu od 20 do 120 u.g na dan jedanom, dva ili tri puta za oralnu primenu .

U slučaju oralne primene roflumilasta, koji predstavlja poželjni oblik primene, dnevna doza je u opsegu od 100 do 500 p.g na dan, poželjna jednom dnevna oralna primena.

U slučaju lekova koji su namenjeni oralnoj primeni, aktivni sastojci roflumilasta i/ili R,R-formoterola su formulisani da daju lekove prema postupcima poznat po sebi i koji su poznati stručnjaku u toj oblasti. Aktivni sastojci se koriste kao lekovi, poželjno u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentima ili nosačima, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, emulzija, suspenzija ili rastvora, sadržina aktivnog jedinjenja je povoljna između 0.1 i 95% i, sa odgovarajućim izborom ekscipijenata i nosača, moguće je da se napravi takav farmaceutski oblik za primenu koja je precizno izrađena za aktivno jedinjenje(a) i/ili željeni početak aktivnosti (na primer obliku sa kontrolisanim otpuštanjem ili oblik za stomak). U slučaju jedne dnevne doze kada se oralno primenjuju oba, i roflumilast i R,R-formoterola, u jednoj oralnoj jedinačnoj doziranoj formi, R,R-formoterol se poželjno formuliše na takav način da se otpušta u toku dužeg vremenskog perioda.

Stručnjak u ovoj oblasti je upoznat na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja sa, koji su ekscipijenti ili nosači pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored dodavanja u rastvarače, agense za geliranje,

tabletne ekscipijentima i druge nosače aktivnog jedinjenja, moguće je upotrebiti, na primer, antioksidante, emulgatore, antipenušavce, davaoce ukusa , konzervanse, rastvarače, obojivače ili promotere prodiranja i agense za kompleksiranje (na primer, ciklodekstrin).

Claims (13)

1. Medikament koji sadrži roflumilast, farmakološki prihvatljivu so roflumilasta ili N-oksid roflumilasta u kombinaciji sa R,R-formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli R,R-formoterola.

2. Medikament prema zahtevu 1, koji sadrži roflumilast u kombinaciji sa R,R-formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli R,R-formoterola.

3. Medikament prema zahtevu 1, gde je medikament pogodan za oralnu primenu.

4. Medikament prema zahtevu 2, gde je medikament pogodan za oralnu primenu.

5. Medikament prema zahtevu 1, gde je medikament pogodan za inhalacionu primenu.

6. Medikament prema zahtevu 2, gde je medikament pogodan za inhalacionu primenu.

7. Primena roflumilasta, farmakološki prihvatljive soli roflumilasta ili N-oksida roflumilasta u kombinaciji sa R,R-formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli R,R-formoterola u proizvodnji medikamenta za prevenciju simptoma obolenja respiratornog trakta ili za lečenje obolenja respiratornog trakta kod ljudi.

8. Primena prema zahtevu 7, gde se roflumilast koristi u kombinaciji sa R,R-formoterolom ili farmakološki prihvatljivom soli R,R-fonnoterola u proizvodnji medikamenta za prevenciju simptoma obolenja respiratornog trakta ili za lečenje obolenja respiratornog trakta kod ljudi.

9. Primena prema zahtevu 7, gde se roflumilast, farmakološki prihvatljiva so roflumilasta ili N-oksid roflumilasta primenjuje u dnevnoj dozi od 100 do 500 ug, a R,R-formoterol ili farmakološki prihvatljiva so R,R-formoterola se primenjuje u dnevnoj dozi od 10 do 50 pg kada se primenjuje inhalaciom, i od 20 do 120 ug kada se primenjuje oralno.

10. Primena prema zahtevu 8, gde se roflumilast primenjuje u dnevnoj dozi od 100 do 500 ug, a R,R-formoterol ili farmakološki prihvatljiva so R,R-formoterola se primenjuje u dnevnoj dozi od 10 do 50 ug kada se primenjuje inhalaciom, i od 20 do 120 ug kada se primenjuje oralno.

11. Primena prema bilo kom od zahteva 7 do 10, gde je obolenje respiratornog trakta odabrano od bronhitisa, obstruktivnog bronhitisa, spazmatičnog bronhitisa, alergijskog bronhitisa, alergijske astme, bronhijalne astme ili COPD.

12. Primena prema bilo kom od zahteva 7 do 10, gde je obolenje respiratornog trakta bronhijalna astma.

13. Primena prema bilo kom od zahteva 7 do 10, gde je obolenje respiratornog trakta COPD.