PL214869B1 - Synergistyczna kombinacja zawierajaca roflumilast i (R, R)-formoterol - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy kombinacji pewnych znanych związków czynnych stosowanych w celach leczniczych. Substancje użyte w kombinacji według wynalazku to związek czynny z klasy inhibitorów

PDE i związek czynny z klasy agonistów e2-adrenoreceptorów. Ich skojarzone zastosowanie w sposób według niniejszego wynalazku w celach terapeutycznych nie zostało wcześniej opisane.

Stan techniki

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 01/13953 (patent US 6,624,181) opisano kombinację związku z klasy inhibitorów PDE i związku z klasy agonistów β₂-adrenoreceptorów do leczenia chorób dróg oddechowych. W opisie patentowym US 6,288,118 opisano ogólnie leczenie chorób płuc, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc lub astma, poprzez podawanie inhibitora fosfodiesterazy 4 z beta-adrenergicznym lekiem rozszerzającym oskrzela. W „Current Opinion” w „Investigational Drugs” 2002 3 (8): str. 1165-1170 opisano szczegółowo roflumilast będący inhibitorem PDE4. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 98/35683 przedstawiono kompozycję zawierającą płucny środek powierzchniowo czynny i roflumilast. W pracy przeglądowej „Expert Opin. Ther. Patents” (2002) 12 (1): str. 53-63 przeanalizowano literaturę patentową w okresie od stycznia 1998 do sierpnia 2001 roku, dotyczącą leków rozszerzających oskrzela i wymieniono z nazwy przykładowe związki należące do różnych klas, między innymi roflumilast będący inhibitorem PDE4. W opisie patentowym US 5,795,564 ujawniono sposób i kompozycję wykorzystujące czysty izomer R,R-formoterolu. W publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 02/066422 i WO 02/076933 ujawniono pewnych nowych agonistów 3₂-adrenoceptorów i ich zastosowanie do leczenia chorób dróg oddechowych. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 00/67741 ujawniono czysty izomer S,R-formoterolu oraz jego zastosowanie. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 02/088167 opisano pewne pochodne androstanu i ich kombinacje, na przykład z agonistami 3₂-adrenoceptorów.

W stanie techniki istniało jednak ciągłe zapotrzebowanie na kompozycje i sposoby zapobiegania lub łagodzenia początkowych objawów chorób płuc, bądź leczenia lub łagodzenia chorób płuc, w szczególności wywoływanych przez fosfodiesterazę 4 (PDE4). Celem wynalazku było opracowanie leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych, spełniającego następujące warunki:

- wyraźne działanie przeciwzapalne,

- wyraźne działanie zwiotczające i rozszerzające oskrzela,

- dobra dostępność przy podawaniu doustnym, przynajmniej w odniesieniu do inhibitora PDE4,

- niewielkie działania uboczne,

- przydatność do stosowania w długotrwałym leczeniu,

- korzystny wpływ na nadwrażliwość oskrzeli.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że powyższe warunki w pełni spełnione są w przypadku skojarzonego stosowania roflumilastu, jako inhibitora PDE4 i R,R-formoterolu jako agonisty 3₂-adrenoreceptorów, w szczególności, jeśli weźmie się pod uwagę fakt, że połączenie tych dwóch związków daje efekt synergistyczny, to znaczy efekt silniejszy od addytywnego.

Istota wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest lek do zapobiegania objawom chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi, zawierający pierwszy składnik czynny wybrany spośród roflumilastu, farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu i N-tlenku roflumilastu, charakteryzujący się tym, że zawiera ponadto drugi składnik czynny w kombinacji z pierwszym składnikiem czynnym, przy czym drugim składnikiem czynnym jest R,R-formoterol lub jego farmakologicznie akceptowalna sól. W jednym z korzystnych wariantów realizacji lek według wynalazku zawiera roflumilast w kombinacji z R,R-formoterolem lub farmakologicznie akceptowalną solą R,R-formoterolu. W innym korzystnym wariancie wykonania lek według wynalazku ma postać preparatu do podawania doustnego, a w kolejnym korzystnym wariancie - postać preparatu do podawania wziewnego.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie roflumilastu, farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu lub N-tlenku roflumilastu w kombinacji z R,R-formoterolem lub farmakologicznie akceptowalną solą R,R-formoterolu do wytwarzania leku do zapobiegania objawom chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi. W jednym z korzystnych wariantów zastosowania według wynalazku roflumilast stosuje się w kombinacji z R,R-formoterolem lub farmakologicznie akceptowalną solą R,R-formoterolu do wytwarzania leku do zapobiegania objawom chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi.

PL 214 869 B1

W kolejnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku roflumilast, farmakologicznie akceptowalną sól roflumilastu lub N-tlenek roflumilastu jest przeznaczony do podawania w dawce dziennej od 100 do 500 gg, zaś R,R-formoterol lub farmakologicznie akceptowalna sól R,R-formoterolu jest przeznaczona do podawania w dawce dziennej od 10 do 50 μg przy podawaniu wziewnym oraz od 20 do 120 μg przy podawaniu doustnym. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku roflumilast jest przeznaczony do podawania w dawce dziennej od 100 do 500 μg, zaś R,R-formoterol lub farmakologicznie akceptowalna sól R,R-formoterolu jest przeznaczona do podawania w dawce dziennej od 10 do 50 gg przy podawaniu wziewnym oraz od 20 do 120 gg przy podawaniu doustnym. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku choroba dróg oddechowych jest wybrana spośród zapalenia oskrzeli, zaporowego zapalenia oskrzeli, kurczowego zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, astmy oskrzelowej lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD). W następnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku chorobą dróg oddechowych jest astma oskrzelowa, a w innym korzystnym wariancie - przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD).

Lek według wynalazku można stosować do zapobiegania lub łagodzenia początkowych objawów chorób płuc, bądź leczenia lub łagodzenia chorób płuc poprzez podawanie pacjentowi w potrzebie skutecznej ilości roflumilastu i R,R-formoterolu w postaci pojedynczej dawki złożonej, oddzielnie lub oddzielnie i sekwencyjnie, przy czym leki podawane są sekwencyjnie w niewielkich bądź znaczniejszych odstępach czasu. Poza skuteczną ilością każdego ze składników czynnych lek według wynalazku zawiera odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki.

Szczegółowy opis wynalazku

Leczenie skojarzone z zastosowaniem leku według niniejszego wynalazku obejmuje podawanie roflumilastu z R,R-formoterolem w celu zapobieżenia wystąpieniu choroby płuc lub leczenia istniejącego stanu. Te dwa związki mogą być podawane jako pojedyncza postać dawkowania. Substancje te mogą być także podawane jako różne postaci dawkowania w tym samym czasie lub w niewielkich lub znaczniejszych odstępach czasu, na przykład jedna z nich rano, a druga po południu. Kombinacja może być stosowana profilaktycznie lub po wystąpieniu pierwszych objawów. W pewnych przypadkach kombinację można stosować w celu powstrzymania rozwoju choroby płuc lub zahamowania utraty czynności, na przykład czynności płuc.

W znaczeniu według wynalazku określenie „roflumilast” należy rozumieć, jako obejmujące farmakologicznie dopuszczalne sole i N-tlenki roflumilastu.

Odpowiednio, w znaczeniu według wynalazku określenie „R,R-formoterol” należy rozumieć jako obejmujące farmakologicznie dopuszczalne sole R,R-formoterolu.

Przyjmuje się, że wymienione związki czynne mogą występować, na przykład, w postaci solwatów, w szczególności w postaci hydratów.

Dopuszczalne farmakologicznie sole roflumilastu lub R,R-formoterolu to w szczególności rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi, jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)-benzoesowy, masłowy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, embonowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub 1-hydroksy-2-naftoesowy. Kwasy te stosuje się do sporządzania soli w stosunku równomolowym lub innym, zależnie od tego, czy jest to kwas jedno-, czy wielozasadowy i zależnie od pożądanej soli. Szczególnie preferowaną solą R,R-formoterolu jest fumaran.

Choroby dróg oddechowych to w szczególności alergiczne lub zapalne choroby oskrzeli (zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, spastyczne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc [COPD, POChP]), które mogą być leczone przy użyciu kombinacji składników czynnych leku według wynalazku, również w przypadku leczenia długoterminowego (z odpowiednią modyfikacją dawkowania pojedynczych składników, zależnie od potrzeby w danym czasie, na przykład zależności od pory roku).

Określenia „skojarzone stosowanie” lub „kombinacja” w znaczeniu według niniejszego wynalazku oznaczają, że pojedyncze składniki podaje się jednocześnie (w postaci złożonego środka leczniczego), mniej więcej w tym samym czasie (z oddzielnych opakowań jednostkowych) lub sekwencyjnie (bezpośrednio po sobie lub ewentualnie w większych odstępach czasu) w sposób znany i typowy. Przykładowo, jeden lek może być przyjmowany rano, a drugi później tego samego dnia. W innym reżimie, jeden lek może być przyjmowany dwa razy dziennie, a drugi raz dziennie, o tej samej porze co dawka pierwszego leku lub oddzielnie.

PL 214 869 B1

Określenia „skojarzone stosowanie” lub „kombinacja” w znaczeniu według niniejszego wynalazku oznaczają w szczególności, że dwa składniki działają razem w sposób synergistyczny.

R,R-formoterol zazwyczaj podaje się doustnie lub donosowo w postaci sprayu lub aerozolu, bądź jako proszek do inhalacji. R,R-formoterolu nie podaje się raczej w postaci preparatu działającego ogólnoustrojowo ani w postaci wstrzyknięć. Roflumilast może być podawany doustnie lub jako inhalacje (przez usta lub nos). W niniejszym wynalazku rozważa się łączne podawanie obu leków w pojedynczej postaci podawania, na przykład w inhalatorze zawierającym oba leki. Alternatywnie, roflumilast może występować w postaci tabletek w opakowaniu z inhalatorem zawierającym R,R-formoterol.

W znaczeniu według niniejszego wynalazku określenie „stosowanie” w odniesieniu do roflumilastu należy zatem rozumieć jako dotyczące głównie podawania doustnego. Biorąc pod uwagę synergistyczny efekt skojarzonego stosowania leków według wynalazku, możliwe jest doustne podawanie R,R-formoterolu w niższych dawkach, pozwalające na uniknięcie znanego działania ubocznego tego leku przy podawaniu w wyższych dawkach. Dlatego też w odniesieniu do R,R-formoterolu należy rozumieć, że określenie „stosowanie” w znaczeniu według niniejszego wynalazku oznacza głównie podawanie doustne, a także miejscowe podawanie wziewne. W przypadku inhalacji R,R-formoterol jest korzystnie podawany w postaci aerozolu, a cząstki aerozolowej kompozycji stałej, ciekłej lub mieszanej mają średnicę od 0,5 do 10 μm, korzystnie od 2 do 6 μm.

Aerozol można wytwarzać, na przykład, przy użyciu rozpylacza ciśnieniowego lub ultradźwiękowego, korzystnie stosuje się aerozole z propelentem i dozownikiem lub kapsułki inhalacyjne z mikrocząsteczkami związku czynnego bez propelenta.

Związki czynne podaje się w ilości typowej dla podawania oddzielnego. Jednak przy podawaniu skojarzonym możliwe jest zmniejszenie odpowiednich dawek w porównaniu z obowiązującymi normami, ponieważ działania każdego ze związków wzajemnie pozytywnie na siebie wpływają i wzajemnie się wzmacniają. W przypadku inhalacji R,R-formoterol podaje się w dawce dziennej korzystnie od 10 do 50 μg, raz, dwa lub trzy razy dziennie.

Zależnie od systemu inhalacyjnego, oprócz związku czynnego, postaci dawkowania zawierają dodatkowo wymagane zaróbki, takie jak propelenty (na przykład Frigen w przypadku preparatów aerozolowych z dozownikiem), związki powierzchniowo czynne, emulgatory, środki stabilizujące, konserwujące, smakowo-zapachowe, wypełniacze (na przykład laktoza w przypadku proszkowych preparatów do inhalacji) lub, jeśli jest to odpowiednie, dalsze związki czynne.

Dostępne są różne urządzenia inhalacyjne, dzięki którym możliwe jest wytworzenie i podawanie aerozoli o optymalnym rozmiarze cząstek przy użyciu metody wziewnej możliwie jak najbardziej odpowiedniej dla danego pacjenta. Oprócz adaptorów (rozpórek, ekspanderów) i gruszkowatych zbiorników (takich jak Nebulator®, Volumatic®) oraz automatycznych urządzeń rozpylających (Autohaler®), do użycia z aerozolami z dozownikiem, w szczególności z inhalatorami proszkowymi, dostępne są różne urządzenia (na przykład Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® lub inhalator opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 505 321), dzięki którym można podawać związek czynny w sposób optymalny.

W przypadku doustnego podawania R,R-formoterolu, co stanowi preferowany sposób podawania w stosowaniu skojarzonym leku według wynalazku, dawka dzienna mieści się w zakresie od 20 do 120 μg i lek jest podawany doustnie raz, dwa lub trzy razy dziennie.

W przypadku doustnego podawania roflumilastu, co stanowi preferowany sposób podawania, dawka dzienna mieści się w zakresie od 100 do 500 μg i lek jest korzystnie podawany doustnie raz dziennie.

Środki lecznicze przeznaczone do podawania doustnego zawierające roflumilast i (lub) R,R-formoterol jako związki czynne sporządza się sposobem należącym do stanu techniki i znanym osobom biegłym w dziedzinie. Związki czynne stosowane są jako lek, korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi zaróbkami lub nośnikami, w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, emulsji, zawiesin lub roztworów, w których zawartość związków czynnych korzystnie mieści się w zakresie między 0,1 a 95%, oraz, dzięki odpowiedniemu doborowi zaróbek i nośników, możliwe jest uzyskanie postaci dawkowania precyzyjnie dostosowanej do związku(ów) czynnego(ych) i/lub do pożądanego działania (na przykład postaci o przedłużonym uwalnianiu lub do podawania dojelitowego). W przypadku podawania doustnego roflumilastu i R,R-formoterolu jako pojedynczej postaci dawkowania raz dziennie, jest ona tak wytworzona, że R,R-formoterol korzystnie jest uwalniany przez dłuższy okres czasu.

PL 214 869 B1

Na podstawie swojej wiedzy specjalistycznej osoba biegła w dziedzinie potrafi ocenić, które środki pomocnicze lub zaróbki są odpowiednie dla pożądanych kompozycji farmaceutycznych. Oprócz rozpuszczalników, środków do wytwarzania żeli, zaróbek do tabletek i innych nośników związków czynnych, mogą zostać użyte na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, dodatki smakowe, środki konserwujące, zwiększające rozpuszczalność, barwniki lub środki ułatwiające przenikanie i kompleksujące (na przykład cyklodekstryny).

Claims (11)

1. Lek do zapobiegania objawom chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi, zawierający pierwszy składnik czynny wybrany spośród roflumilastu, farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu i N-tlenku roflumilastu, znamienny tym, że zawiera ponadto drugi składnik czynny w kombinacji z pierwszym składnikiem czynnym, przy czym drugim składnikiem czynnym jest R,R-formoterol lub jego farmakologicznie akceptowalna sól.

2. Lek według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że zawiera roflumilast w kombinacji z R,R-formoterolem lub farmakologicznie akceptowalną solą R,R-formoterolu.

3. Lek według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać preparatu do podawania doustnego.

4. Lek według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać preparatu do podawania wziewnego.

5. Zastosowanie roflumilastu, farmakologicznie akceptowalnej soli roflumilastu lub N-tlenku roflumilastu w kombinacji z R,R-formoterolem lub farmakologicznie akceptowalną solą R,R-formoterolu do wytwarzania leku do zapobiegania objawom chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi.

6. Zastosowanie według zastrzeżenia 5, znamienne tym, że roflumilast stosuje się w kombinacji z R,R-formoterolem lub farmakologicznie akceptowalną solą R,R-formoterolu do wytwarzania leku do zapobiegania objawom chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi.

7. Zastosowanie według zastrzeżenia 5, znamienne tym, że roflumilast, farmakologicznie akceptowalną sól roflumilastu lub N-tlenek roflumilastu jest przeznaczony do podawania w dawce dziennej od 100 do 500 ąg, zaś R,R-formoterol lub farmakologicznie akceptowalna sól R,R-formoterolu jest przeznaczona do podawania w dawce dziennej od 10 do 50 μg przy podawaniu wziewnym oraz od 20 do 120 ąg przy podawaniu doustnym.

8. Zastosowanie według zastrzeżenia 6, znamienne tym, że roflumilast jest przeznaczony do podawania w dawce dziennej od 100 do 500 μg, zaś R,R-formoterol lub farmakologicznie akceptowalna sól R,R-formoterolu jest przeznaczona do podawania w dawce dziennej od 10 do 50 μg przy podawaniu wziewnym oraz od 20 do 120 μg przy podawaniu doustnym.

9. Zastosowanie według jednego z zastrzeżeń od 5 do 8, znamienne tym, że choroba dróg oddechowych jest wybrana spośród zapalenia oskrzeli, zaporowego zapalenia oskrzeli, kurczowego zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy alergicznej, astmy oskrzelowej lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

10. Zastosowanie według jednego z zastrzeżeń od 5 do 8, znamienne tym, że chorobą dróg oddechowych jest astma oskrzelowa.

11. Zastosowanie według jednego z zastrzeżeń od 5 do 8, znamienne tym, że chorobą dróg oddechowych jest przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD).