NO334148B1 - Synergistisk kombinasjon omfattende roflumilast og (R,R)-formoterol - Google Patents
Synergistisk kombinasjon omfattende roflumilast og (R,R)-formoterol Download PDFInfo
- Publication number
- NO334148B1 NO334148B1 NO20053023A NO20053023A NO334148B1 NO 334148 B1 NO334148 B1 NO 334148B1 NO 20053023 A NO20053023 A NO 20053023A NO 20053023 A NO20053023 A NO 20053023A NO 334148 B1 NO334148 B1 NO 334148B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formoterol
- roflumilast
- administered
- medicine
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Medikament omfattende roflumilast i kombinasjon med R, R-formoterol
Oppfinnelsens felt
Oppfinnelsen vedrører kombinasjonen av visse kjente aktive forbindelser for terapeutiske formål. Substansene anvendt i kombinasjonen i henhold til oppfinnelsen er roflumilast og R,R-formoterol. Deres kombinerte anvendelse i betydningen i henhold til oppfinnelsen for terapeutiske formål har enda ikke blitt beskrevet i tidligere teknikk.
Teknikkens stand
Internasjonal patentsøknad WO01/13953 (US patent 6 624 181) beskriver kombinasjonen av en forbindelse fra klassen av PDE-inhibitorer med en forbindelse fra klassen av p2 adrenoreseptoragonister for behandlingen av lidelser i det re-spiratorske system. - US patent 6 288 118 beskriver gene-relt behandlingen av lungesykdommer, slik som kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, ved å administrere en fosfodiesterase-4-inhibitor med en beta-adrenergisk bronko-dilator. - I "Current Opinion" i Investigational Drugs 2002 3(8): 1165-1170, er PDE4-inhibitoren Roflumilast beskrevet i detalj. - I internasjonal patentsøknad W098/35683 er en sammensetning inneholdende lungesurfaktant og Roflumilast beskrevet. - I oversikten Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12(1): 53-63 er patentlitteraturen i løpet av perioden januar 1998 til august 2001 vedrørende bronkodilatorer ana-lysert, og typiske forbindelser for de forskjellige subs-tansklasser er navngitt, blant annet PDE4-inhibitoren Roflumilast. - US patent 5 795 564 bringer for dagen en fremgangsmåte og sammensetning som anvender den rene (R,R)-isomer av formoterol. - I internasjonale patentsøknader WO02/066422 og WO02/076933 er visse nye p2adrenoreseptoragonister og deres anvendelse i lidelser i det respiratoriske system beskrevet. - I internasjonal patentsøknad WO00/67741 er den rene (S, R)-isomer av formoterol og dens anvendelse brakt for dagen. - I internasjonal patentsøknad WO02/088167 er visse androstanderivater og kombinasjoner derav med f.eks. p2adrenoreseptoragonister beskrevet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører sammensetninger for å forebygge eller redusere inntredenen av symptomer på lungesykdommer, eller for å behandle eller redusere alvorligheten av lungesykdommer. Spesielt vedrører den sammensetningen av roflumilast sammen med R,R-formoterol. I denne sammenheng er målet for den foreliggende oppfinnelse å gjøre tilgjengelig et bestemt terapeutikum for det respiratoriske system som oppfyller de følgende betingelser:
uttalt antiinflammatorisk virkning
distinkt bronkorelaksasjon og - dilatasjon god oral tilgjengelighet, i det minste med hensyn til
PDE4-inhibitoren
ubetydelige bieffekter
god hensiktsmessighet for langtidsterapi gunstig innflytelse på bronkial hyperreaktivitet.
Det har nå blitt funnet at den kombinerte anvendelse av PDE4-inhibitoren roflumilast og p2adrenoreseptoragonisten R,R-formoterol på fremragende vis oppfyller de ovennevnte betingelser, spesielt i betraktning av det faktum at kombinasjonen av de to forbindelser virker synergistisk, dvs. foreviser en større enn additiv effekt.
Heri beskrives en fremgangsmåte for å forebygge eller redusere inntredenen av symptomer på en lungesykdom, eller for å behandle eller redusere alvorligheten av en lungesykdom ved å administrere til en pasient som trenger det en effektiv mengde av roflumilast og R,R-formoterol enten i en enkelt kombinert form, separat, eller separat og sekvensielt hvor den sekvensielle administrasjon er nært i tid, eller fjernt i tid.
Oppfinnelsen vedrører ett medikament omfattende roflumilast, et farmakologisk akseptabelt salt av roflumilast eller N-oksidet av roflumilast i kombinasjon med R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R formoterol.
Oppfinnelsen vedrører også en sammensetning for å forebygge eller redusere inntredenen av symptomer på en lungesykdom, eller for å behandle eller redusere alvorligheten av en lungesykdom omfattende en effektiv mengde roflumilast, en effektiv mengde R,R-formoterol og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
Oppfinnelsen vedrører i tillegg en fremgangsmåte for å fremstille en sammensetning som er effektiv for å forebygge eller redusere inntredenen av symptomer på en lungesykdom, eller for å behandle eller redusere alvorligheten av en lungesykdom, hvilken fremgangsmåte omfatter å blande en effektiv mengde av roflumilast og R,R-formoterol med en far-masøytisk akseptabel eksipiens.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Kombinasjonsterapien som er beskrevet heri omfatter å administrere roflumilast med R,R-formoterol for å forebygge inntreden av et lungesykdomstilfelle eller for å behandle en eksisterende tilstand. De to forbindelser kan administreres sammen i en enkelt doseringsform. Eller de kan administreres i forskjellige doseringsformer. De kan administreres på samme tid. Eller de kan administreres både nært i tid eller fjernt, slik som hvor ett legemiddel administreres om morgenen og det andre legemiddel administreres om kvelden. Kombinasjonen kan anvendes profy-laktisk eller etter at inntredenen av symptomer har skjedd. I noen tilfeller kan kombinasjonen anvendes for å forebygge utviklingen av en lungesykdom eller for å stanse tilbake-gang av en funksjon slik som lungefunksjon.
Oppfinnelsen vedrører således den kombinerte anvendelse av roflumilast og R,R-formoterol i forebygging av symptomene på, eller behandling av en lidelse i det respiratoriske system.
I oppfinnelsens betydning er begrepet "roflumilast" forstått å inkludere de farmakologisk akseptable salter og N-oksidet av roflumilast, som likeledes kan anvendes i henhold til oppfinnelsen.
Tilsvarende er begrepet "R,R-formoterol" forstått i sammenheng med denne oppfinnelse å inkludere de farmakologisk akseptable salter av R,R-formoterol.
Det er forstått at de nevnte aktive forbindelser også kan fremstilles, for eksempel, i form av deres solvater, spesielt i form av deres hydrater.
Passende farmakologisk akseptable salter av roflumilast eller R,R-formoterol er spesielt vannløselige og vannuløse-lige syreaddisjonssalter med syrer slik som, for eksempel, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovel-syre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfon-syre, metansulfonsyre eller l-hydroksy-2-naftoinsyre, syrene anvendes i saltfremstilling - avhengig av om det er en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart kvantitativt forhold eller ett som skiller seg derfra. Et spesielt foretrukket salt av R,R-formoterol er fumaratet.
Lidelser i det respiratoriske system som kan nevnes er spesielt allergen- og inflammasjonsinduserte bronkiallidelser (bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma, KOLS), som kan behandles ved kombinasjonen i henhold til oppfinnelsen også i betydningen av en langtidsterapi (hvis ønsket med passende justering av dosen av de individuelle komponenter til behovene på det aktuelle tidspunktet, for eksempel be-hov underkastet sesongmessig relaterte variasjoner).
"Kombinerte anvendelse" eller "kombinasjon" innenfor betydningen av den foreliggende oppfinnelse skal forstås å bety at de individuelle komponenter kan administreres samtidig (i form av et kombinasjonsmedikament), mer eller mindre samtidig (fra separate pakningsenheter) eller i rekkefølge (direkte i rekkefølge eller ellers alternativt ved et rela-tivt stort tidsintervall) på en måte som er kjent per se og alminnelig. Som et eksempel kunne ett legemiddel tas om morgenen og ett senere på dagen. Eller i et annet scenario, kunne ett legemiddel tas to ganger daglig og det andre en gang daglig, enten på den samme tiden som én av de to ganger-om-dagen dosering skjedde, eller separat.
"Kombinert anvendelse" eller "kombinasjon" innenfor betydningen av den foreliggende oppfinnelse skal spesielt forstås som å bety at de to komponenter virker sammen på en synergistisk måte.
R,R-formoterol administreres vanligvis som en oral eller nasal spray eller aerosol, eller som et innåndet pulver. Vanligvis administreres ikke R,R-formoterol systemisk eller ved injeksjon. Roflumilast kan administreres oralt eller ved inhalasjon (oralt eller internasalt). Denne oppfinnelse overveier enten koadministrering av begge legemidler i én leveringsform slik som en inhalator, hvilket er å putte begge legemidler i den samme inhalator. Alternativt kan man putte roflumilast i piller og pakke dem i en medikament-pakke med en inhalator som inneholder R,R-formoterol.
Innenfor betydningen av den foreliggende oppfinnelse kan "anvendelse" således forstås å bety primært med hensyn på roflumilast, den orale administrasjon. I betraktning av den synergistiske effekt av den kombinerte anvendelse i henhold til oppfinnelsen, er det mulig å anvende R,R-formoterol oralt i en lavere dose, for således å unngå de kjente bieffekter av oralt administrert R,R-formoterol i høyere doser. Med hensyn på R,R-formoterol er "anvendelse" derfor, i overensstemmelse med oppfinnelsen, forstått å primært bety den orale administrasjon, men det er også forstått å bety topisk applikasjon i inhalatorisk form. For inhalering administreres R,R-formoterol fortrinnsvis i form av en aerosol, aerosolpartiklene av fast, flytende eller blandet sammensetning har en diameter på 0,5 til 10 um, fordelaktig på 2 til 6 um.
Aerosolgenerering kan utføres, for eksempel, med trykk-drevne jet-forstøvere eller ultrasoniske forstøvere, men fordelaktig ved drivmiddeldrevne doserte aerosoler eller drivmiddelfri administrasjon av mikroniserte aktive forbindelser fra inhalasjonskapsler.
De aktive forbindelser doseres i en størrelsesorden vanlig for den individuelle dose, det er mer sannsynlig mulig, på grunn av de individuelle virkninger, som er gjensidig posi-tivt påvirkende og forsterkende, å redusere de respektive doser ved den kombinerte administrasjon av de aktive forbindelser sammenlignet med det normale. For inhalasjon er R,R-formoterol planlagt å bli administrert i en dose på fortrinnsvis 10 til 50 ug per dag ved én, to ganger eller tre ganger daglig administrasjon.
Avhengig av det anvendte inhalatorsystem inneholder admi-nistrasjonsformene ytterligere, i tillegg til den aktive forbindelse, de nødvendige eksipienser, slik som, for eksempel, drivmidler (f.eks. frigen i tilfellet av doserte aerosoler), overflateaktive substanser, emulgeringsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoffer, fyll-stoffer (f.eks. laktose i tilfellet av pulverinhalatorer) eller, hvis passende, ytterligere aktive forbindelser.
For inhalasjonsformålene er et stort antall apparater tilgjengelig med hvilke aerosoler med optimal partikkelstør- reise kan frembringes og administreres, ved å anvende en inhalasjonsteknikk som er så riktig som mulig for pasien-ten. I tillegg til anvendelsen av tilslutningsstykker (av-standsstykker, ekspandere) og pæreformede beholdere (f.eks. Nebulator®, Volumatic®), og automatiske anordninger som sender ut en "puffer"-spray (Autohaler®) for doserte aerosoler, spesielt i tilfellet av pulverinhalatorer, er flere tekniske løsninger tilgjengelig (f.eks. Diskhaler®, Rota-disk®, Turbohaler® eller inhalatoren beskrevet i europeisk patentsøknad EP 0 505 321), med hvilke en optimal administrasjon av aktiv forbindelse kan oppnås.
I tilfellet av den orale administrasjon av R,R-formoterol, som er den foretrukne administrasjonsform i den kombinerte anvendelse i henhold til oppfinnelsen, er den daglige dose i området fra 20 til 120 ug per dag ved én gang, to ganger eller tre ganger daglig oral administrasjon.
I tilfellet av den orale administrasjon av roflumilast, som er den foretrukne administrasjonsform, er den daglige dose i området fra 100 til 500 ug per dag, fortrinnsvis ved én gang daglig oral administrasjon.
I tilfelle av medikamenter som er ment for oral administrasjon formuleres de aktive ingredienser roflumilast og/eller R,R-formoterol for å gi medikamenter i henhold til proses-ser kjent per se og velkjente for fagmannen. De aktive ingredienser anvendes som medikament, fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske eksipienser eller vehikler, i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, emulsjo-ner, suspensjoner eller løsninger, innholdet av den aktive forbindelse er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og, ved det passende valg av eksipiensene og vehiklene, er det mulig å oppnå en farmasøytisk administrasjonsform nøyaktig skred-dersydd til de(n) aktive forbindelse(r) og/eller til den ønskede virkningsinntreden (f.eks. en vedvarende frigivel-sesform eller en enterisk form). I tilfelle av en én gang daglig oral administrasjon av både roflumilast og R,R-for moterol i en oral enkelt enhetsdoseringsform, formuleres R,R-formoterol fortrinnsvis på en slik måte at den frigis i løpet av en forlenget tidsperiode.
Fagmannen er velkjent, på grunnlag av hans/hennes fagkunn-skap, med hvilke eksipienser eller vehikler som er egnet for de ønskede farmasøytiske formuleringer. I tillegg til løsningsmidler, geldannende midler, tabletteksipienser og andre aktive forbindelsesbærere, er det mulig å anvende, for eksempel, antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, skumdempingsmidler, smakskorrigerere, konserveringsmidler, løselighetsformidlere, fargestoffer eller permeasjonsfremmere og kompleksdannere (f.eks. cyklo-dekstriner).
Claims (13)
1. Medikament omfattende roflumilast, et farmakologisk akseptabelt salt av roflumilast eller N-oksidet av roflumilast i kombinasjon med R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R formoterol.
2. Medikament ifølge krav 1, omfattende roflumilast i kombinasjon med R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R-formoterol.
3. Medikament ifølge krav 1, hvori medikamentet er egnet for oral administrasjon.
4. Medikament ifølge krav 2, hvori medikamentet er egnet for oral administrasjon.
5. Medikament ifølge krav 1, hvori medikamentet er egnet for administrasjon gjennom inhalering.
6. Medikament ifølge krav 2, hvori medikamentet er egnet for administrasjon gjennom inhalering.
7. Anvendelse av roflumilast, et farmakologisk akseptabelt salt av roflumilast eller N-oksidet av roflumilast i kombinasjon med R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R-formoterol i fremstilling av et medikament for forebygging av symptomene av en lidelse i det respiratoriske system eller for behandling av en lidelse i det respiratoriske system i mennesker.
8. Anvendelse i følge krav 7, hvori roflumilast anvendes i kombinasjon med R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R-formoterol i fremstilling av et medikament for forebygging av symptomene av en lidelse i det respiratoriske system eller for behandling av en lidelse i det respiratoriske system i mennesker.
9. Anvendelse ifølge krav 7, hvori roflumilast, et farmakologisk akseptabelt salt av roflumilast eller N-oksidet av roflumilast skal administreres i en daglig dosering på fra 100 til 500 ug, og R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R-formoterol skal administreres i en daglig dosering på fra 10 til 50 ug når det administreres gjennom inhalasjon, og fra 20 til 120 ug når det administreres oralt.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvori roflumilast skal administreres i en daglig dosering på fra 100 til 100 ug, og R,R-formoterol eller et farmakologisk akseptabelt salt av R,R-formoterol skal administreres i en daglig dosering på fra 10 til 50 ug når det administreres gjennom inhalasjon, og fra 20 til 120 ug når det administreres oralt.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 7 til 10, hvori lidelsen i det respiratoriske system er valgt fra bronkitt, obstruktiv bronkitt, spastisk bronkitt, allergisk bronkitt, allergisk astma, bronkialastma eller KOLS.
12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 7 til 10, hvori lidelsen i det respiratoriske system er bronkialastma.
13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 7 til 10, hvori lidelsen i det respiratoriske system er KOLS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02026504 | 2002-11-27 | ||
| PCT/EP2003/013266 WO2004047828A1 (en) | 2002-11-27 | 2003-11-26 | Synergistic combination compresing roflumilas and (r.r) -formoterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053023L NO20053023L (no) | 2005-06-20 |
| NO334148B1 true NO334148B1 (no) | 2013-12-16 |
Family
ID=32338001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053023A NO334148B1 (no) | 2002-11-27 | 2005-06-20 | Synergistisk kombinasjon omfattende roflumilast og (R,R)-formoterol |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060199865A1 (no) |
| EP (1) | EP1567140B1 (no) |
| JP (1) | JP2006508993A (no) |
| KR (1) | KR20050094810A (no) |
| CN (1) | CN1713902A (no) |
| AT (1) | ATE399544T1 (no) |
| AU (1) | AU2003288169B8 (no) |
| BR (1) | BR0316475A (no) |
| CA (1) | CA2506956C (no) |
| CO (1) | CO5690571A2 (no) |
| CY (1) | CY1110368T1 (no) |
| DE (1) | DE60321954D1 (no) |
| DK (1) | DK1567140T3 (no) |
| EA (1) | EA009990B1 (no) |
| ES (1) | ES2309374T3 (no) |
| HK (1) | HK1081862A1 (no) |
| HR (1) | HRP20050580B1 (no) |
| IL (1) | IL168307A (no) |
| IS (1) | IS2576B (no) |
| MA (1) | MA27538A1 (no) |
| ME (1) | ME00488B (no) |
| MX (1) | MXPA05005438A (no) |
| NO (1) | NO334148B1 (no) |
| NZ (1) | NZ540658A (no) |
| PL (1) | PL214869B1 (no) |
| PT (1) | PT1567140E (no) |
| RS (1) | RS51082B (no) |
| SI (1) | SI1567140T1 (no) |
| TN (1) | TNSN05130A1 (no) |
| UA (1) | UA83017C2 (no) |
| WO (1) | WO2004047828A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200503307B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| EA009985B1 (ru) | 2003-03-10 | 2008-04-28 | Никомед Гмбх | Новый способ получения рофлумиласта |
| EP1861074B1 (en) | 2005-03-16 | 2013-04-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| WO2013077830A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol |
| CN103784443A (zh) * | 2014-02-18 | 2014-05-14 | 青岛市城阳区人民医院 | 一种包含沙美特罗和罗氟司特的药物组合产品 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| WO1998035683A1 (en) * | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| WO2001013953A2 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2271004C (en) * | 1996-11-11 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol |
| US6624181B1 (en) * | 1997-02-28 | 2003-09-23 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination |
| ATE386531T1 (de) * | 1997-02-28 | 2008-03-15 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pde-hemmern und adenylatcyclase-agonisten bzw. guanylcyclyse- agonisten |
| CA2341488A1 (en) * | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Corporation | Therapies for treating pulmonary diseases |
| US6303145B2 (en) * | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
| GB0103630D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1370521B1 (en) * | 2001-03-22 | 2007-12-19 | Glaxo Group Limited | Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
| MXPA03009940A (es) * | 2001-04-30 | 2004-01-29 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS ANTI-INFLAMATORIOS DE 17. BETA-CARBOTIOATO ESTER DE ANDROSTANO CON UN GRUPO DE ESTER CICLICO EN LA POSICIoN 17.ALFA. |
-
2003
- 2003-11-26 PL PL375632A patent/PL214869B1/pl unknown
- 2003-11-26 EA EA200500865A patent/EA009990B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 BR BR0316475-6A patent/BR0316475A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 JP JP2004554476A patent/JP2006508993A/ja active Pending
- 2003-11-26 SI SI200331345T patent/SI1567140T1/sl unknown
- 2003-11-26 PT PT03780056T patent/PT1567140E/pt unknown
- 2003-11-26 NZ NZ540658A patent/NZ540658A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 MX MXPA05005438A patent/MXPA05005438A/es active IP Right Grant
- 2003-11-26 CN CNA2003801036335A patent/CN1713902A/zh active Pending
- 2003-11-26 US US10/535,817 patent/US20060199865A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-26 ES ES03780056T patent/ES2309374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-26 EP EP03780056A patent/EP1567140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-26 DK DK03780056T patent/DK1567140T3/da active
- 2003-11-26 WO PCT/EP2003/013266 patent/WO2004047828A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-26 DE DE60321954T patent/DE60321954D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-26 AU AU2003288169A patent/AU2003288169B8/en not_active Ceased
- 2003-11-26 KR KR1020057009176A patent/KR20050094810A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-26 ME MEP-2008-781A patent/ME00488B/me unknown
- 2003-11-26 RS YUP-2005/0383A patent/RS51082B/sr unknown
- 2003-11-26 AT AT03780056T patent/ATE399544T1/de active
- 2003-11-26 UA UAA200505965A patent/UA83017C2/uk unknown
- 2003-11-26 CA CA2506956A patent/CA2506956C/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-25 ZA ZA200503307A patent/ZA200503307B/en unknown
- 2005-05-01 IL IL168307A patent/IL168307A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 TN TNP2005000130A patent/TNSN05130A1/en unknown
- 2005-06-16 MA MA28342A patent/MA27538A1/fr unknown
- 2005-06-20 IS IS7899A patent/IS2576B/is unknown
- 2005-06-20 NO NO20053023A patent/NO334148B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-06-20 HR HRP20050580AA patent/HRP20050580B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 CO CO05062790A patent/CO5690571A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-20 HK HK06102227.5A patent/HK1081862A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-17 CY CY20081101016T patent/CY1110368T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| WO1998035683A1 (en) * | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| WO2001013953A2 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| REID P: "ROFLUMILAST" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 3, no. 8, August 2002 (2002-08), pages 1165-1170, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1915129B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
| NO334247B1 (no) | Medikament omfattende roflumilast i kombinasjon med formoterol | |
| KR20140012989A (ko) | 글리코피롤레이트 및 베타2-효능제의 조합 | |
| JP2006519204A (ja) | 高効能の持続性ベータ２−アゴニストを他の活性成分と組み合わせて含んでなる薬剤 | |
| CA2519679C (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases | |
| NO334148B1 (no) | Synergistisk kombinasjon omfattende roflumilast og (R,R)-formoterol | |
| US20060189642A1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases | |
| WO2004084894A1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and revatropate for the treatment of respiratory diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |