JP2006519204A - 高効能の持続性ベータ２−アゴニストを他の活性成分と組み合わせて含んでなる薬剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、呼吸器疾患ならびに特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のための気管支拡張剤の、１種もしくはそれより多いさらなる活性成分と組み合わされた使用、ならびに該活性成分を含有する製薬学的組成物に関する。特に、本発明は、気管支拡張剤としての長時間−作用性β_２−アゴニスト、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル−２（１Ｈ）−キノリノン及び／又はその生理学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物の、他の活性成分と組み合わされた使用に関する。

Description

発明の背景
喘息は、ますます流行しつつある疾患であり、且つ最も普通の子供の疾患である。再発性のぜん鳴及び断続的に空気流が制限されることによりそれを同定することができる。その理解における多くの進歩にかかわらず、該病理学はあまり理解されない、そして多くの場合にあまり処置されない疾患のままである。以前には、気道平滑筋の収縮が喘息の最も重要な特徴であるとみなされてきた。最近、喘息が慢性炎症性疾患として認識されることに由来して、喘息を処置する方法が顕著に変化した。抑制されない気道の炎症は粘膜損傷及び構造的変化に導き、気道を不可逆的に狭くし、肺組織の線維症を生じ得る。従って、治療は、正常な生活が可能であるように症状を抑制することを目指し、且つ同時に基となる炎症の処置のための基礎を与えなければならない。

第一世代β_２−アドレノセプターアゴニスト、例えばサルブタモル（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、フェノテロル（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）及びテルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎ）又は特に夜行性喘息を有する患者のために、短い作用の持続時間の欠点を克服する第二世代のもの、例えばフォルモテロル（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）及びサルメテロル（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）（長時間−作用性β_２−アゴニスト）により症状を抑制することができる。代わって、予防的治療は、典型的にはコルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、例えばベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）及びブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）により与えられる。

発生率が世界中で安定して増加している他の呼吸器疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。ＣＯＰＤを有するほとんどの患者は、喫煙を介して肺疾患を煩っている。喫煙における傾向に依存して、それは２０２０年までに世界的に第５番目に優勢な障害の原因にのぼると評価される（非特許文献１）。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎又は気腫の故の空気流の閉塞の存在により特徴付けられる疾患状態として定義される。

慢性気管支炎は気管支粘液の過剰な分泌により特徴付けられ、気腫は、終末細気管支より末梢の気腔の異常な永久的拡大を示し、それらの壁の破壊が伴い、明らかな線維症はない（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）。それぞれの状態は特異的疾患として処置される。

慢性閉塞性細気管支炎は、細気管支における炎症の結果としての末梢気道の閉塞による。

喘息及びＣＯＰＤのような肺疾患の処置を目的とする薬剤は、現在肺的送達により投与され、それは、薬剤物質が肺に到達できるように、口及び咽喉を介するエアゾールの吸入に頼っている。それらを水性又はヒドロアルコール性（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）調剤としてネブライザーを介して、乾燥粉末吸入器により乾燥粉末として、あるいはハロゲン化炭化水素プロペラント中で投与することができる。プロペラントに基づくシステムは、作動毎に計量された投薬量の薬剤を放出する適した加圧計量投薬吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ）（ｐＭＤＩｓ）を必要とする。

種々の投薬及び装置を用いる複雑な治療は患者の劣ったコンプライアンスに、従って処置−不足（ｕｎｄｅｒ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に、そして代わって彼らの生命の質への負の影響に導き得る。これは、特に即時の症状の軽減を与えない吸入ステロイドのような予防的処置を用いる慢性喘息の長期管理の場合に劇的に明らかである。最近の治療戦略は、長時間−作用性β−アゴニスト及びコルチコステロイドの固定された組み合わせによる症状の抑制及び炎症の軽減の両方を目的とする。

乾燥粉末及びＨＦＡ調剤の形態下の両方においてサルメテロル及びフルチカゾンプロピオネートを含有する組み合わせは、現在、Ｓｅｒｅｔｉｄｅ^Ｒの商品名の下に市販されている。組み合わせ調剤の各投薬量は１日に２回投与される。粉末調剤からの各吸入は、５０マイクログラムのｒａｃ−サルメテロルキシナフォエート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ ｘｉｎａｆｏａｔｅ）及びフルチカゾンプロピオネートの３つの投薬量１００、２５０及び５００マイクログラムの１つの公称投薬量を送達することができる。ＨＦＡ調剤を用いると、吸入器からの各ひと吹きは、２５マイクログラムのサルメテロル及び５０、１２５又は２５０マイクログラムのフルチカゾンの公称投薬量を送達することができる。

乾燥粉末の形態においてフォルモテロル及びブデソニドを含有する組み合わせは、現在、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ^Ｒの商品名の下に市販されており、各単投薬量は１日に２回投与される。各吸入は６マイクログラムのｒａｃ−フォルモテロルフマレート及び１００もしくは２００マイクログラムのブデソニドの公称投薬量を送達することができる。

科学的文献中のいくつかの論文は、他の種類の薬剤、特にコルチコステロイド及び抗コリン作動薬との組み合わせにおけるβ_２−アゴニストの使用を扱っている。

さらに、特許文献において種々の種類の組み合わせが提案されている。

それにもかかわらず、組み合わせ治療における長時間−作用性β_２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）の使用により、気管支拡張及び抗−炎症有効性の両方の増大が達成され、治療効果に影響せずに投薬量を減少させることを可能にできると、先行技術において示されたことはない。

これに関し、例えばβ_２−アゴニスト及び：ｉ）作用の迅速な開始を保持しながら、調剤を１日１回投与してβ_２−アゴニストに対する耐性の出現の可能性を遅らせることができるように、より長い作用の持続時間を有し、且つ患者の、特に慢性及び夜行性喘息を有する患者のコンプライアンスの大きな向上を有し；ｉｉ）コルチコステロイドの投薬量を減少させることを可能にするステロイドの組み合わせを提供することは、非常に有利である。

２（１Ｈ）−キノロン誘導体は過去に、例えば特許文献１及び特許文献２において開示され、種々の慢性閉塞性肺疾患の処置又は予防のために有用な有力な持続性気管支拡張剤として特徴付けられた。

炎症性又は閉塞性気道疾患の処置のための特定の２（１Ｈ）−キノリノン誘導体ＬＡＢＡ及びコルチコステロイドを含んでなる薬剤は、最近、特許文献３に開示された。記述中に、該組み合わせを用い、与えられる治療効果のために必要なコルチコステロイドの投薬量を、コルチコステロイドのみでの処置を用いて必要な投薬量と比較して減少させることができると、一般的な用語で（ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｔｅｒｍｓ）記載されているが、支持する証拠は報告されていない。

治験コードＴＡ ２００５を以って既知の８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル−２（１Ｈ）−キノリノン塩酸塩は、迅速な作用の開始によっても特徴付けられる高効能の長時間−作用性β_２−アゴニストであり、特許文献１において最初に開示された。記述中に、化合物を経口的又は非経口的に投与することができると記載されている。１日の投薬量に関する限り、非常に広い一般的範囲のみ、すなわち体重のｋｇ当たり０．０１〜３０μｇ、特に０．０１〜３μｇが報告されている（約０．７〜２１００μｇ、特に０．７〜２１０μｇに相当する）。特許文献４は、吸入による抗−炎症薬としてのその使用に言及しているが、この場合でさえ、投薬量の広い一般的範囲、すなわち１〜２０μｇ、例えば約３〜１０μｇが報告されている。

非特許文献２に、２つの臨床的研究の結果が示された。後者（Ｐ１３００）において、穏やかな喘息患者が１週間の間隔で、計量投薬ネブライザーシステムから６及び９μｇのＴＡ ２００５及びプラシーボの単投薬量を吸入した。これらの２つの投薬量レベルにおいて、ＴＡ ２００５は迅速且つ持続性の気管支拡張を生じた。前者（Ｐ１３０１）は無作為化、二重拘束（ｄｏｕｂｌｅ ｂｉｎｄ）、プラシーボ−標準、増加投薬量安全性研究に関する。０．８、１．６、３．２、６．４、９．６、１２．８μｇの単投薬量が健康
な男性のボランティアにより計量投薬ネブライザーシステムから吸入された。ＴＡ ２００５は用量−依存的な心拍数、振せん及び肺機能における向上ならびに血漿カリウムにおける減少を引き起こした。著者に従うと、ＴＡ ２００５の悪影響なしの最大投薬量は９．６μｇであった。従って０．８〜９．６μｇの非常に大きな治療ウィンドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）が示唆されたが、有効且つ安全な投薬量は同定されなかった。

特許文献５において、出願人は、薬剤の十分な保存寿命を保証するために、見掛けのｐＨが２．５〜５．０に調整されたＨＦＡプロペラント及び補助−溶媒中の溶液における、フェニルアルキルアミノ誘導体の種類に属するβ_２−アゴニストを含んでなるエアゾール製薬学的組成物を記載した。記述中で、ＴＡ ２００５調剤が有利には２〜１０μｇ／投薬量、好ましくは３〜５μｇ／投薬量を送達するのに適しているであろうと記載されている。１２％ｗ／ｗのエタノール及び１．０％のＩＰＭを含有する３．５μｇ／投薬量のＨＦＡ １３４ａ調剤が実施例７に報告されている。

いくつかの他の特許又は特許出願、すなわち特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２及び特許文献１３は、コルチコステロイド、抗コリン作動薬又はホスホジエステラーゼ−４−阻害剤のような他の種類の薬剤を含んでなる組成物中における可能なβ_２−アゴニストのリストにおいて、ＴＡ ２００５を挙げている。

先行技術の文献のいずれにおいても、本発明の組み合わせ製品のような有益な薬理学的側面を備えたＴＡ ２００５と他の活性成分との特定の組み合わせ製品は開示されていない。
欧州特許第１４７７１９号明細書 国際公開第００／７５１１４号パンフレット 国際公開第０２／４５７０３号パンフレット 日本特許第０９−３０９８３０号明細書 欧州特許第１１５７６８９号明細書 米国特許第６２２１３９８号明細書 米国特許第５８７４０６３号明細書 米国特許第６０３０６０４号明細書 国際公開第９８／４１１９３号パンフレット 国際公開第９８／３１３５２号パンフレット 国際公開第０１／７８６９３号パンフレット 国際公開第０１／８９４８０号パンフレット 国際公開第０３／０８０９３９号パンフレット Ｌｅｃｋｉｅ Ｍ ｅｔ ａｌ著，Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ，９，２０００年，３−２３ Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ Ｊ ８（Ｓｕｐｐｌ １９），１９９５年，２５８ｓ

発明の目的
本発明は、個別に又は一緒に、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル−２（１Ｈ）−キノリノン及び／又はその生理学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物（化合物Ａ）ならびに１種もしくはそれより多いさらなる活性成分を含んでなる薬剤を提供し、ここで該さらなる活性成分は好ましくはコルチコステロイド、抗コリン作動薬／抗ムスカリン薬又はホスホジエステラーゼ−４−阻害剤から選ばれる。

喘息又はＣＯＰＤのような炎症性又は閉塞性気道疾患の予防もしくは処置における同時、逐次的もしくは個別投与のための、炎症性又は閉塞性気道疾患の処置のために有用なコルチコステロイドは、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）及びそのエピマー、ベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ロフレポニドパルミテート（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）及びモメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）の群から好適に選ばれることができる。

抗コリン作動薬／抗ムスカリン薬は、イプラトロピウムブロミド（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、オキシトロピウムブロミド（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）又はチオトロピウムブロミド（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）あるいは他の選択的抗ムスカリンＭ３薬のような市場で入手可能な化合物から選ばれることができる。

グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）又はその３Ｒ−２’Ｒエピマーも適した抗ムスカリン薬である。

好ましいホスホジエステラーゼ−４−阻害剤は、シクロミラスト（ｃｉｃｌｏｍｉｌａｓｔ）及びロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）である。

さらなる側面において、本発明は前記で定義された（Ａ）及び前記で定義された１種もしくはそれより多いさらなる活性物質の有効量を一緒に、場合により少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。

本発明は、さらに、（Ａ）及び他の活性物質の同時、逐次的もしくは個別投与による、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の予防又は処置のための製薬学的組成物又はキットの調製における、前記で定義された１種もしくはそれより多いさらなる活性物質と組み合わされた前記で定義された（Ａ）の使用を提供する。

好ましい組み合わせ製品の１つは、塩酸塩としての化合物Ａ（治験コードＣＨＦ ４２２６の下でも既知のＴＡ ２００５）及びコルチコステロイドを含んでなる。そのようなβ_２−アゴニスト及びコルチコステロイドを組み合わせると、気管支拡張及び抗−炎症効果の両方が向上することが実際に見出された。

ＣＯＰＤのための現在の薬理学的治療は、症状を軽減し、且つ病状再燃を減少させることを目的とする。気管支拡張剤は肺活量測定において小さい向上しか生じないが、症状及び運動許容性（ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を改善し、感染再燃を減少させることができる。

ＣＯＰＤの患者において抗コリン作動薬／抗ムスカリン薬の寄与は重要であり、それは、それらが迷走神経のコリン作動性緊張の故の気道収縮を軽減するからである。

長時間−作用性β_２−アドレノセプターアゴニスト、例えばＴＡ ２００５及び抗ムスカリン薬を含んでなる組み合わせ製品は、ＣＯＰＤのための非常に興味深い治療の可能性がある。本発明の組み合わせ製品において、ＴＡ ２００５及びチオトロピウムブロミド
の間の相乗効果が、試験管内及び生体内の両方の動物モデルにおいて、気管支痙攣抑制に関して示された。

炎症媒介物質にＴＡ ２００５と相乗的に作用することができるコルチコステロイドの添加により、組み合わせの有効性を強化することができる。事実、下記の実施例において示す通り、ＴＡ ２００５は気道における血漿滲出の抑制において相乗的相互作用を生ずる。

これに関し、他の有用な組み合わせは、気道平滑筋を弛緩させることができ、特異的炎症細胞の活性化を抑制することができ、肺神経の活性を変えることができるホスホジエステラーゼ−４−阻害剤を含む。

従って、本発明の組み合わせ製品において、いずれかの活性成分に関し、各成分に関して薦められる投薬量を治療効果への影響なく減少させ、その使用に伴う副作用の出現の危険を減少させることが可能であり得る。

特定の側面において、本発明は、化合物（Ａ）が、喘息又はＣＯＰＤのような炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置における１日１回もしくは２回、好ましくは１日１回の同時、逐次的もしくは個別投与のために、０．５〜８μｇ、有利には１〜６μｇ、好ましくは１〜４μｇに含まれる１日の投薬量を与えるのに適した量において、組み合わせ中で塩酸塩（ＴＡ ２００５）として存在する薬剤を提供する。

有用な組み合わせ製品はＴＡ ２００５ならびにコルチコステロイド及び／又は抗コリン作動薬／抗ムスカリン薬及び／又はホスホジエステラーゼ−４−阻害剤を含有する。

組み合わせ製品の好ましい例には：
−ＴＡ ２００５ならびにブデソニド及びシクレソニドから選ばれるアセタールコルチコステロイド；
−ＴＡ ２００５ならびに選択的Ｍ１及びＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのチオトロピウムブロミド；
−ＴＡ ２００５＋コルチコステロイド＋抗ムスカリン薬；
−ＴＡ ２００５＋抗ムスカリン薬＋ホスホジエステラーゼ−４−阻害剤
が含まれる。

組み合わせ製品中のＴＡ ２００５の有効な投薬量は０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４μｇであることができる。

事実これらの投薬量濃度で、ＴＡ ２００５は吸入されると治療的に有効であることが見出された。

肺活量測定により測定される１秒間に及ぶ努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）におけるベースラインからの増加として定義されるＴＡ ２００５の気管支拡張有効性が、喘息患者の小さいグループにおける予備的臨床試験で評価された。

結果は、１μｇの単投薬量の投与に続いてすでに、ベースラインより約３０％大きいＦＥＶ１の平均の且つ永続的な増加を得ることができることを示した。

前に記載した通り、化合物（Ａ）はその塩酸塩（ＴＡ ２００５）の形態で好適に用いられる。化合物（Ａ）の他の適した生理学的塩には、ブロミド、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メシレート、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩又はグルコン酸塩が含まれる。塩の溶媒和物、例えば水和物、半水和物又は製薬学的に許容され得る有機溶媒との他の溶媒和物も本発明に含まれる。

コルチコステロイドの中で、アセタールコルチコステロイド、例えばブデソニド及びその２２Ｒ−エピマー、ロフレポニド及びシクレソニドが特に好ましい。本発明の薬剤は、ＣＯＰＤの処置のために特に有効な薬剤を与えるために、抗コリン作動性アトロピン−様誘導体、例えばイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド又はグリコピロレートもしくはその３Ｒ，２’Ｒ−エナンチオマーを含んでなることができる。

好ましい抗コリン作動性抗ムスカリン薬はチオトロピウムブロミドである。

本発明の組み合わせ中で化合物（Ａ）及びコルチコステロイドを用いることができる比
率は可変である。ステロイドの選択に依存して、本発明の範囲内で用いることができる重量比は種々のステロイドの種々の分子量及びそれらの種々の力価に基づいて変わる。

本発明に従う製薬学的組み合わせは、１：３２００〜１：１０の範囲の重量比で化合物（Ａ）及びコルチコステロイドを含有することができる。特に、ブデソニド及びシクレソニドの場合、重量比は１：１６００〜１：５０、好ましくは１：１０００〜１：５０の範囲である。

組み合わせ中で有利に用いられ得る他のコルチコステロイドはモメタゾンフロエートであり、この場合、重量比は１：８００〜１：５０、好ましくは１：４００〜１：１００、より好ましくは１：２００〜１：１００の範囲であろう。

チオトロピウムブロミドの場合、重量比は１：１００から、好ましくは１：５０から、より好ましくは１：２０からの範囲である。

意図される投薬量管理は１日２回又は１回、好ましくは１日１回であり、ここで化合物（Ａ）の適した１日の投薬量は、有利には患者（年令、体重など）ならびに疾患の種類及び重度に依存して、０．５〜８μｇ、好ましくは１〜４μｇ、より好ましくは１〜２μｇ又は２〜４μｇの範囲内である。

本発明の組み合わせは吸入により好適に投与される。吸入可能な調製物には吸入可能な粉末、プロペラント−含有計量エアゾール又はプロペラント−非含有吸入可能調剤が含まれる。

乾燥粉末としての投与のために、先行技術から既知の単−もしくは多−投薬量吸入器を用いることができ、その中に粉末をゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カートリッジ又はブリスターパック中で、あるいは貯蔵器（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）中で充填することができる。

一般に無毒性であり、且つ薬剤に対して化学的に不活性な希釈剤又は担体、例えばラクトース又は呼吸できる割合を増すのに適した他の添加剤を粉末薬剤に加えることができる。

ヒドロフルオロアルカンのようなプロペラントガスを含有する吸入エアゾールは、溶液中又は分散された形態において本発明の組み合わせの活性成分を含有することができる。

プロペラント−駆動調剤は補助−溶媒、安定剤及び場合により他の賦形剤のような他の成分も含有することができる。

本発明の組み合わせを含んでなるプロペラント−非含有吸入可能調剤は、水性、アルコール性又はヒドロアルコール性媒体中の溶液又は懸濁液の形態にあることができ、先行技術から既知のジェット又は超音波ネブライザーにより、あるいはＲｅｓｐｉｍａｔ^Ｒのようなソフト−ミストネブライザー（ｓｏｆｔ−ｍｉｓｔ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒｓ）によりそれらを送達することができる。

本発明に従う炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置は、症状的（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）又は予防的であることができる。特許請求されている組み合わせを適用できる炎症性もしくは閉塞性気道疾患には、内因性（非−アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方、穏やかな喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動−誘導喘息、職業的喘息（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ａｓｔｈｍａ）及びバクテリア感染に続いて誘導される喘息を含むいずれの型もしくは起源の喘息も含まれる。喘息の処置は、ぜん鳴の症状を示し、医学的に非常に重要な確立された患者の範疇である「ぜいぜいする乳児」として診断されたかもしくは診断され得る、例えば４又は５歳未満の年令の患者の処置も包含すると理解されるべきである。喘息の処置における予防的有効性は、症状的発作の、例えば急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度又は重度の低下、肺機能の向上又は気道高反応性の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｉｒｗａｙｓ ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）により証明されるであろう。他の症状的治療に対する必要性の減少により、それをさらに証明することができる。喘息における予防的利益は、特に「モーニングディッピング（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」の傾向のる患者において明らかであるかも知れない。「モーニングディッピング」は認められた喘息症候群であり、喘息患者の実質的パーセンテージに共通であり、例えば大体午前４〜６時、すなわち通常以前に施された症状的
喘息治療から実質的に遠い時間における喘息発作により特徴付けられる。

本発明を適用できる他の炎症性もしくは閉塞性気道疾患及び状態には急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎及び気腫を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道もしくは肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）、細気管支炎、気管支拡張症及び他の薬剤治療、特に他の吸入される薬剤治療の結果としての気道高反応性の再燃が含まれる。

本発明を適用できるさらに別の炎症性もしくは閉塞性気道疾患には、例えばアルミニウム肺、炭粉症、石綿肺症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ肺及び綿肺症を含むいずれかの型もしくは起源の塵肺（多くの場合に慢性もしくは急性の気道閉塞を伴い、繰り返される塵埃の吸入が誘引となる炎症性の通常は職業的な肺の疾患）が含まれる。

本発明はさらに、有効量での（Ａ）及び組み合わせ化合物の投与に適した個別単位投薬形態物における前記の化合物（Ａ）及び少なくとも１種のさらなる化合物（組み合わせ化合物）を含んでなる製薬学的キットを提供する。そのようなキットは、適切にはさらに（Ａ）及び組み合わせ化合物の投与のための１つもしくはそれより多い吸入装置を含んでなる。例えばキットは、投薬単位の（Ａ）を含んでなる乾燥粉末を含有するカプセル及び投薬単位の組み合わせ化合物を含んでなる乾燥粉末を含有するカプセルと一緒に、カプセルから乾燥粉末を送達するように適応させられた１個もしくはそれより多い乾燥粉末吸入装置を含んでなることができる。他の例においてキットは、貯蔵器中に（Ａ）を含んでなる乾燥粉末を含有する多投薬量乾燥粉末吸入装置（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ）ならびに貯蔵器中に組み合わせ化合物を含んでなる乾燥粉末を含有する多投薬量乾燥粉末吸入装置を含んでなることができる。他の例においてキットは、プロペラント中に（Ａ）を含んでなるエアゾールを含有する計量投薬量吸入器及びプロペラント中に組み合わせ化合物を含んでなるエアゾールを含有する計量投薬量吸入器を含んでなることができる。

下記の実施例に言及して本発明を例示する。

本発明に従うＴＡ ２００５とコルチコステロイドの組み合わせ製品の予想に反する特徴を、Ｋｕｂｌｉｎ Ｒ ｅｔ ａｌ著，Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ；９８：１９９２年，２６６−２７２により報告された方法に従ってＳｅｐｈａｄｅｘ−誘導肺炎症の生体内モデルにおいて；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６２：２０００年，１８４−１８９に記載されているヒトＵ−９３７誘導マクロファージ細胞系についての試験管内アッセイにおいて；ならびにアセトアルデヒド誘導気管支収縮のモデル（Ｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．著，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ；４４：１９９４年，３２３−３２６）において示す。

さらに、ＴＡ ２００５及びムスカリンＭ３−受容体アンタゴニスト、チオトロピウムブロミドの間の薬理学的相互作用を試験管内及び生体内モデルにおいて示した。

ヒトＵ−９３７誘導マクロファージ細胞系についての本発明の組み合わせの抗−炎症有効性の試験管内アッセイ
Ｕ−９３７細胞を培養し、１０ｎｇ／ｍｌのホルボールミリステートアセテートにより４８時間、マクロファージ−分化させた。

次いで細胞を、１μｇ／ｍｌのリポ多糖（ＬＰＳ）又は濃度範囲のβ_２−アゴニスト、コルチコステロイド又は組み合わせと一緒のＬＰＳとともにインキュベーションした。種々のインキュベーション時間の後、ＴＮＦα及びＩＬ−１０を測定した。次いで培地を集め、環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）測定のために細胞をライシスした。

培地中のＴＮＦα及びＩＬ−１０を商業的に入手可能なＥＬＩＳＡアッセイにより決定し、ｃＡＭＰを市販の^３Ｈ−ｃＡＭＰ試験システムにより決定した。

コルチコステロイドの用量−反応曲線を、ＴＡ ２００５の不在下ならびに１０^−１０及び１０^−８Ｍの濃度で与えられるＴＡ ２００５の存在下で決定した。ブデソニドは単独で、ｃＡＭＰ含有量に影響せずにＴＮＦα及びＩＬ−１０放出の両方を妨げた。ＴＡ
２００５の添加は、ＴＮＦαへの効果を有力にし、ＩＬ−１０放出へのブデソニドの不の効果に対抗した。

興味深いことに、ＴＡ ２００５の添加はブデソニドによるｃＡＭＰの強い刺激を生じた。

Ｓｅｐｈａｄｅｘ−誘導肺水腫モデルにおける本発明の組み合わせの抗−炎症有効性の生体内アッセイ
Ｓｅｐｈａｄｅｘにより誘導されるラット肺水腫は、炎症細胞浸潤及び持続性間隙性水腫に導くモデルである。単独の、及びブデソニドと組み合わされたＴＡ ２００５の抗炎症活性を、他の持続性β_２−アドレノセプターアゴニストであるフォルモテロルとの比較において評価した。

麻酔されたラット（２００〜２５０ｇ）に、Ｓｅｐｈａｄｅｘビーズ（５ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ／ｋｇの投薬体積で気管内投薬した。標準グループには１ｍｌ／ｋｇの食塩水を与えた。

試験物質を食塩水中に懸濁させ、気管内投与してＳｅｐｈａｄｅｘ懸濁液中で適切に希釈した。

投与から２４時間後、動物を犠牲にし、肺を取り出し、秤量した。次いでＳｅｐｈａｄｅｘ−誘導水腫のパーセント抑制を決定した。

Ｓｅｐｈａｄｅｘビーズの気管内滴注は、標準動物と比較して統計的に有意な肺重量における増加を誘導した（３３±３％）。ＴＡ ２００５（０．００１、０．０１、０．０５及び０．１ナノモル／ｋｇ）、フォルモテロル（０．０１、０．１、１及び２ナノモル／ｋｇ）及びブデソニド（１５、３０、６０、１２０、２４０及び４８０ナノモル／ｋｇ）を用いる処置は、Ｓｅｐｈａｄｅｘ誘導肺水腫の用量−依存性緩解を生じた。用量−反応曲線に基づき、非有効投薬量のＴＡ ２００５（０．０１ナノモル／ｋｇ）及びフォルモテロル（０．１ナノモル／ｋｇ）を選び、低い非有効投薬量のブデソニド（１５、３０、６０及び１２０ナノモル／ｋｇ）と組み合わせた。ＴＡ ２００５の存在下で、ブデソニドは１５ナノモル／ｋｇのような低い投薬量ですでにＳｅｐｈａｄｅｘ−誘導肺水腫を有意に抑制することができたが、その不在下では２４０ナノモル／ｋｇが必要であった。フォルモテロルの存在下で、有力化（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）はそれよりずっとはっきりせず、それは、１２０ナノモル／ｋｇの投薬量のコルチコステロイドを用いて初めて、Ｓｅｐｈａｄｅｘ−誘導肺重量増加の有意な減少が観察されたからである。

モルモットにおけるアセトアルデヒドにより誘導される気管支収縮へのＴＡ ２００５及びブデソニドの組み合わせの効果
アセトアルデヒド（ＡｃＣＨＯ）により誘引される気管支収縮及び神経性炎症を抑制するＴＡ ２００５の能力を、Ｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．著，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ；４４：１９９４年，３２３−３２６により記載されている実験モデルに従って、麻酔され人工的に通気されるモルモットにおいて調べた。

ＡｃＣＨＯの静脈内注射は、用量−依存性気管支収縮を誘導し、血液ヒスタミンの増加及び気管組織におけるＥｖａｎｓブルー管外遊出を伴い、血管透過性の変更を示した。

ＴＡ ２００５（０．１〜１０ピコモル）、フォルモテロル（０．３〜３０ピコモル）又はブデソニド（３１．２５〜５００ナノモル）の保護活性を、単独の、又は組み合わされた気管内注入（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の後に決定した。

ＡｃＣＨＯのすべての効果はＴＡ ２００５及びフォルモテロルにより力強く拮抗された。しかしながら、気管支収縮、ヒスタミンの放出及び血漿管外遊出の防止において、ＴＡ ２００５はほとんどフォルモテロルの２倍有力であった。ＴＡ ２００５は、選ばれたすべての投薬量において有意により長い作用の持続時間も示した。例えば２種のβ２−アドレノセプターアゴニストをピークとほとんど効果が等しい投薬量（１０及び３０ピコモル）で比較すると、ＴＡ−２００５の抗−気管支収縮効果は２４０分後にまだ完全に存在したが、フォルモテロルの効果は大体５０％減少した。

コルチコステロイド、ブデソニドもモルモット気道におけるＡｃＣＨＯの効果を小さく
することができたが、予測された通り、その有効性はナノモル範囲内にあり、ＴＡ ２００５及びフォルモテロルの両方を用いて観察された有効性より顕著に劣った。

ブデソニドと組み合わされたＴＡ ２００５の気管注入（ｔｒａｃｈｅａｌ ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）は、モルモット気道におけるＡｃＣＨＯの３つの主な効果、例えば気管支収縮、ヒスタミン放出及び血漿管外遊出の抑制における相乗的相互作用を生じた。パラメーター気管支収縮を考えると、単独のブデソニドのＥＤ_５０値（３９６ナノモル）は、それが０．１及び０．３ピコモルのＴＡ ２００５と組み合わされると、それぞれ５．３及び１４．３分の１に低下した。コルチコステロイドにフォルモテロルを加えることによっても相乗的相互作用は達成された。しかしかながらこの組み合わせは、ＴＡ ２００５を用いて得られたものより有効性が低かった。事実、ブデソニドのＥＤ_５０値は、それが０．３及び１ピコモルのフォルモテロルと組み合わされると、それぞれ３．０及び５．９分の１に低下した。

オボアルブミン−感作モルモットからの単離気管ストリップにおけるＴＡ ２００５−誘導脱感作へのブデソニドの効果
β_２−アゴニストの長期間の使用は、肺β_２−アデノセプターの下方−調節を生ずる。コルチコステロイドを用いる付随処理により、この現象に対抗することができる。

本研究では、オボアルブミン−感作モルモット（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内及び１００ｍｇ／ｋｇ皮下、犠牲にする２０日前）から得た気管ストリップを、超−最大濃度（ｓｕｐｒａ−ｍａｘｉｍａｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）のサルブタモル（５＊１０^−６Ｍ）と２０分間、２回接触させることにより、β_２−脱感作に供した。いくつかの実験では、犠牲にするより２４及び１．５時間前のモルモットに５０ｍｇ／ｋｇのブデソニドを腹腔内に与えた。

β_２−脱感作の後、ＴＡ ２００５はカルバコール−誘導収縮の弛緩において約３倍小さい効力（ａｂｏｕｔ ３ ｔｉｍｅｓ ｌｅｓｓ ｐｏｔｅｎｔ）を生じた。ブデソニド予備処置は、ＴＡ ２００５用量−反応曲線の右方への移動を逆転させ、その弛緩効果を約６倍有力化さえした。

単離されたモルモット気管ストリップにおけるカルバコール−誘導収縮へのＴＡ ２００５／チオトロピウムブロミドの組み合わせの効果
β_２−アドレノセプターアゴニスト、ＴＡ ２００５及びＭ_３−レセプターアンタゴニスト、チオトロピウムブロミドの間の薬理学的相互作用を、カルバコールを用いて収縮した単離されたモルモット気管ストリップにおいて調べた。

ＴＡ ２００５（１０^−１２Ｍ）及びチオトロピウムブロミド（３＊１０^−１０Ｍ）は、カルバコール−誘導収縮をそれぞれ２９．３±６．１％及び１７．１±２．２％抑制した。２つの処置を組み合わせると、弛緩はもっとずっと大きかった（５９．１±７．７％）。

結果を図１に示す（注：ＣＨＦ ４２２６はＴＡ ２００５の同義語である）。

モルモットにおけるアセチルコリン−誘導気管支収縮の抑制におけるＴＡ ２００５及びチオトロピウムブロミドの組み合わせの効果
Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｒｏｅｓｓｌｅｒ著，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９５：１９４０年，５５６−５５７により最初に記載された通りに、モルモットを準備した。

アセチルコリン（２０μｇ／ｋｇ）の静脈内投与により、気管支収縮を誘導した。単独の、又は組み合わされた種々の濃度のチオトロピウロム（０．１〜３０ピコモル）又はＴＡ ２００５（０．３〜１００ピコモル）の抗気管支痙攣活性を調べた。

ＴＡ ２００５及びチオトロピウムの両方は、アセチルコリン−誘導気管支収縮に用量−依存的に拮抗することができた。チオトロピウムはＴＡ ２００５より５．２倍（ｐ＜０．００１）有力であった（ＥＤ_５０＝それぞれ３．２及び１６．７ピコモル）。

組み合わせると、相乗的相互作用が観察された（図２）。

０．１ピコモルのチオトロピウムを３ピコモルのＴＡ ２００５と組み合わせた場合に、相互作用は特に明らかであった。この場合、アセチルコリンの効果は６３％（Ｐ＜０．
００１）減少したが、チオトロピウムの不在下で、抑制はわずか１８％となった。

本結果から、麻酔されたモルモットの気管粘膜上に組み合わされて注入されたＭ_３−ムスカリンレセプターアンタゴニスト、チオトロピウム及びβ_２−アゴニスト、ＴＡ ２００５は、アセチルコリン−誘導気管支収縮の制限において、相乗的相互作用を与えることが示された。

ＴＡ ２００５及びブデソニドを含んでなる計量投薬吸入器のための調剤
以下の通りの組成を有する計量投薬吸入器のためのＨＦＡ調剤を調製した：

適した量の鉱油を用い、調剤のｐＨを調整した。

Ｔｅｆｌｏｎがコーティングされた内面を有し、６３μｌの計量室を有する計量バルブが取り付けられたアルミニウムキャニスター中に調剤を充填した（２段階圧力充填）（キャニスター当たり１２０回の作動、３０回の作動の過剰）。

ＴＡ ２００５及びブデソニドを含んでなる乾燥粉末吸入器のための粉末調剤
以下の通りの組成を有する乾燥粉末吸入器のための粉末調剤を調製した：

調剤の調製
以下の通りに予備−ブレンド混合物を得た：５０〜４００μｍの出発粒度を有するアルファ−ラクトース一水和物、ＳｐｈｅｒｏＬａｃ １００（Ｍｅｇｇｌｅ ＥＰ Ｄ３０）及び３〜３５μｍの出発粒度を有するステアリン酸マグネシウムを９８：２ｗ／ｗの比率で、ジェットミル装置において共−磨砕した。

約８６％ｗ／ｗのアルファ−ラクトース一水和物、ＣａｐｓｕＬａｃ（２１２〜３５５μｍ）を２．５ ｌのステンレススチール容器中に入れ、次いで約１０％ｗ／ｗの予備−ブレンド混合物を加えた。Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で、３２ｒ．ｐ．ｍ．において４時間、粉末を混合した。ＴＡ ２００５及びブデソニドを粉末に加え、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で混合し、それぞれ１μｇ及び４００μｇの活性成分対１０ｍｇの担体の比率を得た。

カルバコールによる気管支収縮への薬剤の効果を示すグラフ。 ＴＡ ２００５とチオトロピウムブロミドの相乗的相互作用を示すグラフ。

Claims (18)

1. 炎症性又は閉塞性気道疾患の処置における同時、逐次的もしくは個別使用のための：
   −８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物Ａ）及び／又はその生理学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物
   −炎症性又は閉塞性気道疾患の処置に有用な少なくとも１種のさらなる活性成分
   を含んでなる組み合わせ調製物であって、化合物（Ａ）の１日の投薬量が０．５〜８μｇの範囲である組み合わせ調製物。
2. 化合物（Ａ）が塩酸塩の形態にある請求項１に従う調製物。
3. １日の投薬量が１〜６μｇの範囲内にある請求項１及び２に従う調製物。
4. １日の投薬量が１〜２μｇの範囲内にある請求項３に従う調製物。
5. １日の投薬量が２〜４μｇの範囲内にある請求項３に従う調製物。
6. さらなる活性成分がブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）及びそのエピマー、ベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルチカゾンプロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ロフレポニドパルミテート（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）及びモメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）から選ばれるコルチコステロイドを含んでなる請求項１〜５に従う調製物。
7. コルチコステロイドがブデソニド、ブデソニドのエピマー２２Ｒ、シクレソニド又はロフレポニドである請求項６に従う調製物。
8. 化合物（Ａ）及びコルチコステロイドの間の重量比が１：３２００〜１：１０である請求項５に従う調製物。
9. さらなる活性成分がイプラトロピウムブロミド（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、オキシトロピウムブロミド（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、チオトロピウムブロミド（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）又はグリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）の群から選ばれる抗コリン作動薬及び／又は抗ムスカリン薬を含んでなる請求項１〜５に従う調製物。
10. 抗ムスカリン薬がチオトロピウムブロミドである請求項９に従う調製物。
11. さらなる活性成分がホスホジエステラーゼ−４−阻害剤を含んでなる請求項１〜５に従う調製物。
12. さらなる活性成分がコルチコステロイド及び抗ムスカリン薬を含んでなる請求項１〜５に従う調製物。
13. さらなる活性成分が抗ムスカリン薬及びホスホジエステラーゼ−４−阻害剤を含んでなる請求項１〜５に従う調製物。
14. 有効量の化合物（Ａ）及び少なくとも１種のさらなる活性成分を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と一緒に含んでなる吸入用製薬学的組成物。
15. 活性成分がプロペラントガス中の溶液又は懸濁液中にある、加圧計量投薬吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ）により投与されるべき請求項１４に従う製薬学的組成物。
16. 水性、アルコール性又はヒドロアルコール性（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）媒体中の化合物（Ａ）及びコルチコステロイドの溶液又は懸濁液を含んでなるネブライザーにより投与されるべき請求項１４に従う製薬学的組成物。
17. 化合物（Ａ）及びさらなる活性成分が乾燥粉末形態にある、乾燥粉末吸入器により投与されるべき請求項１４に従う製薬学的組成物。
18. 有効量での化合物（Ａ）及びさらなる活性成分の投与に適した個別単位投薬形態物における化合物（Ａ）及び少なくとも１種のさらなる活性成分を、（Ａ）及びさらなる活性成分の投与のための１つもしくはそれより多い吸入装置と一緒に含んでなる製薬学的キット。
    

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