CN110237260A - 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物 - Google Patents

包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物，其任选地包含一种或多种药学可接受的赋形剂。

Description

包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物
本申请是2011年7月18日提交的发明名称为“包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物”的中国专利申请201180039543.9的分案申请。
发明领域
本发明涉及包含R(+)布地奈德的药物产品和制剂。更特别地，本发明涉及包含R(+)布地奈德的药物产品和制剂，所述产品和制剂可用于治疗和/或预防呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病。本发明还涉及用于制备本发明的制剂的方法、其治疗用途以及使用所述制剂的治疗方法。
背景技术
哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是最常见的影响大部分人的病症。气流阻塞是这些气道疾病中的每一种的主要特征，并且治疗中使用的药物还通常相似。
哮喘和相关病症的病理生理学涉及各种症状，包括支气管狭窄、气道炎症和粘液分泌增加，这导致哮鸣、咳嗽和呼吸短促。持久性或复发性咳嗽可以通过引起气道的进一步刺激和炎症而使问题恶化。由于支气管平滑肌痉挛和具有粘膜水肿的气道炎症而发生支气管狭窄。
COPD是严重的呼吸病症，其在全世界的患病率增加。在印度，估计的患病率为约1236万。其目前为英国和美国的第四死亡原因，并且预计到2020年，在疾病的全球影响中排名第三。
COPD是可预防且可治疗的疾病状态，其特征在于非完全可逆的气流受限。气流阻碍通常为进行性的，并且与肺部对有害颗粒或气体的异常炎性反应有关，这主要由吸烟引起。尽管COPD影响肺部，但其还产生显著的全身性后果。COPD与粘液过度分泌、肺气肿和细支气管炎有关。
用于治疗或预防COPD和哮喘的疗法目前包括使用支气管扩张剂，例如β2-激动剂、抗胆碱能药和类固醇。
吸入支气管扩张剂是COPD的药物疗法的基础，归因于它们缓解症状、减少疾病恶化并改善生命质量的能力。这些药物还改善气流受限和充气过度，由此改善运动耐量。此外，支气管扩张剂可以降低呼吸肌疲劳(有争议的)并改善粘膜纤毛清除。
长效β2-激动剂在患有哮喘和COPD的患者中改善肺功能、减轻症状并防止运动诱导的呼吸困难。长效β2-激动剂通过引起气道平滑肌的持久性松弛而引起吸气管扩张。除了持久性支气管扩张，长效β2-激动剂(LABA)还发挥其他作用，例如抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，以及非平滑肌作用，例如刺激粘膜纤毛转移、呼吸道粘膜的细胞保护作用以及减少嗜中性粒细胞募集和激活。
长效β2-激动剂减少在夜间或清晨出现的症状，所述症状通常影响睡眠模式并降低患者的整体生命质量。
此外，长效β2-激动剂的使用降低了药物给药的频率。
抗胆碱能药也是患有COPD的患者的对症治疗的首选。
抗胆碱能药抑制乙酰胆碱对由节后胆碱能神经支配的结构的蕈毒碱作用。这些药剂通常通过使平滑肌松驰并引起显著的支气管扩张而抑制支气管狭窄。
尽管还已知β2-激动剂和抗胆碱能药提供了支气管狭窄的症状缓解，但哮喘的另一部分——炎症——需要诸如使用类固醇的单独治疗。这些吸入的皮质类固醇中的大部分需要以多剂量方案来给药。
用皮质类固醇/糖皮质激素的治疗被认为是目前可用于持续性哮喘的最强力且有效的疗法之一。皮质类固醇对呼吸病症的发病机理所涉及的炎性细胞和炎性介质表现出抑制作用。
皮质类固醇以多种形式使用以治疗许多不同的病症。因为它们降低瘙痒、肿胀、发红和过敏反应，所以它们常用于治疗皮肤问题、严重的过敏、哮喘和关节炎。
目前可用的皮质类固醇包括倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫米松和曲安西龙。
在由诸如哮喘和COPD的呼吸病症累及的患者中，与单独的更高剂量的吸入的皮质类固醇相比，长效β2-激动剂、抗胆碱能药和吸入的皮质类固醇的联合疗法改善肺效率、降低炎性反应并提供症状缓解。然而，具体的长效β2-激动剂、具体的抗胆碱能药和具体的吸入的皮质类固醇的选择在固定剂量组合的制剂中起到非常重要的作用。
联合疗法还简化呼吸病症的治疗，降低治疗成本并提供呼吸病症的控制。将给药频率降低至最小是在简化COPD和哮喘的管理中的主要步骤，从而改善患者对疗法依从性。
US2009088408公开了抗胆碱能药、皮质类固醇和β模拟物的药物组合物及其在治疗呼吸疾病中的用途。
US20050042174公开了哮喘药物的组合给药，例如β2-激动剂、抗胆碱能药和抗炎类固醇的给药组合。
WO2006105401公开了用于在预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病中同时和依次给药的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效β2-激动剂的组合。
WO2004028545公开了在治疗纤维变性疾病中的长效β2-激动剂和糖皮质类固醇的组合。
然而，皮质类固醇的使用，特别在儿童中，已经由于潜在的副作用而受到限制。在儿童和青少年中，这些药物能使生长停止或减缓，并且影响肾上腺功能(位于每个肾脏之上的小腺体，其分泌天然皮质类固醇)。对于儿童而言，另一个可能的问题为皮质类固醇可能使诸如水痘和麻疹的感染更严重。
与皮质类固醇相关的令人担心的其他副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制、对儿童的骨生长以及对老年人的骨密度的影响、眼部并发症(白内障形成和青光眼)以及皮肤萎缩。在老年人中，皮质类固醇可以增加高血压和骨疾病的风险。在老年女性中，尤其可能出现来自皮质类固醇的骨问题。
向儿童和青少年给药皮质类固醇的益处和风险应与医师充分探讨。通过调节给药皮质类固醇的剂量和形式，医师可以降低不期望的副作用的可能性。
一些皮质类固醇以对映异构体的形式存在，并且表现出手性。对映异构体是结构相同的化合物，其不同之处仅在于一个同分异构体为另一个的镜像，并且镜像不能叠加。该现象被称为手性。尽管结构相同，但对映异构体能在生物系统中具有显著不同的作用；一种对映异构体可以具有特定的生物活性，而另一种对映异构体可能根本不具有生物活性，或者可能具有完全不同的生物活性形式。
布地奈德，一种皮质类固醇，由于其强抗炎作用、高选择性和较少的副作用，已经广泛用于治疗慢性支气管炎和哮喘性支气管炎。目前使用的布地奈德的形式为外消旋混合物。即，其是称为对映异构体R(+)和S(-)的旋光异构体的混合物，所述异构体的特征在于不同的强度和药代动力学性质。
布地奈德在化学上为在缩醛22-碳原子处具有不同构型的两种差向异构体22R(+)和22S(-)的混合物。R(+)布地奈德主要由差向异构体22R组成，其被发现在临床上优于由所述差向异构体的1:1混合物组成的制剂。
R(+)同分异构体的抗炎性质几乎是S(-)同分异构体的三倍强。R(+)布地奈德还表现出更大的分布体积和血浆清除。R(+)布地奈德的耐受性非常好，并且不导致任何严重的副作用。然而，因为R(+)布地奈德进行生物转化比S(-)同分异构体更快，所以R(+)布地奈德的全身作用与S(-)布地奈德相比更弱。
布地奈德是治疗呼吸疾病和炎性或阻塞性气道疾病中的主要依靠。然而，现有技术中存在的包含布地奈德的制剂大部分包含布地奈德的外消旋混合物。
因此，还需要配制具有降低的副作用的、用于吸入的、包含R(+)布地奈德的药物组合物，并且需要配制具有降低的副作用的、用于吸入的、包含与一种或多种支气管扩张剂组合的R(+)布地奈德的药物组合物。
发明目的
本发明的目的在于提供用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的预防或治疗中给药的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的用于吸入的新的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的预防或治疗中吸入并具有降低的副作用的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的用于吸入的新的药物组合物。
当然，本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明的又一目的在于提供制备用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的预防或治疗中给药的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的新药物组合物的方法。
本发明的其他目的在于提供用于预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物。
根据本发明的第二方面，提供了用于制备包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物的方法。
根据本发明的第三方面，提供了用于治疗病症或病患的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物，所述病症或病患响应R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的给药，或通过R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的给药来预防、减轻或消除。
发明详述
已经发现布地奈德的R(+)对映异构体提供支气管病症的缓解，而且同时减少皮质类固醇使用者通常经受的不期望的副作用。此外，因为使用了该活性对映异构体，所以所需剂量与外消旋布地奈德的剂量相比也降低了，该降低的剂量还有助于不期望的副作用的降低。
因此，本发明提供用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的预防或治疗中给药，同时降低皮质类固醇使用者通常经受的不期望的副作用的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的用于吸入的新药物组合物。
根据本发明，布地奈德的旋光纯R(+)同分异构体可以单独地、或与一种或多种支气管扩张剂或者用于治疗和/或预防呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的其他药物组合地使用。
所述其他药物可以选自常用于呼吸疾病的各种药物，例如支气管扩张剂。
本发明提供包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物。
本发明使用的支气管扩张剂可以为β2-激动剂和/或抗胆碱能药。如所讨论的，具体的长效β2-激动剂、抗胆碱能药和吸入的皮质类固醇的选择在固定剂量组合的制剂中起到非常重要的作用。
术语“β2-激动药剂”或“β2-激动剂”或“抗胆碱能药”或“皮质类固醇”以广义来使用，从而不仅包括β2-激动剂或抗胆碱能药本身，而且还包括它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药等。
本发明还提供包含R(+)布地奈德和一种或多种β2-激动剂的药物组合物。
根据本发明，β2-激动剂可以包括一种或多种短效β2-激动剂、长效β2-激动剂或超长效β2-激动剂。
根据本发明，可以使用的β2-激动剂包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、甲磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)、利托君、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗(arformoterol)、卡莫特罗(carmoterol)、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗(indacaterol)、米维特罗(milveterol)、维兰特罗(vilanterol)、奥达特罗(olodaterol)。
根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物可以包含R(+)布地奈德和福莫特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂，R(+)布地奈德和阿福特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂，R(+)布地奈德和沙美特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
根据本发明的另一实施方案，所述药物组合物可以包含R(+)布地奈德和卡莫特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
根据本发明的另一实施方案，所述药物组合物可以包含R(+)布地奈德和茚达特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明还提供包含R(+)布地奈德和一种或多种抗胆碱能药的药物组合物。
合适的抗胆碱能药包括噻托溴铵(tiotropium)、异丙托铵和氧托品。
根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物可以包含R(+)布地奈德和噻托溴铵以及一种或多种药学可接受的赋形剂，或者R(+)布地奈德和异丙托铵以及一种或多种药学可接受的赋形剂，或者R(+)布地奈德和氧托品以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明还提供包含R(+)布地奈德和一种或多种β2-激动剂以及一种或多种抗胆碱能药的药物组合物。
根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物可以包含R(+)布地奈德、阿福特罗和噻托溴铵以及一种或多种药学可接受的赋形剂，或者R(+)布地奈德、阿福特罗和噻托溴铵以及一种或多种药学可接受的赋形剂，或者R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂，或者R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
用于本发明的优选的β2-激动剂为卡莫特罗。
卡莫特罗，在化学上称为8-羟基-5-(1-羟基-2-(N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，其为长效β2-激动剂，特征在于具有快速起效、延长的作用持续时间，并且还对β2肾上腺素能受体具有高选择性。此外，卡莫特罗比其他长效β2-激动剂更有效。
用于本发明的另一优选的β2-激动剂为茚达特罗。
茚达特罗在化学上称为(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，其为超长效β2-激动剂。此外，茚达特罗表现出更长的作用持续时间并具有更高的心血管安全界限。
用于本发明的优选的抗胆碱能药为噻托溴铵。
噻托溴铵在化学上称为(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02,4]壬烷溴化物一水合物。噻托溴铵具有高达32小时的作用持续时间。此外，噻托溴铵产生呼吸困难的改善和对救援疗法的需求的降低。
与肺康复(PR)组合的噻托溴铵与增加的运动耐受时间有关，并且与单独在COPD患者中使用PR相比，其在呼吸困难和健康状态方面提供临床上有意义的改善。
此外，在患有COPD的患者的治疗中，噻托溴铵在肺功能、呼吸困难、恶化率和健康状态的作用方面比异丙托铵更有效。
术语“卡莫特罗”、“茚达特罗”和“噻托溴铵”以广义来使用，从而不仅包括“卡莫特罗”、“茚达特罗”和“噻托溴铵”本身，而且还包括它们的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药等。
术语“R(+)布地奈德”以广义来使用，从而不仅包括“布地奈德”本身，而且还包括它的药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药等。
根据本发明，优选的β2-激动剂为：卡莫特罗、茚达特罗、福莫特罗、阿福特罗、沙美特罗。
根据本发明，优选的抗胆碱能药为：噻托溴铵、氧托品、异丙托铵。
特别优选的本发明的组合物为其中所述β2-激动剂包括卡莫特罗、茚达特罗、福莫特罗、阿福特罗、沙美特罗或由卡莫特罗、茚达特罗、福莫特罗、阿福特罗、沙美特罗组成并且所述抗胆碱能药包括噻托溴铵或由噻托溴铵组成的药物组合物。
特别优选的组合物包含：
R(+)布地奈德、包括卡莫特罗的β2-激动剂、包括噻托溴铵的抗胆碱能药，以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、由卡莫特罗组成的β2-激动剂、由噻托溴铵组成的抗胆碱能药，以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、包括茚达特罗的β2-激动剂、包括噻托溴铵的抗胆碱能药，以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、由茚达特罗组成的β2-激动剂、由噻托溴铵组成的抗胆碱能药，以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、包括福莫特罗的β2-激动剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、由福莫特罗组成的β2-激动剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、包括阿福特罗的β2-激动剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
R(+)布地奈德、由阿福特罗组成的β2-激动剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。
根据本发明，R(+)布地奈德可以约80mcg至约640mcg的量存在于所述组合物中。
根据本发明，卡莫特罗可以约1mcg至约4mcg的量存在于所述组合物中。
根据本发明，茚达特罗可以约50mcg至约800mcg的量存在于所述组合物中。
根据本发明，噻托溴铵可以约9mcg至约18mcg的量存在于所述组合物中。
我们已发现，R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗的联合疗法以及R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗的联合疗法提供用于治疗呼吸道的炎性和/或阻塞性疾病、特别是COPD和哮喘的有效方法。
此外，R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗的组合以及R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗的组合提供快速的起效和阻塞性或炎性气道疾病的改善的控制、或者所述疾病恶化的降低。
所述组合的另一优点在于它们用单一药物促进了阻塞性和炎性气道疾病的治疗。
我们还发现R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗的组合以及R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗的组合可以各自以治疗有效量每天给药一次。
此外，对于患有严重的COPD的目前必须使用多个吸入器的患者，该联合疗法提供通过使用单个吸入器的组合给药。这是特别重要的，因为COPD是老年人的疾病，所述老年人在这些吸入器之间可能产生混淆且还患有多种组合的病症(例如心脏病、关节炎等)且正接受其他药物。
可以通过用于向呼吸道递送药物的任何适当方法来给药本发明的药物组合物。因此，本发明的组合物可以使用定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、雾化器、鼻喷雾剂、滴鼻剂、吹入粉末、喷雾剂和喷雾贴剂来给药。
本发明的优选实施方案包括包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物，所述组合物以雾化器、干粉吸入器(DPI)、鼻喷雾剂、滴鼻剂、吹入粉末、喷雾剂和喷雾贴剂的形式使用；在特别优选的实施方案中，组合物以定量吸入器(MDI)的形式使用。
本发明的各种剂型可以包含适于配制所述剂型的载体/赋形剂。
本发明的定量吸入制剂可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂，例如HFC/HFA抛射剂、共溶剂、填充剂、非挥发性组分、缓冲剂/pH调节剂、表面活性剂、防腐剂、络合剂、润滑剂、抗氧化剂或它们的组合。
在本发明中，抛射剂是当与共溶剂混合时形成能溶解治疗有效量的药物的均质推进体系的那些物质。所述HFC/HFA抛射剂必须在毒理学上是安全的，并且必须具有适于使药物通过加压的MDI给药的蒸汽压。
根据本发明，所述HFC/HFA抛射剂可以包括下列中的一种或多种：1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134(a))、1,1,1,2,3,3,3,-七氟丙烷(HFA-227)、HFC-32(二氟甲烷)、HFC-143(a)(1,1,1-三氟乙烷)、HFC-134(1,1,2,2-四氟乙烷)、HFC-152a(1,1-二氟乙烷)以及本领域技术人员可以知晓的此类的其他抛射剂。
在本发明中，所述共溶剂为这样的任何溶剂，其在制剂中以所需量混溶并且当被添加时提供药物可以溶解于其中的制剂。所述共溶剂的功能为增加药物和赋形剂在制剂中的溶解度。
根据本发明，所述共溶剂可以包括下列中的一种或多种：C2-C6脂族醇，例如但不限于乙醇和异丙醇；二醇，例如但不限于丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚，以及氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；以及其他物质，例如但不限于丙三醇、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯；烃，例如但不限于正丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷；以及醚，例如但不限于二乙醚。
可以在本发明的气溶胶溶液制剂中使用合适的表面活性剂，所述表面活性剂可以用于使所述溶液制剂稳定并且改善定量吸入器内的阀系统的性能。
根据本发明，所述表面活性剂可以包括一种或多种离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂，但不限于油酸、三油酸山梨坦、卵磷脂、肉豆蔻酸异丙酯、泰洛沙泊、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯如聚山梨酯80、维生素E-TPGS和聚乙二醇羟基硬脂酸酯(如聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)。在本发明中，所述非挥发性组分为所有悬浮的或溶解的且在溶剂蒸发后残留的成分。
根据本发明，所述非挥发性组分可以包括下列中的一种或多种：单糖，例如但不限于葡萄糖、阿拉伯糖；二糖，例如乳糖、麦芽糖；寡糖和多糖，例如但不限于葡聚糖；多元醇，例如但不限于丙三醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇；盐，例如但不限于氯化钾、氯化镁、硫酸镁、氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、柠檬酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸氢钾、碳酸钙和氯化钙。
可以在本发明的定量吸入制剂中使用合适的填充剂。
根据本发明，所述填充剂可以包括下列中的一种或多种：糖，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露醇。
可以在本发明的定量吸入制剂中使用合适的缓冲剂或pH调节剂。
根据本发明，所述缓冲剂或pH调节剂可以包括下列中的一种或多种：有机酸或无机酸，例如但不限于柠檬酸、抗坏血酸、盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
可以在本发明的气溶胶溶液制剂中使用合适的防腐剂，以保护此类制剂免受被致病菌污染。
根据本发明，所述防腐剂可以包括下列中的一种或多种：苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲酸盐(如苯甲酸钠)，以及本领域技术人员可以知晓的此类的其他防腐剂。
可以在本发明的气溶胶溶液制剂中使用合适的络合剂，所述络合剂能形成络合键。
根据本发明，所述络合剂可以包括但不限于EDTA钠或EDTA二钠中的一种或多种。
本发明的其他的优选实施方案可以是其中所述组合物为吹入颗粒形式的情况。与一种或多种支气管扩张剂组合的R(+)布地奈德可以与惰性载体物质混合或吸附在惰性载体物质上以形成吸入粉末。
本发明的干粉吹入组合物可以通过使用吹入器来给药，所述吹入器能产生干粉的精细分散的云状物。所述吸入器优选装备有确保给药基本上预定的量的本发明所提供的制剂或产品的装置。可以通过吹入器直接使用粉末，所述吹入器装备有用于所述粉末的瓶或容器，或者所述粉末可以被填入胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊)或其他适于给药的单剂量装置中。所述吹入器优选具有打开胶囊或其他剂量装置的装置。
本发明的其他的优选实施方案可以是其中所述组合物为干粉吸入器(DPI)形式的情况。与一种或多种支气管扩张剂组合的R(+)布地奈德可以与惰性载体物质混合或吸附在惰性载体物质上以形成干粉吸入制剂。
适于形成本发明的吹入粉末或干粉吸入制剂的载体物质包括但不限于：糖/糖醇，例如葡萄糖，蔗糖，乳糖和果糖，淀粉或淀粉衍生物，寡糖，例如糊精，环糊精以及它们的衍生物，聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸，甲基纤维素，硅酸，纤维素，纤维素衍生物(例如纤维素醚)，糖醇，例如甘露醇或山梨醇，碳酸钙，磷酸钙，乳糖，乳糖醇，dextrate，右旋糖，麦芽糖糊精，糖，包括单糖、二糖、多糖；糖醇，例如阿拉伯糖，核糖，甘露醇，蔗糖，海藻糖，麦芽糖和葡聚糖。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以是雾化器制剂的形式。
雾化疗法比其他吸入疗法具有优势，因为其易于使用并且不需要配合或大量的努力。其还比口服药物起效更迅速。
对于雾化器，本发明的组合物可以包含在合适的媒介物中的合适的赋形剂，例如渗透剂、pH调节剂、缓冲剂、湿润剂和络合剂。
可以在本发明的喷雾器制剂中使用的渗透剂包括氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙以及它们的混合物。其他的合适的渗透剂包括但不限于甘露醇、丙三醇、右旋糖和它们的混合物。
雾化器制剂的pH可以通过添加药学可接受的酸来调节。为此可使用药学可接受的无机酸或有机酸。优选的无机酸的实例选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸以及它们的混合物。特别合适的有机酸的实例选自抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和丙酸以及它们的混合物。
可用于本发明的雾化器制剂的络合剂包括依地酸(EDTA)或其已知的盐之一，例如EDTA钠或EDTA二钠二水合物(依地酸钠)。
可以用于本发明的雾化器制剂的湿润剂包括二辛基磺化琥珀酸钠；聚山梨酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯65、聚山梨酯85；失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如Span 20、Span 40、Span 60、Span 80、Span 120；十二烷基硫酸钠；聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油，以及它们的混合物。
对于多剂量包装，还可以添加抗微生物防腐剂。
本发明的制剂可以包含在适当的容器中，所述容器装备有能使所包含的制剂应用于呼吸道的装置。
本发明的干粉吸入制剂可以被封装在明胶或HPMC胶囊中，或封装在泡罩(blister)中。或者，所述干粉吸入制剂可以包含在单剂量或多剂量干粉吸入装置的储库中。
或者，所述干粉吸入制剂可以悬浮在合适的液体媒介物中，并且连同合适的抛射剂或它们的混合物一起包装在气溶胶容器中。
此外，所述干粉吸入制剂还可以分散在合适的气体流中以形成气溶胶组合物。
本发明的定量吸入制剂可以被包装在纯铝罐中或在SS(不锈钢)罐中。一些气溶胶药物倾向与罐和阀的内表面(即，壁)粘附。这能导致患者在每次激发定量吸入器时获得比预定量明显更少的活性剂。用合适的聚合物涂覆容器的内表面能降低这种粘附问题。合适的涂料包括氟碳共聚物，例如FEP-PES(氟化的乙烯丙烯和聚醚砜)和PFA-PES(全氟烷氧基烷烃和聚醚砜)、环氧化物和乙烯。或者，罐的内表面可以被阳极化、等离子处理或等离子涂覆。
本领域技术人员会理解，本发明的药物组合物可以进一步包含(即，除了支气管扩张剂，即β2-激动剂和/或抗胆碱能药之外)一种或多种选自抗组胺剂、抗过敏剂或白三烯拮抗剂或者它们的药学可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、衍生物、对映异构体、同分异构体、水合物、前药或其多晶型物的活性剂。
本发明还提供制备本发明的组合物的方法。
因此，本发明提供制备定量吸入制剂的方法，所述方法包括将一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂与活性剂(例如，R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂)和抛射剂混合，并且任选地将所述制剂提供在预卷边(precrimped)的罐中。
本发明还提供用于制备干粉吸入制剂的方法，所述方法包括将一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂与活性剂(例如，R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂)混合，并且以干粉吸入器的形式提供所述制剂。
本发明还提供制备吸入溶液的方法，所述方法包括将药物、任选存在的螯合剂、渗透剂和任何其他合适的成分溶解在媒介物中，并且使用合适的pH调节剂调节pH。
本发明还提供用于在哺乳动物(如人类)中治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病(如COPD和哮喘)的治疗方法，所述方法包括给药治疗有效量的本发明的药物组合物。所述治疗方法的特征可以在于R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂以治疗有效量每天给药一次，例如，R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗或R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗以治疗有效量每天给药一次。
此外，本发明提供用于预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病的包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物。
下列实施例仅用于例示本发明的目的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 酒石酸阿福特罗(arformoterol tartarate) 0.48mg
3. HFA134a 9.6g
方法：
(1)用抛射剂分散R(+)布地奈德和酒石酸阿福特罗。
(2)将步骤(1)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例2
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 酒石酸阿福特罗 0.48mg
3. 2％乙醇 0.22g
4. 0.22％卵磷脂 0.0003mg
5. HFA227 11.0g
方法：
(1)将卵磷脂分散在乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德和酒石酸阿福特罗分散在步骤(1)获得的混合物中。
(3)将药物悬浮液与抛射剂HFA277混合。
(4)将步骤(3)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例3
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 酒石酸阿福特罗 0.48mg
3. HFA227 11.2g
方法：
(1)用抛射剂分散R(+)布地奈德和酒石酸阿福特罗。
(2)将步骤(1)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例4
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 酒石酸阿福特罗 0.48mg
3. 0.3％PEG 1000 33.6mg
4. 0.001％PVP K25 0.11mg
5. HFA227 11.2g
方法：
(1)将PVP分散在PEG中。
(2)将R(+)布地奈德和酒石酸阿福特罗分散在步骤(1)获得的混合物中。
(3)将药物悬浮液与抛射剂HFA277混合。
(4)将步骤(3)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例5
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 富马酸酸福莫特罗 0.96mg
3. HFA134a 9.6g
方法：
(1)用抛射剂分散R(+)布地奈德和富马酸酸福莫特罗。
(2)将步骤(1)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例6
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 富马酸酸福莫特罗 0.96mg
3. 2％乙醇 0.22g
4. 0.22％卵磷脂 0.0003mg
5. HFA227 11.0g
方法：
(1)将卵磷脂分散在乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德和富马酸酸福莫特罗分散在步骤(1)获得的混合物中。
(3)将药物悬浮液与抛射剂HFA277混合。
(4)将步骤(3)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例7
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 富马酸酸福莫特罗 0.96mg
3. HFA227 11.2g
方法：
(1)用抛射剂分散R(+)布地奈德和富马酸酸福莫特罗。
(2)将步骤(1)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例8
编号 成分 质量/罐
1. R(+)布地奈德 16mg
2. 富马酸酸福莫特罗 0.96mg
3. 0.3％PEG 1000 33.6mg
4. 0.001％PVP K25 0.11mg
5. HFA227 11.2g
方法：
(1)将PVP分散在PEG中。
(2)将R(+)布地奈德和富马酸酸福莫特罗分散在步骤(1)获得的混合物中。
(3)将药物悬浮液与抛射剂HFA277混合。
(4)将步骤(3)获得的悬浮液装填入预卷边罐中。
实施例9
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. HFA134A或HFA227 适量
方法：
(1)用一部分量的HFA使R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗均质化。
(2)将步骤(1)获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(3)将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例10
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乳糖 药物的100％
5. HFA134A或HFA227 适量
方法：
(1)用乳糖和一部分量的HFA使R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗均质化。
(2)将步骤(1)获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(3)将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例11
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. PEG400/1000 总制剂的0.3％
5. PVP K 25 总制剂的0.001％
6. HFA134A或HFA227 适量
方法：
(1)将PVP溶解在PEG和一部分量的HFA中。
(2)将步骤(1)获得的溶液转移至混合容器中。
(3)用一部分量的HFA使R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗均质化。
(4)将步骤(3)获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(5)将所得的全部悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例12
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. 丙三醇 总制剂的1％
6. HCl(0.08N) pH 2.5-3.5
7. HFA134a 适量
方法：
(1)将丙三醇溶解在乙醇中，并且添加所需量的HCl。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例13
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. HCl(0.08N) pH 2.5-3.5
6. HFA134a 适量
方法：
(1)将所需量的HCl添加至乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例14
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. 丙三醇 总制剂的1％
6. 无水柠檬酸 pH 2.5–3.5
7. HFA134a 适量
方法：
(1)将所需量的柠檬酸和丙三醇添加至乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例15
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. 无水柠檬酸 pH 2.5-3.5
6. HFA134a 适量
方法：
(1)将所需量的柠檬酸添加至乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和卡莫特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例16
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乙醇 总制剂的1-2％
5. 卵磷脂 药物的0.02％
6. HFA134a或HFA227 适量
方法：
(1)将所需量的卵磷脂添加至乙醇中。
(2)用一部分量的HFA使噻托溴铵和卡莫特罗均质化，并且转移至混合容器中。
(3)用步骤(1)获得的溶液和一部分量的HFA使R(+)布地奈德均质化。
(4)将步骤(4)获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(5)然后将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例17
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 卡莫特罗 1mcg
4. 乙醇 总制剂的1-2％
5. 油酸 药物的0.02-5％
6. HFA134a或HFA227 适量
方法：
(1)将所需量的油酸添加至乙醇中。
(2)用一部分量的HFA使噻托溴铵和卡莫特罗均质化，并且转移至混合容器中。
(3)用步骤(1)获得的溶液和一部分量的HFA使R(+)布地奈德均质化。
(4)将步骤(4)获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(5)然后将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例18
方法：
(1)用一部分量的乳糖筛分R(+)布地奈德、卡莫特罗、噻托溴铵一水合物。
(2)然后用剩余量的乳糖筛分步骤(1)的共筛物(cosift)，并且掺和。
(3)然后将步骤(2)的掺和物填入胶囊。
实施例19
编号 成分 质量/单位
1 R(+)布地奈德 0.640mg
2 卡莫特罗 0.004mg
3 噻托溴铵一水合物 0.0225mg
4 乳糖一水合物 24.3335mg
总计 25.0000mg
方法：
(1)用一部分量的乳糖筛分R(+)布地奈德、卡莫特罗、噻托溴铵一水合物。
(2)然后用剩余量的乳糖筛分步骤(1)的共筛物，并且掺和。
(3)然后将步骤(2)的掺和物填入胶囊。
实施例20
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. HFA134A或HFA227 适量
方法：
(1)用一部分量的HFA使R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗均质化。
(2)将步骤1获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(3)将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例21
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乳糖 药物的100％
5. HFA134A或HFA227 适量
方法：
(1)用乳糖和一部分量的HFA使R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗均质化。
(2)将步骤1获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(3)将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例22
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. PEG400/1000 总制剂的0.3％
5. PVP K 25 总制剂的0.001％
6. HFA134A或HFA227 适量
方法：
(1)将PVP溶解在PEG和一部分量的HFA中。
(2)将步骤1获得的溶液转移至混合容器中。
(3)用一部分量的HFA使R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗均质化。
(4)将步骤3获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(5)将所得的全部悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例23
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. 丙三醇 总制剂的1％
6. HCl(0.08N) pH 2.5-3.5
7. HFA134a 适量
方法：
(1)将丙三醇溶解在乙醇中，并且添加所需量的HCl。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例24
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. HCl(0.08N) pH 2.5-3.5
6. HFA134a 适量
方法：
(1)将所需量的HCl添加至乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例25
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. 丙三醇 总制剂的1％
6. 无水柠檬酸 pH 2.5–3.5
7. HFA134a 适量
方法：
(1)将所需量的柠檬酸和丙三醇添加至乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例26
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乙醇 总制剂的15-20％
5. 无水柠檬酸 pH 2.5-3.5
6. HFA134a 适量
方法：
(1)将所需量的柠檬酸添加至乙醇中。
(2)将R(+)布地奈德、噻托溴铵和茚达特罗溶解在步骤(1)获得的溶液中。
(3)将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
(4)将所得溶液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例27
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乙醇 总制剂的1-2％
5. 卵磷脂 API的0.02
6. HFA134a或HFA227 适量
方法：
(1)将所需量的卵磷脂添加至乙醇中。
(2)用一部分量的HFA使噻托溴铵和茚达特罗均质化，并且转移至混合容器中。
(3)用步骤(1)获得的溶液和一部分量的HFA使R(+)布地奈德均质化。
(4)将步骤4获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(5)然后将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例28
编号 成分 质量/喷雾剂
1. R(+)布地奈德 100mcg
2. 噻托溴铵 9mcg
3. 茚达特罗 50mcg
4. 乙醇 总制剂的1-2％
5. 油酸 药物的0.02-5％
6. HFA134a或HFA227 适量
方法：
(1)将所需量的油酸添加至乙醇中。
(2)用一部分量的HFA使噻托溴铵和茚达特罗均质化，并且转移至混合容器中。
(3)用步骤(1)获得的溶液和一部分量的HFA使R(+)布地奈德均质化。
(4)将步骤4获得的悬浮液转移至添加了剩余量的HFA的混合容器中。
(5)然后将所得悬浮液混合、再循环并装填入预卷边铝罐中。
实施例29
编号 成分 质量/单位
1 R(+)布地奈德 0.160mg
2 马来酸茚达特罗 0.1944mg
3 噻托溴铵一水合物 0.0225mg
4 乳糖一水合物IP/Ph.Eur/NF 24.6231mg
总计 25.000mg
方法：
(1)用一部分量的乳糖筛分R(+)布地奈德、马来酸茚达特罗、噻托溴铵一水合物。
(2)然后用剩余量的乳糖筛分步骤(1)的共筛物，并且掺和。
(3)然后将步骤(2)的掺和物填入胶囊。
实施例30
编号 成分 质量/单位
1 R(+)布地奈德 0.640mg
2 马来酸茚达特罗 0.3888mg
3 噻托溴铵一水合物 0.0225mg
4 乳糖一水合物IP/Ph.Eur/NF 23.9487mg
总计 25.0000mg
方法：
(1)用一部分量的乳糖筛分R(+)布地奈德、马来酸茚达特罗、噻托溴铵一水合物。
(2)然后用剩余量的乳糖筛分步骤1的共筛物，并且掺和。
(3)然后将步骤2的掺和物填入胶囊。
对本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所公开的发明进行各种替代和修改，而不背离本发明的主旨。因此，应理解的是，尽管已用优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采取本文所公开的概念的修改和变化，并且此类修改和变化被认为落入本发明的范围内。
应理解的是，本文所用的措辞和术语是为了描述，且不应解释为限制。本文所用的“包括”、“包含”或“具有”及其变体是指包括其后所列的项目及其等同以及其他项目。
必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，英文单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非上下文清楚地另有所指。因此，例如，“赋形剂”的提及包括单种赋形剂以及两种或多种不同的赋形剂等。

Claims (10)

1.药物组合物，其包含R(+)布地奈德和福莫特罗或阿福特罗，以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述药物组合物包含所述R(+)布地奈德和福莫特罗或阿福特罗的固定剂量组合，其中所述剂量适合每天给药一次治疗有效量的所配制的组合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德的量为80mcg至640mcg。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其包含选自噻托溴铵、异丙托铵、氧托品以及它们的组合的一种或多种抗胆碱能药。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中噻托溴铵的量为9mcg至18mcg。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德和福莫特罗或阿福特罗连同任意赋形剂被配制在单一药物组合物中。
6.如权利要求3或4所述的药物组合物，其中R(+)布地奈德和福莫特罗或阿福特罗以及抗胆碱能药连同任意赋形剂被配制在单一药物组合物中。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学可接受的赋形剂是选自共溶剂、抗氧化剂、药学可接受的载体(糖和/或糖醇)、表面活性剂、填充剂、湿润剂、渗透剂、pH调节剂、缓冲剂、络合剂和润滑剂的一种或多种。
8.如前述权利要求中任一权利要求所述的药物组合物，其被配制为用于吸入、用作鼻喷雾剂、用作滴鼻剂、用作吹入粉末、在定量吸入器中供使用或者用作喷雾贴剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中用于吸入的制剂为吸入溶液或干粉的形式。
10.如前述权利要求1至9中任一权利要求所述的药物组合物，其用于制备用于预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病、COPD或哮喘的药物。
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