CN1305380A - 含有福莫特罗和布地奈德的组合物在预防和治疗急性气喘疾病中的应用 - Google Patents

含有福莫特罗和布地奈德的组合物在预防和治疗急性气喘疾病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于缓解需缓解症状的组合物在制备预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发用药物中的应用,在混合物中含有(a)第一种活性成分,为福莫特罗、其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物;和(b)第二种活性成分,为布地奈得。本发明还涉及预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发的方法,包括通过吸入法施用如上定义的含有第一种和第二种活性成分的组合物。

Description

含有福莫特罗和布地奈德的组合物 在预防和治疗急性气喘疾病中的应用
发明领域
本发明涉及用于缓解需缓解症状的组合物在制备预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发用药物中的应用，在混合物中含有：
(a)第一种活性成分，为福莫特罗、其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物；和
(b)第二种活性成分，为布地奈得。
本发明还涉及预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发的方法，包括通过吸入法施用如上定义的含有第一种和第二种活性成分的组合物。
发明背景
尽管近来对气喘的认识和引入强效止喘药方面取得了进展，但是对气喘的理解还是不充分的并且经常是难于治疗的疾病。已经取得的对该疾病的治疗进展是从认可气喘为慢性炎性疾病获得的。目前的治疗是借助于控制症状和减少炎症。症状可以用β2-肾上腺素能受体兴奋剂例如特布他林、沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗控制。通常用类固醇例如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和布地奈得进行预防性治疗。
尽管有现代的维持治疗，但是出于多种原因有太多气喘患者是治疗不足的，对其生活质量具有负面影响。用不同药物疗法和装置进行的多种复杂治疗导致患者于医生之间的误解和沟通问题。不配合是常见的现象。增加对患者的教育可以部分抵消这种现象，但是不能彻底解决问题。因此，新的和更简单的气喘治疗方法将会大大有助于许多患呼吸系统疾病、特别是患气喘的患者。在WO 93/11773和WO 98/15280(均是瑞典Astra AB的专利中请)中建议的在同一装置中将布地奈德与福莫特罗联合使用为改善现今的气喘治疗提供了具有极好安全性的有利途径。然而，尽管有适当的规定，例如嘱咐患者用该联合药物每日进行两次治疗，但是很多患者当时或者之后发展成为急性症状，表现为较高频率的病情严重恶化，此时需要另外的药物治疗。其他的药物治疗通常是快速发生作用的肾上腺素能受体兴奋剂，通常为特布他林或沙丁胺醇。因此第二药物治疗是必需的，并且这将对患者的整体顺应性产生负面影响。因此，需要简捷的途径来同时处理维持治疗和治疗急性症状。
发明概述
本发明提供了合适的组合物在制备治疗急性气喘发作以弥补维持治疗之不足的药物中的应用。
更具体地说，本发明提供了用于缓解需缓解症状的组合物在制备预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发用药物中的应用，在混合物中含有：
(a)第一种活性成分，为福莫特罗、其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物；和
(b)第二种活性成分，为布地奈得。
需要时，本发明组合物的应用涉及所述组合物在下列一种或多种疾病中的应用：
ⅰ)急性气喘，即急性气喘发作，
ⅱ)间歇性气喘和/或
ⅲ)慢性气喘中短期急性支气管痉挛发作。
当与媒介物例如在花粉季节、病毒感染、冷空气、香料或其他可引发患者气喘发作的媒介物接触时，可以不规则地引起急性气喘发作。
除了治疗常规慢性气喘之外，含有活性化合物(a)和(b)的组合物以及含有相同的活性化合物(a)和(b)或一种或多种不同的活性化合物、优选短效β-兴奋剂、长效β-兴奋剂和糖皮质类固醇的组合物在治疗急性气喘、间歇性气喘和慢性气喘偶发中的应用也包括在本末范围内。
当患者预期要遭遇引发气喘的条件包括运动或处于满是烟的环境中时，我们打算预防性地使用该方法。
另一方面，本发明提供了预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发的方法，包括通过吸入法对患者施用治疗有效量的组合物，该组合物在混合物中含有：
(a)第一种活性成分，为福莫特罗、其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物；和
(b)第二种活性成分，为布地奈得。
本发明出人意料地发现本发明的药物可以对患急性气喘发作的患者给药。
如上公开的现有技术所述的推荐给药方案是每天两次。该推荐的给药方案是考虑不要将活性化合物过高给药的情况下得出的。然而，在本发明中发现，如果需要可以经常对患者施用该化合物。
福莫特罗与布地奈德联合可以用作援救药物治疗法。通过增加缓解症状的联合药物的用量，例如在病情加重期间尽可能早地加服胆固醇成分以抑制呼吸系统炎症的增加，可以抵消症状的恶化。长期施用福莫特罗将会减少过于频繁给药的危险。根据需要，当采用布地奈德/福莫特罗联合治疗时，可以减轻恶化的程度。这种根据需要的使用(Pro Re Nata.PRN)还将使预测在加服长效β2-兴奋剂之前哪些患者应控制在低剂量吸入胆固醇、而不是增加胆固醇剂量的难度减至最小。吸入糖皮质类固醇之后给予过低的维持剂量进行的不足治疗将会或多或少地通过本发明的救援应用“自我修正”。联合治疗的PRN应用尽管只是出于救援目的为患者应用，但是它总是提供某些有益的抗炎作用。因此，对于患呼吸系统疾病、特别是气喘(包括变应性气喘例如偶发性或间歇性气喘)患者的治疗可以将福莫特罗/布地奈德的联合用于维持治疗以及需要(出于救援目的)的治疗，例如预防运动和/或变应原引起的气喘。
发明详述
福莫特罗是可以以几种立体化学异构形式存在的化合物。本发明包括单一的立体异构体及其混合物。本发明还包括几何异构体、旋转异构体、外消旋体、非对映体和对映体，特别是福莫特罗的R,R对映体。
合适的福莫特罗的生理盐包括由无机酸和有机酸衍生的酸加成盐，所述盐是例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡萄糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘甲酸盐或油酸盐。福莫特罗优选以其富马酸盐及该盐的二水合物的形式使用。
本发明还包括含有布地奈德的22R差向异构体作为第二种活性成分的组合物。
福莫特罗合适的单位剂量(以其富马酸盐二水合物形式计)是1μg至48μg、优选2μg至24μg、最优选3μg至12μg。包括维持治疗应用的福莫特罗的日剂量(以其富马酸盐二水合物形式计)应是1μg至100μg、优选2μg至60μg、更优选3μg至48μg。
布地奈德的合适单位剂量是20μg至1600μg、适宜的是30μg至800μg、优选50μg至400μg、更优选100μg至200μg。包括维持治疗应用的布地奈德的日剂量应是20μg至4800μg、优选30μg至3200μg、更优选40μg至1600μg。具体的给药方案取决于患者(年龄、性别、体重等)和疾病的严重程度(轻度、中度、严重气喘等)。
本发明第一种活性成分(例如福莫特罗)与第二种活性成分适宜的摩尔比为1∶1至1∶100、优选1∶1至1∶70、更优选1∶1至1∶50。
优选的是，该混合物含有一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体，优选在每一剂量中含50μg至4000μg，更优选100μg至2000μg，最优选100μg至1000μg。合适的添加剂、稀释剂或载体的实例包括乳糖、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖。优选使用乳糖，更优选使用乳糖的一水合物。
混合物中一种或多种成分是干粉形式，更优选小颗粒干粉、最优选附聚的小颗粒干粉。或者，可以将一种或多种活性成分(a)或(b)制成与添加剂、稀释剂或载体的有序混合物形式。本发明所用成分可以采用本领域专业人员已知的方法、以这些优选的形式制得。活性成分的粒径优选小于10μm。
可以通过经口或经鼻内吸入给药。该给药系统的成分优选适于以干粉吸入器、加压计量剂量吸入器或喷雾器给药。
当该给药系统的成分适于以加压吸入器给药时，它们优选是小颗粒的形式。这些成分溶解、优选悬浮于液体推进剂混合物中。可以使用的推进剂包括氯氟烃(chlorofluorocarbons)、烃或氟代烷烃(hydrofluoroalkanes)。特别优选的推进剂是P134a(四氟乙烷)、P152a(二氟乙烷)和P227(七氟丙烷)，它们可以单独或结合使用。它们可以选择性地与一种或多种其他推进剂和/或一种或多种表面活性剂和/或一种或多种其他赋形剂例如乙醇、润滑剂、抗氧化剂和/或稳定剂结合使用。
当本发明给药系统的成分药物通过喷雾器给药时，可以将其制成雾化的水悬浮液或溶液形式，其中含有或不含适宜的pH或张力调节剂，可以是单位剂量或多剂量制剂。
实施例
本发明将通过以下实施例举例说明组分的配制、这些实施例不足用来限制本发明的范围。
在下列实施例中，以常规方式进行微粉化，以使每种成分的粒径适宜经吸入给药。Turbuhaler是Astra AB的商标。
实施例1
将4.5份重量的福莫特罗富马酸盐二水合物与915份重量的乳糖一水合物混合。用高压空气喷射式碾磨机使该混合物微粉化，然后采用EP-A-717 616的方法进行处理。将80份重量的微粉化布地奈得加入处理过的产物中，混合并用低压喷射式碾磨机均化。用EP-A-721 331的方法将该混合物球化处理，并装填到Turbuhaler的贮藏隔室中。
实施例2
将9份重量的福莫特罗富马酸盐二水合物与831份重量的乳糖一水合物混合。用高压空气喷射式碾磨机使该混合物微粉化，然后采用EP-A-717 616的方法进行处理。将160份重量的微粉化布地奈得加入处理过的产物中，混合并用低压喷射式碾磨机均化。用EP-A-721 331的方法将该混合物球化处理，并装填到Turbuhaler的贮藏隔室中。
实施例3
将6份重量的福莫特罗富马酸盐二水合物与894份重量的乳糖一水合物混合。用高压空气喷射式碾磨机使该混合物微粉化，然后采用EP-A-717 616的方法进行处理。将100份重量的微粉化布地奈得加入处理过的产物中，混合并用低压喷射式碾磨机均化。用EP-A-721 331的方法将该混合物球化处理，并装填到Turbuhaler的贮藏隔室中。
实施例4
将12份重量的福莫特罗富马酸盐二水合物与788份重量的乳糖一水合物混合。用高压空气喷射式碾磨机使该混合物微粉化，然后采用EP-A-717 616的方法进行处理。将200份重量的微粉化布地奈得加入处理过的产物中，混合并用低压喷射式碾磨机均化。用EP-A-721 331的方法将该混合物球化处理，并装填到Turbuhaler的贮藏隔室中。
实施例5
对用固定组合的剂量为4.5/80μg或4.5/160μg的福莫特罗富马酸盐二水合物/布地奈得(每天施用2次)进行维持治疗的患者要求附加使用同样的组合疗法，以每天一或两次用于援救目的以治疗偶发的突破(breakthrough)症状、或者在一或两周内根据需要治疗恶化的病情，最大日剂量分别为36/640μg(8个4.5/80μg的喷雾单元)和36/1280μg(8个4.5/160μg的喷雾单元)。
实施例6
用固定组合的福莫特罗富马酸盐二水合物/布地奈得作为唯一的药物疗法，根据需要对间歇性气喘患者进行治疗，直至气喘消除。最高推荐日剂量为36/640μg(8个4.5/80μg的喷雾单元)或36/1280μg(8个4.5/160μg的喷雾单元)，治疗期限不超过8-120周。在此治疗期限后，如果症状仍然存在，则应考虑进行常规的维持治疗。

Claims (24)

1．用于缓解需缓解症状的组合物在制备预防或治疗急性气喘和／或间歇性气喘和／或慢性气喘偶发用药物中的应用，该组合物在混合物中含有：
(a)第一种活性成分，为福莫特罗、其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物；和
(b)第二种活性成分，为布地奈得。
2．权利要求1的应用，其中以福莫特罗和布地奈得计算的(a)与(b)的摩尔比为1∶1至1∶100、优选1∶1至1∶70。
3．权利要求1或2的应用，其中第一种活性成分是福莫特罗富马酸盐二水合物。
4．前述任一权利要求的应用，其中第一种活性成分是福莫特罗的R,R对映体。
5．前述任一权利要求的应用，其中福莫特罗的单位剂量以其富马酸盐二水合物计是1μg至48μg、优选3μg至12μg。
6．前述任一权利要求的应用，其中包括维持治疗应用的福莫特罗的单位剂量以其富马酸盐二水合物计是1μg至100μg、优选2μg至60μg。
7．前述任一权利要求的应用，其中第二种活性成分是布地奈德的22R差向异构体。
8．前述任一权利要求的应用，其中布地奈德的单位剂量是20μg至1600μg、优选50μg至400μg。
9．前述任一权利要求的应用，其中包括维持治疗应用的布地奈德的日剂量是20μg至4800μg、优选30μg至3200μg。
10．前述任一权利要求的应用，其中活性成分(a)和(b)的粒径小于10μm。
11．前述任一权利要求的应用，其中该组合物还含有一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体。
12．权利要求11的应用，其中可药用添加剂、稀释剂或载体是乳糖一水合物。
13．根据需要预防或治疗急性气喘和/或间歇性气喘和/或慢性气喘偶发的方法，包括通过吸入法施用有效量的组合物，该组合物在混合物中含有：
(a)第一种活性成分，为福莫特罗、其可药用盐或其溶剂化物或所述盐的溶剂化物；和
(b)第二种活性成分，为布地奈得。
14．权利要求13的方法，其中以福莫特罗和布地奈得计算的(a)与(b)的摩尔比为1∶1至1∶100、优选1∶1至1∶70。
15．权利要求13或14的方法，其中第一种活性成分是福莫特罗富马酸盐二水合物。
16．权利要求13-15中任一项的方法，其中第一种活性成分是福莫特罗的R,R对映体。
17．权利要求13-16中任一项的方法，其中福莫特罗的单位剂量以其富马酸盐二水合物计是1μg至48μg、优选3μg至12μg。
18．权利要求13-17中任一项的方法，其中包括维持治疗应用的福莫特罗的单位剂量以其富马酸盐二水合物计是1μg至100μg、优选2μg至60μg。
19．权利要求13-18中任一项的方法，其中第二种活性成分是布地奈德的22R差向异构体。
20．权利要求13-19中任一项的方法，其中布地奈德的单位剂量是20μg至1600μg、优选50μg至400μg。
21．权利要求13-20中任一项的方法，其中包括维持治疗应用的布地奈德的日剂量是20μg至4800μg、优选30μg至3200μg。
22．权利要求13-21中任一项的方法，其中活性成分(a)和(b)的粒径小于10μm。
23．权利要求13-22中任一项的方法，其中该组合物还含有一种或多种可药用添加剂、稀释剂或载体。
24．权利要求23的方法，其中可药用添加剂、稀释剂或载体是乳糖一水合物。
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