CN1204964A - 新的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种组合物或药箱,包括有作为第一个活性成分的福莫特罗,或其盐或溶剂化衍生物,和作为第二个活性成分的布地奈德,其中第一个活性成分和第二个活性成分的摩尔比为从1∶30至1∶36,和使用该组合物和药箱以治疗呼吸疾病。
Description
发明领域
本发明提供了一种具有药学活性物质的新的组合物,它在治疗呼吸的疾病,特别是气喘中有用。
发明背景
尽管在对气喘的认识及引入有力的和有效的抗气喘药物方面近年来取得了一定进展,但气喘仍是一种了解很少并且经常治疗不佳的疾病。在治疗该疾病上有最近的进展,这是由于认识到气喘是一种慢性炎性的疾病所致。目前的治疗目标在既控制症状又减少炎症。症状包括非控制的气道炎症,它可导致粘膜损伤和结构改变,可能导致不可逆的气道狭窄及肺纤维化。
这些症状可用β2-肾上腺受体激动剂如沙丁胺醇,沙美特罗,特布他林和福莫特罗加以控制。福莫特罗是有优点的,因为它药效的持续时间长;它显效快,和因为它较少引起夜间觉醒。
甾体提供了典型的预防治疗,如倍氯米松双丙酸酯,氟替米松丙酸酯和布地奈德。其中布地奈德是有优点的,因为它可给予高的吸入剂量(每日高达2mg)但并带有很低的全身效应。对成人及儿童的长期的临床研究表明吸入布地奈德有非常好的安全性。
发明说明
根据本发明这里提供了一种组合物,它包括在混合物中:
(a)第一个活性成分,它是福莫特罗,福莫特罗的可药用的盐或溶剂化物,或这样的盐的溶剂化物;和
(b)第二个活性成分,它是布地奈德;其中第一个活性成分对第二个活性成份的摩尔比是从1∶30至1∶36,优选地为约1∶32.5。
根据本发明,这里进一步提供了一个药箱,包括:
(i)一个容器装有第一个活性成分;
(ii)一个容器装有第二个活性成分;和
(iii)向需要它的患者按顺序或分别施用第一和第二个活性成分的说明中;其中第一个活性成分对第二个活性成分的摩尔比是从1∶30至1∶36,优选地为约1∶32.5。
患有呼吸病症的患者,如气喘,可通过吸入按本发明的组合物来治疗。或者,这样的患者可通过顺序地或分别地吸入施用:
(i)第一个活性成分的剂量;和
(ii)第二个活性成分的剂量;来加以治疗。其中第一个活性成分对第二个活性成分的摩尔比是从1∶30至1∶36,优选地为约1∶32.5。
已发现根据本发明的活性成份的组合物是有优点的,因为与已知的治疗相比,它显著改善了抗炎效果。国际专利公布号WO 93/11773公开了布地奈德和福莫特罗的组合物具有宽的重量比范围。公开于该文献中的组合物的实施例中,最接近于本发明系统的,具有福莫特罗富马酸盐二水合物对布地奈德重量比为0.06∶1,即摩尔比为1∶16.3。当用于治疗患有气喘的患者时,和该已知的组合物相比,本发明的活性成分的组合物给出令人吃惊的更好的结果。
可按顺序或分别施用药箱中的第一和第二活性成分来治疗呼吸方面的病症。按顺序是指将第一个和第二个活性成分一个立即接另一个给药。如果分别施用它们但间隔少于12小时,它们仍然有预期的作用,优选地间隔少于约2小时,更优选地为间隔少于约30分钟。
优选地施用第一个活性成分提供每日剂量从10至250nmol(更优选地从15至120nmol)和施用第二个活性成分提供每日剂量从0.1至10μmol(更优选地为0.2至5μmol)或从39至4300μg的第二个活性成分(更优选地为86至2150μg),使得第一个活性成份和第二个活性成分的摩尔比在从1∶30至1∶36的范围内。
适合的福莫特罗的生理可接受的盐包括衍生自无机的和有机的酸的酸加成盐,例如氯化物,溴化物,硫酸盐,磷酸盐,马来酸盐,富马酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,苯甲酸盐,4-甲氧基苯甲酸盐,2-或4-羟基苯甲酸盐,4-氯苯甲酸盐,对甲苯磺酸盐,甲苯磺酸盐,抗坏血酸盐,乙酸盐,琥珀酸盐,乳酸盐,戊二酸盐,葡糖酸盐,丙三羧酸盐,羟基萘甲酸盐或油酸盐或其溶剂化物。第一个活性成分优选地是福莫特罗富马酸盐,尤其是其二水合物。
当第一个活性成分是福莫特罗富马酸盐二水合物时,第一个活性成分的优选的每日剂量是从4至100μg,更优选地从6至50μg(使得第一个活性成分对第二个活性成分的摩尔比在从1∶30至1∶36的范围内)。
本发明的组合物或药箱最优选地包括6μg的福莫特罗富马酸盐二水合物和200μg的布地奈德,或4.5μg的福莫特罗富马酸盐二水合物和160μg的布地奈德,施用二者之一达每天四次。或者本发明的组合物或药箱包括12μg的福莫特罗富马酸盐二水合物和400μg的布地奈德,或9μg的福莫特罗富马酸盐二水合物和320μg的布地奈德,施用二者之一每天一次或两次。
优选地将活性成份同一个或更多的可药用的添加剂,稀释剂或载体以混合物形式使用,优选地每剂量从50μg至25mg的量,更优选从50μg至10mg的量,最优选从100至2000μg的量。适合的稀释剂或载体的实例包括乳糖,葡聚糖,甘露糖醇和葡萄糖。优选地使用乳糖,尤其是作为单水合物。
应当理解,当指出每个活性成份的量的参考量时,它们是计量的量。当施用活性成分时,患者吸入的每个成分的量可以不同于计量的量,例如,因为活性成分在吸入装置中的潴留。此外,当活性成分分别配制时,各施用的量并不一定按比例减少。因此活性成分的施用比例可不同于计量的比例。优选地施用的比例是在上述指明的计量比例内。
在本发明中使用的一个或多个活性成分优选为干燥粉末的形式,更优选地为细碎的,例如微粒化的干燥粉末,例如,含有的粉末物质的中间直径小于10μm,例如从1至5μm,最优选地为聚集的微粒化的干燥粉末。作为聚集物的一种替换,细碎的活性成份可以与一个或多个可药用的添加剂,稀释剂或载体形成指定的混合物形式。指定的混合物是细碎的活性成分与可药用的添加剂,稀释剂或载体的粗糙颗粒的组合物。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。
根据本发明,这里进一步提供了使用按本发明的组合物或药箱来制造用于治疗呼吸的疾病,例如气喘的药物。本发明也提供了按照本发明使用布地奈德或福莫特罗来制造药箱或组合物用于治疗呼吸的疾病,例如气喘。
可以通过口或鼻内吸入给药。成分优选地适合于从干燥粉末吸入器,一种加压的计量吸入器或喷雾器给药。
当组合物或药箱的成分适合于从加压的吸入器给药时,它们优选地为微粒化的形式。将它们溶解或,优选地,悬浮于液体抛射剂混合物中。可使用的抛射剂包括含氟氯烃,烃或氢氟烷。尤其优选的抛射剂是P134a(四氟乙烷)和P227(庚氟丙烷),其中每个可单独或在组合物中使用。它们任选地与一个或更多的其它抛射剂和/或一种或更多的表面活性剂和/或一种或更多种其它的赋形剂,例如乙醇,润滑剂,抗氧剂和/或稳定剂组合使用。
当本发明的组合物或药箱的成分适合于通过喷雾器给药时,它们可以以喷雾水悬浮液或溶液形式,有或没有合适的pH或张度调节剂,可作为单位剂量或多重剂量形式。
组合物或药箱可任选地作为分开的剂量以1至4次给药,并优选每日一或两次。
通过以下实例进一步来说明本发明,但它并无意图于限制申请的范围。在实例中微粒化以常规方式进行,以使每个组分的颗粒大小范围适合于吸入给药。Turbuhaler是Astra AB的商标。
实例1
将按重量6份的福莫特罗富马酸盐二水合物与按重量794份的乳糖单水合物混合。将搀合物用高压空气喷射磨微粒化然后用EP-A-717616方法加以调制。用低压喷射磨通过混合和均化将200份按重量的微粒化的布地奈德加入至调制好的产品中。然后用EP-A-721331方法将混合物球化并装入至Turbuhaler的储存室中。
实例2
将按重量计4.5份的福莫特罗富马酸盐二水合物与835份按重量计乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨微粒化搀合物然后用EP-A-717616方法加以调制。用低压喷射磨通过混合和均化将160份按重量计的微粒化的布地奈德加入至调制好的产品中。然后用EP-A-721331方法将混合物球化并装入至Turbuhaler的储存室中。
实例3
将按重量计12份福莫特罗富马酸二水合物与588份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨将搀合物微粒化然后用EP-A-717616方法调制。用低压喷射磨通过混合和均化加入按重量计的微粒化的400份布地奈德至调制好的产品中。用EP-A-721331方法球化该混合物并装入至Turbuhaler的储存室中。
实例4
将6份按重量计的福莫特罗富马酸盐二水合物与994份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨将搀合物微粒化然后用EP-A-717616方法调制。之后用EP-A-721331方法球化该混合物并装入至Turbuhaler的储存室中。
将200份按重量计的微粒化的布地奈德与800份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨将搀合物微粒化然后用EP-A-717616方法调制。之后用EP-A-721331方法将该混合物球化并装入至Turbuhaler的储存室中。
实例5
将4.5份按重量计的福莫特罗富马酸盐二水合物与995份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨将搀合物微粒化然后用EP-A-717616方法调制。之后用EP-A-721331方法将该混合物球化并装入到Turbuhaler的储存室中。
将160份按重量计的微粒化的布地奈德与840份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨将搀合物微粒化然后用EP-A-717616方法调制。之后用EP-A-721331方法将该混合物球化并装入至Turbuhaler的储存室中。
实例6
将12份按重量计的福莫特罗富马酸盐二水合物与988份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨微粒化该搀合物然后用EP-A-717616方法调制。然后用EP-A-721331方法将该混合物球化并装入到Turbuhaler储存室中。
将按重量计的400份微粒化的布地奈德与600份按重量计的乳糖单水合物混合。用高压空气喷射磨微粒化搀合物然后用EP-A-717616方法调制。之后用EP-A-721331方法将该混合物球化并装入到Turbuhaler储存室中。
Claims (16)
- 权利要求书1.一种组合物包括,在混合物中:(a)第一个活性成分,它选自福莫特罗,其可药用的盐或溶剂化物,和这种盐的溶剂化物;和(b)第二个活性成分,它是布地奈德;其中在组合物中(a)与(b)的摩尔比是从1∶30至1∶36。
- 2.根据权利要求1的一种组合物,其中摩尔比为约1∶32.5。
- 3.根据权利要求1或2的一种组合物,其中第一个活性成分是福莫特罗富马酸盐二水合物。
- 4.根据权利要求1,2或3的一种组合物,另外包括可药用的添加剂,稀释剂或载体。
- 5.根据以上权利要求中任一项的一种组合物,用于治疗呼吸疾病。
- 6.一种药箱包括(a)一容器装有第一个活性成分,它选自福莫特罗,其可药用的盐或溶剂化物,和这样的盐的溶剂化物;和(b)另一容器装有第二个活性成分,它是布地奈德;(c)向需要它们的患者按顺序或分别施用第一个和第二个活性成分的说明书;其中第一个和第二个活性成分的摩尔比是从1∶30至1∶36。
- 7.根据权利要求6的药箱,其中摩尔比为约1∶32.5。
- 8.根据权利要求6或7的药箱,其中第一个活性成分是福莫特罗富马酸盐二水合物。
- 9.根据权利要求6,7或8的药箱,另外包括适合于吸入的可药用的添加剂,稀释剂或载体。
- 10.根据权利要求6至9中任一项的药箱,其中每个成分为细碎的干燥粉末形式并且每个容器为干燥粉末吸入器。
- 11.一种治疗呼吸疾病的方法,该方法包括通过吸入向患有该疾病的病人施用治疗有效量的,如权利要求1至4中任一项所定义的组合物。
- 12.一种治疗呼吸疾病的方法,该方法包括通过吸入向患有该疾病的病人顺序地或分别地施用(a)第一个活性成分的剂量,它是福莫特罗,其可药用的盐或溶剂化物,和这样盐的溶剂化物;和 (b)第二个活性成分的剂量,它是布地奈德;其中(a)和(b)的摩尔比是从1∶30至1∶36。
- 13.权利要求1至4中任一项的组合物在制造用于治疗呼吸疾病的药物中的应用。
- 14.权利要求6至10中任一项的药箱在制造用于治疗呼吸疾病的药物中的应用。
- 15.福莫特罗,其可药用的盐或溶剂化物,和这样盐的溶剂化物在制造用于治疗呼吸疾病的权利要求1至4中任一项的组合物或权利要求6至10中任一项的药箱中的应用。
- 16.布地奈德在制造用于治疗呼吸疾病的权利要求1至4中任一项的组合物或权利要求6至10中任一项的药箱中的应用。
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CN 97191381 CN1204964A (zh) | 1996-10-08 | 1997-09-24 | 新的组合物 |
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- 1997-09-24 CN CN 97191381 patent/CN1204964A/zh active Pending
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