CZ300874B6

CZ300874B6 - Lécivo pro prevenci nebo lécení akutních astmatických stavu

Info

Publication number: CZ300874B6
Application number: CZ20004593A
Authority: CZ
Inventors: Ekström@Tommy
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2009-09-02
Also published as: SA99200234B1; EP1085877A1; NZ536279A; IL139921A0; HUP0103108A3; SE9802073D0; ID27937A; EE200000740A; NO20140823L; CN100389771C; NO20130269L; NO20006253D0; WO1999064014A1; AU771715B2; TR200003666T2; EP2266574A1; IL139921A; DK1085877T3; DE69938390T2; RU2222332C2

Abstract

Použití kompozice obsahující ve smesi a) první úcinnou látku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky prijatelná sul nebo solvát, nebo solvát takové soli; a b) druhou úcinnou látku, kterou je budesonid; pro výrobu léciva pro použití k prevenci nebo lécení akutního astmatického stavu a/nebo intermitentního astmatu a/nebo epizod pri chronickém astmatu, pricemž toto použití je urceno pro úlevu od symptomu, vedle pravidelného lécení chronického astmatu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití kompozice obsahující ve směsi (a) první účinnou látku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, nebo solvát takové soli; a (b) druhou účinnou látku, kterou je budesonid;

pro výrobu léčiva pro použití k prevenci nebo léčení akutního astmatického stavu a/nebo intermitentního astmatu a/nebo epizod při chronickém astmatu, přičemž toto použití je určeno pro úlevu od symptomů, pokud je to zapotřebí, vedle pravidelného léčení chronického astmatu.

Dosavadní stav techniky

Navzdory nedávným pokrokům, pokud jde o vědomosti o astmatu, a zavedení silných a účinných antiastmatik, zůstává astma stále ještě nedostatečně probádaným a často nedostatečně léčeným onemocněním. V poslední době došlo v léčbě onemocnění k určitým pokrokům, které jsou výsledkem poznání, že astma je chronické zánětlivé onemocnění. Terapie se nově zaměřuje jak na kontrolu symptomů, tak i na omezování zánětu. Symptomy lze kontrolovat agonisty P2-adre25 noreceptorů, jako je terbutalin, salbutamol, formoterol a salmeterol. Profylaktická terapie se typicky realizuje pomocí steroidů, jako je dipropionan beklomethazonu, propionan flutikazonu, furoát mometazonu a budesonid.

í navzdory moderní udržovací léčbě zůstává příliš mnoho astmatických pacientů nedoléčeno z mnoha důvodů, s negativním dopadem na kvalitu jejich života. Příliš komplikované léčení za použití různých medikací a zařízení může vést k nedorozuměním a komunikačním problémům mezi pacientem a lékařem. Běžným jevem je špatná kompliance. Lepší poučení pacienta může tuto situaci částečně upravit, ale nemůže zmíněný problém zcela vyřešit. Nový a jednodušší přístup k léčení astmatu může tedy představovat značnou pomoc pro mnohé pacienty, kteří trpí respiračním onemocněním, zejména astmatem.

Kombinace budesonidu a formoterolu ve stejném zařízení, jak je doporučeno v PCT přihláškách WO 93/11 773 a WO 98/15 280 (obě od firmy Astra AB, Švédsko), nabízí výhodnou cestu ke zlepšení současného ošetřování astmatu za vynikajícího bezpečnostního profilu. Ačkoliv se mno40 hým pacientům, dostává adekvátní pravidelné léčby pomocí popsané kombinace, mohou se hned nebo později ocitnout v akutních situacích s vyšší četností a závažnosti exacerbací, kdy je zapotřebí další medikace. Takovou další medikací je často agonista pr-adrenoreceptor s rychlým nástupem, obvykle terbutalin nebo salbutamol. Druhé léčivo je tedy nutné, ale může také negativně ovlivnit celkovou komplianci pacienta. Je tedy zapotřebí vhodný způsob udržovací léčby společně s ošetřováním akutních situací.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout k dispozici vhodnou kompozici pro výrobu léčiva k ošetřování akutních astmatických epizod jako doplněk k udržovací léčbě.

CZ 300874 Bó

Konkrétněji je v souladu s vynálezem poskytováno použití kompozice obsahující ve směsi (a) první účinnou látku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, nebo sol vát takové soli; a (b) druhou účinnou látku, kterou je budesonid;

pro výrobu léčiva pro použití k prevenci nebo léčení akutního astmatického stavu a/nebo intermitentního astmatu a/nebo epizod při chronickém astmatu, přičemž toto použití je určeno pro úle10 vu od symptomů, pokud je to zapotřebí, vedle pravidelného léčení chronického astmatu.

Použití předmětné kompozice, pokud je to zapotřebí, se týká použití uvedené kompozice při jednom nebo při více z následujících stavů:

is i) akutní astmatický stav, tj. akutní záchvaty astmatu, i i) intermitentní astma, i i i) krátké periody (epizody) akutních záchvatů bronchospasmů při chronickém astmatu.

K akutním astmatickým záchvatům může docházet nepravidelně při expozici činidlu, např.

2o během pylové sezóny, virové infekci, studenému vzduchu, parfémům nebo jakémukoliv(jakýmkoliv) činidlu(ům), která mohou u pacienta vyprovokovat záchvat astmatu.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadá výše uvedené použití kompozic obsahujících účinné sloučeniny (a) a (b) pro výrobu léčiv k léčení akutních astmatických stavů, intermitentního astmatu a epi25 zod při chronickém astmatu, jako doplněk pravidelné léčby chronického astmatu, pomocí stejných účinných sloučenin (a) a (b) nebo jedné čí více jiných účinných sloučenin, vybraných s výhodou ze skupin krátce působících β-agonistů, dlouho působících β-agonistů a glukokortikosteroidů.

Předpokládá se preventivní použití v případě, že pacient očekává, že se setká s podmínkami, které vyvolávají astma, například zamýšlí cvičení nebo jde do zakouřeného prostředí.

V souladu s předkládaným vynálezem bylo překvapivě zjištěno, že léčivo se může v případě potřeby (tj. pokud je to zapotřebí) podávat pacientovi s akutním astmatickým záchvatem.

Doporučený režim dávkování, který je popsán ve stavu techniky, jak je uveden výše, je dávkování dvakrát denně. Toto doporučené dávkování bylo výsledkem starosti o to, aby dávky účinných sloučenin nebyly příliš vysoké. Tímto vynálezem však bylo zjištěno, že pacient může zmíněnou směs užívat tak často, jak je to zapotřebí.

Kombinace formoterolu a budesonidu se může používat jako záchranná medikace. Zhoršování symptomů lze čelit vzrůstajícím užíváním této kombinace pro úlevu od symptomů, například při exacerbacích s další steroidní složkou, tak brzo, jak jen to je možné, aby se potlačilo zhoršení zánětu dýchacích cest. Dlouhotrvající účinek formoterolu snižuje riziko příliš častého dávkování.

Když se užívá kombinace budesonidu a formoterolu v případě potřeby, může se snížit závažnost exacerbací. Použití v případě potřeby (Pro Re Nata, PRN) bude také minimalizovat obtížnost při předpovídání toho, kteří pacienti budou kontrolování při nízké dávce inhaiovaného steroidu, aby se nezvyšovaly dávky steroidu před přidáním dlouhodobě působícího p2-agonisty. Nedostatečná léčba inhalovanými glukokortikosteroidy, následovaná příliš nízkou udržovací dávkou, se bude více či méně „svépomocně korigovat“ záchrannou aplikací podle tohoto vynálezu. Použití kombinace PRN bude vždy mít určité příznivé protizánětlivé účinky, i když ji pacient použije pouze jako záchranu. Léčba u pacientů, kteří trpí respirační chorobou, především astmatem (včetně alergických stavů, jako je například astmatická epizoda nebo intermitentní astma), může tedy spočívat v užívání kombinace formoterolu s budesonidem pro udržovací terapii, jakož i v použití .o.

CZ JUU9/4 BO v případě potřeby (pro záchranné účely), například pro prevenci astmatu vyvolaného cvičením a/nebo alergeny.

Formoterol je sloučenina, která se může vyskytovat v různých stereochemických formách. Tento vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoizomery, tak i jejich směsi. Rozumí se, že tento vynález zahrnuje geometrické izomery, rotační izomery, racemáty, diastereomery a enantiomery, především R,R enantiomer formoterolu.

Mezi vhodné fyziologicky přijatelné soli formoterolu patří adiční soli s kyselinami, odvozené od io anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, maleany, fumarany, vínany, citronany, benzoany, 4-methoxybenzoany, 2- nebo 4hydroxybenzoany, 4-chlorbenzoany, p-toluensulfonany, methansulfonany, askorbany, salicylany, octany, jantarany, mléčnany, glutaráty, glukonany, trikarballyláty, hydroxynaftalenkarboxyláty nebo oleany. Formoterol se s výhodou používá v podobě fumaranu a v podobě dihydrátu této soli.

Tento vynález se rovněž týká kompozic, které obsahují jako druhou účinnou látku 22R epimer budesonidu.

Vhodná jednotková dávka formoterolu (v podobě dihydrátu fumaranu) se pohybuje v rozmezí od do 48 pg, s výhodou od 2 do 24 pg a výhodněji v rozmezí od 3 do 12 pg. Denní dávka formoterolu (v podobě dihydrátu fumaranu), včetně udržovací terapie, by se měla pohybovat v rozmezí od 1 do 100 pg, s výhodou od 2 do 60 pg a výhodněji od 3 do 48 pg.

Vhodná dávkovači jednotka budesonidu se pohybuje v rozmezí od 20 do 1600 pg, účelně od 30 do 800 pg, s výhodou od 50 do 400 pg a výhodněji od 100 do 200 pg. Denní dávka budesonidu, včetně udržovací terapie, by se měla pohybovat v rozmezí od 20 do 4800 pg, s výhodou od 30 do 3200 pg a výhodněji od 40 mg do 1600 g. Konkrétní režim dávkování závisí na pacientovi (věk, pohlaví, hmotnost atd.) a na závažnosti onemocnění (slabé, mírné, těžké astma atd.).

Molámí poměr první účinné látky (v podobě formoterolu) ke druhé účinné látce podle vynálezu se vhodně pohybuje v rozmezí od 1:1 do 1:100, s výhodou od 1:1 do 1:70 a výhodněji od 1:1 do 1:50.

S výhodou směs obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, ředidel nebo nosičů, výhodněji v množství od 50 do 4000 pg v každé dávce, nej výhodněji v množství od 100 do 2000 pg a obzvláště výhodně od 100 do 1000 pg. Mezi příklady vhodných přísad, ředidel nebo nosičů patří laktóza, dextran, mannitol nebo glukóza. Přednostně se používá laktóza, s výhodou v podobě monohydrátu.

Jedna nebo více látek ve směsi může být v podobě suchého prášku, výhodněji v podobě suchého prášku s malými částicemi, nejvýhodněji v podobě suchého prášku s aglomerovanými malými částicemi. Alternativně je jedna nebo více z účinných látek (a) nebo (b) ve formě směsi s ředidlem, přísadou nebo nosičem. Látky, které se používají v tomto vynálezu, lze získat ve zmíněných vhodných formách metodami, jež jsou odborníkovi známy. Velikost částic účinných látek je s výhodou menší než 10 pm.

Léčivo se může podávat inhalačně perorálně nebo intranazálně. Složky systému jsou s výhodou přizpůsobeny k podávání z inhalátoru suchého prášku, z tlakového inhalátoru s odměřováním dávky nebo z rozprašovače.

Když jsou složky systému upraveny k aplikaci z tlakového inhalátoru, jsou s výhodou ve formě malých částic. Jsou rozpuštěny nebo, s výhodou, suspendovány ve směsi kapalných hnacích látek. Mezi hnací látky, které lze použít, patří chlorfluoruhlovodíky, uhlovodíky nebo fluorované

-3CZ 300874 Bó uhlovodíky. Mimořádně výhodnými hnacími látkami jsou PÍ34a (tetrafluorethan), PÍ52a (difluorethan) a P227 (heptafluorpropan), přičemž každý z nich se může použít samostatně nebo v kombinaci. Používají se popřípadě v kombinaci s jednou nebo více jinými hnacími látkami a/nebo jedním nebo více surfaktanty a nebo jednou nebo více pomocnými látkami, například ethanolem, lubrikantem, antioxidantem a/nebo stabilizačním činidlem.

Když jsou složky systému podle vynálezu uzpůsobeny k podávání pomocí rozprašovače, mohou být ve formě nebulizované vodné suspenze nebo roztoku, s nastavením nebo bez nastavení vhodné hodnoty pH nebo tonicity, buď ve formě přípravku jednotkové dávky, nebo vícedávkového io přípravku.

Složky se mohou formulovat tak, jak je uvedeno v následujících příkladech provedení, nikterak omezujících rozsah vynálezu.

V příkladech se mikronizace provádí obvyklým způsobem tak, že rozsah velikostí částic každé složky je vhodný pro inhalační podávání. Turbuhaler® je ochranná známka Astra AB.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4,5 hmotn. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 915 hmot. díly monohydrátu laktózy, 25 Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-A 717 616. 80 hmotn. dílů mikronizovaného budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EO-A 721 331 a plní do úložného prostoru Turbuhaleru®.

Příklad 2 hmotn. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 831 hmotn. díly monohydrátu laktózy. 35 Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-A 717 616. 160 hmotn, dílů mikronizovaného budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EP-A 721 331 a plní do úložného prostoru Turbuhaleru®.

Příklad 3 hmotn. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 894 hmotn. díly monohydrátu laktózy. 45 Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-A 717 616. 100 hmotn. dílů mikronizovaného budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EP-A 721 381 a plní do úložného prostoru Turbuhaleru®.

Příklad 4 hmotn, dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 788 hmotn. díly monohydrátu laktózy. 55 Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s po

CZ JUVO/tt DO užitím postupu podle patentu EP-A 717 616.200 hmotn. dílů budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EP-A 721 331 a plní do úložného prostoru Turbuhaleru®.

Příklad 5

Pacient, který se trvale léčí stálou kombinací dihydrátu fumaranu formoterolu s budenosidem ío v dávce 4,5/80 pg nebo 4,5/160 pg, navíc užívá stejnou kombinaci buď pouze pro pomocné účely jednou nebo dvakrát denně k zásahu při zřídka se vyskytujících prudkých symptomech nebo pokud je zapotřebí léčit exacerbace po dobu jednoho nebo dvou týdnů, s nejvyšší denní dávkou

36/640 pg /8 fouknutí po 4,5/80 pg/ a 36/1280 pg /8 fouknutí po 4,5/160 pg/.

Příklad 6

Pacient s občasným astmatem užívá stálou kombinaci dihydrátu fumaranu formoterolu s budenosidem jako jedinou medikaci, která se bere podle potřeby, dokud astma neustoupí. Nejvyšší doporučená denní dávka může být buď 36/640 pg /8 fouknutí po 4,5/80 pg/ nebo 36/1280 pg /8 fouknutí po 4,5/160 pg/ po dobu nepřekračující 8 až 120 týdnů. Pokud symptomy po uvedené době ještě trvají, je nutno uvážit obvyklou udržovací léčbu.

Průmyslová využitelnost

Kombinace formoterolu s budesonidem podle tohoto vynálezu vhodně doplňuje obvyklou léčbu všech možných forem astmatu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kompozice obsahující ve směsi (a) první účinnou látku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, nebo solvát takové soli; a (b) druhou účinnou látku, kterou je budesonid;

pro výrobu léčiva pro použití k prevenci nebo léčení akutního astmatického stavu a/nebo intermitentního astmatu a/nebo epizod při chronickém astmatu, přičemž toto použití je určeno pro

45 úlevu od symptomů, vedle pravidelného léčení chronického astmatu.
2. Použití podle nároku 1, při kterém se kompozice použije pro výrobu léčiva pro použití k prevenci nebo léčení akutního astmatického stavu.

50
3, Použití podle nároku 1, při kterém se kompozice použije pro výrobu léčiva pro použití k prevenci nebo léčení intermitentního astmatu.
4. Použití podle nároku 1, při kterém se kompozice použije pro výrobu léčiva pro použití k prevenci nebo léčení epizod při chronickém astmatu.
5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, při kterém molámí poměr (a) ku (b), počítáno jako formoterol ku budesonidu, činí od 1:1 do 1:100, s výhodou od 1:1 do 1:70.
6. Použití podle libovolného z nároků 1 až 5, při kterém se jako první účinná látka použije

5 dihydrát fumaranu formoterolu.
7. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém se jako první účinná látka použije R,R enantiomer formoterolu.

i o
8. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém jednotková dávka formoterolu leží v rozmezí od 1 do 48 pg, s výhodou mezi 3 až 12 pg, počítáno jako dihydrát fumaranu formoterolu.
9. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém denní dávka formoterolu,

15 včetně udržovací léčby, leží v rozmezí od 1 do 100 pg, s výhodou od 2 do 60 pg, počítáno jako dihydrát fumaranu formoterolu.
10. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém se jako druhá účinná látka použije 22R epimer budesonidu.
11. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém jednotková dávka budesonidu leží v rozmezí od 20 do 1600 pg, s výhodou mezi 50 až 400 pg.
12. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém denní dávka budesonidu,

25 včetně udržovací léčby, leží v rozmezí od 20 do 4800 pg, s výhodou od 30 do 3200 pg.
13. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém se jedna nebo více z látek použije ve formě suchého prášku.

30
14. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém se kompozice podává z tlakového inhalátoru s odměřováním dávky.
15. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém je velikost částic účinných látek (a) a (b) nižší než 10 pm.
16. Použití podle libovolného z předcházejících nároků, při kterém kompozice navíc obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, ředidel nebo nosičů.
17. Použití podle nároků 13, 15 nebo 16, při kterém se jako farmaceuticky přijatelná přísada,

40 ředidlo nebo nosič použije monohydrát laktózy.
18. Použití podle nároků 14, 15 nebo 16, při kterém jsou látky suspendovány ve směsi kapalných hnacích látek.

45
19. Použití podle nároku 18, při kterém se jako kapalná hnací látka použijí PÍ 34a, tj. tetrafluorethan, P152a, tj. difluorethan, nebo P227, tj. heptafluorpropan.
20. Použití podle nároku 18, při kterém se jako kapalná hnací látka použije P227, tj. heptafluorpropan.