SA04250122B1 - دواء جديد يحتوي على العامل المساعد بيتا 2 شديد الفعالية وطويل المفعول وذلك بالاتحاد مع مكونات فعاله أخرى - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي باستخدام موسع شعب بالاتحاد مع corticosteroid المضاد للالتهابات anti-inflammatory أو مع مشتق شبيه بال &"atropine&" المضاد لإفراز الكولينanticholinergic لعلاج الاضطرابات التنفسية respiratory disorders وبصفة خاصة الربو asthma ومرض الانسداد الرئوي المزمنchronic obstructive pulmonary disease COPD)) ، كما يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبات صيدلانية محتوية على المكونين الفعاليين• وبصفة خاصة، يتعلق الاختراع باستخدام العامل المساعد- 2 P طويل المفعول : ٨--(hydroxy-5-[(lR)-l-hydroxy-2-[[(lR -2-(4-methoxyphenyl)-lmethylethyljamino] ethyl-2(lH)-quinolinoneو/أو بأملاحه و/أو ذواباته المقبولة صيدلانيا بالاتحاد مع هرمون القشرة الكظرية corticosteroid و/أو عامل مضاد لإفراز الكولوينanticholinergic /عامل مضاد لتسمم العضلات الملساء antimuscarinic agent و/أو مثبط -٤-فوسفو داى إستيراز -4-phosphodiesterase inhibitor.

Description

‎Y —‏ — دواء جديد يحتوي على ‎Jalal)‏ المساعد بيتا ‎١‏ شديد الفعالية وطويل المفعول وذلك بالاتحاد مع مكونات فعاله أخرى ‎Medicament comprising a highly potent long-lasting beta2-agonist in combination‏ ‎with other active ingredients |‏ الوصف الكامل ‎it »‏ * إلا - | 2 الربو عبارة عن المرض الذى أصبح أكثر انتشارا وهو المرض الأكثر شيوعا فى مرحلة ه الطفولة. يمكن التعرف عليه بواسطة أزير التنتفس المتكرر ‎recurrent wheeze‏ من خلال تحديد معدل تدفق الهواء المتقطع. وبالرغم من إحراز الكثير من التقدم فى فهم وإدراك هذا المرض؛ )3 أن علم هذا المرض من حيث أسبابه وأعراضه وطرق علاجه ما زالت غير مفهومة بصورة جيدة وواضحة؛ وفى الغالب؛ فإنه يكون عبارة عن مرض يتم علاجه بصورة ضعيفة. ‎Lady‏ ‏سبق؛ تم النظر إلى انكماش أو تقلص الممر الهوائي فى العضلات الملساء باعتباره السمة ‎٠‏ المميزة الأكثر أهمية للربو ‎asthma‏ . وفى الوقت الحالي؛ كان هناك تغيراً ملحوظاً فى طريقة التعرف على الربو ‎asthma‏ تم إيجاده وتدبيره؛ إنبثق من الحقيقة التى مؤداها أن الربى ‎asthma‏ ‏يتم تمييزه والتعرف عليه كمرض إلتهابيٌ مزمن. قد يؤدي الالتهاب غير المسيطر عليه للممر الهوائيّ إلى تلف الغشاء ‎Ll‏ وإحداث تغييرات بنائية تؤدي إلى حدوث تضييق للممرات الهوائية يتعذر إلغاؤه والتخلص منه مع تليف لأنسجة الرئة. ومن 3 يجب أن يهدف العلاج إلى ‎vo‏ تحقيق السيطرة على الأعراض لتصبح الحياة العادية ممكنة؛ وفي نفس الوقت يتم توفير أسس علاج الإلتهابات الأساسية التى لها الأولوية.

دسم قد تتم السيطرة على الأعراض بواسطة إجراء توليد أول لعوامل مساعدة لمستقبل أدرنين (هرمون كظري)-. 8 ‎salbutamol Jia‏ ؛ و ‎«fenoterol‏ ر صتلقاناا:ع» أو إنتاج ثاني لعوامل مساعدة أخرى مثل ( ‎Jul se) salmeterol «formoterol‏ مساعدة-د | طويلة المفعول ) والتى تتغلب على عيوب قصر الفترة الزمنية للفعالية والتأثير وبصفة خاصة بالنسبة للمرضى م الذين يعانون من الربو ‎LLU asthma‏ وبدلاً من ذلك؛ يتم تحقيق العلاج الوقائي؛ بصورة نموذجية؛ بواسطة توفير هرمونات القشرة الكظرية مثل ‎«beclometasone dipropionate‏ ‎-budesonide «fluticasone propionate mometason furoate‏ ومن الأمراض التنفسية الأخرى التى يتزايد حدوثها بشكل ثابت عبر العالم بأسره ألا وهو مرض الإنسداد الرئوي المزمن ) ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD‏ . لقد إكتسب ‎٠‏ معظم المرضى الذين يعانون من مرض الإنسداد الرثئوي المزمن ‎chronic obstructive‏ ‎pulmonary disease (COPD),‏ مرضهم الرئويّ من خلال تدخينهم للسجائر. ووفقاً لاتجامات ونزعات تدخين التبغ؛ فإن هذا النوع من التدخين سيأتي في المرتبة الخامسة كسبب من أسباب فقد القدرة على التنفس على مستوى العالم بحلول عام ‎[Leckie M. et al, Exp Opin ١٠١7١‏ ‎-Invest Drugs 2000, 9, (3-23)]‏ 10 يتم تحديد مرض ‎(COPD)‏ وتعريفه على أساس الحالة المرضية التى تتميز بوجود إعاقة أو إنسداد في تدفق الهواء بسبب إلتهاب شعبي مزمن أو انتفاخ رئوي مزمن. يتميز الإلتهاب الشُعبيّ المزمن بافراز مفرط للمخاط الشعبي؛ في حين يُشير ال "انتفاخ ‎GAN‏ ‏المزمن" إلى حدوث تضخم غير عادي ومستديم للفراغات الهوائية البعيدة عن الشعبيات الهوائية؛ مع تلف شديد لجدرانها وبدون حدوث تليف واضح ‎-(American Thoracic Society)‏ تعالج كل © حالة من هذه الحالات على أنها أمراض ذات نوعية خاصة.

- يُعزى الإلتهاب الشعبي الإنسدادي المزمن إلى حدوث إعاقة أو إنسداد للممرات الهوائية المحيطية نتيجة للإلتهاب الذي يحدث في الشعيبات الهوائية. يتم حالياً تناول العقاقير التىّ يقصد من استخدامها علاج أمراض الرئة مثل الربى ‎asthma‏ ؛ ‎COPD‏ وذلك بواسطة أن يتم توصيلها رئوياً (إلى الرئة) وهو التوصيل الذي يعتمد على © إستنشاق إيروسول من خلال الفم والحنجرة لكى يصبح من الممكن توصيل مادة العقار إلى الرئة. إنه من الممكن أن يتم تناول هذه العقاقير في صورة تركيبات مائية أو كحولية مائية من خلال بخاخة مذرية؛ أو تتاولها في صورة مساحيق جافة بواسطة أجهزة إستنشاق للمسحوق الجاف ‎(Dry Powder Inhalers)‏ أو في صورة مواد دافعة هيدروجينية مهلجنة. تتطلب الأنظمة المكونة بصفة أساسية من المادة الدافعة توفير أجهزة إستنشاق بجرعات معينة مقاسة ومضغوطة ‎٠‏ تحت ضغط مناسب ‎(PMDIs)‏ وهي التى تقوم بإطلاق الجرعة المقاسة من الدواء عند كل قد يؤدي العلاج المعقد بالأدوية والوسائل العديدة المختلفة إلى الإذعان الضعيف من قبل المرضى لكى يتم وضعهم تحت العلاج لتلقيٌ مثل هذا العلاج؛ وبالتالي فإن هذا سيكون ذا تأثير سلبي على نوعية وأنماط حياتهم. إن هذا يكون حدثاً مأساوياً في حالة التعامل مع حالة ربو مرضية ‎٠‏ مزمنة على مدى فترة زمنية طويلة؛ وبصفة خاصة في حالة إتخاذ إجراءات المعالجة الوقائية؛ مثل ال ‎steroids’‏ " المستنشقة؛ والتى لا تعطي تسكيناً أو تلطيفاً فورياً لأعراض المرض. تهدف الإستراتيجية العلاجية الحالية إلى تحقيق كل من السيطرة على الأعراض وتخفيض الإلتهابات وذلك بواسطة إتحاد العامل المساعد - ‎By‏ الطويل المفعول مع هرمونات ‎corticosteroid‏ . إن الاتحادات المكونة من ‎“fluticasone propionate” «"salmeterol’‏ وكلاهما في صورة © مسحوق ‎ils‏ وتركيبات "1158 فإنها جميعها متوفرة ‎Ulla‏ في الأسواق تحت الاسم التجاري

ام -

‎JS.

Seretide®‏ جرعة من التركيبات المتحدة يتم تناولها بمعدل مرتين في اليوم. وكل مرة

‏إستنشاق من تركيبة المسحوق تقوم بتوصيل الجرعة الإسمية التى تبلغ )00( ميكروجرام من

‎fluticasone propionate ‏وجرعة واحدة من الجرعات الثلاث من‎ ¢“rac-salmeterol xinafoate”

‏التالية ( ‎(You) )٠‏ )004( ميكروجرام. وباستخدام تركيبة ال ‎«(HFA)‏ فإن كل نفثة (بخة) © .من جهاز الاستنشاق تؤدي إلى توصيل جرعة إسمية تبلغ ‎(Y0)‏ ميكروجرام من ‎salmeterol‏ ؛

‏(١٠7)؛‏ أو ‎((VY0)‏ أو ‎(YO)‏ ميكروجرام من ال ‎٠ fluticasone‏

‏كما أن الاتحاد المكون من ‎budesonide 6) formoterol‏ في صورة مسحوق ‎(ila‏ فإنه متوفر

‏حالياً في الأسواق تحت الاسم التجاري ‎«Symbicort®‏ حيث يتم تناول كل جرعة فردية واحدة

‏مرتين في اليوم. وتقوم كل مرة إستنشاق بتوصيل جرعة إسمية تبلغ )1( ميكروجرام من ‎“rac-‏

‎. budesonide ‏ميكروجرام‎ )٠٠١( ‏ميكروجرام أو‎ )٠٠١( ‏وأي من‎ 1011001601 fumarate” ٠ ‏لقد تمت التوصية على أن يتم تناول كلا الاتحادين المتوفرين في الأسواق حالياً على أساس أن‎ ‏الطويل المفعول الموجود‎ Bp - ‏يتم تناول الجرعات بمعدل مرتين يومياً. ويكون العامل المساعد‎ ‏عبارة عن‎ formoterol ‏في الاتحادات السالفة الذكر في صورة راسيمية. وبصفة خاصة؛ يكون‎ ‏خليط من المتشاكلين - (8 8)؛ - (8؛ 5)؛ حيث يكمن نشاط موسع الشعب وفعاليته في ال‎ salmeterol ‏من ذلك يكون‎ Yau, ‘ ‏غير فعال عملياً‎ AY ‏أون ؛ في حين يكون‎ - (R ‏لق‎ ٠ ‏مع الأخير أقل فعالية جداً من الأول‎ )8 ( - oR) - ‏عبارة عن خليط من المتشاكلين‎ ‏وبالرغم من أنه ليس هناك دليلاً دامغاً على‎ (Waldeck B Gen Pharmac.1996, 27, 575-580( ‏أن وجود المتشاكل ذى الفعالية الأقل أو العديم الفعالية يكون ضاراً للمريض بصورة أو بأخرى‎ ‏أن هناك دليلاً ما يفترض من جهة‎ N «[(Waldeck B Eur J.

Pharmacol 2002, 445, (1-12)]

‎A —_‏ م ‎og al‏ أنه يمكن تحقيق تحسينات محتملة في المؤشرات العلاجية مع استخدام صور نقية أيزوميرية لعقاقير راسيمية )43-49 ,6 ,2000 ‎-(Handley DA et al Curr Opin Pulm Med‏ تتعامل الكثير من المقالات الموجودة في المطبوعات والمنشورات العلمية مع استخدام العوامل المساعدة - ‎By‏ بالاتحاد مع فئات أخرى من العقاقير؛ وبصفة خاصة هرمونات القشرة الكظرية © و مضادات إفراز الكولين ‎.anticholinergic‏ ‏علاوة على ذلك؛ فان هناك أنواعاً مختلفة من الاتحادات؛ وبصفة خاصة؛ العوامل المساعدة - 2 مع اتحادات لهرمونات القشرة الكظرية التى تم افتراضها في براءات الاختراع. ومع ذلك؛ فلم يتم إطلاقاً في الفن السابق؛ توضيح أنه بواسطة استخدام العامل المساعد ‎Br‏ - ‎Jy shal‏ المفعول ‎(LABA)‏ في العلاج المشترك للاتحاد؛ فإنه يمكن تحقيق زيادة في كفاءة الفعالية ‎٠‏ المضادة للإلتهاب مما يجعل من الممكن أن يتم تخفيض الجرعة بدون التأثير على الأثر العلاجي أو النتيجة العلاجية. ومن ثم؛ فمن وجهة نظر الاعتبارات السابقة؛ فإنه سيكون من المفيد جداً بدرجة عالية أن يتم توفير إتحاد مكون من عامل مساعد - ‎By‏ و ‎«steroid‏ حيث: ‎(i)‏ أنه بالرغم من المحافظة على بداية الفعل والتأثير السريع؛ إلاّ أن فترة استمرار التأثير للعقار لفترة زمنية طويلة بهذه الطريقة ‎١‏ تجعل من الممكن تناول التركيبة مرة واحدة فقط يومياً مما يؤخر ظهور المظهر المحتمل للاضطراب تجاه العامل المساعد - ‎By‏ مع حدوث تحسن كبير وملموس لإذعان المرضى ‎A‏ ‏العلاج وبصفة خاصة أولئك المرضى الذين يعانون من الربو ‎asthma‏ المزمن والربو ‎asthma‏ ‏الليلي؛ ‎(ii)‏ كما أنه يسمح بتخفيض جرعة ال ‎corticosteroid’‏ ".

‎Vv —‏ — لقد تم في الماضي كشف النقاب عن مشتقات ‎(HY) Y‏ - كينولون؛ على سبيل المثال في البراءة الأوروبية رقم )147719 ‎(EP‏ وفي طلب البراءة الدولية رقم )00/75114 ‎(WO‏ وقد تميزت هذه المشتقات في أنها تعمل كعوامل مُوسعة للشعب الهوائية طويلة المفعول تمتد لفترات زمنية طويلة ومفيدة في العلاج وفي الوقاية من أمراض الإنسداد الرئوي المزمنة العديدة. ‎Wo‏ ثم في الأونة الأخيرة وفي طلب البراءة الدولية رقم 51767 / ‎oY‏ كشف النقاب عند دواء يشتمل على ‎Yoda‏ ) 11 كينولينون خاص ‎corticosteroid 3 (LABA)‏ لعلاج أمراض الإلتهابات أو أمراض إنسداد الممرات الهوائية. وفي الوصف؛ فقد تم النص في صورة مصطلحات عامة أنه من الممكن أن يتم استخدام الاتحاد السابق لتخفيض جرعات ال ‎corticosteroid”‏ " اللازمة لتحقيق تأثير ‎Ladle‏ مقارنة بتلك الجرعات اللازمة لاستخدام علاج ‎٠‏ يتم فيه استخدام ‎corticosteroid”‏ " فقط؛ ولكن ليس هناك دليلاً دامغاً تم تسجيله أو الإعلان ‎aie‏ ‏في هذا الصدد. إن مركب ملح : ‎8-Hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1 -methylethyl]‏ ‎amino]ethyl-2(1H)-quinolinone hydrochloride‏ والمعروف بالكود التجريبي )2005 ‎(TA‏ ليعتبر بمثابة عامل مساعد - ‎Br‏ شديد الفعالية وطويل المفعول والتأثير؛ كما أنه يتميز أيضاً بواسطة بداية الفعل والتأثير السريع؛ وقد تم كشف النقاب عنه في المرة الأولى في البراءة الأوروبية رقم 1477145 . وفي الوصف؛ فقد تم ذكر أنه يمكن تناول المركب إما عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية.

م - وبقدر الاهتمام بالجرعة اليومية؛ يتم فقط الإعلان عن مدى شامل عام وواسع جداً للجرعة؛ أى بما يتراوح من ‎)١.01(‏ ميكروجرام إلى ‎(V0)‏ ميكروجرام؛ وبصفة خاصة بما يتراوح من )00( ميكروجرام إلى () ميكروجرام لكل كيلوجرام من وزن الجسم [أى بما يقابل ما يتراوح من حوالي ‎(VY)‏ إلى ‎)7٠٠١(‏ ميكروجرام؛ وبصفة خاصة فيما يتراوح من (0:7) إلى م ‎(YY)‏ ميكروجرام]. لقد أشارت البراءة اليابانية رقم ‎١9-7089870‏ إلى استخدامه كعامل مضاد للالتهابات بواسطة الاستنشاق؛ ولكته حتى في هذه الحالة؛ فقد تم ذكر المدى الشامل العام والواسع للجرعات؛ أى بما يتراوح من ‎)١(‏ ميكروجرام إلى ‎)7٠١(‏ ميكروجرام؛ كأن يتراوح على سبيل المثال من حوالي (©) ميكروجرام إلى ‎)٠١(‏ ميكروجرام. في 2585 ,1995 ,)19 ‎Eur Resp J 8(Suppl‏ تم توضيح النتائج التى أجريت لدراستين إكلينيتين. ‎٠‏ وفي الدراسة الأخيرة ‎(P1300)‏ وهي حالات الربو ‎asthma‏ المرضية المتوسطة؛ تم استنشاق جرعات فردية تتراوح من )1( ميكروجرام إلى )1( ميكروجرام من (2005 ‎«(TA‏ ومهدئ مأخوذ من نظام بخاخة مُذرية لجرعة مقاسة وعلى فترات زمنية معينة على مدى أسبوع واحد. وعند استخدام هذين المستويين من جرعة )2005 ‎(TA‏ تم الحصول على توسيع سريع للشعب الهوائية سريع وفعال وطويل المفعول. تم بعشوائية رش الأول (1301 0 المعنئ؛ بضغطة مزدوجة؛ مع ‎vo‏ السيطرة على المهدئ؛ ثم تم رش جرعة؛ مع إجراء الدراسة الآمنة المتأنية. لقد تم استنشاق جرعات فردية أيا كانت ‎Gn A‏ رت ا كراء 41( ‎١7,8‏ ميكروجرام وبواسطة متطوعين من الذكر الأصحاء وذلك عن طريق إجراء رش هذه الجرعات باستخدام نظام بخاخة مذرية لجرعة مقاسة. لقد أدت الجرعة التابعة لل )2005 ‎(TA‏ إلى زيادة في ضربات القلب؛ وإلى حدوث رعشة وإضطراب في أداء الوظيفة الرئوية و نقص في بوتاسيوم ‎plasma Ls Sl‏ ‎٠ potassium Y.‏ ووفقاً ‎pil gall‏ فإن ‎all‏ الأقصى لجرعة لا تعطي تأثيراً ‎a Sc‏ كان )1 2( ميكروجرام. ومن ثم فقد أقترح وجود نافذة علاجية كبيرة جداً بمدى يتراوح من ‎(+A)‏

- - ميكروجرام إلى )1,1( ميكروجرام؛ ولكن الجرعة المؤثرة والآمنة لم يتم التعرف عليها وتحديدها. في البراءة الأوروبية رقم (1157689 ‎(EP‏ قام مقدم الطلب بوصف تركيبات صيدلانية إيروسيلية تشتمل على عامل مساعد - ‎By‏ يختص بفئة مشتقات ‎phenylalkylamino’‏ " في محلول في ‎o‏ مادة دافعة ‎(HFA)‏ وفى مذيب مشترك تم تضبيط أسه الهيدروجيني ‎(PH)‏ الواضح ليتراوح من (7,5) إلى )0,4( لضمان الحصول على فترة تخزين مناسبة للدواء. وفي الوصف؛ فقد تم بصفة عامة ذكر أن تركيبات )2005 ‎(TA‏ ستكون مناسبة بصورة مفيدة لتوصيل ما يتراوح من ‎)١(‏ إلى ) + 0( ميكروجرام / جرعة؛ ومن المفضل ما يتراوح من (*) إلى )0( ميكروجرام/ جرعة. لقد تم في مثال رقم ‎(V)‏ ذكر ‎(Y,0)‏ ميكرجرام / جرعة من تركيبة )134 ‎(HFA‏ تكون محتوي على ‎٠‏ ("١7)وزن‏ / وزن ‎APM (7Y,¢) « ethanol‏ لقد ذكرت العديد من البراءات الأخرى أو من طلبات البراءة الأخرى. أى البراءتين الأمريكيتين رقمي 177 47لا ؛ وطلبات البراءات الدولية أرقام 414/4114 48/717687 ‎٠‏ ا“حخحملاا )+ وبصورة منفصلة أن تركيبة العقار )2005 ‎(TA‏ يكون واحداً من بين العوامل المساعدة - ‎By‏ والفئات الأخرى من العقاقير ‎corticosteroid Jie‏ (هرمون القشرة الكظرية) ‎١‏ ومضادات إفراز الكولين ‎-anticholinergic‏ ‏إنه ليست هناك وثيقة من وثائق الفن السابق؛ قد قامت بكشف النقاب عن جرعة علاجية يومية مناسبة لا فيما يتعلق بالنسبة لل )2005 ‎(TA‏ ولا فيما يتعلق كذلك أيضاً بالنسبة لاتحاده مع هرمونات القشرة الكظرية أو المكونات الفعالة الأخرى مثل مضادات إفراز الكولين ‎-anticholinergic‏

- ١١. ّ ‏الوصف العام للاختراع‎ : ‏بتوفير دواء يشتمل على المركب‎ Jal ‏وفقاً لسمة أولى؛ يقوم الاختراع‎ i 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl-2(1H)-quinolinone ‏وذلك بصورة منفصلة أو متحداً مع و/أو ملح من أملاحه المقبولة فسيولوجياً و/أو‎ (A ‏(المركب‎ ٠ ‏مع ذواب من ذواباته المقبولة فسيولوجياً؛ وهرمون قشرة كظرية مُفيد في علاج الالتهابات أو‎ ‏أمراض إنسداد الممرات الهوائية ومن المفضل أن يتم اختياره من المجموعة المكونة من‎ «beclometasone dipropionate ‏ومن مجموعته التى يتضمنها؛‎ (budesonide) budesonide rofleponide «triamcinolone acetonide «ciclesonide «fluticasone propionate «flunisolide ‏المتتابع أو المنفصل‎ Chall ‏لأغراض التناول‎ «(BS al) mometasone furoate «palmitate ٠ 0 ‏للاستخدام في الوقاية من أو في علاج مرض التهاب الممرات الهوائية أو إنسدادها مثل الربو‎ .(COPD) ‏أو الانسداد الرئوي المزمن‎ asthma

OH

H

N

70 3 | N OH

NH

0

A .

وفي سمة إضافية أخرى, يقوم الاختراع الحالي بتوفير تركيبة صيدلانية تشتمل على؛ كميات فعالة من المركب ‎(A)‏ حسبما تم تعريفه هنا من قبل؛ وهرمون قشرة كظرية ‎corticosteroid)‏ ) حسبما تم تعريفه هنا من قبل؛ واختيارياً يكون معهما مادة حاملة ‎carrier‏ واحدة على الأقل مقبولة ‎٠ Ly Lua‏

‎٠‏ كما يقوم الاختراع الحالي بالإضافة لما تقدم بتوفير استخدام المركب ‎(A)‏ حسبما تم تعريفه هنا من قبل ويكون في حالة اتحاد مع هرمون قشرة كظرية حسبما تم تعريفه هنا من قبل في تحضير التركيبة الصيدلانية أو في تحضير طاقم مجموعة الوقاية من أو في علاج أى مرض إلتهاب للممرات الهوائية أو إنسدادها وذلك بواسطة التناول اللحظئ المتتابع أو المنفصل للمركب ‎(A)‏ وهرمون ‎corticosteroid‏ .

‎٠‏ لقد وجد في الواقع؛ أنه عند اتحاد مثل هذا العامل المساعد - ‎Br‏ مع هرمون القشرة الكظرية؛ تزداد التأثيرات المضادة للإلتهابات ‎anti-inflammatory‏ . ووفقاً لذلك؛ فقد يكون من الممكن تخفيض جرعة ال ‎steroid”‏ " بدون التأثير على الأثر العلاجي أو النتيجة العلاجية؛ وبالتالي تقليل التعرض لخطر ظهور الآثار الجانبية المصاحبة لاستخدامه. قد تكون الزيادة الدؤوبة التضافرية للتأثيرات المضادة للإلتهابات ‎anti-inflammatory‏ مناسبة

‎١‏ _لتقوية تلك التى تنتج عن طريق مستقبل أدرنين (الهرمون الكظري) - ‎By‏ أى التخفيض في إنطلاق العامل - » لتنكرز ورم الحركة الخلوية للخلية ‎(TNFa)‏ الإلتهابيٌ وزيادة العامل " ‎"interleukin -10" (IL-10) ٠١ — interleukin‏ الذي يعمل كمضاد لإلتهاب الحركة الخلوية للخلية؛ والذي بدوره يعتمد على الكيمياء التجاسمية للمركب .

وتشتمل اتحادات أخرى مفيدة على عامل مضاد لإفراز الكولين ‎anticholinergic‏ / عامل مضاد لتسمم العضلات الملساء ‎antimuscarinic agent‏ و/أو ‎.phosphodiesterase-4-inhibitor‏ ‏وتشتمل الأمثلة المفضلة لنواتج الاتحاد على: ‎sciclesonide «budesonide fue acetal corticosteroid 5 (TA 2005) -‏ ‎tiotropium bromide 5 (TA 2005) - 0‏ في صورة عوامل مساعدة لمستقبلات ‎M;‏ ‎muscarinic‏ إنتقائية. وفي سمة خاصة؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير دواء؛ حيث يكون فيه المركب ‎(A)‏ موجوداً في ‎Alla‏ إتحاد ملح هيدروكلوريد )2005 ‎(TA‏ بكمية مناسبة لتوفير جرعة يومية تشتمل على ما يتراوح من )10+( ميكروجرام إلى ‎(A)‏ ميكروجرام؛ وبصورة مفيدة ما يتراوح من ‎)١(‏ ‏ميكروجرام إلى (7) ميكروجرام؛ ومن المفضل ما يتراوح من ‎)١(‏ ميكروجرام إلى (؛) ميكروجرام للتناول اللحظيّ المتتابع أو المنفصل مرة أو مرتين يومياء ومن المفضل مرة واحدة يومياً؛ للاستخدام في علاج مرض إلتهاب الممرات الهوائية أو إنسدادها مثل الربى ‎asthma‏ ‏أو الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ ‏يمكن أن تكون الجرعات الفعالة في منتج الاتحاد عبارة عن )© ‎٠‏ ل ) ‎oY ) 1 ١و 0) 1 ١‏ ‎oY ©) Vo‏ )%(« )°,%(« )¢( ميكروجرام. لقد جد في الواقع أن هذه تكون عبارة عن ‎ic pl‏ اليومية من )2005 ‎(TA‏ الفعالة علاجياً؛ وأنها تكون هي الجرعة التى يمكن تحملها عند الاستنشاق وأنها يمكن أن تكون باعثاً لتوفير تأثير مضاد للإلتهابات بدرجة عالية في الاتحاد مع هرمون ال ‎corticosteroid"‏ ".

الوصف التفصيلى من المفضل أن يتم استخدام المركب ‎(A)‏ في صورة ملحه ‎«(TA 2005) hydrochloride‏ وتشتمل الأملاح القسيولوجية المناسبة للمركب ‎(A)‏ على أملاح : ‎bromide, sulphate, phosphate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, benzoate, mesilate,‏ ‎acorbate, salicylate, acetate, succinate, lactate, glutarate or gluconate °‏ لقد تم ‎Lad‏ في الاختراع ‎Mall‏ تضمين ذوابات هذه الأملاح مثل ‎ emihydrates ¢ hydrates‏ أو ذوابات أخرى مع مذيبات عضوية مقبولة صيدلانياً. ومن بين ال ‎corticosteroids’‏ " (هرمونات القشرة الكظرية) يكون ال ‎budesonide”‏ " ومجموعته ال " - 228 التي يتضمنها هي ال ‎corticosteroids’‏ " المفضلة. ‎Ya,‏ من ‎٠‏ هرومونات القشرة الكظرية (ال ‎corticosteroids’‏ ") » يمكن أن يشتمل دواء الاختراع الحالي على مشتقات شبيهة بال - ‎atropine’‏ " مضادة لإفراز الكولين ‎«(ipratropium bromide) Jie‏ و ‎«(oxitropium bromide)‏ و ‎(tiotropium bromide)‏ وذلك لتوفير دواء يكون فعالا بصفة خاصة في علاج ال ‎.(COPD)‏ ‏قد يتم استخدام النسب التى تكون فيها المادتين الفعالتين موجودتين بنسب معينة؛ أى المركب ‎(A)‏ ‎١‏ وال ‎corticosteroid"‏ " والمتوفرة في تشكيلة إتحاد الاختراع الحالي. ووفقا لاختيار ال ‎steroid”‏ ‏" تكون النسب الوزنية التى قد يتم استخدامها في حدود إطار مجال الاختراع الحالي متغيرة على أساس الأوزان الجزيئية المختلفة لل ‎steroids”‏ " العديدة التى يتم استخدامها ودرجات فعاليتها المختلفة.

- yg ‏وال‎ (A) ‏ووفقاً للاختراع الحالي؛ قد تحتوي تشكيلات الاتحادات الصيدلانية على المركب‎ .)٠١ :١( (TY :١( ‏بنسب وزنية تتراوح من‎ steroid ‏'كورتيكو‎ ‏فإن النسبة‎ 800 ١ ciclesonide ‏؛‎ flunisolide « budesonide ‏فبالنسبة لكل من‎ (dali ‏وبصفة‎ ‎:١( ‏ومن المفضل من‎ ؛)٠١‎ :١( ‏إلى‎ )٠3٠١ :١( ‏الوزئية تكون في حدود مدى يتراوح من‎ )٠٠٠١ :١( ‏؛ فإنها تتراوح من‎ fluticasone propionate ‏وبالنسبة ل‎ (0+ :١( ‏إلى‎ (ovr © (mometasone furoate) ‏وبالنسبة ل‎ ؛)٠١‎ :١( ‏إلى‎ (00+ :١( ‏ومن المفضل من‎ ؛)٠١‎ :١( ‏إلى‎ ‏وبالنسبة‎ )*٠ :١( ‏إلى‎ (Yor :١( ‏ومن المفضل من‎ ؛)٠١‎ :١( ‏إلى‎ )8060 :١( ‏فإنها تتراوح من‎ (Yo :١( (YY :١( ‏فإنها تتراوح من‎ budesonide’ ‏للمجموعة ال (-228) الخاصة ب‎ (Ee :١( ‏إلى‎ )١٠3١ :١( ‏ومن المفضل من‎ ‏إن نظام الجرعة المعنى أو المقصود أن يكون تناول الجرعة مرتين أو مرة واحدة يومياًء ومن‎ ٠ (A) ‏المفضل أن يكون مرة واحدة يومياً؛ حيث تكون الجرعة اليومية المناسبة من المركب‎ ‏إلى‎ )١( ‏ميكروجرام؛ ومن المفضل من‎ (A) ‏بصورة مفيدة في حدود مدى يتراوح من )410( إلى‎ ‏إلى )£( ميكرو جرام؛ وتكون الجرعة اليومية‎ )١( ‏ميكوجرام؛ ومن المفضل أكثر من‎ (3) ‏ميكرو جرام. وبصفة‎ )٠٠٠١( ‏إلى‎ )٠١( ‏فى حدود مدى يتراوح من‎ " steroid’) ‏المناسبة من‎ ‏©80؛ فإن الجرعة المناسبة تكون فى‎ « budesonide ‏خاصة أكثر تحديداً؛ فإنه بالنسبة لكل من‎ ve " fluticasone propionate’ ‏ميكرو جرام؛ وبالنسبة‎ (V0) ‏حدود مدى يتراوح من (50) إلى‎ ‏مبكرو جرام؛ وبالنسبة‎ )٠٠١( (YO) ‏تكون الجرعة المناسبة فى حدود مدى يتراوح من‎ ‏ميكرو‎ (E00) ‏إلى‎ )١١( ‏ل"مومتازون فيوروات" فإنها تكون فى حدود مدى يتراوح من‎ ‏فإنها تكون فى حدود مدى يتراوح‎ " budesonide’ — ‏الخاصة‎ (22R~) ‏جرام؛ وبالنسبة للمجموعة‎ ‏إلى )01( ميكرو جرام.‎ )٠١( ‏.من‎ ©

جم \ _— بالنسبة لكل من ‎(A) Sal‏ وال"0ن©» "؛ فإن نظام الجرعة سيعتمد اعتماداً كبيراً وبدرجة عالية على المريض (من حيث عمره؛ ووزنه؛ الخ) وعلى درجة شدة الحالة المرضية القائمة. ومن المفضل أن يتم تناول تشكيلة الاتحاد المكونة لتركيبة الاختراع بواسطة الاستتشاق. وتشتمل المستحضرات القابلة للاستنشاق على مساحيق قابلة للاستتشاق؛ أوعلى إيروسولات مقاسة م محتوية على مادة دافعة أو على تركيبات ‎ALE‏ للاستنشاق خالية من المادة الدافعة. وبالنسبة للتناول فى صورة مسحوق جاف؛ فقد عُرفت أجهزة استنشاق المسحوق الجاف فى الفن السابق الفردية الجرعة أو المتعددة الجرعة؛ حيث يمكن أن يتم فيها تعبئة المسحوق فى كبسولات جيلاتينية أو فى كبسولات أخرى؛ أو فى خراطيش أو فى عبوات مُنفطة أو فى خزان. وبصفة عامة؛ تكون المادة المحفزة أو الحاملة غير سامة وخاملة كيمائياً بالنسبة للأدوية؛ على ‎٠‏ سبيل المثال؛ تكون عبارة عن لاكتوز أو أية مادة إضافة مناسبة لتحسين الجزء القابل للتنفس الذى يمكن إضافته للدواء المسحوقي. قد تكون إيروسولات الاستنشاق المحتوية على غاز دافع أو داسر مثل هيدروفلورو ألكانات محتوية على كل من المكون الفعال لتشكيلة الاتحاد المكونة لتركيبة الاختراع فى صورة محلول أو فى صورة مشتتة أو مكون واحد ‎Xa‏ والآخر ‎A‏ . ‎vo‏ .قد تحتوى أيضاً التركيبات التى يتم تشغيلها بمادة دافعة (غاز دافع) على مكونات أخرى مثل المذيبات المشتركة والمواد المثبتة؛ ومواد تخفيض التوتر السطحي؛ ومضادات الأكسدة. قد تكون تركيبات الاستتنشاق الخالية من المادة الدافعة المشتملة على تشكيلة الاتحاد المكونة لتركيبة الاخترا ع موجودة فى صورة محاليل أو معلقات موجودة فى وسط مائي أو كحولي أو هيدرو كحولي (كحولي مائي) ؛ وقد يتم توصيلها بواسطة استخد ام بخاخات مذرية ‎Adve‏ أو فوق

و١‏ - صوتية معروفة فى الفن السابق أو بواسطة بخاخات رذاذية رقيقة كتلك الى تحمل العلامة التجارية ‎.(Respimat®)‏ ‏لقد تم توضيح المعالم والسمات غير المتوقعة لتشكيلة تركيبة الاتحاد المكونة للاختراع الحالي فى جسم كائن حى فى صورة نموذج لالتهاب الرئة المستحث ‎(Sephadex-)‏ وفقاً للطريقة التى تم ‎ ©‏ ذكرها والإعلان عنها بواسطة ]-266 :98( ;1992 ‎Kublin R et al Int Arch Allergy Immunol‏ )272( وكذلك أيضاً فى أنابيب اختبار معملية أجريت على خط خلية بلعمية كبيرة ملتهمة مشتقة من -11937 بشري حسبما تم وصفه فى : ‎[[Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.

Pharmacol., 362:(184-189), 2000]‏ . علاوة على ذلك؛ فقد تم توضيح التفاعل الفارماكولوجى ‎pharmacological‏ "الدوائي" المتبادل ‎٠‏ فيما بين )2005 ‎(TA‏ والعامل المضاد لمستقبلات ‎M3-‏ الماسكرينية؛ تيوتروبيم كلوريد وذلك فى نماذج أنابيب اختبار معلمية وفى جسم كائن حيّ. قد يكون علاج التهابات الممرات الهوائية أو علاج مرض الانسداد الرئوي للممرات الهوائية وفقاً للاختراع عبارة عن علاج لأعراض ‎Aa‏ المرضية أو علاجاً دوائياً. وتشتمل أمراض التهابات الممرات الهوائية أو انسدادها والتى تكون فيها تشكيلة اتحاد التركيبة المحمية بعناصر الحماية ‎١‏ قابلة التطبيق وذلك على الربو ‎asthma‏ أياً كان نوعه أو أصل نشوئه وتكوّنه لكلا نوعى الربو ‎asthma‏ ¢ الربو ‎asthma‏ الحقيقي الداخلي ‎Lindl‏ الناشئ ضمن الجسم من أعضائه (غير الحساس) والربو ‎asthma‏ الخارجيّ المنشأً(الحساس) والربو ‎asthma‏ اللطيف غير ‎lal‏ ‏والربو ‎asthma‏ المعتدل؛ والربو ‎asthma‏ الشديد؛ والربو ‎asthma‏ الشعبي (ربو التهاب الشعب الهوائية)؛ والربو ‎asthma‏ المستحث بالاستعمال والممارسة؛ الربو ‎asthma‏ المهني ‎٠‏ (الناشئ عن مزاولة مهنة معينة)؛ والربو ‎asthma‏ المستحث بالإصابة التالية لعدوى بكتيرية.

- ١١ ‏لعلاج كافة الأشخاص؛ على سبيل المثال من هم‎ Sli ‏نحو يكون‎ asthma ‏ويتم فهم علاج الربو‎ ‏أقل من (4) أو )2( سنوات من العمرء الذين تكون لديهم أعراض أزير التنفس ومشخصون أو‎ ‏قابلين للتشخيص بأنهم كأولاد يتنفسون بجهد مُحدثين أصواتاً كالصفير أو الأزير؛ وهم فئة مكونة‎ ‏ومصنفة من المرضى من ذوى الاهتمام الطبي الرئيسي. سيُستدل على كفاءة تحقيق الوقاية فى‎ asthma ‏م علاج الربو 850018 بواسطة الوصول إلى تكرار مُخفض من عدد مرات نوبات الربو‎ ‏على سبيل المثال انخفاض فى النوبات الربوية الحادة أو فى‎ gia ‏أو بتحقيق انخفاض فى‎ ‏نوبات النزلات الشعبية أو فى الالتهاب الشعبية؛ أو فى تحسس الأداء الوظيف للرئة؛ أو فى‎ ‏الاستدلال على‎ Lad ‏حدوث تحسن مفرط وواضح فى أداء الممرات الهوائية. كما يمكن أن يتم‎ ‏ذلك بالإضافة لما تقدم بواسطة عدم الاحتياج أو الاحتياج المخفض أو الضئيل اللازم لإجراء‎ ‏علاج الأعراض المرضية الأخرى. وقد تكون فائدة إجراء العلاج الوقائي للربو واضحة بصفة‎ ٠ ‏إن ضوء‎ "morning dipping" ‏خاصة فى الأشخاص المعرضين لضوء الصباح الباكر الدامس‎ ‏الصباح الباكر الدامس يكون عبارة عن متلازمة ربوية متميزة؛ وهى المتلازمة الشائعة بنسبة‎ ‏؛‎ asthma ‏مئوية أساسية من الحالات المرضية الربوية وتتميز بواسطة حدوث نوبات الربو‎ ‏على سبيل المثال يكون ذلك فى الساعات الأولى من الصباح الباكر التى تقع فى فترة زمنية ما‎ ‏بين حوالي الساعة )£( صباحاً والساعة )1( صباحاً؛ وفى توقيت يكون فى العادة بعيداً بصفة‎ 1 ‏سبق.‎ Lad ‏أساسية عن أى علاج لربو ذى أعراض تم توضيحها وظهورها من قبل‎ ‏وتشتمل أمراض الالتهابات الأخرى للممرات الهوائية وانسدادهاء؛ والحالات المرضية الأخرى‎ (ALD) ‏فيها للتطبيق وذلك على إصابة الرئة الحاد‎ SU ‏التى يمكن أن يكون الاختراع الحالي‎ ‏ومرض الانسداد الرئوي المزمن‎ (ARDS) ‏ومتلازمة الألم التنفسي الشديد لدى الكبار والبالغين‎ ‏ومرض انسداد الممرات الهوائية أو الرئة المزمن‎ chronic obstructive pulmonary disease Y. + chronic bronchitis ‏شاملاً ذلك الالتهاب الشعبي المزمن‎ (COLD ‏أو‎ «COAD ‏أو‎ «COPD) ‏اص‎

- ١ ‏؛ وحدوث توسع‎ bronchiectasis ‏والالتهاب الشعبي الرئوي‎ » emphysema ‏وانتفاخ الرئة المزمن‎ ‏مفرط للشعب الهوائية وكذلك تفاقم ألم النشاط المفرط للمرات الهوائية الذى يكون نتيجة لتلقي‎ ‏علاج من عقار آخر يتم تناوله عن طريق الاستنشاق.‎ Tal ‏علاج من عقار آخر؛ وبصفة خاصة‎ ‏وبالإضافة لما تقدم ؛ تشتمل أمراض التهابات الممرات الهوائية وانسدادها والتى يمكن أن يكون‎ ‏الدقائق‎ GLa il ‏فيها للتطبيق وذلك على تغبر الرئة "ناشئ عن فرط‎ SUS ‏م الاختراع الحالي‎ ‏(إمرض التهاب رئوي بصيب الرئتين ناتج عن مزالة مهنة معينة؛ ويكون مصحيبا‎ "Agana ‏بصورة متكررة بواسطة انسداد الممرات الهوائية؛ سواء كان هذا المرض مزمناً أو حاداً؛ ويكون‎ ‏كان نوعه وأصل نشوئه‎ Uf ‏عن فرط الاستنشاق المتكرر للأتربة والدقائق المعدنية)‎ Lacs ‏؛ و‎ aluminosis ‏وتكونه؛ شاملاً ذلك على سبيل المثال إستنشاق دقائق وأتربة كل من‎ ‏والألياف‎ tobacosis ‏؛ والتبغ‎ silicosis ‏؛ والطباشير؛ والبلاتين»؛ والحديد؛ و‎ anthracosis ٠٠ ‏الحرارية والأقمشة الأخرى.‎ ‏كما يقوم الاختراع بالإضافة لما تقدم بتوفير مجموعة صيدلانية تكون مشتملة على المركب‎ ‏؛ حسبما تم وصفه هنا من قبل؛ فى صور جرعة وحدة منفصلة؛ حيث‎ corticosteroid «(A) ‏بكميات فعالة.‎ " corticosteroid’ y (A) ‏تكون الصور السالفة الذكر مناسبة لتناول المركب‎ ‏وبصورة مناسبة؛ تكون مثل هذه المجموعة محتوية بالإضافة لما تقدم على وسيلة استتشاق‎ Vo ‏على سبيل المثال؛ قد تشتمل‎ ." corticosteroid’ 5 (A) ‏واحدة أو أكثر لتناول المركب‎ ‏المجموعة على أداة أو وسيلة استنشاق واحدة أو اكثر لاستنشاق المسحوق الجاف تتم تهيئتها‎ ‏لتوصيل المسحوق الجاف من كبسولة؛ مع كبسولات محتوية على مسحوق جاف يحتوى على‎ ‏وكبسولات محتوية على مسحوق جاف يحتوى على جرعة‎ (A) ‏جرعة الوحدة من المركب‎ ‏قد تشتمل المجموعة على وسيلة استتشاق‎ aT ‏من ال"00:12050©:010 ". وفى مثال‎ saa gly.

لمسحوق جاف لجرعة متعددة وتكون محتوية فى الخزان الخاص بها على مسحوق جاف يحتوى على المركب ‎(A)‏ ؛» ووسيلة استنشاق لمسحوق جاف لجرعة متعددة وتكون محتوية فى الخزان الخاص بها على ‎corticosteroid’‏ ". وفى مثال إضافي آخر؛ قد تشتمل المجموعة على جهاز استنشاق لجرعة مترية مقاسة يكون محتوياً على إيروسول يكون مشتملاً على المركب ‎(A)‏ فى م مادة دافعة (غاز دافع) وجهاز استنشاق لجرعة مترية مقاسة يكون محتوياً على إيروسول يكون مشتملاً على ‎corticosteroid’‏ " فى مادة دافعة (غاز دافع). سيتم الآن توضيح الاختراع بالاستعانة بالأمثلة التالية. أمثلة مثال رقم )1( ‎٠‏ فى تجربة اختبار فى أنابيب اختبار معملية على خط خلية بلعمية ملتهمة كبيرة مشتق من "1-7" بشري لاختبار الكفاءة المضادة للالتهاب لتشكيلة إتحاد تركيبة الاختراع الحالي: تم فى وسط إستنبات (فى مزرعة) استنبات خلايا ‎(U-937)‏ وخلية بلعمية ملتهمة كبيرة تتميز بواسطة ‎(V+)‏ نانو جرام/مل من ‎phorbol myristate acetate‏ لمدة (44؛) ساعة. بعد ذلك تم تحضين الخلايا بمقدار ‎)١(‏ ميكرو جزام/مل ‎(LPS) lipopolysaccharide‏ أو ‎LPS‏ ‎vo‏ وذلك مع مدى من التركيزات من العامل المساعد-2]» ‎corticosteroid’‏ ¢ أو باتحاد منهما. وبعد مضي ) ‎(Aad) (v ٠‏ ثم تجميع الوسط لصالح العامل ‎«(IL- 1 0) ‘ (TNF-a)‏ ثم تم تحلل الخلايا بمحلول محلل منظم ‎(uli)‏ وتقدير مركب ‎adenosine 3’,5’-monophosphate (cAMP)‏ ‎(cAMP)‏ ثم تم تعيين وتقدير كل من العامل ‎(IL-10) «(TNF-0)‏ فى وسط الاستنبات للمزرعة

(CAMP) ‏المتوفرة تجارياً « فى حين تم تعيين وتقدير‎ (ELISA) ‏بواسطة طاقم مجموعة الكشف‎ ‏التجارية.‎ CH-cAMP) ‏بواسطة طاقم مجموعة التحليل‎ ‏مول؛ فى حين تم‎ (TY) ‏مول؛‎ )* ٠١( ‏بالتركيزين‎ (TA 2005) ‏فى هذه التجربة؛ تم استخدام‎ ‏مول.‎ )'" ٠١( ‏مول؛‎ )'”٠١( ‏بالتركيزين‎ " corticosteroid’ ‏استخدام‎ ‏بدون التأثير على محتوى‎ (IL-10) ‏لقد قام "بيوسونيد" بمفرده بتثبيط انطلاق كل من (1207-8)؛‎ © -(cAMP) ‏بدرجة قوية عالية بواسطة‎ (cAMP) ‏إلى استثارة‎ (TA2005) ‏لقد أدى الاهتمام بإضافة‎ ." budesonide” ( ¢ ) ‏وإنتهمى التفاعل خلال‎ (cAMP) ‏لقد تفاعل كلا المركبين بوضوح فى تعديلهما لانطلاق‎ ‏ساعات على الأقل.‎ ٠ ‏مثال رقم (7): فى تجربة اختبار فى جسم كائن حئ لاختبار الكفاءة المضادة للالتهاب لتشكيلة‎ " Sephadex ‏للرئة مُستحث ب"‎ oedema ‏اتحاد لتركيبة الاختراع فى نموذج‎ ‏لإستقساء الرئة فى جرذ من الجرذان عبارة عن النموذج الذى يؤدي‎ " Sephadex ‏نموذج ال"‎ ‏إلى ترشح الخلية الالتهابية وحدوث إستقساء بينيئ.‎ ‏جم] لمدة أسبوع واحد‎ (YO) ‏إلى‎ (YY0) ‏لقد تم تسكين جرذان من الذكور [تراوحت أوزانها من‎ vo ‏قبل أن يتم البدء فى إجراء التجارب. لقد تم تزويد الجرذان بالطعام والماء بالقدر الذى يكفيهم.‎

ثم تم إعطاء الجرذان جرعة فى القصبة الهوائية باستخدام مادة حاملة أو خرزات ‎(Sephadex)‏ ‏(بمعدل ° ملليجرام/مل) بحجم جرعة بمعدل ) ‎١‏ مل/كجم وهى خاضعة تحت تأثير التخدير بمخدر معين. لقد تمت ‎Jus ad}‏ معلق لل(2008 ‎(TA‏ ٠و‏ ال" ‎"corticosteroid‏ وذلك فى ماء مقطر؛ ثم تم م تاول الناتج وإعطائه فى القصبة الهوائية بعد أن يتم تخفيفه بصورة مناسبة فى معلق ال ‎(Sephadex)‏ ‏ثم تم قتل الجرذان بعد مضى ‎(YE)‏ ساعة من التناول؛ ثم أزيلت الرئتين؛ ثم تم تعيين أوزان الرئة المبتلة "الرطبة". بعدهاء تم تعيين النسبة المئوية لتثبيط الإستسقاء المستحث بال"سيفادكس" ‎(Sephadex)‏

.1 لقد لوحظ وجود استجابة كبيرة لمضاد الالتهابية مع تشكيلة اتحاد تركيبة الاختراع بالمقارنة مع النتائج التى تم الحصول عليها مع ‎JS‏ من )2005 ‎«(TA‏ وال" ‎JK"corticosteroid‏ منهما على حدة بمفرده. مثال رقم (©):_تأثيرات تشكيلة متحدة لتركيبة مكونة من )2005 ‎tiotropium bromide «(TA‏ فى السيطرة على تضييق الشعب الهوائية:

‎i ) ٠‏ ) لقد تم فحص التفاعل ‎pharmacological‏ (الداوئي) فيما بين )2005 ‎(TA‏ والعامل المضاد لمستقبل ‎tiotropium bromide 5 (M3-‏ وذلك فى شرائح رقيقة معزولة من القصبة الهوائثية لخنزير من خنازير غينيا.

لقد قام كل من )2005 ‎(TA‏ بتركيز ) ‎Ty.‏ ( مول ‎("ye XY) 5S tiotropium bromide‏ مول بتثبيط التقلص المستحث بمركب ‎carbachol‏ لمستحضر القصبة الهوائية بنسبة 9 ) ‎Y§‏ + ‎of ١‏ (77,7217,1 ) على الترتيب. وعندما تم اتحادهما ‎lea‏ بلغ التثبيط نسبة )£09,1 ‎{VY‏ ‏هه ) ب ( ‎a8)‏ ثم ‎Cas‏ تضيق الشعب الهوائية فى خنازير غينيا بواسطة إجرا ‎c‏ الحقن فى الوريد بجرعات تدريجية من ‎٠ acetylcholine‏ لقد تم إجراء دمج بصورة فائقة )2005 ‎(TA‏ بتركيزات (07)؛ (١)؛‏ (7) بيكو مول مع ‎tiotropium bromide‏ بتركيزات (00) أو )+( بيكو مول وذلك فى اتحاد تم وضعه فوق الغشاء المخاطيّ للقصبة الهوائية لخنازير غينيا مُخدرة؛ مما حقق تفاعل تبادليٌ متضافر فى ‎٠‏ تضييق شعب هوائية محدد ومستحث — ‎acetylcholine’‏ ". لقد كانت فترة دوام وإستمراية الفعل الخاص بالتأثير المضاد لإفراز ‎choline‏ فى تجارب ‎dalled‏ المتحدة فائقاً للغاية حيث إمتد التأثير إلى حوالي (؛) ساعات. مثال رقم (؛): تركيبة لجهاز استنشاق جرعة مترية مقاسة مشتملة على (2005 ‎(TA‏ ‎budesonide‏ : ‎١‏ _لقد تم تحضير تركية ‎(HFA)‏ لجهاز استنشاق جرعة مترية مقاسة وفقاً للتركيب الموضح فى الجدول التالي:

الجرعة لكل وحدة الاسمية ‎om Tas‏ ‎TA 2005 ne ARRAN‏ وزن/حجم ‎Budesonide budesonide Foye ARR Veo‏ وزن/جم ‎٠‏ وزن/ را ‎Ethanol ethanol‏ وزن الأس الهيدروجيني ‎dus (PH)‏ تضبيطه إلى أن يتراوح فيما بين من (5,) إلى )81( ل وزن/ © 70 ‎Yv.‏ ماء (اختياري) وزن ‎HFA 134a | 68‏ بالقدر الكافي إلى أن يبلغ الحجم )3,40( مل لقد تم تضبيط الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ للتركيبة بكمية مناسبة من حمض معدني. لقد تمت تعئبة التركيبة ‎"٠7١‏ مشغل محفز"/خراطيش؛ فائض ‎Ge‏ مشغل محفز) وذلك فى علب صغيرة من ‎aluminum‏ ذات سطح داخلي مطل بالتيفلون (تمت التعبئة تحت ضغط عل 0 مرحلتين) ثم ثم إجراء التضبيط اللازم باستخدام صمام معايرة مزود بغرفة معايرة بحجم )¥ 1( ميكرو لتر.

‎Y $ _‏ —- مثال رقم ) © ( : تركيبة مسحوق لجهاز استنشاق مسحوق جاف مشتملة على )2005 ‎(TA‏ ‘ ‎budesonide‏ : لقد ثم تحضير تركية مسحوق لجهاز استنشاق مسحوق جاف وفقا للتركيب الموضح فى الجدول التالي : ‎ees‏ ‏1ل ‎we‏ ‎wes | en |‏ ال ‎EE‏ ‏تتم 8.1151 ‎Alpha-lactose‏ ‎monohydrate‏ ‎um)‏ 212-355( ‎Sy‏ ‏| | الوذ اللي 0 تحضير التركيبة: تم الحصول على الخليط قبل المزج وفقا لما يلي: لقد تم إجراء طحن مشترك فى جهاز طحن نفاث لكل من 100 ‎.(Meggle EP D30) alpha-lactose monohydrate SpheroLac‏ بحجم حبيبي يتراوح فى البداية من )00( ميكرو متر إلى )800( ميكرو مترء و ‎magnesium stearate‏ بحجم حبيبي يتراوح فى ‎Wal‏ من ‎(V)‏ ميكرو متر إلى ‎(V0)‏ ميكرو متر؛ وبالنسبة ‎Joos (Y 9A)‏ ‎٠‏ وزن". ثم تم فى وعاء من صلب لا يصداً بسعة ‎(Y.0)‏ لتر وضع حوالي ‎(IA)‏ 'وزن/وزن" من ‎Yoo — ٠١ ) alpha-lactose monohydrate CapsuLac‏ ميكرو متر ؛ ثم تمت إضافة حوالي

م ‎Y‏ — ‎7٠١(‏ ) 'وزن/وزن" من الخليط الذى تم مزجه. بعدها؛ تم خلط المسحوق فى خلاط من نوع ‎(Turbula)‏ لمدة ؛ ساعات بسرعة دورائية ( ‎(VY‏ دورة (لفة) فى الدقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎budesonide «(TA 2005)‏ إلى المسحوق؛ ثم تم إجراء الخلط فى خلاط من نوع ‎«(Turbula)‏ ‏ليتم الحصول على الترتيب على؛ نسبة ‎)١(‏ ميكروجرام؛ )£00( ملليجرام من المكونات الفعالة هه إلى مقدار ) ‎Ye‏ ( ملليجرام من المادة الحاملة.

Claims (1)

1. — Y 1 — ‏عناصر_الحماية‎

   Te ‏تركيبة صيدلانية تحتوي»؛ وتدمج معاء كمية فعالة‎ — ١

   8-Hydroxy-3-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] Y ethyl-2(1H)-quinolinone ¥ ‏أو متشاكل سكري منه للاستخدام المتزامن في علاج مرض‎ budesonide ‏و‎ (A ‏(مركب‎ ¢ ١ ‏تبلغ‎ (A) ‏الهوائية؛ حيث أن الكمية الفعالة من المركب‎ dled ‏إتهابي أو إنسداد‎ © ‏أو متشاكله‎ budesonide ‏و‎ A ‏ميكروجرام لكل وحدة جرعة وأن النسبة الوزنية بين المركب‎ ١ Ovi ١ ‏إلى‎ ٠٠٠١ : ١ ‏السكري تتراوح من‎ ١

   ‎SY)‏ تركيبة ‎Gh‏ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث أن المركب ‎(A)‏ يكون في صورة ملح ‎hydrochloride Y‏

   ‎١‏ *- تركيبة ‎Gib‏ لعنصر ‎١ Alaa)‏ أو ©؛ حيث يتمثل فيها المتشاكل السكري لل ‎budesonide Y‏ في المتشاكل السكري -22.

   ‎١‏ ؛- تركيبة طبقًا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث تشتمل أيضًا على عامل مضاد مسكريني.

   ‎١‏ *- تركيبة صيدلانية طبقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛ حيث أن التركيبة ‎Y‏ المذكورة هي تركيبة تعطي بالاستنشاق.

   ‎Y 7 —‏ _ ‎١‏ +- تركيبة صيدلانية طبقًا لعنصر الحماية 0 تعطي بواسطة أجهزة استنشاق ذات ‎Y‏ جرعة معايرة مضغوطة؛ حيث أن المكونات الفعالة تكون في صورة سائل أو 3 معلق في غاز دافع. ‎١‏ 7#- تركيبة صيدلانية طبقًا لعنصر الحماية ©؛ تعطي بواسطة وسيلة إرذاذ تشتمل على ‎Y‏ محلول أو معلق من المركب ‎(A)‏ و ‎budesonide‏ أو متشاكل سكري منه وتكون في ز وسط مائي ‎aqueous‏ أو كحولي ‎alcoholic‏ أو مائي كحولي ‎-hydroalcoholic‏ ‎A)‏ تركيبة صيدلانية طبقًا لعنصر الحماية 0 تعطي بواسطة جهاز استنشاق مسحوق ‎Y‏ جاف ‎dry powder‏ يكون فيه المركب ‎(A)‏ و ‎budesonide‏ أو المتشاكل السكري منه 7 في صورة مسحوق جاف ‎.dry powder‏