KR100831534B1

KR100831534B1 - 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체

Info

Publication number: KR100831534B1
Application number: KR1020037014199A
Authority: KR
Inventors: 케이쓰 빅가디케; 폴 존스; 제레미 존 패인
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2001-04-30
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2008-05-22
Also published as: EP2039700A2; BR0209271A; AU2002253342B2; NZ528888A; AR033290A1; HUP0400070A2; EP1383786A1; SI1383786T1; EP1383786B1; HK1062020A1; MY137522A; DE60229372D1; MXPA03009940A; CN1302007C; IL158222A0; US20070297989A1; WO2002088167A1; NO20034708L; US20040171597A1; CN1527838A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 용매화물, 이들의 제조방법 및 이들의 치료적 용도를 제공한다:

상기 식에서, R₁은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고; R₂는 옥소, 메틸, 메틸렌 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알케닐이고; R₃는 수소, 메틸 (α또는 β배열일 수 있음) 또는 메틸렌이고; R₄ 및 R₅는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐이고; (AA)는 단일 결합 또는 이중 결합이다.

Description

17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의 안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 {ANTI-INFLAMMATORY 17.BETA.-CARBOTHIOATE ESTER DERIVATIVES OF ANDROSTANE WITH A CYCLIC ESTER GROUP IN POSITION 17.ALPHA}

본 발명은 안드로스탄 계열의 신규한 항염증성 및 항알레르기성 화합물, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약제학적 포뮬레이션 및 이들 화합물의 치료학적 용도, 특히 염증 질환 및 알레르기 질환의 치료 용도에 관한 것이다.

항염증 특성을 지닌 글루코코르티코이드는 공지되어 있고, 천식 및 비염과 같은 염증 질환 또는 질병의 치료에 널리 사용되고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4335121호에는 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (일반명 플루티카손 프로피오네이트로 알려져 있음) 및 이의 유도체가 기재되어 있다. 일반적으로, 특히 소아에게 글루코코르티코이드를 사용하는 것은 잠재적인 부작용의 우려로 인해 어느 정도 제한을 받아왔다. 글루코코르티코이드와 관련하여 우려되는 부작용으로는 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축추의 억제, 소아의 골 성장 및 노인의 골밀도에 대한 영향, 안구 합병증 (백내장 형성 및 녹내장) 및 피부 위축이 있다. 또한, 특정 글루코코르티코이드 화합물은 복잡한 대사 경로를 지니는데, 여기서 활성 대사산물의 생성은 이러한 화합물의 약물동력학 및 약물동태학을 이해하기 어렵게 할 수 있다. 최신의 스테로이드가 최초로 도입된 스테로이드 보다 훨씬 안전하지만, 우수한 항염증 특성, 예측가능한 약물동력학적 및 약물동태학적 특성, 관심을 끄는 부작용 프로파일, 및 편리한 치료법을 지닌 신규한 분자를 개발할 필요가 있다.

특정한 신규 안드로스탄 유도체는 WO02/12265 및 WO02/12266 (Glaxo Group)에 기재되어 있는데, 이 두 문헌은 본 특허출원의 최우선일 이후에 공지되었다.

본 발명자들은 상기 목적을 실질적으로 충족하는 신규한 계열의 글루코코르티코이드를 확인하였다.

따라서, 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물이 제공된다:

상기 식에서,

R₁은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R₂는 옥소, 메틸, 메틸렌 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알케닐이고;

R₃는 수소, 메틸 (α또는 β 배열로 존재할 수 있음) 또는 메틸렌이고;

R₄ 및 R₅는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 할로겐이고;

는 단일 결합 또는 이중 결합이다.

용매화물의 예로는 수화물이 있다.

이하, 본 발명에 따른 화합물이라 함은 화학식(I)의 화합물과 이의 용매화물 둘 모두를 포함하는 것이다.

본 발명은 그 범위내에서 화학식(I)의 화합물의 모든 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 인식될 것이다.

바람직하게는, 절대 입체화학은 화학식(I)의 화합물의 표현에서 나타난 바와 같을 것이다.

R₁일 수 있는 C_1-6 할로알킬의 예로는 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 1개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C_1-6 알킬이 있다. 바람직한 할로겐 원자는 브롬, 염소 및 불소로부터 선택된다.

R₂일 수 있는 C_3-8 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 및 치환된 유도체, 예를 들어 메틸시클로프로필 (예를 들어, 1-메틸시클로프로필 또는 2-메틸시클로프로필), 디클로로시클로프로필 (예를 들어, 2,2-디클로로프로필), 메틸디클로로시클로프로필 (예를 들어, 1-메틸-2,2-디클로로시클로프로필), 엑소메틸렌시클로부틸 (예를 들어, 3-엑소메틸렌시클로부틸), 테트라메틸시클로프로필 (예를 들어, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필) 및 메틸시클로부틸 (예를 들어, 1-메틸시클로부틸)이 있다. 그 밖의 예로는 디메틸시클로부틸 (예를 들어, 3,3-디메틸시클로부틸), 디플루오로시클로부틸 (예를 들어, 3,3-디플루오로시클로부틸), 메틸시클로펜틸 (예를 들어, 1-메틸시클로펜틸)이 있다. 추가의 예로는 옥소시클로부틸 (예를 들어, 3-옥소-시클로부틸)이 있다.

R₂일 수 있는 C_3-8 시클로알케닐기의 예로는 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알케닐기 (방향족기가 아님), 예를 들어 시클로헥스-2,3-에닐과 같은 시클로헥세닐이 있다.

본 발명자들은 R₁이 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 2'-플루오로에틸, 특히 플루오로메틸인 것을 더 선호한다.

바람직하게는, R₂는 메틸, 메틸렌 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알케닐이다. 대안적인 양태에 있어서, R₂는 3-옥소시클로부틸과 같은 옥소에 의해 치환될 수 있는 C_3-8 시클로알킬 또는 C_3-8 시클로알케닐이다.

본 발명자들은 R₂가 하나 이상의 메틸기 및/또는 할로겐기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C_3-8 시클로알킬인 것을 더 선호한다. 특히, 본 발명자들은 R₂가 하나 이상의 메틸 또는 염소기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C_3-6 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 C_3-4 시클로알킬인 것을 더 선호한다.

또한, 본 발명자들은 R₂가 메틸렌에 의해 치환된 C_3-6 시클로알킬인 것을 더 선호한다.

1세트의 바람직한 화합물에 있어서, R₂는 기껏해야 하나의 메틸기 또는 염소기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는, R₂는 특히 1-위치에서 하나의 메틸기, 예를 들어 1-메틸 시클로프로필 또는 1-메틸-시클로부틸에 의해 치환된다.

또 다른 세트의 바람직한 화합물에 있어서, R₂는 하나 이상의 메틸기, 예를 들어 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필에 의해 치환된다.

본 발명자들은 R₃가 메틸, 특히 α 배열의 메틸인 것을 더 선호한다.

R₄ 및 R₅가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 불소 또는 염소, 특히 수소 또는 불소인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R₄ 및 R₅ 둘 모두가 불소인 화합물이다.

바람직하게는,

는 이중 결합이다.

본 발명은 상기 언급된 특정하고 바람직한 기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

화학식(I)의 바람직한 화합물은 다음과 같다:

17α-(시클로부틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(시클로펜틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(2,2-디클로로-1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오 로메틸 에스테르;

17α-(2,2-디클로로시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(3-메틸렌시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(2-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디플루오로시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로펜틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(3-옥소시클로부틸카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르.

한 가지 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르.

또 다른 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르.

또 다른 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르.

화학식(I)의 화합물은 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 능력 및 장기 지속 효과를 지니면서 상기 수용체를 통해 반응을 유도하는 능력에 의해 입증된, 잠재적으로 유리한 항염증 또는 항알레르기 효과를 특히 국소 투여시에 나타낸다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 특히 1일-1회 요법으로 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환을 치료하는 데에 유용하다.

본 발명의 화합물이 유용한 질병 상태의 예로는 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 소양증 및 과민반응과 같은 피부병; 천식 (알레르겐 유도된 천식 반응을 포함함), 비염 (고초열을 포함함), 비폴립 (nasal polyp), 만성 폐쇄성 폐질환, 간질성 폐질환 및 섬유증과 같은 코, 인후 또는 폐의 염증 질환; 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장질환; 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질병이 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 결막 및 결막염의 치료에 사용될 수 있다.

당업자는 본 명세서에 사용된 치료라는 용어가 확립된 질병의 치료 뿐만 아니라 예방도 포함하는 것으로 인식할 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은, 특히 1일-1회 요법에서, 특히 항염증제 및 항알레르기제로서 인간 의약 또는 수의약에 유용하다.

따라서, 특히 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환에 걸린 환자의 치료에서 인간 의약 또는 수의약에 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 본 발명의 추가의 양태로 제공된다. 1일-1회 투여용 약제학적 조성물이 특히 관심의 대상이다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 특히 1일-1회 요법으로 염증 질환 및/또는 알레르기성 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도가 제공된다.

추가의 양태 또는 또 다른 양태에 있어서, 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 특히 1일-1회 투여로 인간 또는 동물 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 염증성 질환 및/또는 알레르기성 질환에 걸린 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 포뮬레이션될 수 있으며, 따라서 본 발명은 이의 범위내에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을, 요망되는 경우 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하여 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 협측, 설하, 비경구, 국소 또는 직장 투여용으로, 특히 국소 투여용으로 포뮬레이션될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 국소 투여란 통기 (insufflation) 및 흡입 (inhalation)을 포함한다. 다양한 타입의 국소 투여용 제제의 예로는 연고, 로션, 크림, 젤, 포말, 경피 패치에 의한 전달용 제제, 분말, 스프레이, 에어로졸, 흡입 장치 또는 통기 장치에 사용되는 캡슐 또는 카트리지 또는 적제 (예를 들어, 점안제 또는 점비제), 분무용 용액/현탁액, 좌약, 페서리 (pessary), 정체 관장제 및 씹거나 빨아먹는 정제 또는 펠레트 (예를 들어, 아프타성 궤양 치료용) 또는 리포솜 또는 마이크로캡슐화 제제가 있다.

폐에 국소 투여하기 위한 유리한 조성물로는 건조 분말 조성물 및 스프레이 조성물이 있다.

예를 들어, 폐에 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 흡입 장치 또는 통기 장치에 사용되는 캡슐 및 카트리지로 제공될 수 있다. 포뮬레이션은 일반적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스를 함유한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍ 내지 10㎎의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 함유하거나 또 다른 활성 성분과 함께 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 부형제없이 제공될 수 있다. 포뮬레이션을 패키징하는 것은 단위 용량 또는 다회 용량 전달을 위해 적합할 수 있다. 다회 용량 전달의 경우, 포뮬레이션은 사전 계량되거나 (예를 들어, Diskus (참조: GB 2242134) 또는 Diskhaler (참조: GB 2178965, 2129691 및 2169265)), 사용시에 계량될 수 있다 (예를 들어, Turbuhaler (참조: EP 69715)). 다회 용량 장치의 예는 Rotahaler (참조: GB 2064336)이다. Diskus 흡입 장치는 길이를 따라 이격된 다수의 함요부를 지닌 베이스 시트 (base sheet) 및 다수의 용기를 형성하도록 베이스 시트에 밀폐식이지만 벗겨질 수 있게 밀봉된 리드 시트 (lid sheet)로부터 성형된 기다란 스트립을 포함하며, 각각의 용기는 바람직하게는 락토오스와 배합된 화학식(I)의 화합물을 함유하는 흡입식 포뮬레이션을 함유한다. 바람직하게는, 스트립은 두루마리로 권취되기에 충분히 가요성이다. 리드 시트 및 베이스 시트는 바람직하게는 서로에 대해 밀봉되지 않은 리딩 단부를 지니며, 상기 리딩 단부의 하나 이상은 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 및 리드 시트 사이의 밀폐식 밀봉은 전장에 걸쳐있다. 리드 시트는 바람직하게는 상기 베이스 시트의 제 1 단부로부터 길이 방향으로 베이스 시트로부터 벗겨질 수 있다.

가압되지 않고 협강을 통해 건조 분말로서 폐에 국소 투여되도록 되어있는 약제학적 포뮬레이션 (특히, 부형제가 없거나, 락토오스 또는 전분, 특히 락토오스와 같은 희석제 또는 담체와 포뮬레이션된 형태)이 특히 관심의 대상이다.

스프레이 조성물은 예를 들어 적절하게 액화된 추진제의 사용과 함께 계량된 용량 흡입장치와 같은 가압된 팩으로부터 전달되는 수용액 또는 수성 현탁액으로서 또는 에어로졸로서 포뮬레이션될 수 있다. 흡입용으로 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로 화학식(I)의 화합물 및 적합한 추진제를 함유하는데, 상기 추진제로는 예를 들어 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들이 혼합물이 있다. 에어로졸 조성물은 당 분야에 널리 공지된 추가의 포뮬레이션 부형제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴과 같은 계면활성제 및 에탄올과 같은 조용매(cosolvent)를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 포뮬레이션의 하나의 예는 부형제가 없으며, 화학식(I)의 화합물 (바람직하게는 형태 1과 같은 비용매화된 형태) (또 다른 치료학적 활성 성분과 배합되거나 배합되지 않음) 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된 추진제로 구성되거나 이들을 필수 성분으로 한다. 포뮬레이션의 또 다른 예는 화학식(I)의 미립성 화합물, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된 추진제, 및 WO94/21229에 기재된 올리고락트산 또는 이의 유도체와 같은 추진제에서 가용성인 현탁제를 포함한다. 바람직한 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다. 본 명세서 중의 특정 부분에 언급된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄과 용매화물을 형성하지 않는 것으로 여겨진다. 가압된 포뮬레이션은 일반적으로 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 폐쇄된 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 유지되고, 마우스피스를 갖춘 액츄에이터에 끼워진다.

흡입 투여용 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 지닌다. 기관지계로 투여하기 위한 최적 입자 크기는 보통 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 크기가 20㎛ 보다 큰 입자는 일반적으로 흡입시 좁은 기도에 도달하기에 너무 크다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 생성된 화학식(I)의 화합물의 입자는 미분화와 같은 통상의 수단에 의해 크기가 감소될 수 있다. 바람직한 분획은 공기 분류 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질이며, 예를 들어 초음파 방사선의 존재하에 연속 유동 셀에서 액체 용매 중의 약제로서의 화학식(I)의 화합물의 유동 용액을 상기 약제에 대한 유동 액체 역용매와 혼합하는 것을 포함하는 방법 (예: 국제 특허 출원 PCT/GB99/04368)에 의해 제조되거나, 액체 용매 중의 물질의 용액 스트림 및 상기 물질에 대한 액체 역용매 스트림을 상기 스트림이 와류의 형성을 통해 철저히 혼합되어 물질의 결정질 입자의 침전이 유도되도록 축 배출구를 지닌 원통형 혼합 챔버내로 비스듬하게 넣는 것을 포함하는 방법 (예: 국제 특허 출원 PCT/GB00/04237)에 의해 제조된다. 락토오스와 같은 부형제가 사용되는 경우, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 본 발명에 속하는 흡입되는 약제 보다 훨씬 크다. 부형제가 락토오스인 경우, 이는 전형적으로 분쇄된 락토오스로서 존재하며, 여기서 락토오스 입자의 85% 이하는 60 내지 90㎛의 MMD를 갖고, 15% 이상은 15㎛ 미만의 MMD를 갖는다.

코에 국소 투여되는 포뮬레이션 (예를 들어 비염 치료용)은 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 가압된 에어로졸 포뮬레이션 및 수성 포뮬레이션을 포함한다. 가압되지 않고 비강에 국소 투여되도록 되어 있는 포뮬레이션이 특히 관심의 대상이다. 포뮬레이션은 이를 위해 바람직하게는 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코에 투여되는 수성 포뮬레이션에는 완충제, 긴장도 조절제 등과 같은 통상적인 부형제가 제공될 수 있다. 또한, 수성 포뮬레이션은 분무에 의해 코에 투여될 수 있다.

그 밖의 가능한 제공형태는 다음과 같다:

연고, 크림 및 젤은 예를 들어 적당한 증점제 및/또는 젤화제 및/또는 용매를 첨가하며 수성 베이스 또는 유성 베이스를 사용하여 포뮬레이션될 수 있다. 이러한 베이스로는 예를 들어 물 및/또는 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 낙화생유 또는 피마자유와 같은 식물성 오일, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매가 있을 수 있다. 베이스의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 젤화제로는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 에멀젼화제가 있다.

로션은 수성 베이스 또는 유성 베이스를 사용하여 포뮬레이션될 수 있고, 이는 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 또한 함유한다.

외용 분말은 임의의 적합한 분말 베이스, 예를 들어 활석, 락토오스 또는 전분의 보조를 받아서 형성될 수 있다. 적제는 하나 이상의 분산제, 용해제, 현탁제 또는 방부제를 또한 포함하는 수성 베이스 또는 비수성 베이스를 사용하여 포뮬레이션될 수 있다.

유리하게는, 본 발명의 포뮬레이션은 적합한 완충제를 첨가함으로써 완충될 수 있다.

본 발명에 따른 국소용 조성물 중의 화학식(I)의 활성 화합물의 비율은 제조하려는 포뮬레이션의 정확한 타입에 좌우되지만, 일반적으로 0.01 내지 10 중량%의 범위내이다. 그러나, 일반적으로 대부분의 제제 타입의 경우, 유리하게는 사용되는 비율이 0.005 내지 1%, 바람직하게는 0.01 내지 0.5% 이다. 그러나, 흡입 또는 통기용 분말에 있어서 사용되는 비율은 0.1 내지 5% 이다.

에어로졸 포뮬레이션은 각각의 계량된 용량 또는 에어로졸의 "퍼프 (puff)"가 20㎍ 내지 2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍ 내지 500㎍의 화학식(I)의 화합물을 함유하도록 조정되는 것이 바람직하다. 투여는 1일 1회 또는 1일 수 회, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 8회로 수행될 수 있으며, 매회 1개, 2개 또는 3개의 분량을 제공한다. 에어로졸에 의한 전체 1일 용량은 100㎍ 내지 10㎎, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000㎍ 이다. 전체 1일 용량 및 캡슐 및 카트리지에 의해 흡입장치 또는 통기장치로 전달되는 계량된 용량은 일반적으로 에어로졸 포뮬레이션에 의해 전달되는 용량의 두 배이다.

국소 제제는 환부에 1일 1회 이상의 도포에 의해 투여될 수 있으며; 피부 영역에 걸쳐 밀봉 붕대가 유리하게 사용될 수 있다. 연속 전달 또는 장기간 전달은 접착성 저장소 시스템에 의해 달성될 수 있다.

체내 투여를 위해, 본 발명의 따른 화합물은 예를 들어 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위한 통상적인 방식으로 포뮬레이션될 수 있다. 경구 투여용 포뮬레이션으로는 시럽, 엘릭서, 분말, 과립, 정제 및 캡슐이 있으며, 이들은 전형적으로 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 현탁제, 에멀젼화제, 방부제, 완충염, 착향제, 착색제 및/또는 감미제를 적합한 경우에 함유한다. 그러나, 단위 제형이 하기 설명되는 바와 같이 바람직하다.

체내 투여용 제제의 바람직한 형태는 복용 단위 제형, 즉 정제 및 캡슐이다. 이러한 복용 단위 제형은 본 발명의 화합물을 0.1㎎ 내지 20㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎ 함유한다.

본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 전신적 부신-피질 요법이 처방되는 환자에게 체내 투여에 의해 제공될 수 있다.

일반적으로, 체내 투여용 제제는 관련된 제제 타입에 따라 0.05 내지 10%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 1일 용량은 치료하려는 질환, 요망되는 치료 기간에 따라 0.1㎎ 내지 60㎎, 예를 들어 5 내지 30㎎로 달라질 수 있다.

지효성 또는 장용피 포뮬레이션이 특히 염증성 장질환의 치료에 유리할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 또한 또 다른 치료적 활성제, 예를 들어 β₂-아드레날린수용체 효능제, 항히스타민제 또는 항알레르기제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 용매화물을 또 다른 치료적 활성제, 예를 들어 β₂-아드레날린수용체 효능제, 항히스타민제, 항알레르기제 또는 항콜린작용제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

β₂-아드레날린수용체 효능제의 예로는 살메테롤 (예를 들어, 지나포에이트로서), 살부타몰 (예를 들어, 설페이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 페노테롤 또는 테르부탈린 (예를 들어, 설페이트로서)이 있다. 장기간 작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제가 바람직한데, 특히 24시간에 걸쳐 치료 효과를 나타내는 것들이 바람직하다.

특히 바람직한 장기간 작용성 β₂-아드레날린수용체 효능제는 하기 화학식(X)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

m은 2 내지 8의 정수이고;

n은 3 내지 11, 바람직하게는 3 내지 7의 정수이고;

단, m + n은 5 내지 19, 바람직하게는 5 내지 12이고;

R¹¹은 -XSO₂NR¹⁶R¹⁷이고;

여기서, X는 -(CH₂)_p- 또는 C_2-6 알케닐렌이고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C(O)NR¹⁸R¹⁹, 페닐, 및 페닐(C_1-4알킬)- 로부터 선택되거나,

R¹⁶과 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원 질소 함유 고리를 형성하고, R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 히드록시 치환된 C_1-6알콕시, -CO₂R¹⁸, -SO₂NR¹⁸R¹⁹, -CONR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)R¹⁹, 또는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 수소, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 페닐, 및 페닐(C _1-4알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;

p는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고;

R¹² 및 R¹³은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로, 페닐, 및 C_1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 수소 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R¹⁴ 및 R¹⁵내의 전체 탄소 원자 갯수는 4개 이하이다.

화학식(I)의 화합물에 있어서, 기 R¹¹은 바람직하게는 -O-(CH₂)_n- 링크에 대해 메타-위치에 부착된다.

R¹¹은 바람직하게는 -SO₂NR¹⁶R¹⁷이고, 여기서 R¹⁶ 및 R¹⁷은 수소 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 R¹¹은 -SO₂NH₂ 이다.

R¹⁴ 및 R¹⁵는 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 R¹⁴ 및 R¹⁵은 둘 모두 수소이다.

m은 적합하게는 4, 5, 또는 6이고, n은 적합하게는 3, 4, 5 또는 6이다. 바람직하게는 m은 5 또는 6이고, n은 3 또는 4여서, m + n은 8, 9 또는 10, 바람직하게는 9가 된다.

화학식(X)의 더욱 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(Xa)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

R¹¹은 상기 화학식(X)에 대해 정의된 바와 같다.

화학식(X)의 또 다른 더욱 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(Xb)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

R¹¹은 상기 화학식(X)에 대해 정의된 바와 같다.

화학식(Xa) 및 화학식(Xb)의 화합물에 있어서, 기 R¹¹은 바람직하게는 각각 -O-(CH₂)_n-, -O-(CH₂)₄- 또는 -O-(CH₂)₃- 링크에 대해 메타-위치에 부착된다.

화학식(Xa) 및 화학식(Xb)의 화합물에 있어서, R¹¹은 바람직하게는 -SO₂NR¹⁶R¹⁷ 이고, 여기서, R¹⁶ 및 R¹⁷은 수소 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 R¹¹은 -SO₂NH₂- 이다.

'R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 질소 함유 고리'를 형성한다는 R¹¹의 정의에 있어서, "5원, 6원 또는 7원 질소 함유 고리"란 용어는 설폰아미드 질소 원자 및 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 다른 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 고리를 의미한다. 이러한 고리의 적당한 예로는 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 있다.

R¹¹, 특히 R¹⁶ 및 R¹⁷상의 임의적 치환기의 정의에서, "5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리"란 용어는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 완전 또는 부분 포화되거나 불포화된 5원, 6원 또는 7원 고리를 의미한다. 이러한 고리의 적당한 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 있다.

X의 정의에 있어서, "알케닐렌"이란 용어는 시스 및 트랜스 구조 둘 모두를 포함한다. 알케닐렌기의 적당한 예로는 -CH=CH-가 있다.

화학식(X), (Xa) 및 (Xb)의 화합물은 비대칭 중심, 즉 기

의 탄소 원자를 포함한다. 본 발명은 (S) 및 (R) 거울상이성질체 둘 모두를 실질적으로 순수한 형태 또는 임의의 비율로 혼합된 형태로 포함한다.

유사하게는, R¹⁴ 및 R¹⁵가 상이한 기인 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자가 비대칭 중심이고, 본 발명은 이러한 중심에서 (S) 및 (R) 거울상이성질체 둘 모두를 실질적으로 순수한 형태 또는 임의의 비율로 혼합된 형태로 포함한다.

따라서, 화학식(X), (Xa) 및 (Xb)의 화합물은 모든 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체 뿐만 아니라 임의 비율의 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식(X)의 가장 바람직한 화합물은 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드 또는 이의 염 또는 용매화물이다.

의약용으로 적합한 화학식(X), (Xa) 및 (Xb)의 화합물의 염 및 용매화물은 상대이온 또는 결합 용매가 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 상대이온 또는 결합 용매를 지닌 염 및 용매화물이 본 발명의 범위내에 속하는데, 이들은 예를 들어 화학식(X), (Xa) 및 (Xb)의 그 밖의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는데 있어서 중간체로서 사용된다.

본 발명에 따른 적당한 염으로는 유기산 또는 염기 및 무기산 또는 염기에 의해 형성된 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산 (예를 들어, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들어, 4-메틸 및 4-메톡시신남산을 포함하는, 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 히드록시나프토산 (예를 들어, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들어, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들어, 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 것이 있다. 약제학적으로 허용되는 염기염으로는 암모늄염, 나트륨 및 칼륨의 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알칼리 토금속염 및 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염이 있다.

화학식(X), (Xa) 및 (Xb)의 화합물은 하기 실시예 X를 참조로 하여 유사한 방법, 또는 당 분야에 공지된 그 밖의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식(I)의 화합물이 장기간 작용성이므로, 바람직하게는 화학식(I)의 화합물 및 장기간 작용성 β2-아드레날린성수용체 효능제를 포함하는 조성물은 1일 1회 전달되고, 각각의 용량은 조성물이 24시간 이상에 걸쳐서 호흡 질환의 치료 (예를 들어, 천식 또는 COPD, 특히 천식의 치료)에서 치료 효과를 나타내도록 선택된다.

항히스타민제의 예로는 메타피릴렌(methapyrilene) 또는 로라타딘(loratadine)이 있다. 항알레르기제의 예로는 크로모글리케이트 (예를 들어, 나트륨으로서), 케토티펜 및 네도크로밀 (예를 들어,나트륨으로서)이 있다. 항콜린성작용제의 예로는 이프라트로퓸 (예를 들어, 브롬화물로서), 티오트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸이 있다. 상기 언급된 물질의 어느 하나가 이의 대안적인 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.

그 밖의 적합한 배합물은 예를 들어 그 밖의 항염증제, 예를 들어 NSAID (예를 들어, PDE4 억제제, 류코트리엔 길항제, iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 2a 효능제) 또는 항감염제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제)가 있다.

화학식(I)의 화합물을 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 억제제와 함께 사용하는 것이 특히 관심을 끈다. 본 발명의 이러한 양태에서 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되거나 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 발견된 임의의 화합물일 수 있고, 이들은 PDE4 억제제일 뿐이며 PDE4 뿐만 아니라 PDE 패밀리의 그 밖의 구성원도 억제하는 화합물이 아니다. 일반적으로, 저친화도로 롤리프람 (rolipram)과 결합하는 형태의 IC₅₀으로 나눈 고친화도로 롤리프람과 결합하는 PDE4 촉매 형태의 IC₅₀에 관해 약 0.1 이상의 IC₅₀ 비를 지닌 PDE4 억제제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 기재의 목적상, 저친화도로 R 및 S 롤리프람과 결합하는 cAMP 촉매 부위는 "저친화도" 결합 부위 (LPDE 4)로 일컬어지고, 고친화도로 롤리프람과 결합하는 이러한 촉매 부위의 나머지 형태는 "고친화도" 결합 부위 (HPDE 4)로 일컬어진다. 용어 "HPDE4"를 인간 PDE4를 나타내기 위해 사용되는 용어 "hPDE4"와 혼동하지 말아야 한다. 초기 실험을 수행하여 [³H]-롤리프람 결합 검정을 확립하고 확인하였다. 상기 실험의 상세한 내용은 하기 상세히 설명되는 결합 검정 단락에 제공되어 있다.

본 발명에 사용되는 바람직한 PDE4 억제제는 유익한 치료적 비를 지닌 화합물, 즉, cAMP 촉매 활성을 우선적으로 억제하는 화합물인데, 여기서 상기 효소는 저친화도로 롤리프람과 결합하는 형태을 지녀서 고친화도로 폴리프람과 결합하는 형태를 억제하는 것과 명백히 관련된 부작용을 감소시킨다. 이를 나타내는 또 다른 방법은 바람직한 화합물이 저친화도로 롤리프람과 결합하는 형태의 IC₅₀으로 나눈 고친화도로 롤리프람과 결합하는 PDE4 촉매 형태의 IC₅₀에 관해 약 0.1 이상의 IC₅₀을 지니는 것이다. 이러한 표준의 추가의 정교화는 PDE4 억제제가 약 0.1 이상의 IC₅₀ 비를 지니는 것이며; 상기 비는 기질로서 1μM[³H]-cAMP를 사용하여 저친화도로 롤리프람과 결합하는 형태의 PDE4 촉매 활성을 억제하기 위한 IC₅₀에 대한 고친화도로 롤리프람과 결합하는 PDE4의 형태에 대한 1nM의 [³H]R-롤리프람의 결합과 경합하기 위한 IC₅₀ 값의 비이다.

유용한 PDE4 억제제의 예는 다음과 같다:

(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;

3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈;

시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산;

시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올];

(R)-(+)-에틸 [4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트; 및

(S)-(-)-에틸 [4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트.

가장 바람직한 PDE4 억제제는 IC₅₀ 비가 0.5 보다 큰 화합물, 특히 비가 1.0 보다 큰 화합물이다. 바람직한 화합물은 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이며; 이들은 저친화도 결합 부위에 우선적으로 결합하고, IC₅₀ 비가 0.1 이상인 화합물의 예이다.

관심을 끄는 그 밖의 화합물은 다음과 같다:

1996년 9월 3일에 발행된 미국 특허 제 5,552,438호에 기재된 화합물; 이 특허 및 여기에 기재된 화합물은 전체가 참조로서 본 명세서에 포함되어 있음. 미국 특허 제 5,552,438호에 기재된 특히 관심을 끄는 화합물인 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (실로말라스트로도 알려져 있음) 및 이의 염, 에스테르, 전구약물 또는 물리적 형태;

아스트라(Astra)로부터의 AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98); NCS-613으로 명명되는 9-벤질아데닌 유도체 (INSERM); 키로사이언스 (Chiroscience) 및 쉐링-플라우 (Schering-Plough)로부터의 D-4418; CI-1018로서 확인되는 벤조디아제핀 PDE4 억제제 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); 교와 학꼬 (Kyowa Hakko)의 벤조디옥솔 유도체 (WO 9916766); Napp으로부터의 V-11294A (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393); 로플루밀라스트 (CAS reference No 162401-32-3) 및 Byk-Gulden으로부터의 프탈라지논 (WO 9947505); 또는 T-440으로서 확인되는 화합물 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162).

포스포디에스테라아제 및 롤리프람 결합 검정

검정법 1A

단리된 인간 단핵구 PDE4 및 hrPDE (인간 재조합 PDE4)는 주로 저친화도 형태로 존재하는 것으로 측정되었다. 따라서, PDE4의 저친화도 형태에 대한 시험 화합물의 활성은 기질로서 1μM [³H]cAMP를 사용하는 PDE4 촉매 활성에 대한 표준 검정을 이용하여 평가될 수 있다 (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992).

래트 뇌 고속 상층액을 단백질원으로서 사용하였고, [³H]-롤리프람의 거울상이성질체 둘 모두를 25.6 Ci/mmol의 특정 활성으로 제조하였다. 표준 검정 조건을 cAMP의 마지막을 제외하고는 PDE 검정 조건과 동일해지도록 공지 절차로부터 변형시켰다: 50mM Tris HCl (pH 7.5), 5mM MgCl₂, 50μM 5'-AMP 및 1nM의 [³H]-롤리프람 (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992). 검정을 30℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응을 종결하고, 결합된 리간드를 브랜델 (Brandel) 세포 수거기를 사용하여 유리 리간드로부터 분리하였다. 고친화도 결합 부위에 대한 경합을 [³H]-cAMP가 존재하지 않는다는 것을 제외하고는 저친화도 PDE 활성을 측정하기 위해 사용되는 조건과 동일한 조건하에서 평가하였다.

검정법 1B

포스포디에스테라아제 활성의 측정

PDE 활성을 공급업자 (Amersham Life Sciences)에 의해 기술된 [³H]cAMP SPA 또는 [³H]cGMP SPA 효소 검정을 이용하여 검정하였다. 반응을 실온에서 하기 성분을 함유하는 (최종 농도) 반응 완충액 0.1㎖ 중에서 96-웰 플레이트에서 수행하였다: 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM MgCl₂, 1.7mM EGTA, [³H]cAMP 또는 [³H]cGMP (약 2000 dpm/pmol), 효소 및 다양한 농도의 억제제. 검정을 1시간 동안 진행시키고, 황산아연의 존재하에서 50㎕의 SPA 이트륨 실리케이트 비드를 첨가함으로써 종결하였다. 플레이트를 진탕시키고, 실온에서 20분간 정치시켰다. 방사성표지된 생성물 형성을 신틸레이션 분광법에 의해 평가하였다.

[ ³H]R-롤리프람 결합 검정

[³H]R-롤리프람 결합 검정을 슈나이더 (Schneider) 및 그의 동료들의 방법을 변형시켜 수행하였다 [참조: Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, PP. 19-27 (1991) 및 McHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991)]. R-롤리프람은 PDE4의 촉매 부위에 결합한다 [참조: Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991)]. 결과적으로, [³H]R-롤리프람 결합에 대한 경합은 표지되지 않은 경합물질의 PDE4 억제제 효능의 독립적인 확인을 제공해준다. 검정을 하기 성분을 함유하는 (최종 농도) 0.5㎕ 완충액 중에서 30℃에서 1시간 동안 수행하였다: 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 5mM MgCl₂, 0.05% 우혈청 알부민, 2nM [³H]R-롤리프람 (5.7 x 104 dpm/pmol) 및 다양한 농도의 방사성표지되지 않은 억제제. 반응은 2.5㎖의 빙냉 반응 완충액 ([³H]-R-롤리프람이 없음)을 첨가하고 0.3% 폴리에틸렌이민에 적셔놓은 와트만 GF/B 필터를 통해 급속 진공 여과 (Brandel Cell Harvester)시킴으로써 중지시켰다. 필터를 추가의 7.5㎖의 차가운 완충액으로 세척하고, 건조시키고, 액체 신틸레이션 분광법에 의해 계수하였다.

따라서, 본 발명은 추가의 양태에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 PDE4 억제제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.

상기 언급된 배합물은 약제학적 포뮬레이션의 형태에서 사용되도록 편리하게 제공될 수 있으므로, 상기 규정된 배합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 포뮬레이션은 본 발명의 또 다른 양태를 나타낸다.

이러한 배합물의 개개의 화합물은 개별적 형태 또는 배합된 약제학적 포뮬레이션의 형태로 순차 투여 또는 동시 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적정량은 당업자가 용이하게 인식할 것이다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물은 하기 설명되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 본 발명의 또 다른 양태를 구성한다.

화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식(II)의 티오산을 알킬화시키는 것을 포함한다:

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및

는 상기에 정의된 바와 같다.

이러한 방법에서, 화학식(II)의 화합물은 표준 조건하에서 예를 들어 적당한 알킬 또는 할로알킬 할라이드와 반응할 수 있다.

R₁이 플루오로메틸인 경우, 바람직한 할로알킬 할라이드 시약은 브로모플루오로메탄이다.

화학식(II)의 화합물은, 예를 들어 쥐. 에이치. 필립스 (G. H. Phillipps) 등의 문헌 [(1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729]에 기재된 방법을 이용하여, 하기 화학식(III)의 상응하는 17α-히드록실 유도체로부터 제조될 수 있다:

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및

는 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, 화학식(III)의 화합물은 화학식 R₂COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체, 예를 들어 활성화된 에스테르, 무수물 또는 할라이드 (예를 들어, 산 클로라이드)와 반응할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서 일반적으로 디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 함께 수행될 수 있다.

화학식(III)의 화합물은 GB 2088877B에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 화학식(III)의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해서도 제조될 수 있다:

단계(a)는 화학식(IV)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 단계(a)는 메탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하는 용매의 존재하에서 수행된다. 예를 들어, 수율 및 처리량을 향상시키기 위해, 바람직한 용매는 메탄올, 물 또는 테트라히드로푸란, 더욱 바람직하게는 물 또는 테트라히드로푸란, 특히 용매로서의 물 및 테트라히드로푸란이다. 또한, 디옥산 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르는 임의로 (및 바람직하게는) 물과 함께 사용될 수 있는 바람직한 용매이다. 바람직하게는, 용매는 출발 물질의 양 (1wt.)에 대해 3 내지 10vol, 보다 바람직하게는 4 내지 6vol, 특히 5vol의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 산화제는 출발 물질의 양에 대해 1 내지 9 몰당량으로 존재한다. 예를 들어, 과요오드산의 50% w/w 수용액이 사용되는 경우, 산화제는 출발 물질의 양 (1wt.)에 대해 1.1 내지 10wt, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 3wt., 특히 1.3wt.의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 산화 단계는 화학적 산화제를 사용하는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 요오드산 또는 이의 염이다. 가장 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 과요오드산 나트륨, 특히 과요오드산이다. 대안적으로 (또는 또한), 산화 단계는 임의의 적합한 산화 반응, 예를 들어 공기 및/또는 산소를 이용하는 반응을 포함할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 산화 반응이 공기 및/또는 산소를 이용하는 경우, 상기 반응에서 사용된 용매는 바람직하게는 메탄올이다. 바람직하게는, 단계(a)는 실온 또는 약간 따뜻한 온도, 즉 약 25℃에서 2시간 동안 시약을 인큐베이션하는 것을 포함한다. 화학식(V)의 화합물은 역용매를 첨가함으로써 반응 혼합물로부터 재결정화에 의해 단리될 수 있다. 화학식(V)의 화합물에 대한 적합한 역용매는 물이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 화학식(V)의 화합물이 물과 같은 역용매를 첨가함으로써 침전되는 조건을 조절하는 것이 매우 바람직하다는 것을 발견하였다. 재결정화가 냉각수 (예를 들어, 0 내지 5℃의 물/얼음 혼합물)를 사용하여 수행되는 경우, 보다 우수한 역용매 특성이 예상될 수 있을 지라도, 본 발명자들은 생성된 결정질 생성물이 매우 부피가 크고, 연질 젤과 유사하고, 여과하기가 매우 어렵다는 것을 발견하였다. 이론에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이러한 저밀도 생성물이 결정 격자내에 대량의 용매화된 용매를 함유한다고 믿는다. 대조적으로, 약 10℃ 이상의 조건이 사용되는 경우 (예를 들어, 주위 온도 부근), 매우 용이하게 여과되는 모래 같은 컨시스턴시 (consistency)의 과립 생성물이 생성된다. 이러한 조건하에서, 결정화는 전형적으로 약 1시간 후에 시작되고, 전형적으로 수 시간 (예를 들어, 2시간)내에 완결된다. 이론에 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이 과립 생성물이 결정 격자내에 용매화된 용매를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다고 믿는다.

단계(b)는 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 같은 적합한 커플링제와 함께 황화수소 가스를 사용하여 카르복실산을 카르보티오산으로 전환시키기에 적합한 시약을 첨가하는 것을 전형적으로 포함한다.

생리학적으로 허용되지 않는 화학식(I)의 화합물의 용매화물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 용매화물의 장점은 이러한 물질이 우수한 항염증 특성, 예측가능한 약물동태학적 및 약물동력학적 거동, 관심을 끄는 부작용 프로파일 (예를 들어 프로게스테론 수용체에 비해 글루코코르티코이드 수용체에 대한 증가된 선택성 및/또는 트랜스액티베이션에 비해 글루코코르티코이드 수용체 매 개된 트랜스리프레션에 대한 증가된 선택성에 의해 입증됨)을 나타내는 것으로 여겨지며, 인간 환자의 편리한 치료법과 양립할 수 있다는 사실을 포함한다. 추가의 장점은 상기 물질이 용이한 제조 및 저장을 가능하게 해주는 바람직한 물리적 및 화학적 특성을 지닌다는 사실을 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 제한적이지 않은 실시예에 의해 예시된다.

일반절차

LCMS를 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 컬럼 (3.3㎝ x 4.6㎜ ID)상에서 0-0.7분 0%B, 0.7-4.2분 100%B, 4.2-5.3분 0%B, 5.3-5.5분 0%B의 용리 구배를 이용하여 3㎖/분의 유량으로 물 중의 0.1% HCO₂H 및 0.01M 암모늄 아세테이트 (용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.05% HCO₂H 5% 물 (용매 B)로 용리를 수행하였다. 질량 스펙트럼을 전기분무 포지티브 및 네거티브 모드 (ES+ve 및 ES-ve)를 이용하여 Fisons VG Platform 분광계로 기록하였다.

중간체

중간체 1: 17α-(시클로부틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

무수 디클로로메탄 (20㎖) 및 트리에틸아민 (0.88㎖, 6.32mmol) 중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 (GB 2088877B에 기술된 절차에 따라 제조됨) (1g, 2.42mmol)의 용액을 약 2분에 걸쳐 무수 디클로로메탄 (5㎖) 중의 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.72㎖, 6.31mmol)의 용액으로 질소하에서 5℃ 미만에서 처리하였다. 용액을 5℃ 미만에서 45분간 교반한 후, 디클로로메탄 (20㎖)으로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 용액 (20㎖), 1M 염산 (20㎖) 및 물 (20㎖)로 연속하여 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜 아세톤 (30㎖) 중에 용해된 회백색의 포움(foam)(1.47g)을 수득하고, 1-메틸피페라진 (1㎖, 9mmol)로 처리하였다. 2.5시간 후에, 용액을 2M 염산 (55㎖) 및 얼음 (55㎖)의 교반 혼합물에 서서히 첨가하고, 침전물을 수거하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (1.12g, 93.5%)로서 수득하였다: LCMS 체류 시간 3.79 분, m/z 495 MH⁺

중간체 2: 17α-(시클로펜틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.00 분, m/z 509 MH⁺

중간체 3: 17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.17 분, m/z 523 MH⁺

중간체 4: 17α-(시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.65 분, m/z 481 MH⁺

중간체 5: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.75 분, m/z 495 MH⁺

중간체 6: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.12 분, m/z 537 MH⁺

중간체 7: 17α-(2,2-디클로로-1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.20 분, m/z 563,565 MH⁺

중간체 8: 17α-(2,2-디클로로시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.14 분, m/z 549,551 MH⁺

중간체 9: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(3-메틸렌시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.10 분, m/z 507 MH⁺

중간체 10: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(2-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.90 분, m/z 495 MH⁺

중간체 11: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.13 분, m/z 509 MH⁺

중간체 12: 6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.09 분, m/z 523 MH⁺

중간체 13: 6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디플루오로시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.78 분, m/z 531 MH⁺

중간체 14: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로펜틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.05 분, m/z 523 MH⁺

중간체 15: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(3-옥소시클로부틸카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산

중간체 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.41 분, m/z 509 MH⁺

실시예

실시예 1: 17α-(시클로부틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

탄산수소나트륨 (112㎎, 1.33mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6㎖) 중의 중간체 1 (600㎎, 1.21mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 질소하에서 -20℃로 냉각시켰다. 브로모플루오로메탄 (0.15㎖, 2.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸아민 (0.6㎖, 5.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 15분간 교반시킨 후, 격렬하게 교반된 2M 염산 (25㎖)에 첨가하였다. 물 (75㎖)을 첨가하고, 30분 더 교반시킨 후에 백색 침전물을 수거하고, 진공에서 건조시켰다 (606mg). 이 물질을 실리카겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물 (520㎎, 81%)로서 수득하였다: LCMS 체류 시간 3.67 분, m/z 527 MH⁺

실시예 2: 17α-(시클로펜틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 2로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.92 분, m/z 541 MH⁺

실시예 3: 17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 3으로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.02 분, m/z 555 MH⁺

실시예 4: 17α-(시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 4로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.54 분, m/z 513 MH⁺

실시예 5: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 5로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.66 분, m/z 527 MH⁺

실시예 6: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 6으로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 4.02 분, m/z 569 MH⁺

실시예 7: 17α-(2,2-디클로로-1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 7로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.79 분, m/z 595,597,599 MH⁺

실시예 8: 17α-(2,2-디클로로시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플 루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 8로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.68 분, m/z 581,583 MH⁺

실시예 9: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(3-메틸렌시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 9로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.68 분, m/z 539 MH⁺

실시예 10: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(2-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 10으로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.57 분, m/z 527 MH⁺

실시예 11: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 11로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.73 분, m/z 541 MH⁺

실시예 12: 6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

물 (1.8㎖), 벤질트리부틸암모늄 클로라이드 (35㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21㎖)을 에틸 아세테이트 (15㎖) 중의 중간체 12 (585㎎, 1.12mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (0.75㎖) 중의 브로모플루오로메탄 (0.075㎖)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 4:1의 아세토니트릴:물 중의 2% 디에틸아민의 용액 (1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 유기상을 분리하고, 0.5M 염산, 물 및 1% 중탄산나트륨 용액으로 연속하여 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물 (570㎎)을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림 고형물 (490㎎, 79%)로서 수득하였다: LCMS 체류 시간 3.75 분, m/z 555 MH⁺

실시예 13: 6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디플루오로시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 13으로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.47 분, m/z 563 MH⁺

실시예 14: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로펜틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메 틸 에스테르

실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 14로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.71 분, m/z 555 MH⁺

실시예 15: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(3-옥소시클로부틸카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르

실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 중간체 15로부터 제조하였다. LCMS 체류 시간 3.24 분, m/z 541 MH⁺

장기간 작용성 β2-아드레날린수용체 효능제의 제법

실시예 X: 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드 아세테이트

i) 디(3차-부틸) 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸이미도디카르보네이트

탄산 세슘 (70.4g)을 질소하에서 아세토니트릴 (600㎖) 중의 2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에타논 (Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8g) 및 디-t-부틸 이미노디카르복실레이트 (47.15g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 21℃에서 24시간 동안 격렬히 교반한 후, 혼합물을 물 (약 800㎖)로 희석하고, 생성물을 디에틸 에테르 (1ℓ, 이어서 200㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 약 400㎖로 농축시켰다. 백색 결정을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (24.4g)을 수득하였다

. 모액을 추가 농축시켜서 추가의 생성물 (13.8g)을 수득하였다. 세 번째 수거물 (7.1g)은 모액을 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 적합한 용리액을 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시킴으로써 수득하였다.

ii) 3차-부틸 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸카르바메이트

트리플루오로아세트산 (92㎖)을 21℃에서 디클로로메탄 (3.6ℓ) 중의 디(3차-부틸) 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸이미도디카르보네이트 (352.55g)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. NaOH 수용액 (1.75ℓ)을 첨가하고, 10분 후에, 상을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 오일로 증발시켰다. 이것을 높은 진공하에서 밤새 저장한 후, 헥산:에테르 (3:1)로 분쇄하여, 미정제 생성물 (226.61g)을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물 (122.78g)을 수득하였다. 추가의 생성물 (61.5g)은 증발 및 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용한 바이오타지 (Biotage)상에서의 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 수득하였다. LCMS RT = 3.37 분.

iii) 3차-부틸 (2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸카르바메이트

THF (28㎖) 중의 보란-디메틸 설파이드의 2M 용액을 0℃에서 질소하에서 톨루엔 (56㎖) 중의 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤의 1M 용액에 서서히 첨가하였다. THF (1.3ℓ) 중의 3차-부틸 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸카르바메이트 (108.2g)의 용액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가한 후, THF (252㎖) 중의 보란-디메틸 설파이드의 2M 용액을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 2M HCl (170㎖)을 첨가하면서 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 용액을 농축시키고, 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1 이어서 3:1)로 연속 용리하는 플래쉬 실리카겔 (800g)상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (93.3g)을 수득하였다, LCMS RT = 3.31 분.

iv) (5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온

DMF (600㎖) 중의 3차-부틸 (2R)-2-(2,2-디메틸)-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸카르바메이트 (86.37g)를 DMF (160㎖) 중의 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액, 11.9g)의 교반 현탁액에 적가하면서 내부 온도가 질소하에서 0℃로 유지되도록 냉각하였다. 혼합물을 21℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고, 2M HCl (134㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 용액을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜서, 표제 화합물 (63.55g)을 수득하였다, LCMS RT = 2.66 분.

v) 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르

3-부틴-1-올 (42.4㎖)를 질소하에서 3일간 50% 수산화나트륨 수용액 (200㎖) 중에서 1,6-디브로모헥산 (260㎖) 및 테트라부틸암모늄 비설페이트 (2.4g)와 격렬하게 교반하였다. 물 (약 700㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 100㎖)으로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 석유 에테르 (bp 40 내지 60℃) 중의 잔류물을 실리카겔의 컬럼에 로딩하고 (1.5kg), 컬럼을 석유 에테르 (bp 40 내지 60℃)로 용리한 후, 석유 에테르 (bp 40 내지 60℃) 중의 10% 디에틸 에테르로 용리하여, 표제 화합물 (103.3g)을 수득하였다

vi) (5R)-3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온

DMF (100㎖) 중의 (5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (10g)을 질소하에서 교반하고 내부 온도를 0℃로 유지하면서 DMF (50㎖) 중의 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액, 2.33g)의 교반 현탁액에 적가하였다. 교반을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 지속하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고, DMF (50㎖) 중의 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르 (14.7g)의 용액을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2M HCl (9㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 수성층을 보다 많은 디에틸 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 2회 세척하였다. 건조 (MgSO₄)시킨 후, 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르:석유 에테르 (bp 40 내지 60℃) (1:2) 중에 셋업된 실리카겔 (600g)의 컬럼상으로 로딩하였다. 컬럼을 이 혼합물, 이어서 (1:1), 이어서 디에틸 에테르로 연속 용리하여, 표제 화합물 (13.88g)을 수득하였다, LCMS RT = 3.45 분.

vii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠설폰아미드

(5R)-3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.79g)을 질소하에서 10분간 아세토니트릴:트리에틸아민 (1:1, 42㎖) 중의 3-요오도벤젠 설폰아미드 (1.4g)와 교반하였다. 큐프러스 요오다이드 (cuprous iodide) (0.083g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.192g)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 21℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 30% 에틸 아세테이트:석유 에테르 (bp 40 내지 60℃), 이어서 50%, 이어서 75%, 최종적으로 에틸 아세테이트 중에서 실리카겔 (250g) 상의 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (2.35g)을 수득하였다, LCMS RT = 3.44 분.

viii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠설폰아미드

3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠설폰아미드 (2.35g)를 수소하에서 2시간 동안 THF (30㎖) 중의 백금 옥사이드 (3.9g)와 교반하였다. 촉매를 여과 조제를 사용하는 여과에 의해 분리하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 침출하였다. 합쳐진 여액을 에틸 아세테이트 중에서 실리카겔 (200g)을 통과시키고, 용리액을 증발시켜서 표제 화합물 (2.32g)을 수득하였다, LCMS RT = 3.49 분.

ix) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠설폰아미드

3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠설폰아미드 (0.43g)을 THF (10㎖) 중에서 교반하면서 격렬한 질소 스트림으로 5분간 퍼징(purging)하였다. 칼륨 트리메틸실라노에이트 (0.43g)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 pH 6.4 포스페이트 완충액 사이에 분배시키고, 수성층을 더 많은 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:석유 에테르 (bp 40 내지 60℃) (1:1), 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 중의 10% 이어서 20% 메탄올로 연속 용리하면서 실리카겔 (60g)상에서 정제하여, 표제 화합물 (0.286g)을 수득하였다, LCMS RT = 2.56 분.

x) 3-[4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드 아세테이트

3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠설폰아미드 (0.283g)을 증발 건조시키기 전에 70℃에서 35분간 아세트산 (8㎖) 및 물 (4㎖)과 교반하였다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 재증발시켜서, 표제 화합물 (0.318g)을 수득하였다, LCMS RT = 2.34 분, ES +ve 495 (MH)⁺.

약물학적 활성

약물학적 활성을 생체내에서의 항염증 또는 항알레르기 활성을 일반적으로 예보하는 글루코코르티코이드 효능제 활성의 기능적 시험관내 검정으로 평가하였다.

기능적 검정은 케이.피.레이 (K.P.Ray) 등의 문헌[Biochem J. (1997), 328, 707-715]에 기재된 검정을 기초로 하였다. sPAP (분비된 알칼리 포스파타아제)에 커플링된 ELAM 유전자 프로모터로부터의 NF-κB 반응성 엘리먼트를 함유하는 리포터 유전자로 안정하게 트랜스펙션된 A549 세포를 37℃에서 1시간 동안 적당한 용량의 시험 화합물로 처리하였다. 그 후, 세포를 16시간 동안 종양 괴사 인자 (TNF, 10ng/㎖)로 자극하였고, 이 시점에서 생성된 알칼리 포스파타아제의 양은 표준 비색 검정에 의해 측정하였다. EC₅₀ 값이 평가되는 용량 반응 곡선을 작도하였다.

본 시험에서, 실시예 1 내지 15의 화합물은 2nM 미만의 EC₅₀ 값을 나타내었다.

프로게스테론 수용체 활성의 스크리닝

인간 유방암 세포주 T47D는 프로게스틴에 반응하여 내인적 알칼리 포스파타아제를 상향조절하는 것으로 보고되었다 (Di Lorenzo et al., Cancer Research (1991) 51, 4470-4475). T47D 세포를 웰 당 1x10⁵개 세포의 밀도로 96 웰 플레이트내로 시딩하고, 37℃에서 밤새 성장시켰다. 스테로이드를 DMSO에 용해시키고, 세포에 첨가하고 (최종 DMSO 농도 0.7%), 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 PBS로 세척하고, RIPA 완충액 (포스페이트 완충 식염수 중의 1% IGEPAL, 0.5% Na 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)으로 용해시켰다. 알칼리 포스파타아제 활성을 1M 디에탄올아민, 0.28M NaCl, 0.5mM MgCl₂에 용해된 기질로서 p-니트로페닐포스페이트 (1.5㎎/㎖)를 사용하여 분광광도적으로 (405nm) 측정하였다. EC₅₀ 값이 평가되는 용량 반응 곡선을 작도하였다.

실시예 5 및 11을 상기 스크리닝법에 따라 프로게스테론 활성에 대해 시험하고, 선택성을 글루코코르티코이드 수용체에서의 ED₅₀에 의해 프로게스테론 수용체에서의 ED₅₀을 나눔으로써 측정하였다. 실시예 5의 선택성은 353 (플루티카손 프로피오네이트 (선택성 = 57)와 비교하라) 이었고, 실시예 11의 선택성은 1230 (플루티카손 피로피오네이트 (선택성 = 107)와 비교하라) 이었다.

명세서 및 하기 청구의 범위 전반에 걸쳐서, 별다른 기재가 없는 한, '포함하다'라는 용어 및 이의 파생어 '포함하는' 및 '포함하여'는 적시된 정수 또는 단계 또는 정수군을 포함함을 의미하지만 임의의 그 밖의 정수 또는 단계 또는 정수군을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에 기재된 특허 및 특허 출원은 본 명세서에 참조로서 포함되어 있다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 용매화물:

상기 식에서,

R₁은 C_1-6 할로알킬이고;

R₂는 옥소, 메틸, 메틸렌 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_3-8 시클로알킬이고;

R₃는 메틸 (α또는 β 배열일 수 있음)이고;

R₄ 및 R₅는 각각 할로겐이고;

는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
제 1항에 있어서, R₂가 메틸, 메틸렌 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_3-8 시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R₂가 메틸 및 염소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C_3-6 시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R₁이 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸 또는 2'-플루오로에틸임을 특징으로 하는 화합물.
제 4항에 있어서, R₁이 플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R₄ 및 R₅가 동일하거나 상이하고, 각각 불소 또는 염소임을 특징으로 하는 화합물.
제 7항에 있어서, R₄ 및 R₅ 둘 모두가 불소임을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
가 이중 결합임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물이,

17α-(시클로부틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(시클로펜틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르; 또는 이들 중 어느 하나의 용매화물임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물이,

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(2,2-디클로로-1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

17α-(2,2-디클로로시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(3-메틸렌시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(2-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르; 또는 이들 중 어느 하나의 용매화물임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물이 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로부틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 또는 이의 용매화물임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물이,

6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디플루오로시클로부틸카르보닐)옥시-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로펜틸카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르;

6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(3-옥소시클로부틸카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르; 또는 이들 중 어느 하나의 용매화물임을 특징으로 하는 화합물.
염증 질환, 알레르기성 질환 또는 이들 둘 모두의 질환의 치료를 위한 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는, 염증 질환, 알레르기성 질환 또는 이들 둘 모두의 질환을 치료하기 위한 의약.
제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 포함하는, 염증 질환, 알레르기성 질환 또는 이들 둘 모두의 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로 카본을, 계면활성제, 조용매(cosolvent) 또는 이들 둘 모두와 배합되거나 배합되지 않은 형태로 포함하는, 염증 질환, 알레르기성 질환 또는 이들 둘 모두의 질환을 치료하기 위한 약제학적 에어로졸 포뮬레이션.
제 17항에 있어서, β₂-아드레날린수용체 효능제, 항히스타민제, 항알레르기제, 항콜린작용제, 항감염제 및 항염증제로 구성된 군으로부터 선택되는 또 다른 치료학적 활성제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 19항에 있어서, 상기 β₂-아드레날린수용체 효능제가 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 페노테롤 및 테르부탈린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
제 19항에 있어서, 상기 β₂-아드레날린수용체 효능제가 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드, 또는 이의 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 19항에 있어서, 또 다른 치료학적 활성제가 항히스타민제임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 23항에 있어서, 상기 항히스타민제가 메타피릴렌(methapyrilene) 또는 로라타딘(loratadine)임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 23항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
하기 화학식(II)의 화합물을 알킬화시키는 것을 포함하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및
는 제 1항에 정의된 바와 같다.
제 27항에 있어서, 알킬화가 화학식(II)의 화합물을 C_1-6 할로알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식(II)의 화합물:

상기 식에서, R₂, R₃, R₄, R₅ 및
는 제 1항에 정의된 바와 같다.
제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는, 코의 염증 질환 치료용 의약.
제 30항에 있어서, 코의 염증 질환이 비염임을 특징으로 하는 의약.
제 30항에 있어서, 코의 염증 질환이 비폴립(nasal polyp)임을 특징으로 하는 의약.
제 30항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 국소 투여됨을 특징으로 하는 의약.
코에 국소 투여하기 위한, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약제 조성물.
제 34항에 있어서, 조성물이 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 가압된 에어로졸 포뮬레이션임을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 34항에 있어서, 조성물이 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 수성 포뮬레이션임을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 34항에 있어서, 포뮬레이션이 비-가압되고, 비강에 국소적으로 투여되기에 적합화됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 37항에 있어서, 희석제 또는 담체로서 물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 38항에 있어서, 완충제, 긴장도 조절제 또는 이들 둘 모두를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 34항에 있어서, 수성 포뮬레이션이 분무에 의해 코로 투여됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물이 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 또는 이의 용매화물임을 특징으로 하는 화합물.