"Stéroïdes doux exerçant une activité anti-inflammatoire" <EMI ID=1.1>
doux exerçant une activité anti-inflammatoire, des compositions pharmaceutiques contenant ces stéroïdes doux, de nouveaux produits chimiques intermédiaires utiles dans la préparation de ces stéroïdes, de même que des procédés de préparation de ces stéroïdes et de ces produits intermédiaires.
Des prédictions heureuses formulées sur une base
<EMI ID=2.1>
à de nouveaux médicaments, constituent l'objectif principal des chercheurs élaborant ces médicaments. A cet effet, on prend habituellement en considération une molécule bioactive connue comme base de modification structurale, soit par la méthode des groupes ou des fractions biofonctionnelles, soit encore en modifiant les propriétés physicochimiques générales de la molécule. Dès lors, l'objectif principal a été de concevoir, de synthétiser et de pratiquer des essais sur de nouveaux composés d'une structure analogue à celle de la molécule bioactive de base, ces composés ayant toutefois de meilleures propriétés thérapeutiques et/ou pharmacocinétiques.
Bien que des fractions "vulnérables" aient été reconnues comme fractions dont le rôle est la bioinactivation ou l'élimination métabolique du médicament lorsque celui-ci a joué son rôle, lors du processus d'élaboration de médicaments, on a accordé peu ou
pas d'attention à la conception rationnelle de l'élimination métabolique des médicaments. Il en a été ainsi en dépit du fait que la toxicité d'un certain nombre de molécules bioactives est due à leur plus longue demi-vie d'élimination, à leur plus forte stabilité ou à d'autres facteurs intervenant dans des tentatives entreprises en vue d'accroître leur activité. Les médicaments et, en particulier, leurs processus métaboliques contribuent à la manifestation de différents processus toxiques par la formation de métabolites actives. Le phénomène d'activation métabolique se manifestant dans des produits intermédiaires réactifs établissant une liaison covalente avec les macromolécules des tissus, constitue l'étape initiale de la détérioration des cellules.
Il est également évident que la plupart des métabolites toxiques ne survivent pas suffisamment longtemps pour être excrétées et identifiées ; dès lors, des études entreprises sur les métabolites stables peuvent conduire
à des informations erronées.
Il est clair que, pour éviter et/ou atténuer les problèmes de toxicité que posent les médicaments, l'élimination métabolique de ces derniers doit être prise en considération
dès les premiers stades du processus d'élaboration des médicaments. Cette remarque est particulièrement vraie si l'on considère que le corps peut attaquer et modifier chimiquement
des structures très stables et que, même si un médicament est excrété à 95% sans être modifié, la petite portion restante
pourra être et sera très vraisemblablement la cause d'une toxicité.
Les "médicaments doux" peuvent être définis comme des composés chimiques et biologiquement actifs (médicaments) dont
la structure pourrait ressembler à celle de médicaments actifs connus (analogues doux) ou qui pourraient être des structures
d'un type tout à fait nouveau, cependant que ces médicaments
sont tous caractérisés par une destruction prévisible in vivo
(métabolisme) en fractions non toxiques après avoir joué leur rôle thérapeutique. L'élimination métabolique des médicaments
doux a lieu à une vitesse réglable et de manière prévisible.
La Demanderesse a découvert cinq classes majeures de médicaments doux. Une des classes les plus utiles est celle des "métabolites inactives" que l'on peut avantageusement utiliser <EMI ID=3.1>
ressants. Selon cette méthode, on part d'une métabolite inactive connue d'un médicament ou d'une classe de médicaments, puis on modifie la métabolite de telle sorte que sa structure
(isostérique et/ou isoélectronique) ressemble à celle du médicament actif (c'est-à-dire l'activation), après quoi on élabore
le métabolisme des espèces activées pour aboutir à la métabolite inactive de départ lorsque le médicament a joué son rôle thérapeutique souhaité et ce, sans ou 'il se forme des produits intermédiaires toxiques (c'est-à-dire un métabolisme prévisible).
En outre, la méthode aux métabolites inactives permet de régler la vitesse du métabolisme et les propriétés pharmacocinétiques par manipulation moléculaire au stade de 1 ' activation. De
même, si l'on ne connaît aucune métabolite inactive utile,
on peut en élaborer une en introduisant des groupes transporteurs dans des fractions structurales non critiques.
La Demanderesse a à présent appliqué - sa méthode
aux métabolites inactives au cas des glucocorticostérotdes
<EMI ID=4.1>
cas de l'hydrocortisone, une de ses métabolites inactives principales, à savoir l'acide cortiénique, c'est-à-dire l'acide
<EMI ID=5.1>
utilisée comme point de départ et elle a été activée par l'introduction de substituants non toxiques appropriés dans
<EMI ID=6.1>
avoir joué leur rôle thérapeutique., un clivage in vivo en métabolite inactive de départ et autres fractions non toxiques.
<EMI ID=7.1>
formule structurale :
<EMI ID=8.1>
dans laquelle :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
atomes de carbone, un groupe cycloalcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant 2 à 10 atomes de carbone, ces groupes pouvant être substitués ou non et les
<EMI ID=11.1>
d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio, un croupe alkyl inférieur-sulfinyle, un croupe
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
(alkyle contenant
1 à 10 atomes de carbone) et un groupe
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
(alkyle contenant
<EMI ID=16.1>
benzyle ou.. un groupe phényle substitué ou non, les substituant. étant choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, <EMI ID=17.1>
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone., un groupe phényle ou un groupe
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
phényle substitué ou non, les substituants étant choisis parmi le groupe comprenant les substituants définis ci-dessus pour
<EMI ID=20.1>
représente un groupe
<EMI ID=21.1>
(alkyle inférieur) dans lequel Y
<EMI ID=22.1>
d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle,
<EMI ID=23.1>
combinés de telle sorte que R, soit un système cyclique du
type
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
tandis que le groupe alkylène contient 3 à 10 atomes. de carbone dont au moins. -.1 et . au maximum. 6 sont des atomes
cycliques ; ou IL représente un groupe
<EMI ID=26.1>
dans lequel
<EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalc�nyle contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe alcényle contenant 2 à 10 atomes de carbone, ces groupes étant substitués ou non et les substituants étant choisis parmi le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
(alkyle
contenant 1 à 10 atomes de carbone) et un groupe
<EMI ID=33.1>
-----
(alkyle <EMI ID=34.1>
benzyle ou un groupe phényle substitué ou non, les substituants étant choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe carbamoyle, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle,
<EMI ID=35.1>
inférieur-thio, un groupe alkyl inférieur-suif inyle et un groupe alkyl inférieur-sulfonyle ;
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
dans lequel R2 est
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
fluor ou un atome de chlore ;
R- représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe méthyle ;
<EMI ID=42.1>
Z représente un groupe carbonyle ou un groupe
<EMI ID=43.1>
tandis que la ligne en pointillés du noyau A indique que la liaison 1,2 est saturée ou insaturée.
<EMI ID=44.1>
ceux dans lesquels :
<EMI ID=45.1>
carbone ; un groupe (monohalo ou polyhalo)-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe -CH2COOR6 dans lequel R6 est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; un
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ;
<EMI ID=49.1>
de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle ou un groupe
(monohalo ou polyhalo)-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe
<EMI ID=50.1>
groupe
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
défini ci-dessus ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
<EMI ID=54.1>
fluor ;
<EMI ID=55.1>
X et la ligne en pointillés du noyau A ont les significations définies ci-dessus.
<EMI ID=56.1>
matoires d'ammonium quaternaire de composés choisis de formule
(I) ainsi qu'on le décrira plus cn détail ci-après. L'invention fournit également de nouveaux produits intermédiaires pour
aboutir aux composés de formule (I), par exemple, les composés
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
locaux extrêmement puissants ; toutefois, étant donné que leur destruction aisée in vivo ne conduit qu'à la métabolite stéra-
<EMI ID=60.1>
activité systémique de loin inférieure à celle des glucocortico- stéroïdes connus des métabolites inactives desquels ils dérivent. En fait, bon nombre des composés de la présente invention sont totalement dépourvus d'activité systémique.
Cette activité systémique minimale (ou inexistante) signifie que les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement local (par exemple, le traitement topique) d'états inflammatoires sans produire les effets secondaires systémiques sérieux résultant de l'utilisation des glucocorticostéroïdes connus.
En ce qui concerne les différents groupes qu'englobent les termes génériques utilisés ici et tout au long de la présente spécification, les définitions et explications ci-après sont d'application :
Les groupes alkyle, alcényle et alkylène peuvent. être des groupes à chaîne droite ou ramifiée contenant les nombres précités d'atomes de carbone. De même, les fractions alkyle des groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, alcanoyloxy, haloalkyle, monoalkylamino, dialkylamino, monoalkylcarbamoyle et dialkylcarbamoyle peuvent être chacune à chaîne droite ou ramifiée. L'expression
<EMI ID=61.1>
de ces groupes ou avec un groupe "alkyle" indique que
<EMI ID=62.1>
atomes de carbone.
Qu'il s'agisse d'identifications spécifiques pour
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
éthyle, le groupe propyle, le groupe butyle, le groupe pentyle, le groupe hexyle, le groupe heptyle et le groupe octyle, leurs isomères à chaîne ramifiée., ainsi que leurs homologues supérieurs à chaîne droite et ramifiée dans les cas où le groupe "alkyle" peut contenir plus de 8 atomes de carbone. Les groupes "alcényle" peuvent être, par exemple, le groupe vinyle, le groupe propényle et le groupe butényle. Parmi
les groupes cycloalkyle et cycloalcényle, il y a, par exemple, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle� le groupe cyclopentényle et le groupe cyclohexényle. Les groupes alkylène sont spécifiquement le groupe triméthylène, le groupe tétraméthylène et analogues.
Les groupes alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alcoxycarbonyle, alcanoyloxy, monoalkylamino, dialkylamino, monoalkylcarbamoyle et dialkylcarbamoyle sont du type :
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
respectivement, où "alkyle" répond à la définition et aux exemples donnés ci-dessus.
En ce qui concerne les variables structurales rentrant dans le groupe de composés préférés de formule (I) qui ont été identifiés ci-dessus, l'expression "groupe
alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone" est utilisée pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle, le groupe sec-butyle,
<EMI ID=67.1>
et analogues. En outre, l'expression "groupe (monohalo ou polyhalo)-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone" est utilisée pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et substitué par 1 à 3 atomes d'halogènes, l'expression "atome d'halogène" utilisée en l'occurrence, englobant un atome de chlore, un atome de brome,
\ un atome d'iode ou un atome de fluor. Parmi les groupes monohaloalkyle et polyhaloalkyle spécifiques envisagés, il y a,
par exemple., le groupe chlorométhyle, le groupe dichlorométhyle,
<EMI ID=68.1>
fluorométhyle, le groupe difluorométhyle, le groupe trifluoro- <EMI ID=69.1>
même l'expression "groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone" est utilisée pour désigner un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple, le groupe cyclopropyle, le groupe cyclobutyle, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle, le groupe cycloheptyle et le groupe cyclo-octyle.
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1> aminé secondaire monocyclique saturée, ces structures monocycliques contiennent, de préférence, 5 à 7 atomes cycliques
<EMI ID=72.1>
-N-) en plus de l'atome d'azote indiqué et éventuellement un ou plusieurs substituants tels qu'un groupe phényle, un groupe <EMI ID=73.1>
secondaires monocycliques saturées qu'englobe le groupe <EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
forment aisément les sels doux correspondants d'ammonium quaternaire qui sont également utiles comme agents antiinflammatoires doux. C'est ainsi que, par exemple, on peut simplement faire réagir le dérivé haloalkyle choisi de formule
(I) avec une amine tertiaire
<EMI ID=77.1>
ou une amine insaturée
<EMI ID=78.1>
pour donner le sel d'ammonium quaternaire correspondant.
On utilise généralement les réactifs en proportions à peu près équimoléculaires et l'on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte (par exemple, l'éther, l'acétonitrile, CHC12 ou analogues) à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux du solvant pendant une période d'environ 2 à 24 heures. En variante,
on peut effectuer la réaction en absence d'un solvant en mélangeant les deux réactifs ensemble et en les maintenant
à la température ambiante ou à une température comprise entre
20 et 70[deg.]C pendant une période de 2 à 24 heures. Dans l'un ou l'autre cas, le sel cristallin formé peut être purifié
<EMI ID=79.1>
désigne des systèmes insaturés N-hétérocycliques contenant 3 à 10 membres dans le noyau, ainsi que leurs dérivés subs-
<EMI ID=80.1>
doubles liaisons non cumulatives, pour autant que l'atome d'azote ne renferme aucun atome d'hydrogène comme substituant. Les exemples ci-après illustrent à suffisance le cadre de l'expression définie :
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Des dérivés substitués des amines insaturées englobent des groupes tels que ceux indiqués ci-dessus et contenant un ou plusieurs substituants alkyle, -COO(alkyle) ou -OCO(alkyle).
<EMI ID=83.1>
dans lesquelles aucun atome d'hydrogène n'est fixé à l'atome d'azote et qui ne font pas partie des systèmes insaturés
<EMI ID=84.1>
définie ci-dessus. Spécifiquement, l'expression Il amine tertiaire" englobe des trialkylamines dans lesquelles les groupes alkyle, qui peuvent être identiques ou différents, contiennent chacun, de préférence, 1 à 8 atomes de carbone ;
les trialcoxysmines dans lesquelles les fractions alcoxy contiennent chacune 1 à 8 atomes de carbone ; les amines tertiaires cycliques saturées telles que la quinuclidine ou
la quinuclidine substituée (par exemple, la 3-acétoxyquinuclidine) ; de même que les dérivés N-substitués d'amines secondaires cycliques saturées [par exemple, un dérivé N-substitué de morpholine, de pyrrolidine, d'imidazolidine, de pyrazolidine, de pipéridine ou de pipérazine, le N-substituant pouvant être un groupe tel qu'un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone], contenant éventuellement des substituants supplémentaires tels qu'un groupe méthyle.
Parmi les sels d'ammonium quaternaire préférés, il
y a ceux dérivant de la 1,2-diméthylpyrrolidine, de la 3-acétoxyquinuclidine, de la 1-méthylpyrrolidine, de la triéthylamine et du N-méthylimidazole. Sont particulièrement préférés, les sels d'ammonium quaternaire dérivant de la réaction des aminés précitées avec des composés de formule
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
ci-dessus répondent essentiellement aux objectifs de la présente invention, certains groupes de composés restent néanmoins préférés. Un "premier" groupe de composés préférés de formule (I) a été décrit ci-dessus.
Un autre groupe préféré de composés comprend ceux
<EMI ID=89.1>
les significations définies ci-dessus, les autres variations structurales étant identiques à celle de l'hydrocortisone
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
chacun un atome d'hydrogène et que la liaison 1,2 est insaturée), plus particulièrement lorsque R, et R2 ont les significations définies à propos du "premier" groupe de composés préférés indiqués ci-dessus.
Un autre groupe préféré de composés comprend les
<EMI ID=92.1>
composés indiqués dans le paragraphe précédent. Parmi ce
<EMI ID=93.1>
significations définies ci-dessus, tandis que les autres variables structurales sont identiques à celles de la fludrocortisone, de la bétaméthasone et de la dexaméthasone, sont
<EMI ID=94.1>
ont les significations définies à propos du "premier" groupe de composés préférés indiqués ci-dessus. D'autres composés particulièrement intéressants faisant partie de ce groupe
<EMI ID=95.1>
définies ci-dessus, tandis que les autres variables' structurales sont identiques à celles de la triamcinolone, de la fluméthasone� de la fluprednisolone ou de la paraméthasone, en particulier, lorsque R, et R2 ont les significations définies à propos du "premier" groupe de composés préférés indiqués ci-dessus.
D'autres composés intéressants encore sont ceux dans lesquels
<EMI ID=96.1>
structurales sont identiques à celles de la triamcinolone,
<EMI ID=97.1>
définies à propos du "premier" groupe de composés préférés indiqués ci-dessus.
Dans chacun des groupes de composés indiqués dans les trois paragraphes précédents, les composés dans lesquels X est un atome d'oxygène, sont particulièrement préférés.
Sont plus particulièrement préférés, les composés rentrant dans les groupes indiqués ci-dessus dans lesquels Z est un
<EMI ID=98.1>
un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone (en particulier, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle
<EMI ID=99.1>
1 à 6 atomes de carbone, un groupe (monohalo)alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone (en particulier, un groupe chloro-
<EMI ID=100.1>
de carbone), Y ayant la signification définie ci-dessus (en particulier, lorsque le groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone est un groupe méthyle).
D'une manière générale, on peut préparer les composés de formule (I) par des procédés connus, le choix du procédé dépendant de l'identité des différents substituants du produit final désiré.
Selon une méthode généralement utile pour la prépa- ration des composés de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe p-hydroxyméthylêne, tandis que X représente un atome d'oxygène, on utilise des matières de départ stéraniques de formule :
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
représente un atome d'hydrogène, un groupe a-méthyle, un
<EMI ID=104.1>
formule :
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
solvant organique approprié, à la température ambiante ou à température élevée). Suivant ce procédé de l'invention, on fait réagir une matière de départ de formule (il) avec
<EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1>
approprié tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne, de préférence, en présence d'un accepteur d'acide approprié (par exemple, la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de calcium ou une autre base appropriée). La durée et la température ne sont pas des facteurs critiques ; toutefois, on effectue avantageusement la réaction à une
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
carbonate d'acide 17p-carboxylique obtenu répond à la formule :
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
R20COBr en une quantité suffisante pour assurer la formation
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> Parfois , lorsqu'on désire obtenir un composé de
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
stade ultérieur de la synthèse, ainsi qu'on le décrira ci-après de manière plus détaillée.
<EMI ID=119.1>
décrit ci-dessus, on transforme le nouveau produit intermédiaire obtenu de formule (III) en son sel métallique correspondant de formule :
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
noyau A ont les significations définies ci-dessus, tandis
<EMI ID=122.1>
(tel que le sodium ou le potassium), un métal alcalino-
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
dans un solvant organique approprié tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température se situant entre
<EMI ID=125.1>
à 4 heures. Ensuite, on fait réagir le sel de formule (IV)
<EMI ID=126.1> fication définie ci-dessus et W représente un atome d'halogène,
<EMI ID=127.1>
étape de la séquence réactionnelle peut avantageusement être effectuée à la température ambiante pendant une période
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
désire obtenir un composé de formule (I) dans laquelle IL est un groupe chlorométhyle, on a constaté que la réaction se déroulait convenablement en utilisant l'hexaméthylphospho�
<EMI ID=130.1>
quel atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou
un atome de brome tandis que, en lieu et place de l'hexaméthyl� phosphoramide, on peut éventuellement utiliser les solvants
<EMI ID=131.1>
méthane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou le chloroforme. Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (I) dans laquelle
<EMI ID=132.1>
groupe n'est généralement pas introduit par la réaction avec i R.-W, mais il est préparé ultérieurement à partir du thio- stérorde correspondant comme décrit ci-après.
<EMI ID=133.1>
t
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>
on peut faire réagir un composé de formule (I) dana laquelle <EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou est combiné avec le groupe alkyle inférieur adjacent à S pour former un système cyclique comme décrit ci-dessus] avec 1 équivalent d'acide m-chloroperoxybenzofque à une température de 0-2SDC pendant une période de 1 à 24 heures, dans un solvant approprié tel que le chloroforme, pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle IL est un
groupe
<EMI ID=139.1>
(alkyle inférieur), ou avec 2 équivalents
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
(alkyle inférieur). On peut également adopter ce type
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalcényle, un groupe alcényle, un groupe phényle ou un groupe benzyle subs-
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
inférieur-thio ; de même que pour préparer des composés de
<EMI ID=146.1>
cycloalkyle, un groupe cycloalcényle, un groupe alcényle, un groupe phényle ou un groupe benzyle substitué, le substituant étant un groupe alkyl inférieur-sulfinyle ou un groupe alkyl
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
dans laquelle R3 est un groupe a- ou p-hydroxy, on peut préparer ces composés par hydrolyse acide partielle des composés
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
souhaitable d'utiliser un réactif modéré, par exemple, l'acide oxalique dans le méthanol. En variante, l'hydrolyse du 16carbonate en composé 16-hydroxy pourrait être effectuée à un premier stade de n'importe quelle synthèse décrite dans la présente spécification après introduction des groupes 16,17carbonate, par exemple, après hydrolyse sélective d'un produit
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
pondant, pour effectuer ensuite une transformation en un
<EMI ID=154.1>
Dans un autre procédé de préparation des composés
<EMI ID=155.1>
méthylène, tandis que X est un atome d'oxygène, on utilise
<EMI ID=156.1>
utilise essentiellement les mêmes conditions réactionnelles, les mêmes réactifs non stéraniques, etc. que ceux décrits ci-dessus. CI est ainsi que l'on fait tout d'abord réagir
<EMI ID=157.1>
former le produit intermédiaire correspondant de formule :
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
tillés du noyau A ont les significations données ci-dessus, ce produit intermédiaire étant ensuite mis à réagir avec un
<EMI ID=160.1>
formule :
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
composé (V) sont les mêmes que ceux décrits en détail ci-dessus <EMI ID=166.1>
(IV). De même, les paramètres du procédé de transformation
<EMI ID=167.1>
décrits en détail ci-dessus à propos du procédé de transfor-
<EMI ID=168.1>
manière, les paramètres du procédé de transformation d'un
<EMI ID=169.1>
alors éventuellement hydrolyser sélectivement en 16-hydroxy-
17-carbonate correspondant de formule (1). De même, on peut
à nouveau préparer avantageusement les composés de formule
<EMI ID=170.1>
un groupe sulfinyle ou un groupe sulfonyle., par oxydation des composés correspondants de formule (I) contenant un groupe thio ainsi qu'on l'a décrit en détail ci-dessus. En variante,
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
groupe sulfonyle [par exemple, lorsque IL est un groupe
<EMI ID=173.1>
(alkyle inférieur) ou un groupe
<EMI ID=174.1>
(alkyle inférieur)].,
1 'i
par oxydation (de préférence avec l'acide m-chloroperoxy-
<EMI ID=175.1>
sulfinyle ou sulfonyle obtenu.
Dans un autre procédé que l'on peut envisager pour préparer les composés de la présente invention, lesquels
peuvent être utilisés pour préparer des composés de formule
<EMI ID=176.1> un atome d'oxygène ou de soufre, on utilise les produits
<EMI ID=177.1>
de formule (III) ci-dessus. Suivant ce procédé, on traite successivement un composé intermédiaire de formule (III) tout d'abord avec un agent modéré formateur de chlorure d'acyle, par exemple, le chlorophosphate de diéthyle ou le chlorure d'oxalyle, pour former le nouveau chlorure d'acide
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
période de 1 à 6 heures., pour obtenir le composé correspondant
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
la première' étape* Ce procédé est particulièrement intérossant lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X représente S.
Dans un autre procédé souhaitable encore pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle Z est un
<EMI ID=188.1>
ci-dessus. Suivant ce procédé, on fait réagir un produit intermédiaire de formule (VI) avec du phosgène dans un solvant organique approprié (par exemple, le toluène, le benzène,
<EMI ID=189.1>
2 heures (ou jusqu'à ce que la réaction soit achevée). En procédant à une évaporation pour éliminer le solvant et
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1> <EMI ID=193.1>
quantité suffisante pour assurer la formation du groupement chlorocarbonyloxy en position 16, ainsi qu'en position 17
<EMI ID=194.1>
définies ci-dessus, dans un solvant inerte, de préférence,
en présence d'un fixateur d'acide (par exemple, la triéthyla-
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
réaction dans les mêmes conditions que lors de -La réaction de transformation du composé (II) en un composé (III).
<EMI ID=197.1>
dans le produit final. De même, les composés 16-hydroxy et les composés de formule (I) contenant des groupes suïfinyle et sulfonyle sont le plus avantageusement formés en guise d'étape finale de la synthèse.
En variante du procédé décrit immédiatement ci-dessus, on peut faire réagir une matière de départ stéranique d'acide
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
noyau A ont les significations définies ci-dessus, ce composé
<EMI ID=201.1>
nouveau produit intermédiaire en un composé correspondant de
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
même que les dérivés contenant des groupes sulfinyle et sulfonyle en guise d'étape finale.
Dans un autre procédé encore pour la préparation des
<EMI ID=204.1> <EMI ID=205.1>
(VI) avec un excès d'un carbonate de formule
<EMI ID=206.1>
(que l'on
peut avantageusement préparer en faisant réagir du phosgène
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1> peut également
faire office de solvant au point d'ébullition du réactif carbo-
<EMI ID=211.1> réactionnel* amenant ainsi la réaction à son terme), ou on
peut combiner les réactifs dans un solvant organique inerte approprié (par exemple, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, ou encore un hydrocarbure halogéné
tel que le dichlorométhane ou le chloroforme). Une fois de plus, les composés 16-hydroxy, de même que les composés contenant des groupes sulfinyle et sulfonyle de formule (I) peuvent
être avantageusement préparés en guise d'étape finale du procédé,
<EMI ID=212.1>
laquelle R. contient un atome de soufre; puisse être tout
<EMI ID=213.1>
réagir avec
<EMI ID=214.1>
D*autres procédés de préparation de composés choisis
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
réaction d'échange d'halogènes afin de remplacer l'atome d'halogène par un atome d'halogène différent suivant l'ordre
<EMI ID=217.1>
un 170-carboxylate de chloralkyle de formule (T) avec un iodure
<EMI ID=218.1>
le 17p-carboxylate d'iodalkyle correspondant. De la même manière,.on peut faire réagir un sel bromure (par exemple, le
<EMI ID=219.1>
Un solvant approprié pour l'une ou l'autre réaction peut
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
manière, on peut adopter une réaction d'échange d'halogènes
<EMI ID=222.1>
carboxylate de chloralkyle ou un 17p-carboxylate d'iodalkyle de formule (I) en un dérivé de fluoralkyle correspondant. On peut utiliser du fluorure d'argent lors de cette réaction qui est effectuée dans un solvant organique approprié (par exemple, l'acétonitrile) et qui est particulièrement utile pour la
<EMI ID=223.1>
méthyle ou un groupe fluoréthyle.
Les 21-hydroxy-pregnénolones à partir desquelles on prépare les matières stéraniques de départ de formule (Il), peuvent être obtenues dans le commerce ou elles peuvent être préparées par des procédés connus. De même, les matières de départ non stéraniques utilisées dans les différents procédés décrits ci-dessus sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées par des procédés chimiques connus.
De même, on peut faire réagir une matière de départ
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
produit intermédiaire de formule :
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
noyau A ont les significations définies ci-dessus, ce produit
<EMI ID=228.1>
correspondant de formule (III) ci-dessus par hydrolyse partielle, avec ou sans isolation du composé de formule (XI). Cette réac-
<EMI ID=229.1>
R20COBr est utilisé en une quantité de 2 moles ou plus pour
1 mole du composé de formule (il). On peut effectuer l'hydrolyse partielle du composé obtenu de formule (XI) dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur. Parmi les catalyseurs appropriés, il y a, par exemple, les alkylamines tertiaires telles que la triéthylamine, la triméthylamine ou analogues ;
les aminés aromatiques telles que la pyridine, la 4,4-diméthylamino-pyridine, la quinoléine ou analogues ; les alkylamines secondaires telles que la diéthylamines la diméthylamine ou analogues ; de même que les bases inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de potassium ou analogues. De préférence, on utilise la pyridine et le bicarbonate de potassium. Parmi les solvants inertes pouvant être utilisés lors de l'hydrolyse., il y a,
par exemple, l'eau ; les alcools inférieurs tels que l'éthanol, le méthanol ou analogues ; les éthers tels que l'éther diméthy- lique, l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane, le dioxanne,
le tétrahydrofuranne ou analogues ; les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou analogues ;
les aminés tertiaires telles que la pyridine, la triéthylamine ou analogues ; ou un mélange de deux ou plusieurs des solvants précités. On effectue habituellement la réaction à une tempé-
<EMI ID=230.1> à une température se situant entre la température ambiante et
<EMI ID=231.1>
pendant une période de 2 à 5 heures.
Sous un autre aspect encore, la présente invention fournit de nouveaux composés de formule :
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
du noyau A ont les significations définies à propos de la
<EMI ID=234.1>
de formule (IX) par les procédés décrits ci-dessus pour la
<EMI ID=235.1>
comportant un groupe 11-céto on transforme ensuite ce produit intermédiaire en son sel métallique répondant à la
<EMI ID=236.1>
au lieu d'un groupe 11�-hydroxy ; , ensuite, on fait réagir
<EMI ID=237.1>
de formule (IX). Toutes les conditions réactionnelles sont celles décrites précédemment à propos des procédés correspondants pour la préparation des composés correspondants de <EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
sulfinyle ou un groupe sulfonyle ou dans laquelle R3 est un groupe hydroxy, a généralement lieu en guise d'étape finale lors de la synthèse d'une manière analogue à celle adoptée
<EMI ID=240.1>
toutes les variantes opératoires décrites ci-dessus pour la
<EMI ID=241.1>
applicables à la préparation des composés de formule (IX ) en
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
exemple, en remplaçant le groupe 11-hydroxy des formules
(V), (VI), (VII), (VIII), (X) et (XI) par un groupe 11-oxo et en procédant par ailleurs comme décrit ci-dessus pour les
<EMI ID=244.1>
De même, on peut préparer les composés de formule
(IX) en faisant réagir les composés correspondants de formule
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
en un composé correspondant de formule (IX), en utilisant un agent oxydant dans un solvant approprié. Ce solvant peut être n'importe quel solvant classique, par exemple, l'eau, un acide organique (par exemple., l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique), un alcool (par exemple,
<EMI ID=247.1>
exemple, le chloroforme ou le dichlorométhane) ou analogues. L'agent oxydant peut également être n'importe quel agent classique oxydant efficacement un groupe hydroxy en un groupe carbonyle, par exemple, le chlorochromate de pyridinium, le <EMI ID=248.1>
-II
<EMI ID=249.1>
l'acide dichromique, les dichromates (par exemple, le dichromate de sodium ou le dichromate de potassium), l'acide permanganique, les permanganates (par exemple, le permanganate de sodium ou le permanganate de potassium) ou analogues. On utilise habituellement l'agent oxydant en une quantité de 1 mole ou plus,
de préférence, en une quantité de 1 à 3 moles par mole du
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
proche de la température ambiante pendant une période d'environ 6 à 30 heures.
Les nouveaux composés de formule (IX) sont utiles
<EMI ID=252.1>
comme précurseurs in vivo ou in vitro des composés llp-hydroxy correspondants. C'est ainsi que les composés de formule (IX) peuvent être réduits in vitro pour donner les composés correspondants de formule (I) en utilisant un agent réducteur connu pour sa capacité à réduire le groupe 11-oxo en un groupe llphydroxy sans modifier le reste de la matière de départ stérani-
<EMI ID=253.1>
tageuse pour effectuer la transformation désirée, encore qu'une réduction chimique soit également possible. De plus, les com- posés de formule (IX) peuvent être formulés sous des formes
de dosage appropriées (par exemple, des clystères de rétention) pour le traitement d'états tels que la rectocolite. Sous ces formes de dosage, on pense que les composés de formule (IX) subissent une réduction microbiologique par les bactéries
du corps (par exemple, dans le colon) pour être transformés
<EMI ID=254.1>
réponse anti-inflammatoire désirée,
S
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
Z est un groupe p-hydroxyméthylène, notamment les composés
11-céto correspondants de formule (IX). Un groupe particulier rement préféré de composés de formule (IX) comprend ceux dans
<EMI ID=257.1>
à propos de la formule (I) et dans lesquels également les autres variations structurales sont identiques à celles de la
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
définies à propos du "premier" groupe de composés préférés indiqués ci-dessus. Sont plus particulièrement préférés parmi
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un
groupe (monohalo)alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone
[en particulier, le groupe chlorométhyle] ou un groupe <EMI ID=262.1>
Les résultats de différentes études relatives à l'activité d'espèces représentatives de l'invention et que l'on décrira en détail ci-après, indiquent clairement la
<EMI ID=263.1>
égard à cette séparation souhaitable entre l'activité locale et l'activité systémique., les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement d'états inflammatoires topi- ques ou autres états inflammatoires localisés sans provoquer les graves effets secondaires systémiques qu'exercent spéci-
<EMI ID=264.1>
d<1> hydrocortisone, le 17-valérate de bétaméthasone, la triamcinolone, le dipropionate de bétaméthasone et analogues.
<EMI ID=265.1>
Les animaux d'essais sont des rats femelles de la famille Sprague/Dawley pesant environ 40-45 g chacun. On traite un côté de chaque oreille de chaque rat avec une quantité totale de 25 micro litres d'une solution (90:10
<EMI ID=266.1>
composé d'essai. Les animaux ayant subi un traitement identique, mais avec omission du composé d'essai, font office de témoins. Après 24 heures, on sacrifie tous les
<EMI ID=267.1>
et on pèse ces derniers. Les résultats obtenus sont repris dans le tableau I ci-après., les poids des thymus étant exprimés en mg/100 g du poids du corps de chaque rat.
<EMI ID=268.1>
Le changement de poids des thymus est une mesure de l'activité systémique et, partant, de la toxicité. Plus le poids des thymus est faible, plus l'activité systémique est fortes Comme on le constate d'après les résultats ci-
<EMI ID=269.1>
naturel, provoque une forte réduction du poids des thymus
<EMI ID=270.1>
des doses égales d'espèces représentatives de l'invention sont beaucoup moins importantes, indiquant ainsi que ces composés exercent une activité systémique nettement moins forte que l'hydrocortisone.
ETUDES DE BLANCHIMENT
On entreprend des études de blanchiment de type McKenzie sur l'être humain afin d'étudier les effets de blanchiment d'un composé représentatif d'essai de l'invention,
<EMI ID=271.1>
tude d'un composé à provoquer le blanchiment chez les êtres humains est en corrélation étroite avec son activité antiinflammatoire.
On dissout le composé d'essai dans un mélange 90:10
<EMI ID=272.1>
parties aliquotes de 50 microlitres de chaque solution sur
des parties séparées de gaze d'un bandage du type habituellement utilisé pour des essais d'allergie et l'on applique le bandage sur l'avant-bras. Après 6 heures d'occlusion, on enlève le bandage. Une à cinq heures après avoir enlevé le bandage,
on observe un blanchiment même aux concentrations minimales
du composé d'essai.
Lorsqu'on soumet l'hydrocortisone à un essai conformément au procédé ci-dessus en le comparant directement avec le composé d'essai, on n'observe pas de blanchiment à des concentrations en hydrocortisone inférieures à 0,03 M.
De plus, on observe que l1 hydrocortisone 0,03M provoque à peu près le même degré de blanchiment que celui résultant
<EMI ID=273.1>
ESSAI D'OEDEME DE L'OREILLE
Les animaux d'essai sont des rats de la famille
<EMI ID=274.1>
de traitement, on dissout des quantités choisies du composé d'essai dans de l'acétone contenant 5% d'huile crotonique
et l'on applique 50 microlitres de la solution sur la surface intérieure de l'oreille droite des rats. On soumet un groupe témoin à un traitement identique uniquement avec le véhicule, c'est-à-dire l'huile crotonique à 5% dans l'acétone. Six heures après l'épreuve à l'huile crotonique, on procède à l'ablation d'une zone constante de chaque oreille par dissection sous anesthésie. Ensuite, 48 heures après le traitement aux stéroïdes, on sacrifie les animaux, on procède à l'ablation
des thymus et des glandes surrénales, puis on pèse ces derniers. Le tableau II ci-après résume les résultats des essais démontrant l'effet inhibiteur exercé par l'application topique de stéroïdes sur l'enflure de l'oreille provoquée par l'huile crotonique.
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
Comme on peut le constater d'après le tableau II ci-dessus, les espèces représentatives de la présente invention,
<EMI ID=277.1>
flure (et, partant, le gain de poids) de l'oreille provoquée par l'huile crotonique, c'est-à-dire que le composé exerce une forte activité anti-inflammatoire. D'autre part, contrairement
<EMI ID=278.1>
composé représentatif de l'invention ne diminue pas fortement le poids du thymus comparativement au témoin, c'est-à-dire qu'il n'exerce pas une activité systémique à un degré important.
ESSAI DE FORMATION DE GRANULOMES
<EMI ID=279.1>
l'on injecte des parties aliquotes de concentrations variables dans des pastilles en coton. On sèche les pastilles, puis on implante une pastille sous la peau de chaque rat d'essai.
Six jours plus tard, on sacrifie les animaux, on procède à l'ablation du tissu de granulation (granulome) qui s'est formé dans et autour de la pastille implantée, puis on sèche
<EMI ID=280.1>
et au pesage des thymus et des glandes surrénales. L'aptitude d'un composé à inhiber la formation d'un granulome au cours de cet essai constitue une indication directe de l'activité anti-inflammatoire locale ; dès lors, plus le poids du tissu de granulation est faible, meilleure est l'activité antiinflammatoire. D'autre part, une forte réduction du poids
du thymus est l'indice d'une forte activité systémique ; en revanche, si un composé d'essai ne réduit pas fortement le poids du thymus comparativement au témoin,, c'est là l'indice de l'absence d'effets secondaires systémiques ou l'indice d'effets secondaires systémiques très minimes.
Les résultats obtenus sont repris dans les tableaux
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
Les résultats d'essais repris dans les tableaux III,
<EMI ID=289.1>
représentatifs de la présente invention produisent une forte réponse anti-inflammatoire à des dosages inférieurs à ceux
<EMI ID=290.1>
butyrate d'hydrocortisone et le 17-valérate de bétaméthasone.
D'autre part, tous les stérol:des de la technique antérieure réduisent fortement le poids des thymus et, dès lors, ils exercent une activité systémique très puissante, tandis que les composés représentatifs de l'invention ne réduisent pas fortement ou ne réduisent que dans une mesure minimale le
<EMI ID=291.1>
ration entre l'activité anti-inflammatoire locale et l'activité systémique) nettement plus élevé que les agents anti-inflammatoires stéraniques de la technique antérieure.
De même, les résultats d'essais repris dans le
<EMI ID=292.1>
D'après les résultats des tableaux IV et V-b, on
<EMI ID=293.1>
les puissances relatives des composés représentatifs de l'invention ; ces valeurs sont reprises dans le tableau VI ci-après. A chaque dose efficace, une valeur de puissance de 1 a été attribuée à un des composés de l'invention, à
<EMI ID=294.1>
autres composés ont été exprimées par rapport à cette valeur.
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
60% du poids du tissu de granulation,
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
On a entrepris diverses études complémentaires afin de déterminer les effets de composés choisis de l'invention sur les poids des thymus de rats en administrant les médicaments par voie systémique. Au cours de chacune de ces études., on a utilisé des rats mâles de la famille Sprague-Dawley. (Concernant le poids moyen des rats pour chaque étude., voir les
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
suspensions ainsi obtenues par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 3 jours. Le cinquième jour (48 heures après le dernier traitement)., on a sacrifié les animaux et l'on a
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
et IX ci-après. Le tableau X ci-après reprend les valeurs
<EMI ID=303.1>
pour obtenir respectivement une inhibition de 40% et de 50%
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
référence, à savoir le 17-valérate de bétaméthasone, tandis que les puissances des autres composés sont exprimées par rapport à cette valeur. Il est évident que, plus l'inhibition de l'activité du thymus à une dose donnée est élevée, plus le composé est toxique.
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
DE COTON
On a effectué un essai complémentaire afin de déterminer l'activité thymolytique d'une espèce représentative de l'invention comparativement au 17-valérate de bétaméthasone.
Dans cet essai, on a administré les médicaments aux rats par voie intraveineuse en adoptant un essai témoin de formation
de granulomes par des pastilles de coton. On a utilisé des
<EMI ID=312.1>
185 g (166-196 g). On a stérilisé deux pastilles de coton pesant chacune 30 mg et ne contenant pas de composé d'essai, puis on les a implantées par voie sous-cutanée dans le dos
de chaque animal d'essai. Ce jour a été considéré comme jour 0 d'implantation. En commençant par le jour 1, pendant trois jours consécutifs, on a administré,une fois par jour par voie intraveineuse,des composés d'essai en suspension dans du poly-
<EMI ID=313.1>
animaux, on a enlevé l.es deux pastilles avec leurs granulomes respectifs, on les a séchées pendant une nuit dans un four à
50[deg.]C et on les a pesées (poids à sec des granulomes). On a également enregistré les poids des thymus et les poids finals des corps des rats, Les résultats sont repris dans le tableau XI ci-après.
<EMI ID=314.1>
vation des espèces représentatives des stéroïdes doux de la présente invention administrés par voie intraveineuse à des rats. Comme on peut le constater d'après le tableau VI,' le
<EMI ID=315.1>
17-valérate de bétaméthasone contre une inflammation locale
<EMI ID=316.1>
exercent une activité anti-inflammatoire locale environ 400 <EMI ID=317.1>
On a administré les composés d'essai par voie intraveineuse
à des rats afin de contrôler également ces composés concernant leur activité anti-inflammatoire systémique comparativement au 17-valérate de bétaméthasone. On a constaté que les composés d'essai étaient inférieurs au 17-valérate de bétaméthasone concernant l'inhibition de la formation de tissus de granulation et également concernant l'activité d'involution du thymus. D'après les résultats des essais, on présume que les composés qui ne sont pas aisément soumis au métabolisme
(désactivation), exercent une activité anti-inflammatoire systémique, comme c'est le cas pour le 17-valérate de bétaméthasone.
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
de formation locale de granulomes par des pastilles de coton
(comme indiqué, par exemple, dans le tableau VI ci-dessus),
<EMI ID=320.1>
d'inhibition du thymus (comme indiqué, par exemple, dans le tableau X ci-dessus) pour aboutir à une puissance relative et un indice thérapeutique pour des espèces représentatives de
<EMI ID=321.1>
antérieure. (Voir tableau XII ci-après qui montre clairement La puissante activité anti-inflammatoire et la toxicité systémique minimale des composés de la présente invention).
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
des supports appropriés, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des compositions pharmaceutiques pouvant être utilisées pour le traitement d'inflammations topiques ou autres inflammations localisées. Bien entendu, du fait qu'ils n'exercent aucune activité systémique, les composés de la présente invention ne sont pas destinés au traitement d'états dans lesquels une thérapie adrénocorticale systémique est indiquée, par exemple, en cas d'insuffisance adrénocorticale.
Parmi. les états inflammatoires que l'on peut traiter avec les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de l'invention, ainsi qu'un ou plusieurs supports pharmaceutiques, on peut mentionner : les troubles dermatologiques tels que la dermatite atopique, l'acné, le psoriasis ou la dermatite de contact ; des états allergiques tels que l'asthme bronchique ; des troubles ophtalmiques et otiques, y compris les réactions inflammatoires et allergiques aiguës et chroniques ; les troubles respiratoires ; la rectocolite ; de même que l'inflammation anorectale, le prurit et les douleurs associées aux hémorroïdes, à la proctite, à la cryptite, aux fissures, les douleurs post-opératoires et le prurit anal.
Ces compositions peuvent également faire l'objet d'une application locale à titre prophylactique contre les inflammations et le rejet des tissus résultant de transplantalions,
Bien entendu, le choix du ou des supports et des formes de dosage varie en fonction de l'état particulier pour lequel la composition doit être administrée,
<EMI ID=324.1>
administration topique/locale, il y a, par exemple., les onguents, les lotions, les crèmes, les poudres, les gouttes (par exemple, les gouttes pour les yeux ou les oreilles), les pulvérisations
(par exemple, pour le nez ou la gorge), les suppositoires, les clystères de rétention, les comprimés ou les pastilles à
<EMI ID=325.1>
aphteux) et les aérosols. On peut formuler les onguents et les crèmes, par exemple, avec une base aqueuse ou huileuse en ajoutant des agents épaississants et/ou des agents gélifiants
<EMI ID=326.1>
type peut contenir., par exemple, de l'eau et/ou une huile telle type peut contenir, par exemple, de l'eau et/ou une huile telle qu'une paraffine liquide ou une huile végétale telle que l'huile d'arachide ou l'huile de ricin, ou encore un solvant
<EMI ID=327.1>
Parmi les agents épaississants pouvant être utilisés suivant
la nature de la base employée, il y a les paraffines molles,
le stéarate d'aluminium, l'alcool cétostéarylique, les polyéthylène-glycols , la graisse de laine, la lanoline hydrogénée
et la cire d'abeilles et/ou le monostéarate de glycéryle et/ou
des agents émulsionnants non ioniques.
On peut augmenter la solubilité du stéroïde dans l'onguent ou la crème en incorporant un alcool aromatique
tel que l'alcool benzylique, l'alcool phényléthylique ou
1 ' alcool phénoxyéthylique.
Des ..,lotions peuvent être formulées avec une base aqueuse ou huileuse et, en règle générale, ces lotions con- ; tiennent également un ou plusieurs des produits suivants, notamment:
des agents émulsionnants, des agents dispersants, des agents
de mise en suspension, des agents épaississants, des solvants,
les agents colorants et des parfums. On peut former des
poudres à l'aide de n'importe quelle base appropriée pour des poudres, par exemple, le talc, le lactose ou l'amidon. On
tout formuler des gouttes avec une base aqueuse comprenant également un ou plusieurs agents dispersants, .agents de mise
<EMI ID=328.1>
des compositions pour pulvérisation, par exemple, sous forme d'aérosols, en utilisant un agent approprié de propulsion, par
<EMI ID=329.1>
méthane.
La proportion d'ingrédient actif dans les compositions
utilisé, du type de formulation préparée et de l'état parti- culier pour lequel la composition doit être administrée. En ;
règle générale, la formulation contiendra environ 0,0001 à
<EMI ID=330.1>
générale, des préparations topiques contiennent 0,0001 à 2,5%, de préférence, 0,01 à 0,5% de ce composé et elles sont administrées une fois par jour ou selon les nécessités. De même, < généralement parlant, les composés de l'invention peuvent être
<EMI ID=331.1>
tions locales formulées pratiquement de la même manière que
les compositions actuellement disponibles contenant des gluco� corticostéroîdes connus, à des dosages à peu près identiques
(ou proportionnellement plus faibles dans le cas des composés
les plus puissants de l'invention) à ceux des agents hautement actifs connus tels que l'acétate de méthyl-prednisolone et le dipropionate de béclométhasone�ou à des dosages beaucoup
plus faibles que ceux adoptés pour les agents moins actifs connus ; tels que 1'hydrocortisone.
C'est ainsi que, par exemple, on peut préparer une formulation pour inhalation pouvant être utilisée pour le
<EMI ID=332.1>
dose mesurée contenant une espèce représentative de l'invention,
<EMI ID=333.1> <EMI ID=334.1>
bien connu de l'homme de métier spécialisé dans les formulations pharmaceutiques. Une telle unité d'aérosol peut contenir une suspension microcristalline du composé précité dans des agents de propulsion appropriés (par exemple., le trichlorofluorométhane et le dichlorodifluorométhane) avec l'acide oléique
ou d'autres agents dispersants appropriés. Chaque unité
<EMI ID=335.1>
dont environ 50 microgrammes sont libérés à chaque intervention.
<EMI ID=336.1>
chlorométhyle, chaque unité contient spécifiquement 1 mg de l'ingrédient actif en en libérant environ 5 microgrammes à chaque intervention.
<EMI ID=337.1>
suivant l'invention est une mousse appropriée pour le traitement d'une large variété de troubles anorectaux inflammatoires par application anale ou périanale� cette mousse comprenant
<EMI ID=338.1>
polyoxyéthylène-10-stéarylique, d'alcool cétylique� de
i méthyl-paraben., de propyl-paraben� de triéthanolamihe et d'eau avec des agents de propulsion inertes. Lorsqu'on emploie un ! composé plus puissant de l'invention, on utilise généralement
<EMI ID=339.1>
Une autre formulation pharmaceutique encore suivant l'invention est une solution ou une suspension pouvant être utilisée comme clystère de rétention et dont une seule dose contient spécifiquement 40 mg d'un composé de l'invention tel
<EMI ID=340.1>
carboxylate de chlorométhyle) conjointement avec du chlorure de sodium, du polysorbate 80 et 28 à 170 g d'eau (l'eau étant
<EMI ID=341.1>
comme clystère de rétention ou au goutte à goutte continu plusieurs fois par semaine lors du traitement de la rectocolite.
D'autres formulations pharmaceutiques suivant l'invention sont illustrées dans les exemples ci-après
Sans élaboration complémentaire., on pense qu'à la
<EMI ID=342.1>
ter pleinement la présente invention. En conséquence, les. exemples ci-après doivent être considérés simplement à titre d'illustration sans aucunement limiter le reste de la spécification et des revendications ci-après.
EXEMPLE 1
A la température ambiante, à une solution de 15 g
(0�04 mole) d'hydrocortisone dans 120 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml de méthanol, on ajoute une solution chaude (environ
50[deg.]C) de 25,7 g (0,12 mole) de métaperiodate de sodium dans
100 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le concentre sous pression <EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
tration� on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide à
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
dire l'acide cortiénique) d'un point de fusion de 231-234[deg.]C avec un rendement d'environ 96% (13,76 g), ce produit pouvant être représenta par la formule structurale suivante :
<EMI ID=347.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=348.1>
1 mole) et de triéthylamine (4 moles) dans du dichlorométhane,
<EMI ID=349.1>
de chloroformiate de méthyle dans du dichlorométhane. On laisse s'échauffer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une période de 2 heures" Par filtration, on élimine le précipité de chlorhydrate de triéthylamine qui se forme et on lave successivement le filtrat avec du
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
sèche avec du sulfate de magnésium et on la filtre. On con- centre le filtrat sous vide pour former une mousse. On ' utilise cette mousse lors de l'étape suivante (par exemple,' exemple 3 ci-après) ou on la soumet à une chromatographie et on la cristallise à des fins d'analyse. Après .chromatographie et cristallisation, le produit obtenu, à savoir l'acide Il?-
<EMI ID=352.1>
représenté par la formule structurale suivante :
<EMI ID=353.1>
En substituant une quantité équivalente de chloroformiate d'éthyle au chloroformiate de méthyle utilisé cidessus et en répétant pratiquement le procédé ci-dessus, on
<EMI ID=354.1>
calculé : C 65,69 ; H 7,67
<EMI ID=355.1>
D'une manière analogue en substituant une quantité équivalente de chloroformiate de butyle au chloroformiate de méthyle utilisé dans le premier paragraphe de cet exemple et
<EMI ID=356.1>
mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane, le produit final a
<EMI ID=357.1>
De la même manière, en substituant une quantité équivalente de chloroformiate d'isopropyle au chloroformiate de méthyle utilisé dans le premier paragraphe de cet exemple et en répétant le procédé décrit ci-dessus en détail, on
<EMI ID=358.1>
lente d'hydroxyde de sodium IN dans du méthanol et on dilue cette solution à 100 fois son volume initial avec de l'éther éthylique. On soumet la suspension obtenue à un refroidissement pendant 1 heure, Ensuite,, par filtration., on élimine les cristaux formés, on les sèche dans un dessiccateur sous vide
<EMI ID=359.1>
sodium, avec 4 moles d'iodure de chlorométhyle, On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures , puis on le dilue à 10 fois son volume initial avec de l'acétate d'éthyle. On lave successivement le mélange
<EMI ID=360.1>
bicarbonate de sodium à 3% et de l'eau. On sépare la couche organique, on la sèche avec du sulfate de magnésium et en la filtre. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir une mousse. On purifie cette mousse par cristallisa-
<EMI ID=361.1>
carboxylate de chlorométhyle d:un point de fusion de 171-173[deg.]C après cristallisation ; spectre d'absorption des rayons
<EMI ID=362.1>
J=5,SHz, 2, OCH2C1), 4,47(large, 1, CHOH) ;
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
Le produit obtenu est caractérisé par la formule structurale suivante :
<EMI ID=366.1>
En substituant une quantité équivalente d'acide
<EMI ID=367.1>
carboxylique à l'acide stéranique utilisé ci-dessus et en répétant pratiquement le procédé ci-dessus, on obtient, comme
<EMI ID=368.1>
carboxylate de chlorométhyle d'un point de fusion de 19 7-200[deg.] C après cristallisation ; spectre d'absorption des rayons infra-
<EMI ID=369.1>
calculé : C 61,46 ; H 7,09
trouvé : C 61,58 ; H 7,08.
De la même manière, en substituant une quantité
<EMI ID=370.1>
le premier paragraphe de cet exemple et en répétant pratiquement le procédé décrit en détail ci-dessus, on obtient, comme sel
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
après cristallisation ; spectre d'absorption des rayons infra-
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
trouvé : C 62,88 ; H 7,23 ; Cl 7,30.
De la même manière, en substituant une quantité
<EMI ID=376.1>
androst-4-én-3-one-17p-carboxylique à l'acide stéranique utilisé dans le premier paragraphe de cet exemple et en répétant pratiquement le procédé decrit en détail ci-dessus, on obtient,
<EMI ID=377.1>
un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane.
D'une manière analogue, on substitue une quantité
<EMI ID=378.1>
quantité équivalente de chlorure de butyle à l'iodure de chlorométhyle utilisé dans le premier paragraphe de cet exemple et l'on répète pratiquement le procédé décrit en détail cidessus, avec cette exception que l'on omet l'étape de lavage avec le thiosulfate de sodium à 5%. De la sorte, on obtient,
<EMI ID=379.1>
17p-carboxylate de butyle. Après cristallisation dans de l'acétone, le produit final a un point de fusion de 148-149[deg.]C ; après chromatographie et cristallisation, spectre d'absorption
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
<EMI ID=383.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=384.1>
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
effectuer la précipitation. On sépare le précipité par filtration et on le sèche dans un dessiccateur sous vide
<EMI ID=387.1>
d'une poudre jaune. On dissout ce sel dans 40 ml d'hexaméthylphosphoramide et on ajoute lentement 2,36 g (24,5 millimoles) de méthyl-sulfure de chlorométhyle. Dans la minute, un précipité de chlorure de sodium se forme dans le mélange réactionnel. On agite ce mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le dilue avec
<EMI ID=388.1>
après quoi on le lave successivement avec du bicarbonate de sodium à 3% et de l'eau. On sépare la couche organique., on
la sèche avec du sulfate de magnésium et on la filtre. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir une huile que l'on soumet à une chromatographie dans du gel de silice en utilisant
<EMI ID=389.1>
comme éluants. On cristallise le produit chromatographie dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane pour obtenir des
<EMI ID=390.1>
point de fusion de 133-136[deg.]C. Ce produit est caractérisé par la formule structurale suivante :
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
mique qui se calme rapidement. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. Par filtration, on élimine le précipité formé et on concentre le filtrat sous
<EMI ID=394.1>
d'une mousse blanche* Ce produit répond à la formule structurale :
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
En répétant le procédé décrit dans le paragraphe précédent, mais en utilisant uniquement 1 millimole d'acide
<EMI ID=397.1>
méthyle.
EXEMPLE 5A
En substituant une quantité équivalente d'une des matières de départ énumérées ci-après à 1' hydrocortisone utilisée à l'exemple 1 et en répétant pratiquement le procédé décrit en détail dans cet exemple, on obtient les produits indiqués :
MATIERE DE DEPART PRODUIT
<EMI ID=398.1>
17P-carboxylique , point de fusion :
248-249[deg.]C
<EMI ID=399.1>
carboxylique point de fusion :
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1>
En substituant une quantité équivalente d'une des matières de départ énumérées ci-après à l'hydrocortisone employée à l'exemple 1 et en répétant pratiquement le procédé décrit en détail dans cet exemple, on obtient les produits indiqués :
MATIERE DE DEPART PRODUIT
<EMI ID=402.1>
carboxylique <EMI ID=403.1>
EXEMPLE 6A
En suivant le procédé général de l'exemple 2 et en
y substituant les réactifs appropriés, on obtient les nouveaux produits intermédiaires suivants de la présente invention :
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
<EMI ID=406.1>
Les composés 6A-1 à 6A-15 ci-dessus peuvent être dénommés comme suit :
<EMI ID=407.1>
carboxylique.
EXEMPLE 6B
En suivant le procédé général de l'exemple 2 et en
y substituant les réactifs appropriés, on obtient les nouveaux produits intermédiaires suivants de la présente invention :
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
<EMI ID=410.1>
<EMI ID=411.1>
<EMI ID=412.1>
En suivant le procédé général de l'exemple 3 et en y substituant les réactifs appropriés . on obtient les composés suivants :
<EMI ID=413.1>
<EMI ID=414.1>
<EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
Les composés ci-dessus peuvent être dénommés comme suit :
<EMI ID=417.1> <EMI ID=418.1>
chlorométhyle
7A-20 : 9a-fluoro-17a-isopropoxycarbonyloxy-16a-méthyl-
<EMI ID=419.1>
én-3-one-17p-carboxylate de 2-chloréthyle.
EXEMPLE 7B
En suivant le procédé général de l'exemple 3 ou de l'exemple 4 et en y substituant les réactifs appropriés, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=420.1>
<EMI ID=421.1>
<EMI ID=422.1>
<EMI ID=423.1>
<EMI ID=424.1>
<EMI ID=425.1>
* préparés à partir des composés 6B-24 et 6B-25
<EMI ID=426.1>
<EMI ID=427.1>
perbenzorque.
EXEMPLE 8
<EMI ID=428.1>
<EMI ID=429.1>
répète pratiquement le procédé décrit dans le premier para- graphe de cet exemple. De la sorte, on obtient, comme sel
<EMI ID=430.1>
<EMI ID=431.1>
dihydroxyandrost-4-én-3-one-17p-carboxylate de chlorométhyle d'un point de fusion de 184-186[deg.]C (recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne, d'éther et d'hexane).
EXEMPLE 9
<EMI ID=432.1>
utilisé comme matière de départ à l'exemple 4 et l'on répète pratiquement le procédé décrit dans le premier paragraphe de cet exemple. De la sorte, on obtient, comme sel intermé-
<EMI ID=433.1>
4-én-3-one-17p-carboxylate de méthylthiométhyle.
<EMI ID=434.1>
deuxième paragraphe de l'exemple 4 et en répétant pratiquement le procédé décrit en détail dans cet exemple, on obtient
<EMI ID=435.1>
méthylsulfonylméthyle.
EXEMPLE 10A
On répète pratiquement le procédé décrit dans chaque paragraphe de 1 ' exemple 2 en substituant une quantité équivalente de chacune des matières de départ ci-après aux stéroïdes
<EMI ID=436.1>
obtient les agents anti-inflammatoires doux ci-après de formule
(I) :
<EMI ID=437.1>
<EMI ID=438.1>
THF = tétrahydrofuranne
<EMI ID=439.1>
de chloroformiate d'alkyle.
EXEMPLE 10B
On répète pratiquement le procédé décrit dans chaque paragraphe de l'exemple 2 en substituant une quantité équivalente de chacune des matières de départ ci-après aux stéroïdes
<EMI ID=440.1>
dihydroxyandrost-4-én-3-one-17p-carboxylate de méthylsulfonylméthyle. On obtient les agents anti-inflammatoires doux ciaprès de formule (I) :
<EMI ID=441.1>
<EMI ID=442.1>
De la même manière, conformément aux procédés des exemples 8 à 10, on peut préparer d'autres espèces représentatives, par exemple, les composés des exemples 7A et 7B.
EXEMPLE 11
On fait réagir chacun des produits de l'exemple 2 et de l'exemple 6A-4 tout d'abord avec du chlorophosphate de diéthyle, puis avec du CH3SNa dans du chloroforme pendant environ 6 heures. Lors de la première étape, on obtient les produits intermédiaires suivants :
<EMI ID=443.1>
<EMI ID=444.1>
Lors de la deuxième étape, on obtient les composés suivants
de formule (I) :
<EMI ID=445.1>
Lorsqu'on traite les autres produits de l'exemple 6A et ceux de l'exemple 6B conformément au procédé ci-dessus, on obtient les composés correspondants de formule :
<EMI ID=446.1>
dans laquelle les différents paramètres structuraux repré-
<EMI ID=447.1>
toluène et on refroidit la solution à une température d'environ 0[deg.]C. Ensuite, on fait barboter du phosgène dans la solution tout en maintenant le mélange réactionnel à basse température jusqu'à ce que la réaction soit achevée (environ 2 heures). On élimine le phosgène en excès et le solvant par
<EMI ID=448.1>
brut de formule :
<EMI ID=449.1>
On combine ensuite mole du produit intermédiaire obtenu ci-dessus avec 0,02 mole d'éthanol contenant 0,01 mole
<EMI ID=450.1>
<EMI ID=451.1>
cristallisation.
<EMI ID=452.1>
<EMI ID=453.1>
méthyle d'un point de fusion de 133-136[deg.]C après cristallisation. Ensuite, on peut éventuellement transformer ce composé en un composé sulfonyle ou sulfinyle correspondant comme décrit à l'exemple 4.
De la même manière, on peut préparer d'autres espèces
<EMI ID=454.1>
correspondants avec les alcools appropriés et également, lorsque
<EMI ID=455.1>
<EMI ID=456.1>
à l'exemple 4.
EXEMPLE 13
On répète le procédé du premier paragraphe de l'exemple
12, avec cette exception que l'on utilise une quantité équi-
<EMI ID=457.1> ainsi obtenu répond à la formule :
<EMI ID=458.1>
On soumet ensuite ce produit intermédiaire au procédé du deuxième paragraphe de l'exemple 12 pour obtenir l'acide
<EMI ID=459.1>
xylique identique au produit de 1 ' exemple 2, paragraphe 2.
On peut préparer les autres composés des exemples 2, 6A et 6B en adoptant le même procédé général.
EXIMPLE 14
<EMI ID=460.1>
de carbonate de diéthyle contenant 20 mg d'acide p-toluènesulfonique. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le chauffe à une
<EMI ID=461.1>
<EMI ID=462.1>
<EMI ID=463.1>
<EMI ID=464.1>
<EMI ID=465.1> <EMI ID=466.1>
ment transformer ce composé en un composé sulfonyle ou sulfinyle correspondant comme décrit à l'exemple 4.
De la même manière, on peut préparer d'autres espèces représentatives, par exemple, les composés de l'exemple 3,
<EMI ID=467.1>
<EMI ID=468.1>
<EMI ID=469.1>
(et également, lorsque les conditions s'y prêtent, en procédant à un traitement ultérieur avec l'acide m-chloroperoxybenzoïque comme décrit à l'exemple 4).
EXEMPLE 15
<EMI ID=470.1>
<EMI ID=471.1>
et de 9,6 ml de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte 10 g de chloroformiate d'éthyle. On laisse s'échauffer progressivement le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on élimine la matière insoluble par filtration. On lave le filtrat successivement
<EMI ID=472.1>
drique à 1% et de l'eauj, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre le solvant sous pression
<EMI ID=473.1>
<EMI ID=474.1>
<EMI ID=475.1>
EXEMPLE 16
En suivant le procédé général décrit à l'exemple 15, et en y substituant les réactifs appropriés, on obtient les composés supplémentaires suivants :
<EMI ID=476.1>
THF = tétrahydrofuranne.
EXEMPLE 17
A une solution de 9,8 g de 17a-éthoxycarbonyloxy-
<EMI ID=477.1>
nyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 120 ml d'éthanol, on
<EMI ID=478.1>
le mélange à la température ambiante pendant environ 30 heures et on en règle le pH à 2-3 par addition d'acide chlorhydrique
<EMI ID=479.1>
cristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et de
<EMI ID=480.1>
fusion de 192-195[deg.]C.
<EMI ID=481.1>
premier paragraphe, de même que les composés de l'exemple 6A en suivant le même procédé que celui décrit ci-dessus et en y substituant les réactifs appropriés.
EXEMPLE 18
En suivant le procédé général décrit à l'exemple 17 et en y substituant les réactifs appropriés, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=482.1>
1 1 1 THF = tétrahydrofuranne.
EXEMPLE 19
Tout en refroidissant à la glace, au cours d'une période de 1 à 1,5 heure, à une solution de 8,7 g d'acide
<EMI ID=483.1>
10 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 13,2 g de chloroformiate de n-propyle dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse s'échauffer le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante au cours d'une période de 2 heures, puis on le lave successivement avec
<EMI ID=484.1>
<EMI ID=485.1> anhydre� On concentre le solvant sous pression réduite. Par cristallisation dans un mélange d'éther et de n-hexane, on
<EMI ID=486.1>
dans 40 ml de pyridine. A cette solution, on ajoute goutte
à goutte 300 ml d'eau au cours d'une période de 1 à 1,5 heure.
On agite le mélange pendant une heure et on en règle le pH à
<EMI ID=487.1>
refroidissant à la glace. On extrait ensuite le mélange avec du chloroforme, on le lave successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium. On concentre le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de
<EMI ID=488.1>
<EMI ID=489.1>
EXEMPLE 20
En suivant le procédé général décrit en détail à l'exemple 19, mais en utilisant les matières de départ et les conditions réactionnelles appropriées, on obtient les autres composés de l'exemple 6A.
EXEMPLE 21
<EMI ID=490.1>
chlorométhyle dans 200 ml de dichlorométhane anhydre.et on ajoute 3,5 g de chlorochromate de pyridinium à la température ambiante et tout en agitant.. On agite le mélange obtenu pendant
24 heures, puis on concentre le solvant sous pression réduite
à une température d'environ 10 à 20[deg.] C. On soumet le résidu
à une chromatographie dans une colonne de gel de silice
(Kiesel gel 60) en utilisant du chloroforme comme solvant d'élution, puis on recristallise dans un mélange de tétrahy-
<EMI ID=491.1>
<EMI ID=492.1>
EXEMPLE 22
Par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple
<EMI ID=493.1>
méthyle d'un point de fusion de 200-201[deg.]C.
EXEMPLE 23
En utilisant le procédé général de l'exemple 3� mais en y substituant les réactifs appropriés, on obtient le 17a-
<EMI ID=494.1>
recristallisation dans de l'isopropanol, ce produit a un point de fusion de 223-227[deg.]C.
EXEMPLE 24
En suivant le même procédé général que celui décrit
<EMI ID=495.1>
de 2-chloréthyle. Après recristallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane, ce produit a un point de fusion de 243-245[deg.]C.
EXEMPLE 25
<EMI ID=496.1>
hydroxyandrost-4-én-3-one-17p-carboxylate de chlorométhyle et 0,01 mole de 1,2-diméthylpyrrolidine dans 80 ml d'acétonitrile et on chauffe à la température de reflux. On maintient le mélange réactionnel à cette température tout en agitant pendant environ 4 heures. On élimine environ 65 ml d'acétonitrile ;
ensuite, on refroidit le mélange à la température ambiante et on ajoute un excès d'éther éthylique pour provoquer la précipitation. On sépare le précipité par filtration, on le lave
et on le sèche sous vide pour obtenir ainsi le sel d'ammonium quaternaire désiré de formule :
<EMI ID=497.1>
D'une manière analogue, en utilisant les matières de départ stéraniques et aminées appropriées dans le procédé général décrit ci-dessus, on obtient les sels supplémentaires ci-après d'ammonium quaternaire de l'invention :
<EMI ID=498.1>
<EMI ID=499.1>
EXEMPLE 26
<EMI ID=500.1>
<EMI ID=501.1>
<EMI ID=502.1>
<EMI ID=503.1>
D'après la description ci-dessus, l'homme de métier possédant des connaissances courantes peut déterminer aisément les caractéristiques essentielles de la présente invention et, sans se départir de l'esprit et du cadre de celle-ci� il peut
y apporter des changements et/ou des modifications pour l'adapter à différents usages et à différentes conditions. Comme tels,
il est entendu que ces changements et/ou modifications rentrent de manière adéquate et équitable dans toute la gamme d'équivalences des revendications ci-après.