CH641475A5

CH641475A5 - Derives acetyleniques de l'androst-4-ene, leur procede de preparation et medicament les renfermant.

Info

Publication number: CH641475A5
Application number: CH657279A
Authority: CH
Inventors: Jean Georges Teutsch; Roger Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1984-02-29
Also published as: DK160560C; IL57533A; ES8101081A1; LU81497A1; JPS5515474A; AU4889479A; CA1140110A; IT1164697B; CH642977A5; GB2108503A; JPS6362515B2; DE2954699C2; DK160560B; SE7904431L; GB2108503B; FR2430952B1; NL7905481A; AT370109B; PT69906A; JPS6252758B2

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 17a-acétyl-éniques de l'androst-4-ène, leur procédé de préparation, ainsi que les médicaments et compositions pharamceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule:

dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule:

(IV) 35

(I)

C=CR-

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R! et Y conservant dans les formules III et IV la signification indiquée à la revendication 1, à l'action d'un composé de formule:

TC=CR2 (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule:

OK

OH

(VI)

C=CR-

ou un composé de formule:

dans laquelle

40 R, représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone,

R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aral-45 coyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone,

Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle,

les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que, 50 si R: représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle.

Les composés exclus ci-dessus de la portée de l'invention ont déjà été décrits dans la littérature chimique.

55 Rj représente de préférence un radical méthyle ou éthyle.

Lorsque R2 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-octyle ou 2,2-diméthylhexyle. Lorsque R2 représente un radical 60 alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropé-nyle ou isobutényle ou encore du radical allyle ou 2-méthylallyle. Lorsque R2 représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou du radical benzyle.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulière-65 ment les composés de formule I pour lesquels Ra représente un radical méthyle.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer, notamment, les composés de formule I pour lesquels le cycle A porte une insatura-

5

641 475

tion éthylénique en 1(2) et ceux pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).

L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule I pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels Y représente un radical méthyle.

Bien entendu, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et tout spécialement la 1 ip,17P-dihydroxy-21-méthyl-pregna-1,4,6-trién-20-yne-3-one.

Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment une activité anti-inflammatoire remarquable, principalement par voie topique.

Les composés de formule I peuvent être utilisés dans le traitement de la polyarthrite, de l'arthrose, des lombalgies; ils sont surtout intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales, comme par exemple les œdèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires.

L'invention a donc également pour objet les composés de formule I à titre de médicaments, notamment à titre de médicaments destinés à l'administration par voie topique.

Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits préférés indiqués ci-dessus.

Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, parentérale ou, de préférence, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols.

Ces médicaments sont présentés, de préférence, sous forme de compositions pharmaceutiques, notamment destinées à l'administration par voie topique.

Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.

La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade renfermant de 0,1 % à 5% de produit de l'exemple 2.

Par voie orale, elle peut être comprise entre 10 mg et 1 g du produit de l'exemple 2.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

(II)

(IIa)

dans laquelle R, conserve la même signification que précédemment.

Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme par exemple, le terbutylate ou le teramylate 15 de sodium, de potassium ou de lithium.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

20

°t^i

(III)

(IV)

45

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R! et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un 50 composé de formule:

TC=CR2 (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir 55 un composé de formule:

OH

dans laquelle Rl5 Y et les traits pointillés conservant la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule:

HCEECR2

dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, en présence d'un alcoolate tertiaire.

L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation décrit ci-dessus, dans lequel le produit de départ utilisé répond à la formule:

'OH (VI)

C=CR-

641 475

ou un composé de formule:

OH

(VII)

CH

CR.

puis en ce que l'on soumet le composé de formule VI ou de formule VII

— soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule:

OH

CH

— soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4-5 pour obtenir le composé

de formule:

OH

CH

O

— soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A1-4-6 pour obtenir le composé de formule:

OH

(le)

CH

b=CR.

Y

Dans le procédé décrit, lorsque K représente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, notamment, l'éthylènecétal ou le propylènecétal, ou bien un dialkylcétal, par exemple le diméthyl-ou le diéthylcétal.

Lorsque K représente un fonction cétone bloquée sous forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou NOalc, aie représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.

L représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou n-propyle.

Hai représente de préférence un atome de brome.

L'agent d'hydrolyse acide est de préférence l'acide chlorhydri-que, sulfurique, citrique ou paratoluènesulfonique.

L'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4.6 est de préférence un dérivé de la p~ benzoquinone comme la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone.

Mais on peut également, pour créer le système de liaison A4-6, utiliser la voie biochimique, au moyen de la bactérie Arthrobacter simplex par exemple.

Pour libérer la fonction cétone et créer le système de doubles liaisons A1-4-6, on utilise, de préférence, un dérivé de la p-benzoqui-none, la réaction ayant lieu au sein du benzène.

Les composés de formule II, III et IV, utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, sont des produits connus d'une façon générale. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets français Nos 1359611,1222424 ou dans les brevets américains USP Nos 3010957 et 3072684.

La 3-éthoxy-l 1 P-hydroxy-6-mêthylandrosta-3,5-dién-17-one est un produit nouveau dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

11 ß ,17ß-dihydroxy-2 l-mêthylpregna-4,6-dién-20-yti-3-one

Stade A: 3-éthoxy-l Iß,I7ß-dihydroxy-2 l-méthylpregna-3,5-dién-20-yne

On refroidit, à 0° C, 70 cm3 d'une solution 0,75M de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne. On fait barboter du propyne pendant 2 h et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3,45 g de 3-éthoxy-l lp-hydroxyandrosta-3,5-dién-17-one (voir le brevet belge N° 864170) et 14 cm3 de téthrahydrofuranne sec. On maintient la solution réactionnelle à 20-25° C pendant 45 min. On verse dans une solution froide de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant sous pression réduite et obtient le produit recherché, utilisé tel quel dans le stade suivant.

Stade B: llß,17ß-dihydroxy-21-methylpregna-4,6-dien-20-yn-3-one

On dissout 4 g de 3-éthoxy-11 ß-17 ß-dihydroxy-21 -méthylpregna-3,5-dién-20-yne dans 100 cm3 d'acétone. On ajoute 5 cm3 d'eau distillée et ajoute 4,8 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. On agite à la température ambiante pendant 1 h. On verse dans une solution saturée de bicarbonate de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution 0,5M de thio-sulfate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec et obtient 3,8 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 50/50). On isole le produit de rf = 0,25 que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 200° C.

Analyse pour V22H2803 = 340,466

Calculé: C 77,6 H 8,29%

Trouvé: C77,8 H 8,3 %

Exemple 2:

llß,17ß-dihydroxy-21-mithylpregna-l ,4,6-trién-20-yn-3-one

On verse sous agitation et sous courant d'azote une solution renfermant 3,7 g de 3-éthoxy-11 ß-17ß-dihydroxy-21-méthylpregna-3,5-dién-20-yne et 50 cm3 de benzène dans une solution renfermant 6,8 g de 2-3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. Après avoir agité pendant 25 min, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

641 475

sodium aqueux, puis avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium, puis sèche la phase organique sur sulfate de soude. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,75 g d'un produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/ acétate d'éthyle 50/50). On isole 1,2 g de produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans le mélange éther isopropylique/acétone/chlo-rure de méthylène. On obtient ainsi 819 mg de produit recherché fondant à 216° C.

Analyse pour C22H2603 = 338,45 Calculé: C 78,07 H 7,74%

Trouvé: C 77,9 H 7,7 %

Exemple 3:

llß,l 7ß-dihydroxy-2J-phenylpregna-l ,4-dién-20-yn-3-one On introduit, sous agitation et à température ambiante, 2,91 g de terbutylate de potassium et 2,75 cm3 de phénylacétylène dans 100 cm3 de dioxanne. On maintient l'agitation pendant 1 h et introduit 3 g de 11 ß-hydroxyandrosta-1,4-diène-3,17-dione (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet américain USP N° 3010957) et 30 cm3 de dioxanne. Après avoir agité la suspension ainsi obtenue pendant 2 h, on ajoute une solution aqueuse d'acide acétique, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, la sèche sur sulfate de sodium. On obtient 4,25 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 6/4). On isole 1,265 g d'un produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 262° C.

[a]D = —21°+2° (0,7%, CHC13).

Exemple 4:

1 lß,17ß-dihydroxy-21-trifluoromethylpregna-l ,4-dién-20-yn-3-one

On agite, à —70° C sous atmosphère d'azote, une solution renfermant 2,1 g de lip-hydroxyandrosta-l,4-diène-3,17-dione, 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 3,5 cm3 d'hexaméthylphosphotri-amide. On fait barboter un courant de trifluorométhylacéthylène. On ajoute, goutte à goutte, une solution renfermant 3,4 g de terbutylate de potassium à 96%, 70 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,5 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide. On verse le produit obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, sèche la phase organique et évapore le solvant. On Chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant: benzène/ acétate d'éthyle 6/4). On isole ainsi 2,7 g d'un produit que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 2,248 g du produit recherché fondant à 254-255° C.

[a]D= -6,5° +1,5° (0,75%, CHCI3).

Exemple 5:

Uß,17ß-dihydroxy-6a-21-dimethylpregna-l ,4-dién-20-yn-3-one

On fait barboter du propyne pendant 1 h 30 dans une solution renfermant 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 10,3 g de terbutylate de potassium à 96%. On agite pendant quelques heures après arrêt du barbotage et ajoute 20 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide. On amène à —15° C et introduit à cette température une solution renfermant 5,75 g de 11 P-hydroxy-6a-méthylandrosta-1,4-diène-3,17-dione dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français N° 1359611). On maintient sous agitation à —15° C pendant 4 h. On verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche. On obtient 6,05 g d'un produit que l'on purifie par une première Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène/acétone 8/2), puis par une seconde Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 6/4). On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 1,105 g du produit recherché fondant à 96° C. [a]D = —14° ±2° (0,5%, CHCI3).

Exemple 6:

llß,l 7fi-dihydroxy-6-21-diméthylpregna-4,6-dién-20-yn-3-one

On fait barboter à 0° C, sous agitation et sous courant d'azote, 5 dans une solution de 1,15M de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne, un courant de propyne. On laisse revenir à la température ambiante et agite encore pendant 1 h 30. On ajoute 6,3 g de 3-éthoxy-l ip-hydroxy-6-méthylandrosta-3,5-dién-17-one (produit dont la préparation est donnée à la fin de la partie expéri-0 mentale). On maintient à nouveau sous agitation pendant 1 h 30. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, glace et extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. On isole 4,7 g d'un produit que l'on dissout ]5 dans une solution renfermant 100 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'eau. On ajoute 2,5 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique au thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le 20 solvant sous pression réduite. On Chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 1/1) et obtient 2,95 g de produit recherché.

Spectre RMN (CDC13) 60 MHz CH3 = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz 25 H à 270 Hz

H éthylénique à 352 Hz

Analyse pour C23H3o03 = 354,47 Calculé: C 76,76 H 8,57%

Trouvé: C76,6 H 8,7 %

30

Exemple 7:

1 Iß,17ß-dihydroxy-21-phenylpregna-4-en-20-yn-3-one 3J On ajoute goutte à goutte, à 0° C, 7,2 cm3 de phénylacétylène dans une solution renfermant 40 cm3 d'une solution 1,3M de n-butyllithium dans l'hexane et 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite 3 g de 3-éthoxy-l 1 p-hydroxyandrosta-3,5-dién-17-one et agite à température ambiante, pendant 17 h. On 40 verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On Chromatographie sur silice le produit obtenu (éluant: benzène/acétate d'éthyle à 0,2% de triéthylamine). On isole le produit de rf = 0,35 que l'on traite pendant 30 min par une solution renfermant 125 cm3 d'alcool méthylique et 25 cm3 d'une solution 45 normale d'acide chlorhydrique. On verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants et purifie le produit obtenu par Chromatographie. On obtient ainsi 1,1 g de produit recherché.

[aJî? = —4°+2° (0,7%, CHCI3).

50 Exemple 8:

1 lß ,17ß-dihydroxy-6,21-diméthyloregna-l ,4,6-trién-20-yn-3-one On fait barboter à 0° C, sous agitation pendant 30 min et sous courant de gaz inerte, du propyne dans une solution de bromure 55 d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne (1,15M). On laisse remonter la température en maintenant le barbotage pendant 1 h 30. On ajoute 4,5 g de 3-éthoxy-l 1 P-hydroxy-6-méthylandrosta-3,5-dién-17-one. On agite pendant 1 h à 20° C, puis verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 60 0° C. On extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et sèche. On évapore le solvant et obtient 4,3 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 de benzène. On y ajoute une solution de 9 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzo-quinone dans 200 cm3 de benzène. On agite pendant 30 min à 20° C, 65 verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution 0,5N de thiosulfate de sodium, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,4 g

641 475

de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène/acétate d'éthyle (3/7). On obtient 2,95 g de produit recherché que l'on recristallise dans le méthanol et fondant à 148° C.

Analyse pour C23H28O3, MeOH:

Calculé: C 74,97 H 8,39%

Trouvé: C 75,3 H 8,4 %

Spectre IR (CHC13)

Présence de OH, -C=C-CH3,C = O (1660-1653 cm-'), C = C (1608 cm-1)

Spectre UV (EtOH)

Max. 228 nm (s = 12700)

Infi. 250 nm (s = 8 600)

Max. 304 nm (e = 10700)

Préparation du 3-éthoxy-l lß-hydroxy-6-méthylandrosta-3,5-dién-17-one, utilisé au départ de l'exemple 6 ou de l'exemple 8

On met en suspension 1,80 g de 11 P-hydroxy-6a-méthylandrost-4-ène-3,17-dione dans une solution renfermant 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyméthane. On agite la suspension à 50° C sous courant d'azote. On ajoute 0,25 cm3 d'une solution renfermant 480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol; après 5 min, on ajoute 0,4 cm3 de triéthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, le lave à l'aide d'un mélange éthanol/eau 7/3 et le sèche. On obtient ainsi 1,66 g de produit de rf = 0,55 (benzène/acétate d'éthyle 1/1).

Etude pharmacologique des produits des exemples 2 et 4, dénommés ci-après produits A et B

Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthylcellulose et 0,20% de polysorbate 80.

1. Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie orale

L'activité anti-inflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome.

Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. Meier et coll. («Experientia», 1950, 6,469), des rats Wistar traditionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure 2 d, à raison de deux administrations/d; 16 h après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.

Les pellets, entourés de tissu du granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de 18 h à 60° C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.

Les résultats exprimés en DAS0 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%) sont les suivants:

DAjo (mg/kg)

Produit A Produit B

10 4

Conclusion: Les produits A et B présentent une assez bonne activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale.

2. Etude de l'activité dermique des produits

L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'œdème au croton.

Test de l'œdème au croton

La technique employée est inspirée de celle de Tonelli et al. («Endocrinology», 1965, 77, 625): un œdème est provoqué chez la souris par application d'huile de croton sur une oreille. Chez la souris du premier lot, on applique la solution d'huile de croton sur l'oreille droite; chez la souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou B; on n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.

Au bout de 6 h, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation.

Les résultats sont exprimés en CAS0, ou concentration active qui diminue de moitié l'œdème provoqué par l'huile de croton chez les témoins.

CAS0 (mg/kg)

Produit A Produit B

0,07 0,3

Conclusion: Les produits A et B présentent une activité par voie locale remarquable.

Exemple 9 (composition pharmaceutique) :

On a préparé une pommade pour application topique répondant à la formule suivante:

— ProduitA 1,5g

— Excipient q.s.p 100 g

(Détail de l'excipient: lanoline et vaseline.)

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

r

Claims

641 475

1. Composés de formule I:

OH

R,

^OH

dans laquelle R,, Y et les traits pointillés conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action d'un composé de formule:

HC=CR2

5 dans laquelle R2 conserve la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un ® composé de formule I:

CHCR-

KO

■ OH

dans laquelle:

R, représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone,

R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aral-coyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone,

Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, 25

les traits pointillés représentent, dans les cylces A et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que, si Rt représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle. 30

2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels Rj représente un radical méthyle.

2

REVENDICATIONS

3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lesquels le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).

4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).

5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène.

6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, pour lesquels Y représente un radical méthyle.

7. La lip,17P-dihydroxy-21-méthylpregna-l,4,6-trién-20-yne-3-one selon la revendication 1.

8. Médicament comprenant, comme principe actif, l'un des composés selon la revendication 1, seul ou en mélange avec un excipient approprié.

9. Médicament selon la revendication 8, dans lequel le principe actif est l'un des composés selon l'une des revendications 2 à 6.

10. Médicament selon la revendication 8, dans lequel le principe actif est la 1 ip,17P-dihydroxy-21-méthylprégna-l,4,6-trién-20-yne-3-one.

11. Médicament selon l'une des revendications 8 à 10, sous la forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie topique.

12. Procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis dans l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on 55 soumet un composé de formule:

(II)

(I)

C=CR.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le produit de départ utilisé répond à la formule:

(Ha)

35 dans laquelle Rx a la signification indiquée à la revendication 1. 14. Procédé de préparation des composés de formule:

(Ia)

x:=cr.

dans laquelle Rt, R2 et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

(III)

(IV)

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R, et Y conservant dans les formules III et IV la signification indiquée à la revendication 1, à l'action d'un 15 composé de formule:

TCe=CR2 (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir 20 un composé de formule:

OH

(VI)

(IV)

CECR-

K

ou un composé de formule:

30

35

TC = CR2 (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule:

OH

(VI)

C=CR-

puis en ce que l'on soumet le composé de formule VI ou de formule VII à l'action d'un agent d'hydrolyse acide.

15. Procédé de préparation des composés de formule:

^OK

ou un composé de formule:

dans laquelle R^ R2 et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

65 puis en ce que l'on soumet le composé de formule VI ou de formule VII à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4-6.

16. Procédé de préparation des composés de formule:

641 475

4

OH R.

(VII)

fc=CR-

dans laquelle R,, R2 et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

puis en ce que l'on soumet le composé de formule VI ou de formule VII à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone 15 et de créer le système de doubles liaisons A'>4-6

(III)