CH641475A5 - ACETYLENIC DERIVATIVES OF ANDROST-4-ENE, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. - Google Patents
ACETYLENIC DERIVATIVES OF ANDROST-4-ENE, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés 17a-acétyl-éniques de l'androst-4-ène, leur procédé de préparation, ainsi que les médicaments et compositions pharamceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule: The present invention relates to new 17a-acetylenic derivatives of androst-4-ene, their preparation process, as well as the drugs and pharamceutical compositions containing them. The subject of the invention is the compounds of formula:
dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule: in which K represents a blocked ketone function in the form of a ketal or an oxime, or a compound of formula:
(IV) 35 (IV) 35
(I) (I)
C=CR- C = CR-
dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R! et Y conservant dans les formules III et IV la signification indiquée à la revendication 1, à l'action d'un composé de formule: in which L represents an alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, R! and Y retaining in formulas III and IV the meaning indicated in claim 1, to the action of a compound of formula:
TC=CR2 (V) TC = CR2 (V)
dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule: in which T represents a lithium or potassium atom or a HalMg radical, Hai representing a halogen atom, to obtain a compound of formula:
OK OK
OH OH
(VI) (VI)
C=CR- C = CR-
ou un composé de formule: or a compound of formula:
dans laquelle in which
40 R, représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, 40 R, represents an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms,
R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical aral-45 coyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R2 represents a saturated or unsaturated alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, a trifluoromethyl radical, an aryl radical containing from 6 to 12 carbon atoms or an aral-45 coyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms,
Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, Y represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl radical,
les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que, 50 si R: représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle. the dotted lines in rings A and B represent one or two optional double bonds in 1 (2) and 6 (7), provided that, 50 if R: represents a methyl radical, if R2 represents a saturated or unsaturated alkyl radical and if ring B is saturated, Y represents a methyl radical.
Les composés exclus ci-dessus de la portée de l'invention ont déjà été décrits dans la littérature chimique. The compounds excluded above from the scope of the invention have already been described in the chemical literature.
55 Rj représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. 55 Rj preferably represents a methyl or ethyl radical.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-octyle ou 2,2-diméthylhexyle. Lorsque R2 représente un radical 60 alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropé-nyle ou isobutényle ou encore du radical allyle ou 2-méthylallyle. Lorsque R2 représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou du radical benzyle. When R2 represents a saturated alkyl radical, it is preferably the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl radical, n-octyl or 2,2-dimethylhexyl. When R2 represents an unsaturated alkyl radical 60, it is preferably the vinyl, isopropyl-nyl or isobutenyl radical or also the allyl or 2-methylallyl radical. When R2 represents an aryl or aralkyl radical, it is preferably a phenyl radical or a benzyl radical.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulière-65 ment les composés de formule I pour lesquels Ra représente un radical méthyle. Among the compounds of the invention, mention may very particularly be made of the compounds of formula I for which Ra represents a methyl radical.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer, notamment, les composés de formule I pour lesquels le cycle A porte une insatura- Among the compounds of the invention, mention may be made, in particular, of the compounds of formula I for which the ring A carries unsatura-
5 5
641 475 641,475
tion éthylénique en 1(2) et ceux pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7). ethylenic tion in 1 (2) and those for which the B cycle carries ethylenic unsaturation in 6 (7).
L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule I pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels Y représente un radical méthyle. A very particular subject of the invention is the compounds of formula I for which Y represents a hydrogen atom and those for which Y represents a methyl radical.
Bien entendu, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et tout spécialement la 1 ip,17P-dihydroxy-21-méthyl-pregna-1,4,6-trién-20-yne-3-one. Of course, the subject of the invention is more particularly the compounds the preparation of which is given below in the experimental part and especially the 1 ip, 17P-dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4,6-trién-20 -yne-3-one.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment une activité anti-inflammatoire remarquable, principalement par voie topique. The compounds of formula I have interesting pharmacological properties, in particular a remarkable anti-inflammatory activity, mainly topically.
Les composés de formule I peuvent être utilisés dans le traitement de la polyarthrite, de l'arthrose, des lombalgies; ils sont surtout intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales, comme par exemple les œdèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires. The compounds of formula I can be used in the treatment of polyarthritis, osteoarthritis, low back pain; they are especially useful for the treatment of local inflammatory reactions, such as edemas, dermatoses, pruritus, various forms of eczema and erythema solar.
L'invention a donc également pour objet les composés de formule I à titre de médicaments, notamment à titre de médicaments destinés à l'administration par voie topique. The invention therefore also relates to the compounds of formula I as medicaments, in particular as medicaments intended for topical administration.
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits préférés indiqués ci-dessus. Among the medicaments of the invention, there may be mentioned very particularly the preferred products indicated above.
Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, parentérale ou, de préférence, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols. The medicaments of the invention can be used by the oral, rectal, parenteral route or, preferably, by the local route as a topical application on the skin and the mucous membranes. They can be prescribed in the form of tablets, coated tablets, cachets, capsules, granules, emulsions, syrups, suppositories, solutions and injections, ointments, creams, gels and preparations in aerosols.
Ces médicaments sont présentés, de préférence, sous forme de compositions pharmaceutiques, notamment destinées à l'administration par voie topique. These drugs are preferably presented in the form of pharmaceutical compositions, in particular intended for administration by the topical route.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. These pharmaceutical compositions are prepared according to the usual methods. The active principle can be incorporated therein into excipients usually employed in the pharmaceutical compositions, such as talc, starch, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and preservatives.
La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade renfermant de 0,1 % à 5% de produit de l'exemple 2. The useful dosage varies, in particular, depending on the subject to be treated and the condition in question. It can be understood, for example, between 1 and 4 applications per day of an ointment containing from 0.1% to 5% of product of Example 2.
Par voie orale, elle peut être comprise entre 10 mg et 1 g du produit de l'exemple 2. By the oral route, it can be between 10 mg and 1 g of the product of Example 2.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule: The subject of the invention is also a process for preparing the compounds of formula I, as defined above, characterized in that a compound of formula is subjected:
(II) (II)
(IIa) (IIa)
dans laquelle R, conserve la même signification que précédemment. in which R, retains the same meaning as above.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme par exemple, le terbutylate ou le teramylate 15 de sodium, de potassium ou de lithium. In a preferred embodiment of the process of the invention, the tertiary alcoholate used is an alkali metal terbutylate or teramylate, such as, for example, sodium, potassium or lithium terbutylate or teramylate.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule: The subject of the invention is also a process for preparing the compounds of formula I defined above, characterized in that a compound of formula is subjected:
20 20
°t^i ° t ^ i
(III) (III)
dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule: in which K represents a blocked ketone function in the form of a ketal or an oxime, or a compound of formula:
(IV) (IV)
45 45
dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R! et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un 50 composé de formule: in which L represents an alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, R! and Y retaining in formulas III and IV the same meaning as above, to the action of a compound of formula:
TC=CR2 (V) TC = CR2 (V)
dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir 55 un composé de formule: in which T represents a lithium or potassium atom or a HalMg radical, Hai representing a halogen atom, to obtain a compound of formula:
OH OH
dans laquelle Rl5 Y et les traits pointillés conservant la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule: in which Rl5 Y and the dotted lines retaining the same meaning as above, to the action of a compound of formula:
HCEECR2 HCEECR2
dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, en présence d'un alcoolate tertiaire. in which R2 retains the same meaning as above, in the presence of a tertiary alcoholate.
L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation décrit ci-dessus, dans lequel le produit de départ utilisé répond à la formule: A more specific subject of the invention is the preparation process described above, in which the starting product used corresponds to the formula:
'OH (VI) 'OH (VI)
C=CR- C = CR-
641 475 641,475
ou un composé de formule: or a compound of formula:
OH OH
(VII) (VII)
CH CH
CR. CR.
puis en ce que l'on soumet le composé de formule VI ou de formule VII then in that we submit the compound of formula VI or formula VII
— soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule: - either to the action of an acid hydrolysis agent to obtain the compound of formula:
OH OH
OH OH
CH CH
— soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4-5 pour obtenir le composé - either to the action of an agent capable of releasing the ketone function and of creating the system of A4-5 double bonds to obtain the compound
de formule: of formula:
OH OH
CH CH
O O
— soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A1-4-6 pour obtenir le composé de formule: - either to the action of an agent capable of releasing the ketone function and of creating the system of double bonds A1-4-6 to obtain the compound of formula:
OH OH
OH OH
(le) (the)
CH CH
b=CR. b = CR.
Y Y
Dans le procédé décrit, lorsque K représente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, notamment, l'éthylènecétal ou le propylènecétal, ou bien un dialkylcétal, par exemple le diméthyl-ou le diéthylcétal. In the process described, when K represents a ketal group, it is preferably a cyclic alkyl ketal group having from 2 to 4 carbon atoms and, in particular, ethylene ketal or propylene ketal, or else a dialkyl ketal, for example dimethyl or diethyl ketal.
Lorsque K représente un fonction cétone bloquée sous forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou NOalc, aie représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. When K represents a ketone function blocked in the form of an oxime, it is preferably a NOH or NOalc group, aie representing an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms.
L représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. L preferably represents a methyl, ethyl or n-propyl radical.
Hai représente de préférence un atome de brome. Hai preferably represents a bromine atom.
L'agent d'hydrolyse acide est de préférence l'acide chlorhydri-que, sulfurique, citrique ou paratoluènesulfonique. The acid hydrolysis agent is preferably hydrochloric, sulfuric, citric or paratoluenesulfonic acid.
L'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4.6 est de préférence un dérivé de la p~ benzoquinone comme la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone. The agent capable of releasing the ketone function and of creating the A4.6 double bond system is preferably a derivative of p ~ benzoquinone such as 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone or chloranil, the reaction having takes place in an aqueous acetone solution.
Mais on peut également, pour créer le système de liaison A4-6, utiliser la voie biochimique, au moyen de la bactérie Arthrobacter simplex par exemple. However, it is also possible, to create the A4-6 binding system, to use the biochemical route, by means of the bacteria Arthrobacter simplex for example.
Pour libérer la fonction cétone et créer le système de doubles liaisons A1-4-6, on utilise, de préférence, un dérivé de la p-benzoqui-none, la réaction ayant lieu au sein du benzène. To release the ketone function and create the system of double bonds A1-4-6, a derivative of p-benzoqui-none is preferably used, the reaction taking place within benzene.
Les composés de formule II, III et IV, utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, sont des produits connus d'une façon générale. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets français Nos 1359611,1222424 ou dans les brevets américains USP Nos 3010957 et 3072684. The compounds of formulas II, III and IV, used as starting materials for the process of the invention, are generally known products. They can be prepared, for example, according to the methods described in French patents Nos 1359611,1222424 or in American patents USP Nos 3010957 and 3072684.
La 3-éthoxy-l 1 P-hydroxy-6-mêthylandrosta-3,5-dién-17-one est un produit nouveau dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. 3-ethoxy-1 P-hydroxy-6-methyllandrosta-3,5-dien-17-one is a new product, the preparation of which is given later in the experimental section.
Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
Exemple 1: Example 1:
11 ß ,17ß-dihydroxy-2 l-mêthylpregna-4,6-dién-20-yti-3-one 11 ß, 17ß-dihydroxy-2 l-methylpregna-4,6-dien-20-yti-3-one
Stade A: 3-éthoxy-l Iß,I7ß-dihydroxy-2 l-méthylpregna-3,5-dién-20-yne Stage A: 3-ethoxy-l Iß, I7ß-dihydroxy-2 l-methylpregna-3,5-dien-20-yne
On refroidit, à 0° C, 70 cm3 d'une solution 0,75M de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne. On fait barboter du propyne pendant 2 h et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3,45 g de 3-éthoxy-l lp-hydroxyandrosta-3,5-dién-17-one (voir le brevet belge N° 864170) et 14 cm3 de téthrahydrofuranne sec. On maintient la solution réactionnelle à 20-25° C pendant 45 min. On verse dans une solution froide de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant sous pression réduite et obtient le produit recherché, utilisé tel quel dans le stade suivant. 70 cm3 of a 0.75M solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran is cooled to 0 ° C. We bubbled propyne for 2 h and allowed to warm to room temperature. 3.45 g of 3-ethoxy-1-lp-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-one (see Belgian patent No. 864170) and 14 cm3 of dry tethrahydrofuran are added. The reaction solution is kept at 20-25 ° C for 45 min. It is poured into a cold solution of ammonium chloride, extracted with ether, the ethereal phase is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure and the desired product is obtained, used as is in the next stage.
Stade B: llß,17ß-dihydroxy-21-methylpregna-4,6-dien-20-yn-3-one Stage B: 11ß, 17ß-dihydroxy-21-methylpregna-4,6-dien-20-yn-3-one
On dissout 4 g de 3-éthoxy-11 ß-17 ß-dihydroxy-21 -méthylpregna-3,5-dién-20-yne dans 100 cm3 d'acétone. On ajoute 5 cm3 d'eau distillée et ajoute 4,8 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. On agite à la température ambiante pendant 1 h. On verse dans une solution saturée de bicarbonate de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution 0,5M de thio-sulfate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec et obtient 3,8 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 50/50). On isole le produit de rf = 0,25 que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 200° C. 4 g of 3-ethoxy-11 ß-17 ß-dihydroxy-21-methylpregna-3,5-dien-20-yne are dissolved in 100 cm 3 of acetone. 5 cm 3 of distilled water are added and 4.8 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 h. It is poured into a saturated solution of baking soda and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with a 0.5M solution of sodium thio-sulfate and dried over sodium sulfate. Concentrate to dryness and obtain 3.8 g of a product which is chromatographed on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 50/50). The product of rf = 0.25 is isolated and is purified by recrystallization from isopropyl ether. This gives the desired product, melting at 200 ° C.
Analyse pour V22H2803 = 340,466 Analysis for V22H2803 = 340.466
Calculé: C 77,6 H 8,29% Calculated: C 77.6 H 8.29%
Trouvé: C77,8 H 8,3 % Found: C77.8 H 8.3%
Exemple 2: Example 2:
llß,17ß-dihydroxy-21-mithylpregna-l ,4,6-trién-20-yn-3-one llß, 17ß-dihydroxy-21-mithylpregna-l, 4,6-trién-20-yn-3-one
On verse sous agitation et sous courant d'azote une solution renfermant 3,7 g de 3-éthoxy-11 ß-17ß-dihydroxy-21-méthylpregna-3,5-dién-20-yne et 50 cm3 de benzène dans une solution renfermant 6,8 g de 2-3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. Après avoir agité pendant 25 min, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de A solution containing 3.7 g of 3-ethoxy-11 ß-17ß-dihydroxy-21-methylpregna-3,5-dien-20-yne and 50 cm3 of benzene is poured with stirring and under a stream of nitrogen. containing 6.8 g of 2-3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. After stirring for 25 min, washing is carried out with a saturated bicarbonate solution.
6 6
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
7 7
641 475 641,475
sodium aqueux, puis avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium, puis sèche la phase organique sur sulfate de soude. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,75 g d'un produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/ acétate d'éthyle 50/50). On isole 1,2 g de produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans le mélange éther isopropylique/acétone/chlo-rure de méthylène. On obtient ainsi 819 mg de produit recherché fondant à 216° C. aqueous sodium, then with a 0.5M solution of sodium thiosulfate, then dries the organic phase over sodium sulfate. The solvent is evaporated off under reduced pressure. 2.75 g of a crude product are obtained which is chromatographed on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 50/50). 1.2 g of product of rf = 0.20 are isolated and recrystallized from the mixture of isopropyl ether / acetone / methylene chloride. 819 mg of sought product is thus obtained, melting at 216 ° C.
Analyse pour C22H2603 = 338,45 Calculé: C 78,07 H 7,74% Analysis for C22H2603 = 338.45 Calculated: C 78.07 H 7.74%
Trouvé: C 77,9 H 7,7 % Found: C 77.9 H 7.7%
Exemple 3: Example 3:
llß,l 7ß-dihydroxy-2J-phenylpregna-l ,4-dién-20-yn-3-one On introduit, sous agitation et à température ambiante, 2,91 g de terbutylate de potassium et 2,75 cm3 de phénylacétylène dans 100 cm3 de dioxanne. On maintient l'agitation pendant 1 h et introduit 3 g de 11 ß-hydroxyandrosta-1,4-diène-3,17-dione (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet américain USP N° 3010957) et 30 cm3 de dioxanne. Après avoir agité la suspension ainsi obtenue pendant 2 h, on ajoute une solution aqueuse d'acide acétique, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, la sèche sur sulfate de sodium. On obtient 4,25 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 6/4). On isole 1,265 g d'un produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 262° C. llß, l 7ß-dihydroxy-2J-phenylpregna-1,4,4-dien-20-yn-3-one 2.91 g of potassium terbutylate and 2.75 cm3 of phenylacetylene are introduced, with stirring and at room temperature. 100 cm3 of dioxane. Stirring is continued for 1 h and introduced 3 g of 11 ß-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione (prepared according to the process indicated in US Patent USP No. 3010957) and 30 cm3 of dioxane. After stirring the suspension thus obtained for 2 h, an aqueous solution of acetic acid is added, diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with a saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. 4.25 g of crude product are obtained which is chromatographed on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 6/4). 1.265 g of a product of rf = 0.20 are isolated and recrystallized from a mixture of methylene chloride and isopropyl ether. This gives the desired product, melting at 262 ° C.
[a]D = —21°+2° (0,7%, CHC13). [a] D = —21 ° + 2 ° (0.7%, CHCl3).
Exemple 4: Example 4:
1 lß,17ß-dihydroxy-21-trifluoromethylpregna-l ,4-dién-20-yn-3-one 1 lß, 17ß-dihydroxy-21-trifluoromethylpregna-l, 4-dien-20-yn-3-one
On agite, à —70° C sous atmosphère d'azote, une solution renfermant 2,1 g de lip-hydroxyandrosta-l,4-diène-3,17-dione, 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 3,5 cm3 d'hexaméthylphosphotri-amide. On fait barboter un courant de trifluorométhylacéthylène. On ajoute, goutte à goutte, une solution renfermant 3,4 g de terbutylate de potassium à 96%, 70 cm3 de tétrahydrofuranne et 3,5 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide. On verse le produit obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, sèche la phase organique et évapore le solvant. On Chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant: benzène/ acétate d'éthyle 6/4). On isole ainsi 2,7 g d'un produit que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 2,248 g du produit recherché fondant à 254-255° C. A solution containing 2.1 g of lip-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione, 35 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran and 3.5 cm3 of was stirred at -70 ° C. under a nitrogen atmosphere. hexamethylphosphotriamide. A stream of trifluoromethylacethylene is bubbled through. A solution containing 3.4 g of 96% potassium terbutylate, 70 cm3 of tetrahydrofuran and 3.5 cm3 of hexamethylphosphotriamide is added dropwise. The product obtained is poured into an aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl ether, the organic phase is dried and the solvent is evaporated. The product obtained is chromatographed on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 6/4). 2.7 g of a product are thus isolated, which is recrystallized from a mixture of isopropyl ether and methylene chloride. 2.248 g of the desired product are thus obtained, melting at 254-255 ° C.
[a]D= -6,5° +1,5° (0,75%, CHCI3). [a] D = -6.5 ° + 1.5 ° (0.75%, CHCI3).
Exemple 5: Example 5:
Uß,17ß-dihydroxy-6a-21-dimethylpregna-l ,4-dién-20-yn-3-one Uß, 17ß-dihydroxy-6a-21-dimethylpregna-l, 4-dien-20-yn-3-one
On fait barboter du propyne pendant 1 h 30 dans une solution renfermant 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 10,3 g de terbutylate de potassium à 96%. On agite pendant quelques heures après arrêt du barbotage et ajoute 20 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide. On amène à —15° C et introduit à cette température une solution renfermant 5,75 g de 11 P-hydroxy-6a-méthylandrosta-1,4-diène-3,17-dione dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français N° 1359611). On maintient sous agitation à —15° C pendant 4 h. On verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche. On obtient 6,05 g d'un produit que l'on purifie par une première Chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène/acétone 8/2), puis par une seconde Chromatographie sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 6/4). On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 1,105 g du produit recherché fondant à 96° C. [a]D = —14° ±2° (0,5%, CHCI3). Propyne is bubbled for 1 hour 30 minutes in a solution containing 200 cm 3 of tetrahydrofuran and 10.3 g of 96% potassium terbutylate. The mixture is stirred for a few hours after stopping the bubbling and 20 cm3 of hexamethylphosphotriamide are added. The solution is brought to -15 ° C. and a solution containing 5.75 g of 11 P-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 60 cm 3 of tetrahydrofuran is introduced at this temperature. indicated in French patent No. 1359611). Stirring is continued at -15 ° C for 4 h. Poured into an aqueous solution of hydrochloric acid, extracted with ether, washed with water and dried. 6.05 g of a product are obtained, which is purified by a first chromatography on silica (eluent: methylene chloride / acetone 8/2), then by a second chromatography on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 6/4). Recrystallized from isopropyl ether and thus 1.105 g of the desired product is obtained, melting at 96 ° C. [a] D = —14 ° ± 2 ° (0.5%, CHCl3).
Exemple 6: Example 6:
llß,l 7fi-dihydroxy-6-21-diméthylpregna-4,6-dién-20-yn-3-one llß, l 7fi-dihydroxy-6-21-dimethylpregna-4,6-dien-20-yn-3-one
On fait barboter à 0° C, sous agitation et sous courant d'azote, 5 dans une solution de 1,15M de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne, un courant de propyne. On laisse revenir à la température ambiante et agite encore pendant 1 h 30. On ajoute 6,3 g de 3-éthoxy-l ip-hydroxy-6-méthylandrosta-3,5-dién-17-one (produit dont la préparation est donnée à la fin de la partie expéri-0 mentale). On maintient à nouveau sous agitation pendant 1 h 30. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, glace et extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. On isole 4,7 g d'un produit que l'on dissout ]5 dans une solution renfermant 100 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'eau. On ajoute 2,5 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique au thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le 20 solvant sous pression réduite. On Chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 1/1) et obtient 2,95 g de produit recherché. Is bubbled at 0 ° C., with stirring and under a stream of nitrogen, in a solution of 1.15 M of ethyl magnesium bromide in tetrahydrofuran, a stream of propyne. The mixture is allowed to return to ambient temperature and is stirred again for 1 h 30 min. 6.3 g of 3-ethoxy-1 ip-hydroxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-one are added (product the preparation of which is given at the end of the mental experience part). The mixture is again stirred for 1 h 30 min. It is poured into an aqueous solution of ammonium chloride, ice and extracted with ether. The organic phase is washed with an aqueous solution of baking soda and dried. The solvent is evaporated off under reduced pressure. 4.7 g of a product are isolated, which is dissolved] 5 in a solution containing 100 cm 3 of acetone and 5 cm 3 of water. 2.5 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone are added. The reaction mixture is poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with sodium thiosulfate, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The product obtained is chromatographed on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 1/1) and 2.95 g of sought product is obtained.
Spectre RMN (CDC13) 60 MHz CH3 = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz 25 H à 270 Hz NMR spectrum (CDC13) 60 MHz CH3 = 81.5 Hz, 71.5 Hz, 110 Hz 25 H at 270 Hz
H éthylénique à 352 Hz H ethylenic at 352 Hz
Analyse pour C23H3o03 = 354,47 Calculé: C 76,76 H 8,57% Analysis for C23H3o03 = 354.47 Calculated: C 76.76 H 8.57%
Trouvé: C76,6 H 8,7 % Found: C76.6 H 8.7%
30 30
Exemple 7: Example 7:
1 Iß,17ß-dihydroxy-21-phenylpregna-4-en-20-yn-3-one 3J On ajoute goutte à goutte, à 0° C, 7,2 cm3 de phénylacétylène dans une solution renfermant 40 cm3 d'une solution 1,3M de n-butyllithium dans l'hexane et 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite 3 g de 3-éthoxy-l 1 p-hydroxyandrosta-3,5-dién-17-one et agite à température ambiante, pendant 17 h. On 40 verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On Chromatographie sur silice le produit obtenu (éluant: benzène/acétate d'éthyle à 0,2% de triéthylamine). On isole le produit de rf = 0,35 que l'on traite pendant 30 min par une solution renfermant 125 cm3 d'alcool méthylique et 25 cm3 d'une solution 45 normale d'acide chlorhydrique. On verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants et purifie le produit obtenu par Chromatographie. On obtient ainsi 1,1 g de produit recherché. 1 Iß, 17ß-dihydroxy-21-phenylpregna-4-en-20-yn-3-one 3J 7.2 cm3 of phenylacetylene are added dropwise at 0 ° C in a solution containing 40 cm3 of a solution 1.3M of n-butyllithium in hexane and 40 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. Then 3 g of 3-ethoxy-1 p-hydroxyandrosta-3,5-dien-17-one are added and the mixture is stirred at room temperature for 17 h. 40 are poured into an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The product obtained is chromatographed on silica (eluent: benzene / ethyl acetate 0.2% triethylamine). The product of rf = 0.35 is isolated and treated for 30 min with a solution containing 125 cm 3 of methyl alcohol and 25 cm 3 of a normal solution of hydrochloric acid. Poured into water, extracted with methylene chloride and dried over sodium sulfate. The solvents are evaporated off and the product obtained is purified by chromatography. 1.1 g of sought product are thus obtained.
[aJî? = —4°+2° (0,7%, CHCI3). [aJî? = —4 ° + 2 ° (0.7%, CHCI3).
50 Exemple 8: 50 Example 8:
1 lß ,17ß-dihydroxy-6,21-diméthyloregna-l ,4,6-trién-20-yn-3-one On fait barboter à 0° C, sous agitation pendant 30 min et sous courant de gaz inerte, du propyne dans une solution de bromure 55 d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne (1,15M). On laisse remonter la température en maintenant le barbotage pendant 1 h 30. On ajoute 4,5 g de 3-éthoxy-l 1 P-hydroxy-6-méthylandrosta-3,5-dién-17-one. On agite pendant 1 h à 20° C, puis verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 60 0° C. On extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et sèche. On évapore le solvant et obtient 4,3 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 de benzène. On y ajoute une solution de 9 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzo-quinone dans 200 cm3 de benzène. On agite pendant 30 min à 20° C, 65 verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution 0,5N de thiosulfate de sodium, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,4 g 1 lß, 17ß-dihydroxy-6,21-dimethyloregna-l, 4,6-trién-20-yn-3-one We bubbled at 0 ° C, with stirring for 30 min and under a stream of inert gas, propyne in a solution of ethylmagnesium bromide 55 in tetrahydrofuran (1.15M). The temperature is allowed to rise while maintaining the bubbling for 1 h 30 min. 4.5 g of 3-ethoxy-1 P-hydroxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-one are added. The mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C., then the reaction mixture is poured into an aqueous solution of ammonium chloride at 60 ° C. It is extracted with ether, the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and dried. The solvent is evaporated and 4.3 g of product are obtained which is dissolved in 80 cm3 of benzene. A solution of 9 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzo-quinone in 200 cm 3 of benzene is added thereto. Stirred for 30 min at 20 ° C., 65 pour the reaction mixture into an aqueous sodium bicarbonate solution, extract with ether, wash the organic phase with a 0.5N solution of sodium thiosulfate, then with a solution of sodium bicarbonate, dries and evaporates the solvent. 3.4 g are obtained
641 475 641,475
de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène/acétate d'éthyle (3/7). On obtient 2,95 g de produit recherché que l'on recristallise dans le méthanol et fondant à 148° C. of crude product which is chromatographed on silica eluting with a benzene / ethyl acetate mixture (3/7). 2.95 g of sought product is obtained which is recrystallized from methanol and melting at 148 ° C.
Analyse pour C23H28O3, MeOH: Analysis for C23H28O3, MeOH:
Calculé: C 74,97 H 8,39% Calculated: C 74.97 H 8.39%
Trouvé: C 75,3 H 8,4 % Found: C 75.3 H 8.4%
Spectre IR (CHC13) IR spectrum (CHC13)
Présence de OH, -C=C-CH3,C = O (1660-1653 cm-'), C = C (1608 cm-1) Presence of OH, -C = C-CH3, C = O (1660-1653 cm- '), C = C (1608 cm-1)
Spectre UV (EtOH) UV spectrum (EtOH)
Max. 228 nm (s = 12700) Max. 228 nm (s = 12700)
Infi. 250 nm (s = 8 600) Infi. 250 nm (s = 8,600)
Max. 304 nm (e = 10700) Max. 304 nm (e = 10700)
Préparation du 3-éthoxy-l lß-hydroxy-6-méthylandrosta-3,5-dién-17-one, utilisé au départ de l'exemple 6 ou de l'exemple 8 Preparation of 3-ethoxy-1 l-hydroxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-one, used starting from Example 6 or from Example 8
On met en suspension 1,80 g de 11 P-hydroxy-6a-méthylandrost-4-ène-3,17-dione dans une solution renfermant 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyméthane. On agite la suspension à 50° C sous courant d'azote. On ajoute 0,25 cm3 d'une solution renfermant 480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol; après 5 min, on ajoute 0,4 cm3 de triéthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, le lave à l'aide d'un mélange éthanol/eau 7/3 et le sèche. On obtient ainsi 1,66 g de produit de rf = 0,55 (benzène/acétate d'éthyle 1/1). 1.80 g of 11 P-hydroxy-6a-methyllandrost-4-ene-3,17-dione are suspended in a solution containing 10 cm3 of ethanol and 2 cm3 of triethoxymethane. The suspension is stirred at 50 ° C. under a stream of nitrogen. 0.25 cm3 of a solution containing 480 mg of paratoluenesulfonic acid in 50 cm3 of ethanol is added; after 5 min, 0.4 cm 3 of triethylamine is added, the mixture is cooled in an ice bath and water is added dropwise. The precipitate obtained is drained, washed with a 7/3 ethanol / water mixture and dried. 1.66 g of product of rf = 0.55 (benzene / ethyl acetate 1/1) are thus obtained.
Etude pharmacologique des produits des exemples 2 et 4, dénommés ci-après produits A et B Pharmacological study of the products of examples 2 and 4, hereinafter called products A and B
Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthylcellulose et 0,20% de polysorbate 80. The products were used in an aqueous dispersive containing 0.25% of carboxymethylcellulose and 0.20% of polysorbate 80.
1. Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie orale 1. Study of oral anti-inflammatory activity
L'activité anti-inflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome. Anti-inflammatory activity was sought after according to the standard granuloma test.
Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. Meier et coll. («Experientia», 1950, 6,469), des rats Wistar traditionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure 2 d, à raison de deux administrations/d; 16 h après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés. In the technique used, modification of the method of R. Meier et al. ("Experientia", 1950, 6,469), traditional female Wistar rats, weighing 100 to 110 g, are implanted with two cotton pellets of 10 mg each under the skin of the chest; the oral treatment, which begins immediately after this implantation, lasts 2 d, at the rate of two administrations / d; 16 h after the last ingestion, on the third day, the animals are sacrificed.
Les pellets, entourés de tissu du granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de 18 h à 60° C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton. The pellets, surrounded by fabric of the granuloma formed, are weighed in the fresh state, then after a stay of 18 h at 60 ° C.: the weight of the granuloma is obtained by deduction from the initial weight of the cotton.
Les résultats exprimés en DAS0 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%) sont les suivants: The results expressed in DAS0 (that is to say in a dose causing a 50% inhibition of the granuloma) are the following:
DAjo (mg/kg) DAjo (mg / kg)
Produit A Produit B Product A Product B
10 4 10 4
Conclusion: Les produits A et B présentent une assez bonne activité lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Conclusion: Products A and B show fairly good activity when administered orally.
2. Etude de l'activité dermique des produits 2. Study of the dermal activity of the products
L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'œdème au croton. Dermal activity was sought after according to the croton edema test.
Test de l'œdème au croton Croton edema test
La technique employée est inspirée de celle de Tonelli et al. («Endocrinology», 1965, 77, 625): un œdème est provoqué chez la souris par application d'huile de croton sur une oreille. Chez la souris du premier lot, on applique la solution d'huile de croton sur l'oreille droite; chez la souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou B; on n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris. The technique used is inspired by that of Tonelli et al. ("Endocrinology", 1965, 77, 625): edema is caused in mice by application of croton oil on one ear. In the first batch of mice, the croton oil solution is applied to the right ear; in the second batch of mice, the croton oil solution added with product A or B is applied to the right ear; no product is applied to the left ears of mice.
Au bout de 6 h, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation. After 6 hours, the ears are cut and weighed. The difference in weight between the right ear and the left ear gives the degree of inflammation.
Les résultats sont exprimés en CAS0, ou concentration active qui diminue de moitié l'œdème provoqué par l'huile de croton chez les témoins. The results are expressed in CAS0, or active concentration which halves the edema caused by croton oil in the controls.
CAS0 (mg/kg) CAS0 (mg / kg)
Produit A Produit B Product A Product B
0,07 0,3 0.07 0.3
Conclusion: Les produits A et B présentent une activité par voie locale remarquable. Conclusion: Products A and B show remarkable local activity.
Exemple 9 (composition pharmaceutique) : Example 9 (pharmaceutical composition):
On a préparé une pommade pour application topique répondant à la formule suivante: An ointment for topical application has been prepared corresponding to the following formula:
— ProduitA 1,5g - ProductA 1.5g
— Excipient q.s.p 100 g - Excipient q.s.p 100 g
(Détail de l'excipient: lanoline et vaseline.) (Detail of excipient: lanolin and petrolatum.)
8 8
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
r r
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