HU180519B - Process for preparing new androst-4-ene derivatives - Google Patents

Process for preparing new androst-4-ene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180519B
HU180519B HU79RO1028A HURO001028A HU180519B HU 180519 B HU180519 B HU 180519B HU 79RO1028 A HU79RO1028 A HU 79RO1028A HU RO001028 A HURO001028 A HU RO001028A HU 180519 B HU180519 B HU 180519B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
methyl
group
Prior art date
Application number
HU79RO1028A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean G Teusch
Roger Deraedt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU180519B publication Critical patent/HU180519B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü, főleg gyulladásgátló hatású androszt-4-én-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
R, metilcsoportot jelent, 5
Ra jelentése metil-, triflourmetil- vagy fenilcsoport,
Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, • ' az A és a B gyűrűben a szaggatott vonal az 1(2)« és a 6(7)-helyzetben lehetséges egy vagy két 10 kettőskötésre utal, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése metilJ csoport és a B gyűrű telített, akkor Y metilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletü vegyületekkel analóg, de 15 azoktól egyértelműen eltérő vegyületeket ismertettünk a 175 028 számú magyar szabadalmi leírásunkban. Kiemelkedőek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A gyűrű az 1(2)helyzetben kettős kötést, illetve amelyekben a B 20 gyűrű a 6(7)-helyzetben kettős kötést tartalmaz. Külön kiemeljük a 11β, 173-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-ont.
Az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyászati hatásúak, főleg gyulladásgátló aktivitá- 25 súak, elsősorban helyi kezelés esetén.
Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók poliartritisz, ízületi bántalmak és ágyéki fájdalmak kezelésére, továbbá különösen előnyösen alkalmazhatók helyi gyulladásos tünetek, például 30 ödéma, bőrbántalmak, viszketés, az ekcéma különböző formái és napsütés okozta bőrpirosság kezelésére.
Az (I) általános képletü vegyületek szokásos gyógyászati készítmények, elsősorban helyi kezelésre alkalmas készítmények formájában hasznosíthatók. A gyógyászati készítmények beadhatók szájon át, rektálisan vagy parenterálisan, de különösen előnyösen helyi kezeléssel a bőrfelületre és a nyálkahártyákra vihetők fel. Az (I) általános képletü vegyületek olyan szokásos gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel, mint a sajtolt tabletták, bevonatos sajtolt tabletták, kapszulák, ostyázott készítmények, szemcsés készítmények, emulziók, szirupok, kúpok, injektálható oldatok és szuszpenziók, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolos készítmények. Ezek a gyógyászati készítmények, de különösen a helyi kezelésre alkalmas készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak.
A gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és segédanyagokkal, például talkummal, keményítővel, vizes vagy nem-vizes hígítókkal, állati és növényi eredetű zsiradékokkal, paraf fin-származékokIvil, glikolokkal, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgálószerekkel és konzerválószerekkel keverhetjük össze, majd gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek dózisa a kezelendő egyed típusától és állapotától, továbbá a kezelendő tünettől függően természetesen változhat. Például a későbbiekben ismertetendő 2. példában említett vegyületből 0,1—5%-nyi mennyiséget hatóanyagként tartalmazó kenőcsöt napi 1—4 alkalommal alkalmazzuk. Orális beadás esetén ugyancsak a 2. példa vegyületéből a napi dózis 10 mg és g között változhat.
Az (I) általános képletü vegyületek a találmány
a) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R,, Y és a szaggatott vonal jelentése a fenti — valamely HC = CR2 általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fenti — reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében.
A (II) általános képletü vegyületek közül előnyös a szőkébb csoportjukat alkotó (1%) általános képletü vegyületek — amelyek képletében I’, jelentése a fenti — használata. ,
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatositási módja értelmében tercier alkoholétként egy alkálifém-terc-butilátot vagy -terc-amilá.tot, például nátrium-, kálium- vagy litium-terc-butilátot vagy -terc-amilátot használunk.
Az (I) általános képletü vegyületek a találmány
b) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (Hl) általános képletü vegyületet — amelynek képletében K jelentése védett oxocsoport, például ketál vagy oxim formájában védett oxocsoport, míg Y és R, jelentése a fenti — vagy valamelj· (IV) általános képletü vegyületet— amelynek képletében L1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg Rj és Y jelentése a fenti — valamely (V) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében T lítium- vagy káliumatomot vagy HalMg-csoportot jelent, az utóbbiban pedig Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, majd az így kapott (VI) vagy (VII) általános képletü vegyületet — amelyek képletében K, L, Y, R4 és R2 jelentése a fenti — ba) egy savas hidrolizálószerrel kezeljük, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletü vegyületek — amelyek képletében Y, R, és R2 jelentése a fenti — valamelyikét kapva, vagy bb) egy olyan p-benzokinon-származékkal ket zeljük, amely képes az oxocsoport védőcsoportját lehasítani és a 4- és 6-helyzetben kettős kötést kialakítani, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (IB) általános képletü vegyületek —amelyek képletében Y, R, és R2 jelentése a fenti — valamelyikét kapva, vagy be) egy olyan p-benzokinon-származékkal kezeljük, amely képes az oxocsoport védőcsoportját lehasítani, továbbá az 1-, 4- és 6-helyzetben kettős kötést kialakítani, az (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletü vegyületek — amelyek képletében Y, R4 és R2 jelentése a fenti — valamelyikét kapva.
Ha a b) eljárásban K jelentése ketálesoport, akkor előnyösen egy gyűrűs 2—4 szénatomos alkilketálcsoportot, különösen etilénketál- vagy propilénketálcsoportot, vagy pedig egy dialkilketálcso- portot, például dimetil- vagy dietilketálcsoportot jelent.
Ha K jelentése oxim formájában védett oxocsoport, akkor ez a csoport előnyösen egy =N0H vagy = N0alk csoport, az utóbbiban pedig alk 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
L jelentése előnyösen metil-, etil- vagy n-propilcsoport, és Hal előnyösen brómatomot jelent.
Savas hidrolizálószerként a ba) eljárásnál előnyösen hidrogén-kloridot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy p-toluol-szulfonsavat használunk.
Az oxocsoport védőcsoportját lehasítani, továbbá a 4- és a 6-helyzetben kettős kötést kialakítani képes ágens a bb) eljárásnál előnyösen a p-benzokinon következő két származéka: a 2,3-diklór-5,6-diciano-
1,4-benzokinon vagy a 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon (a szakirodalomban közismert nevén: chloranil). A reagáltatást célszerűen vizes acetonban hajtjuk végre.
Az oxocsoport védőcsoportját lehasítani, továbbá az 1-, 4- és 6-helyzetben kettős kötést kialakítani képes ágens a be) eljárásnál előnyösen szintén a p-benzokinon előbb említett két származéka, a 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon, illetve a 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon. A reagáltatást ebben az esetben benzolban hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II). (III) és (IV) általános képletü vegyületek közismert vegyületek, így például az 1359 611 és 1222 424 számú francia vagy a 3 010 957 és 3 072 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon állíthatók elő.
A 3-etoxi-llp-hidroxi-6-metil-androszta-3,5-dién-17-on új vegyület. Előállítását a kísérleti részben ismertetjük.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
113,17fJ-Dihidroxi-21-metil-pregna-4,6-dién-20-in -3-on
A. lépés: 3-Etoxi-113,17p-dihidroxi-21-metil-
-pregna-3,5-dién-20-in °C-on 70 ml 0,75 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldaton 2 órán át propint buborékoltatunk át, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 3,45 g, a 864 170 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 3-ctoxi-llp-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont és 14 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet ezután 20—25 °C-on tartjuk 45 percen át, majd hideg vizes aminónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes elegyet dietil-cterrel extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.
B. lépés: llp,173-Dihidroxi-21-metil-pregna-
-4,6-dién-20-in-3-on
Al A. lépésben kapott vegyületből 4 g-nak 100 ml acetonnal készült oldatához 5 ml desztillált vizet, majd 4,8 g 2,3—diklór-5,6-diciano-l,4 -benzokinont adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot 0,5 mólos nátrium-tioszulfátoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, 3,8 g mennyiségben a nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 50:50 arányú elegyét használva. Ezután a 0,25 R,-értékű terméket elkülönítjük, majd diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így a 200 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C22H28O3 képlet (molekulasúly = 340,466) alapján: számított: C% = 77,6, H% = 8,29; talált: C% = 77,8, H% = 8,3.
2. példa llp,17p-Dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-
-in-3-on
Keverés és nitrogéngáz átáramoltatása közben 6,8 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon oldatához hozzáadjuk 3,7 g 3-βΐοχί-11β, 17p-dihidroxi-21-mc-til-pregna-3,5-dién-20-in 50 ml benzollal készült oldatát, majd 25 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig 0,5 mólos nátriam-tioszulfát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,75 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk benzol és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyével eluálva. így 1,2 g mennyiségben 0,20 Rt-értékű termék különíthető el, amelyet végül diizopropil-éter, aceton és metilén-klorid elegyéből átkristályosítunk. így 819 mg mennyiségben a 216 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CaaH3603 képlet (molekulasúly — 338,45) alapján: számított: C% = 78,07, H% = 7,74; talált: C% = 77,9, H% = 7,7.
3. példa
11β, 17[J-I)ihidroxi-21-fenil-pregna-l,4-dién-20-in-3-on
Szobahőmérsékleten keverés közben 100 ml dioxánhoz hozzáadunk 2,91 g kálium-terc-butilátot és 2,75 ml fenil-acetilént, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük és ezután hozzáadunk 3 g llp-hidroxi-androszta-l,4-dién-3,17-diont (a 3 010 957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő) és 30 ml dioxánt. Az így kapott szuszpenziót 2 órán át keverjük, majd vizes ecetsavoldatot adunk hozzá, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 4,25 g mennyiségű nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, benzol és etil-acetát 6:4 tórfogatarányú elegyével eluálva. így 1,265 g menyiségben 0,20 R,-értékű termék különíthető el, amelyet még diizopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítunk. így 262 °C olvadáspontú végterméket kapunk. Optikai forgatóképessége [a]D = —21° ±2° (0,7%, CHC1S).
4. példa
11β, 173-Dihidroxi-21-trifluormetil-pregna-l,4-dién-20-in-3-on —70 °C-on keverés közben nitrogénatmoszférában 2,1 g 113-hidroxi-androszta-l,4-dién-3,17-dion 35 ml vízmentes tetrahidrofurán és 3,5 ml hexametil-foszforsavtriamid elegyével készült oldatán trifluormetil-acetilént buborékoltatunk át, ugyanakkor az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 3,4 g 96%os kálium-terc-butilát 70 ml tetrahidrofurán és 3,5 ml hexametil-foszforsavamid elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, a kapott maradékot pedig szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, benzol és etil-acetát 6:4 arányú elegyével eluálva. így 2,7 g mennyiségben olyan terméket különíthetünk el, amelyet még diizopropil-éter és metilénklorid elegyéből átkristályosítunk. így 2,248 g mennyiségben a 254—255 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Optikai forgatóképessége [a]D = —,6,5° ±1,5° (0,75%, CHC12).
5. példa
11β, 17(i-Dihidroxi-6a, 21-dimetil-pregna-l,4-dién-20-in-3-on
10,3 g kálium-terc-butilát 200 ml tetrahidrof uránnal készült oldatán 1,5 órán át propint buborékoltatunk át, majd a buborékoltatást befejezvén néhány órás keverést végzünk és 20 ml hexametilfoszforsavamidot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet —15 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 5,75 g l^-hidroxi-6a-metil-androszta-l,4-dién-3,17-dion (az 1 359 611 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő) 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, ezután pedig ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizes sósavoldatba öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A 6,05 g-nyi nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan szárítjuk, metilén-klorid és aceton 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva, majd újabb kromatografálást végzünk szilikagélen, ezúttal benzol és etil-acetát 6:4 arányú elegyével eluálva. Végül a terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk, l,105g mennyiségben a 196 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Optikai forgatóképesség [a]D = —14’ ±2° (0,5%, CHC13).
6. példa
11β, 17β-Dihidroxi-6,21-dimetil-pregna-4,6-dién-20-in-3-on
Keverés és nitrogéngáz átáramoltatása mellett 0 °C-on 1,15 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldaton propint buborékoltatunk át, majd a kapott telített oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és ismét 1,5 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 6,3 g 3-etoxi-llp-hidroxi-6-metil-androszta-3,5-dién-17-ont (előállítását ké3 sőbb még ismertetni fogjuk), majd újabb 1,5 órás keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet lehűtése után dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,7 g mennyiségben közbenső terméket kapunk, amelyet 100 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldunk, majd a kapott oldathoz 2,5 g
2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk. Az így kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 2,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz): CH3 81,5, 71,5 és 110 Hz-nél.
H 270 Hz-nél és etilénszerű H 352 Hz-nél.
Elemzési eredmények a C23H3OO3 képlet (molekulasúly = 354,47) alapján:
számított: C% = 76,76, H% = 8,57; talált: C% = 76,6, H% = 8,7.
7. példa β, 17 β-Dihidroxi-21 -fenil-pregna-4-én-20-in-3-on °C-on 40 ml 1,3 mólos hexános n-butil-litium-oldat és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként 7,2 ml fenil-acetilént adunk, majd ezután 3 g 3-etoxi-llp-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont adagolunk és szobahőmérsékleten 17 órás keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-ecetát 0,2% trietilamint tartalmazó elegyével végezve. A 0,35 Rrértékű terméket elkülönítjük, majd 125 ml metanol és 25 ml n sósavoldat elegyével 30 percen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítva. így végül 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [a]*° = —4° ±2° (0,7%, CHC13).
8. példa
11β, 17β-Dihidroxi-6,21-dimetil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-on °C-on inért gáz átáramoltatása és keverés közben 1,15 mólos tetrahidrofurános etil-magnéz ium-bromid-oldatba 30 percen át propint buborékoltatunk, majd a buborékoltatást 1,5 órán át folytatva a reakcióelegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk. Ezután 4,5 g 3-etoxi-ll.S-hidroxi-6-metil-androszta-3,5-dién-17-ont (előállítását lásd később) adagolunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szá4:
rítjuk és bepároljuk, 4,3 g mennyiségben közbenső terméket kapunk, amelyet 80 ml benzolban feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 9 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 200 ml benzollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 20 °C-on 0,5 órán át keverjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot 0,5 n nátrium-tioszulfát-oldattal, ezután pedig nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 3,4 g-nyi nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 3:7 arányú elegyével eluálva. így 2,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 148 °C.
Elemzési eredmények a C23H2803.MeOH képlet alapján:
számított: C% = 74,97, H% = 8,39; talált: C% = 75,3, H% = 8,4.
lR-spektrum (CHC13): 1660—1653 cm_1-nél OH-, —C = C-CH3 és >C = O csoportra és 1608 cm_1-nél >C = C< kötésre jellemző abszorpciós sávok
Ibolyántúli spektrum (etanolban felvéve): maximum 228 nm-nél (ε = 12 700) inflekció 250 nm-nél (ε = 8600) maximum 304 nm-nél (ε = 10 700)
A 6. és a 8. példában kiindulási anyagként használt 3-etoxi-ll p-hidroxi-6-metiI-androszta-3,5-dién-17-ont a következőképpen állítjuk elő:
1,8 g llp-hidroxi-Ga-metil-androszta-4-ón-3,7-diont 10 ml etanol és 2 ml trietoxi-metán elegyében szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz 50 °C-on keverés és nitrogénáram átbuborékoltatása mellett hozzáadunk 480 mg p-toluol-szulfonsav 50 ml etanollal készült oldatából 0,25 ml-t, 5 perc elteltével pedig 0,4 ml trietil-amint. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd etanol és víz 7:3 térfogatarányú elegyével mossuk és szárítjuk, így 1,66 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelynek R,-értéke 0,55 futtatószerként benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyet használva.
9. példa
A 2. és a 4. példa szerinti vegyület (a továbbiakban A, illetve B vegyület) gyógyászati hatásának vizsgálata:
A kísérleti vegyületeket olyan vizes diszperzió formájában hasznosítjuk, amely 0,25% karboximetil-cellulózt és 0,20% 20 mól etilén-oxidot tartalmazó polioxietilén-szorbitán-monooleátot tartalmaz.
1. A gyulladásgátló hatás tanulmányozása orális beadással.
A gyulladásgátló hatást a szokásos granulomavizsgálattal végezzük.
A Meier, R. és munkatársai által kidolgozott módszer [Experientia, 6. 469 (1950)] egy módosított változata értelmében 100—110 g súlyú, szokásos nőstény Wistar-patkányok mellkasi bőre alá egyenként 10 mg súlyú két gyapotlabdacsot implantálunk. Közvetlenül az implantálás után kezdjük meg a két napon át tartó orális kezelést, amelynek során naponta kétszer kapnak egy-egy dózist a kísérleti állatok. Az utolsó beadást követő 16 óra elteltével a harmadik napon az állatokat leöljük.
A képződött granuloma-szövettel körbevett labdacsok súlyát még frissen, majd 60 °C-on 18 órán át végzett tárolás után megmérjük. A granuloma súlyát a gyapotlabdacs eredeti súlyának levonása után kapjuk.
Az AD50 értékben (vagyis a granuloma-növekedés 50%-os gátlásához szükséges dózisban) kifejezett eredményeket a következőkben adjuk meg:
ad50
A termék 10 mg/kg
B termék 4 mg/kg
Következtetésképpen megállapítható, hogy az A és a B termékek kifejezett jó gyulladásgátló hatást mutatnak orális beadás esetén.
2. A termékek dermális aktivitásának tanulmányozása :
A dermális aktivitást krotonolajjal kiváltott ödémán mutatott hatás vizsgálata útján tanulmányozzuk. Az alkalmazott vizsgálati módszert Tonelli és munkatársai módszere (Endocrinology, 77. 625 (1965)] inspirálta. Végrehajtása során egereken ödémát váltunk ki a fülbe krotonolaj adagolása útján.
A vizsgálati egerek első csoportjának a jobb fülébe adagoljuk a krotonolaj oldatát, míg a második csoport ugyancsak a jobb fülébe kapja a krotonolaj oldatát, amely azonban össze'van keverve az A vagy a B termékkel. Az egerek bal fülébe semmiféle anyagot nem adagolunk.
óra elteltével a füleket levágjuk, majd súlyúkat megmérjük. A jobb fül és a bal fül közötti súlykülönbség mutatja a gyulladás mértékét.
Az AC50 értékben (vagyis a kontrollállatokon a krotonolaj által okozott ödéma súlyát felére csökkentő dózisban) kifejezett kísérleti eredményeket a következőkben adjuk meg :
ACm
A termék 0,07 mg/kg
B termék 0,3 mg/kg
Következésképpen megállapítható, hogy az A és a B termékek kifejezetten jó gyulladásgátló hatásúak helyi kezelés eseten is.
10. példa
Helyi kezelésre alkalmas kenőcsöt készíthetünk úgy, hogy 1,5 g A terméket összekeverünk 100 g olyan hordozóanyag-kompozícióval, amely lanolinból és vazelinből áll.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü androszt-4-én-származékok — amelyek képletében
    RT metilcsoportot jelent,
    R, jelentése metil-, trifluormetil- vagy fenilcsoport,
    Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, az A és a B gyűrűben a szaggatott vonal az 1(2) és a 6(7)-helyzetben lehetséges egy vagy két kettőskötésre utal, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése metilcsoport és a B gyűrű telített, akkor Y metilcsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletü vegyületet — amelynek képletében R1; Y és a szaggatott vonal jelentése a fenti — valamely HC = CR2 általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fenti — reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében, vagy
    b) valamely (III) általános képletü vegyületet — amelynek képletében K jelentése ketál vagy oxim formájában védett oxocsoport, továbbá Y és Rt jelentése a fenti — vagy valamely (IV) általános képletü vegyületet — amelynek képletében L jelentése 1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá Y és Rt jelentése a fenti — valamely (V) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében T-litium- vagy káliumatomot vagy HalMgcsoportot jelent, az utóbbiban pedig Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) vagy (VII) általános képletü vegyületet — amelyek képletében K, L, Y, Rt és R2 jelentése a fenti — ba) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletü vegyületek — amelyek képletében Y, R, és R2 jelentése a fenti — előállítására egy savas hidrolizálószerrel reagáltatunk, vagy bb) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (IB) általános képletü vegyületek — amelyek képletében Y, Rt és R2 jelentése a fenti — előállítására egy p-benzokinon-származékkal, célszerűen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy 2,3,4,6-tetraklór-l,4-benzokinonnal kezelünk vizes közegben, vagy be) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletü vegyületek — amelyek képletében Y, Rt és R2 jelentése a fenti — előállítására egy p-benzokinon-származékkal, célszerűen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy 2,3,4,6-tetraklór-l,4-benzokinonnal kezelünk benzolos közegben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (II) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező (IIA) általános képletü vegyületek — amelyek képletében Rx jelentése az 1. igénypontban megadott — valamelyikét használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az A gyűrű 1(2)-helyzetében telítetlen (II) általános képletü vegyületet vagy egy (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet használunk, és az utóbbi kétféle vegyület használata esetén a be) változat szerint járunk el.
  4. 4. Az I. igénypont szerinti eljárások foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a B gyűrű 6(7)-helyzetében telítetlen (II) általános képletü vegyületet vagy pedig egy (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet hasz-
    -511 nálunk, és az utóbbi kétféle vegyület esetén a bb) vagy be) változat szerint járunk el.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j ellmezve , hogy kiindulási anyagként Y helyén hidrogénatomot hordozó (II), (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet használunk.
  6. 6. Az 1., 3. vagy a 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén metilcsoportot hordozó (II), (ΠΙ) vagy (IV) általános képletü vegyületet használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti be) eljárás foganatosítási módja az (I), illetve (Ic) általános képlet alá első 11β, 17β-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a propinilezéssel készült 3-βίοχί-11β, 17β-dihidroxi-21-metiI-pregna-3,5-dién-20-int 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal reagáltatjuk, benzolban.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az
    1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében
    Rj metilcsoportot jelent,
    Ra jelentése metil-, trifluormetil- vagy fenilcsoport,
    Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, az A és a B gyűrűben a szaggatott vonal az 1(2) és a 6(7)-helyzetben lehetséges egy vagy két kettőskötésre utal, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése metilcsoport és a B gyűrű telített, akkor Y metilcsoportot jelent — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 11β, ^-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-ont használunk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hordozó- és/ vagy segédanyagként helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállításához . szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokat használunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ható- ;5 anyagként 11β, 17β-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-ont használunk.
    2 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    84. 40 909 Petőfi Nyomda, Kecskemét _ Felelős vezető: Ablaka István igazgató
    -6Rí
    180 519
HU79RO1028A 1978-07-13 1979-07-12 Process for preparing new androst-4-ene derivatives HU180519B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7820971A FR2430952A1 (fr) 1978-07-13 1978-07-13 Nouveaux derives acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180519B true HU180519B (en) 1983-03-28

Family

ID=9210731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RO1028A HU180519B (en) 1978-07-13 1979-07-12 Process for preparing new androst-4-ene derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4233297A (hu)
JP (2) JPS5515474A (hu)
AT (1) AT370109B (hu)
AU (1) AU534841B2 (hu)
BE (1) BE877658A (hu)
CA (1) CA1140110A (hu)
CH (2) CH641475A5 (hu)
DE (2) DE2928374A1 (hu)
DK (1) DK160560C (hu)
ES (1) ES482387A0 (hu)
FR (1) FR2430952A1 (hu)
GB (2) GB2025422B (hu)
GR (1) GR81403B (hu)
HU (1) HU180519B (hu)
IL (1) IL57533A (hu)
IT (1) IT1164697B (hu)
LU (1) LU81497A1 (hu)
MA (1) MA18516A1 (hu)
NL (1) NL7905481A (hu)
OA (1) OA06258A (hu)
PH (1) PH17055A (hu)
PT (1) PT69906A (hu)
SE (1) SE440781B (hu)
ZA (1) ZA793100B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2547587B1 (fr) * 1983-06-14 1985-10-25 Roussel Uclaf Steroides radioactifs, leur procede de preparation, leur application a la mise en evidence des recepteurs de glucocorticoides et au dosage du nombre de sites de fixation
FR2644788B1 (fr) * 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPH02141007U (hu) * 1989-04-26 1990-11-27
DE69032648T2 (de) * 1989-07-07 1999-04-08 Endorecherche Inc Androgenderivate zur Hemming der Aktivität der Sexualsteroide
AU680818B2 (en) * 1992-05-21 1997-08-14 Endorecherche Inc. Improved antiandrogens
RU2141966C1 (ru) * 1993-05-17 1999-11-27 Андорешерш Инк. Антиандрогенные соединения, предшественник антиандрогенного соединения, фармацевтические композиции
CN103145785B (zh) * 2013-03-19 2016-03-02 浙江仙居仙乐药业有限公司 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2740798A (en) * 1953-05-25 1956-04-03 Searle & Co 11 beta-hydroxy-17-ethynyl testosterone and esters thereof
US3010957A (en) * 1958-11-26 1961-11-28 Schering Corp Ethinyl androstadienes
FR1349113A (fr) * 1959-01-28 1964-01-17 Upjohn Co Procédé de fabrication de 6-fluoro-11 oxygéné-17-bêta-hydroxy-17 alpha-alkynyl inférieur-4-androstène-3-ones et leurs dérivés acylés
US3793308A (en) * 1972-11-08 1974-02-19 Upjohn Co 4-spiro(cyclopropyl)androstenes and process for their production
SE7801152L (sv) * 1977-02-22 1978-08-23 Roussel Uclaf Sett att framstella 17alfa-acetylen-derivat av androst-4-en

Also Published As

Publication number Publication date
DK160560C (da) 1991-09-09
IL57533A (en) 1984-01-31
ES8101081A1 (es) 1980-12-01
LU81497A1 (fr) 1980-02-14
JPS5515474A (en) 1980-02-02
AU4889479A (en) 1980-01-17
CA1140110A (fr) 1983-01-25
IT1164697B (it) 1987-04-15
CH642977A5 (fr) 1984-05-15
GB2108503A (en) 1983-05-18
JPS6362515B2 (hu) 1988-12-02
DE2954699C2 (hu) 1992-04-16
DK160560B (da) 1991-03-25
SE7904431L (sv) 1980-01-14
GB2108503B (en) 1983-09-14
FR2430952B1 (hu) 1980-12-05
NL7905481A (nl) 1980-01-15
AT370109B (de) 1983-03-10
PT69906A (fr) 1979-08-01
CH641475A5 (fr) 1984-02-29
JPS6252758B2 (hu) 1987-11-06
ES482387A0 (es) 1980-12-01
US4233297A (en) 1980-11-11
OA06258A (fr) 1981-06-30
BE877658A (fr) 1980-01-14
GB2025422B (en) 1983-05-05
DK292679A (da) 1980-01-14
GR81403B (hu) 1984-12-11
DE2928374C2 (hu) 1991-12-12
ZA793100B (en) 1980-06-25
AU534841B2 (en) 1984-02-16
GB2025422A (en) 1980-01-23
SE440781B (sv) 1985-08-19
DE2928374A1 (de) 1980-01-31
JPS6345295A (ja) 1988-02-26
IL57533A0 (en) 1979-10-31
FR2430952A1 (fr) 1980-02-08
IT7949743A0 (it) 1979-07-12
ATA488979A (de) 1982-07-15
PH17055A (en) 1984-05-17
MA18516A1 (fr) 1980-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4317817A (en) Novel steroid 5α-reductase inhibitors
HU201956B (en) Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0260975B1 (en) 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
HU180519B (en) Process for preparing new androst-4-ene derivatives
US4808578A (en) 6-Alkylidene 10 β-alkynylestrene derivatives and pharmaceutical methods for their use
EP0469547B1 (en) 4-Amino-delta4,6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
EP0231671B1 (en) Gonatriene derivatives and process for preparing them
GB2127827A (en) Pregnane compounds
KR830000085B1 (ko) 5α-환원효소 억제제로서 유용한 4-아자-17-치환-5α-안드로스탄-3-온류의 제조방법
HU180520B (en) Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one
CA1154008A (en) STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS
FR2658516A1 (fr) Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4810423A (en) 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
US4203981A (en) Novel 17 α-aryl-steroids
JPH0125759B2 (hu)
HU208152B (en) Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4874898A (en) Novel substituted anthrasteroid derivatives
JPS6249280B2 (hu)
HU184974B (en) Process for producing 3-keto-steroide derivatives
JPS635097A (ja) アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体およびその製造方法
JPS5817480B2 (ja) コルチコステロイド ２１− エステルユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS62195398A (ja) 黄体ホルモン剤
Teutsch et al. 17α-Acetylenic-Δ 4-androstenes
JPS6248694A (ja) 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
BE841986A (fr) Nouveaux steroides et leur preparation.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628