NL7905481A - Nieuwe ethynderivaten van androst-4-een, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing daarvan als geneesmid- delen en de farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. - Google Patents
Nieuwe ethynderivaten van androst-4-een, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing daarvan als geneesmid- delen en de farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905481A NL7905481A NL7905481A NL7905481A NL7905481A NL 7905481 A NL7905481 A NL 7905481A NL 7905481 A NL7905481 A NL 7905481A NL 7905481 A NL7905481 A NL 7905481A NL 7905481 A NL7905481 A NL 7905481A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- radical
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
β >> 9 5 t .
Roussel-Uclaf, Sociêté Anonyme volgens Frans recht te Parijs, Frankrijk
Nieuwe ethynderrvaten van androsfc-^—een, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing daarvan als geneesmiddelen en de farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 17a-ethyn-derivaten van androst-^-een, een werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing daarvan als geneesmiddel, en de farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
5 De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 1, waarin voorstelt een alkylrest met 1-3 koolstof atomen, Rg voorstelt een verzadigde of onverzadigde alkylrest met 1-12 koolstofatomen, een trifluormethylrest, een arylrest met 6-12 kool-stofatomen of een aralkylrest met 7-12 koolstofatomen, en Y voorstelt 10 een waterstofatoom, een fluoratoom of een methylrest, waarbij de stippellijnen in de ringen A en B een of twee eventuele duhbelbindingen op de 1(2)- en 6(7)-plaatsen voorstellen, waarbij indien R^ een methylrest voorstelt, indien Rg een verzadigde of onverzadigde alkylrest voorstelt en indien de ring B verzadigd is Y een methylrest voorstelt.
15 Rj is bij voorkeur een methyl- of ethylrest. Wan neer Bg een verzadigde alkylrest voorstelt is deze bij voorkeur methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-me-thylpentyl, 2.3-dimethylbutyl, n-octyl of 2.2-dimethylhexyl.
Wanneer Rg een onverzadigde alkylrest voorstelt is 20 deze bij voorkeur vinyl, isopropenyl of isobutenyl of allyl of 2-methyl-allyl.
Wanneer Rg een aiyl- of aralkylrest voorstelt is deze bij voorkeur fenyl of benzyl.
Als verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het 25 bijzonder worden genoemd de verbindingen met de formule 1, waarin R^ een methylrest voorstelt.
Als verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder worden genoemd de verbindingen met de formule 1, waarin de 790 54 81 . r* i ' .
2 ring A een ethenische onverzadiging op de l(2)-plaats bevat, en de verbindingen met de formule 1, waarin de ring B een ethenische onverzadiging op de 6(7)-plaats bevat.
De uitvinding heeft speciaal betrekking op de ver-5 bindingen met de formule 1, waarin Y een waterstofatoom voorstelt, en op de verbindingen met de formule 1, waarin Y een methylrest voorstelt.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de verbindingen, waarvan de bereiding hieronder in het experimentele gedeelte is beschreven, en speciaal op 11β.176-dihydroxy-21-methylpregna- 10 1Λ.6-trieen-20-yn-3-on.
De verbindingen met de algemene formule 1 bezitten belangwekkende farmacologische eigenschappen, in het bijzonder een opmerkelijke anti-inflammatoire activiteit, speciaal bij plaatselijke toediening.
15 De verbindingen met de formule 1 kunnen worden ge bruikt voor de behandeling van polyarthritis, arthrose en lombalgiën; ze zijn in het bijzonder van belang voor de behandeling van plaatselijke inflammatoire reacties, zoals oedemen, dermatosen, jeuk, verschillende vormen van eczeem en verbrandingen door zonlicht.
20 De uitvinding heeft dus betrekking op de verbin dingen met de algemene formule 1 in de hoedanigheid van geneesmiddelen, in het bijzonder als geneesmiddelen voor plaatselijke toediening.
Als geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder worden genoemd de hieronder aangegeven voorkeursprodukten.
25 De geneesmiddelen volgens de uitvinding worden oraal, rectaal, parenteraal of bij voorkeur plaatselijk door aanbrenging op de huid en de slijmvliezen toegediend. Zij kunnen worden voorgeschreven in de vorm van tabletten, beklede tabletten, cachets, capsules, korrels, emulsies, stropen, zetpillen, injecteerbare oplossingen en sus- 30 pensies, zalven, cremes, gelen en aerosolen.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, in het bijzonder bestemd voor plaatselijke toediening, bevattende als actief bestanddeel tenminste een van de hierboven gedefinieerde geneesmiddelen.
35 De farmaceutische preparaten worden volgens gebrui kelijke methodes bereid. Het actieve bestanddeel kan daarin worden opge- 7905481
V
3 *' .
nomen met excipiëntia, die gevoonlijk worden gebruikt in farmaceutische preparaten, zoals talk, zetmeel, al of niet waterige vehikels, vetachtige stoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffine-derivaten, glycolen, verschillende bevochtigings-, dispergeer- of emulgeermiddelen 5 en conserveermiddelen.
De toegepaste dosering varieert in het bijzonder in afhankelijkheid van de te behandelen patient en de aandoening in kwestie. Deze dosering kan bijvoorbeeld liggen tussen 1 en U aanbrengingen per dag van een zalf (pommade), bevattende 0,1-5 % van het produkt van 10 voorbeeld II.
Bij orale toediening kan de dosis 10 mg tot 1 g van het produkt van voorbeeld II bedragen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 als 15 hierboven gedefinieerd, hierdoor gekenmerkt, dat men een verbinding met de formule 2, waarin 8^, ï en de stippellijnen de boven aangegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan de inwerking van een verbinding met de formule HC — CR,, waarin Bg de boven aangegeven betekenissen bezit, in tegenwoordigheid van een tertiair alkoholaat onder vorming van een 20 verbinding met de formule 1.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de hieronder beschreven bereidingswijze, waarbij het gebruikte uitgangsmateriaal de formule 2A bezit, waarin de boven aangegeven betekenissen bezit.
25 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werk wijze volgens de uitvinding gebruikt men als tertiair alkoholaat een terbutylaat of een teranylaat van een alkalimetaal, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of lithiumterbutylaat of -teranylaat ·
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een vari-30 ant van de werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de formule 1 als hierboven gedefinieerd, hierdoor gekenmerkt, dat men een verbiding met de formule 3, waarin K een ketongroep, geblokkeerd in de vorm van een ketal of oxim, voorstelt, of een verbinding met de formule U, waarin L een alkylrest met 1-12 koolstofatomen voorstelt en en Y de boven 35 aangegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan de inwerking van een verbinding met de formule 5» waarin T een lithium- of kaliumatoom of een 790 54 81 J3* .
k * .
rest HalMg, waarin Hal een halogeenatoom is, voorstelt, onder vorming van een verbinding met de formule 6 of een verbinding met de formule 7» de verbinding met de formule 6 of 7 onderwerpt ofwel aan de inverting van een zuur hydrolyseermiddel onder vorming van een verbinding met de 5 formule 1A ofwel aan de inverting van een middel, dat de ketongroep kan vrijmaken en het systeem van Δ U.6-dubbelbindingen kan vormen, onder vorming van een verbinding met de formule 1B ofwel aan de inwerking van een middel, dat de ketongroep kan vrijmaken en het systeem van Δ 1 Λ.6-dubbelbindingen kan vormen, onder vorming van de verbinding met de formule 10 1C.
Volgens een variant van de beschreven werkwijze gaat het, vanneer K een ketalgroep voorstelt, bij voorkeur om een cyclische alkylketalgroep met 2-k koolstof atomen en in het bijzonder ethyleen-ketal of propyleenketal of een dialkylketal, bijvoorbeeld dimethyl- of 15 diethylket al.
Wanneer K een ketongroep, geblokkeerd in de vorm van een oxim, voorstelt, gaat het bij voorkeur om een groep NOH of NOalk, waarin alk een alkylrest met 1-¾ koolstofatomen is.
L is bij voorkeur methyl, ethyl of n-propyl.
20 Hal is bij voorkeur een broomatoom.
Het zure hydrolyseermiddel is bij voorkeur chloor-vaterstofzuur, zwavelzuur, azijnzuur, citroenzuur of p-tolueensulfonzuur.
Het middel, dat de ketongroep kan vrijmaken en een systeem van Δ k,6-dubbelbindingen kan vormen, is bij voorkeur een p-benzo-25 chinonderivaat, zoals 2.3-dichloor-5.6-dicyanobenzochinon of chloor- anil, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een waterige acetonoplos-sing.
Men kan echter voor de vorming van het systeem van Δ k.6-dubbelbindingen eveneens gebruik maken van biochemische middelen, 30 waarbij bijvoorbeeld de bacterie Arthrobacter Simplex kan worden toegepast.
Voor de vrijmaking van de ketongroep en de vorming van een systeem van Δ 1 .¾.6-dubbelbindingen maakt men bij voorkeur gebruik van een p-benzochinonderivaat, zoals chloranil of 2.3-dichloor-5.6-35 diqyanobenzoehinon, waarbij de reactie wordt uit gevoerd in benzeen.
De verbindingen met de formules 2, 3 en k, gebruikt 790 5481 5 als uitgangsmaterialen "bij * werkwijze volgens de uitvinding, zijn in het algemeen "bekende produkten. Zij kunnen bijvoorbeéH. worden bereid volgens de werkwijzen, beschreven in de Franse octrooi schriften 1.359*611 en 1.222.424 of de Amerikaanse octrooischriften 3.010.957 en 3.072.68b.
5 Het 3-ethoxy-116-hydroxy-6-methylandrosta-3.5-dieen- 17-on is een nieuw produkt, waarvan de bereiding hieronder in het experimentele gedeelte is beschreven, en de uitvinding omvat dus eveneens dit produkt als nieuwe chemische verbinding.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet be-10 perkt door de volgende voorbeelden.
* Voorbeeld I
11g. 17g-dihydroxy-21-methylpregna-4 .6-dieen-20-yn-3-on.
Trap A: 3-ethoxy-11g. 17g-dihydroxy-21 -methylpregna-3.5-dieen-20-yn,
Men koelt 70 cm van een 0,75 M oplossing van ethyl-15 magnesiumbremide in tetrahydrofuran tot 0°C. Men laat gedurende 2tren propyn doorborrelen en de temperatuur oplopen tot omgevingstemperatuur. Men voegt 3,45 g 3-ethoxy-11g-hydroxyandrosta-3.5-dieen-17-on (beschre-ven in het Belgische octrooischrift 864.170} en 14 cm droog tetrahydrofuran toe. Men houdt de reactie-oplossing gedurende 45 minuten pp 20-25°C. 20 Men giet uit in een koude ammoniumchloride-pplossing, extraheert met ether, wast de etherfase met een verzadigde natriumhydrogeencarbonaat-oplossing, droogt boven natriumsulfaat en dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk, waarbij men de gewenste verbinding verkrijgt, die als zodanig in de volgende trap wordt gebruikt.
25 Trap B: lig. 17β-dihydroay-21 «-methylpregna-4.6-dieen-20-yn-3-on♦
Men lost 4 g 3-ethoxy-11β. 176-dihydroxy-21-methyl-3 3 pregna-3.5-dieen-20-yn op in 100 cm aceton. Men voegt 5 cm gedestilleerd water en 4,8 g 2.3-dichloor-5.6-dicyanobenzochinon toe. Men roert gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur. Men giet uit in een verzadigde 30 natriumhydrogeencarbonaatoplossing en extraheert met methyleenchloride.
Men wast de organische fase met een 0,5 M natriumthiosulfaatoplossing en droogt boven natriumsulfaat. Men dampt droog en verkrijgt 3,8 g van een produkt, dat men chromatografeerd over silicagel (elueermiddel: benzeen-ethylaeetaat 50/50). Men isoleert het produkt met een Rf van 0,25, dat 35 men zuivert door herkristallisatie uit isopropylether. Men verkrijgt aldus het gewenste produkt, dat smelt bij 200°C.
790 54 81 6 »'
Analyse: C22H28°3 = 3^0,^66 Berekend: C 77»6, H 8,29 %
Gevonden: C 77,8, H 8,3 %·
Voorbeeld II
5 116.17B-dihydroxy-2 1-methylpregna-l .U,6-trieen-20-yn-3-on.
Men giet onder roeren en in eenstikstofstroom een oplossing, bevattende 3,7 g 3-ethoxy-11B. 178-dihydroxy-21-methylpregna-
O
3.5-dieen-20-yn en 50 cm benzeen, uit in een oplossing, bevattende 6,8 g 2.3-di chloor-5.6-di cjranobenzochinon. Na roeren gedurende 25 minuten vast 10 menmet een verzadigde vaterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing en ver- volgens met een 0,5 M natriumthiosulfaatoplossing en vervolgens droogt men de organische fase boven natriumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk. Men verkrijgt 2,75 g van een ruw prodükt, dat men chromatografeert over silicagel (elueermiddel:benzeen-ethylacetaat 15 50:50). Men isoleert 1,2 g van een produkt met een Rf van 0,20, dat men hericristalliseert uit een mengsel van isopropylether-aceton-methyleenchloride. Men verkrijgt aldus 819 mg van het gewenste prodükt, dat smelt bij 216°C.
Analyse: C22H26°3 * 338,^5 20 Berekend: C 78,07, H 7jb%
Gevonden: C 77,9 , H 7,7 %·
Voorbeeld III
11S. 17S-dihydroxr-2 l-fenylpregna-1. H-dieen-20-yn-3-on.
(ten brengt onder roeren en bij omgevingstemperatuur 3 3 25 2,91 g kaliumterbutylaat en 2,75 cm fenylethyn m 100 cm dioxan. Men roert gedurende 1 uur en voegt 3 g 11B-hydroxyandrosta-1.4-dieen-3.17- dion (bereid volgens de verkvijze, beschreven in het Amerikaanse octrooi- o schrift 3.010.957) en 30 cm dioxan toe. Na roeren van de aldus verkregen suspensie gedurende 2 uren voegt men een waterige azijnzuuroplossing 30 toe, verdunt met water en extraheert met methy leen chloride. Men wast de organische fase met een verzadigde natriumhydrogeencarbonaatoplossing en droogt boven natriumsulfaat. Men verkrijgt U,25 g ruw produkt, dat men chromatografeert over silicagel (elueermiddel: benzeen-ethylacetaat 6:U). Men isoleert 1,265 g van een produkt met een Rf van 0,20, dat men 35 herkristalliseert uit een mengsel van methyleenchloride en isopropyl-ether. Men verkrijgt aldus het gewenste produkt, dat smelt bij 262°C.
7905481 y τ /"a7D = -21° + 2° (Ο,Τ %, CHC13)
Voorbeeld IV
US. 176-dihydroxy-21 -tri fluormethylpregna-1. 4-dieen-20-yn-3-on
Men roert bij -70°C in een stikstofatmosfeer een 5 oplossing, bevattende 2,1 g 11S-hydroxyandrosta-1.4-dieen-3.17-dion, 3 3 35 cm vatervrij tetrahydrofuran en 3»5 cm hexamethylfosfotriamide. Men laat een stroom trifluormethylethyn door de oplossing borrelen. Men voegt druppelsgewijze een oplossing, bevattende 3,4 g 96 %'s kaliumterbuty- laat, 70 cm tetrahydrofuran en 3,5 cm hexamethylfosfotriamide, toe.
10 Men giet het verkregen produkt uit in een waterige ammoniumchloride- oplossing, extraheert met ethylether, droogt de organische fase en dampt het oplosmiddel af. Men chromatografeert het verkregen produkt over sili- cagel (elueermiddel: benzeen-ethylacetaat 6:4). Men isoleert aldus 2,7 g van een produkt, dat men herkristalliseert uit een mengsel van isopropyl- 15 ether en methyleenchloride. Men verkrijgt aldus 2,248 g van het gewenste produkt, dat smelt bij 254-255°C.
/“a_7D - -6,5° + 1,5° (0,75 %> CHC13)
Voorbeeld V
11S. 17S-dihydroxy-6a. 21-dimethylpregna-1.4-dieen-20~yn-3~on.
20 Men laat propyn gedurende 1,5 uren borrelen door
O
een oplossing, bevattende 200 cm tetrahydrofuran en 10,3 g 96 %'s kalium-terbutylaat. Men roert nog gedurende enkele uren nadat de doorleiding is gestaakt en voegt 20 cm hexamethylfosfotriamide toe. Men brengt de temperatuur op -15°C en voegt bij deze temperatuur een oplossing, bevatten-25 de 5*75 g 116-hydroxy-6a-methylandrosta-1.4-dieen-3.17-dion in 60 cm^ tetrahydrofuran (bereid volgens de werkwijze, beschreven in het Franse octrooischrift 1.359.611) toe. Het roeren wordt gedurende 4 uren bij -15°C voortgezet. Man giet uit in een waterige chloorwaterstofzuur-oplossing, extraheert met ether, wast met water en droogt, Men verkrijgt 30 6,05 g van een produkt, dat men zuivert door chromatografie over silica- gel (elueermiddel: methyleenchloride-aceton 8:2), en vervolgens door een tweede chromatografie over silicagel (elueermiddel: benzeen-ethylacetaat 6:4). Men heikristalliseert het produkt uit isopropylether en verkrijgt aldus 1,105 g van het gewenste produkt; smeltpunt * 196°C.
35 CaJt * -14° i 2° (°>5 i, CHClj) 790 54 81 4 8 *" .
Voorbeeld VI
116.17g-dihydroxy-6.21-dimethylpregna-4.6-dieen-20-yn-3-on.
Men laat bij 0°C onder roeren en in een stikstof-stroom door een oplossing van 1,15 M ethylmagnes iumbromide in tetrahydro-5 furan een stroom propyn borrelen. Men laat de temperatuur oplopen tot omgevingstemperatuur en roert nog gedurende 1,5 uren. Men voegt 6,3 g 3-ethoxy-11 g-hydroxy-6-methylanörost a-3.5-dieen-17-on (waarvan de bereiding aan het eind van het experimentele gedeelte is beschreven) toe.
Men roert weer gedurende 1,5 uren. Men giet uit in een waterige ammonium-10 chloride-oplossing, koelt af en extraheert met ether. Men wast de organische fase met een waterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing en droogt. Men dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk. Men isoleert U,7 g 3 van een produkt, dat men oplost in een oplossing, bevattende 100 cm
O
aceton en 5 cm water. Men voegt 2,5 g 2.3-dichloor-5.6-dicyanobenzo-15 ehinon toe. Men giet het reactiemengsel uit in een waterige natriumhydro-geencarbonaatoplossing, extraheert met methyleenchloride, wast de organische fase met natriumthiosulfaat, droogt boven natriumsulfaat en dampt het oplosmiddel af onder verminderde druk. Men chromatografeert het verkregen produkt over silicagel (elueermiddel: benzeen-ethylacetaat 1:1) 20 en verkrijgt 2,95 g van het gewenste produkt. RMR-spectrum (CDCl^), 60 MHz CH3 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz H bij 270 Hz
Ethylenische H bij 352 Hz.
25 Analyse: Cg^H^O^ = 35^,^7 Berekend: C 76,76, H 8,57 %
Gevonden: C 76,6 , H 8,7 %·
Voorbeeld VII
110.176 -dihy droxy-21 -feny lpregna-h-een-20-yn-3-on.
30 Men voegt druppelsgewijze bij 0°C 7,2 cm^ fenyl- f5 ethyn toe aan een oplossing, bevattende Ho cm van een 1,3 M oplossing
O
van n-butyllithium in hexaan en Uo cm watervrij tetrahydrofuran. Men voegt vervolgens 3 g 3-ethoxy-11B-hydroxyandrosta-3.5-dieen-17-on toe en roert gedurende 17 uren bij omgevingstemperatuur. Men giet uit in een 35 waterige ammoniumchloride-oplossing en extraheert met ether. Men chromatografeert het verkregen produkt over silicagel (elueermiddel: benzeen- 790 5 481 9 * ethylacetaat, bevattende 0,2 % triethylamine). Men isoleert het produkt met een Rf van 0,35» dat men gedurende 30 minuten behandelt met een op- 3 3 lossing, bevattende 125 cm methylalkohol en 25 cm van een normale ehloorvaterstofzuuroplossing. Men giet uit in vat er, extraheert met 5 methyleenchloride en droogt boven natriumsulfaat. Men dampt de oplosmiddelen af en zuivert het verkregen produkt door chromatografie. Men verkrijgt aldus 1,1 g van het gevenste produkt, = -k° + 2° (c * 0,7 CHClg).
Voorbeeld VIII
10 11g,17B-dihydroxy-6.21-dimethylpregna-1.^.6-trieen-20-yn-3-on.
Men laat bij 0°C onder roeren gedurende 30 minuten en in een inerte gasstroom propyn borrelen door een oplossing van ethyl-magnesiumbromide in tetrahydrofuran (1,15 M). Men laat de temperatuur veer oplopen en zet het doorleiden gedurende 1,5 uren voort. Men voegt 15 ^,5 g 3-ethoxy-11β-hydroxy-6-methylandrosta-3.5-dieen-17-on toe. Men roert gedurende 1 uur bij 20°C en giet het reactiemengsel vervolgens uit in een vaterige ammoniumchloride-oplossing bij 0°C. Men extraheert met ether, vast de organische fase met een vaterige natriumhydrogeencarbonaat-oplossing en droogt. Men dampt het oplosmiddel af en verkrijgt t,3 g 3 20 produkt, dat men oplost in 80 cm benzeen. Men voegt daaraan een oplos- 3 sing van 9 g 2.3-dichloor-5.6-dicyanobenzoehinon in 200 cm benzeen toe. Men roert gedurende 30 minuten bij 20°C, giet het reactimengsel uit in een vaterige natriumhydrogeencarbonaatoplossing, extraheert met ether, vast de organische fase met een 0,5 J oplossing van natriumthiosulfaat 25 en vervolgens met een natriumhydrogeencarbonaatoplossing, drogt en dampt het oplosmiddel af. Men verkrijgt 3»^ g ruv produkt, dat men chromatogra-feert over silicagel onder elutie met een mengsel van benzeen-ethylace-taat (3:7). Men verkrijgt 2,95 g van het gevenste produkt, dat men her-kristalliseert uit methanol; smp. * lt8°C,
30 Analyse: (^3^28^* MeOH
Berekend: C 7^,97 %, H 8,39 %
Gevonden: C 75,3 %, H 8,U % IR-soectrum (CHCl^)
Aanwezige id van OH, -C^C-CH^, C = 0 (1660-1653 cm 35 C = C (1608 cm'1) 7905481 10 UV-spectrum (EtOH)
Max. 228 nm (ε * 12.700)
Buigpunt 250 nm (ε * 8.600)
Max. 304 nm (ε * 10,700) 5 Bereiding van 3-ethoxy-11B-hydroxy-6-methylandrosta-3.5-dieen-17-on. gebruik als uitgangsmateriaal in voorbeeld VI of voorbeeld VIII.
Men suspendeert 1,8θ g 11&-hydroxy-6a-methylandrost- 3 3 4-een-3.17-dion in een oplossing, bevattende 10 cm ethanol en 2 cm-3 triethoxymethaan, Men roert de suspensie bij 50°C in een stikstofstroom.
3 10 Men voegt 0,25 cm van een oplossing, bevattende 480 mg p-tolueensulfon- 3 3 zuur in 50 cm ethanol, toe en na 5 minuten voegt men 0,4 cur triethyl- amine, af gekoeld op een ijsbad, en druppels gewij ze water toe. Men zuigt het verkregen precipitaat af, wast het met een mengsel van ethanol en water (7:3) en droogt. Men verkrijgt aldus 1,66 g produkt met een Rf van 15 0,55 (benzeen-ethylacetaat 1:1).
Voorbeeld IX
Farmacologisch onderzoek van de produkten van voorbeelden II en IV, hieronder aangeduid als produkten A en B.
De produkten worden gebruikt in een waterig disper-20 geermiddel, bevattende 0,25 % carboxymethylcellulose en 0,20 f poly-sorbaat 80.
(1) Onderzoek op de anti-inflaimnatoire activiteit bij orale toediening.
De anti-inflammatoire activiteit werd onderzocht 25 volgens de klassieke granuloom-proef.
Bij de toegepaste techniek, een modificatie van de methode van R. Meier c.s, (Experiential, 469 (1950)) ontvingen gebruikelijke vrouwtjes ratten van de Wistar-stam met een gewicht van 100-110 g een implantatie van twee pellets van katoen van elk 10 mg 30 onder de huid van de thorax; de orale behandeling, die direct na deze implantatie begint, duurt twee dagen, waarbij twee toedieningen per dag worden uitgevoerd; 16 uren na de laatste ingestie, dat wil zeggen de derde dag, worden de dieren gedood.
De pellets, omgeven door weefsel van gevormd granu-35 loom, worden gewogen in verse toestand en vervolgens na verloop van 18 uren bij 6o°C; het gewicht van het granuloom wordt verkregen door af- 7905481 11 trekking van het oorspronkelijke gewicht van de katoen.
De resultaten, uitgedrukt als DA 50 (dat wil zeggen als de dosis, die een remming van het granuloom met 50 % bewerkstelligt) zijn hieronder aangegeven.
5 DA 50
Produkt A 10 mg/kg
Produkt B U mg/kg
Uit de verkregen resultaten blijkt dat de prodükten A en B een goede activiteit vertonen wanneer zij oraal worden toege-10 diend.
(2) Onderzoek op de huidactiviteit van de prodükten. De huidactiviteit werd onderzocht volgens de oedeem- proef op het croton.
Oedeemproef op het croton.
15 De toegepaste techniek is gebaseerd op die van
Tonelli c.s. (Endocrinology TT, 625 (19^5)); een oedeem wordt bij de muis veroorzaakt door aanbrenging van crotonolie op een oor.
Bij de muizen van de eerste groep brengt men de crotonolie-oplossing aan op het rechter oor.
20 Bij de muizen van de tweede groep brengt men op het rechter oor aan de crotonolie-qplossing, waaraan produkt A of B is toegevoegd.
Men brengt geen enkel produkt aan op de linker oren van de muizen.
25 Na 6 uren snijdt men de oren af en weegt deze. Het gewichtsverschil tussen het rechter oor en het linker oor geeft de ont-stekingsgraad.
De resultaten zijn uitgedrukt als CA 50 ofwel de actieve concentratie, die de oedeem, veroorzaakt door de crotonolie bij 30 de blanco-dieren, tot de helft vermindert.
- CA 50
Produkt A 0,07 mg/kg
Produkt B 0,3 mg/kg
Uit de verkregen resultaten blijkt dat de produk-35 ten Aen B bij plaatselijke toediening een opmerkelijke activiteit vertonen.
79054 81
Claims (13)
- 5 Produkt A 1,5 g Excipiens tot 100 g Het excipiens bestaat uit lanoline en vaseline. Conclusies
- 1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin 10 R.J voorstelt een alkylrest met 1-3 koolstofatomen, Rg voorstelt een verzadigde of onverzadigde alkylrest met 1-12 koolstofatomen, een trifluor-methylrest, een arylrest met 6-12 koolstofatomen of een aralkyürest met 7-12 koolstofatomen, Y voorstelt een waterstofatoom, een fluoratoom of een methylrest, en de stippellijnen in de ringen A en B voorstellen een 15 of twee eventuele dubbelbindingen op de 1 (25— en 6(7)-plaatsen, waarbij indien een methylrest voorstelt, indien Rg een verzadigde of onverzadigde alkylrest voorstelt en indien de ring B verzadigd is Y een methylrest voorstelt.
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, 20 dat R1 een methylrest voorstelt,
- 3. Verbindingen volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat de ring A een ethylenische onverzadiging op de 1(2)-plaats bevat. U. Verbindingen volgens conclusies 1-3, met het 25 kenmerk, dat de ring B een ethylenische onverzadiging op de 6(7)-plaats bevat.
- 5. Verbindingen volgens conclusies 1-k, mét het kenmerk, dat Y een waterstofatoom voorstelt.
- 6. Verbindingen volgens conclusies 1-U, met het 30 kenmerk, dat Y een methylrest voorstelt. 7. 11β. 17f3-dihydroxy-21-methylpregna-1. U, 6-trieen- 20-yn-3-on.
- 8. De verbindingen volgens conclusies 1-6 in de hoedanigheid van geneesmiddel. 35 9. 116.17B-dihydroxy-21-methylpregna-1.U.6-trieen- 20-yn-3-on in de hoedanigheid van geneesmiddel. 790 54 81
- 10. Farmaceutische preparaten, die als actief bestanddeel een of meer van de in condnsies 8 of 9 gedefinieerde geneesmiddelen bevatten.
- 11. Farmaceutische preparaten, bestemd voor plaat-5 selijke toediening, bevattende als actief bestanddeel een of meer van de in conclusies 8 of 9 gedefinieerde geneesmiddelen.
- 12. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusies 1-7» met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin Y en de stippellijnen 10 de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan de inwerking van een verbinding met de formule HC^CE^, waarin de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit, in tegenwoordigheid van een tertiair alkoholaat onder vorming van een verbinding met de formule 1.
- 13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk. 15 dat het gebruikte uitgangsmateriaal een verbinding is met de formule 2A, waarin R^ de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit. 1¾. Variant van de werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 12, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 3, waarin K voor-20 stelt een k%ongroep, geblokkeerd in de vorm van een ketal of een oxim, of een verbinding met de formule k9 waarin L voorstelt een alkylrest met 1-12 koolstofatomen en en Y de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan de inwerking van een verbinding met de formule 5» waarin T voorstelt een lithium- of kaliumatoom of een rest 25 HalMg, waarin Hal een halogeenatoom is, onder vorming van een verbinding met de formule 6 of een verbinding met de formule 7, en de verbinding met de formule 6 of 7 vervolgens onderwerpt ofwel aan de inwerking van een zuur hydrolyseermiddel onder vorming van de verbinding met de formule IA, ofwel aan de inwerking van een middel, dat de ketongroep kan vrij-30 maken en het systeem van Δ k.6-dubbelbindingen kan vormen, onder vorming van de verbinding met de formule 1B, ofwel aan de inwerking van een middel, dat de ketongroep kan vrijmaken en het systeem van Δ 1.^.6-dubbel-bindingen kan vormen, onder vorming van de verbinding met de formule 1C. 15. 3-ethoxy-116-hydroxy-6-methylandrosta-3.5- 35 dieen-17-on.
- 16. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 10 790 54 81 to -) \k in de vorm van farmaceutische voorwerpen.
- 17. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 790 54 81
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7820971 | 1978-07-13 | ||
| FR7820971A FR2430952A1 (fr) | 1978-07-13 | 1978-07-13 | Nouveaux derives acetyleniques de l'androst 4-ene, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905481A true NL7905481A (nl) | 1980-01-15 |
Family
ID=9210731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905481A NL7905481A (nl) | 1978-07-13 | 1979-07-13 | Nieuwe ethynderivaten van androst-4-een, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing daarvan als geneesmid- delen en de farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233297A (nl) |
| JP (2) | JPS5515474A (nl) |
| AT (1) | AT370109B (nl) |
| AU (1) | AU534841B2 (nl) |
| BE (1) | BE877658A (nl) |
| CA (1) | CA1140110A (nl) |
| CH (2) | CH641475A5 (nl) |
| DE (2) | DE2928374A1 (nl) |
| DK (1) | DK160560C (nl) |
| ES (1) | ES482387A0 (nl) |
| FR (1) | FR2430952A1 (nl) |
| GB (2) | GB2025422B (nl) |
| GR (1) | GR81403B (nl) |
| HU (1) | HU180519B (nl) |
| IL (1) | IL57533A (nl) |
| IT (1) | IT1164697B (nl) |
| LU (1) | LU81497A1 (nl) |
| MA (1) | MA18516A1 (nl) |
| NL (1) | NL7905481A (nl) |
| OA (1) | OA06258A (nl) |
| PH (1) | PH17055A (nl) |
| PT (1) | PT69906A (nl) |
| SE (1) | SE440781B (nl) |
| ZA (1) | ZA793100B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2547587B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-10-25 | Roussel Uclaf | Steroides radioactifs, leur procede de preparation, leur application a la mise en evidence des recepteurs de glucocorticoides et au dosage du nombre de sites de fixation |
| FR2644788B1 (fr) * | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH02141007U (nl) * | 1989-04-26 | 1990-11-27 | ||
| AU5856090A (en) * | 1989-07-07 | 1991-02-06 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| AU680818B2 (en) * | 1992-05-21 | 1997-08-14 | Endorecherche Inc. | Improved antiandrogens |
| ATE197458T1 (de) * | 1993-05-17 | 2000-11-11 | Endorech Inc | Verbesserte antiandrogene |
| CN103145785B (zh) * | 2013-03-19 | 2016-03-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2740798A (en) * | 1953-05-25 | 1956-04-03 | Searle & Co | 11 beta-hydroxy-17-ethynyl testosterone and esters thereof |
| US3010957A (en) * | 1958-11-26 | 1961-11-28 | Schering Corp | Ethinyl androstadienes |
| FR1349113A (fr) * | 1959-01-28 | 1964-01-17 | Upjohn Co | Procédé de fabrication de 6-fluoro-11 oxygéné-17-bêta-hydroxy-17 alpha-alkynyl inférieur-4-androstène-3-ones et leurs dérivés acylés |
| US3793308A (en) * | 1972-11-08 | 1974-02-19 | Upjohn Co | 4-spiro(cyclopropyl)androstenes and process for their production |
| SE7801152L (sv) * | 1977-02-22 | 1978-08-23 | Roussel Uclaf | Sett att framstella 17alfa-acetylen-derivat av androst-4-en |
-
1978
- 1978-07-13 FR FR7820971A patent/FR2430952A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-05-18 OA OA56811A patent/OA06258A/xx unknown
- 1979-05-21 SE SE7904431A patent/SE440781B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-11 IL IL57533A patent/IL57533A/xx unknown
- 1979-06-21 ZA ZA793100A patent/ZA793100B/xx unknown
- 1979-06-27 US US06/052,489 patent/US4233297A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-02 PH PH22725A patent/PH17055A/en unknown
- 1979-07-10 MA MA18713A patent/MA18516A1/fr unknown
- 1979-07-11 PT PT69906A patent/PT69906A/pt active IP Right Revival
- 1979-07-11 GR GR59570A patent/GR81403B/el unknown
- 1979-07-11 ES ES482387A patent/ES482387A0/es active Granted
- 1979-07-12 BE BE0/196266A patent/BE877658A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 LU LU81497A patent/LU81497A1/fr unknown
- 1979-07-12 CA CA000331652A patent/CA1140110A/fr not_active Expired
- 1979-07-12 AU AU48894/79A patent/AU534841B2/en not_active Expired
- 1979-07-12 DK DK292679A patent/DK160560C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 IT IT49743/79A patent/IT1164697B/it active
- 1979-07-12 HU HU79RO1028A patent/HU180519B/hu unknown
- 1979-07-13 AT AT0488979A patent/AT370109B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 DE DE19792928374 patent/DE2928374A1/de active Granted
- 1979-07-13 NL NL7905481A patent/NL7905481A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-13 GB GB7924588A patent/GB2025422B/en not_active Expired
- 1979-07-13 JP JP8839579A patent/JPS5515474A/ja active Granted
- 1979-07-13 DE DE2954699A patent/DE2954699C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-13 CH CH657279A patent/CH641475A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-15 GB GB08229532A patent/GB2108503B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-08-11 CH CH440083A patent/CH642977A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-29 JP JP62131936A patent/JPS6345295A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Djerassi et al. | The bromination of 3-ketosteroids in acetic acid and the effect of trace substances in the solvent | |
| IE45023B1 (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids and their esters | |
| EP0277089A1 (de) | 11 Beta-alkinyl-estrene und -estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmezeutische Präparate | |
| US4075233A (en) | 16-Dehydro steroids of the androstane series | |
| EP0009801A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing polycyclic cyanoketones | |
| NL7905481A (nl) | Nieuwe ethynderivaten van androst-4-een, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepassing daarvan als geneesmid- delen en de farmaceutische preparaten, die deze verbin- dingen bevatten. | |
| Lieberman et al. | Studies in Steroid Metabolism. V. The Problem of Walden Inversion in the Reactions of Steroid Hydrogen Sulfates and Steroid Sulfites1, 2 | |
| US3856956A (en) | 17-acyloxysteroids and their manufacture | |
| Engel et al. | Steroids and Related Products. VI. 1 The Synthesis of 11-Dehydro-17α-methyl-progesterone, a Highly Active Gestogen2 | |
| Ringold et al. | Steroidal Sapogenins. XX. 1a Synthesis and Reactions of the Epimeric Δ5-22-Isospirosten-3β, 7-diols1b | |
| CN112771063B (zh) | 氟化胆汁酸衍生物 | |
| DE2823239A1 (de) | Verbindungen der pregnanreihe mit 19- staendiger sauerstoffunktion, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| US4168306A (en) | 17α-Acetylenic-Δ4 -androstenes | |
| FR2658516A1 (fr) | Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| US4203981A (en) | Novel 17 α-aryl-steroids | |
| Oliveto et al. | 11-Oxygenated Steroids. XI. The Synthesis of 17α-Hydroxycorticosterone (Compound F) 21-Acetate from Pregnane-11β, 17α-diol-3, 20-dione | |
| NL7906214A (nl) | Acetyleenderivaten van androst-4-een en werkwijze voor de bereiding en toepassing ervan, alsmede farmaceuti- sche preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| CA1195982A (fr) | Procede de preparation de derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one | |
| KURATH et al. | Lactones Derived from 17β-Hydroxyestran-16β-ylacetic Acids | |
| Letrouneux et al. | Acid-catalyzed rearrangement of 20-vinylpregn-5-ene-3. beta., 20-diol 3-acetate | |
| NO121103B (nl) | ||
| DE1768700B1 (de) | Ungesaettigte 2,2-Dimethyl-steroide der OEstran- bzw.Gonanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Teutsch et al. | 17α-Acetylenic-Δ 4-androstenes | |
| US3433786A (en) | 6-methylsulfonylandrostenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |