JP4446661B2 - 抗炎症性の、17α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの17β−カルボチオ酸エステル誘導体 - Google Patents
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Description
R2は、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルを表し、場合によっては、それらのいずれもが、オキソ、メチル、メチレンおよびハロゲンから選択される1個または複数個の基によって置換されていてもよく;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)、またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
で表される化合物、またはその溶媒和物を提供する。
17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロペンチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロヘキシルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(3-メチレンシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロペンチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(3-オキソシクロブチルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、が挙げられる。
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶媒の添加により水性または油性基剤ともに製剤化することができる。従って、かかる基剤には、例えば、水および/または流動パラフィンなどの油状物、もしくは植物油(落花生油、ヒマシ油など)、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて用いることができる増粘剤およびゲル化剤には、軟質パラフィン、アルミニウムステアレート、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、ならびに/またはグリセリルモノステアレートおよび/または非イオン性乳化剤が挙げられる。
nは3〜11、好ましくは3〜7の整数であり;
但し、m+nは5〜19、好ましくは5〜12であり;
R11は-XSO2NR16R17
(式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される1個または2個の基でそれぞれ置換されていてもよく;
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である)
であり;
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が4以下である]
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
cis-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
cis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート;および
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテートがある。
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号(この特許およびその開示中の化合物は、参照によりその全てを本明細書に組み入れる)に記載された化合物;米国特許第5,552,438号に記載されている特に重要な化合物は、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラスト(cilomalast)としても既知である)、ならびにその塩、エステル、プロドラッグおよび物理的形状である;
AstraからのAWD-12-281 (Hofgen, Nら、15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6〜10日, Edinburgh) 1998, 要旨集 P. 98);
NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体 (INSERM);
ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418;
CI-1018として特定されるベンゾジアゼピンPDE4阻害剤 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert);
WO 9916766号に記載されたKyowa Hakkoのベンゾジオキソール誘導体;
NappからのV-11294A (Landells, L. J. ら. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月10〜23日, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): 要旨集 P2393);
ロフルミラスト(CAS参照番号第162401-32-3)、および
Byk-Guldenからのプタラジノン(pthalazinone)(WO 9947505号);
または、T-440として特定される化合物(Tanabe Seiyaku; Fuji, Kら、J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1) : 162)、が挙げられる。
アッセイ方法1A
単離ヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒト組み換えPDE4)は、主として低親和性形態で存在することが判明した。このため、PDE4の低親和性形態に対する試験化合物の活性は、基質として1μM[3H]cAMPを使用し、PDE4触媒活性に対する標準アッセイを用いて評価することができる(Torphyら、J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992)。
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性は、[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いて、供給業者(Amersham Life Sciences)により記載されているとおりにアッセイした。反応は、室温にて96穴プレート中で、最終濃度、50mMTris-HCl、pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000dpm/pmol)、酵素および種々の濃度の阻害剤を含有する反応バッファー0.1ml中で行った。アッセイは、1時間進行させ、硫酸亜鉛の存在下、SPA珪酸イットリウムビーズ50μlを添加することにより停止させた。プレートを振盪し、20分間、室温にて静置した。放射標識生成物形成をシンチレーション分光測定により評価した。
[3H]R-ロリプラム結合アッセイは、Schneiderおよび共同研究者の方法を改良して行なった(Nicholsonら、Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp. 19-27 (1991) およびMcHaleら、Mol. Pharmacol., Vol. 39,109-113 (1991)を参照)。R-ロリプラムがPDE4の触媒部位へ結合することについては、Torphyら、Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991)を参照されたい。その結果、[3H]R-ロリプラム結合に対する競合により、非標識競合物のPDE4阻害効力が独立して確認される。アッセイは、1時間、30℃にて、最終濃度、50mMTris-HCl、pH 7.5、5mM MgCl2、0.05%ウシ血清アルブミン、2nM[3H]R-ロリプラム(5.7×104 dpm/pmol)および種々の濃度の非放射標識阻害剤を含有する0.5μlバッファー中で行った。反応は、氷冷反応バッファー([3H]-R-ロリプラムは非含有)2.5mlの添加と、0.3%ポリエチレンイミンに浸漬しておいたWhatman GF/Bフィルターによる急速減圧濾過(Brandel Cell Harvester)により停止した。そのフィルターをさらに7.5mlの冷却バッファーで洗浄し、乾燥させ、液体シンチレーション分光測定によって計数した。
で表されるチオ酸のアルキル化を含んでいる。
で表される対応する17α-ヒドロキシル誘導体から調製することができる。例えば、式(III)で表される化合物は、式:R2COOHで表される化合物またはその活性誘導体(例えば、活性エステル、無水物またはハロゲン化物(例えば、酸塩化物))と反応させることができる。その反応は、通常、ジメチルアミノピリジン(DMAP)を含む有機溶媒(例えば、トリエチルアミン)の存在下で行うことができる。
LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)で、水に溶解した0.1%のHCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)と、アセトニトリルに溶解した0.05%のHCO2Hおよび5%の水(溶媒B)にて溶出し、次の溶出勾配:すなわち、0〜0.7分0%B、0.7〜4.2分100%B、4.2〜5.3分0%B、5.3〜5.5分0%B(3ml/分の流量にて)により実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーのポジティブモードとネガティブモード(ES+veとES-ve)を用いて、Fisons VGプラットフォーム分光計で記録した。
中間体1:17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
無水ジクロロメタン(20ml)およびトリエチルアミン(0.88ml、6.32mmol)に溶解した6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(英国特許GB 2088877B号に記載された手順に従って調製したもの)(1g、2.42mmol)の溶液を無水ジクロロメタン(5ml)に溶解したシクロブタンカルボニルクロライド(0.72ml、6.31mmol)の溶液と窒素下、5℃未満で約2分間かけて処理した。その溶液を45分間、5℃未満で撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)、1M塩酸(20ml)および水(20ml)で連続的に洗浄した。その有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させてオフホワイト色の泡状物(1.47g)を得た。それをアセトン(30ml)に溶解し、1-メチルピペラジン(1ml、9mmol)で処理した。2.5時間後、2M塩酸(55ml)および氷(55ml)の撹拌混合物にその溶液をゆっくりと添加し、沈殿物を回収し、真空内で乾燥させて、表題化合物を白色固形物(1.12g、93.5%)として得た。LCMS保持時間3.79分、m/z 495 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.00分、m/z 509 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.17分、m/z 523 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.65分、m/z 481 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.75分、m/z 495 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.12分、m/z 537 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.20分、m/z 563,565 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.14分、m/z 549,551 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.10分、m/z 507 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.90分、m/495 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.13分、m/z 509 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.09分、m/z 523 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.78分、m/z 531 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.05分、m/z 523 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.41分、m/z 509 MH+。
実施例1:17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
炭酸水素ナトリウム(112mg、1.33mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解した中間体1(600mg、1.21mmol)の溶液に添加し、その混合物を窒素下、-20℃まで冷却した。ブロモフルオロメタン(0.15ml、2.7mmol)を添加し、2時間、-20℃でその混合物を撹拌した。ジエチルアミン(0.6ml、5.8mmol)を添加し、その混合物を15分間、-20℃で撹拌し、次いで、激しく撹拌した2M塩酸(25ml)に添加した。水(75ml)を添加し、さらに30分間撹拌した後、白色沈殿を回収し、真空内で乾燥した(606mg)。この材料をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより精製し、白色固形物として表題化合物を得た(520mg、81%)。LCMS保持時間3.67分、m/z 527 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体2から調製した。LCMS保持時間3.92分、m/z 541 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体3から調製した。LCMS保持時間4.02分、m/z 555 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体4から調製した。LCMS保持時間3.54分、m/z 513 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体5から調製した。LCMS保持時間3.66分、m/z 527 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体6から調製した。LCMS保持時間4.02分、m/z 569 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体7から調製した。LCMS保持時間3.79分、m/z 595,597,599 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体8から調製した。LCMS保持時間3.68分、m/z 581,583 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体9から調製した。LCMS保持時間3.68分、m/z 539 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体10から調製した。LCMS保持時間3.57分、m/z 527 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体11から調製した。LCMS保持時間3.73分、m/z 541 MH+。
水(1.8ml)、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド(35mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)を、酢酸エチル(15ml)に溶解した中間体12(585mg、1.12mmol)の撹拌・冷却(0℃)溶液に添加した。酢酸エチル(0.75ml)に溶解したブロモフルオロメタン(0.075ml)溶液を添加し、その混合物を18時間、室温で撹拌した。アセトニトリル:水=4:1(1ml)中の2%ジエチルアミン溶液を添加し、その混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、0.5M塩酸、水および1%重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで、蒸発乾固した。残査(570mg)を分取HPLCによって精製し、クリーム色固形物としての標記化合物を得た(490mg、79%)。LCMS保持時間3.75分、m/z 555 MH+。
実施例12に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体13から調製した。LCMS保持時間3.47分、m/z 563 MH+。
実施例12に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体14から調製した。LCMS保持時間3.71分、m/z 555 MH+。
実施例12に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体15から調製した。LCMS保持時間3.24分、m/z 541 MH+。
実施例X:3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) ジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボネート
炭酸セシウム(70.4g)を窒素下、アセトニトリル(600ml)に溶解した2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, ドイツ国特許DE 3513885, 1985) (61.8g)およびジ-t-ブチルイミノジカルボキシレート(47.15g)の撹拌懸濁液に添加した。24時間、21℃にて激しく撹拌した後、その混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)により抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、約400mlまで濃縮した。白色結晶物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た(24.4g)。δ(CDCl3) 7.78 (1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J 8Hz), 4.97 (2H, s), 4.88 (2H, s), 1.56 (6H, s) および1.48 (18H, s)。さらに母液を濃縮することによって、生成物を更に得た(13.8g)。第3の生成物(7.1g)は、母液をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、適当な溶出液を蒸発させ、ジエチルエーテルとともに粉砕することによって得た。
トリフルオロ酢酸(92ml)を21℃にて、ジクロロメタン(3.6リットル)に溶解したジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボネート(352.55g)の撹拌溶液に添加し、その反応物を1.5時間撹拌した。NaOH水溶液(1.75リットル)を添加し、10分後、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、油状物となるまで蒸発させた。高真空下でこれを一晩保存し、次いで、ヘキサン:エーテル(3:1)とともに粉砕し、粗生成物(226.61g)を得た。これをジエチルエーテルからの再結晶により精製し、表題化合物(122.78g)を得た。さらなる生成物(61.5g)は、蒸発させてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いてBiotage上でのクロマトグラフィーを行うことにより母液から得た。LCMS RT=3.37分。
THF(28ml)に溶解したボランジメチルスルフィドの2M溶液を、窒素下0℃にて、トルエン(56ml)に溶解した(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールの1M溶液にゆっくりと添加した。THF(1.3リットル)に溶解したtert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)の溶液を5℃未満の温度に維持しながらゆっくりと添加し、続いて、50分かけてTHF(252ml)に溶解したボランジメチルスルフィドの2M溶液を添加した。1時間後、冷却しながら2MのHCl(170ml)を添加し、その混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。飽和NaHCO3溶液および食塩水で有機層を洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。その溶液を濃縮し、生成物をヘキサン:酢酸エチル(4:1、次いで、3:1)で連続的に溶出しながらフラッシュシリカゲル(800g)上でのクロマトグラフィーを行うことにより精製し、表題化合物(93.3g)を得た。LCMS RT=3.31分。
DMF(600mol)に溶解したtert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を、窒素下、内部温度が0℃で維持されるように冷却しながら、DMF(160ml)中の水素化ナトリウム(60%油状分散液、11.9g)撹拌懸濁液に滴下しながら添加した。その混合物を2時間、21℃で撹拌した。混合物を0℃まで再冷却し、2MのHCl(134ml)を添加した。混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで2回、生成物を抽出した。その溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物(63.55g)を得た。LCMS RT=2.66分。
3-ブチン-1-オール(42.4ml)を3日間、窒素下にて、50%水酸化ナトリウム水溶液(200ml)中に溶解したテトラブチルアンモニウムジサルフェート(2.4g)および1,6-ジブロモヘキサン(260ml)と激しく撹拌した。水(約700ml)を添加し、有機層を分離した。ジクロロメタン(2×100ml)で2回、水層を抽出し、集めた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。石油エーテル(bp. 40〜60℃)中の残渣をシリカゲル(1.5kg)のカラムに充填し、石油エーテル(bp. 40〜60℃)、次いで、石油エーテル(bp. 40〜60℃)中10%ジエチルエーテルでカラムを溶出し、表題化合物(103.3g)を得た。δ(CDCl3) 3.56(2H, t, J 7Hz), 3.47(2H, t, J 7Hz), 3.42(2H, t, J 7Hz), 2.45(2H, m), 1.99(1H, t, J 2Hz), 1.87(2H, m), 1.60(2H, m)、および1.50〜1.33(4H, m)。
DMF(100ml)に溶解した(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(10g)を窒素下にて撹拌しつつ、内部温度を0℃に維持しながら、DMF(50ml)に溶解した水素化ナトリウム(60%油状分散液、2.33g)の撹拌懸濁液に滴下して添加した。1時間、0〜5℃で撹拌を続けた。その混合物を0℃まで再冷却し、DMF(50ml)に溶解した6-ブロモヘキシルブタ-3-イニルエーテル(14.7g)溶液を1分間かけて添加した。次いで、2時間、20〜30℃でその混合物を撹拌した。2MのHCl(9ml)を添加し、水とジエチルエーテルとの間にその混合物を分配した。水層を多量のジエチルエーテルで抽出し、集めた有機層を食塩水で2回洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶液を濃縮し、ジエチルエーテル:石油エーテル(bp. 40〜60℃)(1:2)中にセットアップしたシリカゲル(600g)カラムに充填した。次いで、カラムをこの混合物(1:1)で、次いでジエチルエーテルで連続的に溶出し、表題化合物(13.88g)を得た。LCMS RT=3.45分。
(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.79g)を10分間、窒素下にて、アセトニトリル:トリエチルアミン(1:1、42ml)に溶解した3-ヨードベンゼンスルホンアミド(1.4g)と撹拌した。ヨウ化第一銅(0.083g)およびジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.192g)を添加し、21℃、窒素下にて17時間、その混合物を撹拌した。混合物を蒸発乾燥し、残渣を30%酢酸エチル:石油エーテル(bp. 40〜60℃)、次いで50%、次いで75%、そして最後に酢酸エチルのシリカゲル(250g)クロマトグラフィーに供して表題化合物(2.35g)を得た。LCMS RT=3.44分。
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド(2.35g)を、2時間、水素下にて、THF(30ml)に溶解した酸化白金(0.3g)と撹拌した。濾過助剤を用いた濾過により触媒を除去し、酢酸エチルで濾過ケーキを浸出した。集めた濾過液を酢酸エチル中シリカゲル(200g)に通し、溶出液を蒸発させ、表題化合物(2.32g)を得た。LCMS RT=3.49分。
3-[4-({6-[(5R)-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド(0.43g)を、5分間、激しい窒素流でパージしながら、THF(10ml)中で撹拌した。トリメチルシラン酸カリウム(0.43g)を添加し、2.5時間、窒素下、70℃にて、その混合物を撹拌した。ジクロロメタンとpH6.4リン酸緩衝液の間にその混合物を分配し、水層を多量のジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチル:石油エーテル(bp. 40〜60℃)(1:1)、酢酸エチル、10%、次いで20%メタノール含有酢酸エチルで連続的に溶出ながらシリカゲル(60g)で精製し、表題化合物(0.286g)を得た。LCMS RT=2.56分。
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド(0.283g)を酢酸(8ml)および水(4ml)と35分間、70℃にて撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をトルエンで2回再蒸発させ、表題化合物(0.318g)を得た。LCMS RT=2.34分、ES+ve 495(MH)+。
薬理活性は、in vivoでの抗炎症または抗アレルギー活性の一般的な評価法である、糖質コルチコイド活性のin vitro機能アッセイで調べた。
ヒト乳癌細胞系T47Dは、プロゲスチンに応答して内因的アルカリフォスファターゼをアップレギュレートすることが報告されている(Di Lorenzoら、Cancer Research (1991) 51, 4470-4475)。T47D細胞を1ウェエル当たり1×105細胞の濃度で96ウェルプレートに接種し、37℃にて一晩増殖させた。DMSOにステロイドを溶解し、細胞に添加し(最終DMSO濃度0.7%)、37℃で24時間インキュベートした。次いで、細胞をPBSで洗浄し、RIPAバッファー(1%IGEPAL、0.5%デオキシコール酸Na、0.1%SDS含有リン酸緩衝食塩水)にて溶解した。1Mジエタノールアミン、0.28MのNaCl、0.5mMのMgCl2に溶解させたp-ニトロフェニルホスフェート(1.5mg/ml)を基質として用い、分光測光法(405nm)によりアルカリフォスファターゼ活性を測定した。用量作用曲線を作成してEC50値を評価した。
Claims (37)
- R2がC3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルを表し、場合によっては、それらのいずれもが、メチル、メチレンおよびハロゲンから選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R2がC3-6シクロアルキルを表し、場合によっては、1個または複数個のメチルおよび/または塩素基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、または2'-フルオロエチルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフルオロメチルを表す、請求項4に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素、フッ素または塩素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素またはフッ素を表す、請求項7に記載の化合物。
- R4およびR5がともにフッ素である、請求項8に記載の化合物。
- -----が、二重結合を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロペンチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロヘキシルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(3-メチレンシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロペンチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(3-オキソシクロブチルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 炎症性および/またはアレルギー性疾患治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
- 鼻の炎症症状治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
- 鼻の炎症症状が鼻炎である、請求項17に記載の使用。
- 鼻の炎症症状が鼻茸である、請求項17に記載の使用。
- 式(I)で表される化合物またはその生理学的に許容される溶媒和物が局所投与用である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物を、1種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、所望の場合、混合して含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物を、鼻への局所投与用の1種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
- 加圧ポンプによって鼻に投与される加圧エアロゾル製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 非加圧式であり、鼻腔に局所投与されるように適合された製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 希釈剤または担体として水をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤および/または浸透圧調節剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 噴霧化により鼻に投与される水性製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物、および噴射剤としてのフルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンを、場合によっては、界面活性剤および/または共溶媒と組み合わせて含んでなる、医薬エアロゾル製剤。
- さらに、他の治療上の活性剤を含んでなる、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記他の治療上の活性剤がβ2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 他の治療上の活性剤が抗ヒスタミンである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 抗ヒスタミンがメタピリレンまたはロラタジンである、請求項32に記載の医薬組成物。
- 式(I)で表される化合物が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである、請求項32または33に記載の医薬組成物。
- アルキル化を、式(II)で表される化合物と適当なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ハロアルキルとを反応させることによって行なう、請求項35に記載の方法。
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US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
AR033290A1 (es) * | 2001-04-30 | 2003-12-10 | Glaxo Group Ltd | Derivados antiinflamatorios de androstano |
AU2002356759A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
WO2003072592A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
RS51081B (sr) * | 2002-11-27 | 2010-10-31 | Nycomed Gmbh. | Nova sinergistička kombinacija koja uključuje roflumilast i formoterol |
MXPA05005438A (es) * | 2002-11-27 | 2005-08-03 | Altana Pharma Ag | Combinacion sinergica que comprende roflumilast y (r, r) -formoterol. |
TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2384641T3 (es) | 2005-07-14 | 2012-07-10 | Lithera, Inc. | Formulación lipolítica que potencia la liberación mantenida para el tratamiento localizado del tejido adiposo |
GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
WO2007017670A1 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Argenta Discovery Ltd. | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
WO2007045477A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Human antibodies against il-13 and therapeutic uses |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20090003349A (ko) | 2006-04-20 | 2009-01-09 | 글락소 그룹 리미티드 | 화합물 |
ATE549337T1 (de) | 2006-04-21 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0714463A2 (pt) | 2006-07-19 | 2013-04-02 | Astrazeneca Ab | compostos de espiropiperidina tricÍclicos, sua sÍntese e seus usos como moduladores de atividade receptora de quimiocina |
AU2007302263A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors |
PL2077830T3 (pl) * | 2006-10-17 | 2013-04-30 | Lithera Inc | Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej |
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
CA2672446A1 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
JP2010515729A (ja) | 2007-01-10 | 2010-05-13 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
MX2009008493A (es) | 2007-02-09 | 2009-08-20 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal. |
AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
BRPI0811562A2 (pt) | 2007-05-07 | 2014-12-09 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
US8048980B2 (en) * | 2007-09-17 | 2011-11-01 | Bezwada Biomedical, Llc | Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers |
NZ584160A (en) | 2007-10-04 | 2011-05-27 | Astrazeneca Ab | Steroidal [3,2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
TWI439462B (zh) | 2007-12-10 | 2014-06-01 | Novartis Ag | 作為enac阻抑劑之螺環胍化合物 |
PT2231642E (pt) | 2008-01-11 | 2014-03-12 | Novartis Ag | Pirimidinas como inibidores de quinase |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
JP4837800B2 (ja) | 2008-05-13 | 2011-12-14 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ムスカリンm3受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 |
AU2009325091A1 (en) | 2008-05-23 | 2010-06-17 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
ES2502527T3 (es) | 2008-05-27 | 2014-10-03 | Astrazeneca Ab | Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4 |
US8163743B2 (en) | 2008-06-05 | 2012-04-24 | GlaxoGroupLimited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases |
CN102112130A (zh) | 2008-06-10 | 2011-06-29 | 诺瓦提斯公司 | 作为上皮钠通道阻滞剂的吡嗪衍生物 |
WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
EA019441B1 (ru) | 2008-12-30 | 2014-03-31 | Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед | Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений |
WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
ES2542551T3 (es) | 2009-03-09 | 2015-08-06 | Glaxo Group Limited | 4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas |
US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
EP2408769A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-01-25 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
EA201171144A1 (ru) | 2009-03-19 | 2012-04-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК) |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
JP2012520685A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたGATA結合タンパク質3(GATA3)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
WO2010107958A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012521764A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
EP2411517A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
UY32525A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
UY32523A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
UY32521A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias |
UY32571A (es) | 2009-04-24 | 2010-11-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de pirazol amida |
WO2010122088A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
SI2899191T1 (sl) | 2009-04-30 | 2017-11-30 | Glaxo Group Limited | Z oksazolom substituirani indazoli kot PI3-kinazni inhibitorji |
US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
CN105078978A (zh) | 2009-08-17 | 2015-11-25 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
EP2813227A1 (en) | 2009-10-22 | 2014-12-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
JP2013512878A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
EP2507223A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
KR20120113267A (ko) * | 2010-01-15 | 2012-10-12 | 리쎄라 인코오포레이티드 | 동결건조 케이크 제제 |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN102250185B (zh) * | 2010-05-19 | 2015-06-10 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为nmda酯的糖皮质激素 |
EP2614058B1 (en) | 2010-09-08 | 2015-07-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE |
ES2602972T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2630127A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
GEP201606551B (en) | 2010-11-24 | 2016-10-10 | Novamedica Llc | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonists monotherapeutic formulations tions and methods for cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
CA2828219A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体 |
CN102850426B (zh) * | 2011-07-01 | 2015-12-02 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为n-乙酰半胱氨酸酯的糖皮质激素 |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
EP2755652B1 (en) | 2011-09-16 | 2021-06-02 | Novartis AG | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
JP5886433B2 (ja) | 2011-09-16 | 2016-03-16 | ノバルティス アーゲー | 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
EP3007697B1 (en) | 2013-06-14 | 2020-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
JP2016537327A (ja) | 2013-10-17 | 2016-12-01 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 呼吸器疾患の治療のためのpi3k阻害剤 |
WO2015055691A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
MX2016013812A (es) | 2014-04-24 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
WO2015162456A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
EA033571B1 (ru) | 2014-04-24 | 2019-11-06 | Novartis Ag | Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
CR20160529A (es) | 2014-05-12 | 2017-01-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
JP2019524792A (ja) | 2016-08-08 | 2019-09-05 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 化合物 |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
MX2021015133A (es) | 2019-06-10 | 2022-01-24 | Novartis Ag | Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia. |
JOP20220044A1 (ar) | 2019-08-28 | 2023-01-30 | Novartis Ag | مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
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Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
US2837464A (en) * | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
US3067197A (en) * | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
GB1159490A (en) * | 1966-02-09 | 1969-07-23 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
GB1227992A (ja) * | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
IT1034011B (it) * | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
GB1440063A (en) | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
YU54476A (en) | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
US4221787A (en) * | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
US4187301A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
US4267173A (en) * | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
GB2064336B (en) | 1979-12-06 | 1984-03-14 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
CY1291A (en) | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
ZA814440B (en) | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
CY1359A (en) * | 1981-02-02 | 1987-08-07 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
DE3336486A1 (de) | 1982-10-08 | 1984-04-26 | Glaxo Group Ltd., London | Medikamenten-eingabegeraet |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
US4607028A (en) | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
PT80304B (en) | 1984-04-17 | 1987-03-16 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing phenethanolamine compounds |
EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
US4861765A (en) * | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
FR2585563B1 (fr) | 1985-07-30 | 1993-11-12 | Glaxo Group Ltd | Dispositif pour administrer des medicaments a des patients |
US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5202316A (en) * | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US5250293A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
TW247878B (ja) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US6127353A (en) * | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
NZ251092A (en) | 1992-04-02 | 1996-12-20 | Smithkline Beecham Corp | 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma |
CA2156408C (en) | 1993-03-17 | 2005-02-15 | Daniel C. Duan | Aerosol formulation containing a polyester dispersing aid |
DE4328819A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
US5707984A (en) * | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
EP0876392B1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-07-05 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
US5972920A (en) * | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
JP2002506856A (ja) | 1998-03-14 | 2002-03-05 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | フタラジノンpdeiii/iv阻害剤 |
US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
US6261539B1 (en) * | 1998-12-10 | 2001-07-17 | Akwete Adjei | Medicinal aerosol formulation |
GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
SK287576B6 (sk) | 2000-08-05 | 2011-03-04 | Glaxo Group Limited | S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty |
GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
JP3691487B2 (ja) * | 2000-12-22 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 炎症性気道疾患の予防・治療剤 |
UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
AR033290A1 (es) * | 2001-04-30 | 2003-12-10 | Glaxo Group Ltd | Derivados antiinflamatorios de androstano |
US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
US6787593B2 (en) * | 2002-03-27 | 2004-09-07 | Lear Corporation | Sound-deadening composites of metallocene copolymers for use in vehicle applications |
JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
GB0526419D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Cyclacel Ltd | Formulation |
-
2002
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