JP4446661B2 - 抗炎症性の、17α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの17β−カルボチオ酸エステル誘導体 - Google Patents
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Description
R2は、C3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルを表し、場合によっては、それらのいずれもが、オキソ、メチル、メチレンおよびハロゲンから選択される1個または複数個の基によって置換されていてもよく;
R3は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい)、またはメチレンを表し;
R4およびR5は、同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素またはハロゲンを表し;
で表される化合物、またはその溶媒和物を提供する。
17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロペンチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロヘキシルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(3-メチレンシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロペンチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(3-オキソシクロブチルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、が挙げられる。
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶媒の添加により水性または油性基剤ともに製剤化することができる。従って、かかる基剤には、例えば、水および/または流動パラフィンなどの油状物、もしくは植物油(落花生油、ヒマシ油など)、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて用いることができる増粘剤およびゲル化剤には、軟質パラフィン、アルミニウムステアレート、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、ならびに/またはグリセリルモノステアレートおよび/または非イオン性乳化剤が挙げられる。
nは3〜11、好ましくは3〜7の整数であり;
但し、m+nは5〜19、好ましくは5〜12であり;
R11は-XSO2NR16R17
(式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される1個または2個の基でそれぞれ置換されていてもよく;
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である)
であり;
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が4以下である]
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
cis-[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
cis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート;および
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテートがある。
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号(この特許およびその開示中の化合物は、参照によりその全てを本明細書に組み入れる)に記載された化合物;米国特許第5,552,438号に記載されている特に重要な化合物は、cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラスト(cilomalast)としても既知である)、ならびにその塩、エステル、プロドラッグおよび物理的形状である;
AstraからのAWD-12-281 (Hofgen, Nら、15th EFMC Int Symp Med Chem (9月6〜10日, Edinburgh) 1998, 要旨集 P. 98);
NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体 (INSERM);
ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418;
CI-1018として特定されるベンゾジアゼピンPDE4阻害剤 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert);
WO 9916766号に記載されたKyowa Hakkoのベンゾジオキソール誘導体;
NappからのV-11294A (Landells, L. J. ら. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月10〜23日, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): 要旨集 P2393);
ロフルミラスト(CAS参照番号第162401-32-3)、および
Byk-Guldenからのプタラジノン(pthalazinone)(WO 9947505号);
または、T-440として特定される化合物(Tanabe Seiyaku; Fuji, Kら、J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1) : 162)、が挙げられる。
アッセイ方法1A
単離ヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒト組み換えPDE4)は、主として低親和性形態で存在することが判明した。このため、PDE4の低親和性形態に対する試験化合物の活性は、基質として1μM[3H]cAMPを使用し、PDE4触媒活性に対する標準アッセイを用いて評価することができる(Torphyら、J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992)。
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性は、[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いて、供給業者(Amersham Life Sciences)により記載されているとおりにアッセイした。反応は、室温にて96穴プレート中で、最終濃度、50mMTris-HCl、pH7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、[3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000dpm/pmol)、酵素および種々の濃度の阻害剤を含有する反応バッファー0.1ml中で行った。アッセイは、1時間進行させ、硫酸亜鉛の存在下、SPA珪酸イットリウムビーズ50μlを添加することにより停止させた。プレートを振盪し、20分間、室温にて静置した。放射標識生成物形成をシンチレーション分光測定により評価した。
[3H]R-ロリプラム結合アッセイは、Schneiderおよび共同研究者の方法を改良して行なった(Nicholsonら、Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp. 19-27 (1991) およびMcHaleら、Mol. Pharmacol., Vol. 39,109-113 (1991)を参照)。R-ロリプラムがPDE4の触媒部位へ結合することについては、Torphyら、Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991)を参照されたい。その結果、[3H]R-ロリプラム結合に対する競合により、非標識競合物のPDE4阻害効力が独立して確認される。アッセイは、1時間、30℃にて、最終濃度、50mMTris-HCl、pH 7.5、5mM MgCl2、0.05%ウシ血清アルブミン、2nM[3H]R-ロリプラム(5.7×104 dpm/pmol)および種々の濃度の非放射標識阻害剤を含有する0.5μlバッファー中で行った。反応は、氷冷反応バッファー([3H]-R-ロリプラムは非含有)2.5mlの添加と、0.3%ポリエチレンイミンに浸漬しておいたWhatman GF/Bフィルターによる急速減圧濾過(Brandel Cell Harvester)により停止した。そのフィルターをさらに7.5mlの冷却バッファーで洗浄し、乾燥させ、液体シンチレーション分光測定によって計数した。
で表されるチオ酸のアルキル化を含んでいる。
で表される対応する17α-ヒドロキシル誘導体から調製することができる。例えば、式(III)で表される化合物は、式:R2COOHで表される化合物またはその活性誘導体(例えば、活性エステル、無水物またはハロゲン化物(例えば、酸塩化物))と反応させることができる。その反応は、通常、ジメチルアミノピリジン(DMAP)を含む有機溶媒(例えば、トリエチルアミン)の存在下で行うことができる。
LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)で、水に溶解した0.1%のHCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)と、アセトニトリルに溶解した0.05%のHCO2Hおよび5%の水(溶媒B)にて溶出し、次の溶出勾配:すなわち、0〜0.7分0%B、0.7〜4.2分100%B、4.2〜5.3分0%B、5.3〜5.5分0%B(3ml/分の流量にて)により実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーのポジティブモードとネガティブモード(ES+veとES-ve)を用いて、Fisons VGプラットフォーム分光計で記録した。
中間体1:17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
無水ジクロロメタン(20ml)およびトリエチルアミン(0.88ml、6.32mmol)に溶解した6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(英国特許GB 2088877B号に記載された手順に従って調製したもの)(1g、2.42mmol)の溶液を無水ジクロロメタン(5ml)に溶解したシクロブタンカルボニルクロライド(0.72ml、6.31mmol)の溶液と窒素下、5℃未満で約2分間かけて処理した。その溶液を45分間、5℃未満で撹拌し、次いで、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)、1M塩酸(20ml)および水(20ml)で連続的に洗浄した。その有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させてオフホワイト色の泡状物(1.47g)を得た。それをアセトン(30ml)に溶解し、1-メチルピペラジン(1ml、9mmol)で処理した。2.5時間後、2M塩酸(55ml)および氷(55ml)の撹拌混合物にその溶液をゆっくりと添加し、沈殿物を回収し、真空内で乾燥させて、表題化合物を白色固形物(1.12g、93.5%)として得た。LCMS保持時間3.79分、m/z 495 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.00分、m/z 509 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.17分、m/z 523 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.65分、m/z 481 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.75分、m/z 495 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.12分、m/z 537 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.20分、m/z 563,565 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.14分、m/z 549,551 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.10分、m/z 507 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.90分、m/495 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.13分、m/z 509 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.09分、m/z 523 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.78分、m/z 531 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間4.05分、m/z 523 MH+。
中間体1について記載した方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS保持時間3.41分、m/z 509 MH+。
実施例1:17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル
炭酸水素ナトリウム(112mg、1.33mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解した中間体1(600mg、1.21mmol)の溶液に添加し、その混合物を窒素下、-20℃まで冷却した。ブロモフルオロメタン(0.15ml、2.7mmol)を添加し、2時間、-20℃でその混合物を撹拌した。ジエチルアミン(0.6ml、5.8mmol)を添加し、その混合物を15分間、-20℃で撹拌し、次いで、激しく撹拌した2M塩酸(25ml)に添加した。水(75ml)を添加し、さらに30分間撹拌した後、白色沈殿を回収し、真空内で乾燥した(606mg)。この材料をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより精製し、白色固形物として表題化合物を得た(520mg、81%)。LCMS保持時間3.67分、m/z 527 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体2から調製した。LCMS保持時間3.92分、m/z 541 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体3から調製した。LCMS保持時間4.02分、m/z 555 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体4から調製した。LCMS保持時間3.54分、m/z 513 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体5から調製した。LCMS保持時間3.66分、m/z 527 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体6から調製した。LCMS保持時間4.02分、m/z 569 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体7から調製した。LCMS保持時間3.79分、m/z 595,597,599 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体8から調製した。LCMS保持時間3.68分、m/z 581,583 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体9から調製した。LCMS保持時間3.68分、m/z 539 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体10から調製した。LCMS保持時間3.57分、m/z 527 MH+。
実施例1に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体11から調製した。LCMS保持時間3.73分、m/z 541 MH+。
水(1.8ml)、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド(35mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.21ml)を、酢酸エチル(15ml)に溶解した中間体12(585mg、1.12mmol)の撹拌・冷却(0℃)溶液に添加した。酢酸エチル(0.75ml)に溶解したブロモフルオロメタン(0.075ml)溶液を添加し、その混合物を18時間、室温で撹拌した。アセトニトリル:水=4:1(1ml)中の2%ジエチルアミン溶液を添加し、その混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、0.5M塩酸、水および1%重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで、蒸発乾固した。残査(570mg)を分取HPLCによって精製し、クリーム色固形物としての標記化合物を得た(490mg、79%)。LCMS保持時間3.75分、m/z 555 MH+。
実施例12に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体13から調製した。LCMS保持時間3.47分、m/z 563 MH+。
実施例12に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体14から調製した。LCMS保持時間3.71分、m/z 555 MH+。
実施例12に記載した方法と同様の方法を用いて、中間体15から調製した。LCMS保持時間3.24分、m/z 541 MH+。
実施例X:3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) ジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボネート
炭酸セシウム(70.4g)を窒素下、アセトニトリル(600ml)に溶解した2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, ドイツ国特許DE 3513885, 1985) (61.8g)およびジ-t-ブチルイミノジカルボキシレート(47.15g)の撹拌懸濁液に添加した。24時間、21℃にて激しく撹拌した後、その混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)により抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、約400mlまで濃縮した。白色結晶物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して表題化合物を得た(24.4g)。δ(CDCl3) 7.78 (1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J 8Hz), 4.97 (2H, s), 4.88 (2H, s), 1.56 (6H, s) および1.48 (18H, s)。さらに母液を濃縮することによって、生成物を更に得た(13.8g)。第3の生成物(7.1g)は、母液をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、適当な溶出液を蒸発させ、ジエチルエーテルとともに粉砕することによって得た。
トリフルオロ酢酸(92ml)を21℃にて、ジクロロメタン(3.6リットル)に溶解したジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボネート(352.55g)の撹拌溶液に添加し、その反応物を1.5時間撹拌した。NaOH水溶液(1.75リットル)を添加し、10分後、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、油状物となるまで蒸発させた。高真空下でこれを一晩保存し、次いで、ヘキサン:エーテル(3:1)とともに粉砕し、粗生成物(226.61g)を得た。これをジエチルエーテルからの再結晶により精製し、表題化合物(122.78g)を得た。さらなる生成物(61.5g)は、蒸発させてヘキサン中の15%酢酸エチルを用いてBiotage上でのクロマトグラフィーを行うことにより母液から得た。LCMS RT=3.37分。
THF(28ml)に溶解したボランジメチルスルフィドの2M溶液を、窒素下0℃にて、トルエン(56ml)に溶解した(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールの1M溶液にゆっくりと添加した。THF(1.3リットル)に溶解したtert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)の溶液を5℃未満の温度に維持しながらゆっくりと添加し、続いて、50分かけてTHF(252ml)に溶解したボランジメチルスルフィドの2M溶液を添加した。1時間後、冷却しながら2MのHCl(170ml)を添加し、その混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。飽和NaHCO3溶液および食塩水で有機層を洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。その溶液を濃縮し、生成物をヘキサン:酢酸エチル(4:1、次いで、3:1)で連続的に溶出しながらフラッシュシリカゲル(800g)上でのクロマトグラフィーを行うことにより精製し、表題化合物(93.3g)を得た。LCMS RT=3.31分。
DMF(600mol)に溶解したtert-ブチル(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を、窒素下、内部温度が0℃で維持されるように冷却しながら、DMF(160ml)中の水素化ナトリウム(60%油状分散液、11.9g)撹拌懸濁液に滴下しながら添加した。その混合物を2時間、21℃で撹拌した。混合物を0℃まで再冷却し、2MのHCl(134ml)を添加した。混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで2回、生成物を抽出した。その溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物(63.55g)を得た。LCMS RT=2.66分。
3-ブチン-1-オール(42.4ml)を3日間、窒素下にて、50%水酸化ナトリウム水溶液(200ml)中に溶解したテトラブチルアンモニウムジサルフェート(2.4g)および1,6-ジブロモヘキサン(260ml)と激しく撹拌した。水(約700ml)を添加し、有機層を分離した。ジクロロメタン(2×100ml)で2回、水層を抽出し、集めた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。石油エーテル(bp. 40〜60℃)中の残渣をシリカゲル(1.5kg)のカラムに充填し、石油エーテル(bp. 40〜60℃)、次いで、石油エーテル(bp. 40〜60℃)中10%ジエチルエーテルでカラムを溶出し、表題化合物(103.3g)を得た。δ(CDCl3) 3.56(2H, t, J 7Hz), 3.47(2H, t, J 7Hz), 3.42(2H, t, J 7Hz), 2.45(2H, m), 1.99(1H, t, J 2Hz), 1.87(2H, m), 1.60(2H, m)、および1.50〜1.33(4H, m)。
DMF(100ml)に溶解した(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(10g)を窒素下にて撹拌しつつ、内部温度を0℃に維持しながら、DMF(50ml)に溶解した水素化ナトリウム(60%油状分散液、2.33g)の撹拌懸濁液に滴下して添加した。1時間、0〜5℃で撹拌を続けた。その混合物を0℃まで再冷却し、DMF(50ml)に溶解した6-ブロモヘキシルブタ-3-イニルエーテル(14.7g)溶液を1分間かけて添加した。次いで、2時間、20〜30℃でその混合物を撹拌した。2MのHCl(9ml)を添加し、水とジエチルエーテルとの間にその混合物を分配した。水層を多量のジエチルエーテルで抽出し、集めた有機層を食塩水で2回洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶液を濃縮し、ジエチルエーテル:石油エーテル(bp. 40〜60℃)(1:2)中にセットアップしたシリカゲル(600g)カラムに充填した。次いで、カラムをこの混合物(1:1)で、次いでジエチルエーテルで連続的に溶出し、表題化合物(13.88g)を得た。LCMS RT=3.45分。
(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.79g)を10分間、窒素下にて、アセトニトリル:トリエチルアミン(1:1、42ml)に溶解した3-ヨードベンゼンスルホンアミド(1.4g)と撹拌した。ヨウ化第一銅(0.083g)およびジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.192g)を添加し、21℃、窒素下にて17時間、その混合物を撹拌した。混合物を蒸発乾燥し、残渣を30%酢酸エチル:石油エーテル(bp. 40〜60℃)、次いで50%、次いで75%、そして最後に酢酸エチルのシリカゲル(250g)クロマトグラフィーに供して表題化合物(2.35g)を得た。LCMS RT=3.44分。
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド(2.35g)を、2時間、水素下にて、THF(30ml)に溶解した酸化白金(0.3g)と撹拌した。濾過助剤を用いた濾過により触媒を除去し、酢酸エチルで濾過ケーキを浸出した。集めた濾過液を酢酸エチル中シリカゲル(200g)に通し、溶出液を蒸発させ、表題化合物(2.32g)を得た。LCMS RT=3.49分。
3-[4-({6-[(5R)-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド(0.43g)を、5分間、激しい窒素流でパージしながら、THF(10ml)中で撹拌した。トリメチルシラン酸カリウム(0.43g)を添加し、2.5時間、窒素下、70℃にて、その混合物を撹拌した。ジクロロメタンとpH6.4リン酸緩衝液の間にその混合物を分配し、水層を多量のジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチル:石油エーテル(bp. 40〜60℃)(1:1)、酢酸エチル、10%、次いで20%メタノール含有酢酸エチルで連続的に溶出ながらシリカゲル(60g)で精製し、表題化合物(0.286g)を得た。LCMS RT=2.56分。
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド(0.283g)を酢酸(8ml)および水(4ml)と35分間、70℃にて撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をトルエンで2回再蒸発させ、表題化合物(0.318g)を得た。LCMS RT=2.34分、ES+ve 495(MH)+。
薬理活性は、in vivoでの抗炎症または抗アレルギー活性の一般的な評価法である、糖質コルチコイド活性のin vitro機能アッセイで調べた。
ヒト乳癌細胞系T47Dは、プロゲスチンに応答して内因的アルカリフォスファターゼをアップレギュレートすることが報告されている(Di Lorenzoら、Cancer Research (1991) 51, 4470-4475)。T47D細胞を1ウェエル当たり1×105細胞の濃度で96ウェルプレートに接種し、37℃にて一晩増殖させた。DMSOにステロイドを溶解し、細胞に添加し(最終DMSO濃度0.7%)、37℃で24時間インキュベートした。次いで、細胞をPBSで洗浄し、RIPAバッファー(1%IGEPAL、0.5%デオキシコール酸Na、0.1%SDS含有リン酸緩衝食塩水)にて溶解した。1Mジエタノールアミン、0.28MのNaCl、0.5mMのMgCl2に溶解させたp-ニトロフェニルホスフェート(1.5mg/ml)を基質として用い、分光測光法(405nm)によりアルカリフォスファターゼ活性を測定した。用量作用曲線を作成してEC50値を評価した。
Claims (37)
- R2がC3-8シクロアルキルまたはC3-8シクロアルケニルを表し、場合によっては、それらのいずれもが、メチル、メチレンおよびハロゲンから選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R2がC3-6シクロアルキルを表し、場合によっては、1個または複数個のメチルおよび/または塩素基で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、または2'-フルオロエチルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフルオロメチルを表す、請求項4に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素、フッ素または塩素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素またはフッ素を表す、請求項7に記載の化合物。
- R4およびR5がともにフッ素である、請求項8に記載の化合物。
- -----が、二重結合を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロペンチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロヘキシルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(シクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(3-メチレンシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロペンチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(3-オキソシクロブチルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか1つの溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 炎症性および/またはアレルギー性疾患治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
- 鼻の炎症症状治療用の薬剤を製造するための、請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
- 鼻の炎症症状が鼻炎である、請求項17に記載の使用。
- 鼻の炎症症状が鼻茸である、請求項17に記載の使用。
- 式(I)で表される化合物またはその生理学的に許容される溶媒和物が局所投与用である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物を、1種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、所望の場合、混合して含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物を、鼻への局所投与用の1種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
- 加圧ポンプによって鼻に投与される加圧エアロゾル製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 非加圧式であり、鼻腔に局所投与されるように適合された製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 希釈剤または担体として水をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤および/または浸透圧調節剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 噴霧化により鼻に投与される水性製剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物、および噴射剤としてのフルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンを、場合によっては、界面活性剤および/または共溶媒と組み合わせて含んでなる、医薬エアロゾル製剤。
- さらに、他の治療上の活性剤を含んでなる、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記他の治療上の活性剤がβ2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 他の治療上の活性剤が抗ヒスタミンである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 抗ヒスタミンがメタピリレンまたはロラタジンである、請求項32に記載の医薬組成物。
- 式(I)で表される化合物が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである、請求項32または33に記載の医薬組成物。
- アルキル化を、式(II)で表される化合物と適当なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ハロアルキルとを反応させることによって行なう、請求項35に記載の方法。
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