JP2004528354A5

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Publication number: JP2004528354A5
Application number: JP2002585465A
Authority: JP
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2022-04-30

Description

スプレー組成物は、例えば、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適切な液化噴射剤を使用して定量噴霧式吸入器などの加圧容器から送達されるエアロゾルとして製剤化される。吸入に適したエアロゾル組成物は懸濁剤または液剤であり、通常、式(I)で表される化合物と、フルオロカーボンもしくは含水素クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、特に1,1,1,2‐テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物などの適切な噴射剤とを含有している。エアロゾル組成物は、場合により、界面活性剤（例えば、オレイン酸またはレシチン）および共溶媒（例えば、エタノール）などの当業界で公知の更なる製剤用賦形剤を含有していてもよい。一例としての製剤は、賦形剤非含有であって、式(I)で表される化合物（好ましくは、非溶媒和形態の）(場合により、他の治療上有効な成分と組み合わせた)と、1,1,1,2‐テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ-n-プロパン、およびその混合物から選択される噴射剤と、から実質的になる（例えば、からなる）ものである。別の製剤の例は、粒状の式(I)で表される化合物と、1,1,1,2‐テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ-n-プロパン、およびその混合物から選択される噴射剤と、噴射剤に溶解可能な懸濁化剤（例えば、国際出願W094/21229に記載されているようなオリゴ乳酸またはその誘導体）とを含んでいる。好ましい噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタンである。一般に、加圧された製剤は、弁(例えば、定量弁)で閉じられ、マウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられる缶(例えば、アルミニウム缶)中に保持される。

Claims

式(I)：

［式中、R₁は、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルを表し；
R₂は、C_3-8シクロアルキルまたはC_3-8シクロアルケニルを表し、場合によっては、それらのいずれもが、オキソ、メチル、メチレンおよびハロゲンから選択される１個または複数個の基によって置換されていてもよく；
R₃は、水素、メチル(α配置もしくはβ配置のいずれであってもよい）、またはメチレンを表し；
R₄およびR₅は、同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素またはハロゲンを表し；
-----は、単結合または二重結合を表す］
で表される化合物、またはその溶媒和物。
R₂がC_3-8シクロアルキルまたはC_3-8シクロアルケニルを表し、場合によっては、それらのいずれもが、メチル、メチレンおよびハロゲンから選択される１個または複数個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
R₂がC_3-6シクロアルキルを表し、場合によっては、１個または複数個のメチルおよび／または塩素基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
R₁がフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、または2'-フルオロエチルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
R₁がフルオロメチルを表す、請求項４に記載の化合物。
R₃がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
R₄およびR₅が同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素、フッ素または塩素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
R₄およびR₅が同一であるかまたは異なっており、かつ、それぞれが水素またはフッ素を表す、請求項７に記載の化合物。
R₄およびR₅がともにフッ素である、請求項８に記載の化合物。
-----が、二重結合を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
17α-(シクロブチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-(シクロペンチルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-(シクロヘキシルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
17α-(シクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル；
またはそのいずれか１つの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
17α-(2,2-ジクロロシクロプロピルカルボニル)オキシ-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(3-メチレンシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか１つの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロブチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジメチルシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-17α-(3,3-ジフルオロシクロブチルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロペンチルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(3-オキソシクロブチルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル;
またはそのいずれか１つの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、またはその溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
獣医薬またはヒト用医薬における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物。
炎症性および／またはアレルギー性疾患治療用の薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
鼻の炎症症状治療用の薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか１項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物の使用。
鼻の炎症症状が鼻炎である、請求項１８に記載の使用。
鼻の炎症症状が鼻茸である、請求項１８に記載の使用。
式(I)で表される化合物またはその生理学的に許容される溶媒和物が局所投与用である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用。
請求項１〜１５のいずれか１項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物を、１種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、所望の場合、混合して含んでなる、医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれか１項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物を、鼻への局所投与用の１種または複数種の生理学的に許容される希釈剤または担体と混合して含んでなる、医薬組成物。
加圧ポンプによって鼻に投与される加圧エアロゾル製剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
非加圧式であり、鼻腔に局所投与されるように適合された製剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
希釈剤または担体として水をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
緩衝剤および／または浸透圧調節剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
噴霧化により鼻に投与される水性製剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれか１項に定義したとおりの式(I)で表される化合物、またはその生理学的に許容される溶媒和物、および噴射剤としてのフルオロカーボンまたは含水素クロロフルオロカーボンを、場合によっては、界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせて含んでなる、医薬エアロゾル製剤。
さらに、他の治療上の活性剤を含んでなる、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記他の治療上の活性剤がβ₂-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項３１に記載の医薬組成物。
前記β₂-アドレナリン受容体アゴニストが、式(X)：

［式中、mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり、但し、m+nは5〜19であり；
R¹¹は-XSO₂NR¹⁶R¹⁷
（式中、Xは-(CH₂)_p-またはC_2-6アルケニレンであり；
R¹⁶およびR¹⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C(O)NR¹⁸R¹⁹、フェニル、およびフェニル(C_1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R¹⁶およびR¹⁷は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R¹⁶およびR¹⁷は、場合によっては、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、水酸基置換C_1-6アルコキシ、-CO₂R¹⁸、-SO₂NR¹⁸R¹⁹、-CONR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸C(O)R¹⁹、または5、6もしくは7員複素環から選択される１個または２個の基でそれぞれ置換されていてもよく；
R¹⁸およびR¹⁹は、独立して、水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C_1-4アルキル)-から選択され；
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である）
であり；
R¹²およびR¹³は、独立して、水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC_1-6ハロアルキルから選択され；
R¹⁴およびR¹⁵は、独立して、水素およびC_1-4アルキルから選択され、但し、R¹⁴およびR¹⁵中の炭素原子数の合計が４以下である］
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項３２に記載の医薬組成物。
式(X)で表される化合物が、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項３３に記載の医薬組成物。
他の治療上の活性剤が抗ヒスタミンである、請求項３１に記載の医薬組成物。
抗ヒスタミンがメタピリレンまたはロラタジンである、請求項３５に記載の医薬組成物。
式(I)で表される化合物が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである、請求項３５または３６に記載の医薬組成物。
式(II)：

（式中、R₂、R₃、R₄、R₅および-----は、請求項１で定義したとおりである）
で表される化合物をアルキル化することを含んでなる、請求項１に記載の式(I)で表される化合物の調製方法。
アルキル化を、式(II)で表される化合物と適当なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ハロアルキルとを反応させることによって行なう、請求項３８に記載の方法。
式(II)：

（式中、R₂、R₃、R₄、R₅および-----は、請求項１で定義したとおりである）
で表される化合物。