KR20140025312A - 지방증 및 윤곽 팽창의 미용적 치료를 위한 선택적인, 친유성, 및 지속성 베타 작용제 단일치료 제형 및 방법 - Google Patents

지방증 및 윤곽 팽창의 미용적 치료를 위한 선택적인, 친유성, 및 지속성 베타 작용제 단일치료 제형 및 방법 Download PDF

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존 다니엘 도바크
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Abstract

국소 지방증 감소 및 복부 팽창과 같은 신체 윤곽 결손의 치료를 위한 약학 및 미용 제형 및 방법이 본 명세서에 제공되며; 이는 주사가능한 제형을 포함하고, 상기 제형은 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함한다.

Description

지방증 및 윤곽 팽창의 미용적 치료를 위한 선택적인, 친유성, 및 지속성 베타 작용제 단일치료 제형 및 방법{SELECTIVE, LIPOPHILIC, AND LONG-ACTING BETA AGONIST MONOTHERAPEUTIC FORMULATIONS AND METHODS FOR THE COSMETIC TREATMENT OF ADIPOSITY AND CONTOUR BULGING}
상호-참조
본 출원은 2010년 11월 24일 출원된 미국 가출원 제61/417,098호의 이익을 주장하며, 이 출원은 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명은 지방증 및 윤곽 팽창의 미용적 치료를 위한 선택적인, 친유성, 및 지속성 베타 작용제 단일치료 제형 및 방법에 관한 것이다.
미용제는 인간 신체의 외형을 향상시키기 위해 사용되는 물질이다. 전통적으로 미용제에는 피부-관리 크림, 로션, 파우더, 향수, 립스틱, 네일 폴리쉬, 아이 및 페이스 메이크업 등이 포함되었다. 미국에서 미용제를 규제하는 미국 식품 및 의약품 안전국(FDA)은, 신체의 구조 또는 기능에 크게 영향을 미치지 않으면서 세정, 정화, 매력 촉진, 또는 외형 변형을 위해 인간 신체에 적용되도록 의도되는 물질로서 미용제를 폭넓게 고려한다.
인간에서 지방 저장의 축적은 신체 내에서 불균형적으로 발생할 수 있으며, 이는 특정 개인에게 미용적 결함(cosmetic blemish)으로서 고려된다. 예를 들면, 일부 사람들은 지방을 주로 내장 영역에 축적시키는 반면, 다른 이들은 주로 피하 조직에 축적시킨다. 여성은 허벅지 및 엉덩이 측부에 지방을 축적시키고 남성은 허리에 지방을 축적시켜 성별 차이가 또한 명백하다. 여성은 주름지거나(rumpled) "귤껍질피부(peau d'orange)" 외형을 갖는 허벅지의 지방 침착을 축적하여 셀룰라이트로 지칭되는 상태에 이를 수 있다. 셀룰라이트는 종종 지방성 유두로 지칭되는 피내 지방 이탈증이 발생하게 하는 피부 구조물과 관련될 수 있다.
본 명세서에 기술된 발명의 주제는 인간에서 피하 지방증의 감소를 위한 미용 및 약학적 단일요법 제형을 제공한다. 구체적으로, 국소 지방증에 대한 피하 및 경피성 약학 및 미용 단일요법 제형 및 치료 방법이 본 명세서에 기술된다. 특정 상황에서 개체에서의 국소 지방 침착을 감소시키기 위한, 약학 및/또는 미용 제형이 또한 제공된다.
하나의 양태에서, 하기를 포함하는 국소 지방증 감소를 위한 주사가능한 제형이 본 명세서에 제공된다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성(long-acting)의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제(agonist), 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 다른 양태에서, 하기를 포함하는 피하 주사를 위해 적합한 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 지방증 감소를 위한 미용 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 또 다른 양태에서, 하기를 포함하는 피하 주사를 위해 적합한 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 지방 조직에서 지방분해를 유도하기 위한 미용 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 추가적인 양태에서, 하기를 포함하는 피하 주사를 위해 적합한 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 복부 팽창과 같은 신체 윤곽 결손의 심미적 치료를 위한 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 일 양태에서 하기를 포함하는 조성물과 볼 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 인간 환자에서 윤곽 결손의 심미적 치료 방법이 제공된다: (a) 지방 조직-감소성 미용적으로 유효한 양의 하나 이상의 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 친유성 지속성 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 다른 양태에서, 하기를 포함하는 조성물과 안구 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 갑상선 안 질환을 치료하기 위한 조성물, 제형, 방법, 및 시스템이 본 명세서에 제공된다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
도 1은 지방 패드 내로 SC 주사 후 서혜부 지방 패드 중량(DIFP)(감소 %; 평균±SEM)의 변화에 대한 살메테롤 크시나포에이트의 효과를 예시한다.
도 2는 유카탄 미니피크(Yucatan minipig)에서 2D-초음파에 의해 결정된 등 지방 두께로부터의 변화에 대한 SC 살메테롤 크시나포에이트(SX)의 효과를 보여준다.
지방 조직은 신체의 1차적인 에너지 저장 조직이다. 지방 세포(Fat cell), 또는 지방세포(adipocyte)는 이 에너지를 트리글리세라이드의 형태로 저장한다. 트리글리세라이드는 지방 저장소로부터 가동화되어 트리글리세라이드 가수분해의 호르몬 유도를 통해 신체에 칼로리 에너지를 제공한다. 이 과정은 다른 신체 조직에의 사용을 위해 유리 또는 비-에스테르화 지방산 및 글리세롤을 혈액으로 방출한다. 지방 저장소로부터의 트리글리세라이드의 파괴를 지방분해(lipolysis)라고 지칭한다. 지방형성(adipogenesis)으로 지칭되는 새로운 지방세포의 성장도 또한 발생한다. 신체 내에서 지방분해를 조절하는 1차 신경 전달 물질은 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린이다. 지방 조직은 베타-1, 2, 및 3 아드레날린 수용체 및 알파-2 아드레날린 수용체를 가진다. 지방 조직 내에서 베타 아드레날린("베타") 수용체에 베타 아드레날린 수용체 작용제("베타 아드레날린 작용제")가 결합하면 지방세포 지방분해가 일어난다. 베타 아드레날린 수용체 활성화는 또한 지방형성을 억제한다. 인간에서, 베타-2 수용체는 지방세포 표면 및 베타 아드레날린 수용체로 자극받은 지방분해의 1차 매개체 상에 가장 풍부하다. 베타 아드레날린 작용제에 의한 지방분해의 자극은 아데닐레이트 사이클라아제 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(사이클릭 AMP, cAMP)의 형성 증가에 의해 매개된다.
살메테롤 및 포르모테롤과 같은 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 베타 수용체에의 결합에 의해 국소 지방 침착 또는 지방 조직 부위를 감소시켜 지방세포의 지방분해를 유도한다. 그러나, 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 사용은 부작용을 수반할 가능성이 있다. 예를 들면, 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 사용은 협심증, 고혈압 또는 저혈압, 빈맥, 심계항진, 및 부정맥과 같은 심혈관 문제를 일으킬 수 있다. 따라서, 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 국소 지방 침착 및 지방 조직 부위를 감소시킬 수 있는 반면, 또한 심박수의 증가 및 심계항진을 야기할 수 있다.
적절한 양으로 피하 투여된 특정한 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 다른 지속성 베타-2 아드레날린 작용제와 비교할 때 제한된 전신성 노출로 국소 지방 침착을 감소시킴이 밝혀졌다. 이 결과에 대한 한 가지 가능한 이유는 특정한 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 친유성 성질(nature)이 혈장에 비해 지방 조직 내로의 선택적인 분배를 가능하게 한다는 것이다. 피하 지방 조직 내로 특정한 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 친유성(lipophilicity)은, 적어도 부분적으로는, 상대적으로 낮은 수준의 작용제를 전신적으로 제공하는데 공헌한다. 피하 또는 경피 주사를 통해 투여된 본 명세서에 기술된 친유성 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 적절한 양은 심혈관계 부작용을 일으킬 위험을 감소시키면서 국소 지방 침착 및/또는 지방 조직을 감소시키는데 있어서 치료적 유효성을 제공할 수 있다. 실제로, 본 명세서에 기술된 제형은 전신적 투여가 아닌, 피하 또는 경피적으로 투여되도록 제조된다. 따라서, 본 명세서에 기술된 제형 및 치료 방법은 내장(전신적) 지방과 완전히 다른 피하 지방 조직을 감소시키기 위해 고안된다.
특정 용어의 설명
본 명세서에 사용된 바와 같은 "미용적으로 유효한"은, 국소 부위의 치료에서 미용적 외형을 개선시킬 제제(예컨대, 선택적인, 지속성, 및 지속성 베타-2 작용제)의 충분한 양을 나타낸다. 선택적인, 친유성, 및 지속성의 베타-2 작용제의 "미용적으로 유효한" 양은 미용적으로 바람직한 개선을 달성하기에 충분한 양이다. "미용적으로 유효한" 양은 예를 들면, 개체의 연령, 체중, 일반적 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 수많은 인자에 기인하여, 개체마다 다양할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "심미적 치료" 또는 "미용적 치료"는 시각적 외형의 개선을 목적으로 수행된 임의의 치료를 나타낸다. 심미적 치료를 위한 방법은 국소 부위의 치료에서 미용적 외형을 개선시킬 제제(예컨대, 선택적인, 지속성, 및 지속성 베타-2 작용제)의 유효량을 제공함으로써 국소 부위의 치료에서 시각적 외형을 개선하는 방법이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 신체 윤곽 결손의 심미적 치료는 더 자연스럽거나 미용적으로 바람직한 신체 형태를 달성하기 위해 수행된 임의의 치료를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "지방 조직-감소성" 양은 지방 조직을 감소시키기 위해 요구되는 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 충분한 양을 나타낸다. 지방 조직을 감소시키기에 충분한 양은 개체의 연령, 체중, 일반적 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단과 함께 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 물질대사에서의 다양성에 기인하여 개체마다 달라질 것임이 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "갑상선 안 질환" 또는 "그레이브스 안병증 (Grave's Opthamolopathy)" 또는 "갑상선-관련 눈병증" 또는 "그레이브스 눈병증"은 하기의 하나 이상을 특징으로 하는 눈의 상태를 나타낸다: 안와 조직의 팽윤; 하나 또는 양쪽 안구(eyeball)의 돌출-안구 돌출로서도 알려짐; 눈이 외형적으로 팽윤되는 것으로 보이는 구돌출증(안구 돌출증). 이론에 의해 제한되지 않으면서, 갑상선 안 질환의 임상 증상 및 징후는 안와골 내에 분명한 조직 용적의 증가에 의해 물리적으로 설명될 수 있다고 믿어지고 있다. 확장된 안와 조직은 눈(globe)의 정방 변위 및 정맥의 손상 및 안와로부터의 림프 유출을 야기한다. 이들 변화는 사이토카인 및 염증의 다른 매개자의 국부 생성과 함께 안구 돌출증, 안와골막 부종, 결막 홍반 및/또는 결막부종을 일으킨다.
특정한 화합물 또는 물질을 "실질적으로 함유하지 않는" 제형은 특정한 화합물 또는 물질의 극미량 또는 이의 치료적 또는 미용적으로 유의미하지 않은 양과 동일하거나 미만인 양을 함유한다. 예를 들면, 글루코코르티코스테로이드를 "실질적으로 함유하지 않는" 제형은 치료적 또는 미용적으로 유의미하지 않은 양의 글루코코르티코스테로이드의 극미량과 동일하거나 미만인 양을 함유한다.
본원에 기술된 바와 같이 "심혈관계 부작용이 발생할 위험이 감소 또는 최소화된" 양은 임상적으로 유의미한 심혈관계 부작용을 일으키지 않는, 사용된 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 양을 나타낸다. 사용된 양은 개체의 연령, 체중, 일반적 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단과 함께, 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 물질대사에서의 다양성에 기인하여 개체마다 달라질 것임이 이해되어야 한다.
"혈장 농도"는 개체의 혈액 혈장 내에 치료제와 같은 물질의 농도를 나타낸다. 치료제의 혈장 농도는 치료제의 물질대사에 대한 다양성으로 인하여 개체 사이에 많은 배수로 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 하나의 양태에 따라서, 지속성 베타-2 아드레날린 수용체의 혈장 농도는 개체마다 다양하다. 유사하게, 일부 구현예에서, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 하부 총 면적(AUC)과 같은 값은 개체마다 다양하다. 이 다양성으로 인하여, 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 "치료적으로 유효한 양"을 구성하기 위해 필요한 양은 개체마다 다양하다. 일부 구현예에서 평균 혈장 농도가 개체 집단에 대하여 개시되며, 이들 평균값은 실질적 변화량(variation)을 포함한다.
"약력학(pharmacodynamics)"은 작용 지점에서 약물의 농도에 비례하여 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 나타낸다.
"약동학(pharmacokinetics)"은 작용 지점에서 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 나타낸다.
"측정가능한 혈장 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는, 혈액 혈장의 mL, dL, 또는 L 당 치료제의 mg, ㎍, 또는 ng로 측정된, 전형적으로 투여 후 혈류 내로 흡수된 치료제의, 혈액 혈장 또는 혈액 혈장 농도를 나타낸다. 당업자는 혈장 농도 또는 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 혈장 농도를 측정할 수 있을 것이다.
일부 구현예는 지방분해 및 지방형성 억제를 개선시키고 잠재적인 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시키는 친유성 베타-아드레날린 작용제(들)의 광학적으로 순수한 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, 이들 광학적으로 순수한 이성체는 예를 들면, 생리학적 효과가 없고, 생리학적 효과가 더 적고, 부정적인 효과를 가지고 및/또는 약화된 생리학적 효과를 갖는 하나 이상의 이성체를 제거함으로써 더 큰 로딩(loading)의 활성 성분을 포함하는 제형을 가능케 한다. 라세미체 혼합물의 목적하지 않은 결합의 제거는 활성 이성체, 또는 유토머(eutomer)를 분리하고, 그로 인해 불활성 구성성분을 제거함으로써 더 많은 유토머가 소정의 제형에 로딩되게 된다.
분자 내의 2개의 입체 중심은 일반적으로 (R*,R*) 및 (R*,S*)로 본 명세서에 지칭된 2개의 부분 입체 이성체 및 이의 거울상 이성체를 생성한다. 부분 입체 이성체는 거울상 이성체가 아닌 입체 이성체로, 즉 하나의 부분 입체 이성체의 거울상이 다른 부분 입체 이성체 위에 중첩되지 않는다. 거울상 이성체는 서로 거울상인 입체 이성체이다. 라세미체는 거울상 이성체들의 1:1 혼합물이다. (R*,R*) 부분 입체 이성체의 거울상 이성체를 (R,R) 및 (S,S) 거울상 이성체로 지칭하는데, 이들은 서로 거울상이므로 일부의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 융점을 공유한다. 유사하게, (R,S) 및 (S,R) 이성체는 (R*,S*) 거울상 이성체의 거울상 이성체들이다. 예를 들면, 일부 구현예는 친유성 베타-2 작용제의 광학적으로 순수한 이성체, 예컨대 (R)-살메테롤을 포함한다.
추가적으로, 일부 구현예에서, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제는 친유성이기 때문에, 지방 조직 내에서 활성을 갖는 약학 및/또는 미용 제형을 제공한다. 일부 구현예에서, 친유성 작용제는 살메테롤이다. 추가적인 구현예에서, 살메테롤의 친유성은 지방 조직에 대한 연장된 노출을 제공한다. 일부 구현예에서, 제제는 살메테롤이 아니지만, 살메테롤과 유사한 친유성을 갖는다.
살메테롤은 예를 들면 포르모테롤과 같은 다른 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제와 비교할 때, 지방 조직 및/또는 하나 이상의 지방세포 내에서 이의 체류 시간을 연장시키는, 높은 지질 용해도를 갖는다. 피하 제형의 일부 구현예는 지방 조직 내의 분배 및 격리로 인한 서방형 또는 조절 방출형 담체에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하여 치료 효과를 연장하는 높은 친유성의 베타-아드레날린 작용제를 포함한다. 일부 구현예에서, 유-수 분배(oil-water partition) 계수가 적어도 약 1000 또는 적어도 약 10,000 내지 1을 갖는 친유성 베타-아드레날린 작용제가 사용된다. 예를 들면, 살메테롤은 단기-작용성 친수성 베타-아드레날린 작용제인 알부테롤보다 적어도 10,000배 더 친유성이다.
"치료 기간"은 환자가 의사의 보호 또는 지시하에 있는 시간으로서 정의되고, 이는 환자마다 다양할 수 있으며, 환자에게 투여된 친유성의 지속성 베타-2 아드레날린 작용제의 물질대사, 개체의 연령, 체중, 일반적 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단에 좌우될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 1주 내지 52주 사이, 52주 이상, 또는 1주 내지 52주 사이의 임의의 기간을 포함한다.
"주당 투여량"은 한주 동안 환자에게 투여된 활성 성분의 총량이다. 예를 들면, 한주 동안 단일 투여 이상을 포함하는 상황이 발생하는 경우, 주당 투여량은 그 주 동안 발생한 각 투여에서 환자에게 제공된 활성 성분의 총량이다.
"주기 투여량"은 기간 동안 환자에게 투여된 투여량에서의 빈도이다.
"단일 회기 투여량"은 헬스케어 전문가에 의한 치료를 위한 단일 방문 또는, 자가-투여 상황 동안 환자에게 투여된 활성성분의 총량이며, 단일 회기 투여량은 단일 회기에서 자가-투여에 의해 환자에게 투여된 활성 성분의 총량이다.
일부 구현예에서, 단일 회기 투여량은 더 적은 양으로 분할되고 하나 이상의 "아-투여량"으로 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 각각의 "아-투여량"은 주사에 의해서, 예컨대 시린지를 사용해서 환자에게 피하적으로 전달되거나 환자에게 경피적으로 투여된다.
어구 "환자" 및 "개체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 환자 또는 개체는 인간이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 환자 또는 개체는 동물이다. 일부 구현예에서, 동물은 인간, 예를 들면 고양이 또는 개를 포함하는 통상적인 애완동물, 또는 동물계의 종이다. 일부 구현예에서, 환자는 쥐과가 아닌 동물이다.
친유성의 선택적, 및 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제
하나의 양태에서, 피하 또는 경피 투여를 위해 적합한 약학 및/또는 미용 제형 및 환자에게 약학 및/또는 미용 제형을 피하 또는 경피 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법(본 명세서에 기술된 모든 치료의 방법을 포함함)이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 하기로 필수적으로 구성되는 국소 지방증 감소를 위해 주사가능한 제형을 포함한다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 하기로 구성되는 국소 지방증 감소를 위해 주사가능한 제형을 포함한다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 하기를 포함하는 국소 지방증 감소를 위해 주사가능한 제형을 포함한다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 본 명세서에 기술된 방법 및 제형의 특정한 구현예에서, 주사가능한 제형은 글루코코르티코스테로이드를 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 환자에게 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 약학 및/또는 미용 제형, 및 치료 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 제형은 피하 투여에 적합하다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 경피 투여에 적합하다.
일부 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 다형체를 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다(크시나포에이트와 같은 다양한 염 형태를 포함함). 추가 또는 부가적인 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체는 포르모테롤이다(푸마레이트 및 푸로에이트와 같은 다양한 염 형태를 포함함).
다른 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성된다.
하나의 양태에서, 예를 들면 살메테롤 또는 2-(하이드록시메틸)-4-{1-하이드록시-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실아미노]에틸}페놀을 비롯해, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 피하 또는 경피 투여에 적합한 약학 및/또는 미용 제형이 본 명세서에 제공되며, 이는 적절한 양이 사용되고 경피 또는 피하 투여되는 경우, 제한된 전신 노출로 국소 지방 침착 및/또는 지방 조직을 감소시키는 치료 효과를 제공하고, 결론적으로 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시킨다. 하나의 구현예는 지방 조직-감소성 양으로 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 작용제를 포함하는 지방 조직의 감소 및/또는 국소 지방 침착의 감소를 위한 피하 또는 경피 제제(preparation)이며, 여기서 제형은 피하 또는 경피 투여되는 경우 높은 전신적 수준을 위반하지 않는다. 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 또 다른 구현예에서, 작용제는 예를 들면, 다형체 I 및 II와 같은 살메테롤의 다형체이다. 이러한 피하 또는 경피 제제는 전형적으로 다른 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제를 비롯해 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 투여와 관련된 부작용이 발생할 위험을 최소화하거나 감소시키는 것을 포함하는 지방 조직 감소 및/또는 국소 지방 침착 감소를 위해 필요한 살메테롤의 필수 조직 농도를 제공한다. 추가적으로, 피하 또는 경피 제제에서 살메테롤의 사용은 예를 들면, 포르모테롤과 같은 다른 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제를 사용하는 경우 발견된 비교적 높은 전신적 수준을 생성하지 않으면서 치료적 유효 투여량을 제공한다.
다른 양태에서, 피하 또는 경피 투여에 적합한 약학 및/또는 미용 제형 및 환자에게 약학 및/또는 미용 제형을 피하 또는 경피 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법(본 명세서에 기술된 모든 치료 방법을 포함함)이 본 명세서에 제공되며, 여기서 약학 및/또는 미용 제형은 베타-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 친유성; 베타-2 아드레날린 수용체에 대한 선택성; 및 지속성 중 적어도 하나를 특징으로 하는 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 또는 다형체를 포함하는 약학 및/또는 미용 제형 및 치료 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 베타-2 아드레날린 수용체에 대하여 선택적이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 친유성이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 지속성이다.
일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 카르모테롤, 클렌부테롤, 이부테롤, 설폰테롤, 이소프로페레놀, 트리메토퀴놀, 포르모테롤, 데스포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 인다카테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 이소프로페레놀, 레브알부테롤, 메타프로테레놀, 피쿠메테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 트리메토퀴놀, 톨루부테롤, TA-2005 (8-하이드록시-5-((1R)-1-하이드록시-2-(N-((1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸-)아미노)에틸)-카르보스티릴 하이드로클로라이드), QAB-149(Novartis), TA-2005, GSK-159797, 또는 GSK-642444, 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체이다.
일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 지속성이며, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 또는 클렌부테롤로부터 선택된다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 초 지속성(ultra long-acting)인 특정한 유형의 지속성이다. 일부 구현예에서, 초 지속성 아드레날린 수용체 작용제는 인다카테롤, 카르모테롤, QAB-149, CHF-4226, TA-2005, GSK-159797, 및 GSK-642444로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 지방 조직-감소성 양의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분 및 적어도 하나의 피하 또는 경피적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형이 본 명세서에 제공된다. 하나의 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 혈장에 비해 지장 조직 내로 선택적으로 분배된다.
다른 구현예예서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤(±2-(하이드록시메틸)-4-[1-하이드록시-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실아미노]에틸]-페놀, CAS 등록번호 제94749-08-3호, 하기에 화학식 1로서 나타냄)이다.
Figure pct00001
화학식 1
하나의 구현예에서, 친유성, 지속성, 선택적인 베타-2 작용제는 살메테롤의 다형체이다. 추가적인 구현예에서, 다형체는 다형체 I 또는 II이다. 추가적인 구현예에서, 제형은 살메테롤 다형체의 혼합물을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 일부 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤 크시나포에이트이다.
일부 구현예는 단독으로(단일 제제 요법으로서), 또는 적어도 제2 활성 성분과 병용하여 (병용 요법으로서) 피하 또는 경피로 투여된 지방 조직-감소성 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 수용체 작용제 활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 조성물의 사용을 통한 아드레날린성 조절을 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형(및 상응하는 본 명세서에 제공된 치료 방법)은 친유성, 지속성, 선택적인 베타-2 작용제, 예를 들면, 살메테롤, 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 다형체, 또는 이들의 조합으로 필수적으로 구성되며, 여기서 제형은 피하 또는 경피 투여에 적합하다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 친유성, 지속성, 선택적인 베타-2 작용제, 예를 들면, 살메테롤, 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 다형체, 또는 이들의 조합, 및 적어도 제2 활성 성분을 포함하며, 여기서 제형은 피하 또는 경피 투여에 적합하다.
친유성, 지속성, 선택적인 베타-2 작용제, 예를 들면 살메테롤이 일부 구현예에서 사용된다. 다른 구현예에서, 베타-2 작용제의 염, 광학 이성체, 라세미체, 다형체, 및/또는 용매화물이 목적한 활성을 가지며 따라서 본 명세서에 제공된다. 달리 특정되지 않는 한, 활성 성분, 예컨대 살메테롤에 대한 참조는 화합물 자체 뿐만 아니라 이의 생리학적으로 허용가능한 유사체, 염, 광학 이성체, 라세미체, 다형체, 용매화물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 살메테롤은 본 명세서서에 기술된 조성물 및 방법에서 사용된다. 조직에 따라서, 살메테롤은 수용체 탈감작을 감소시키는 것으로 간주되는 부분적 작용제 활성을 보일 수 있으며, 더 적은 수용체 조절-저하를 유도하는 어레스틴 시그널링을 제한할 수 있다. 일부 구현예에서, 살메테롤은 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 및/또는 다형체로서 존재한다. 살메테롤의 적합한 생리학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 말리에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2-하이드록시벤조에이트, 4-하이드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트, 트리카르발릴레이트, 하이드록시나프탈렌카르복실레이트, 1-하이드록시-2-나프탈렌카르복실레이트, 3-하이드록시-2-나프탈렌카르복실레이트, 올리에이트, 이들의 조합 등과 같은 무기 및 유기 산으로부터 유래된 산 부가 염을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 살메테롤은 1-하이드록시-2-나프탈렌 카르복실레이트 염(크시나포에이트로도 알려진 하이드록시나프토에이트)로서 제공된다.
투약( dosing )
일부 구현예에서, 아드레날린 제제, 특히 베타-아드레날린 수용체 작용제에 대한 지방 조직의 장기간 노출은 수용체 인산화 및 격리(sequestration)를 통해 수용체 탈감작을 일으킨다. 이러한 효과는 지방 조직을 치료하기 위한 아드레날린 조절성 조성물의 능력을 제한하며, 목적한 지방분해 및 항-지방형성 효과에 대해 신체가 최초 투여 후 작용제에 대한 반응의 빠른 감소를 경험하는 상태인, 속성내성(tachyphylaxis)을 발생시킨다. 결과적으로, 베타-아드레날린 수용체 작용제에 대한 지방 조직의 장기간 노출을 포함하는 특정 상황에서, 베타-아드레날린 수용체 작용제를 활용한 치료적 효과는 수명이 짧다.
단기-작용 베타-2 작용제의 반복 투여는 종종 속성내성을 발생시킨다. 그러나, 살메테롤은 완전한 아드레날린 수용체 작용제에 대한 지방세포의 계속적인 노출과 함께 발생하는 탈감작을 감소시킬 수 있는 일부 시스템에서 부분적인 베타-2 수용체 작용제 활성을 나타낸다. 단기-작용 베타-2 작용제와 비교할 때, 지방분해는 또한 투여 후 더 긴 시간 동안 발생하는데, 이는 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제가 더 긴 반감기를 갖기 때문이다. 더 긴 반감기 및 활성의 조합은 명세서에 제공된 약학 및/또는 미용 조성물 투여의 필요한 빈도 및 총 투여량을 감소시킨다. 결론적으로, 일부 구현예에서, 조성물의 매일 투여 또는 1일 1회 이상 투여가 필요하지 않다. 일부 구현예에서, 피하 또는 경피 투여된 베타-2 수용체에 대하여 더 큰 선택성을 나타내는 지방-조직 감소성의 선택적인 베타-2 작용제가 본 명세서에 제공되며, 이는 더 적은 투여량 및/또는 더 드문 투여량에서 덜 선택적인 베타-2 작용제를 활용하여 실질적으로 유사한 치료적 효과를 가능하게 한다. 추가적으로 더욱 선택적인 베타-2 활성은 심장 및 다른 전신적 부작용을 제한할 수 있으며, 심장 부작용의 경우에, 이는 종종 심장에서 베타-1 수용체 자극에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 심장 또는 전신적 부작용을 일으킬 위험을 감소시키면서 베타-2 수용체에 대하여 선택성을 제공하는 친유성, 지속성의 베타-2 작용제의 피하 또는 경피 제형이 제공된다.
피하 또는 경피 투여에 적합한 약학 및/또는 미용 제형이 본 명세서에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 약학 및/또는 미용 제형은 피하 주사에 적합하며, 피하 투여와 양립할 수 있는 부형제의 약 20 mL 이하(예컨대 약 0.1 mL, 약 0.3 mL, 약 0.5 mL, 약 0.7 mL, 약 1.0 mL, 약 1.1 mL, 약 1.5 mL, 약 2 mL, 약 2.5 mL, 약 3 mL, 약 3.5 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 또는 약 0.1 mL 내지 약 20 mL의 임의의 다른 용적을 포함함)의 용적을 제공한다. 일부 구현예에서, 주사의 용적은 약 0.1 mL 내지 약 20 mL, 약 0.2 mL 내지 약 15 mL, 약 0.3 mL 내지 약 10 mL, 약 0.4 mL 내지 약 7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.8 mL 내지 약 2 mL 사이의 범위, 또는 약 1 mL로 제공된다. 일부 구현예에서, 부형제 농도는 1%(예컨대, 약 0.05%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.8%, 또는 약 0.05% 내지 약 1% 미만의 임의의 다른 농도) 미만으로 유지된다. 특정 구현예에서, 부형제 농도는 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 0.8%, 약 0.3% 내지 약 0.7%, 약 0.4% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.5% 사이이다.
주기 투약 계획
본 명세서에 제공된 제형 및 치료 방법의 다른 양태는 주기 투약 스케줄이다. 주기 투여량은 단일 회기 투여량이 기간 동안 환자에게 투여된 빈도이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 주기 투여량은 1주일에 1회이며, 따라서 이런 상황에서 환자는 1주일에 1회 단일 회기 투여량을 받을 것이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 주기 투여량은 1주일에 2-7회(2 내지 7회 사이에 임의의 간격을 포함), 1주일에 3-6회(3 내지 6회 사이에 임의의 간격을 포함), 또는 1주일에 4-5일이다. 일부 구현예에서, 주기 투여량은 1개월에 1-4회(1 내지 4회 사이에 임의의 간격을 포함), 1개월에 2-3회, 또는 1개월에 1회 또는 2회이다. 일부 구현예에서, 주기 투여량은 1년에 1-52회(1 내지 52회 사이에 임의의 간격을 포함)이다.
주기 투여량이 1주일에 2회인 일부 상황에서는, 환자는 그 주 동안에 (대략 균등하거나 불균등한) 2개의 분리된 반분(halve)의 단일 회기 투여량을 받을 것이다. 유사하게, 주기 투여량이 1주일에 7회인 일부 상황에서는, 각각의 단일 회기 투여량에 대해 환자에게 투여된 활성 성분의 양은 본 명세서에서 제공된 것과 비교할 때 7로 나뉘게된다. 다른 예로서, 주기 투여량이 1개월에 1회인 특정 상황에서는, 환자는 1개월 당 본 명세서에 제공된 양의 4배의 단일 회기 투여량을 받을 것이다.
회기 투여량
본 명세서에 제공된 치료 제형 및 방법의 추가적인 양태는 회기 투여이다. 단일 회기 투여량은 치료를 위한 단일 방문 동안 헬스케어 전문가에 의해 환자에게 투여된 활성 성분의 총량이거나, 자가-투여의 상황에서는 회기 중에 자가-투여에 의해 환자에게 투여된 활성 성분의 양이다. 명세서에 제공된 단일 회기 투여량은 1주일 주기 투여량 당 1회를 기초로 하며, 그 양은 본 명세서에 제공된 바와 같은 1주일에 1회가 아닌 상이한 주기 투여량으로 조정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 포함하는 하나의 양태에서, 약학 및/또는 미용 제형이 제공되며, 여기서 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체의 약 20 ㎍ 미만인 단일 회기 투여량으로 제공된다. 추가적인 구현예에서, 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제는 살메테롤 크시나포에이트이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 살메테롤 크시나포에이트는 1주일에 1회인 주기 투여량으로 투여되며, 본 명세서에 제공된 바와 같은 단일 회기 투여량으로 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 살메테롤 크시나포에이트의 단일 회기 투여량은 약 20 ㎍ 내지 약 5 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 25 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 50 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 75 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 100 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 125 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 150 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 175 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 200 ng 사이, 20 ㎍ 내지 약 225 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 250 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 275 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 300 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 325 ng 사이, 약 19 ㎍ 내지 약 350 ng 사이, 약 19 ㎍ 내지 약 375 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 400 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 425 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 450 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 475 ng 사이, 약 18 ㎍ 내지 약 500 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 525 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 550 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 575 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 600 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 625 ng 사이, 약 17 ㎍ 내지 약 650 ng 사이, 약 16 ㎍ 내지 약 675 ng 사이, 약 15 ㎍ 내지 약 700 ng 사이, 약 14 ㎍ 내지 약 725 ng 사이, 약 13 ㎍ 내지 약 750 ng 사이, 약 13 ㎍ 내지 약 775 ng 사이, 약 13 ㎍ 내지 약 800 ng 사이, 약 12 ㎍ 내지 약 825 ng 사이, 약 11 ㎍ 내지 약 850 ng 사이, 약 10 ㎍ 내지 약 875 ng 사이, 약 9 ㎍ 내지 약 900 ng 사이, 약 8 ㎍ 내지 약 920 ng 사이, 약 7 ㎍ 내지 약 940 ng 사이, 약 6 ㎍ 내지 약 950 ng 사이, 약 5 ㎍ 내지 약 960 ng 사이, 약 4 ㎍ 내지 약 980 ng 사이, 또는 약 3 ㎍ 내지 약 1 ㎍ 사이의 양으로 1주일에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 투여될 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제는 살메테롤이며, 투여될 지방 조직-감소성 양의 살메테롤은 1주일에 약 5 ㎍ 미만이다.
특정한 구현예에서, 일일 투여량의 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제를 제공하도록 제형화된 약학 및/또는 미용 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 투여될 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제는 살메테롤이며, 투여될 살메테롤의 지방 조직-감소성 양은 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일, 예컨대 약 0.1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 10 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 약 50 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일, 또는 약 0.001 ㎍/일 내지 약 1000 ㎍/일의 살메테롤의 임의의 다른 투여량이다. 일부 구현예에서, 투여될 친유성, 지속성의 선택적인 베타-2 작용제는 살메테롤이며, 투여될 살메테롤의 지방 조직-감소성 양은 1주일에 약 5 ㎍ 미만으로 제공되는 일일 투여량이다.
아-투약( sub - dosing )
특정한 상황에서, 단일 회기 투여량은 아-투여량으로 환자에게 투여(예컨대, 피하 주사, 경피 적용, 또는 다른 경로에 의해)된다. 따라서, 명세서에 제공된 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 특정 치료 방법을 비롯한 다른 양태에서, 약학 및/또는 미용 제형이 제공되며, 여기서 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 적어도 2개의 아-투여량으로 제공된다. 일부 구현예에서, 모든 아-투여량은 한주 동안에 단일 회기로 환자에게 제공된다. 본 명세서에 기술된 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 특정한 치료 방법을 비롯한 추가 또는 부가적인 구현예에서, 활성 성분은 적어도 2개의 아-투여량으로 제공되어, 모든 아-투여량은 한주 동안에 단일 회기로 환자에게 제공된다. 다른 추가적인 구현예에서, 적어도 2개의 아-투여량이 환자에게 제공된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아-투여량은 각각의 아-투여량이 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는 유체의 단일 주사로 환자에게 제공된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형 및 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본 명세서에 제공되며, 여기서 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 약 1개 아-투여량, 적어도 약 2개 아-투여량, 적어도 약 3개 아-투여량, 적어도 약 4개 아-투여량, 적어도 약 5개 아-투여량, 적어도 약 6개 아-투여량, 적어도 약 7개 아-투여량, 적어도 약 8개 아-투여량, 적어도 약 9개 아-투여량, 적어도 약 10개 아-투여량, 적어도 약 11개 아-투여량, 적어도 약 12개 아-투여량, 적어도 약 13개 아-투여량, 적어도 약 14개 아-투여량, 적어도 약 15개 아-투여량, 적어도 약 16개 아-투여량, 적어도 약 17개 아-투여량, 적어도 약 18개 아-투여량, 적어도 약 19개 아-투여량, 적어도 약 20개 아-투여량, 적어도 약 21개 아-투여량, 적어도 약 22개 아-투여량, 적어도 약 23개 아-투여량, 적어도 약 24개 아-투여량, 적어도 약 25개 아-투여량, 적어도 약 26개 아-투여량, 적어도 약 27개 아-투여량, 적어도 약 28개 아-투여량, 적어도 약 29개 아-투여량, 적어도 약 30개 아-투여량, 적어도 약 31개 아-투여량, 적어도 약 32개 아-투여량, 적어도 약 33개 아-투여량, 적어도 약 34개 아-투여량, 적어도 약 35개 아-투여량, 또는 약 35개 아-투여량 이상으로 제공된다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 약 1개 내지 약 35개 아-투여량, 약 2개 내지 약 32개 아-투여량, 약 3개 내지 약 30개 아-투여량, 약 5개 내지 약 28개 아-투여량, 약 7개 내지 약 27개 아-투여량, 약 9개 내지 약 26개 아-투여량, 약 11개 내지 약 25개 아-투여량, 약 12개 내지 약 24개 아-투여량, 약 14개 내지 약 23개 아-투여량, 약 16개 내지 약 22개 아-투여량, 약 17개 내지 약 21개 아-투여량, 또는 약 18개 내지 약 20개 아-투여량으로 환자에게 제공된다.
일부 구현예에서, 각각의 아-투여량은 동일한 양으로 환자에게 투여된다. 예를 들면, 단일 회기 투여량이 20개 아-투여량에게 환자에게 전달되는 약 20 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트인 일부 상황에서, 각각의 아-투여량은 1 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 함유한다. 다른 상황에서, 단일 회기 투여량은 약 500 ng이며 22개 아-투여량으로 환자에게 전달되고 각각의 아-투여량은 약 22 또는 23 ng의 살메테롤 크시나포에이트를 함유한다. 더욱 추가적인 상황에서, 투여되는 각각의 아-투여량에 대하여 동일하지 않지만 다양한 양의 아-투여량을 처방 의사가 투여하거나 환자가 자가-투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 살메테롤 크시나포에이트의 적어도 2개의 아-투여량은 환자의 복강 부위로 피하 주사를 통해 단일 회기 투여량으로 환자에게 투여된다. 일부의 이들 구현예에서, 각각의 아-투여량은 가장 가까운 제2 아-투여량으로부터 약 2-6 cm 떨어져 환자에게 적용된다. 추가적인 구현예에서, 각각의 아-투여량은 제2 아-투여량으로부터 약 4 cm 떨어져 환자에게 적용된다.
일부 구현예에서, 아-투여량은 예를 들면 피하 지방을 포함하는 개체 상의 비-내장성 지방 침착 영역에 예를 들면, 피하 또는 경피 주사에 의해 투여된다. 일부 구현예에서 본 명세서에 기술된 제형은, 이로 제한되지는 않지만, 무릎의 내부 부위, 삼두 영역을 포함하는 상박의 중간 내지 상부 영역, 턱의 하부 영역을 포함하는 턱밑 영역, 예를 들면 늘어진 군살(환자의 턱밑 영역 중의 피부에서 새로 접혀진 부분을 지칭하는 것으로 이해함), 복부, 고관절, 허벅지 안쪽, 허벅지 바깥쪽, 엉덩이, 환자의 상박 부위, 등 하부, 등 상부 및 가슴을 포함하는 영역에 유용하다.
특정한 구현예에서, 약 20 ㎍ 내지 약 1 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 2 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 3 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 4 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 5 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 6 ng 사이, 약 20 ㎍ 내지 약 7 ng 사이, 약 15 ㎍ 내지 약 8 ng 사이, 약 10 ㎍ 내지 약 9 ng 사이, 약 5 ㎍ 내지 약 10 ng 사이, 약 1 ㎍ 내지 약 12 ng 사이, 약 900 ng 내지 약 14 ng 사이, 약 800 ng 내지 약 16 ng 사이, 약 700 ng 내지 약 18 ng 사이, 약 600 ng 내지 약 20 ng 사이, 약 550 ng 내지 약 22 ng 사이, 약 500 ng 내지 약 24 ng 사이, 약 450 ng 내지 약 26 ng 사이, 약 400 ng 내지 약 28 ng 사이, 약 350 ng 내지 약 30 ng 사이, 약 300 ng 내지 약 32 ng 사이, 약 250 ng 내지 약 34 ng 사이, 약 200 ng 내지 약 36 ng 사이, 약 150 ng 내지 약 38 ng 사이, 약 125 ng 내지 약 40 ng 사이, 약 100 ng 내지 약 42 ng 사이, 약 90 ng 내지 약 44 ng 사이, 약 80 ng 내지 약 46 ng 사이, 약 75 ng 내지 약 48 ng 사이, 약 70 ng 내지 약 50 ng 사이, 약 69 ng 내지 약 51 ng 사이, 약 68 ng 내지 약 52 ng 사이, 약 67 ng 내지 약 53 ng 사이, 약 66 ng 내지 약 54 ng 사이, 약 65 ng 내지 약 55 ng 사이, 약 64 ng 내지 약 56 ng 사이, 약 63 ng 내지 약 57 ng 사이, 약 62 ng 내지 약 58 ng 사이, 약 61 ng 내지 약 59 ng 사이, 또는 약 60 ng의 살메테롤 크사나포에이트의 아-투여량을 제공하도록 제형화된 약학 및/또는 미용 제형을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형 및 치료 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 약 20 ㎍과 동일하거나 미만, 약 19 ㎍과 동일하거나 미만, 약 18 ㎍과 동일하거나 미만, 약 17 ㎍과 동일하거나 미만, 약 16 ㎍과 동일하거나 미만, 약 15 ㎍과 동일하거나 미만, 약 14 ㎍과 동일하거나 미만, 약 13 ㎍과 동일하거나 미만, 약 12 ㎍과 동일하거나 미만, 약 11 ㎍과 동일하거나 미만, 약 10 ㎍과 동일하거나 미만, 약 9 ㎍과 동일하거나 미만, 약 8 ㎍과 동일하거나 미만, 약 7 ㎍과 동일하거나 미만, 약 6 ㎍과 동일하거나 미만, 약 5 ㎍과 동일하거나 미만, 약 4 ㎍과 동일하거나 미만, 약 3 ㎍과 동일하거나 미만, 약 2 ㎍과 동일하거나 미만, 약 1 ㎍과 동일하거나 미만, 약 975 ng과 동일하거나 미만, 약 950 ng과 동일하거나 미만, 약 925 ng과 동일하거나 미만, 약 900 ng과 동일하거나 미만, 약 875 ng과 동일하거나 미만, 850 ng과 동일하거나 미만, 약 825 ng과 동일하거나 미만, 약 800 ng과 동일하거나 미만, 약 775 ng과 동일하거나 미만, 약 750 ng과 동일하거나 미만, 약 725 ng과 동일하거나 미만, 약 700 ng과 동일하거나 미만, 약 675 ng과 동일하거나 미만, 약 650 ng과 동일하거나 미만, 약 625 ng과 동일하거나 미만, 약 600 ng과 동일하거나 미만, 약 575 ng과 동일하거나 미만, 약 550 ng과 동일하거나 미만, 약 525 ng과 동일하거나 미만, 약 500 ng과 동일하거나 미만, 약 475 ng과 동일하거나 미만, 약 450 ng과 동일하거나 미만, 약 425 ng과 동일하거나 미만, 약 400 ng과 동일하거나 미만, 약 375 ng과 동일하거나 미만, 약 350 ng과 동일하거나 미만, 약 325 ng과 동일하거나 미만, 약 300 ng과 동일하거나 미만, 약 275 ng과 동일하거나 미만, 약 250 ng과 동일하거나 미만, 약 225 ng과 동일하거나 미만, 약 200 ng과 동일하거나 미만, 약 175 ng과 동일하거나 미만, 약 150 ng과 동일하거나 미만, 약 125 ng과 동일하거나 미만, 약 100 ng과 동일하거나 미만, 약 75 ng과 동일하거나 미만, 또는 약 50 ng과 동일하거나 미만, 또는 약 25 ng과 동일하거나 미만, 약 20 ng과 동일하거나 미만, 약 15 ng과 동일하거나 미만, 약 10 ng과 동일하거나 미만, 약 5 ng과 동일하거나 미만, 또는 약 1 ng과 동일하거나 미만인 살메테롤 크시나포에이트의 아-투여량을 제공하도록 제형화된 약학 및/또는 미용 제형, 및 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.
지방 조직 치료를 위해 피하 투여를 통한 살메테롤의 적절한 조직 농도는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 예컨대 약 0.01 μM 내지 약 50 μM, 0.5 μM 내지 약 50 μM, 약 2.0 μM 내지 약 50 μM, 약 5 μM 내지 약 50 μM, 약 10 μM 내지 약 50 μM, 약 20 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 100 μM의 살메테롤의 임의의 다른 조직 농도를 포함한다.
약동적 매개변수
다른 양태에서는 지방 조직-감소성 양의 살메테롤 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 물질을 포함하는, 본 명세서에 기술된 약학 및/또는 미용 제형을 투여하는 단계를 포함하는 특정 치료 방법을 포함하는, 약학 및/또는 미용 제형이며, 여기서 제형은 피하 투여되는 경우 약 300 pg/mL와 동일하거나 미만인 평균 혈장 살메테롤 Cmax를 제공한다. 하나의 구현예에서, 제형은 약 270 pg/mL와 동일하거나 미만인 평균 혈장 살메테롤 Cmax를 제공한다. 하나의 구현예에서, 제형은 약 250, 약 230, 약 200, 약 190, 약 180, 약 170, 약 160, 약 150, 약 140, 약 130, 약 120, 약 110, 약 100, 약 90, 약 80, 약 70, 약 60, 약 50, 약 40, 약 30, 약 20, 약 10, 약 3, 약 1 pg/mL와 동일하거나 미만이고, 또는 통상적인 방법론을 사용해 검출불가능한 평균 혈장 살메테롤 Cmax를 제공한다. 이 적용의 목적을 위하여, "통상적인 방법론을 사용해 검출불가능한" 또는 "현재의 방법론을 사용해 검출불가능한"은 본 기술분야에서 Cmax 수준을 측정하기 위한 직렬 질량 분석법의 유형으로 이해되어지는 액체 크로마토그래피/질량 분석법/질량 분석법(LC/MS/MS) 방법을 사용한 정량(LLOQ)의 하한보다 농도가 더 낮음을 의미한다. 더 추가적 또는 부가적인 구현예에서, 본 명세서에 기술된 제형은 검출불가능한 수준과 약 300 pg/mL, 약 1 pg/mL 내지 약 270 pg/mL, 약 5 pg/mL 내지 약 250 pg/mL, 약 10 pg/mL 내지 약 220 pg/mL, 약 15 pg/mL 내지 약 200 pg/mL, 약 25 pg/mL 내지 약 170 pg/mL, 약 50 pg/mL 내지 약 150 pg/mL, 또는 약 75 pg/mL 내지 약 100 pg/mL 사이인 평균 혈장 살메테롤 Cmax 제공한다.
지방 조직 내로의 분배
추가적은 양태에서는 지방 조직-감소성 양의 살메테롤 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형이며, 여기서 제형은 피하 투여되는 경우 약 0.01 내지 약 0.4 사이의 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 Cmax 비율("살메테롤 분배" 비율로서도 알려짐)을 제공한다. 이 적용의 목적을 위하여, 정맥 투여된 동일한 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 혈장 Cmax에 대한 피하 투여된 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 혈장 Cmax의 비율은 "분배" 비율로서 알려져 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 살메테롤 분배 비율은 약 0.01 내지 약 0.4이다. 다른 구현예예서, 살메테롤 분배 비율은 약 0.05 내지 약 0.3이다. 다른 구현예예서, 살메테롤 분배 비율은 약 0.1 내지 약 0.35이다. 추가적인 구현예에서, 살메테롤 분배 비율은 약 0.1이다. 다른 구현예예서, 살메테롤 분배 비율은 0.05 내지 약 0.2 사이이다. 추가적인 구현예에서, 살메테롤 분배 비율은 약 0.1 내지 약 0.2 사이이다. 또 다른 구현예에서, 살메테롤 분배 비율은 약 0.01, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 약 0.015, 약 0.16, 약 0.17, 약 0.18, 약 0.19, 약 0.2, 약 0.21, 약 0.22, 약 0.23, 약 0.24, 약 0.25, 약 0.26, 약 0.27, 약 0.28, 약 0.29, 약 0.30, 약 0.31, 약 0.32, 약 0.33, 약 0.34, 약 0.35, 약 0.36, 약 0.37, 약 0.38, 약 0.39, 약 0.40이다. 단지 비-제한적인 예시의 방법으로서, 다양한 농도에서, 0.9% 식염수 USP 중 5% PEG-400에서 제형화된 살메테롤 크시나포에이트를 단일 정맥 주사 또는 피하 주사를 통해 비-천연(non-native) 괴팅겐(Gottingen) 미니피그에 투여하였다. 살메테롤 분배 비율은 피하 투여의 평균 살메테롤 혈장 Cmax((403 + 575)/2)를 정맥 투여의 평균 살메테롤 혈장 Cmax((4950 + 4290)/2)로 나누어 계산하였다. 따라서, 이 비-제한적인 예에서, 살메테롤 분배 비율은 0.1인 것으로 결정되었다. 추가적인 구현예에서는, 살메테롤 또는 살메테롤-유사 화합물 및 피하적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피하 제형이며, 여기서 제형은 약 0.01 내지 약 0.4 사이의 분배 비율을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 살메테롤-유사 화합물은 약 0.01 내지 0.4 사이의 분배 비율을 가지는 화합물이며 제한된 전신적 노출을 제공하여, 결과적으로 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화한다. 추가적으로, 살메테롤-유사 화합물은 또한 그의 친유성 성질로 인하여 지방 조직 내로 선택적으로 분배된다. 다른 구현예예서, 약 0.01 내지 약 0.2 사이의 살메테롤 분배 비율을 제공하는 약학 및/또는 미용 제형이 제공된다. 하나의 구현예에서, 제형은 약 0.01 내지 약 0.3 사이의 살메테롤 분배 비율을 제공한다. 다른 추가적인 구현예에서, 제형은 약 0.01, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.11, 약 0.12, 약 0.13, 약 0.14, 약 0.015, 약 0.16, 약 0.17, 약 0.18, 약 0.19, 약 0.2 사이의 살메테롤 분배 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, 약 5 ng 내지 약 20 ㎍의 양으로 살메테롤 크시나포에이트의 단일 회기 투여량을 제공하며, 피하적으로 투여되는 경우 약 0.01 내지 약 0.4 사이의 정맥 투여에 대한 피하 투여의 살메테롤 혈장 Cmax 비율을 제공하도록 제형화된 제형이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 약 5 ng 내지 약 150 ㎍ 사이인 살메테롤 크시나포에이트의 주당 투여량을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형이 본 명세서에 제공된다. 특정 구현예에서, 약 5 ㎍ 미만인 살메테롤 크시나포에이트의 주당 투여량을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형이 본 명세서에 제공된다. 다른 추가적인 구현예에서, 약 1 ng 내지 약 50 ㎍ 사이의 양으로 살메테롤 크시나포에이트의 아-투여량을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형이 본 명세서에 제공된다.
추가적인 양태에서는 지속성 베타-2 수용체 작용제 및 이의 피하적으로 허용가능한 부형제로 필수적으로 구성되는 피하 제형이며, 여기서 제형은 참조 지속성 베타-2 수용체 작용제의 분배 비율보다 낮은 분배 비율을 제공한다. 하나의 구현예에서, 피하 제형은 참조 지속성 베타-2 수용체 작용제의 분배 비율보다 4 내지 6배 더 낮은 분배 비율을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 제형은 참조 지속성 베타-2 수용체 작용제의 분배 비율보다 약 5배 낮은 분배 비율을 제공한다. 다른 구현예예서, 참조 지속성 베타-2 수용체 작용제는 친유성이다. 또 다른 구현예에서, 참조 지속성 베타-2 수용체 작용제는 포르모테롤이다.
다른 추가적인 구현예에서, 살메테롤 제형은 참조 지속성 베타-2 수용체 작용제보다 약 5배 적은 분배 비율을 제공하며, 여기서 참조 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤이다.
방법
본 명세서에 제공된 발명의 주제(subject matter)의 다른 양상은 본 명세서에 제공된 제형을 활용하는 약학적 방법 및 미용적 방법이다. 일부 구현예에서, 하기로 필수적으로 구성되는 피하 주사에 적합한 약학 또는 미용 제형을 피하 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 지방증을 감소시키기 미용 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 다른 구현예예서, 하기로 구성되는 피하 주사에 적합한 약학 제형을 피하 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 지방증을 감소시키기 위한 미용 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 다른 추가적인 구현예에서, 하기를 포함하는 피하 투여에 적합한 약학 제형을 피하 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 지방증을 감소시키기 위한 미용 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 다른 추가적인 구현예에서, 하기로 필수적으로 구성되는 피하 주사에 적합한 약학 제형을 피하 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 지방 조직에서 지방분해를 유도하기 위한 미용 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 본 명세서에 기술된 방법 및 제형의 특정한 구현예에서, 주사가능한 제형은 글루코코르티코스테로이드를 실질적으로 함유하지 않는다.
지방 조직을 감소시키는 방법
다른 양태에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제(단일 제제 요법으로서) 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 지방 조직을 감소시키기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 하나의 양태에서는 지방 조직-감소성 양의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 제제 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형을 개체에게 피하 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 지방 조직을 감소시키기 위한 방법이며, 여기서 개체내 지방 조직은 감소된다. 하나의 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다.
다른 추가적인 구현예에서, 피하 투여는 심박수 증가 또는 혈압 저하 또는 이들의 조합이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화시킨다. 다른 구현예예서, 피하 투여는 홍조, 적색화, 빠른 심박수, 가슴 뻐근함, 호흡 곤란, 현기증, 심장 심계항진, 심마진, 위축증, 색소침착, 소결절형성, 괴사, 불규칙 또는 비정상적 심박수, 발작성 기관지수축과 같은 과민증 관련 효과와 혈관성 부종 및 두드러기와 같은 과민성 반응이 발생할 위험의 최소화를 제공한다. 오로지 비-제한적인 예시의 방법으로서, 살메테롤을 포함하는 피하 제형은 괴팅겐 미니피그에 투여된다. 살메테롤 분배 비율은 상기 기술된 바와 같이 결정된다. 따라서, 이 비-제한적인 예에서, 미니피그에 투여된 피하 제형은 0.1의 살메테롤 분배 비율을 제공하며 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화한다. 본 명세서에 기술된 (제한된 전신적 노출로 인한) 감소하거나 최소화된 위험은 일반화된 집단을 나타내며 개별 개체 또는 환자에 따라 다양할 수 있음에 특히 주의해야 한다. 살메테롤로 필수적으로 구성되는 피하 제형은 국소 지방 침착에 치료적 효과를 제공하며 다른 지속성 베타-2 작용제 또는 다른 방법에 의해 투여된 지속성 베타-2 작용제와 관련된 부작용이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화한다. 이러한 부작용은 발작성 기관지수축, 고혈압, 비정상적인 심장 리듬, 비정상적으로 낮은 혈압, 천식 관련 상태의 증가, 기관지경련, 위 및 창자 내벽의 염증, 비자발적 떨림, 빠른 심박동, 가슴 통증, 및 거대 심마진을 포함한다.
국소 지방 축적을 치료하는 방법
또 다른 양태에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제(단일 제제 요법으로서) 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 국소 지방 축적을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 추가적인 양태에서, 개체에서 국소 지방 축적을 치료하기 위한 방법은 국소 지방 축적 감소성 양의 살메테롤 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형을 국소 지방 축적 영역에 피하 투여하는 단계를 포함한다. 추가적 또는 부가적인 구현예에서, 제형은 통상적인 방법론을 사용해 검출불가능한 수준과 동일한 평균 혈장 살메테롤 Cmax을 제공하며 이는 약 300 pg/mL 범위 이내이고, 여기서 개체내 국소 지방 축적이 감소된다. 하나의 구현예에서, 살메테롤은 혈장에 비해 지방 조직 내로 국소 지방 축적을 선택적으로 분배한다.
국소 지방 축적 감소성 양의 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 제제 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형을 개체에게 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는 국소 지방 축적을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 기술된다. 하나의 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 다른 구현예예서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가적인 구현예에서, 피하 투여는 (전신적 노출을 최소화함으로써) 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화한다.
지방 조직에서 지방분해를 유도하는 방법
본 명세서에 논의된 바와 같이, 지방분해 및/또는 지방형성의 억제는 베타-1, 2 또는 3 수용체 아형에 의해 자극된다. 따라서, 1개, 2개 및/또는 모든 3개 수용체에 대한 작용제는 지방분해 및/또는 지방형성의 억제를 자극할 수 있다. 인간에서, 베타-2 수용체 활성은 지방분해를 자극하기 위해 더욱 중요한 것으로 간주된다. 지방분해 활성 및 지방세포 증식 억제는 지방 조직 및/또는 지방세포에서 아드레날린 수용체의 조절을 통해 매개되는 것으로 간주된다.
다른 양태에서, 하기를 포함하는 피하 주사에 적합한 약학 및/또는 미용 제형을 피하 투여하는 단계를 포함하는 지방 조직에서 지방분해를 유도하는 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제; 및 (b) 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 하나의 양태에서는 환자에서 지방분해가 유도된 지방 조직-감소성 양의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 염, 광학 이성체, 라세미체, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분 및 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함하는 약학 및/또는 미용 제형을 개체에게 피하 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 지방분해를 유도하기 위한 방법이며, 치료된 영역에서 지방 조직을 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다.
팽창과 같은 윤곽 결손의 심미적 치료 방법
일 양태에서, 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 이의 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 제형을 피하 또는 경피 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 신체 윤곽 결손 또는 기형의 심미적 치료를 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 특정한 양태에서, 치료된 신체 윤곽 결함은 복부 윤곽 결함이다. 특정한 양태에서, 치료된 신체 윤곽 결함은 복부 팽창을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료된 신체 윤곽 결함은 둔근 윤곽 결함이다. 일 구현예에서, 치료된 신체 윤곽 결함은 목, 상박, 여성 및 남성 유방, 복부, 옆구리, 등, 고관절, 엉덩이, 허벅지, 무릎 및 발목 중 하나 이상의 영역에서의 팽창이다. 특정한 양태에서, 치료되는 개인은 이전에 윤곽 결손 치료를 받은 이력(예컨대, 복부성형술, 지방흡인술, 또는 절제술 또는 신체 윤곽형성 장치, 메조테라피 또는 지방분해 제제에의 노출)을 가진다.
일부 구현예에서, 윤곽 결손의 치료를 위해 투여된 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 베타-2 아드레날린 수용체에 대해 선택적이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 친유성이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 지속성이다. 일 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 추가적인 구현예에서, 다형체는 다형체 I 또는 II이다. 추가적인 구현예에서, 제형은 살메테롤 다형체의 혼합물을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 일부 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤 크시나포에이트이다.
추가적인 양태에서, 하기를 포함하는 피하 주사에 적합한 제형을 피하 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에서 팽창과 같은 신체 육곽 결손의 심미적 치료를 위한 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 특정한 양태에서, 치료된 신체 윤곽 결함은 복부 팽창이다. 일부 구현예에서, 치료된 신체 윤곽 결함은 팽창을 포함하는 둔근 윤곽 결함이다. 하나의 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가적인 구현예에서, 피하 투여는 (전신적 노출을 최소화함으로써) 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화한다. 일 구현예에서, 제형은 통상적인 방법론을 사용해 검출불가능한 수준과 동일한 평균 혈장 살메테롤 Cmax을 제공하며 이는 약 300 pg/mL 범위 이내이고, 여기서 개체내 신체 윤곽 결함이 치료된다.
일 양태에서 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 조성물과 볼 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 인간 환자에서 볼 윤곽 결함의 심미적 치료 방법이 제공된다. 특정한 양태에서, 표적된 지방 침착은 볼의 지방이다. 일부 구현예에서, 지방 침착은 피하 볼 지방이다. 특정한 양태에서, 환자는 다람쥐 볼(chipmunk cheek)로 고통받는다. 일부 구현예에서, 투여된 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 베타-2 아드레날린 수용체에 대하여 선택적이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 친유성이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 지속성이다. 일 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 추가적인 구현예에서, 다형체는 다형체 I 또는 II이다. 추가적인 구현예에서, 제형은 살메테롤 다형체의 혼합물을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 일부 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤 크시나포에이트이다.
추가적인 양태에서 하기를 포함하는 조성물과 볼 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 인간 환자에서 볼 윤곽 결함의 심미적 치료 방법이 제공된다: (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 일 구현예에서는 하기를 필수적으로 포함하는 조성물과 볼 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 인간 환자에서 볼 윤곽 결함의 심미적 치료 방법이다: (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 추가적인 구현예에서는 하기로 구성되는 조성물과 볼 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 인간 환자에서 볼 윤곽 결함의 심미적 치료 방법이다: (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 일부 구현예에서, 환자는 다람쥐 볼로 고통받는다. 특정한 양태에서, 표적된 지방 침착은 볼의 지방이다. 일부 구현예에서, 지방 침착은 피하 볼 지방이다. 하나의 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 추가적인 구현예에서, 피하 투여는 (전신적 노출을 최소화함으로써) 심혈관계 부작용이 발생할 위험을 감소시키거나 최소화한다. 일 구현예에서, 제형은 통상적인 방법론을 사용해 검출불가능한 수준과 동일한 평균 혈장 살메테롤 Cmax을 제공하며 이는 약 300 pg/mL 범위 이내이고, 여기서 개체내 신체 윤곽 결함이 치료된다.
갑상선 안 질환의 치료 방법
일 양태에서 조성물과 안구 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 갑상선 안 질환을 치료하기 위한 조성물, 제형, 방법, 및 시스템이 본 명세서에 제공되며, 상기 조성물은 하나 이상의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함한다. 일부 구현예에서는 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 조성물을 피하 투여함으로써 안구 돌출증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 투여된 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 베타-2 아드레날린 수용체에 대하여 선택적이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 친유성이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 지속성이다. 일 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤이다. 추가적인 구현예에서, 다형체는 다형체 I 또는 II이다. 추가적인 구현예에서, 제형은 살메테롤 다형체의 혼합물을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 염은 크시나포에이트 염이다. 일부 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤 크시나포에이트이다.
추가적인 양태에서, 하기를 포함하는 조성물과 안구 내에 표적된 지방 침착을 접촉시킴으로써 갑상선 안 질환을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 일부 구현예에서 하기를 포함하는 조성물을 피하로 투여함으로써 안구 돌출증을 치료하기 위한 방법이 제공된다: (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체으로 필수적으로 구성된 활성 성분; 및 (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분. 일부 구현예에서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤 크시나포에이트이다.
약학적 및 미용적으로 허용가능한 부형제
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 약학 및/또는 미용 제형은 목적한 농도에서 가용성인 선택적, 친유성, 지속성의 베타-2 아드레날린 작용제를 포함하고, 따라서 주사가능한 용액으로 제형화하는데 어떠한 보조 용매(co-solvent)도 요구되지 않는다.
추가적인 구현예에서, 본 명세서에 제공된 제형은 약 0.25 내지 약 40% 폴리에틸렌 글리콜, 또는 약 0.5 내지 약 20% 폴리에틸렌 글리콜, 또는 약 0.75 내지 약 10% 폴리에틸렌 글리콜, 또는 약 1 내지 약 5% 폴리에틸렌 글리콜, 또는 약 2 내지 약 4% 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 적어도 하나의 보조 용매를 포함한다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 0.8 - 약 1%이거나, 약 0.9% 폴리에틸렌 글리콜이다. 추가적인 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다.
다른 추가적인 구현예에서, 본 명세서에 기술된 제형은 약 0.01 내지 약 10% 폴리소르베이트, 약 0.05 내지 약 5% 폴리소르베이트, 약 0.1 내지 약 2% 폴리소르베이트, 또는 약 0.5 내지 약 1% 폴리소르베이트로부터 선택되는 적어도 하나의 피하적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.01 - 약 2% 폴리소르베이트이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 0.04%이다. 하나의 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다.
본 명세서에 기술된 제형에 사용된 부형제는 현탁화제, 계면활성제, 예를 들면 PEG 400과 같은 가용화제, 안정화제, 희석제 등을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제와의 양립성을 기초로 하여 선택되어야만 한다. 일부 구현예에서, 폴리알킬렌 글리콜 또는 상이한 폴리알킬렌 글리콜의 혼합물이 가용화제로서 사용된다. 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 군 유래의 폴리알킬렌 글리콜은 생리학적 내성으로 인해 이와 관련하여 특히 적합하다. 이 관련성에서, 폴리에틸렌 글리콜의 사용은 본 명세서에 존재하는 일부 구현예에서 활용된다. 일부 구현예에서, 예를 들면 PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜이 본 명세서에 포함된다.
살메테롤과 같은 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 생체이용률을 증가시키는 첨가제는, 일부 구현예에서, 유기 화합물, 이의 염, 광학 이성체 또는 라세미체, 유기 화합물 또는 이의 염을 함유하는 에멀전 또는 분산액, 예컨대 극성 지질의 분산액, 또는 임의의 조합이다. 피하 제형에 유용한 유기 화합물은 예컨대 아미노산, 펩티드, 단백질, 및 폴리사카라이드이다. 펩티드는 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 예를 들면 콜라겐 및 젤라틴을 포함한다. 일부 구현예에서, 콜라겐 및 젤라틴은 가수분해된다. 폴리사카라이드는 예컨대 키토산, 사이클로덱스트린, 전분, 히알루론산, 덱스트란, 셀룰로오스, 및 임의의 유도체, 조합을 포함한다. 추가적인 구현예에서, 전분은 가수분해된다. 에멀전은 분산된 상(phase)으로서 오일을 포함하는 유-중-수 에멀전 및 연속된 상으로서 오일을 포함하는 수-중-유 에멀전을 포한한다. 다른 구현예에서, 오일은 식물 또는 동물 기원이거나 합성적으로 생성된다. 추가적인 구현예에서, 극성 액체는 하나 이상의 인지질 또는 당지질 또는 이들의 조합이다. 일부 다른 구현예에서, 살메테롤과 같은 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 생체이용률을 증가시키는 첨가제는 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제를 함유하는 안정한 용액 또는 분산액에 첨가된다.
추가적인 구현예에서, 투여 이전에, 하나 이상의 수성 용액 또는 분산액은, 임의의 혼합물로서 또는 임의의 순서로, 살메테롤과 같은 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제에 첨가되고, 이는 안정한 수성 용액이다. 다른 구현예에서, 제형은 투여용으로 안정한 수성 용액이다. 일부 구현예에서, 이는 분산액, 예컨대 현탁액, 리포솜 제형 또는 에멀전이다. 또 다른 구현예에서, 제형은 또한 등장 용액을 수득하기 위해 염, 예컨대 NaCl, KCl을 포함하며, 및/또는 추가적인 구현예에서, 이는 하나 이상의 다른 등장성 안정화 화합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 아미노산은 시스템을 완충화하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 적합한 완충제는 글리신, 라이신, 아르기닌, 히스티딘 또는 글리실글리신이고, 다른 구현예에서, 완충제는 글리실글리신이다.
일부 다른 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 또한 제형 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴록사머와 같은 블록-공중합체, 예컨대 폴록사머 188, 또는 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노올리에이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로부터 선택된다. 폴리옥시에틸렌-(20)-소르비탄 모노라우레이트(트윈 20)을 사용하는 제형이 본 명세서에 또한 개시된다. 하나의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 제형은 폴리에틸렌-(20)-소르비탄 모노올리에이트(트윈 80)을 사용하였다. 다른 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 임계 미셀 농도(CMC) 이상의 양으로 존재한다.
피하 제형에서 사용된 모노- 또는 디사카라이드(예컨대, 수크로즈), 저 분자량 덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 또는 당 알코올(예컨대, 소르비톨, 글리세롤 또는 만니톨)이 또한 본 명세서에 제시된다. 일부 구현예에서, 제형은 중아황산염, 아스코르베이트 글루타티온, 아세틸시스테인, 토코페롤, 메티오닌, EDTA, 시트르산, 부틸 하이드록시 톨루엔 및/또는 부틸 하이드록시 아니솔과 같은 항산화제를 또한 포함한다. 다른 구현예에서, EDTA 및 시트르산과 같은 착화제는 또한 살메테롤과 같은 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제를 안정화시키기 위해 낮은 농도로 존재한다. 뿐만 아니라, 다른 구현예에서, 벤질 알코올, 페놀, 소르빈산, 파라벤, 및 콜레스테롤과 같은 보존제가 첨가된다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 살메테롤 또는 포르모테롤과 같은 친유성 선택성의 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 동결건조로서 제조된다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 동결건조된 친유성의 선택적인 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 환자에게 피하 주사를 통해 투여하기 위해 재구성될 수 있도록 제조된다.
투여 경로
주사가능한 제형은 단일 바늘, 다중 바늘, 및/또는 바늘없는 주사 장치를 사용하는 본 기술 분야에 알려진 임의의 방법을 사용해 투여된다. 일부 구현예에서, 적합한 담체 내에 제형화된 활성 성분의 조직 로딩 투여량은 주사에 의해 전달되었다. 일부 구현예에서, 전달은 단일 바늘 주사를 포함한다. 일부 구현예에서, 전달은 일부 구현예에서의 표적 조직에서 제형의 넓은 분산을 제공하는 다중-바늘 어레이를 사용하는 주사를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 국소 지방 영역 내에 또는 근처의 적절한 피하 지방층 내로 분산되도록 하는 방식으로 주사된다.
본 명세서에 제공된 약학 및/또는 미용 제형 및 치료 방법을 위한 전달 경로로서 또한 포함되는 경피 제형은 본 기술분야에 알려진 임의의 방법을 사용해 투여된다.
조성물의 구현예는 예를 들면 문헌 [Remington : The Science And Practice Of Pharmacy (21st ed., Lippincott Williams　& Wilkins)]에 기술된 바와 같은 임의의 적합한 방법에 의한 투여를 위해 제형화된다. 투여의 예시적인 경로는 비경구, 피하, 또는 근육내를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 치료가 요구되는 영역, 예를 들면 국소 지방 침착 내에 또는 근처에 주사하기 위해 제형화된다.
투여의 특정 경로를 위해 적절한 임의의 적합한 약학 및/또는 미용적으로 허용가능한 부형제가 사용될 수 있다. 약학 및/또는 미용적으로 허용가능한 담체는 완충제, 식염수, 또는 다른 수성 매체를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 기술된 화합물은 일부 구현예에서, 그의 투여(예컨대, 피하)를 위해 적용된 담체 내에서 가용성이다. 일부 구현예는 임의의 적합한 친유성 담체, 예를 들면, 개질 오일(예컨대, Cremophor®BASF, Germany), 대두유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 유도체화된 폴리에테르, 이들의 조합 등을 포함한다. 일부 구현예는 피하 투여에 적합한 하나 이상의 담체 또는 제제를 포함한다. 일부 구현예는 베타-2 수용체 작용제에 대한 안정한 현탁제를 위해 적합한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 약 0.5% 내지 약 40% 양으로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 다른 구현예예서, 피하 투여를 위해 적합한 제형은 약 0.5% 내지 40%, 약 1% 내지 약 35%, 약 2% 내지 약 30%, 약 3% 내지 약 25%, 약 4% 내지약 20%,, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 12% 양으로 폴리에틸렌 글리콜을 포함하거나, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40%이다. 추가적인 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 20% 양이다. 다른 추가적인 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다. 또 다른 구현예에서, 약학 및/또는 미용 제형은 0.01% 내지 약 10% 양의 폴리소르베이트를 포함한다. 다른 구현예예서, 피하 투여에 적합한 제형은 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.02% 내지 약 9%, 약 0.03% 내지 약 8%, 약 0.04% 내지 약 7%, 약 0.05% 내지 약 6%, 약 0.06% 내지 약 5%, 약 0.07% 내지 약 4%, 약 0.08% 내지 약 3%, 약 0.09% 내지 약 2%, 0.1% 내지 약 1%, 약 0.2% 내지 약 0.5% 양으로 폴리소르베이트를 포함하거나, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 및 약 9%이다. 추가적인 구현예에서, 폴리소르베이트는 약 10%의 양이다. 다른 추가적인 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 살메테롤 또는 포르모테롤과 같은 친유성, 선택적인 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 동결건조로서 제조된다. 추가 또는 부가적인 구현예에서, 동결건조된 친유성, 선택적인 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 환자에게 피하 주사를 통해 투여하기 위해 재구성된다.
다른 구현예에서, 다른 전달 방식은 바늘없는 가압된 주사 장치를 포함한다. 이들 장치의 일부 구현예에서, 제형은 예를 들어, 헬륨 또는 이상화탄소와 같은 가스를 사용해 기계적 또는 공압적으로(mechanically or pneumatically) 가압되고, 그후 신체 조직 내로 작은 구멍을 통해 가해짐으로써 제형을 피하적으로 전달한다. 바늘없는 주사에 적합한 제형은 예를 들면 액체, 용액, 현탁액, 겔, 콜로이드, 에멀전, 및 건조 분말로 알려져 있다. 이 시스템의 장점은 전형적인 바늘 주사 시스템과 비교할 때 넓은 분산 영역이다. 적절한 압력 하에서 바늘없는 주사는 최소 저항의 길을 따라 빠르게 퍼지는 제형의 핑거(finger)를 활용하여, 제형을 더 평면적인 전달 패턴 내로 가한다. 대조적으로, 전형적인 바늘 주사에 의한 전달은 제형의 구형 전달을 유도한다. 바늘없는 주사는 또한 주사 압력과 구멍 크기를 조절함으로써 침투 깊이를 제어한다. 따라서, 바늘없는 주사는 예를 들면, 지방에 의해 기인한 피부 함몰을 매끄럽게 하는데 유용한 표재 지방 축적을 치료하기 위한 제형의 본 명세서에 포함된 진피-하(sub-dermal) 주사를 위한 전달 방법이다. 다른 구현예에서, 바늘없는 주사는 또한 더 깊은 지방 축적에 대해 사용된다. 추가적인 구현예에서, 바늘없는 장치는 또한 큰 편각 분산을 가진 정의된 지역에 걸쳐서 제형의 쉽고 편리한 다중 주사를 제공한다.
다른 상태의 치료
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 제형은 건선, 아토피 피부염, 백반증, 저색소침착, 선(stria), 및 주름 또는 추피(rhytid)를 포함하는 면역 및 염증-관련 피부 상태를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 친유성, 선택적인 지속성의 베타-2 작용제는 인간 환자의 상태를 치료하기 위해 피하적으로 투여된다. 다른 구현예에서, 베타 작용제는 면역 및 염증-관련 피부 상태를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 피하적으로 투여가능한 친유성, 선택적인 지속성의 베타-아드레날린 작용제 치료는 랑게르한스 세포 이동 및 항원 제시를 감소시키는데 사용된다.
일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 피부 주름 및 피부 선, 또는 튼살 치료를 위해 피하적으로 투여된다. 피부선(Cutaneous stria)은 콜라겐 손실 및 저색소 침착증을 포함하여, 진피를 얇아지게 하는 것을 특징으로 한다. 지속성 베타-아드레날린 작용제는 선에서 진피 섬유모세포의 보충 및 증식과 콜라겐 생성을 촉진한다. 추가로, 이는 멜라닌세포가 선을 재염색하도록 자극한다. 따라서, 일부 구현예에서 지방 조직-감소성 양의 살메테롤 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 피하 제형은 이들 상태를 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제는 골격 근육 질량을 증가시키기 위해 투여되며, 비대증 및 증가된 단백질 합성, 세포내 cAMP 수준의 증가를 통해 매개된 효과를 야기한다. 지방세포와 유사하게, 베타-2 아드레날린 수용체 작용제에 대한 노출은 수용체 조절-저하를 유도한다. 따라서, 개시된 제형은 또한 골격 근육 질량이 중요한 곳에서 골격 근육 손상 또는 상태를 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 방법은 안면 근긴장도를 증가시키기 위해 사용되며 더 젊은 외모를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 방법은 안구 근육을 강화시킴으로써 사시 또는 약시를 치료하는데 사용된다.
다른 구현예에서, 지속성 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 및 이의 피하적으로 허용가능한 부형제로 필수적으로 구성되는 피하 제형을 피하 방법을 통해 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 셀룰라이트(adiposis edematosa, dermopanniculosis deformans, status protrusus cutis, 및 gynoid lipodystrophy로도 알려짐)를 감소시키기 위한 방법이 제공되며, 여기서 제형은 개체에서 셀룰라이트를 감소시킨다.
본 명세서에 기술된 제형이 유용한 개체, 예를 들면, 인간 환자와 같은 개체 상에 지방 침착 영역은 무릎의 내부 부위, 삼두 영역을 포함하는 상박의 중간 내지 상부 영역, 턱의 하부 영역을 포함하는 턱밑 영역, 예를 들면 늘어진 군살(환자의 턱밑 영역 중에 피부의 새로 접혀진 부분을 지칭하는 것으로 이해됨), 복부, 고관절, 허벅지 안쪽, 허벅지 바깥쪽, 엉덩이, 환자의 상박 부위, 등 하부, 등 상부 및 가슴을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 국소 지방 축적에서 지방분해 유도 및 지방세포 성장 억제는 지방세포 지름 또는 용적의 수축을 통한 추가적인 건강의 장점을 가진다. 큰 용적 지방세포는 당뇨와 같은 지방 관련된 공존질환에 기여하는 TNF-알파 및 인터류킨("아디포카인")과 같은 전-염증성이며 해로운 호르몬을 활발하게 분비한다. 이들 지방세포의 크기를 감소시켜, 해로운 아디포카인 분비를 감소시킴으로써 지방-관련 공존질환의 개선을 달성한다.
일부 구현예에서, 개시된 제형(예컨대, 피하 및 경피 제형)은 폐쇄성 수면 무호흡증을 치료하기 위해 사용된다. 폐쇄성 수면 무호흡증은 수면동안 기도가 일시적으로 차단되는 경우 발생하여, 저산소증, 고혈압, 심장 박동장애, 및 더 높은 사망 위험을 초래한다. 인두에서 과량의 지방 및 연구개는 이 차단에 기여하는 것으로 간주된다. 비만인 사람들은 수면 장애의 더 높은 발생정도를 가지며 수면성 무호흡증을 가진 사람은 MRI 상에 구개 및 인두에 과량의 지방을 가진다. 따라서,일부 구현예에서, 기술된 제형은 개체에게 투여되어 수면 무호흡증의 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 제형은 국부적으로(예컨대, 주사에 의해) 구개 또는 인두 내로 반경구적(transorally)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 제형은 폐쇄성 증상을 감소시키기 위해 목 영역 내에 피하로 투여된다.
특정한 구현예가 기술되지만, 이들 구현예는 오로지 예시의 방식으로 제시되며, 본 발명의 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 기술된 제형, 방법, 및 시스템은 여러 가지 다른 형태로 구현될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 명세서에 기술된 제형, 방법, 및 시스템의 형태에서의 다양한 생략, 치환 및 변화가 본 개시내용의 본질을 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다. 수반되는 청구항 및 이의 등가물은 이러한 형태 또는 변형을 포함하기 위한 것으로 의도된다.
실시예
다음의 특정한 실시예는 단지 예시적인 것인 것으로, 어떠한 경우에도 임의의 방식으로든 나머지 개시내용을 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 본 명세서에 기술된 실시예는 선행 항목에서 기술된 다양한 구현예에 대한 비-제한적인 지지를 참조하고 제공한다.
실시예 1: 친유성 지속성의 선택적인 베타 작용제의 단일 정맥내 및 피하 주사 후 혈장 약동학
재료 및 방법: 살메테롤 크시나포에이트를 0.1, 1, 10, 및 100 ㎍/mL의 농도로 0.9% 식염수, USP 중 5% PEG-400에서 제형화하였다. 비-천연 괴팅겐 미니피그(IV 투약 시점에서 18.4 내지 19.5 kg) 수컷 1마리와 암컷 1마리를 사용하였다. 동물은 개별적으로 사육하였다. 투약 계획은 하기 표 1에서 나타낸다:
표 1
Figure pct00002
*투약 용적은 5개 주사 부위에 걸쳐 동일하게 분배하였다.
각각의 미니피그는 살메테롤 제형의 SC 투약 후 단일 IV 주사를 받게 하였다. IV 투약은 귀 가장자리 정맥 내로 느린 볼루스(bolus)(1 분; 0.0167 시간)로 투여한 반면, 제1 SC 투약은 종단 지방 침착이 있는 등(목-영역)을 따라 볼루스 주사로 투여하였다. 제2 SC 투약은 5개의 분리된 SC 주사 부위로 분산하였다. 제4, 제5, 및 제6 투여는 상이한 등급 농도(5% PEG 중 0.1, 1, 10 ㎍/mL의 살메테롤)의 5개 주사 부위에 걸쳐 나누어서 SC 투여하였다. 각각의 투여량은 적어도 3-일 약효세척(washout) 기간으로 분리하였다. 혈액 시료(대략 4 mL)를 사전-투약 및 2, 5, 10, 20, 30, 및 45분과 1, 2, 4, 8, 및 24 시간 투약-후에서 상완과 머리와의 망상 부분을 통해 수집하였다. 혈액 시료를 항응고제로서 K2-EDTA를 함유하는 튜브 내에 위치시켰다. 시료를 원심분리에 의해 혈장으로 처리하고 분석을 위한 이동 전까지 대략 -70 ℃(+/- 15 ℃)에서 냉동 저장하였다.
시료 분석: 혈장 시료를 적격 액체 크로마토그래피/질량 분석법/질량 질량 분석법(LC/MS/MS) 방법을 사용하여 살메테롤에 대하여 분석하였다. 정량(LLOQ)의 하한은 2.50 pg/mL였다. 시료를 최대 14일의 수집 기간 내에서 분석하였다.
데이터 분석: IV 데이터를 위한 WinNonlin 5.2 소프트웨어, NCA 모델 202, IV 주입 투입 및 SC 데이터를 위한 NCA model 200, 혈관외 투입을 사용하여 비-구획 약동학 매개변수를 계산하였다. 각각의 동물에 대한 개별 혈장 농도를 약동학 매개변수의 계산에 사용하였다. 명목상 수집 시간 및 투여량을 계산에 사용하였다. 혈장 농도-시간 곡선 하부 면적(AUC)은 선형 사다리꼴 근사치를 사용하여 계산하였다(선형/로그 보간법). 정량 분석 한계 아래 농도 값은 계산을 위해 0으로 설정하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 이의 발생 시간(Tmax)은 검사를 통해 입증하였다. 데이터가 허용하는 경우, 반감기(t1 /2) 값은 0이 아닌 값을 포함하는 마지막 3개 혈장 농도를 사용하여 계산하였다.
결과: 약동학 매개변수는 하기 표 2에 나타낸다. 살메테롤의 혈장 농도는 하기 표 3에 나타낸다. (피하 및 정맥내 투여를 통한) 살메테롤 및 포르모테롤의 혈장 농도는 도 1에 나타낸다. 실제 시료채취 시간은 명목상 시료채취 시간과 종종 10% 이상 상이하였다. 명백한 제거 단계에서 데이터는 일부 동물에 대한 약동학 매개변수를 계산하는데 불충분하였다(결정되지 않은 것은 ND 또는 적용가능하지 않은 것은 NA로 표시함). 생체이용률은 명백한 말기 제거 속도 상수를 계산하기 위한 명백한 말기 제거 단계에서의 데이터 부족으로 인하여 저조하게 추정된 것 같았다. 이는 AUCinf, t1 /2, CL, Vss, 및 F의 계산에 영향을 주었다. 이러한 이탈은 전체적인 약동학 결론에 유의미한 영향을 주는 것으로 간주되지 않는다.
표 2: 괴팅겐 미니피그에 IV 및 SC 투여 후 살메테롤의 약동학 매개변수
Figure pct00003
AUCinf = 무한대 시간에서 곡선 하부 면적. CL = 혈장 소거. F = 생체이용률; NA = 적용가능하지 않음; ND = 결정되지 않음; SC1 = 단일 부위 주사; SC5 = 5개 부위 중으로 SC 주사 분할. tlast = 마지막 측정가능한 혈장 농도의 시간. Vss = 항정 상태에서 분배의 용적
IV 투여량은 4㎍/kg이었다.
주사 4 SC5 0.004 ㎍/kg 수컷은 어느 시점에서도 살메테롤의 LLOQ < 혈장 농도를 보이지 않았다.
표 3: 괴팅겐 미니피그에 IV 및 SC 투여 후 살메테롤의 혈장 농도(08-529)
Figure pct00004
혈장 농도는 pg/mL 단위로 기록하였다. LLOQ = 2.50 pg/mL.
< = LLOQ; F = 여성; Inj = 주사 숫자; M = 수컷; Rte = 경로; SCl = 단일 부위 주사; SC5 = 5개 부위 중으로 SC 주사 분할; Sx = 성별.
수컷 동물은 숫자 1-0771이었고 암컷 동물 숫자는 숫자 2-0623이었다.
종합적으로 수컷과 암컷 사이에 Cmax 또는 AUCinf 값에는 어떠한 일관된 실질적인 차이도 없었다. 추가적으로, 4 ㎍/kg 투여량에서 단일 부위 SC 투약과 다중(5) 부위 SC 투약 사이에서 Cmax 및 AUCinf 값에는 실질적인 차이가 없었다. 비율(SC1/SC5)은 Cmax에 대해 0.644 내지 0.844 범위였고, AUCinf에 대해 0.854 내지0.920 범위였다. 살메테롤은 4 ㎍/kg으로 단일 부위에서 SC 투여 후 및 4 및 0.4 ㎍/kg 투여량으로 5개 부위에서 분할 SC 투여 후 잘 흡수되는 것으로 나타났다; 생체이용률은 투여 부위의 숫자에 상관없이 4 ㎍/kg 투여량에서 수컷에 대해 0.737 내지 0.863 및 암컷에 대해 0.737 내지 0.863 범위였으며, 5개로 분할된 SC 부위에서 0.4 ㎍/kg 투여량의 경우 수컷에 대해 0.789 및 암컷에 대해 1.12 범위였다. 0.04 및 0.004 분할 SC 투여량에 대해서는 혈장 농도가 드물게 관찰되거나 관찰되지 않았다.
결론: 이 단일 수컷 및 암컷 괴팅겐 미니피그 연구에서, 살메테롤은 4 ㎍/kg 투여량의 단일 부위로 피하 투여 후 및 5개 부위로 분할 SC 투여 후, 및 0.4 ㎍/kg 투여량의 분할 SC 투여 후에 잘 흡수되는 것으로 나타났다. 종합적으로 단일 부위 SC 투여량 대 다중 부위 SC 투여량 사이에 Cmax 및 AUCinf 값에는 어떠한 일관된, 실질적인 차이점도 없었다. 종합적으로 수컷과 암컷 동물 사이에 약동학 매개변수에는 어떠한 실질적인 차이도 없었다.
실시예 2: 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제와 글루코코르티코스테로이드 , 이들의 병용, 및 위약을 비교하는 인간 임상 시험
명칭
피하 복부 지방증의 감소를 위한 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제(예컨대, 살메테롤 크시나포에이트(SX)) 단일요법과, 글루코코르티코스테로이드 단일요법(예컨대, 플루티카손 프로피오네이트(FP)), FP 및 SX의 병용, 및 위약과의 비교에서 안전성 및 효능에 대한 다중기관, 무작위, 이중-맹검(double-masked), 위약-조절된, 다인성 평가
연구 목적
위약-조절된 인자 연구는 복부 피하 지방 조직을 감소시키기 위한 SX 단독, FP 단독 및 SX+FP 병용의 상대적인 효능 및 안전성을 검사한다.
·복부 지방증의 감소를 위해 8주 동안 1주일에 1회 0.02 ㎍ SX/mL의 피하 주사에 대한 안전성 및 효능을 평가함.
·복부 윤곽 결함의 치료를 위해 8주 동안 1주일에 1회 0.02 SX/mL의 피하 주사에 대한 안전성 및 효능을 평가함.
·복부 지방증의 감소를 위해 8주 동안 1주일에 1회 1.0 ㎍ FP/mL의 피하 주사에 대한 안전성 및 효능을 평가함.
· 복부 지방증의 감소를 위해 SX + FP 콤보(8주 동안 1주일에 1회 1.0 ㎍ FP + 0.02 ㎍ SX/mL)의 피하 주사에 대한 안전성 및 효능을 평가함.
연구 설계
이중-맹검, 다중-투약 연구에서 0.02 ㎍/mL SX 단독의 안정성 및 효능을 1.0 ㎍/mL FP 단독, 1.0/0.02 ㎍/mL(FP/SX) 콤보, 및 위약과 비교하였다. 투여량을 지방증 및/또는 윤곽 결손 영역에 처리할 것이며, 측정가능한 복부 피하 지방 조직을 가진 200명 개체에서 8주 동안 1주일에 1회 1 mL 피하 주사로서 20회 투여할 것이다. 이 연구에서 20 mL로 투여된 0.4 ㎍의 총 SX 투여량은 참고 목록 제품인 ADVAIR DISKUS® 500/50에 상응하는 최대 혈청 농도(Cmax) 및 전신적 노출(AUC)을 산출하는 확립된 살메테롤 투여량 보다 대략 100배 더 낮다.
연구 약물
SX는 주사를 위한 멸균, 보존제-무함유의 맑은 수성 용액 살메테롤 크시나포에이트이다. 연구에서 사용된 약물 제품은 주사용 살메테롤 크시나포에이트, 10 ㎍으로서 공급될 것이다. 주사용 멸균수와 함께 재구성되도록 동결건조 SX 약물 제품이 분리된 3 mL 유리 바이알 내에 공급될 것이다.
투여 바로 직전에, 동결건조 약물 제품을 재구성하고, 멸균 식염수 용액(0.9% 염화나트륨)으로 희석할 것이다. 공급된 약물 제품(주사용 살메테롤 크시나포에이트 및 주사용 플루티카손 프로피오네이트)은 실온(15℃ 내지 25℃)에서 보관해야 한다. 각각의 약물 제품(SX, FP, 및 콤보)의 재구성된 용액은 투여 전까지 빛으로부터 보호해야 한다.
주사용 살메테롤 크시나포에이트 및 주사용 플루티카손 프로피오네이트 약물 제품은 벌크 세트 포장으로 제공될 것이다.
위약: 멸균 식염수, USP(0.9% 염화나트륨)를 위약으로서 사용할 것이다.
처리군
이 다중-투약 연구에 적합한 개체를 1.0 ㎍/mL FP+0.02 ㎍/mL SX의 병용, 또는 1.0 ㎍/mL FP 단독, 또는 0.02 ㎍/mL SX 단독, 또는 위약 중 하나의 1 mL 피하 주사를 20회 받도록 50명의 4개 군으로 무작위화할 것이다.
20회 피하 주사는 대략 4 cm 떨어진 간격일 것이며, 대략 400 cm2인 지방증의 미리 표시한 복부 영역에 처리할 것이다.
표시한 복부 영역 내로 투여한 총 160회 주사를 위해 1주일에 1회 피하 주사의 순서를 8주 연속으로 지속할 것이다.
종합적인 안전성 평가를 연구 종료 방문인 78 ± 2 일째에 각각의 개체 방문시 수행할 것이다.
치료의 지속기간
스크리닝 기간: 30일 이하
예상 연구 지속기간은 8주의 치료 기간 및 안전성 및 효능 평가를 위한 요법 후의 추적 조사(follow-up) 방문 기간인 1 내지 4주를 포함하여 12주이다.
지속기간
대략 7개월
연구 집단
연구 집단은 서면 사전 동의서를 제출한 사람들을 포함하여, 18세 이상의 연령의 적합한 남성 및 여성 개체로 구성할 것이다. 모든 포함 및 배제 기준을 충족하는 적합한 개체를 연구에 등록시킬 것이다.
개체의 총 숫자
적어도 200명의 개체를 등록시킬 것이다. 최종 개체 숫자는 일단 180명의 개체가 치료를 완료하거나 연구를 중단하게 되면 수행되는 중간 분석 후에 결정할 것이다. 서면으로 사전 동의서를 제출하였지만 어떤 사유에서든 연구 약물을 제공받지 못한 개체는 스크리닝 실패로 고려할 것이며 대체할 것이다.
장소
10개 이하 장소
포함 기준
1) 임의의 연구 절차(전-처리 및 스크리닝을 포함)를 수행하기 전에 서면 사전 동의서를 제출한 18세 이상의 건강한 남성 및 여성 환자
2) 환자 및 임상의 광수치(Photonumeric) 척도 상에서 등급 3 이상인 복부 피하 지방증의 국부 영역을 갖는 환자
3) 시험자가 만족스러운 복부 피부 탄력성을 가진 것으로 평가한 환자
4) 스크리닝과 1일째 사이에 중량 편차 = 3%로 나타난 바와 같이 안정한 신체 중량 및 BMI < 25 kg/m2
5) 스크리닝 이전 3개월 동안의 안정한 식이 및 규칙적인 운동 이력
6) 스크리닝 및 1일째 소변 검사시 음성이었으며 12주 종료 연구 방문 절차의 완료시까지 전체 연구에 걸쳐 적절한 피임 방법(금욕, 여성 파트너, 적어도 2개월 동안 경구 피임제에 대하여 안정화됨, 이식물, 주사, IUD, 패치, NuvaRing®, 콘돔 및 살정제, 다이아프램 및 살정제)을 사용하는 것에 동의한 여성 개체
배제 기준
1) 복부 피하 지방 조직의 사전 치료 이력(예컨대, 복강 형성술, 지방 흡입술, 또는 절제술 또는 신체 윤곽형성 장치에 대한 노출, 메조테라피 또는 지방분해제)
2) 분만 후 12개월 이내이거나, 임신, 수유중, 및/또는 분만할 잠재성이 있지만, 적절한 피임 방법을 사용하지 않는 여성 개체
3) 연구 절차 또는 평가에 영향을 미칠 수 있는 피부 감염, 건선, 습진, 문신, 선, 켈로이드, 또는 비대성 또는 결박성 흉터, 또는 과도한 피부 주름, 또는 파누스(pannus)를 포함하지만 이로 제한되지 않는 처리 영역 내의 임의의 피부 상태
4) 연구에 참여하는 동안 체중 감소 또는 운동 프로그램에 참여하려고 계획중인 개체
5) 복부 마사지에 참여하고 연구 기간 동안에 이 요법을 중단할 의지가 없는 개체
6) 연구 약물 및/또는 임의의 이의 구성성분에 대하여 알려진 과민반응
7) SX, FP, 또는 SX + FP와 관련된 임의의 리테라(Lithera) 연구에 이전 또는 현재 등록.
8) 다른 시험 약물 또는 장치 연구에 동시 등록; 또는 30일 이내에 임의의 실험 또는 시험 약물 또는 장치의 사용, 또는 더 긴 경우 1일째 이전에 제거 반감기가 6배 이내인 약물의 사용
9) 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 개체의 안전을 위태롭게 하거나 연구 절차 또는 평가를 복잡하게 할 수 있을 것으로 시험자가 생각하는 임의의 의학적 상태: (a) 임의의 출혈, 또는 연결 조직 장애; (b) 천식, COPD, 당뇨병(유형 I 및 II) 심혈관계 질환(잘-제어된 고혈압을 앓는 개체는 베타-차단 약물을 복용하고 있지 않으면 배제되지 않을 것임); (c) 1일째 이전 30일 이내에 주요한 수술의 이력, 또는 연구 기간 동안에 계획된 수술; (d) 처리 영역에서 림프부종을 야기하는 임의의 림프계 질환; (e) 복부 탈장, 복부 직근 근육 분기 또는 분리, 가시적인 복부 장기확대, 또는 근골격계 기형으로 인한 복부 비대칭; (f) 임의의 DSM-IV 정신 장애의 이력; (g) 스크리닝 또는 1일째에 시험자에 의해 결정된, 임의의 임상적으로-유의미한 신체적 시험 발견; (h) 시험자에 의해 결정된 바와 같은, 스크리닝 및/또는 1일째 동안에 임의의 임상적으로-유의미한 비정상적 실험실 결과
10) 연구 1일째 이전 또는 연구 동안 항응고 활성(아스피린 및 NSAID 포함)을 갖는 약물, 면역조절제(스테로이드 포함), 항-대산산물, β-아드레날린 수용체 작용제 또는 차단제, 강한 CYP 3A 억제제, 또는 비칼륨-보존 이뇨제(예컨대, 루프 또는 티아지드 이뇨제)의 사용
11) 연구 1일째 이전 14일 이내, 또는 연구 중에 트리사이클릭 항우울제 또는 모노아민 옥시다제 억제제 약제의 사용
12) 프로토콜 절차에 순응하지 않을 것 같거나 순응하지 않는 개체 또는 연구 방문 절차를 지킬 것 같지 않거나 지킬 수 없는 개체
절차
모든 주사는 외래환자 환경에서 수행할 것이다. 각각의 방문에서, 개체는 총 20회 피하 주사(1 mL)를 대략 400 cm2 영역에 스며들도록 받을 것이다. 개체는 그의 평상시 식이 및 운동 방식을 유지할 것이다: 지방흡입술, 메조테라피 및 복부 마사지를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 지방 처리는 금지할 것이다.
스크리닝 절차
개체는 스크리닝 방문에서 스크리닝 절차를 겪을 것이다. 이 방문은 1일째 연구 무작위화 이전 30일 이내(-30일째 내지 0일째)에 이루어져야만 한다. 연구 절차를 각각의 개체에게 설명할 것이며, 스크리닝 절차를 포함하는, 임의의 연구-관련 절차 개시 이전에 서면 사전 동의서를 받아야한다.
모든 포함/배제 기준을 충족시키며, 기저선 스크리닝 실험실 시험 1일째 무작위화 방문을 위한 프로토콜에 대하여 정의된 정상 한도 이내의 기저선 스크리닝 실험실 시험 결과를 갖는, 적격의 개체에 대해 1일째 무작위화 방문이 계획될 것이다.
모든 무작위화 방문(1일째)은, 8주 처리 기간에 걸쳐서 각각의 개체에 대한 매주 연구 약물 투여가 매주 같은 날(±2일)에 투여된 연구 약물의 투여량으로, 규칙적인 주기로 이루어짐을 보장하도록 계획되는 것이 요구된다.
연구 상의 절차
무작위화 및 처리 방문(1일째) 사전-투약(1일째):
적합한 연구 개체는 1일째 클리닉에 방문할 것이며 사전-투여 절차는 사례 계획에 따라 수행할 것이다. 모든 포함/배제 기준을 계속적으로 충족시키는 개체에 대하여, 기저선 표준화된 디지털 사진(Canfield VectraTM CR-10 16 mm 360°3-D 이미지 시스템을 사용하여)을 촬영할 것이다. 바로 직후, 연구 과정에 걸쳐 일관된 연구 약물 투여를 보장하기 위해 처리 영역 격자를 사용하여 주사 부위에 대한 복부 피부에 표시를 할 것이며, 처리-영역에서 미리-표시된 수준의 불변 긴장 테이프 측정을 사용하는 기저선 복부 원주 측정이 투약 전에 취해질 것이다.
그 후, 개체를 이중-맹검 연구 약물에 대해 무작위화할 것이다. 무작위화 후 FP+SX, 또는 1.0 ㎍/mL FP 단독, 또는 0.02 ㎍/mL SX 단독, 또는 위약 중 하나의 1.0 mL 피하 주사를 주사 격자를 사용하여 복부 처리 영역 내로 20회 투여할 것이다.
투약-후(1일째):
연구 약물 투여 후, 사례 계획에 따라 후-투약 절차를 수행할 것이다. 개체는 후-투약 평가가 완료될 때까지 클리닉에 남아 있어야 하며 이 시간 동안에 수반 약제 및 부작용을 검토하고 기록할 것이다.
클리닉을 떠나기 전에, 모든 개체는 그의 다음 방문을 계획할 것이다. 개체가 클리닉 내에서 추가적인 모니터링이 요구되는 부작용을 갖는다는 시험자의 의견이 있는 경우, 개체는 클리닉에서 퇴원되지 않을 것이다.
외래환자 치료중 방문(8. 15. 22. 29. 36. 43. 50 ± 2일째):
개체는 8주 동안 매주 투여된 연구 약물의 피하 주사를 받을 것이다. 각각의 연구 방문에서, 대략 4 cm 떨어진 간격의 개별 1 mL 주사로 표준 주사 격자를 사용하여 20회 주사가 피하 투여될 것이다. 이 계획은 연구 동안 총 8주의 치료 회기 동안 각각의 개체에 대하여 반복될 것이다.
사전-투약(8. 15. 22. 29. 36. 43. 50 ± 2일째):
각각의 치료 방문에서, 사전-투약 절차를 사례의 계획(표 1)에 따라 수행할 것이다.
매주 투여일에 주사되는 연구 약물에 앞서, 처리 영역에서 미리-표시된 수준에서 처리 영역의 원주 테이프 측정이 이루어질 것이다. 복부 상에 피부 표시는 매주 배정된 투여일에 주사의 투여를 안내하는데 사용될 주사 격자를 정렬하기 위해 사용될 것이다. 처리 영역은 표준화될 것이며, 각각의 치료 방문에서 20회의 개별 피하 주사를 포함할 것이다.
추가로, 29 ± 2일째에, 디지털 3-D 사진 장치를 사용하는 처리 영역의 표준화된 측정이 일시적 주사 격자를 적용하기 이전에 이루어질 것이다.
후-투약(8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 ± 2일째):
모든 치료 방문 중에, 사례의 계획에 따라 후-투약 절차를 수행할 것이다. 개체는 후-투약 평가가 완료될 때까지 클리닉에 남아 있어야 하며 이 시간 동안에 수반된 약제 및 부작용을 검토하고 기록할 것이다. 클리닉을 떠나기 전에, 모든 개체는 그의 다음 방문을 계획할 것이다. 개체가 클리닉 내에서 추가적인 모니터링이 요구되는 부작용을 갖는다는 시험자의 의견이 있는 경우, 개체는 클리닉에서 퇴원되지 않을 것이다.
처리-후 1주 방문(57 ± 2일째):
마지막 연구 약물 투여 후 1주일째인 57 ± 2일째에, 환자를 그의 최초 처리-후 방문을 위해 클리닉으로 돌려보낼 것이다. 연구 절차는 사례의 계획에 따라 수행할 것이다.
57 ± 2일째에, 3-D 사진을 사용하여 처리 영역의 표준화된 측정을 수행할 것이다. 그 후, 처리 영역의 미리-표시된 수준에서 테이프 척도를 사용하는 복부 원주 측정을 기록할 것이다.
임상적으로 유의미한 임의의 비정상 실험실 시험은 해결될 때까지 수반되고/되거나 또는 프로토콜마다 반복될 것이다.
연구 종료 방문( Day 78 ± 2) 또는 조기 중단 방문:
마지막 연구 약물 투여 후 4주째인 78 ± 2일째에, 환자를 그의 연구 종료 방문을 위해 클리닉으로 돌려보낼 것이다. 연구 절차는 사례의 계획에 따라 수행할 것이다
78 ± 2일째에, 3-D 사진을 사용하여 처리 영역의 표준화된 측정을 수행할 것이다. 그 후, 처리 영역의 미리-표시된 수준에서 테이프 척도를 사용하는 복부 원주 측정을 기록할 것이다.
개체가 연구를 조기 중단한 경우, 78 ± 2일째의 연구 종료 방문 절차는 수행하지 않으며, 이들 절차는 연구로부터 개체를 중단시키기 전에 수행해야만 한다.
임상적으로 유의미한 임의의 비정상 실험실 시험은 해결될 때까지 수반되고/되거나 또는 프로토콜마다 반복될 것이다. 일단 연구 종료 방문 절차가 수행되었다면, 개체는 연구를 완료하였다.
안전성 평가
하기의 안전성 평가를 정해진 시점에서 프로토콜에서 명시된 바와 같이 수행할 것이다: (1) 활력 징후(수축 및 확장 혈압, 심박수, 호흡률 및 체온); (2) 신체 검사; (3) 주사 부위 반응의 임상 평가(주사 부위 반응 중증도 척도를 사용하는 국소 내약성); (4) 임상 실험실 시험(혈액학, 혈청 화학, 및 소변 딥스틱(dipstick) 분석; (5) 부작용.
이 연구 동안 모니터링된 안전성 매개변수를 각각의 처리군 내(즉. 기저선으로부터의 변화)에서와 처리군 사이에서 비교할 것이다.
효능 평가
효능 평가는 다음을 포함한다: (1) 처리 영역의 표준화된 3-D 사진의 분석으로부터 유래된 원주 측정; (2) 배꼽 수준, 및 처리 영역내 다른 고정된 수준에서 복부 처리 영역의 수동 원주 측정; 및, (3) 처리 영역의 표준화된 3-D 사진의 분석으로부터 유래된 처리 영역내 용적 변화.
연구 종점
연구 종점은 평가되는 4개 처리의 안전성 평가 및 효능 평가 둘 모두를 포함할 것이다. 이 연구 동안 피하 지방 조직의 표준 측정을 기초로 하여 하기를 포함하는 몇몇의 객관적인 효능 평가에 대해 연구 집단을 평가할 것이다: (1) 배꼽 수준, 및 처리 영역내 다른 고정된 수준에서 복부 처리 영역의 수동 원주 측정; (2) 처리 영역의 표준화된 3-D 사진의 분석으로부터 유래된 원주 측정; 및 (3) 처리 영역의 표준화된 3-D 사진의 분석으로부터 유래된 처리 영역내 용적 변화.
샘플 크기 계산
처음에 (포함 기준마다) 관찰가능한 복부 피하 지방 조직을 가진 처리 군 당 50명의 개체를 등록시킬 것이다(그리고 IC 형식에 서명하고 적어도 일회량의 연구 약물을 받음) .
가변성의 추정이 시료 크기에 대한 추정에 크게 영향을 미치기 때문에, 복부 측정의 기저선으로부터의 변화를 평가하기 위한 중간 검토를 수행하여 연구 목적을 달성하는데 관한 전반적인 시료 크기의 타당성을 평가할 것이다. 대략 180명의 개체가 연구를 완료한 후에, 일차 효능 결과의 중간 분석은 독립적 통계학자에 의해 수행될 것이다. 이 분석은 단지 계획한 시료 크기의 타당성을 확인하거나, SX, FP, 및 FP+SX 처리군 사이에 가정된 차이점을 검출하기 위한 타당한 통계능을 달성하기 위해 동일한 크기를 확대시키도록 추천하는데 사용될 것이다. 시료 크기의 재-추정이 완료하기에 알맞지 않은 연구 사이즈를 유도하는 경우, 리테라가 본래 고안된 바와 같이 연구를 완료할 것이다(Shun et al., 2001).
통계 분석
모든 효능 및 안전성 종점에 대하여 기술(descriptive) 통계 분석이 제시될 것이다. 요약 통계는 범주형 변수 및 개체의 숫자의 계수 및 백분율, 연속적 변수의 평균, 표준 편차(SD), 중앙값, 최소 및 최대를 포함할 것이다.
연속적인 효능 종점은 기술 통계를 사용하여 처리 그룹에 의해 요약될 것이다. 처리군들 사이의 차이점은 처리, 부위, 및 기저선에 대한 효과를 이용한 ANCOVA를 사용하여 평가될 것이다.
준수 보고서
이 프로토콜은 국제 조화 협력 회의(ICH)의 우수 임상 시험 실행(GCP) 지침 E6 및 연방 규정집 21의 지침에 따라서 개발하였다.
실시예 3: 약학 및 미용 제형
피하 제형
피하 투여에 적합한 비경구 약학 및/또는 미용 조성물을 제조하기 위해, 살메테롤 크시나포에이트와 같은 친유성의, 선택적인, 지속성 베타 작용제를 폴리소르베이트 80으로 안정화된 PEG 400 중에 용해시켰다. 그후 물을 첨가하였다. 이 용액을 동결 보관된 일회용 유리 바이알에 저장하고 투여량 제조시까지 빛으로부터 보호하였다. 사용이 준비된 경우, 살메테롤 용액을 그 후에 20% PEG 400, 1% 폴리소르베이트 80, 및 주사용 멸균수의 수성 용액으로 만들어진 희석액을 사용하여 피하 투여에 적절한 농도로 희석시켰다. 선택적으로, 특정한 양태에서, 보조용매를 사용한다. 다른 구현예에서, 보조용매를 사용하지 않는다. 예를 들면, 특정한 양태에서, 친유성의, 선택적인, 지속성 베타 작용제를 동결건조시킨다.
경피 제형
환자에게 투여하기 위한 경피 제형, 및 본 명세서에 제공된 경피 제형을 사용하여, 예를 들면 지방 조직의 감소를 위한 방법을 포함하는, 본 명세서에 제공된 치료 방법이 또한 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 친유성의, 선택적, 지속성 베타 작용제는 약 0.5 내지 약 10 중량(%)의 살메테롤 크시나포에이트 또는 포르모테롤 푸마레이트, 약 1 내지 약 75 중량(%)의 프로필렌 글리콜 또는 이소프로필 알코올, 및 선택적으로 트랜스쿠톨, 프로필 갈라트(gallate), 물, 및 에탄올을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다른 부형제를 포함하며, 총 중량(%)가 100%인 경피 제형으로 제형화된다.
실시예 4: 친유성 지속성의 선택적인 베타 작용제를 포함하는 조성물로 그레 이브스 안병증의 치료를 위한 임상 시험
그레이브스 안병증의 치료를 위한 이러한 임상 시험의 비-제한적인 예는 하기와 같다:
환자 선정:
환자는 18세 이상이어야 하며, 투여된 약물에 대하여 어떠한 과민성도 갖지 않아야 한다. 이들은 초음파검사법 또는 전산화 단층촬영법에 의해 그레이브스 안병증과 관련된 안구 돌출증 증상을 진단받았다. 특히, 3 mm 이상의 한쪽 또는 양쪽 안구 돌출증 부종을 가지며, 눈꺼풀 붓기가 있거나 없는 환자를 선택한다. 환자는 또한 복시, 말단 위치에서의 안구 운동의 제한, 및 운동의 명백한 제한을 나타낼 수 있다. 환자는 갑상선 항진증에 대한 갑상선 절제를 거칠 수 있다. 다른 스테로이드 요법은 갑상선 항진증의 치료에 사용해서는 안된다. 모든 연구는 윤리 위원회 승인 및 환자의 동의 하에 실시해야 한다.
연구 설계:
시험 1: 이는 갑상선 안 질환의 치료에서 살메테롤, 지속성 베타 2 작용제 요법의 다기관, 투여량 증가 연구이다. 환자는 매일 약물의 비경구 조성물의 주사 투여를 받는다. 안구 돌출증 개선 또는 부분 또는 완전 반응이 달성되지는 않지만, 요법 1주 후 질환이 안정된 환자는 원래 배정된 것보다 더 높은 투여량으로 1주간의 추가 요법을 받을 것이다. 3-6명의 환자 코흐트(cohort)는 최대 허용 투여량(MTD)이 결정될 때까지 증가하는 투여량의 약물을 받는다. MTD는 3명의 환자 중 2명 또는 6명의 환자 중 2명이 투여량-제한 독성을 경험하는 투여량 바로 이전의 투여량으로 정의된다.
시험 2: 이는 무작위, 다기관 연구이다. 연구 기간은 60일이다. 환자를 18개 치료군 중 하나로 무작위화한다. 그룹 1에 대해서는, 환자에게 MTD로 매일 살메테롤 단독을 제공한다. 그룹 2에 대해서는, 환자에게 이틀에 1회 살메테롤을 제공한다. 그룹 3에 대해서는, 환자에게 1주일에 1회 살메테롤을 제공한다. 그룹 4-6에 대해서는 1/4 MTD로 투여하는 것을 제외하고 그룹 1-3과 투여 요법이 동일하다. 그룹 7-9에 대해서는 1/10 MTD로 투여하는 것을 제외하고 그룹 1-3과 투여 요법이 동일하다. 치료군 이외에, 대조군을 미치료로 남겨두었다.
종점 평가:
연구를 종결하면서 안구 돌출증의 감소 및 환자의 안와 지방 용적 및 안외 근육의 감소에 대해 평가한다. 눈꺼풀 닫힘 및 안구 운동의 개선도 또한 평가한다. 60일 내에 20%의 감소를 긍정적인 결과로 간주한다.
실시예 5: 친유성 지속성의 선택적인 베타 작용제를 포함하는 조성물로 볼 윤곽 결손의 심미적 치료를 위한 시험
볼 윤곽 결손의 심미적 치료를 위한 이러한 임상 시험의 비-제한적인 예는 하기와 같다:
환자 선정:
환자는 18세 이상이어야 하며, 투여된 약물에 대하여 어떠한 과민성도 갖지 않아야 한다. 다른 스테로이드 요법은 사용되어서는 안된다. 모든 연구는 윤리 위원회 승인 및 환자의 동의 하에 실시해야 한다.
연구 설계:
시험 1: 이는 볼 윤곽 결손의 심미적 치료에서 살메테롤, 지속성 베타 2 작용제 요법의 다기관, 투여량 증가 연구이다. 환자는 매일 약물의 비경구 조성물의 주사 투여를 받는다. 요법 1주 후 볼 또는 피하 볼의 지방 감소가 달성되지 않은 환자는 원래 배정된 것보다 더 높은 투여량으로 1주간의 추가 요법을 받을 것이다. 3-6명의 환자 코흐트는 최대 허용 투여량(MTD)이 결정될 때까지 증가하는 투여량의 약물을 받게 한다. MTD는 3명의 환자 중 2명 또는 6명의 환자 중 2명이 투여량-제한 독성을 경험하는 투여량 바로 이전의 투여량으로서 정의된다.
시험 2: 이는 무작위, 다기관 연구이다. 연구 기간은 60일이다. 환자를 18개 치료군 중 하나로 무작위화한다. 그룹 1에 대해서는, 환자에게 MTD로 매일 살메테롤 단독을 제공한다. 그룹 2에 대해서는, 환자에게 이틀에 1회 살메테롤을 제공한다. 그룹 3에 대해서는, 환자에게 1주일에 1회 살메테롤을 제공한다. 그룹 4-6에 대해서는 1/4 MTD로 투여하는 것을 제외하고 그룹 1-3과 투여 요법이 동일하다. 그룹 7-9에 대해서는 1/10 MTD로 투여하는 것을 제외하고 그룹 1-3과 투여 요법이 동일하다. 치료군 이외에, 대조군을 미치료로 남겨두었다.
종점 평가:
연구를 종결하면서 환자의 피하 볼 지방의 감소 또는 볼의 지방 용적의 감소에 대해 평가한다.
실시예 6: 랫트 서혜부 지방 패드에 SC 주사되는 경우 친유성 지속성의 선택적인 베타 작용제의 효과
서혜부 지방 패드로 살메테롤 크시나포에이트의 SC 주사 후에 랫트의 서혜부 지방 패드 중량에 대한 살메테롤 크시나포에트의 효과를 평가하였다. 체중이 대략 500 g인 성숙한 수컷 스프라그 다우리 랫트를 4% 이소플루란으로 약하게 마취시켰다. 시험 물품 주사(약물 비히클, 살메테롤 크시나포에이트의 상이한 투여량)를 0.4 mL 용적으로 오른쪽 서혜부 지방 패드 내로 SC 주사하였다. 같은 용적의 약물 비히클을 왼쪽 지방 패드 내로 주사하였다. 랫트에게 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 또는 100 mg의 투여량을 포함하는 주사를 3일 연속 제공하였다. 마지막 주사하고 대략 24시간 후, 랫트를 마취시키고, 희생시켜 오른쪽과 왼쪽 패드를 수거하여 중량을 재었다. 지방 패드 중량(오른쪽 대. 왼쪽)의 변화를 계산하고 서혜부 지방 패드 중량의 퍼센트 변화로서 표현하였다(IFP 변화 % = (오른쪽 - 왼쪽) x 100/왼쪽).
서혜부 지방 패드로의 살메테롤 크시나포에이트의 주사는 지방 패드 중량에서 투여량-관련된 감소를 생성하였다(도 1). 조직의 염색 및 조직학 평가는 지방세포 숫자 및 크기의 감소를 보였다(데이터 나타내지 않음).
실시예 7: 수컷 및 암컷 유카탄 미니피그에서 피하 지방 두께에 대한 친유성 지속성의 선택적인 베타 작용제의 효과
연구를 2D-초음파를 사용해 수행하여 0.05, 0.5 또는 5 ㎍으로 피하 투여된 살메테롤 크시나포에이트(SX)가 수컷 및 암컷 유카탄 미니피크에서 피하 지방 두께에 미치는 효과를 결정하였다. 연구는 총 8마리의 미니피그에 대해 1마리 미니피그/성별로 각각 구성된 (대조군 및 3개 처리군)으로 구성하였다. 각각의 미니피그는 초음파 측정을 위해 배정된 4개 부위를 가졌다; 부위는 견갑골 영역을 따라 4 cm 정방 방향으로 존재하였다. 4개 부위 중에, 1개 부위는 초음파 대조군(이 부위에서 지방은 초음파를 사용하여 측정하였지만, 이 부위로 주사하지 않음)으로 작용한 반면, 나머지 3개 부위는 하기와 같이 다루었다: 대조군 피그에 대해, 3개의 나머지 부위는 투여 주기 동안 식염수 주사를 받았다. 처리군에서, 1개 부위는 식염수 대조군으로서 작용하고, 2개 부위는 0.05, 0.5 또는 5 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트의 주사를 위해 지정하였다. 주사는 1 mL/주사 부위의 총 용적으로 1주일에 2회 전달하였다. 각각의 투여 주기는 지속기간 동안 2주였다. SX는 주사를 위해 물 중에 5% PEG400 및 0.25% 트윈 80의 비히클로 제형화하였다(WFI).
초음파 측정은 각각의 처리일에 대한 투여량 투여 이전, 투여 사이클의 마지막 주사 후 대략 3-4일째, 및 부검 당일에 각각의 처리 부위에서 실시하였다. 체중을 제1 투여 이전일 및 그 이후에 매주 수집하였다.
주사 부위의 평가에서는 어떠한 이상반응도 나타나지 않았다. 종합적으로, 모든 동물은 연구 과정에 걸쳐 중량이 증가(수컷에서 3-7% 및 암컷에서 6-12% 범위의 체중 증가)하였다. 도 2에서 보이는 바와 같이, SX의 투여는 지방 두께의 투여량-관련 변화를 생성하였다. 가장 낮은 투여량의 SX(0.05 및 0.5 ㎍)는 대략 7-9%로 총 지방 두께를 감소시켰다. 가장 높은 투여량의 SX(5 ㎍)는 아마도 이 투여량 및 투여 계획에서 β2-아드레날린 수용체 속성내성/탈감작으로 인하여 지방 두께를 약간(대략 3%) 증가시켰다.
실시예 8: 미니피그에서 친유성 지속성의 선택적인 베타 작용제의 약동학 및 생체이용률의 연구
살메테롤의 혈장 농도를 살메테롤 크시나포에이트의 SC 투여 후 수컷 및 암컷 괴팅겐 미니피그에서 모니터링하였다. 4 ㎍/kg 살메테롤 크시나포에이트의 SC 투여량을 단일 볼루스 투여량으로 투여하였다. 각 투여량은 적어도 3일의 워시아웃 기간에 의해 분리하였다. 혈액 시료(대략 4 mL)를 사전-투여 및 2, 5, 10, 20, 30, 및 45분과 1, 2, 4, 8, 및 24시간 후-투여에서 상완과 머리와의 망상 부분을 통해 수집하였다. 혈액 시료를 항응고제로서 K2-EDTA를 함유하는 튜브 내에 위치시켰다. 시료를 냉장 하에 원심분리에 의해 혈장으로 가공하고 대략 -70℃(±15℃)에서 분석 전까지 냉동 보관하였다.
시료 분석: 혈장 시료를 적격 액체 크로마토그래피/질량 분석법/질량 질량 분석법(LC/MS/MS) 방법을 사용하여 살메테롤에 대하여 분석하였다. 정량(LLOQ)의 하한은 살메테롤에 대해 2.50 pg/mL였다.
데이터 분석: IV 데이터를 위해 WinNonlin 5.2 소프트웨어, NCA 모델 202, IV 주입 투입 및 SC 데이터를 위해 NCA 모델 200, 혈관외 투입을 사용하여 비-구획 약동학 매개변수를 계산하였다(Pharsight Corporation, Mountain View, CA). 각각의 동물에 대한 개별 혈장 농도를 약동학 매개변수의 계산에 사용하였다. 명목상 수집 시간 및 투여량을 계산에 사용하였다. 혈장 농도-시간 곡선 하부 면적(AUC)은 선형 사다리꼴 근사치를 사용하여 계산하였다(선형/로그 보간법). 정량 분석 한계 아래 농도 값은 계산을 위해 0으로 설정하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 이의 발생 시간(Tmax)은 검사를 통해 검증하였다. 데이터가 허용하는 경우, 반감기(t1 /2) 값은 0이 아닌 값을 포함하는 마지막 3개 혈장 농도를 사용하여 계산하였다. 다른 계산은 마이크로소프트 엑셀® XP를 사용하여 수행하였다. 생분석 및 약동학 데이터를 3개 유의미한 수치로 보고하였다.
결과: 결정된 약동학 매개변수는 하기 표 4에 나타낸다:
표 4: 약동학 매개변수
Figure pct00005
AUCinf = 무한대 시간에서 곡선 하부 면적, CL = 혈장 소거, F = 생체이용률, Fe = 암컷, M = 수컷, NA = 적용가능하지 않음, tlast = 마지막 측정가능한 혈장 농도의 시간, Vss = 항정 상태에서 분배의 용적. 플루티카손에 대한 SC = 단일 부위 SC 주사, 살메테롤 크시나포에이트에 대한 SC = 단일 부위 SC 주사. 수컷 = 동물 1-0771, 암컷 = 동물 2-0623.
살메테롤 크시나포에이트의 SC PK에서는 어떠한 명백한(일관된) 성별 차이도 없었다. Tmax 값은 0.333 내지 0.5시간 범위였는데, 이는 살메테롤 크시나포에이트가 SC 투여 후 빠르게 흡수됨을 나타낸다.
본 명세에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것으로 다양한 변형 및 변화가 본 명세서 및 첨부된 청구 범위의 사상 및 범위에 포함된다. 본 명세서에 인용된 모든 발간물, 특허, 특허 명세서는 모든 목적을 위해 참조로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (31)

  1. 하기로 필수적으로 구성되는 국소 지방증 감소를 위해 주사가능한 제형:
    (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성(long-acting)의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제(agonist), 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  2. 하기로 구성되는 국소 지방증 감소를 위해 주사가능한 제형:
    (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  3. 하기를 포함하는 국소 지방증 감소를 위해 주사가능한 제형:
    (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  4. 하기로 필수적으로 구성되는 피하 주사에 적합한 약학 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 지방증 감소를 위한 미용 방법:
    (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  5. 하기로 구성되는 피하 주사에 적합한 약학 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 지방증 감소를 위한 미용 방법:
    (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  6. 하기를 포함하는 피하 주사에 적합한 약학 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 지방증 감소를 위한 미용 방법:
    (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  7. 하기로 필수적으로 구성되는 피하 주사에 적합한 약학 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 지방 조직에서 지방분해를 유도하기 위한 미용 방법:
    (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  8. 하기를 포함하는 피하 주사에 적합한 제형을 피하적으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 복부 팽창을 비롯한 윤곽 결손의 심미적 치료를 위한 방법:
    (a) 미용적으로 유효한 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  9. 하기를 포함하는 조성물과 안구 내에 표적된 침착을 접촉시킴으로써 갑상선 안질환의 치료를 위한 방법:
    (a) 지방 조직-감소성 양의 하나 이상의 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 염, 용매화물, 또는 다형체로 필수적으로 구성되는 활성 성분; 및
    (b) 하나 이상의 피하적으로 허용가능한 불활성 성분.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 살메테롤, 포르모테롤, 이들의 염, 용매화물, 또는 다형체인 것인 방법 또는 제형.
  11. 제10항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 살메테롤, 이의 염, 용매화물, 또는 다형체인 것인 방법 또는 제형.
  12. 제11항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 살메테롤 크시나포에이트(xinafoate)인 것인 방법 또는 제형.
  13. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 초 지속성(ultra long-acting)인 것인 방법 또는 제형.
  14. 제13항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 인다카테롤, 이의 염, 용매화물, 또는 다형체인 것인 방법 또는 제형.
  15. 제10항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 포르모테롤 푸마레이트인 것인 방법 또는 제형.
  16. 제12항에 있어서, 제형이 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 양으로 살메테롤 크시나포에이트의 주당 투여량으로 제형화되는 것인 방법 또는 제형.
  17. 제12항에 있어서, 제형이 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 살메테롤 크시나포에이트를 함유하도록 제형화되고, 추가적으로 2주마다 1회로 환자에게 투여되도록 제형화된 것인 방법 또는 제형.
  18. 제12항에 있어서, 제형이 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 살메테롤 크시나포에이트를 함유하도록 제형화되고, 추가적으로 1개월마다 1회로 환자에게 투여되도록 제형화된 것인 방법 또는 제형.
  19. 제12항에 있어서, 제형이 약 5 ng 내지 약 20 ㎍ 사이의 살메테롤 크시나포에이트의 단일 회기 투여량으로 1주마다 1회 환자에게 투여되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 회기 투여량이 살메테롤 크시나포에이트의 적어도 두개 아-투여량으로 분배되고, 각각의 아-투여량이 약 5 ng 내지 약 10 ㎍ 사이의 양인 것인 방법.
  21. 제12항에 있어서, 제형이 약 5 ㎍ 미만의 살메테롤 크시나포에이트의 단일 회기 투여량으로 1주마다 1회 환자에게 투여되는 것인 방법.
  22. 제12항에 있어서, 제형이 환자에게 투여될 때 약 300 pg/mL 미만이거나 이와 동일한 살메테롤 크시나포에이트의 평균 혈액 혈장 Cmax를 제공하는 것인 방법 또는 제형.
  23. 제12항에 있어서, 제형이 환자에게 투여될 때 약 50 pg/mL 미만이거나 이와 동일한 살메테롤 크시나포에이트의 평균 혈액 혈장 Cmax를 제공하는 것인 방법 또는 제형.
  24. 제12항에 있어서, 제형이 환자에게 투여될 때 약 10 pg/mL 미만이거나 이와 동일한 살메테롤 크시나포에이트의 평균 혈액 혈장 Cmax를 제공하는 것인 방법 또는 제형.
  25. 제10항에 있어서, 환자에게 투여될 때 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 혈액 혈장에 비해 지방 조직 내로 선택적으로 분배되는 것인 방법 또는 제형.
  26. 제10항에 있어서, 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 피하적으로 투여될 때 약 0.01 내지 약 0.2 사이의 분배 비율을 제공하는 것인 방법 또는 제형.
  27. 제12항에 있어서, 제형이 포르모테롤 분배 비율 보다 적어도 약 4배 낮은 친유성 지속성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용제의 분배 비율을 제공하는 것인 방법 또는 제형.
  28. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 환자의 턱밑 부위, 환자의 복강 부위, 환자의 고관절, 환자의 대퇴, 환자의 엉덩이 부위, 환자의 등 부위, 환자의 상박 부위, 또는 환자의 가슴 부위 내로 적어도 1회 주사를 포함하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 투여는 환자의 복강 영역 내로 적어도 1회의 주사를 포함하는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 투여는 환자의 복강 부위 내로 적어도 1회 주사를 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 주가가능한 제형은 글루코코르티코스테로이드를 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법 또는 제형.
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