TW201231042A - Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging - Google Patents

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201231042 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案 本專利申請案主張2010年11月24日所申請之i 昧士由 月 < 吳國臨時專利 申請案第61/417,098號的權益，該案以全文弓丨用的 . 的万式併入本 文中。 【先前技術】 化妝品為用來使人體外貌更為出色的物質。傳統上化妝 品包括護膚乳霜、乳液、粉、香水、唇膏、指曱油、眼及臉 部化妝等等。美國管理化妝品的美國食品藥品監督管理局 (FDA)廣泛地將美容視為擬被施用在人體用以清潔、美化、促 進吸引力或改變外貌但不顯著影響身體結構或功能的物質。 儲存於人體中之脂肪會不對稱地累積在身體内，對於某些 個人而s被認為是美容瑕庇。例如’有些人的脂肪可能主要 累積在内臟區域，而其他人則主要累積在皮下組織。性別造 成的差異亦可能為明顯，女性於大腿和臀側部累積脂肪而 男性則累積在腰部。女性累積在大腿的脂肪沈積，其具有皺 折或橘皮“peau d’〇range”外觀，造成所謂橘皮組織（celluHte) _ 的情況。橘皮組織可能與皮膚結構有關，其造成真皮下脂肪 • 疝脫（subdermal fat herniation)，有時被稱為脂肪乳突（adipose papillae) ° 【發明内容】 本文所述的標的為提供用於人類之皮下減肥的美容和醫藥 的單一治療調配物。特別是，本文所述為皮下和經皮之醫藥 160422.doc 201231042 及美容的單一治療調配物和用以治療局部肥胖的 乃/ίτ。本文 亦提供醫藥及/或美容調配物’在某些情況下，用 一 用以減少個體 中之局部脂肪沈積。 在一態樣中，本文提供用以局部減肥的可注射網配物，包 含：（a)活性組分’其基本上由可減少脂肪組織昔 '里 < —或多種 親脂性長效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑 合物或多晶型物所組成；及（b)—或多種皮下可接受之非活性 組分。在另一態樣中，本文提供用於人類患者之減肥的美容 方法，包含皮下投與適於皮下注射的調配物，包含：（a)活性組 分，其基本上由美容上有效之可減少脂肪組織量的一或多種 親脂性長效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑 '或其鹽、^劑 合物或多晶型物所組成；及（b)—或多種皮下可接受之非活性 組分。仍在另一態樣中，本文提供一種用於促使人類患者之 脂肪組織中的脂肪分解的美容方法，包含皮下投與適=皮下 注射的醫藥調配物，包含：（勾活性組分，其基本上由美容上 有效之可減少脂肪組織量的一或多種親脂性長效型選擇性卜2 腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組 成，及（b)—或多種皮下可接受之非活性組分。在一其他態樣 中，本文提供一種用於身體外形缺陷（像是人類患者中的腹部 凸起）之美體治療的方法，該方法包含皮下投與適於皮下注射 的調配物’包含：（a)活性組分’其基本上由美容上有效之可 減少脂肪組織量的一或多種親脂性長效型選擇性卜2腎上腺素 文體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及⑻一 或多種皮下可接受之非活性組分。在.另一態樣中，本文提供 160422.doc

S -4- 201231042 用於治療曱狀腺性突眼症的組合物、調配物、方法及系統， 其藉由使眼中之標靶脂肪沈積接觸組合物，該組合物包含： (a)活性組分，其基本上由可減少脂肪組織量之一或多種親脂 性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物 或多晶型物所組成；及（b) 一或多種皮下可接受之非活性組 分。 【實施方式】 脂肪組織是身體主要的能量貯藏組織。脂肪細胞（或是脂肪 細胞）以三酸甘油酯的形式儲存能量。三酸甘油酯可從脂肪貯 藏中游離出來’以經由激素誘導的三酸甘油酯水解提供熱能 給身體。此過程釋出游離或非酯化脂肪酸及甘油至血液中供 其他身體組織使用。三酸甘油酯自脂肪貯藏的分解被稱為脂 肪分解（lipolysis) ^新脂肪細胞的生長亦會發生，其被稱為脂 肪生成（adipogenesis) ^控制身體内脂肪分解之主要的神經傳 導物質為兒茶酚胺類（catecholamines)腎上腺素（epinephrine)和 正腎上腺素（norepinephrine)。脂肪組織有β_ι、2及3腎上腺素 受體和α-2腎上腺素受體。於脂肪組織中ρ_腎上腺素受體促效 劑（β·月上腺素促效劑”）結合至β-腎上腺素（“β”）受體造成脂肪 細胞的脂肪分解。β-腎上腺素受體的活化亦抑制脂肪生成。 於人類中’ β-2受體在脂肪細胞表面上含量最高且為受β_腎上 腺素受體刺激的脂肪分解之主要的介質。由β_腎上腺素促效 劑所刺敖的脂肪分解由腺苷酸環化酶（adenylate eyclase)居中 調解並增加環腺苷單磷酸（cyclic aden〇sine m〇n〇ph〇sphate(環 AMP, cAMP))的形成。 I60422.doc 201231042 長效型β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙美特羅（Salmeter〇i) 和福莫特羅（formoterol) ’可經由結合至β受體造成脂肪細胞的 月曰肪刀解，以減少局部脂肪沈積或脂肪組織區域。然而，長 政型β-2腎上腺素受體促效劑的使用伴隨可能的副作用。例如 長效型β-2腎上腺素受體促效劑的使用可能造成心血管問題， 諸如〜絞痛、向血壓或低血壓、心跳過速、心悸及心律不 整。因此，雖然長效型β_2腎上腺素受體促效劑可減少局部脂 肪沈積和脂肪組織區域’它們亦可能造成心率增加和心博。 經發現，相較於其他長效型β-2腎上腺素促效劑，皮下投與 適量的某些親脂性長效型選擇性ρ_2腎上腺素促效劑，在有限 之全身性暴露的同時可減少局部脂肪沈積。此結果的一個可 肊原因在於某些長效型β_2腎上腺素受體促效劑的親脂性質使 件其選擇性A g己到才目對於血装的脂肪組織中。$入皮下脂肪 織的某二長效型β_2腎上腺素受體促效劑之親脂性至少對於 1效劑之全身性相對低量做出部份貢獻。經皮下或經皮注射 投^本文所述之適量親脂性長效型Μ腎上腺素受體促效劑可 在^療上有效減少局部脂肪沈積及/或脂肪組織，並且使得造 、, ^ W作用的風險降低。更確切地，本文所述的調配物 係經調配作為皮下或經皮投與，而非全身性投與。據此，本 述的調配物和4療方法係經設計為用來減少皮下脂肪組 ’哉其不同於内臟（全身性）脂肪。 特定術語彙編 如本文所用的“美容上有效的，，係指足夠含量的試劑(例如選 擇1·生長效型及長效型p_2促效劑），其會在治療的局部位置上改 160422.doc

S _ 6 - 201231042 效的，，量為了右 親難及長效御·2促關之“美容上有 的：里為：有效達成在美容上所想要之改善的含量。應了： ’疋於5午多因子(包括例如年齡、重量、個體一炉狀 ，治療的狀況、被治療狀況的嚴重性及指定 奋上有效的，，量在個體與個體之間會有所不同。 、 如本文所用的“美體治療，，或“美容治療”係指為改 的任何治療。美體治療的方法係指在治療:： : 改。視覺外表的方法，其藉由在治療的局部位置上 可改善美容外表之治療上有效量的試劑（例如選擇性、長 效型及長效型Μ促效劑）。如本文所用，身體外形缺陷的美體 治療係指為達成更自㈣在美容上所想要的身體曲線所實行 的任何治療。 如本文所用的“減少脂肪組織，，量係指足夠含量的需要用來 減少脂肪組織的親脂性長效型β_2腎上腺素受體促效劑。應了 解的是’足以減少脂肪組織的含量在個體與個體之間會有所 不同’這是由於親脂性長效型β·2腎上腺素受體促效劑之代謝 作用的差異，以及年齡、重量、個體一般狀況、被治療狀況 的嚴重性及指定醫師的判斷的緣故。 如本文所用的“甲狀腺性突眼症，，或“葛列夫氏眼病變 (Graves，Opthamolopathy)，’ 或“甲狀腺相關眼疾（T^oid-associatecl orbitopathy)，， 或“ 葛列夫 氏眼疾 （〇】駕,3 orbitopathy)”係指一種眼睛病況，其特徵在於下列的一或多 種：眼眶組織中的腫脹；一或兩個眼球突出（亦稱為突眼 (exophthalmos));突出（proptosis，也就是目良睛看起來向外凸 160422.doc 201231042 起）。在不党理論所限制下，一般相信，甲狀腺性突眼症的臨 床症狀及徵兆可從機制上解釋為骨性眼眶（b〇ny 〇rbit)中明顯 之組織體積的增加。擴張的眼眶組織進一步造成眼球的位移 及損害靜脈和淋巴液自眼眶中的流出。這些改變與發炎之細 胞因子（cytokines)及其他介質的局部產生的結合造成突出、眼 目匚周圍水腫、結膜紅斑（conjunctival町如聊)及/或結膜水腫 (chemosis) ° “實質上不含’’特定化合物或物質的調配物係含有等於或少 於微量或疋在治療上或美容上無意義含量之特定化合物或物 質的έ量例如貫質上不含”糖皮質類固醇的調配物含有等 於或少於微量或是在治療上或美容上無意義含量之糖皮質類 固醇的含量。 士本文所述的|得造成心血管副作用的風險降低或降至最 低”的含量係'指所用的親脂性長效膝2腎上腺素受體促效劑不 會造成臨床上顯著之心血管副作用的含量。應了解的是，所 用的含量在個體與個體之間會有所 _ θ , ^ Α 官负尸/r不冋，廷是由於親脂性長 效型β-2腎上腺素受體促效劑之代謝作用的差異，以及年齡、 重量、個體一般狀況、被治瘠妝 散η縻狀况的戚重性及指定醫師的 斷的緣故。 “血_ ”係指於個體的血毁中物質(諸如治療劑)的濃度。 需了解的是’由於治療劑的代謝作用的變化性，治療劑的血 漿濃度在個體之間會有很多倍的差里。 ,、 根據一態樣，長效型 β-2腎上腺素受體促效劑之血漿澧 ，辰度在個體與個體之間會有所 不同。同樣地，在一些實施例令， 省如最大血漿濃度值（Cmax) 160422.doc 201231042 2到達最大血漿濃度的時間值(τ一或血漿濃度時間曲線下的 〜面積值（AUC)在個體與個體之間會有所不同。由於這樣的變 化=，,’構成親脂性長效型β·2腎上腺素受體促效劑之“治療上有 效量”所必要的含量在個體與個體之間會有所不同。需了解的 是’在-些實施例中，當揭示對於個體群組的平均血漿濃度 時’此等平均值包括實質變異。 “藥效學”係指可決；t所觀察到的與作用部位的藥物濃度相 關之生物反應的因子。 “藥物動力學”係指可決定在作用部位之適當藥物濃度的達 成及維持的因子。 八可測量的血漿濃度”，通常以測量每毫升（社）、分升肌)或 ,()之血漿中3有毫克（mg)、微克（叫）或毫微克（ng)之投藥 後被吸收進入血流中之治療劑來描述血漿濃度。於此領域的 人員能夠度量親脂性長效型β _ 2腎上腺素受體促效劑的血锻濃 度0 一些實施例包含親脂性β腎上腺素促效劑的純光學同分異構 體，其可改善脂肪分解及脂肪生成的抑制，並使得造成潛在 心血管副作用的風險降低。在一些實施例中，這些純光學同 刀異構體可允3午调配物包含較大裝填量的活性組分，例如排 除不具有生理作用、較少生理仙、負面作用及/或逐漸損害 生理作用的一或多種同分異構體。移除外消旋混合物中之不 想要的組分可分離出活性同分異構體（或高活性異構體），從而 絰由移除非活性成分來提供更多高活性異構體裝填至特定調 配物中。 160422.doc 201231042 個为子的兩個立體源中心一般產生兩種非對映異構體， 在本文中稱為（/?*』*)和以及它們的對映異構體。非對 映異構體為立體同分異構體但不是對映異構體，換言之，一 個非對映異構體的鏡像無法和另一個非對映異構體重疊。對 映異構體為互為鏡像的立體同分異構體。外消旋物為1:1之對 映異構體的混合物。非對映異構體之對映異構體被指 為（足/〇和（sj)對映異構體，其互為鏡像，因此具有一些共同 的化學及物理性質，例如熔點。相似地，（足α和（iS，幻同分異 構體為（λ*』*)對映異構體的對映異構體。舉例來說，一些實 施例包含親脂性β-2促效劑的純光學同分異構體，例如沙 美特羅。 另外，在一些實施例中，長效型選擇性ρ_2促效劑為親脂 性，從而提供在脂肪組織中具活性的醫藥及/或美容調配物。 在一些實施例中，親脂性促效劑為沙美特羅。在進一步或另 外貫施例中，沙美特羅的親脂性延長暴露於脂肪組織中。在 一些實施例中，試劑不是沙美特羅，但和沙美特羅具有相似 的親脂性。 相較於其他長效型β·2腎上腺素受體促效劑（像是例如福莫特 羅（formoterol))，沙美特羅具有高脂質溶解性，而可延長其於 脂肪組織中及/或於一或多種脂肪細胞中的滯留時間。皮下調 配物的一些實施例包含高親脂性卜腎上腺素促效劑，其可降 低或消除因於脂肪組織中分配及隔離（seUqestrati〇n)而對於緩 釋或控釋載體的需要，從而延長治療作用。在一些實施例中 係使用具有至少約1000或至少約10,000對於1之油-水分配係數 160422.doc •10·

S 201231042 沙美特羅的親脂性為高 々丁胺醇為一種短效型 的親脂性β-腎上腺素促效劑。例如， 於沙丁胺醇（albuterol)至少1〇 〇〇〇倍， 親水性β腎上腺素促效劑。 “治療期間，，係被界定為Α奉土 + 期，苴名串去愈以 處於醫師看護或指導的時 去月^在患者與患者之間會有所不同，且可能取決於投與串、 者之親脂性長效型β_2腎上腺去為 ' 月腺素又體促效劑的代謝作用的差 ^年齡、重量、個體-般狀況、被治療狀況的嚴重性及指 U師的判斷。在—些實施财，治療期間包含介於！週和52 週之間、多於52週或介於…〗之間的任何週數。 “每週劑量，，為在-週期間投與患者之活性組分的總量。例 如在-週期間給與多於單次投藥的情況中，每週劑量為在該 週期間發生的每次投藥十提供給患者的活性組分總量。 “給藥週期”為在一段期間&與患者之劑量的頻率。 單人劑s為單次就診期間由醫護人員投與至患者的活性 組分總量，或是在自行投藥的情形下，單次劑量為患者單次 自行投藥之活性組分總量。 在一些實施例中，單次劑量經分為較小的量並以一或多份 亞劑里投與至患者。在一些實施例中，每份“亞劑量，，為藉由 /主射（例如使用注射器）經皮下傳送至患者’或是經皮投與至患 者0 词組“患者”和“個體”在本文中可交換使用。在一些實施例 中’患者或個體為人類。在其他或是另外的實施例中，患者 或個體為動物。在一些實施例中，動物為人類、常見的家庭 寵物’包括例如貓或犬，或動物界中的物種。在一些實施例 160422.doc -11- 201231042 中，患者為非鼠科的動物。 親脂性、選擇性及長效型P-2腎上腺素受體促效劑 在一態樣中，本文提供適用於皮下或經皮投藥的醫藥及/或 美容調配物，以及包含皮下或經皮投與醫藥及/或美容調配物 至患者的治療方法（包括所有本文所述的治療方法）^在一此實 施例中，醫藥及/或美容調配物包含用於局部減肥之可注射的 調配物，其基本上由下列所組成：（a)活性組分，其基本上由 可減少脂肪組織量之一或多種親脂性長效型選擇性腎上腺 素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及沙) 一或多種皮下可接受之非活性組分。在進一步或另外實施例 中，本文提供之調配物包含用於局部減肥的可注射的調配 物’由下列所組成：⑷活性組分，其基本上由可減少脂肪組 織量之一或多種親脂性長效型選擇性P_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及（b)一或多種皮 下可接受之非活性組分。在其他或另外的實施例中，本文提 供之調配物包含用於局部減肥的可注射的調配物，包含:⑷活 性組分，其基本上由可減少脂肪組織量之—或多種親脂性長 效5L選擇性β_2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多 晶型物所組成；及(b)一或多種皮下可接受之非活性組分。在 本文所述之方法與調配物的特定實施例中，可注射調配物實 質上不含糖皮質類固醇。 在些實施例中’本文提供醫藥及/或美容調配物和包含投 與醫藥及/或美容調配物至患者的治療方法，纟中調配物為適 於皮下投藥。在進-步或另外實施例中，醫藥及/或美容調配 160422.doc

-12- S 201231042 物係適於經皮投藥。 在二實施例中，醫藥及/或美容調配物包含親脂性長效型 選擇性β-2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、光學同分異構體、 外消旋物、溶劑合物或多晶型物。例如，在一些實施財， 親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑為沙美特羅（包括 各種鹽形式，諸如昔美酸鹽）。在進—步或另外實施例中親 脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑為福莫特羅（包括各 種鹽形式，諸如富馬酸鹽及糠酸鹽）。 在其他實施例中，醫藥及/或美容調配物基本上由親脂性長 效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、光學同分異構 體、外消旋物、溶劑合物或多晶型物所組成。 在一態樣中，本文提供適於皮下或經皮投藥的醫藥及/或美 容調配物，包含親脂性長效型選擇性^腎上腺素受體促效 劑，包括例如沙美特羅或2_(羥甲基）_4·{1_羥基_2_[6_(4苯丁 氧基）己基II基]乙基}紛、或其鹽類、光學同分異構體、外消 旋物、溶劑合物或多晶型物’而當以適當含量被使用且經皮 或皮下投與時，可在有限的全身性暴露的同時提供用於減少 局部脂肪沈積及/或脂肪組織的治療作用，而使得造成心血管 副作用的風險降低。在-實施例中為用於減少脂肪組織及/或 減少局部脂肪沈積之皮下或經皮製劑，包含可減少脂肪組織 量之親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素促效劑，其中當經皮下 或經皮投與時調配物不會導致全身性高含量。在另一實施例 中，親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑為沙美特 羅。仍在另一實施例中，促效劑為沙美特羅之多晶型物，像 160422.doc -13· 201231042 =例如夕晶型物！和„。此種皮下或經皮的製劑提供需要用來 ^月日肪組織及/或減少局部脂肪沈積之所需的沙美特羅組織 ，度’並且同時使得造成通常與β_2腎上腺素受體促效飢包括 ”他長效型上腺素受體促效劑）之投#相_作料風險 ^最低或降低1外，皮下或經皮製劑中沙美特羅的使用 料供治療上有效劑量，同時不會產生當使用其他長效型Μ 腎上腺素受體促效劑時（像是例如福莫特羅）所發現之相對高的 全身性含量。 ^另-態樣中’本文提供適於皮下或經皮投藥之醫藥及/或 美容調配物及包含皮下或經皮投與醫藥及/或美容調配物至患 者的治療方法（包括本文所述之所有治療方法），其中醫藥及二 或美容調配物包含β_2腎上腺素受體促效劑。 ’、 在-些實施例中，本文提供醫藥及/或美容調配物及治療方 法’包含β·2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、光學同分異構 體、外消旋物、溶劑合物或多晶型物，其特徵為下列特性中 的至少一者：親脂性；β_2腎上腺素受體的選擇性丨及長效 型。在-些實施例中’ 上腺素受體促效劑為卜2腎上腺素 受體選擇性。在進-步或另外實施例中，卜2腎上腺素受體促 效劑為親脂性H步或另外實施例中，β_2腎上腺素受體 促效劑為長效型。 在一些實施例中，β·2腎上腺素受體促效劑為班布特羅 (bambuterol)、比托特羅（bit〇lter〇i)、漠沙特羅（br〇xater〇i)、 卡布特羅（carbuterol)、卡莫特羅（carm〇ter〇1)、克崙特羅 (clenbuterol)、異 丁特羅（ibuter〇1)、磺醯特羅（sulf〇nter〇i)、異 160422.doc • 14 -

S 201231042 丙腎上腺素（isoproterenol)、曲托啥紛（trimetoquinol)、福莫特 羅、脫福莫特羅（desformoterol)、海索那林（hexoprenaline)、 異丁特羅、茚達特羅（indacaterol)、異他林（isoetharine)、異丙 腎上腺素（isoprenaline)、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇 (levalbuterol)、奥西那林（metaproterenol)、π比庫特羅 (picumeterol)、°比布特羅（pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、 瑞普特羅（reproterol)、利米特羅（rimiterol)、沙丁胺醇 (salbutamol)、沙美特羅、項S莲特羅、特布他林（terbutaline)、 曲托啥紛、妥洛特羅（tulobuterol)、TA-2005(8-經基-5-((1尺)-1-羥基-2-(N-((lR)-2-(4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基-)氨基）乙基）-喹 啉酮鹽酸鹽）、QAB-149(諾華）、TA-2005、GSK-159797 或 GSK-642444、或其鹽、光學同分異構體、外消旋物、溶劑合 物或多晶型物。 在一些實施例中，β-2腎上腺素受體促效劑為長效型並選自 於沙美特羅、福莫特羅、班布特羅或克奋特羅。在進一步或 另外實施例中，β-2腎上腺素受體促效劑為超長效之特定類型 的長效型。在一些實施例中，超長效型β-2腎上腺素受體促效 劑選自於茚達特羅、卡莫特羅、QAB-149、CHF-4226、ΤΑ-2005、GSK-159797及 GSK-642444。 在一些實施例中，本文提供醫藥及/或美容調配物，包含活 性組分，其基本上由可減少脂肪組織量之親脂性長效型選擇 性β-2腎上腺素受體促效劑或其鹽、光學同分異構體、外消旋 物、溶劑合物或多晶型物所組成，及至少一種皮下或經皮可 接受的非活性組分。在一實施例中，親脂性長效型選擇性β-2 160422.doc -15- 201231042 腎上腺素受體促效劑選擇性地分配到相對於血漿的脂肪組織 中。 在另一實施例中，親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促 效劑為沙美特羅（±2-(羥甲基）_4-[1-羥基-2-[6-(4-苯丁氧基）己 基氨基]乙基]-酚、CAS編號94749-08-3，於下以化合物丄顯 示）。

在其他實施例中，親脂性、長效型、選擇性β_2促效劑為沙 美特羅之多晶型物。在其他實施例中，多晶型物為多晶型物工 或II。在其他實施例中，調配物使用沙美特羅多晶型物之混合 物。仍在另一實施例中，親脂性長效型選擇性ρ_2腎上腺素受 體促效劑的鹽為昔美酸鹽。在一些實施例中，親脂性長效型 選擇性β-2腎上腺素受體促效劑為昔美酸沙美特羅。 一些實施例經由使用醫藥及/或美容組合物來提供腎上腺素 的調節，包含皮下或經皮投與可減少脂肪組織及親脂性、長 效型選擇性β-2受體促效劑的活性組分，其可單獨投與（作為單 一試劑療法）或與至少一種第二活性組分組合投與（作為組合療 法）。因此，在一些實施例中，醫藥及/或美容調配物（及本文 提供之相對應的治療方法）基本上由親脂性、長效型、選擇性 β-2促效劑（例如沙美特羅）、生理上可接受的鹽、光學同分異 構體、外消旋物、溶劑合物、多晶型物或其等組合所組成，、 其中調配物適合用於皮下或經皮投藥。在進一步或另外實施 160422.doc jg

S 201231042 例中’醫藥及/或美容調配物包含親脂性、長效型、選擇性卜2 促效劑（例如沙美特羅）、生理上可接受的鹽、光學同分異構 體、外消旋物 '溶劑合物、多晶型物或其等組合，及至少一 種第二活性組分’其中調配物適合用於皮下或經皮投藥。 於一些實施例中使用親脂性、長效型、選擇性β_2促效劑（例 如沙美特羅)。在其他實施例中’ Ρ_2促效劑的鹽、光學同分異 構體、外消旋物、多晶型物及/或溶劑合物具有所要的活性， 因而提供於本文中。除非特別指明，否則提及活性組分（例如 沙美特羅）係、包括該化合物本身以及生理上可接受的相似物、 鹽、光學同分異構體、外消旋物、多晶型物、溶劑合物或其 組合。 在一些實施例中，沙美特羅被用於組合物和本文所述的方 法中。取決於組織，沙美特羅會顯出部分促效劑活性，一般 相信其可降低受體的脫敏作用，a會限制抑制蛋白（arre叫 的訊息傳遞，而產生較少的受體向下調節作用。在一些實施 例中’"美特羅以其生理上可接受的鹽、光學同分異構體、 外4旋物/合劑合物及/或多晶型物呈現。適宜之沙美特羅的 生理上可接受的鹽包括（但不限於）自無機或有機酸衍生的酸加 成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二 酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4_曱氧基苯甲酸 鹽、2-羥基苯曱酸鹽、4_羥基苯曱酸鹽、仁氯苯曱酸鹽、對曱 苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水揚酸鹽、乙酸鹽、富 馬酸鹽、琥轴酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、丙2 酸鹽（tricarballylate)、羥基萘羧酸鹽、卜羥基_2_萘羧酸鹽、弘 160422.doc -17- 201231042 羥基-2-萘叛酸鹽、油酸鹽、其組合等等。在一些實施例中， 沙美特羅以1-經基-2-萘缓酸鹽（經基蔡甲酸鹽，亦稱為昔美酸 鹽）來提供。 ' 給藥 在-些實施例中，脂肪組織長期暴露於腎上腺素劑，特別 是β-腎上腺素堂體促效劑’會經由受體磷酸化作用和隔離作 用造成受體脫敏。這料用限制腎上腺素調節組合物治齡 肪組織的能力，並造成對於所要的脂肪分解及抗脂肪生成作 用之藥效漸減效應（tachyphyk^，纟為—種在最初劑量投藥 後身體經歷對於促效劑之快速減低反應的狀況，結果是，在 脂肪組織長期暴露於β.腎上腺素受體促效劑的某些情況下， 腎上腺素受體促效劑的治療效果為短暫的。 短效型Μ促效劑的重複投藥時常導致藥效漸減效應。然 而’沙美特羅在-些系統中顯出部分ρ_2受體促效劑活性，立 可降低伴隨脂肪細胞㈣暴露於完全腎上腺素受體促效劑發 生的脫敏作用。相較於短效終2促效劑，在投藥後脂肪分解 發生的時間亦為較長’目為親脂性、長效型選擇性卜2促效劑 具有較長的半衰期。較長半衰期和活性的組合可減少本文所 提供之醫藥及/或美容組合物之投藥所需的頻率及總劑量。因 此在#«實施例中，並不需要組合物的每日投藥或多於一 人的每日杈藥。在一些實施例中，本文提供經皮下或經皮投 一的可減y知肪組織之親脂性、長效型選擇性卩促效劑，其 ’4出對於β-2受體之較高的選擇性，並且在較低的劑量及/或較 不頻繁的劑s下’允許實質上與較低選擇性β.2促效劑相似的 160422.doc

-18- S 201231042 療作用再者，較有選擇性之β_2活性可限制心臟和其他全 身性副作用，在心臟副作用的情況中，其時常為心臟中Μ受 體刺激所引起。在—此奢始仓丨tb 在些貫施例令，所提供者為親脂性、長效 型β:足效劑之皮下或經皮調配物，其提供卜2受體選擇性同時 . 可使得造成心臟或全身性副作用的風險降低。 . 本文提=適於皮下或經皮投藥的醫藥及/或美容調配物。 在—實施例中，本文提供之醫藥及/或美容調配物適於皮 下注射，並提供體積至多約2〇灿（包括例如約〇1 ‘、約 mL、約0.5 mL、約〇 7紅、約i 〇灿、約}」‘、約^ $ mL、約2 mL、約2.5 mL、約3社、約3 $虹、約4紅、約$ mL、約6mL、約7mL、約8 mL、約9虹或從約〇」虹至約 mL的任何其他體積）之與皮下投藥相容的賦形劑。在一些實施 例中，注射體積經提供介於約〇」mL至約2〇机、約〇·2 ‘至 約15mL、約〇.3mL至約1〇mL、約〇 4mL至約7社、約〇 5 mL至約5mL、約〇.6mL至約4社、約〇7社至約3灿、約〇 8 mL至約2 mL或約i mL的範圍内。在一些實施例中，賦形劑的 濃度保持低於1%(例如約0.05%、約〇 2%、約〇 3%、約〇屬、 約〇篇、'約〇.6%、約〇·8%或從約〇〇5%至少於約⑼的任何其 他濃度）。在特定實施例中，賦形劑濃度介於約〇〇ι%至約 1%、約〇.〇5%至約0.9%、約〇.2%至約〇 8%、約〇州至約 0-7%、約〇.4°/。至約0.6%或約〇_5%之間。 週期性給藥時程（Periodic Dosing Schedule) 本文提供之調配物及治療方法的另一態樣為週期性給藥時 程。給藥週期為在一段期間投與患者之單次劑量的頻；。、例 160422.doc -19- 201231042 在。實施例中’給藥週期為每週一次，因此在這些情形 二患者會每週接受一次的單次劑量。在進一步或另外實施 中：給藥週期為每週2_7次(包括介於2和7之間的任何區間 )母週3-6次（包括介於3和6之間的任何區間數）、或每週* ^天。在—些實施例中’給藥週期為每月⑴次（包括任何 "於1和4之間的任何區間數 J双』母月2至3次、或每月一或兩 夂° —些實施财，㈣週期為每年1至52:欠（包括任何介 於1至52之間的任何區間數）。 任仃” 2給藥週期為每週兩次的-些情形中，在該週期間，患者 會接受兩份個別的單次劑量之半量（其Μ約相等份或不相等 ^ °㈣地’在給㈣期為每週七次的—些情形中，相較於 文所提供者’將投與至患者之每單次劑量的活性組分量分 ;二如另一㈣，在給藥週期為每月-次的某些情況 下〜者母月會接受如本文提供之含量的4倍之單次劑量。 次劑量（Session Dose) /文提供之調配物和治療方法的另—態樣為次劑量給藥。 為單次就診期間由醫護人員投與至患者的活性组 二〜里，或是在自行投藥的情形τ，其為患者—次自行投藥 技，活性組分含量。本文提供之單次劑量的含量係基於每週 -人的給樂週期，且如本所提供，對於不同於每週一 藥週期可調整其含量^ 、'° ^一態樣中係包括某些治療方法，包含投與本文所述之醫 樂及/或美容調配物，所提供者為醫藥及/或美容調配物，盆中 親脂性長效型選擇性Μ腎上腺素受體促效劑以 ' 160422.doc

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促效劑、或其鹽、光 ，一 〜丁丨·Μ刀—兴偁體、^ 溶劑合物或多晶型物之單次劑量 親脂性、長效型選擇性β-2促效劑 、外消旋物、溶劑合

酸沙美特羅以每週一次的給藥週期來投與， ，並以本文所提供 之單次劑量投與至患者。 在一些實施例中，單次劑量的昔美酸沙美特羅每週一次以 如下的含量來投與：介於約20 pg和約5 ng、介於約2〇叫和約 25 ng、介於約20 pg和約50 ng、介於約20 和約75 ng、介 於約20 和約1〇〇 ng、介於約20 和約125叫、介於約2〇

Mg和約150 ng、介於約20 和約175 ng、介於約20 pg和約 200 ng、介於20 pg和約225 ng、介於約20 pg和約25 0 ng、介 於約20 pg和約275 ng、介於約20 pg和約3 00 ng、介於約20 μδ 和約325 ng、介於約19 pg和約350 ng、介於約19 pg和約375 ng、介於約18 pg和約400 ng、介於約18 pg和約425 ng、介於 約1 8 pg和約45 0 ng、介於約1 8 pg和約475 ng、介於約1 8 pg和 約500 ng、介於約17 pg和約525 ng、介於約17 pg和約550 ng、介於約17 pg和約575 ng、介於約17 pg和約600 ng、介於 約17 pg和約625 ng、介於約17 |ig和約650 ng、介於約16 pg和 約675 ng、介於約15 pg和約700 ng、介於約14 pg和約725 ng、介於約Π pg和約750 ng、介於約13 pg和約77 5 ng、介於 約13 pg和約800 ng、介於約12 pg和約825 ng、介於約11 pg和 160422.doc -21 - 201231042 約850 ng、介於約10 pg和約875 ng、介於約9叫和約900 ng、 介於約8 pg和約920 ng、介於約7 pg和約940 ng、介於約6 pg 和約950 ng、介於約5 pg和約960 ng、介於約4 和約98〇 ng 或是介於約3 pg和約1 pg。在一些實施例中，欲被投與之親脂 性、長效型選擇性β-2促效劑為沙美特羅，且欲被投與的可減 少脂肪組織量之沙美特羅為每週少於約5 。 在特定實施例中，所提供者為經調配成為提供每日劑量之 親脂性、長效型選擇性β-2促效劑的醫藥及/或美容調配物。在 一些實施例中，欲被投與的親脂性、長效型選擇性Ρ_2促效劑 為沙美特羅，且欲被投與的可減少脂肪組織量之沙美特羅為 約0.001 Mg/day至約 1000 pg/day，例如約〇1 pg/day至約 1〇〇 Mg/day、約 1 ^/day 至約 1〇〇 Mg/day、約 1〇 叫/(1叮至約 ι〇〇 gg/day、約50吨/day至約100 gg/day，或從約〇 〇〇1㈣切至 約1000 pg/day之任何其他劑量的沙美特羅。在一些實施例 中’欲被投與的親脂性、長效型選擇性β_2促效劑為沙美特 羅，且欲被投與的可減少脂肪組織量之沙美特羅為提供每週 少於約5 pg之每日劑量。 亞劑量給藥 在某些情況下，以亞劑量將單次劑量投與至患者（例如經由皮 下注射、經皮施用、或其他方法）。因此，在另 '態樣中係包 、某一匕“又與本文所述之醫藥及’或美容調配物的治療方 、、彳提（、者為4藥及/或美容調配物，其中親脂性長效型選 擇=β-2腎上腺素受體促效劑以至少兩份亞劑量來提供。在— 些實施例中’在單週期間以單次提供給患者所有的亞劑量。 160422.doc

S -22· 201231042 在進一步或另外實施例中， « /. . ^ 係包括某些包含投與本文所述的 4樂及或美各調配物的 量來提供，蕤以”- 至少兩份亞劑 θ $週期間於單次提供給患者所有的亞劑 在=一步的實施例中，提供給患者至少兩份亞劑量。 . 纟旦些月施例中’提供給患者-或多份亞劑量，其令每份 .2 = Μ含親純長效型選擇師·2腎上腺素受體促效劑之 =體:早注射劑。例如在_些實施例中，本文提供醫藥及/或 物及包含投與醫藥及/或美容調配物的治療方法，其 中親脂性長效型選擇性Ρ_2腎 脲f又體促效劑以下列含量提 供給患者：約單份亞劑詈、、 至夕为2伤亞劑量、至少約3份亞 劑量、至少約4份亞劑晉、 曰 乂，力5伤亞劑量、至少約6份亞劑 置、至少約7份亞劑量、至少約8份亞劑量、至少約9份亞劑 量、至少約10份亞劑量、至少約η份亞劑量、至少約12份亞 劑量、至少約"份亞劑量、至少約14份亞劑量、至少約⑽ 亞劑量、至少約16份亞劑量、至少約17份亞劑量、至少㈣ 份亞劑量、至少約19份亞劑量、至少約2〇份亞劑量、至少約 2U分亞劑量、至少約22份亞劑量、至少約糾亞劑量、至少 約24份亞劑量、至少約25份亞劑量' 至少約⑽亞劑量、至 少約27份亞劑量、至少約28份亞劑量、至少約Μ份亞劑量、 至少約30份亞劑量、至少約31份亞劑量、至少約32份亞劑 量、至少約33份亞劑量、至少約34份亞劑量、至少㈣份亞 劑量或是多於約35份亞劑量。在進一步或另外實施例中，親 脂性長效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑以下列含量提供认 患者：約！至約35份亞劑量、約2至約32份亞劑量、約3至約^ 160422.doc -23- 201231042 伤亞劑量、約5至約28份亞劑量、約7至約27份亞劑量、約9至 力26伤亞劑里、约】】至約25份亞劑量、約12至約24份亞劍 里、約】4至約23份亞劑量、約16至約22份亞劑量、約】7至約 21份亞劑量或是約丨8至約2〇份亞劑量。 在一些實施例中，每份亞劑量以相等含量投與至患者，例 汝在單-人劑量為約2〇㈣之昔美酸沙美特羅並以2〇份亞劑量傳 送給患者的一些情形下，每份亞劑量含有約1以之昔美酸沙 美特羅鹽。在其他情形下，單次劑量為約500 ng並以22份亞劑 量傳送給患者，則每份亞劑量含有約22或23叫之昔美酸沙美 特羅。仍在進一步的情形下，指定醫師會投與或者患者可自 行投與針對投與之每份亞劑量以不相等且不同之含量的亞劑 量 0 •在一些實施例巾’如本所述，至少兩份亞劑量的昔美酸沙 美特羅以單次劑量M由皮下注射至患者腹部區域來投與至該 …者在這些貫施例的一些中，每份亞劑量自距離最接近的 第二亞劑量為約2-6 cm處被施用至患者。在其他實施例中，每 份亞劑量自距離最接近的第二亞劑量為約4 cm處施用至患 者。 在些實施例中，亞劑量係經由例如皮卞或經皮注射投與 至個體的非内臟的脂肪沈積區（包括例如皮下脂肪）。本文所述 調配物在—些實施例中為有用的’包括（但不限於）膝蓋内側 區域上身的中至上區（包括三頭肌區）、頦下區（包括下巴下 方區’例如肉其被理解為於患者頦下區之多肉的皮膚 抵）腹。p、髖部、大腿部内側、大腿部外側、臀部及患者的 160422.doc

S •24- 201231042 上臂部、下背部、上背部及胸部。 医在某些實施例中，所提供者為醫藥及/或美容調配物及包含 醫樂及/或美容調配物的治療方法，醫藥及/或美容調配物經調 配為可提供如下含量之亞劑量的昔美酸沙美特羅：介於約 Mg和約1 ng、介於約20 pg和約2 ng、介於約2〇叫和約3叫、 介於約20叫和約4 ng、介於約2〇以和約5 ng、介於約2〇㈣和 約6 ng、介於約20 pg和約7 ng、介於約15叫和約8叫、介於 勺10 pg和約9 ng、介於約5 和約1 〇 ng、介於約i叫和約12 ng、介於約900 ng和約14 ng、介於約80〇 ng和約16 ng、介於 約700 ng和約18 ng、介於約6〇〇 ng和約2〇叫、介於約55〇 % 和約22 ng、介於約500 ng和約24 ng、介於約450 ng和約26 ng、介於約400 ng和約28 ng、介於約350 ng和約30 ng、介於 約300 ng和約32 ng、介於約250 ng和約34 ng、介於約2〇〇叫 和約36 ng、介於約150 ng和約38 ng、介於約125 ng和約4〇 ng、介於約1 〇〇 ng和約42 ng、介於約9〇 ng和約44 ng、介於約 80 ng和約46 ng、介於約75 ng和約48 ng、介於約70 ng和約50 ng、介於約69 ng和約51 ng、介於約68 ng和約52 ng、介於約 67 ng和約53 ng、介於约66 ng和約54 ng、介於約65 ng和約55 ng、介於約64 ng和約56 ng、介於約63 ng和約57 ng、介於約 62 ng和約58 ng、介於約61 ng和約59 ng或是約60 ng。 在一些實施例中’本文提供醫藥及/或美容調配物及包含投 與醫藥及/或美容調配物的治療方法，該調配物經調配為可提 供如下含量之亞劑量的昔美酸沙美特羅：等於或少於約2〇 pg、等於或少於約19 gg '等於或少於約18叫、等於或少於約 160422.doc -25· 201231042 Η μ§、等於或少於約16 於…g、等於或少於約Ι3μ"=約15以、等於或少 或少於仙Μ、等於或少於約 ^於約12㈣、專於 於或少於約8叩、等於或少於約^於或少於約9叫、等 於或少於約、、等於或少於:1於或少於約心、等 於或少於約、、等於或少於約1μ 了或少於約3料、等 ^ ^ /h ^ 、、 μ§、荨於或少於約 975 ng、 1 =:5: ng、等於或少於約〜等於或少於約 少於約825 ng、等於或小J專於或少於約―、等於或 等於弋丨 、一夕；、’’’ 8〇0 ng、等於或少於約775 ng、 二於或，於約〜等於或少於約725 ng、等於或少於約 少^^ 少於約675叫、等於或少於約㈣T等於或 夕於、.勺625 ng、等於戋少於的 cnn 也 飞夕於約525 ng、等於或少於約 少於二25於或^於約475叫、等於或少於約45° ng、等於或 =〜等於或少於約_ng、等於或少於 、 專於或少於約咖ng、等於或少於約325叫、等於或少於約 二〜專於或少於約275 ng等於或少於 Π2,25 "、等於或少於約〜等於或少於約心^ 二'於約150 ng、等於或少於約⑵叫、等於或少於賴。 g於或 > 於約75 ng，。Γ等於或少於約5〇叫，扣等於或少於 ::5 ng、等於或少於約2〇 ng、等於或少於㈣吨、等於或 乂 ：約10ng、等於或少於約5 %或是等於或少於約1叫。 經由皮下投藥以供脂肪組織治療的沙美特羅之適宜組織濃 X括從、勺1 pM至約1〇〇 μΜ ’例如約〇 〇1州至約5〇㈣、〇 $ 160422.doc

S ,26- 201231042 μΜ至”’勺50 μΜ、約2.0 μΜ至約50 μΜ、約5 μΜ至約50 μΜ、約 10 μΜ至約50 μΜ'約20 μΜ至約75 μΜ或是從約(Μ ηΜ至約 1 00 μΜ之任何其他沙美特羅之組織濃度。 藥物動力學的參數 在另一態樣中為醫藥及/或美容調配物，包括包含投與本文 所述的醫藥及/或美容調配物某些治療方法，包含可減少脂肪 組織量之沙美特羅、或其鹽、光學同分異構體、外消旋物、 溶劑合物或多晶型物及至少—種皮下可接受之非活性組分， 其中當皮下投與時，該調配物提供沙美特羅的平均血漿（^^等 於或少於約300 pg/mL。在一實施例中，調配物提供沙美特羅 的平均血漿cmax等於或少於約270 pg/mL。在一實施例中，調 配物提供沙美特羅的平均血漿Cmax等於或少於約25〇、約23()、 約 200 約 190、約 180、約 170 ' 約 160、約 150、約 140、約 130、約 120、約 no、約 1〇〇、約 9〇、約 8〇、約 7〇、约 6〇、約 50、約40、約30、約20、約10、約3、約1 pg/mL、或是使用 習用方法學檢測不到的沙美特羅的平均血漿Cmax。就此應用目 的而言，“使用習用方法學檢測不到的”或“使用當前方法學檢 測不到的”係意謂濃度較低於使用液相層析儀/質譜儀/質譜儀 (LC/MS/MS)方法所能測得之最低定量濃度（LL〇Q)，習於此藝 者一般了解該方法為用於測定Cmax量之一類型的串聯式質譜 法仍在進一步或另外貫施例中，本文所述的調配物提供沙 美特羅的平均血漿Cmax介於檢測不到之量至約3〇〇 pg/mL、約i pg/mL 至約 270 Pg/mL、約 5 pg/mL 至約 25〇 pg/mL、約 1〇 pg/mL 至、.·勺 220 pg/mL '約 is pg/mL· 至約 200 pg/mL、約 25 160422.doc -27- 201231042 pg/mL至約 170 pg/mL、約 50 pg/mL至釣 150 pg/mL 或是約 75 pg/mL至約 100 pg/mL。 分配至脂肪組織中 在進一步態樣中為醫藥及/或美容調配物，包含可減少脂肪 組織量之沙美特羅、或其鹽、光學同分異構體、外消旋物、 溶劑合物或多晶型物及至少一種皮下可接受之非活性組分， 其中田皮下投與時，該調配物提供介於約〇 〇丨至約〇 4之間的 皮下對於靜脈内投藥之沙美特羅的血紅_比率（亦稱為美 特羅分配”比）。就此應用目的而言，長效型卜2腎上腺素受體 促效劑經皮下投與之企聚（：_對於相同長效型β·2腎上腺素： 體促效劑經靜脈内投與之血漿c_之比率被稱為“分配，，比。= 此，在-實施例中，沙美特羅的分配比為約〇〇ι至約〇 另一實施例中，沙美特羅的分配比為約0.05至約0.3。在另一 實，例中，沙美特羅的分配比為從約Qi至約在進 :少美特羅的分配比為約°·1。在另-實施例中， 為介於°.05至約°.2,-步實施例中， 介於約u至約Q·2。仍在另—實施财， 〇 為約Μ"約_、約⑽、輪4、約 0.05、約 0.06、約 〇.〇7 1 -、約…。.14、約_、：二 約。·19，.2、約-、約。.22、=、： ·17、約心

約 〇·33、約 〇·34、約 〇.35、約 〇 36、約 〇 3 .31 約 H 約。.4〇。僅作為非限制性實 :生38、約。.39、

將於〇.9%生理食鹽水USP 160422.doc

S -28- 201231042 之5% PEG-400中經調配為各種濃度的昔美酸沙美特羅經單一 靜脈内注射或皮下注射投與至non_naive Gottingen小型豬。沙 美特羅的分配比係以皮下投藥之沙美特羅的平均血毁 Cmax((403 + 575)/2)除以靜脈内投藥之沙美特羅的平均血聚 Cmax((4950+4290)/2)計算而得。因此，在非限制性實例中，沙 美特羅的分配比經測定為〇 · 1。在進一步實施例中為皮下調配 物’包含沙美特羅或像沙美特羅的化合物及皮下可接受之賦 形劑’其中該調配物提供介於約0.01和約〇.4之間的分配比。 如本文所用’像沙美特羅的化合物為具有介於約〇〇 i和〇 4之 分配比的化合物並提供有限的全身性暴露，因此使得造成心 血管副作用的風險降低或降至最低。另外，像沙美特羅的化 合物由於它們的親脂性質亦選擇性地分配至脂肪組織中。在 另一貫施例中，所提供者為醫藥及/或美容調配物，其提供介 於約0.01至約0.2之間的沙美特羅分配比。在一實施例中，調 配物提供介於約001至約03之間的沙美特羅分配比。尚在進 步貫施例中’調配物提供介於約0.01、約0.02、約0.0:5、約 〇.〇4、約 0.05、約 〇 〇6、約 〇 〇7、約 〇 〇8、約 〇 〇9、約 〇 j、約 〇·ιι、約 0.12、約 0.13、約 0.14、約 〇 〇15、約 〇 16、約 〇 17、 約0.18、約〇·19、約〇 2之沙美特羅分配比。 在些貫施例中，本文提供經調配為可提供單次劑量之昔 美酸沙美特羅的調配物，其含量為約5 ng至約2〇 Μ，並且當 經由皮下投與時，其含量為可提供沙美特羅的血漿Cmax皮下對 於靜脈内投藥之比率介於約㈣1至約G.4之間。在-些實施例 中，本文提供醫藥及/或美容調配物，包含介於約5 ng至約15〇 160422.doc •29- 201231042

Mg之每週劑量的昔美酸沙美特羅。在特別的實施例中，本文 提供醫藥及/或美容調配物，包含少於約5叫之每週劑量的昔 美酸沙美特羅。仍在進一步實施例中，本文提供醫藥及，或美 容調配物’包含含量介於約i ng至約5〇叫之亞劑量的昔美酸 沙美特羅。 在進一步態樣中為皮下調配物，其基本上由長效型p_2受體· 促效劑及其皮下可接受之賦形劑所組成，其中該調配物係提. 供低於參考長效型β_2受體促效劑之分配比的分配比。在一實 施例中’皮下調配物提供低於參考長效型M受體促效劑之分 酉e己比約4至6倍的分配比。在—實施例令’本文所述的調配物 提供低於參考長效型卜2受體促效劑之分配比約5倍的分配 比。在另―實施例中，參考長效型m受體促效劑為親脂性。 仍在另-貫施例中，參考長效型ρ_2受體促效劑為福莫特羅。 尚在進一步實施例中，沙美特羅調配物提供低於參考長效 型Ρ-2受體促效劑約5倍之分配比，其中該參考長效型Μ腎上 腺素受體促效劑為福莫特羅。 方法 本文所提供之標的的另-特徵為利用本文所提供之調配物 的醫藥方法及美容方法。在一此竇 仕二貫知例中，本文提供用於人 類患者減肥之美容方法’包含皮下投與適於皮下注射的醫藥 或美容調配物，其基本上由下列所組成：⑷活性組分，立基 本上由美容上有效之可減少脂肪組織量的一或多種親脂性長 效型選擇性Μ腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多 晶型物所組m或多種皮下可接受之非活性組分。在 160422.doc

S •30· 201231042 另貫施例中，本文提供用於人類患者減肥之美容方法，包 含皮下投與適於皮下注射的醫藥調配物’由下列所組成：（a) 活性組分，其基本上由美容上有效之可減少脂肪組織量的一 或多種親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑、或其 . 鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及（b) —或多種皮下可接受 之非活性組分。仍在進一步實施例中，本文提供用於人類患 者減肥之美容方法，包含皮下投與適於皮下注射之醫藥調配 物，包含：（a)活性組分，其基本上由美容上有效之可減少脂肪 組織量的一或多種親脂性長效型選擇性p_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及（b)一或多種皮 下可接受之非活性組分。仍在進一步實施例中，本文提供用 於促使人類患者之脂肪組織中的脂肪分解的美容方法，包含 皮下投與適於皮下注射之醫藥調配物，其基本上由下列所組 成：⑷活性組分基本上由美容上有效之可減少月旨肪組織 量的一或多種親脂性長效型選擇性β _ 2腎上腺素受體促效劑、 或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及（b) 一或多種皮下可 接受之非活性組分。在本文所述之方法及調配物的特定實施 例中，可注射調配物貫質上不含糖皮質類固醇。 . 減少脂肪組織的方法 , 在另一態樣中，本文提供用於減少患者脂肪組織的方法， 包含投與患者醫藥及/或美容調配物，該調配物包含親彳旨性長 效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑（作為單一試劑療法）及至 少-種皮下可接受之非活性組分。在—態樣中為用於減少個 體之脂肪組織的方法，包含皮下投與醫藥及/或美容調配物至 -31 - 160422.doc 201231042 個體，該調配物包含活性試劑，其基本上由下列所組成：可 減少脂肪組織量之親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽 '光學同分異構體、外消旋物、溶劑合物或多晶 型物及至少一種皮下可接受之非活性組分，其中個體中的脂 肪組織被減少。在一實施例中，親脂性長效型選擇性ρ_2腎上 腺素觉體促效劑為沙美特羅。仍在另一實施例中，親脂性長 效型選擇性β-2腎上腺素促效劑的鹽為昔美酸鹽。 尚在進一步實施例中，皮下投藥使得造成心率增加或血壓 降低或其組合的風險降低或降至最低。在另一實施例中，皮 下投萬使得ie成與全身型過敏性反應（anaphylaxis)相關的作用 (諸如臉紅、發紅、心率快、胸悶、呼吸困難、虛弱昏厥、心 ί李蓴麻療萎备目、色素沉者、結節（nodularity)、壞症、不 規律或不正常的心率、陣發性支氣管收縮（par〇xysmai br〇nch〇Constriction)及過敏反應（hypersenshivity （諸如 血管性水腫及蓴麻疹））的風險降至最低。僅作為非限制性實例 之用，包含沙美特羅之皮下調配物被投與至G〇tti叫⑶小型 豬。沙美特羅的分配比以上述方法來測定。因此，在此非限 制性實例中，投與至小型豬的皮下調配物提供〇丨之沙美梦羅 分配比，並使得造成心血管副作用的風險降低或降至最低。 應注意的是，本文所述的降低或降至最低之風險（由於有限的 全身性暴露之故）係指廣義族群，並且取決於個別個體或患 者，風險可能會有所不同。基本上由沙美特羅所組成的皮下 調配物係提供局部脂肪沈積之治療效果，並使得造成與其他 長效型β-2促效劑的使用或藉由其他方法投與長效型卜2促效劑 160422.doc

S •32- 201231042 相關之副作用的風險降低或降至最低。此等副作用包括逆理 I1生支軋S痙攣（parad〇xicai bronchospasm)、高灰壓、心律不 整、不正常低血壓、氣喘相關病況的增加、支氣管痙攣、胃 腸内膜發炎、不自主顫抖、心跳快、胸痛及巨大蓴麻疹。 治療局部脂肪累積的方法 仍在另-態樣中’本文提供用於治療患者之局部脂肪累積 的方法，包含投與患者醫藥及/或美容調配物，其包含親脂性 長效型選擇性β·2腎上腺素受體促效劑（作為單一試劑療法）及 至少一種皮下可接受之非活性組分。在其他實施例中，用於 :口療個體之局部脂肪累積的方法包含皮下投與醫藥及^或美容 調配物至局部脂肪累積區，其包含可減少局部脂肪累積量的 沙美特羅、或其鹽、光學同分異構體、外消旋物、溶劑合物 或多晶型物及至少一種皮下可接受之非活性組分。在進一步 或另外實施例中，調配物提供相等於約3〇〇 pg/mL至使用習用 方法學檢測不到之含量的範圍内沙美特羅的平均血漿C ，並

in a X 中該個體中之局部脂肪累積被減少。在—實施例中，沙美特 羅選擇性地分配至相對於血聚之局部脂肪累積的脂肪組 中。 ' 同時，本文所述為用於治療局部脂肪累積的方法，包含皮 下投與個體包含活性試劑之醫藥及/或美容調配物，其基本上 由可減少局部脂肪累#量之長效型選擇性β_2腎上腺素受體促 效劑、或其鹽、光學同分異構體、外消旋物、溶劑合物或多 曰曰3L物及至J/ 一種皮下可接受之非活性組分所組成。在一實 施例中，親脂性長效型性β_—上腺素受體促效劑為沙美 160422.doc -33- 201231042 特羅。在另一實施例中’親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素促 效劑的鹽為昔美酸鹽。在進一步實施例中，皮下投藥使得造 成心血管副作用的風險降低或降至最低（使全身性暴露減至最 低）。 促使脂肪組織中之脂肪分解的方法 如本文所論，脂肪分解及/或脂肪生成的抑制係受到β_丨、2 或3受體亞型的刺激。因此，對於丨種、2種及/或所有3種受體 的促效劑能夠刺激脂肪分解及/或脂肪生成的抑制❶在人類 中，一般相信β-2受體活性對於刺激脂肪分解更為重要。據信 脂肪分解的活性及脂肪細胞增生的抑制係經由脂肪組織中及/ 或脂肪細胞上之腎上腺素受體之調節作用來居中調解。 在另一態樣中，本文提供用以促使脂肪組織中之脂肪分解 的方法’包含皮下投與適於皮下注射之醫藥及/或美容調配 物，包含：（a)親脂性長效型選擇性(3_2腎上腺素受體促效劑； 及（b)至少一種皮下可接受之非活性組分。在一態樣令為用以 促使個體中脂肪分解的方法，包含皮下投與個體包含活性試 劑之邊藥及/或美容調配物，其基本上由可減少脂肪組織量之 親脂性長效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、光學 同分異構體、外消旋物、溶劑合物或多晶型物及至少一種皮 下可接受之非活性組分所組成，其促使患者中之脂肪分解並 減少所治療區的脂肪組織。在一實施例中，親脂性長效型選 擇性β-2腎上腺素受體促效劑為沙美特羅。仍在另一實施例 中，親脂性長效型選擇性^2腎上腺素促效劑的鹽為昔美酸 鹽0 160422.doc

S -34- 201231042 外形缺陷（諸如凸起）之美體治療的方法 在一態樣中，本文提供用於人類患者之身體外形缺陷或畸 形之美體治療的方法，包含皮下或經皮投與調配物，包含可 減少脂肪組織量之一或多種p_2腎上腺素受體促效劑、或其 鹽、溶劑合物或多晶型物。在某些實施例中，所治療的身體 外形缺陷為腹部外形缺陷。在某些實施例中，所治療的身體 外形缺陷包含腹部凸起。在一些實施例中，所治療的身體外 形缺陷為臀外形缺陷。在一實施例中，所治療的身體外形缺 陷係為在一或多個下列區域的凸起：頸、上臂、女性及男性 礼房、腹、側腹、背、髖、臀、大腿、膝蓋及足踝。在某些 實施例中，被治療的個體具有外形缺陷之在先治療的經歷（例 如腹。卩整形術、抽脂或剝離式（ablative)照射或體雕設備、美 塑療法（mesotherapy)或脂肪分解劑）。 在一些實施例中，用於外形缺陷治療之所投與的卜2腎上腺 素受體促效劑對於β_2腎上腺素受體具選擇性，在進一步或另 外實施例中’ β_2腎上腺素受體促效劑為親脂性。在進—步或 另外實施例中，β_2腎上腺素受體促效劑為長效型^在—實施 例中，親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑為沙美: 羅。在進-步實施例中，多晶型物為多晶型物【仙。在其他 :施例中，調配物使用沙美特羅多晶型物之混合物。仍^另 二親Γ長效型選卿腎上腺素受體促效劑的 4…文鹽。在一些實謝’親脂性長效型選 上腺素受體促效劑為昔美酸沙美特羅。 在一其他態樣中，本文提供用於身體外形缺陷（諸如人類患 I60422.doc -35- 201231042 者中的凸起）之美體治療的方法，包含皮下投與適於皮下注射 的調配物，包含：⑷活性組分，其基本上由美容上有效之可 減少脂肪組織量的一或多種親脂性長效型選擇性卜2腎上腺素 受體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及（b) — 或多種皮下可接受之非活性組分。在某些實施例中，所治療 的身體外形缺陷為腹部凸起。在一些實施例中，所治療的身 體外形缺陷為包含凸起之臀外形缺陷。在一實施例中，親脂 !·生長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑為沙美特羅。仍在另 一實施例中，親脂性長效型選擇性卜2腎上腺素促效劑的鹽為 昔美酸鹽。在進一步實施例中，皮下投藥使得造成心血管副 作用的風險降低或降至最低（藉由使得全身性暴露減至最低）。 在一實施例中，調配物提供相等於約3〇〇 pg/mL至使用習用方 法學檢測不到之含量之範圍内沙美特羅的平均血漿Cmu，其中 該個體中的身體外形缺陷被治療。 甲狀腺性突眼症的治療方法 在一態樣中，本文提供用以治療甲狀腺性突眼症的組合 物、調配物、方法及系統，其藉由使眼中之標靶脂肪沈積接 觸組合物，該組合物包含：一或多種β_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物。治療突出的方法係提供 於一些實施例中，該方法係經由皮下投與包含一或多種親脂 性長效型選擇性卜2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物 或多晶型物之組合物。 在一些實施例中，用於治療外形缺陷之所投與的β_2腎上腺 素受體促效劑為對於β-2腎上腺素受體具選擇性。在進一步戋 160422.doc -36-

S 201231042 乜例中，β-2腎上腺素受體促效劑為親脂性。在進—步 或另外實施例中’ Ρ腎上腺素受趙促效劑為長效型。在_實 ^例中’親脂性長效型選擇性Μ腎上腺素受體促效劑為沙美 :。在進-步實施例令，乡晶型物為多晶型物。在其 他：：例中，調配物使用沙美特羅多晶型物的混合物。仍在 另實知例中，親脂性長效型選擇性ρ_2腎上腺素受體促效劑 =鹽為昔美酸鹽。在—些實施射，親脂性長效型選擇性Μ 腎上腺素受體促效劑為昔美酸沙美特羅。 、在-其他態樣中，本文提供用於治療甲狀腺性突眼症的方 =，其藉由使眼中之標靶脂肪沈積接觸組合物，該組合物包 3 (a)/舌性組分，其基本上由可減少脂肪組.織量之一或多種 親脂性長效型選擇性P-2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶劑 合物或多晶型物所組成；及⑻一或多種皮下可接受之非活性 組刀。治療突出的方法係提供於一些實施例中，該方法藉由 皮下投藥組合物，該組合物包含：（幻活性組分，其基本上由 可減J脂肪組織量之一或多種親脂性長效型選擇性卜2腎上腺 素受體促效劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及⑻ 一或多種皮下可接受之非活性組分。在—些實施例中，親脂 !生長放型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑為昔美酸沙美特羅。 醫藥上及美容上可接受的賦形劑 在一些實施例中，本文提供之醫藥及/或美容調配物包含選 擇性、親脂性、長效型卜2腎上腺素促效劑，其在所要的濃度 下為可溶解性’因此不需要共溶劑來調配可注射溶液。 在進一步實施例中’本文提供之調配物包含至少一種共溶 160422.doc -37· 201231042 劑’其選自於從約0.25至約40%聚乙二醇、 聚乙二醇、或從約〇.75至約10%聚乙二醇、納〇.5至約2〇% 乙二醇、或從約2至約4%聚乙二醇。在進：步1至？聚 中’聚乙二醇為約〇·8至約1%、或為約0.9%聚乙：醇：實施： 步貫施例中，聚乙二醇為pEG 4〇〇。 ^在進 尚在進一步實施例中，本文所述的調配物包含至少 下了接又之賦形劑，其選自於從約〇 〇1至約·。聚山梨醇酯 (poysorbate)、、約0.05至約5%聚山梨醇醋、約〇ι至約2 梨醇醋、或約0.5至約1%聚山梨醇醋。在一些實施例中，。聚山 梨醇醋為約0·0!至約2%聚山梨_。仍在進—步實施例中， 聚山梨醇醋為約0.04%。在一實施例中，聚山梨 醇酯80。 永山尜 用於本文所述的調配物中的賦形劑包括（但不限於）懸浮劑、 界面活性劑、增溶劑（像是例如PEG彻）、穩定劑、稀釋劑等 專，並且應根據與親脂性長效型P_2腎上腺素受體促效劑 容性來選擇。在一些實施例中，使用聚烯烴基二醇或不同聚 烯烴基二醇的混合物作為增溶劑。因為生理耐受性 (PhySi〇l〇gical t〇ierance)，來自於聚丙二醇或聚乙二醇群組的 聚烯烴基二醇在此方面特別適宜。在此方面中，於一些本文 所示的實施例中係制聚乙實施财，二乙二 醇（像是例如PEG 400)被涵蓋在本文中。 在一些實施例中’增加親脂性長效型β_2腎上腺素受體促效 劑之生體可用率的添加劑（諸如沙美特羅）為有機化合物、其 鹽、其光學同分異構體或外消旋物、含有有機化合物或其鹽 160422.doc

S •38- 201231042 的乳劑或分散劑（例如極性脂質的分散劑）或任何組合。有用的 皮下調配物之有機化合物為例如氨基酸、胜肽、蛋白質及多 醣類。胜肽包括雙肽、三肽、募肽’諸如膠原及明膠。在二 些實施例中，膠原及明膠為水解化。多醣類包括例如甲殼 素、環糊精、澱粉、透明質酸、葡萄聚醣、纖維素及任何： 生物、組合。在其他實施例中，澱粉為水解化。乳劑包括以 油作為分散相的水包油乳劑及以油作為連續相的油包水分散 劑。在其他實施例中，油係以植物或動物來源製成或是經人 成製造。在其他實施例中，極性脂質為―或多㈣脂質以 酶脂質或其任何組合。在一些另外實施例中，可增加親脂性 長效型β·2腎上腺素受體促效劑（諸如沙美特羅）之生體可用率 的添加劑被加至含有親賴長效型β_2腎上腺素受體促效劑之 穩疋溶液或分散劑中。 在其他實施例中，在投藥前，以任何混合方式或次序將一 或夕種水Α液或分散劑加至為穩定水溶液的親脂性長效型卜2 腎上腺素受體促效劑（諸如沙美特羅）中。在其他實施例中，調 配物為準備好用於投藥的穩定水溶液。在—些實施例中，它 為分散劑：例如懸液劑、微脂粒調配物或乳劑。尚在另外實 施例中，為了形成等滲溶液，調配物亦包含鹽 KCi’及/或在其他實施例中，它包含一，多猶叮逢 Cr 的其他化合物。 匕…戈夕種可建立等渗壓 尚：另外實施例中，用氨基酸來緩衝系統。在一此實施例 氨醯二且！緩衝劑為甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸或甘 ，乳酸。在其他實施例中，缓衝劑為甘氨醯甘氨酸。 160422.doc •39· 201231042 在-些另外實施例中，非離子型界面活性劑亦存在於調配 物中纟#·實施例中’界面活性劑選自於嵌段共聚物 (bi〇ck-C〇P〇〗ymers)，諸如波洛沙姆（p〇I〇xamer)，例如波洛沙 姆188或聚氧乙烯山梨醇肝脂肪酸醋，諸如聚氧乙婦㈣失水 山梨醇單月桂酸醋或是聚氧乙烯（2〇)失水山梨醇單油酸醋。本 文亦揭示使用聚氧乙稀（20)失水山梨醇單月桂酸酯（τ_η 2〇) 的調配物。在—實施例中’本文所述的調配物使用聚氧乙烯 (20)失水山梨醇單油酸酯（Tween 8〇)。在其他實施例中，非離 子型界面活性劑以高於臨界膠束濃度（CMC)的量存在。 本文亦描述用於皮下調配物中的單或雙醣類（例如蔗糖）、多 醣類（諸如低分子量糊精或糖醇（例如山梨糖醇、甘油或甘露糖 醇）。在一些實施例中，調配物亦包含抗氧化劑，諸如酸式亞 硫酸鹽、抗壞血酸榖胱苷肽、乙醯半胱氨酸（acetyicystein)、 生育酚、甲硫氨酸（methionin)、EDTA、檸檬酸、丁基羥基曱 苯及/或丁基羥基苯曱醚。在其他實施例中，錯合劑（諸如 EDTA和檸檬酸）亦以用於穩定親脂性長效型 促效劑(諸如沙美特羅)之低濃度存在。而且，在其：實素二 中，係加入防腐劑，諸如苯曱醇、酚、山梨酸（s〇rbie扣比）、 對經基笨甲酸酯（parabens)和氣曱酚。在進一步或另外實施例 中，親脂性選擇性長效型β_2腎上腺素受體促效劑（諸如沙美特 羅或福莫特羅）以冷凍乾燥法（ly〇phile)來製備。在進—步或另 外實施例中，製備經凍乾的親脂性選擇性長效型p_2腎上腺素 受體促效劑，以使得它可以經還原用於經皮下注射投藥給患 者。 藤 22.d〇e ,40.

S 201231042 投藥途徑 可注射調配物係使用任何此技藝已知的方法來投與，例如 使用單針、多針及/或使用無針注射設備。在一些實施例中， 調配於適宜載體中之活性組分的組織裝载劑量係經由注射傳 送。在一些實施例中，傳送包含單針注射^在一些實施例 t，傳送包含使用多針陣列的注射，其在一些實施例令於標 靶組織中可使得該調配物廣泛分散。在一些實施例中，將= 配物以允許其分散進入在局部脂肪區中或接近局部脂肪區的 適當皮下脂肪層之方式注射。 也被涵蓋於本文所提供之醫藥及/或美容調配物及治療方法 之傳送途徑的經皮調配物係使用此技藝任何已知的方法來投 與。 又 組合物的實施例係以任何適合方法來調配以供投藥之用， 例如如 Remington.· The Science And Practice 〇f Pharmacy(第 21 版，LiPpincott WiUiams & WUkins)中所描述者。示範性投藥途 徑包括（但不限於）腸胃外的、皮下的或肌肉内的。在一些實施 例中，組合物經調配為可用於所想要之治療區的注射，例如 於局部脂肪沈積中或接近局部脂肪沈積。. 可使用適用於特別投藥途徑之任何適宜的醫藥上及/或美容 上可接受的賦形劑。醫藥上及/或美容上可接受之載體的實例 包括（但不限於）緩衝劑、生理食鹽水或其他水性媒介物。在一 二貫她例中，本文所述的化合物可溶解於使用於其等投藥（例 如皮下）之載體中。一些實施例包含任何適宜的親脂性載體， 例如改性油（例如Crem〇ph〇r® BASF，德國）、黃豆油、丙二 160422.doc 201231042 醇、聚乙二醇、改質聚醚、其等組合等等。一些實施例包含 一或多種適於皮下投藥之載體或試劑。一些實施例包含適於 β-2受體促效劑之穩定懸浮的賦形劑《在一些實施例中，醫藥 及/或美容調配物包含含量為從約0.5%至約40%的聚乙二醇。 在另一實施例中，適於皮下投藥的調配物包含含量為從約 0.5°/〇至40%、約1%至約35%、約2%至約30%、約3%至約 25。/。、約4°/。至約20°/。、約5%至約15%、約1〇%至約12%或為約 1〇/〇、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 1〇%、約 15%、約 20%、 約25%、約3〇%、約35°/〇或約4〇%的聚乙二醇。在進一步實施 例中，聚乙二醇之含量為約20%。尚在進一步實施例中，聚乙 二醇為PEG 400。仍在另一實施例中，醫藥及/或美容調配物 包含含量為從0.01%至約10%的聚山梨醇酯。在另一實施例 中，適於皮下投藥調配物包含含量為從約〇 〇1%至約1〇%、約 0.02%至約9%、約0·03%至約8%、約〇 〇4%至約7%、約〇 〇5% 至約6%、約0.06%至約5%、約〇.〇7%至約4%、約〇 〇8%至約 3%、約0·09%至約2%、〇.1%至約1%、約〇 2%至約〇 5%或是為 約 0.01%、約 0.02%、，約 0.03%、㈣ 〇4%、約 〇 〇5%、約 0.1%、約 0.2%、約 0.3%、約 〇·4%、約 〇 5〇/。、約 〇 _、約 〇.7〇/〇、約 0·8%、約 〇.9%、約 1%、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約6%、約7〇/〇、約8%及約9%之聚山梨醇酿。在進一步實 施例中，聚山梨醇醋之含量為約1()%。尚在進 聚山梨醇自旨為聚山梨醇㈣。在進_步或另外實施例中，親 脂性、選擇性長效型β·2腎上腺素受體促效劑（諸如沙 福莫特羅)以冷綱法來製備。在進一步或 施例中或 160422.doc

S •42· 201231042 經珠乾的親脂性' 選擇性長效型β_2腎上腺素受體促效劑可經 還原用於經皮下注射投藥給患者。 在其他實施例中，另-種傳送的模式包含無針加壓注射設 備（needleless pressurized injecti〇n device)。在一些實施例 .這些設備中’調配物經機械或氣動加壓（例如使用諸如氦 或二氧化碳的氣體），並接著將其用力推進通過小孔（〇Hfice) 進入身體組織，從而皮下傳送調配物。用於無収射之適宜 調配物為已知，例如液體、溶液、懸浮⑨、凝勝、膠體、乳 劑及乾粉。此系統的好Μ相較於典型針注射系統具有廣泛 的分散區。在適當壓力下的無針注射可用力將調配物推進至 更為平面的傳送型態，使調配物依循最低阻力的途徑如指狀 放射散佈。相反地’經由典型針注射的傳送會造成調配物之 球狀的傳送。無針注射亦經由控制注射壓力和孔大小而允許 精確控制穿透深m，無針注射為涵蓋於此之用於治療 表面脂肪累積之調配物的皮下注射的傳送方法，其可用於例 如使得因脂肪造成之皮膚凹陷變為平滑。在其他實施例中， 無針注射亦用於更深的脂肪累積。在其他實施例中，無針設 備同時提供簡單並方便之將調配物注射到廣泛橫向散佈之界 . 定區域的多次注射手段。 其他病況的治療 在一些實施例中，本文所述的調配物用於治療免疫及發炎 相關的皮膚病況，包括牛皮癖、異位性皮膚炎、白斑、色素 過少、紋（stria)及皺紋或鈹紋（rhytids)。在—實施例中，皮下 投與親脂性、選擇性長效型選擇性ρ·2促效劑以治療人類患者 160422.doc -43· 201231042 的病況。在另一實施例中，β促效劑用於治療免疫和發炎相關 的皮膚病況。在一些實施例中，可皮下投與之親脂性、選擇 性長效型β-腎上腺素促效劑的治療被用於減少蘭格罕細胞移 行（Langerhans cell migration)及抗原呈現（⑽如印 presentation) ° 在一些實施例中，皮下投與β-2腎上腺素受體促效劑以用於 治療皮膚皺紋及皮膚紋或肥胖紋（stretch marks)。皮膚紋的特 徵是皮膚變薄並伴隨膠原減少及色素過少：長效型β_腎上腺 素促效劑可促進紋中皮膚纖維母細胞的募集及增生及膠原產 生。另外，它們刺激黑色素細胞使紋重新色素化 (repigment)。因此，在一些實施例中’使用基本上由可減少 脂肪組織量之沙美特羅或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成 的皮下調配物來治療這些病況。 在一些實施例中，投與β_2腎上腺素受體促效劑，以增加骨 胳肌量並且造成肥大及*白質合成的增加，這些作用經由細 胞内cAMP含里增加的居中調解。相似於脂肪細胞，暴露於卜 2腎上腺素受體促效劑之下會造成受體向下調節作用。因此， 所揭示的調配物亦被用於治療骨骼肌損害或病況，在此增加 骨路肌量是重要的。在―些實施例中，本文所述的方法係用 於增加面部肌張力並提供更為年輕的外貌。在一些實施例 中，本文所述的方法藉由強化眼部肌而可用於治療斜視或弱 視。 在其他實施例中，本文提供用於減少個體之橘皮組織的方 法橘皮、，且，、哉亦稱為 adiposis edematosa、dermopanniculosis 160422.doc s • 44 · 201231042 deformans、status protrusus cutis及 gynoid lipodystrophy > 1¾ 方法包含經由皮下方法投與皮下調配物，其基本上由長效型 β-2腎上腺素受體促效劑及其皮下可接受之賦形劑所組成，其 中該調配物可減少個體之橘皮組織。 可使用本文所述之調配物的個體（像是例如人類患者）的脂肪 沈積區包括（但不限於）膝蓋内側區域、上臂中至上區（包括三 頭肌區）、頦下區（包括下巴下方區，例如肉垂，其被理解為於 患者頦下區之多肉的皮膚摺）、腹部、髖部、大腿部内側、大 腿部外側、臀部及患者的上臂部、下背部及胸部。 在一些實施例中，於局部脂肪累積中促使脂肪分解並抑制 脂肪細胞生長係經由減低平均脂肪細胞的直徑或體積而具有 額外的健康益處。大體積的脂肪細胞會積極地分泌諸如Tnf _ α 和介白素之促炎及有害激素（“脂肪素（adip〇kines)”，其造成與 脂肪相關的合併症（comorbidities)，諸如糖尿病。藉由減小這 些脂肪細胞體積可減少有害脂肪素的分泌，進而改善脂肪相 關的合併症。 在一些實施例中，經揭示的調配物（例如皮下及經皮調配物） 被用於治療阻塞型睡眠呼吸中止症（〇bstructive sleep邛以甸。 當在睡眠期間氣道被暫時地阻塞時會發生阻塞型睡眠呼吸中 止症，其導致組織缺氧、高血壓、心臟節律不整及較高死亡 風險。一般相信，咽部及軟顎中過多脂肪造成這種阻塞。肥 胖者具有較高的睡眠障礙發生率’而從MRI上觀察到具有睡眠 呼吸中止症者在顎及咽部中具有過多的脂肪。因此，在一些 貫知例中技與個體所插述的調配物以減少睡眠呼吸中止症 160422.doc -45· 201231042 的症狀。在一些實施例中，可經口局部投與（例如經由注射）調 配物至顎或咽部。在一些實施例中，經皮下投與調配物至頸 部區域以減少阻塞症狀。 雖然某些實施例已經過描述，這些實施例僅以實例的方式 呈現，而並非擬定用來限制本揭示的範圍。本文所述的調配 物、方法及系統可以各種其他形式來具體化。再者，在不違 反本揭露的精神之下可以達成對於本文所述的調配物、方法 及系統之形式中的各種省略、取代及改變。伴隨的申請專利 範圍及它們的對應敍述係擬定來包含這些形式或修飾。 實例 應理解的是，下列特定實例僅為說明之用，而非用以限制 本揭不中其餘的任何一個部分。本文所述的實例係參考於前 面部分所述的各種實施例，並對於該等實施例提供非限制性 的支持。 實例1:單次靜脈内和皮下注射親脂性長效型選擇性β促效 劑後的血漿藥物動力學 材料及方法：於0.9%生理食鹽水usp中的5% pEG4〇〇中， 將昔美酸沙美特羅調配為濃度〇 ii、1〇及1〇〇 μ§/πα^使用工 雄性及1雌性non_naive G〇ttingen小型豬（在以給藥時為丨8 4至 19.5 kg)。動物為個別分房飼養。給藥方案係顯示於如下表1 中： 160422.doc

S •46· 201231042 注射# 途徑 劑量（gg/kg) 1 IV 4 2 SC 4 3 SC* 4 4 SC* 0.004 5 SC* 0.04 6 SC* 0.4 *劑量體積均等地分至5個注射部位 動物數 1 1 1 1 1 1 每隻小型緒接受單次注射，隨後為sc給予沙美特羅調配 物。經由慢速推注（slow bolUS)(l分鐘；0 0167小時）將1¥劑量 投與至耳緣靜脈中，而第一次Sc劑量則是以沿著具有縱向脂 肪庫之背部（頸部區域）推注（bolus injecti〇n)的方式來投與。第 二次SC劑量被分配於5個分開的sc注射部位。第四、第五及 第/、-人投藥為SC投藥，其以不同級的濃度（於5〇/〇 pEG中〇.丄、^ 及1〇 Pg/mL的沙美特羅）分至5個注射部位。每次給藥經過至 少3天之洗除期間（wash〇ut period)的間隔。在投藥前及投藥後 2.00、 5.00、10.0、20.〇、30.〇 和 45 〇分鐘及】〇〇、2 〇〇、 4.00、 8.00 和24.0小時經由頭臂靜脈叢（brachi〇cephaHe plexus) 採集血液樣本（大約4 mL)。將血液樣本置於含有作為抗凝血劑 之h-EDTA的試管中。經由離心處理樣本得到血漿，並且在 裝運供分析之前冷康保存於大約_7〇 (+/-15。〇之下。 樣本分析：使用適合的液相層析儀/質譜儀/質譜儀 (LC/MS/MS)方法分析血漿樣本中的沙美特羅。最低定量濃度 (LLOQ)為2.50pg/mL。最多在採樣後的14天之内分析樣本。 數據分析.對於IV點滴輸注（iv infusi〇n丨叩加）之a數據使 用WinNonlin 5.2軟體、NCA模型2〇2，以及對於血管外輸注之 160422.doc -47· 201231042 SC數據使用NCA模型200來計算非室體藥物動力學參數（N〇n_ compartmental pharmacokinetic parameters)。於藥物動力學參 數的計算中使用每隻動物的個別血漿濃度。名義採樣時間和 劑量（Nominal collection times and doses)被運用於計算中。使 用線性梯形近似法（linear trapezoidal approximation(線性/對數 内插法））計算血漿濃度時間曲線下的面積值（AlJC)。低於定量 分析下限的濃度值就計算上經設定為零。最高血漿濃度 及其發生的時，間值（Tmax)經由檢驗來核對。在數據允許之下， 半衰期值係使用為非零值的最後3個血漿濃度值來計算。 結果：藥物動力學參數經顯示於表2中。沙美特羅的血漿濃 度經顯示於表3中。沙美特羅及福莫特羅（經皮下和靜脈内投 藥）的血漿濃度經顯示於圖1中。有時實際採樣時間不同於名 義取樣時間為大於10%。在擬似排除相（apparent eliminati〇n

Phase)中的數據不適合用於計算一些動物的一些藥物動力學參 數（以ND(未測疋）或NA(無法應用）指明）。由於在用以計算擬 似末端排除速率常數（apparent terminal eHminati〇n nte constant)的擬似末端排除相（apparent teminal eHminati〇n

Phase)中缺乏數據，生體可用率很可能沒有經準確地計算。這 衫響了 AUCinf、tW2、CL、Vss及F的計算。這些偏差並不被認 為對於藥物動力學的整體結論具有顯著影響。 160422.doc

S 201231042 表2 :對於Gottingeii小型豬進行IV及SC投藥之後沙美特羅 的藥物動力學參數 途徑 性別 動物 ^max (hr) ^max (Pg/mL) AUCinf (pg'hr/mL) tt/2 (hr) 畫last (hr) CL (mL/hr/kg) Vss (mL/kg) IV 雌性 2-0623 0.0333 4950 1470 9.52 24.0 2730 22100 IV 雄性 1-0771 0.0333 4290 1750 7.89 24.0 2280 17100 SCI 4 雌性 2-0623 1.00 403 1850 6.02 24,0 1.26 SC5 4 雌性 2-0623 0.0333 626 2010 8.58 24.0 1,37 SCI 4 雄性 1-0771 0.0833 575 1290 5.92 24.0 0.737 SC5 4 雄性 1-0771 0.0833 681 1510 6.84 24.0 0.863 SC5 0.004 雌性 2-0623 1.00 3.08 ND ND 1.00 ND SC5 0.004 雄性 1-0771 ΝΑ 0 ND ND NA ND SC5 0.04 雌性 2-0623 0.0333 8.31 ND ND 0.0833 ND SC5 0.04 雄性 1-0771 0.0833 2.77 ND ND 0.0833 ND SC5 0.4 雌性 卜 2-0623 0.0333 113 164 2.88 8.00 1.12 SC5 0.4 雄性 1-0771 卜 0.0833 64.5 138 2.94 8.00 0.789 AUCinf =時間 j 應用；ND =未 時間》vss=在 IV劑量為 在任何時間點3 ;丨二 炎卜:櫝。CL =血毁清除率（piggma ciearance)。ρ =生體可用率；ΝΑ匕無法 注射；SC5 =分於5個部位的冗注射。tias,=最後可測量之血榮激度的 【g -射4個SC5 0.0〇4pg/kg雄性顯示無血费濃度 > 沙美特羅2LL〇q。 表3 :對於Gottingen小型豬（08·529)進行IV&SC投藥之後沙 美特羅的丘槳濃度 時間(hr) Inj Rte 劑量 (mg/kg) Sx 0 0.0333 0.0833 0.167 0.333 0.500 0.750 1.00 2_⑽ 4.00 8.00 24.0 1 IV 4 Μ < 4290 1380 502 326 240 177 161 121 70.6 12 5 里 IV 4 t < 4950 1300 559 322 232 152 154 81.1 49.1 35.3 113 2 sc 4 Μ < 495 575 423 .284 278 236 212 168 74.5 30.6 6.23 2 sc 4 F < 124 227 206~ 334 302 351 403 206 108 54 4 in Λ 3 SC5 4 Μ < 604 681 519 449 483 278 251 148 75.6 36.1 8 Q0 3 SC5 4 F < 626 485 442 398 435 435 388 196 86.8 51.0 1 4 SC5 0.004 Μ < < < < < < < < < < < < 4 SC5 0.004 F < < < < < < < 3.08 < < < < 5 SC5 0.04 Μ < < 2.77 < *------ < < < < < < < < 5 SC5 0.04 F < 8.31 3.17 < < < < < < < < < …丨丨 — ；Sx 6 SC5 0.4 Μ < 32.0 64.5 57.0 43.3 53.8 26.5 28.7 19.5 8.46 4 4厂 6 SC5 0.4 F < 113 55.4 42.9 59.8 83.5 34.5 32.2 24.5 8.58 5.15 血漿濃度以pg/mL記述。LL0Q = 2_Wpg/mL。 < =LLOQ : F =雌性；Inj =注射數；M =雄性；Rte =途徑：Sc =性別e 雄性動物為編號1-0771而雌性動物為编號2-0623 1 =單部 位注射； SC5 今於5個 部位的 SC注射 •49- 160422.doc 201231042 整體而言’雄性和雌性動物之間的cmax或AUCinf值沒有一 致、實質差異。另外，在4 Mg/kg劑量下，單部位SC劑量和多 (5)部位SC劑®之間的Cmaj^〇AUCinf值沒有實質差異。對於

Cmax之比率（SC 1/SC5)為介於從 0.644至0.844，且對於 AUCinf之比率（SC1/SC5)為介於0.854和0.920。在單部位以4 pg/kg之SC投藥後及在5個部位以4和0.4 pg/kg之劑量分開SC投 藥後，沙美特羅看來經良好地吸收；不論投藥部位的數目， 在4 pg/kg劑量下，生體可用率對於雄性介於從〇 737至0.863的 範圍而對於雌性介於1.26至1.37的範圍，並且在5個分開sC部 位對於0.4 pg/kg之劑量下’生體可用率對於雄性為〇 j89而對 於雌性為1.12。在0.04和0.004之分開SC劑量下幾乎沒有或沒 ♦ 有金漿濃度可經觀察到。 結論：在這個單一雄性和雌性Gottingen小型豬的研究中， 在早部位皮下投樂之後和在5個部位以4 pg/kg劑量之分開 投藥之後和以0.4 pg/kg劑量分開SC投藥之後，沙美特羅看來 經良好地吸收。整體而言’單部位SC劑量對多部位SC劑量之 間的Cma3^a AUCinf值沒有一致、實質差異。整體而言，雄性和 雌性動物之間的藥物動力學參數值沒有實質差異。 實例2:比較親脂性長效型選擇性β·2腎—^ π人肌〜从 糖皮質類固醇、其等組合以及安慰組的人類臨床試驗

用於皮下腹部減肥之單一治療親脂性長效型選擇性β_2, 上腺素受體促效劑(例如昔美酸沙美特羅(SX))與單一 a淼* 皮質類固醇（例如丙酸弗提卡松（fludc°asOT Propionate)(FP)))、FP和SX的組合以及安慰劑進行比較之^ 全性和功效的多中心、隨機化 '雙盲、安慰齊|翌照、多面j -50- 160422.doc

S 201231042 的評估 研究目標 這個安慰劑對照因子研究係檢驗SX單獨、FP單獨及 SX+FP組合以減少腹部皮下脂肪組織的相對功效和安全性。 •評估連續8週每週一次進行皮下注射0.02 pg sX/mL以用 於腹部減肥的安全性和功效。 •評估連續8週每週一次進行皮下注射0.02 SX/mL以用於治 療腹部外形缺陷的安全性和功效。 •評估連續8週每週一次進行皮下注射1.0 pg Fp/mL以用於 腹部減肥的安全性和功效。 •評估進行皮下注射SX+FP組合(1.0 Fp+〇 〇2吨sx/mL 連續8週每週一次)以用於腹部減肥的安全料和功抽。 研究設計 早獨 0.02 pg/mL 之 SX 與單獨 1 ·〇 之 FP、1 .〇/〇 〇2 pg/mL(FP/SX)組合及安慰劑比較之安全性和功效的雙盲、多 劑量研究。以劑量處理肥胖及/或外形缺陷區域，並且以持 續8週每週一次之20個1 mL皮下注射投與至有可測量之腹部 皮下脂肪組織的200位個體中。此研究中於2〇mL中經投與之 0.4 的總SX劑量為大約1〇〇倍低於已建立之相當於所列參 考之產品ADVAIR DISKUS® 5G_的最高血清濃度(Cmax) 和全身性暴露(AUC)的沙美特羅劑吾。 研究藥物 SX為用於注射之無菌、無防腐劑、澄清、水溶液之昔美 酸沙美特羅。用於此研究的藥品以作為注射用之昔美酸沙美 特羅(10 pg)來提供。SX藥品的冷;東乾燥物會於分開的3恤 玻璃觀巧提供，其關料私辆划於注射。 緊接者投藥之前，冷綠燥的藥品以無_生理食鹽水溶液 '並_。所提制§品 的_財峨贿於碑抓至 溶嫩到保種藥品(SX、FP及組合)之經還原 藥射用的丙酸弗提卡松的注射 160422.doc •51 · 201231042 安慰劑：無菌生理食鹽水USP(0.9%氣化鈉)會被使用來作 為安慰劑。 處理群組 在此多劑量研究中的合格個體會被隨機分配為50位個體的 4個群組，接受20個1 mL的皮下注射(1〇 Fp+〇〇2 pg/mL SX之組合、或 1.0 jag/mL FP單獨、或0.02 pg/mL SX 單獨、或安慰劑）。 20個皮下注射間隔大約4 cm，並處理在大約400 cm2之預 先標記的肥胖腹部區。 每週一次皮下注射的次序會連續8週持續投與總共16〇次的 注射至標記的腹部區。 從每位個體就診直到研究終止(第78天±2天)的就診中會執 行詳盡的安全性評量(Comprehensive safety assessments、。 處理持續 期間 篩選期間：至多30天。 預期的研究持續期間為12週，包含8週處理期間及1和4週 處理後對於安全性及功效評量的追縱就訟。 持續期間 大約7個月 研究族群 研究族群會由合格男性和女性、18歲及π歲以上、提供書 面知情同意書的個體組成。符合所有納入及排除標準的合格 個體會被納入此研究中。 個體總數 至少納入200位個體。一旦180位個體已經完成處理或從此 研究中退出，在進行期中分析之後，會決定最終的個體數。 給予書面知情同意書但因為任何原因不接受研究藥物的個體 會被視為筛選失敗並被取代。 部位 納入標準 ----- 至多10個部位 1) 健康男性和女性患者、18歲及以上、在執行任何研究程 序(包括處理前及篩選)之前提供書面知情同意書者 2) 具有腹部皮下肥胖之局部區域的患者，該肥胖在patient and Clinician Photonumeric Scales 中為第 3級或更高 3) 經研究者評量後具有符合要求的腹部皮膚彈性的患者 4) BMK25 kg/m2及穩定的體重(從篩選至第〗夭之間顯示出 160422.doc ·52· s 201231042 $3%的重量變化） 5) 篩選前3個月内穩定飲食及例行運動的經歷 6) 在篩選和第一天尿妊娠測試呈陰性，並同意於整個研究 期間直到第12週結束(研究訪談程序的結束)為止使用適當 生育控制方法的女性個體(適當生育控制方法為禁慾、女 性伴侣、穩定服用口服避孕劑達至少2個月、植入、注射 、IUD、貼片' NuvaRing®、保險套和殺精劑、子宮帽和 殺精劑） 排除標準 1) 腹部皮下脂肪組織之在先治療的經歷(例如腹部整形術、 抽月曰或剝離式照射或體雕設備、美塑療法或脂肪分解劑） 2) 產後12個月内或已懷孕、哺乳及/或具有生育可能但未使 用適當生育控制方法的女性個體 3) 在處理區可能會影響研究程序或評估的任何皮膚狀況， 包括(但不限於)皮膚感染、牛皮癖、濕疹、刺青、紋、瘢 瘤、或是增生性或拴系疤痕hypertrophic ir tethered scars) 、或過多的皮膚皺紋或血管翳(pannus) 4) 於研丸參與的期間正言十畫從事減重或運動方案的個體 5) 參與腹部按摩療法並不願意於此研究期間中止按摩療法 的個體 ~ 6) 對於研究藥物及/或任何其成分有已知的過敏反應 7) 在先或目前被納入涉及sx、即或双+即的任何碰啦的 研究 8) 同時被納入另-個研究藥物或設備的研究或於3 〇天内使 用任何^驗或研究f物或設備，或於第—天之前使用為 消除半衰期6倍的藥物(如果這是較長的） 9) 根據研究者的意見任何醫療狀況可能會危及健的安全 或使研九序或評量複雜化，包括(但不限於广⑷任何 出血或結締組織病症；⑼氣喘、COPD、糖尿病(第㈣ 型)或新血管疾病(除非他們正服用β_阻斷劑藥物，控制良 排除mo在第π之前的30天内 160422.doc -53- 201231042 有大型手術的病史’或計晝在研究期間進行手彳軒了 處理區引起淋巴水腫的任何淋巴疾病；（e)腹部疝氣、腹 直肌分離或脫離(abdominal recti muscle divarication or diastasis)、可看見的腹部器官腫大(visible abd()minal organomegaly)或是由肌肉與骨骼異常所致的腹部不對稱 ;⑺任何DSM-IV精神病症的病史；（g)在篩選或第丨天由 研究者所決定的任何臨床上顯著理學檢查的發現；（h)由 研究者所決定在篩選及/或第1天期間任何臨床上顯著異 常的實驗室結果 ' 10)在研究的第1天之前使用抗凝血活性的藥物（包括阿斯匹 靈和NSAIDs)、免疫調節劑（包括類固醇）、抗代謝物、& 腎上腺素受體促效劑或阻斷劑、強性CYp 3A抑制劑或非 留鉀性利尿劑(例如亨利氏環或嗟嗪類利尿劑） 川在第1天的14天内或研究期間使用三環抗憂鬱藥或單胺氧 化酶抑制劑藥物 . I2)不太可能或不能依從方案程序或遵守研究就診程序的個 體 程序 所有的注射會在門診環境下執行，在每次就診中，個體會 接受總共20個皮下注射(每個丨喝以渗入大約·咖2的區 域。在研究期間個體會維持他們正常的飲食及例行運動。任 何脂肪治療(包括但秘於赌、美塑絲及麟按摩)不會 被允許。 篩選程序 在4選就診期間個體會接受篩選程序。此就診必須發生在 第1天研究之隨機分配之前的3〇天内(第_3〇天至第〇天）。會向 每位個體_研究程序，並且必須在開始任何研究相關的程 序(包括篩選程序)之前取得書面知情同意書。 符合所有納入/排除標準並且具有如^固方案所定義之基 線筛選實驗職絲^常細_合格赠倾預先安排 作第1天隨機分配就診。 160422.doc •54- s 201231042

所有隨機分配就診(第1天)必須被預先安排了 處理期間，對於每位個體的每週研究藥物的投藥以固定週爱 =進行，即在每週相同的-天(±2天)進行研究藥物二量^ 投樂。 研究中程序 隨機分配及治療就診(第1天)給藥前(第丨天）： 合格的研究傭會在幻天就職根齡絲來執行給藥 前程序。對於持續符合所有納入/排除標準的個體而言了^ 標準化數位照片（使用Canfield VectraTM CR-10 16 mm 360。 3-D成像系統)建立基線。緊接著之後，為了確保在研^過程 中研究藥物投藥的-致性’使聽理區格來定位作為注射部 位用的腹部皮膚標記，並且在給藥前使用恒張力卷尺測量位 在處理區之預先標記水平面之基線腹圍。 ’ 個體接著魏齡雙盲g物研究。根據隨齡配的社 果，2〇侧·0紅皮下注網hSX或單紙〇㈣祉即或單^ 〇·〇2 pg/mL SX或安綱會被投與至使驗雜的腹部處理 區。 給藥後(第1天）： 在研究藥物投與之後，根據進度表執行給驗程序。在完 成給藥後評量之前，個體必須留在診所，並且於這段期間會 再檢查並記錄附隨的藥物治療和不利狀況。 *離開診所之前，會㈣所有娜下魏診的_。如果研 究者認為-個體有不利狀況而需要進—步留診監測時，個體 不會被允許離開診所。 患者就診期間門診(第& 15. 22. 29. 36. 43. 50 ± 2天）·· 個體會接續續8週每週—次投與研究藥物的皮下注射。 在每次研究就診時，會使用標準注射格以間隔大約4⑽距離 之個別1 mL注射來皮下投與2〇個注射。在 研究期_鱗_赠複此進録。 15. 22. 29. 36. 43. 50 ±: 160422.doc •55- 201231042 160422.doc 在每次處理就診時，會根據進度表執行給藥前程序(表〇。 在每週給藥日注射研究藥物之前，在處理區預先標記水平 面上進行處理區的腹圍卷尺測量。在每週指定的給藥日，使 用腹部上的皮膚標記來使注射格排列成行，以用來引導注射 投藥。處理區會被標準化，並且會在每次處理就診時包含20 個皮下注射。 另外’在第29 ± 2天’在將臨時注射格放在表面之前，會 使用數位3-D照相設備進行處理區的標準化測量。 給藥後(第8, I5, 22, 29, 36, 43, 5〇 土 2天）： 在所有處理就診會根據進度表執行給藥後程序。在完成給 藥後評量之前，個體必須留在診所，並且於這段期間會再檢 查並a己錄附隨的藥物治療和不利狀況。離開診所之前，會安 排個體下次就診的時間。如果研究者認為一個體經歷不利狀 況而需要進一步留診監測時，個體不會被允許離開診所。 處理後1週就診(第57 ±2天）： 最後研究藥物之投藥後的一週(第57 土 2天），患者會回到 門診進行他們最初的處理後就診。研究程序會根據進度表來 執行" 在第57 ± 2天’會使用3-D照相術執行處理區的標準化測 量。接著，在處理區預先標記水平面上使用卷尺進行腹圍測 量會被記錄。 任何在臨床上顯著的異常實驗測試會被密切注意直到解決 及/或每個方案經重複為止》 最後的研究就診(第78 ±2天)或提早終止就診： 在最後研究藥物的投藥之後的4週(第78 ± 2天），患者會回 到門診進行他們的最後的研究就診。研究程序會根據進度表 來執行。 在第78 ± 2天，會使用3-D照相術執行處理區的標準化測 置。接著’在處理區預先標記水平面上使用卷尺進行腹圍測 量會被記錄。 •56-

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160422.doc -57- 201231042 的有關的整贿本數的適 之後’只有獨立的統計員可進行對於主要功效結果的期中^ 析:此分析只會被用於確認計畫樣本數的適當性，或是用ς 建議擴大樣本數以達到適當統計能力來發現介於sx、冲及 FP+SX處理群組之間的假設差異。如果樣本數經重新 的結果為研究驗目無法絲，Lithem會如原始設計完成 究（Shunetal.，2001)。 統計分析 所有功效和安全性終點會以描述性統計分析表示7^^ 要會包括類別變數(categ0ricai variables)的數目和百分率及連 續變數(continuous variables)的個體數、平均值' 標準差 (SD)、中位數、最小值及最大值。 處理群組的持續功效終點會使用描述性統計法來作概述。 介於處理群組之間的差異會使用ANCOVA來評量處理效果、 部位及基線。 遵循聲明 此程序係根據國際醫藥法規協會(Intemati〇nal C〇nferenee on Harmonisation (ICH))優良臨床試驗規範E6(Gooci ciinicai Practice (GCP) Guidelines E6)和聯邦法規21(21 Code of Federal Regulations)進行 標題 用於皮下腹部減肥之單一治療親脂性長效型選擇性β_2腎 上腺素受體促效劑(例如昔美酸沙美特羅(SX))與單一治療糖 皮質類固醇（例如丙酸弗提卡松（fluticas〇ne Pmpionate)(FP)))、FP和SX的組合以及安慰劑進行比較之安 全性和功效的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、多因子 的評估 研究目標 這個安慰劑對照因子研究係檢驗SX單獨、FP單獨及 SX+FP組合以減少腹部皮下脂肪組織的相對功效和安全性。 •評估連續8週每週一次進行皮下注射〇.〇2 pg SX/mL以用 於腹部減肥的安全性和功效。 •評估連續8週每週一次進行皮下注射0.02 SX/mL以用於治 療腹部外形缺陷的安全性和功效。 160422.doc -58- s 201231042 •評估連續8週每週一次進行皮下注射lo Fp/mL以用於 腹部減肥的安全性和功效。 •評估進行皮下注射SX + FP組合(1.0 Fp + 〇的 SX/mL連續8週每週一次)以用於腹部減肥的安全性和功效 〇 研究設計 單獨 0.02 pg/mL 之 SX 與單獨 1.0 pg/mL 之 FP、1.0/0.02 pg/mL (FP/SX)組合及安慰劑比較之安全性和功效的雙盲、 多劑量研究。以劑量處理肥胖及/或外形缺陷區域，並且以 持續8週每週一次之2〇個1 mL皮下注射投與至有可測量之腹 部皮下脂肪組織的200位個體中。此研究中於2〇mL +經投與 之0.4 的總SX劑量為大約1〇〇倍低於已建立之相當於所列 參考之產品ADVAIR DISKUS® 5〇〇/5〇的最高血清濃度 (Cmax)和全身性暴露（AUC)的沙美特羅劑量。 研究藥物 SX為用於注射之無菌、無防腐劑、澄清、水溶液之昔美 酸沙美特羅。用於此研究的藥品以作為注射用之昔美酸沙美 特羅(10 pg)來提供。SX藥品的冷康乾燥物會於分開的3 mL 玻璃瓶中來提供，其能夠以無菌水還原以用於注射。 緊接著投藥之前，冷凍乾燥的藥品以無菌生理食鹽水溶液 USP (0.9°/。氣化鈉)還原並稀釋。所提供的藥品(注射用的昔 美酸沙美特羅及注射用的丙酸弗提卡松）應儲存於室溫 (15。(：至25。〇下。在投藥之前，每種藥品(sx、FP及組合)之 經還原溶液應受到保護免於光照。 注射用的昔美酸沙美特羅和注射用的丙酸弗提卡松的注射 藥品會以bulk nested包裝來提供。 女慰劑·無邊生理食鹽水USP(0.9%氯化鈉)會被使用來作 為安慰劑。 處理群組 在此多劑量研究中的合格個體會被隨機分配為5〇位個體的 4個群組，接受20個1 mL的皮下注射(1.〇 μ§/πι£ Fp+〇〇2 Pg/mL SX之、组合、或1.0 Mg/mL FP單獨、或0.02敗/恤 160422.doc -59- 201231042 ---- 單獨、或安慰劑）。 20個皮下注射間隔大約4 cm，並處理在大約4〇〇 cm2之預 先標記的肥胖腹部區。 每週一次皮下注射的次序會連續8週持續投與總共16〇次的 注射至標記的腹部區。 從每位個體就診直到研究終止(第78天± 2天)的就診中會 詳盡的安全性評量(Comprehensive safctv 丨 〇 處理持續 篩選期間：至多30天。 期間 預期的研究持續期間為12週，包含8週處理期間及丨和4週 ------ 處理後對於安全性及功效評量的追蹤就診。 持續期間 大約7個月 研究族群 研究族群會由合格男性和女性、18歲及18歲以上、提供書 面知情同意書的铺减。符合所有納人及獅標準的合格 個體會被納入此研究中。 個體總數 至少納入200位個體。一旦18〇位個體已經完成處理或從此 研究中退出，在進行期中分析之後，會決定最終的個體數。 給予書面知制意書但因為任何賴不接受研究藥物的個體 會被視為篩選失敗並被取代。 部位 至多10個部位 納入標準 1) 健康男性和女性患者、18歲及以上、在執行任何研究程 序(包括處理前及篩選)之前提供書面知情同意書者 2) 具有腹做T肥狀局輕_患者，該肥胖在Patient and Clinician Photonumeric Scales 中為第 3級或更高 3) 經研九者s平量後具有符合要求的腹部皮膚彈性的患者 4) BMI5 25 kg/m2及穩定的體重(從篩選至第i天之間 $3°/。的重量變化） 、ft 5) 篩選前3個月内穩定飲食及例行運動的經歷 6) 在篩選和第-天尿&_試呈陰性，並同意於整個 期間直到第12週結束(研究訪談程序的結束)為止使用適各 —體(適當生育洲方法轉欲、, --------- 160422.doc s •60. I·生伴估、穩定服用口服避孕劑達至少2個j、植入、注射 、IUD、貼>|、NuvaRing(g)、保險套和殺制、子宮帽和 殺精劑）_ 1) 腹α卩皮下脂肪組織之在先治療的經歷(例如腹部整形術、 抽脂或剝離式照射或體雕設備、美塑療法或脂肪分解劑） 2) 產後12個月内或已懷孕、哺乳及/或具有生育可能但未使 用適當生育控制方法的女性個體 3) 在處理區可能會f彡響研究程序或雜的任何皮膚狀況， 包括(但不限於)皮膚感染、牛皮癖、濕療、刺青、紋、瘋 瘤、或是增生性或拴系疤痕hyp咖phie k 胃8) 、或過多的皮膚皺紋或血管翳(pgjy^S) 4) 於研究參與的期間正計畫從事減重或運動方案的個體 5) 參與腹部按摩絲並獨胁此研冑躺巾止按摩療法 的個體 ’ 6) 對於研究藥物及/或任何其成分有已知的過敏反應 7) 在先或目前被納入涉及SX、FP*SX + Fp的任何Liihera 的研究 8) 9) 同時被納入另一個研究藥物或設備的研究或於3〇天内使 用任何貫驗或研究藥物或設備，或於第一天之前使用為 消除半衰期6倍的藥物(如果這是較長的） 根據研究者的意見任何醫療狀況可能會危及個體的安全 或使研究程序或評量複雜化，包括(但不限於）：（a)任何 出血或結締組織病症；（b)氣喘、C〇PD、糖尿病(第以〇11 型)或新血管疾病(除非他們正服用β_阻斷劑藥物，控制良 好的高血壓個體不會被排除）；（c)在第丨天之前的3〇夭内 有大型手術的病史，或計畫在研究期間進行手術；（由在 處理區引起淋巴水腫的任何淋巴疾病；（〇腹部疝氣、腹 直肌分離或脫離(abdominal recti muscle divarication or diastasis)、可看見的腹部器官腫大(visiWe ab(bminal 或是由肌肉與骨骼異常所致的腹部不& 201231042 研丸者所決定的任何臨床上轉理學檢查的發現；⑻由 :究者所歧在篩軌/或第如獨贿臨床上顯 常的實驗室結果 】〇)在研究的第1天之前使用抗凝血活性的藥物（包括阿斯匹 靈和NSAIDs)、免疫調節劑(包括類固醇）、抗代謝物、卜 腎上腺素受體促效劑或阻斷劑、強性cyp 3a抑制劑或非 留鉀性利尿劑(例如亨利氏環或鱗類利尿劑） η)在第1天的14天内或研究期間使用三環抗憂#藥或單胺氧 化酶抑制劑藥物 ⑵不太可錢不能依從方案程序或遵守研究就診程序的個 體 程序 n VTmtt 接受總共20個皮下歸（每個丨mL)以渗人大約·㈤的 區域。在研究躺鐘會轉他們正常驗食及例行運動。 任何脂肪治療(包括但不限於抽脂、美塑療法及腹部按 t被允許。 — 篩選程序 在篩選就診期間個體會接受筛選程序。此就診必須發生在 第1天研究之隨機分配之前的3〇天内(第_3〇天至第〇天）。會向 每位個體鱗研究程序，並且必須在開始任何研究相關的程 序(包括篩選程序)之前取得書面知情同意書。 符合所有納入/排除標準並且具有如每個方案所定義之基 線篩選實驗測试結果為正常範圍内的合格個體會被預先安排 作第1天隨機分配就診。 所有隨機分配就診(第丨天)必須被預先安排，以確保在8週 處理期間’對於每位個體的每週研究藥物的投藥以固定週期 方式進行，即在每週相同的一天(±2天)進行研究藥物劑量的 投藥。 研究中程序 160422.doc -62-

S 201231042 隨機分配及治療就診(第1天)給藥前(第1天）： 〇格的研九個體會在第1天就診並根據進度表來執行给藥 刖程序。對於持續符合所有納入/排除標準的個體而言，以 才示準化數位照片（使用Canfield Vectra™ CR-10 16 mm 360。 D成像+系統健立基線。緊接著之後，為了確保在研究過程中 研究藥物投藥的-雜，制處理祕來定位作為注射部位 用的腹部皮膚標記’並且在給藥前制恒張力卷尺測量位在 處理區之預先標記水平面之基線腹圍。 個體接著被隨機分配至雙盲藥物研究。根據隨機分配的結 果，20個1.0 mL皮下注射FP+SX或單獨i 〇Fp或單獨 0.02 pg/mL SX或安慰劑會被投與至使用注射格的腹部處理 區。 * 給藥後(第1天）： 在研究藥物投與之後，根據進度表執行給紐程序^在完 成給藥後評量之前，個體必須留在診所，並且於這段期間會 再檢查並記錄附隨的藥物治療和不利狀況。 離開診所讀’會鋪所有麵下:欠就診的時間。如果研 究者認為-麵有不利狀況而需要進—步留診監測時，個體 不會被允許離開診所。 患者就診期間門診(第8.15. 22. 29.36. 43. 50 ± 2天）： 個體會接受持續8週每週一次投與研究藥物的皮下注射。 在每次研究_時，會伽標料雜明社約4啦距離 之個別1 mL注射來皮下投與2〇個注射。在總共8週處理期的 研究期間對於每位個體重複此進度表。 給藥前(第 8· 15· 22· 29.36. 43_ 5〇 ± 2天）： 在每次處理就診時，會根據進度表執行給藥前程序(表1}。 在每週給藥曰注射研究藥物之前，在處理區預先標記水平 面上進行處理區的腹圍卷尺測量。在每週指定的給藥日使 用腹部上的皮膚標記來使注射格排列成行，以用來^導注射 继j理區㉝皮標診時包含2〇 160422.doc •63· 201231042 個皮下注射。 另外，在第29 ± 2天，在將臨時注射格放在表面之前，會 使用數位3-D照相設備進行處理區的標準化測量。 給藥後(第8,15,从巩外43, 5〇±2天）： 在所有處理就診會根據進度表執行給藥後程序。在完成給 藥後§平量之則，個體必須留在診所，並且於這段期間會再檢 查並記錄附隨的藥物治療和不利狀況。離開診所之前，會安 排個體下次就診的時間。如果研究者認為一個體經歷不利狀 况而需要進一步留診監測時，個體不會被允許離開診所。 處理後1週就診(第57 ±2天）： 最後研究藥物之投藥後的一週(第57 ± 2天），患者會回到 門診進行他們最初的處雜就診。研錄序會娜進度表來 執行。 曰在第57 ± 2天’會使用3_〇照相術執行處理區的標準化測 量。接著，在處理區預先標記水平面上使用卷尺進行腹圍測 量會被記錄。 任何在臨床上顯著的料實驗職會餘恤意直到解決 及/或每個方案經重複為止。 最後的研究就診(第78 ±2天)或提早终止就診： 在最後研究藥物的投藥之後的4週(第78 ± 2天），患者會回 到門診進行他們的最後的研究就診。研雜序會根據進度表 來執行。 θ在第:8 ± 2天’會使用3_0照相術執行處理區的標準化測 置。接著’在處理區預先標記水平面上使用卷尺進行腹圍測 量會被記錄》 如果個體提早從研究中退出，且第78 ± 2天最後的研究就 珍程序未經執行，則應該在個體自研究終止之前執行這些程 序。 任何在臨床上顯著的異常實驗室測試會被密切注意直到解 最制研纽診程戽雜 I60422.doc

S -64- 201231042 執行，個體即完成了本研究。 安全性評 量 如方案所具體說明，下列的安全性評量會在指 被執行：（1)生命跡象(收縮壓和舒張壓、心率、呼吸率和體 溫）；（2)理學檢查；（3)注射部位反應的臨床評量(使用注射部 位反應嚴重程度量表(Severity Scale)評量局部耐受性）；（％ 臨床實驗室測試(血液學、血清化學及尿液試紙分析”（5)不 利狀況。 · 於研究期間經監測的安全性參數會對於每個處理群組(亦 即自基線的改變)及處理群組之間進行比較。. 功效評量 功效評量包括：（1)得自於標準化3-D處理區相片之分 腹圍測量(circumferential measurements) ; (2)位於臍平面夕腹 部處理區及處理區之其他固定平面的手用卷尺腹圍測量；及 (3)得自於標準化3-D處理區相片之分析的處理區的體積改 變〇 研究終點 研究終點會包括安全性評量及四種經評量之處理的功 估兩者。會根據本研究期間之皮下脂肪組織標準測量的數個 客觀功效評量對研究族群進行評估，包括：（1)位於臍平面之 腹部處理區及處理區之其他固定平面的手用卷尺腹圍測量； (2)得自於標準化3-D處理區相片之分析的腹圍測量；及(3)得 自於標準化3-D處理區相片之分析的處理區的體積故變。 樣本數的 計算 -開始每做輯組納人5〇位可齡聽部皮下 (根據納入標準)的個體(總共N=2〇〇)(並且已簽署1(：表格且接 受至少一種劑量的研究藥物）。 因為變異性的假設會大大影魏本數的計算，會進行對於 自基線之腹圍改變騎量的射分析，崎量與達成研究目 的有關的整雜本數的適當性。在大約__完成了研究 之後’只錢立的騎貞可進賴社要魏結果的期中分 析。此分析只會被用於確認計晝樣本數的適當性，或是用於 建議擴大樣本數以達至，j適當統計能力來發現介於sx、即及 ^絲樣雜新計算的 160422.doc -65- 201231042 結果為研究的數目無法完成，Lithera會如原始設計完 (Shun eia/.，2001)。 統計分析 —-----------— 所有功效和安全性終點會以描述性統計分析表示。統計摘 要會包括類別變數(categorical variables)的數目和百分率及連 續變數(continuous variables)的個體數、平均值、標準差 (SD)、中位數、最小值及最大值。 處理群組的持續功效終點會使用描述性統計法來作概述。 介於處理群組之間的差異會使用ANCOVA來評量處理效果、 部位及基線。 遵循聲明 此程序係根據國際醫藥法規協會(International Conference on Harmonisation (ICH))優良臨床試驗規範E6(Good Clinical Practice (GCP) Guidelines E6)和聯邦法規21(21 Code of Federal Regulations)進行 實例3:醫藥和美容調配物 皮下調配物 為了製備適於皮下投藥之腸胃外用醫藥及/或美容組合物’ 將親脂性、選擇性、長效型β促效劑（諸如昔美酸沙美特羅）溶 解於經聚山梨醇酯80穩定的PEG 400中。接著加入水*將此溶 液貯存在單次使用的玻璃瓶中’在用於劑量製備之前，將該 玻璃瓶冰凍保存並保護其免於光照。當準備使用時’接著使 用稀釋劑（由20% PEG 400、1%聚山梨醇醋80的水溶液組成）和 注射用無菌水將沙美特羅溶液稀釋至用於皮下投藥的適宣濃

160422.doc -66 - S 201231042 度。可任擇地’在某些實施例中可使用共溶劑。在其他實施 例中未使用共溶劑。例如在某些實施例中，親脂性、選擇 性、長效型β促效劑經冷來乾燥。 經皮調配物 同時’本文提供投藥至患者的經皮調配物，以及使用本文 所提之經皮調配物的治療方法，其包括例如用於減少脂肪組 織的方法。在一些實施例中，親脂性、選擇性、長效型β促效 劑經調配為經皮調配物，其包含以昔美酸沙美特羅或富馬酸 福莫特羅重量計約0.5%至約1〇%、約1%至約75%的丙二醇或 異丙醇’及可任擇地其他賦形劑，包括（但不限 於）transcuto卜沒食子酸丙酯（propyl gaUate)、水及乙醇，其 中以重量計的總百分率為100%。 實例4 :以包含親脂性長效型選擇性p促效劑之組合物治療 葛列夫氏眼病變的臨床測試 治療葛列夫氏眼病變之臨床測試的非限制性實例為如下： 患者選擇 患者必須年滿18歲或以上且不會對於投與藥物產生過敏反 應。他們經超音波檢查或電腦化斷層掃描被診斷出患有與葛 列夫氏眼病變相關的突出症狀》特別是，選出的患者具有單 邊或雙邊3 mm或以上的突出水腫，且伴隨或未伴隨著眼瞼腫 脹。患者亦可能出現複視（diplopia)、眼球活動至末端處受到 限制及行動明顯受限。患者可能接受過曱狀腺切除術以治療 甲狀腺機能亢進。其他類固醇療法不應被用來治療甲狀腺機 160422.doc •67- 201231042 能宄進。所有研究是在機構倫理委員會（instituti〇nai池心 committee)認可及患者同意的情況下進行。 研究設計 測試1:這是多中心、遞增劑量之以沙美特羅（長效型陳 效劑）治療曱狀腺性突眼症之療法的研究。患者每日接受該藥 物之腸胃外組合物較射投藥。在經治療丨週後突出未改善或 是對藥有部分或完全反應但有穩定疾病的患者會在比原先分 配之更高劑量下接受額外i週的H 3 6位患者的組群接受 組合藥物的遞增劑量直到決定最大耐受劑量（MTD)為止。 MTD被疋義為在3位患者中的2位或是6位患者中的2位產生劑 里限制性毒性（dose-limiting toxicity)之前的劑量。 測試2: 是隨機化、多中心的研究。研究期間為⑽天。患 者隨機分配到18個處理群組中丨組。對於群組丨，每天只有給 予患者MTD之沙美特羅。對於群組2，每兩天給予患者沙美特 羅。對於群組3，每週一次給予患者沙美特羅。除了劑量為 MTD的四分之一之外，群組4至6與群組1至3有相同的給藥 法。除了劑量為MTD的十分之一之外，群組7至9也與群組j至 3有相同的給藥法。除了處理群組之外，對照群組係不給予處 理。 終點評量 在研九終結時’會評量患者突出減少和眼眶脂肪體積和眼 外肌減少的情況。亦會評量眼瞼閉合和眼球活動的改善。在 60天内減少20%被推定為正向結果。 160422.doc

-68- S 201231042 實例5 :以SC注射親脂性長效型選擇性p促效劑至大鼠腹股 溝附近脂肪塊的影響 在將昔美酸沙美特羅SC注射至腹股溝附近脂肪塊之後，評 估昔美酸沙美特羅對於大鼠之腹股溝附近脂肪塊重的影響。 重里為大約500 g的成熟雄性Sprague_Dawley大鼠以4%異氟烧 (isoflurane)輕微麻醉，將測試物的注射劑（藥物載體，不同劑 篁的昔美酸沙美特羅）SC注射至右側腹股溝附近體積為0 4 mL 之脂肪塊。將相同體積的藥物載體注射至左侧腹股溝附近的 脂肪塊。大鼠連續3天接受包含劑量為(u mg、！ mg、{〇 mg 或100 mg的注射至每一脂肪塊。在最後一次注射的大約以小 時之後，將大鼠麻醉、犧牲同時將其右側和左側脂肪塊採下 並稱重α十算知肪塊重的改變（右側對左側），並以腹股溝附近 脂肪塊重之改變百分比來表示（IFp改變％气右側一左側）χ】〇〇/左 側）。 ㈢將昔美酸沙美特羅注射至大鼠腹股溝附近的脂肪塊造成劑 量相關之脂肪塊重的減少（圖1}。對於組織之染色和組織學評 估分析顯示脂肪細胞數和體積的減少（數據未列出）。 實例6 :親脂性長效型選擇性ρ促效劑對於雄性和雌性 Yucatan小型豬之皮下脂肪厚度的影響 研究的進行係使用2D超音波來決定皮下投與〇〇5、〇5或5 盹之昔美酸沙美特羅（SX)對於雄性和雌性Yucatan小型豬之皮 下脂肪厚度的㈣^研究由—輯料組和三組處理群組 所構成（每組含性別各匕小型豬）總共8隻小型豬所組成。每隻 小型緒具有經選定詩超音波測量的4個部位；該等部位之方 160422.doc -69- 201231042 :為沿著肩肝區域之的4平方公分。4個部位中的⑽系用作超 音波的對照（在此部位的脂肪使用超音波來測量但該部位從未 被主射）’而其餘的3個部位經如下操作：對照組小豬的其餘3 個部位在給藥週期期間被注射以生理食鹽水。在處理群組 中，1個部位作為生理食鹽水對照，而2個部位則被選定為注 射〇.〇5、0.5或5 的昔美酸沙美特羅。每週二次進行總體積 為每個注射部位1 mL的注射。每個給藥週期持續兩週。將sx 調配於注射（WFI)用的載體（於水中含5% pEG4〇〇及〇 25〇/〇 Tween 80)中。 於給藥前的每個處理天、在給藥週期的最後一次注射後的 大約3至4天和屍體解剖當天，在每個處理部位上進行於超音 波測量。在首次給藥及之後每週給藥之前測量體重。 注射部位的評估並未顯示任何不利反應。整體而言，所有 動物在研究期間重量皆增加（雄性之體重增加3至7%的範圍， 雌性之體重增加6至12%的範圍）。如圖2所示，SX的投藥造成 劑量相關的脂肪厚度改變。最小劑量的Sx(〇.05及〇.5 mg)可減 少總脂肪厚度大約7至9%。最大劑量的SX(5 mg)可些微增加脂 肪厚度（大約3%)，這可能是因為β2-腎上腺素受體在此劑量及 給藥週期下的藥效漸減效應/脫敏反應所致。 實例7 :在小型豬中親脂性長效型選擇性ρ促效劑之藥物動 力學及生體可用率的研究 經SC投與昔美酸沙美特羅至雄性和雌性Gottingen小型豬之 後’監測沙美特羅的血漿濃度。投與4 pg/kg之昔美酸沙美特 羅的SC劑量來作為一次推注劑量（singie bolus dose)。每次給

160422.doc -70- S 201231042 藥以至少3天之洗除期間來間隔。在給藥前和給藥後2、5、 1〇、20、30及45分鐘和i、2、4、8及24小時經由頭臂靜脈叢 採集血液樣本（大約4 mL)。將錢樣本置於含有作為抗凝血劑 2K2-EDTA的試管中。在冷藏下經離心處理樣本得到血漿， 並且在分析以前冷束保存於大約_7〇 (+/· Μ。匸）之下。 樣本分析：使用適合的液相層析儀/質譜儀/質譜儀 (LC/MS/MS)方法分析血漿樣本中的沙美特羅。沙美特羅的最 低定量濃度（LLOQ)為2.5 0 pg/mL。 數據分析：對於iv點滴輸注之1¥數據使用WinN〇nlin 52軟 體、NCA模型202，以及對於企管外輸注之sc數據使用職模 ^ 200(Pharsight Corporation, Mountain View, 體藥物動力學參數。於藥物動力學參數的計算中使用：隻動 物的個别血A ’農度。名義採樣時間和劑量被運用於計算中。 使用線性梯形近似法（線性/對數内插法）計算血锻濃度時間曲 線下的面積值（AUC)。低於定量分析底限的濃度值就計算上經 •又疋為零。最尚血漿濃度（Cmax)及其發生的時間值（丁經由 檢驗來核對。在數據允許之下，半衰期值（Μ係使用為非零 值的最後3個A漿濃度值來計算。其他的計算係使請⑽⑽

Excel® XP。生物分析及藥物動力學數據以3個有效位數表 示0 結果：經測定的藥物動力學參數顯示於以下表4中。 160422.doc •71 - 201231042 表4:藥物動力學參數 分析物 途徑 劑量 (Mg/kg) 性 別 Tmax (hr) Cmax (pg/mL) AUCinf (pg.hr/ mL) tVl (hr) tlast (hr) CL (mL/ hr/ kg) Vss (mL/ kg) F 沙美特羅 SC 4 Fe 0.500 433 1670 8.23 24.0 NA NA NA 沙美特羅 SC 4 Μ 0.333 564 2260 11.4 24.0 NA NA NA AUCinf=時間無限大之曲線下面積,CL =血漿清除率，F =生體可用率，Fe =雌性，M=雄性，NA=無法應 用，tlast=最後可測量之血漿濃度的時間，Vss=在穩定狀態下分佈體積。弗提卡松之SC=單部位SC注 射，昔美酸沙美特羅之SC=單部位SC注射。雄性=動物1-0771，雌性=動物2-0623 在昔美酸沙美特羅之SC PK中沒有明顯（一致）的性別差異。 Tmax值介於0.333至0.5小時的範圍間，顯示出在昔美酸沙美 特羅經SC投與之後會被快速吸收。 本文所述的實例及實施例僅僅是用於說明的目的，且各種 潤飾或變化欲被包括於本案的精神和範圍及隨附的申請專利 範圍的範疇之中。所有本文所引用之出版品、專利和專利申 請案就所有目的以參考文獻方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1說明在SC注射入脂肪塊之後昔美酸沙美特羅（Salmeterol xinafoate)對於改變腹股溝附近脂肪塊重（AIFP)(減少％，平均 值±8£]\^)的影響。 圖2顯示經2D-超音波測定SC昔美酸沙美特羅（SX)對於 Yucatan小型豬之自基線背部脂肪厚度改變的影響。 160422.doc -72-

S

Claims (1)

1. 201231042 七、申請專利範圍： 1 · 一種用於局部減肥的可注射調配物，基本上由下列所組成： (a)活性組分’其基本上由可減少脂肪組織量之一或多種親 脂性長效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶 劑合物或多晶型物所組成；及 (b) —或多種皮下可接受之非活性組分。 2. 一種用於局部減肥的可注射的調配物’由下列所組成： (a)活性組分，其基本上由可減少脂肪組織量之一或多種親 脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、 溶劑合物或多晶型物所組成；及 (b) —或多種皮下可接受之非活性組分。 3 · 一種用於局部減肥的可注射的調配物，包含： ⑷活性組分’其&本上由可減少脂肪組織4之_或多種親 脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶 劑合物或多晶型物所組成；及 (b) —或多種皮下可接受之非活性組分。 4. 5. 一種用於人類患者之減肥的美容方法，包含皮下投與適於皮 下注射的-種醫藥調配物，其基本上由下列所組成. ⑷=性組分’其基本上由美容上有效之可減少脂肪組織量 或多種親脂性長效型選擇性Μ腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及 W —或多種皮下可接受之非活性組分。 ;=人類患者之減肥的美容方法，包含皮下投與適於皮 下主射的-種醫藥調配物，其由下列所組成： 160422.doc 201231042 (a) 活性組刀，其基本上由美容上有效之可減少脂肪組織量 的-或多種親㈣長效型選擇性ρ·2腎上腺素受體促效 劑' 或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及 (b) —或多種皮下可接受之非活性組分。 6. -種用於人類患者之減肥的美容方法，包含皮下投與適於皮 下注射的一種醫藥調配物，其包含： ⑷活性組分’其基本上由美容上有效之可減少脂肪組織量 的一或多種親脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及 (b) —或多種皮下可接受之非活性組分。 7. -種用於促使人類患者之脂肪組織中的脂肪分解的美容方 法’包含皮下投與適於皮下注射的一種醫藥調配物，其基本 上由下列所組成： (a) 活性組分，其基木上由i μ女 不上由美谷上有效之可減少脂肪組織量 的一或多種親脂性長效型選擇性ρ_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及 (b) 一或多種皮下可接受之非活性組分。 8. 一種用於外形缺陷包含於人類患者中的腹部凸起之美體 的方法’該方法包含皮下投與適於皮下注射的—種調配物:、 其包含： ()’舌1± ’’且刀’其基本上由美容上有效之可減少脂肪組織量 的一或多種親脂性長效型選擇性p_2腎上腺素受體促效 劑、或其鹽、溶劑合物或多晶型物所組成；及 (b) 一或多種皮下可接受之非活性組分。 160422.doc S -2 - 201231042 9. 一種治療甲狀腺性突眼症的方法，該方法包含使眼中之標靶 脂肪沈積接觸一種組合物’該組合物包含： (a) 活性組分，其基本上由可減少脂肪組織量之一或多種親 脂性長效型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑、或其鹽、溶 劑合物或多晶型物所組成；及 (b) —或多種皮下可接受之非活性組分。 1〇.根射請專利範圍第⑴項中任—項之方法或調配物，其中 該親脂性長效型選擇性卜2腎上腺素受體促效劑為沙美特羅 、福莫特、羅（f〇_er〇1)、其等之鹽、溶劑合物 或多晶型物。 H.根據申請專利範圍第10項之方法或調配物，其中該親脂性長 效型選擇性卜2腎上腺素受體促效劑為沙美特羅或其鹽、溶 劑合物或多晶型物。 ’其中該親脂性長 昔美酸沙美特羅 12.根據申請專利範圍第u項之方法或調配物 效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑為 (Salmeterol xinafoate)。 13. 14. 任一項之方法或調配物，其中 上腺素受體促效劑為超長效 根據申清專利範圍第1至9項中 該親脂性長效型選擇性β_2腎 型。 其中该超長效型 Μ為茚達特羅 根據申請專利範圍第13項之方法或調配物， 親脂性選擇鮮2腎上Μ受體促效 _α_Γ〇1)或其鹽、溶劑合物或多晶型物 J60422.doc 201231042 1 5.根據申請專利範圍第丨〇項之方法或調配物，其中該親脂性長 效型選擇性β-2腎上腺素受體促效劑為富馬酸福莫特羅 (formoterol fumarate) 〇 16. 根據申請專利範圍第12項之方法或調配物，其中該調配物經 調配為介於約5 ng至約20 pg之昔美酸沙美特羅含量的每週 劑量。 17. 根據申請專利範圍第12項之方法或調配物，其中該調配物經 調配為含有介於約5 ng至約20 pg之昔美酸沙美特羅，並且 進一步經調配為每兩週一次投與患者。 18. 根據申請專利範圍第12項之方法或調配物其中該調配物經 調配為含有介於約5 ng至約20 μ之昔美酸沙美特羅，並且 進一步經調配為每個月一次投與患者。 19. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該調配物每週一次以 單次劑量介於約5 ng至約20 pg之昔美酸沙美特羅投與至患 者。 20. 根據申請專利範圍第19項的方法，其中該次劑量經分為至少 兩份亞劑量的昔美酸沙美特羅，其中每份亞劑量為介於約i ng至約10 pg的含量。 21. 根據申請專利範圍第12項的方法，其中該調配物每週一次以 單次劑量少於約5 pg之昔美酸沙美特羅投與至患者。 22. 根據申請專利範圍第12項之方法或調配物，其中當投與至患 者時，該調配物提供昔美酸沙美特羅的平均血ICmx等於或 低於約300 pg/mL。 160422.doc -4 - S 201231042 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 根據申請專利範圍第12項之方法或調配物，其中當投與至患 者時，該誠物提供昔錢沙美特㈣平均血Kmax等於或 低於約50 pg/mL。 根據申請專利範圍第12項之方法或調配物，其中當投與至患 者時，該難物提供昔美酸沙美特㈣平均血以咖等於或 低於約10 pg/mL。 根據申請專利範圍篦丨0li + + 項之方法或調配物，其中當投與至患 者時，該親脂性長效也丨遝埋u Q 、擇性β-2腎上腺素受體促效劑選擇 性地分配到相對於血漿之脂肪組織中。 根據申請專魏圍第1G項之方法或調配物，#該親脂性長效 里選擇性β·2腎上腺素受體促效劑經皮下投與時，係提供介 於約0.01至約0.2的分配比。 根據申明專利|巳圍第12項之方法或調配物，其中該調配物提 的親月曰I·生長政型選擇性β_2腎上腺素受體促效劑之分配比 至少約四倍低於福莫特羅之分配比。 =據申請專利範圍第4至9項中任-項之方法，其中該投藥包 :至ν -人庄射到患者的頦下部、患者的腹部、患者的髖 部、患者的大腿部、患者的臀部、患者的背部、患者的上臂 或患者的胸部中。 之方法，其中該投藥包含至少— 之方法，其中該投藥包含至少— 次 次 根據申請專利範圍第2 8項 /主射到患者的頦下部中。 根據申請專利範圍第28項 注射到患者的腹部中。 160422.doc 201231042 3 1.根據申請專利範圍第1至9項中任一項之方法或調配物，其中 該可注射調配物實質上不含糖皮質類固醇。 S 160422.doc