KR101068603B1 - 지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제 - Google Patents

지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 국소 지방 축적 및 지방 관련 병태, 피부 병태 및 근육 병태의 치료를 위한 조성물, 제제, 방법 및 시스템에 관한 것이다. 상기 방법은 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 1 이상의 화합물, 예컨대 글루코코르티코스테로이드 및/또는 1 이상의 장기 작용성 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질, 예컨대 포르모테롤을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 조성물은 1 이상의 장기 작용성 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 1 이상의 화합물, 또는 양쪽을 지속형 결정성 미립자 형태로 포함하는 서방형 제제를 포함한다.

Description

지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제{FORMULATIONS FOR TREATMENT OF ADIPOSE TISSUE, CUTANEOUS TISSUE AND DISORDERS, AND MUSCULAR TISSUE}
상호 참조
본 출원은 2006년 10월 17일 출원된 미국 가출원 제60/852,221호; 2007년 1월 29일 출원된 동 제60/898,009호; 및 2007년 3월 20일 출원된 동 제60/919,011호의 우선권 주장을 청구하며, 이들 출원은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.
과잉의 신체 지방은 현대 사회에서 심각한 건강 관리 문제이다. 과잉의 신체 지방에 의해 촉진되는 만성적인 건강 병태는 예컨대 심혈관 질환 및 당뇨병 2형을 포함한다. 게다가, 과잉의 신체 지방은 개인의 외관 및 자기 이미지를 크게 손상시킨다.
지방 저장물의 축적은 신체에 불균형적으로 일어날 수 있다. 예컨대, 일부 사람들은 지방을 주로 복강에 축적시키는 반면, 다른 이들은 주로 피하 조직에 축적시킨다. 여성은 허벅지 및 옆엉덩이에 축적시키고 남성은 허리에 축적시켜 성별 차이도 명백할 수 있다. 여성은 구겨지거나 오렌지 껍질 같은 외관을 갖는 허벅지 의 지방성 축적부를 축적하여 셀룰라이트로 지칭되는 상태에 이를 수 있다. 셀룰라이트는 종종 지방 조직 유두로 지칭되는 피하 지방 이탈증을 생기게 하는 피부 구조물과 관련되어 있을 수 있다. 셀룰라이트와 관련되어 있을 수 있는 다른 인자는 유체 축적 및 염증을 일으키는 혈관 및 림프 변화, 결합 조직 중격(septae) 변화 및/또는 감소를 포함한다. 지방 조직은 또한 지방종으로서 공지된 섬유 지방성 축적부의 형태로 축적될 수 있다. 지방 저방물의 이용은 불균일하게 일어날 수 있다. 실질적으로 체중이 감소한 개인은 건강하지 않은 과도한 체중 감소를 달성하지 않으면, 감소에 내성이 있는 지방 축적부의 국소적인 포켓(pocket)을 여전히 가질 수 있다. 운동이 피하 지방 저장물에 상당히 영향을 미칠 수 있으며, 지방 분해 및 표면 저장물에 반응하여 심부 조직은 더욱 내성이 생길 수 있다. 체중 감소에도 불구하고 셀룰라이트는 또한 여전히 존재할 수 있으며, 지방종은 통상적으로 체중 감소에 의해 영향을 받지 않는다.
발명의 개요
지방 조직은 신체의 1차 에너지 저장 조직이다. 지방 세포(fat cell 또는 adipocyte)는 이 에너지를 트리글리세리드의 형태로 저장한다. 트리글리세리드는 지방 저장소로부터 가동화되어 트리글리세리드 가수분해의 호르몬 유도를 통해 신체에 칼로리 에너지를 제공한다. 이 과정은 다른 신체 조직이 사용하도록 유리 또는 비에스테르화 지방산 및 글리세롤을 혈액으로 방출한다. 지방 저장소로부터 나온 트리글리세리드의 파괴를 지방 분해라고 지칭한다. 지방 형성으로 지칭되는 새로운 지방 세포의 성장도 일어난다. 신체 내에서 지방 분해를 조절하는 1차 호르몬 및 신경 전달 물질은 카테콜아민이다. 지방 조직은 베타-1, 2 및 3 아드레날린 수용체 및 알파-2 아드레날린 수용체를 갖는다. 지방 조직 내에서 베타 아드레날린("베타") 수용체에 베타 아드레날린 수용체 작용 물질("베타 아드레날린 작용 물질")이 결합하면 지방 세포 지방 분해가 일어나는 반면, 알파 수용체 작용 물질의 결합은 지방 분해를 억제한다. 베타 아드레날린 수용체 활성화는 또한 지방 형성을 억제한다. 인간에서, 베타-2 수용체는 종종 지방 세포 표면 및 베타 아드레날린 수용체로 자극받은 지방 분해의 1차 매개체 상에 가장 풍부하다. 베타 아드레날린 작용 물질에 의한 지방 분해의 자극은 아데닐레이트 사이클라아제 및 환형 아데노신 일인산염(환형 AMP, cAMP)의 형성 증가에 의해 매개된다.
지방 세포가 베타 아드레날린 작용 물질에 장기간 노출되면 수용체 탈감작 및 하향 조절(down regulation), 및 지방 분해 활성의 손실이 발생한다. 따라서, 표적 지방 축적부를, 1 이상의 장기 작용성 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질, 및 장기 작용성 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질, 예컨대 1 이상의 글루코코르티코스테로이드, 항히스타민제 또는 이의 임의의 조합에 대한 표적 조직의 탈감작을 감소시키는 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것에 의해 지방 세포 축적을 치료하기 위한 조성물, 제제, 방법 및 시스템이 본 명세서에 기재된다.
일측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물을 포함하는 서방형 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 국소 지방 축적의 감소를 필요로 하는 개체(예컨대 비만을 앓고 있는 개체)에서 국소 지방 축적을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, 서방형 약학적 조성물은 비경구, 국소, 근육내, 경피, 혈관 경유, 피하 또는 안와 투여 경로에 의해 투여한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 화합물은 글루코코르티코스테로이드, 항히스타민제 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 화합물은 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 케토티펜 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 화합물은 1 이상의 화합물의 결정성 미립자 현탁액을 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 화합물은 약 12 시간 내지 약 45 일(예, 약 3 내지 약 10 일) 동안 방출된다. 일부 구체예에서, 상기 언급한 서방형 약학적 조성물은 치료 유효량의, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 더 포함하며, 결정성 미립자 현탁액으로서 제제화된다. 일부 구체예에서, 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질의 방출 시작이 1 이상의 화합물의 방출 시작에 비해 지연된다. 일부 구체예에서, 방금 언급한 서방형 약학적 조성물로 치료받은 개체에게 지방 흡입술이 처방되거나 또는 개체에 대해 지방 흡입술이 실시된다. 일부 구체예에서, 서방형 약학적 조성물은 가용화 형태의, 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 외에, 치료 유효량의, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질(예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 에포르모테롤, 이소프로테레놀, 알부테롤, 페노테롤 또는 이의 임의의 조합)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질은 1 이상의 화합물을 투여하고 약 1 일 내지 약 2 주 후 개체에게 투여한다. 일부 구체예에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물은 방금 기재한 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 조성물의 투여 전에 주사에 의해 투여한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 조성물은 경구 투여한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 조성물은 결정성 미립자 현탁액으로서 투여한다.
다른 측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 및 치료 유효량의, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 서방형 약학적 조성물이 투여된, 지방 흡입의 실시를 필요로 하는 개체에 대해 지방 흡입을 실시하는 것을 포함하는, 지방 흡입의 실시 방법이 본 명세서에 제공된다.
추가의 측면에서, 치료 유효량의 1 이상의 아드레날린 수용체 경로 자극 화합물(예컨대 카테콜아민, 알파 아드레날린 길항 물질, 포스콜린, 아미노필린, 이의 유사체 또는 이의 임의의 조합); 및 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물(예컨대 결정성 미립자 현탁액의 형태)을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 국소 지방 축적 감소를 필요로 하는 개체에서 국소 지방 축적을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구체예에서, 방금 기재한 방법은 치료 유효량의, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 기재한 조성물은 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 조성물은 1 이상의 화합물을 투여하고 약 1 일 내지 2 주 후 투여한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 1 이상의 아드레날린 수용체 경로 자극 화합물 및 치료 유효량의, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질은 공통 투여한다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물을 포함하는 서방형 약학적 조성물(예컨대 주사 가능 제제)이 본 명세서에 제공되는데, 상기 치료 유효량의 1 이상의 화합물은 1 이상의 화합물의 결정성 미립자 현탁액을 포함한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 화합물은 글루코코르티코스테로이드, 항히스타민제 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 구체예에서, 1 이상의 화합물은 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 케토티펜 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 서방형 약학적 조성물은 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질(예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 에포르모테롤, 이소프로테레놀, 알부테롤, 페노테롤 또는 이의 임의의 조합)의 결정성 미립자 현탁액을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질의 결정성 미립자 현탁액을 포함하는 서방형 약학적 조성물은 가용화 형태의, 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질의 방출 속도는 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물의 방출 속도보다 느리다. 일부 구체예에서, 상기 기재한 서방형 약학적 조성물은 베타 아드레날린 수용체 탈감작의 감소를 위한 1 이상의 화합물 및 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 것 이외에, 치료 유효량의 갑상선 호르몬(예컨대 T3 또는 T4)을 더 포함한다.
다른 측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 및 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 서방형 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 근육량의 증가를 필요로 하는 개체에서 근육량을 증가시키는 방법이 본 명세서에 제공된다.
추가의 측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 및 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 서방형 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 피부병(dermal condition)의 치료를 필요로 하는 개체에서 피부병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 및 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 서방형 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 수면 무호흡의 치료를 필요로 하는 개체에서 폐쇄성 수면 무호흡을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 및 치료 유효량의 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질을 포함하는 서방형 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 사시 치료를 필요로 하는 개체에서 사시를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
참조 인용
이 명세서에 언급된 모든 공개물 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공개물 또는 특허 출원이 명백하게 그리고 개별적으로 참고 인용된다고 지시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명의 신규한 측면을 첨부 청구 범위에 상세히 기재한다. 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 구체예를 기재하는 하기 상세한 설명을 참고로 하면 본 발명의 특징 및 이점을 더 잘 이해할 수 있을 것이며, 첨부 도면에서
도 1은 지방 세포 지방 분해의 개략도이다.
도 2는 항온 처리 3 시간 후 장기 작용성 베타-2 작용 물질 포르모테롤에 의한 배양 지방 세포 내 지방 분해의 용량 의존적 유도를 도시하는 막대 그래프이다.
도 3은 항온 처리 3 시간 후 장기 작용성 베타-2 작용 물질 살메테롤에 의한 배양 지방 세포 내 지방 분해의 용량 의존적 유도를 도시하는 막대 그래프이다.
도 4는 짧은 항온 처리 기간(3 시간) 후 글루코코르티코스테로이드 부데소니드에 의한 배양 지방 세포 내 지방 분해의 용량 의존적인 유도, 및 긴 항온 처리 기간(18 시간) 후 지방 분해의 억제를 도시하는 막대 그래프이다.
도 5는 18 시간 동안 단독으로 제공시 장기 작용성 베타-2 작용 물질 살메테롤에 의한 배양 지방 세포 내 지방 분해의 용량 의존적 억제, 및 글루코코르티코스테로이드 부데소니드와 함께 제공시 18 시간 후 살메테롤에 의한 지방 분해의 용량 의존적인 유도를 도시하는 막대 그래프이다.
도 6은 3 일의 치료 기간에 걸쳐 부형제 용액(2% PEG), 포르모테롤 단독 또는 포르모테롤 + 부데소니드를 주사한 지방 패드(fat pad) 내 부고환 지방 패드 질량(좌측 지방 패드 대 우측 지방 패드)의 평균 동물내(within-animal) 차이를 도시하는 막대 그래프이다.
도 7은 3 일의 치료 기간에 걸친 베타-2 작용 물질 포르모테롤과 글루코코르티코스테로이드 부데소니드의 2개의 상이한 용량 조합에 대한 지방 패드 질량의 용량 의존적인 감소를 도시하는 막대 그래프이다.
도 8은 3 일의 치료 기간에 걸친, 고정 용량의 글루코코르티코스테로이드 부소니드와 배합된 베타-2 작용 물질 포르모테롤에 의한 부고환 및 샅굴 지방 패드 질량의 용량 의존적인 감소를 도시하는 막대 그래프이다.
도 9는 3 일의 치료 기간에 걸친, 고정 용량의 글루코코르티코스테로이드 메틸프레드니솔론과 배합된 베타-2 작용 물질 포르모테롤에 의한 부고환 지방 패드 질량의 용량 의존적인 감소를 도시하는 막대 그래프이다.
도 10은 제제의 투여 후 지방 패드 질량의 감소, 평균 지방 세포 직경의 감소 및 지방 세포 수의 감소를 나타내는 막대 그래프이다. 치료 2 주 후 세포 수 감소가 주로 나타났고, 이는 이러한 영향이 측정 가능해지는 데 필요한 추가의 치료 시간과 일치한다. 이들 결과는 제제의 작용 기전과 일치한다. Q3D는 2 주 동안 매 3 일마다의 주사이고, QOD는 1 주 동안 격일 주사이다.
도 11은 인간 등가물 투여(설치류 데이터를 기준으로 한 예상치)로 예상한 지방 감소를 나타내는 막대 그래프이다. 예컨대 서방형 제제를 통한 매일의 인간 등가물 투여는 QOD 용량의 지방 질량 감소보다 2 배 더 생성시킬 것으로 예상된다. Q3D는 2 주 동안 매 3 일마다의 주사이고, QOD는 1 주 동안 격일 주사이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
카테콜아민은 아드레날린 수용체를 통한 지방 조직의 1차 조절자이다. 지방 조직은 베타-1, 2 및 3 아드레날린 수용체 및 알파-2 아드레날린 수용체를 갖는다. 지방 조직 내 베타 아드레날린 작용 물질의 베타 아드레날린 수용체에 대한 결합으로 지방 세포 지방 분해가 일어날 수 있는 반면, 알파 수용체 작용 물질의 결합은 지방 분해를 억제할 수 있다. 베타 아드레날린 수용체 활성화는 또한 지방 형성을 억제할 수 있다. 인간에서, 베타-2 수용체는 종종 지방 세포 표면 및 베타 아드레날린 수용체로 자극받은 지방 분해의 1차 매개체 상에 가장 풍부하다. 베타 아드레날린 작용 물질에 의한 지방 분해의 자극은 아데닐레이트 사이클라아제 및 환상 아데노신 일인산염(환상 AMP, cAMP)의 형성 증가가 매개한다. 알파 2 수용체는 성숙한 지방 세포 내에서 지방 분해를 감소시킨다. 알파-2 아드레날린 수용체는 지방 전구 세포의 증식에 관여할 수 있다. 글루코코르티코스테로이드는 카테콜아민 자극에 대한 반응(예컨대 지방 분해)을 증가시킨다. 이 작용은 베타 아드레날린 수용체 및 2차 세포내 메신저와 관련된 다른 성분의 상향 조절(up-regulation)로 인한 것 으로 보인다.
아드레날린 시스템 조절을 통한 국소 지방, 지방 조직 및 지방 세포 감소 요법을 달성하기 위한 약학적 조성물, 제제, 방법 및 시스템이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "조절"은 일반적으로 이의 일반적인 의미로 사용되며, 더욱 상세하게는 아드레날린 수용체 작용(agonism), 아드레날린 수용체 길항 작용(antagonism) 및/또는 수용체 신호화 경로의 변화를 지칭한다. 수용체 신호화 경로의 변화의 일례는 예컨대 도 1에 개략적으로 도시된 바와 같은 환상 AMP의 증가를 포함한다. 일부 구체예에서, 조절은 수용체 상향 조절 또는 아드레날린 수용체 수 증가, 수용체 탈활성화 또는 격리(sequestration) 감소, 수용체 활성 변화(예컨대 활성 증가) 및/또는 수용체 친화도 변화를 지칭한다.
이론에 구속되길 바라는 건 아니지만, 본 명세서에 기재된 방법의 일부 구체예에서, 지방 조직 내 아드레날린 수용체의 지속 조절로 지속적인 지방 분해, 지방 세포의 지질 함량 감소, 지방 세포 크기 감소, 지방 조직 질량 또는 지방 축적 감소 및/또는 미용적인 외관 개선이 생길 것으로 여겨진다. 재차, 이론에 구속되길 바라는 건 아니지만, 지속적인 아드레날린 조절로 지방 세포 증식(지방 형성)의 지속 억제가 생길 것으로 또한 여겨진다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 지속적인 아드레날린 조절을 통해 지방 조직 및 셀룰라이트를 비롯한 지방 세포의 국소 및/또는 피하 축적의 선택적인 감소를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 셀룰라이트 지방 축적 및/또는 지방종의 치료에 유용하다. 일부 구체예에서, 치료받는 개체는 비만인 것으로, 예컨대 25%를 초과하 는 신체 지방을 갖거나(남성) 또는 30%를 초과하는 신체 지방을 갖는(여성) 것으로 진단된다.
다양한 구체예에서, 1 이상의 장기 작용성의 선택적인 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질을 따로, 또는 베타 아드레날린 수용체 작용 물질(들), 예컨대 글루코코르티코스테로이드 또는 케토티펜 또는 이의 유사체에 대한 표적 조직의 탈감작을 감소시키는 1 이상의 화합물과 함께 투여한다. 용어 "탈감작"은 단기 탈감작(속성 내성), 장기 탈감작 뿐 아니라, 다른 기간에 걸친 탈감작 모두를 포함한다. 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질을 본 명세서에서는 "베타-2 작용 물질" 및 "베타-2 수용체 작용 물질"로도 지칭한다. 달리 명시하지 않으면, 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질에 대한 지칭은 이의 유사체, 생리학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물도 포함한다. 조성물의 일부 구체예는 약 100:1 내지 약 1:100의 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질 대 글루코코르티코스테로이드를 포함한다.
상기 논의한 바와 같이, 지방 분해 활성 및 지방 세포 증식 억제는 지방 조직 내 및/또는 지방 세포 상의 아드레날린 수용체의 조절을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 일부 구체예에서, 1 이상의 아드레날린 수용체 작용 물질 및/또는 수용체 경로 자극 화합물, 예컨대 카테콜아민, 베타 아드레날린 작용 물질, 알파 길항 물질, 포스콜린, 아미노필린, 이의 유사체 또는 이의 조합의 지속 노출 또는 지속 활성을 통해 감소 요법이 강화된다.
일부 구체예는 1 이상의 장기 작용성의 실질적으로 선택적인 베타-2 수용체 작용 물질을 포함하는 약학적 조성물의 사용을 통한 지속적인 아드레날린 조절을 제공한다. 지속 활성 약학적 조성물의 일부 구체예는 1 이상의 적절한 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질, 예컨대 살메테롤 1, 포르모테롤 2, 밤부테롤 3, 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 조합을 포함한다.
Figure 112009029184669-pct00001
지속적인 아드레날린 조절은 통상적인 아드레날린 조성물에서는 관찰되지 않는데, 이는 아드레날린 화합물이 일반적으로 이의 친수성으로 인해 혈액 및/또는 림프를 통해 부분적으로 지방 조직으로부터 신속하게 제거되기 때문이다. 또한, 지방 조직이 아드레날린 제제, 특히 베타 아드레날린 수용체 작용 물질에 장기간 노출되면 수용체 인산화 및 격리를 통해 수용체 탈감작을 일으킨다. 이들 효과는 아드레날린 조절 조성물의 지방 조직 치료능을 제한하여, 속성 내성, 즉 신체가 초기 용량의 투여 후 작용 물질에 대해 빠르게 감소되는 반응을 소정의 지방 분해 및 항지방 형성 효과만큼 경험하는 병태를 일으킨다. 결과적으로, 치료 효과는 단기간 지속된다.
단기 작용성 베타-2 작용 물질은 종종 상기 논의한 바와 같은 속성 내성을 발생시킨다. 그러나, 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질의 바람직한 구체예는 실질적으로 선택적인 베타-2 수용체 활성 및 높은 친지질성을 갖기 때문에, 장기 작용성 베타-2 작용 물질의 활성은 단기 작용성 베타-2 작용 물질에 비해 지방 조직 내에서 장기간 동안 지속된다. 살메테롤을 사용하여 생기는 부분적인 베타-2 수용체 길항 물질 활성은 완전한 아드레날린 작용 물질에 대한 계속적인 지방 세포의 노출과 함께 일어나는 일부 탈감작을 방지한다. 또한, 살메테롤은 수용체 내재화 및 분해를 일으켜서 장기간의 수용체 하향 조절(down regulation)을 일으키는 어레스틴 신호화를 완전히 활성화시킬 수 없다. 단기 작용성 베타-2 작용 물질과 비교해서, 지방 분해는 또한 투여 후 장기간 동안 일어나는데, 이는 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질이 더 긴 반감기를 갖기 때문이다. 더 긴 반감기 및 활성의 조합으로 약학적 조성물의 소정의 투여 빈도를 감소시킨다. 결과적으로, 일부 구체예에서, 조성물의 매일 투여 또는 1 일 1 회 이상의 투여가 필요하지 않다. 또한, 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질의 바람직한 구체예는 또한 베타-2 수용체에 대해 더 큰 선택성을 나타내어, 더 낮은 용량으로 단기 작용성 베타-2 작용 물질을 갖는 화합물과 실질적으로 유사한 치료 효과가 있게 한다. 또한, 더 큰 선택적인 베타-2 활성은 심장 내 베타-1 수용체 자극에 의해 종종 유도되는 심장 부작용을 제한할 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, 지방 분해, 및/또는 지방 형성 및 지질 축적의 억제는 베타-1, 2 또는 3 수용체 아형에 의해 자극받는다. 따라서, 한 가지, 두 가지 및/또는 모든 세 가지의 수용체에 대한 작용 물질이 지방 분해, 및/또는 지방 형성의 억제를 자극할 수 있다. 인간에서, 베타-2 수용체 활성은 특히 항염증성 스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드의 존재 하에 지방 분해를 자극하는 데에 더욱 중요한 것으로 여겨진다.
일부 구체예에서, 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질, 예컨대 살메테롤 1(±2-(히드록시메틸)-4-[1-히드록시-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실아미노]에틸]-페놀, CAS Reg. No. 94749-08-3) 및 포르모테롤 2(±N-[2-히드록시-5-[1-히드록시-2-[1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일아미노]에틸]-페닐]메탄아미드, CAS Reg. No. 73573-87-2)가 바람직하다. 조성물의 일부 구체예는 1 이상의 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질, 예컨대 크시나포산살메테롤(salmeterol xinafoate) 및/또는 포르모테롤 푸마레이트를 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서 포함한다. 다수의 경우, 베타-2 작용 물질의 염 및/또는 용매화물은 소정의 활성을 가질 수 있다. 따라서, 달리 명시하지 않으면, 활성 성분, 예컨대 살메테롤 1, 포르모테롤 2, 이소프로테레놀 4, 알부테롤 5, 페노테롤 및 포스콜린에 대한 지칭은 화합물 자체 뿐 아니라 이의 생리학적으로 허용 가능한 유사체, 염 및/또는 용매화물 또는 이의 조합을 포함한다.
Figure 112009029184669-pct00002
일부 바람직한 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질은 높은 내재성 아데닐레이트 사이클라아제 활성을 나타내는데, 이 활성은 cAMP 합성을 증가시킨다. 예컨대 일부 구체예는 더 높은 효능, 시스템 효과 감소, 아데닐레이트 사이클라아제의 높은 내재성 활성화 및/또는 지방 분해의 매개체인 환상 AMP 증가의 일부 조합을 나타내는 포르모테롤 2를 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질로서 포함한다.
일부 바람직한 구체예에서, 포르모테롤 2는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로서 존재한다. 적절한 포르모테롤 2의 생리학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 무기 산 및 유기 산으로부터 유도된 산 부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소염, 설페이트, 포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2-히드록시벤조에이트, 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 아세테이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트, 트리카르발릴레이트(tricarballylate), 히드록시나프탈렌카르복실레이트, 올레에이트, 이의 조합 등을 포함한다. 바람직한 구체예는 포르모테롤 2를 이의 푸마 레이트 염 및/또는 이수화물로서 포함한다. 지방 조직 치료를 위한 포르모테롤 2의 적절한 조직 농도는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 예컨대 약 0.01 내지 약 50 μM, 0.5 내지 약 50 μM, 약 2.0 내지 약 50 μM, 약 5 내지 약 50 μM, 약 10 내지 약 50 μM, 약 20 내지 약 75 μM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 10 μM의 포르모테롤의 임의의 다른 조직 농도를 포함한다.
일부 구체예에서, 살메테롤을 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 사용한다. 살메테롤 1은 수용체 탈감작을 감소시키는 것으로 여겨지는 부분적인 작용 물질 활성을 나타내며, 어레스틴 신호화를 한정하여 더 적은 수용체 하향 조절을 일으킬 수 있다. 일부 구체예에서, 살메테롤 1은 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물로서 존재한다. 살메테롤 1의 적절한 생리학적으로 허용 가능한 염은 무기 산 및 유기 산에서 유도된 산 부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소염, 설페이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2-히드록시벤조에이트, 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트, 트리카르발릴레이트, 히드록시나프탈렌카르복실레이트, 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트, 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트, 올레에이트, 이의 조합 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 살메테롤 1은 1-히드록시-2-나프탈렌 카르복실레이트 염(히드록시나프토에이트)으로서 제공된다.
일부 구체예에서, 지방 조직 치료를 위한 살메테롤 1의 적절한 조직 농도는 약 1 pM 내지 약 100 μM, 바람직하게는 약 1.0 nM 내지 약 1 μM, 예컨대 약 10 nM 내지 약 1 μM, 약 40 nM 내지 약 3 μM, 약 0.1 내지 약 1 μM, 또는 약 1.0 nM 내지 약 10 μM의 살메테롤의 임의의 다른 조직 농도 범위이다.
일부 구체예에서, 투여되는 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질은 포르모테롤이고, 포르모테롤의 치료 유효량은 약 0.001 내지 약 100 ㎍/일, 예컨대 약 0.001 내지 약 50 ㎍/일, 0.01 내지 약 1.0 ㎍/일, 약 0.1 내지 약 10 ㎍/일, 약 1 내지 약 20 ㎍/일, 약 5 내지 약 40 ㎍/일, 약 25 내지 약 75 ㎍/일, 약 50 내지 약 100 ㎍/일의 포르모테롤, 또는 약 0.001 내지 약 100 ㎍/일의 포르모테롤의 임의의 다른 용량이다.
일부 구체예에서, 투여되는 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질은 살메테롤이며, 투여되는 살메테롤의 치료 유효량은 약 0.01 내지 약 1000 ㎍/일, 예컨대 약 0.1 내지 약 100 ㎍/일, 약 1 내지 약 100 ㎍/일, 약 10 내지 약 100 ㎍/일, 약 50 내지 약 100 ㎍/일, 또는 약 0.01 내지 약 1000 ㎍/일의 살메테롤의 임의의 다른 용량이다.
본 명세서에서 사용된 바의 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 1 이상의 증상을 어느 정도 경감할 수 있는, 투여되는 제제(예컨대 장기 작용성 베타 2 작용 물질) 또는 화합물의 충분량을 지칭한다. 결과는 질환의 신호, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 소정의 변경일 수 있다. 예컨대 치료 용도를 위한 "유효량"은 과도한 역효과를 일으키지 않으면서 질환 증상의 임상적으로 유의적인 감소를 제공하는 데에 필요한 본 명세서에 개시된 바의 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적당한 "유효량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 예컨대 예방 유효량을 포함한다. 단독으로, 또는 다른 화합물(예컨대 베타-2 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 화합물)과 함께 사용되는 본 명세서에 개시된 화합물, 예컨대 선택적인 베타-2 작용 물질의 "유효량"은 과도한 역효과를 일으키지 않으면서 소정의 약리적 효과 또는 치료 개선을 달성하는 데에 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 베타-2 작용 물질 및 베타-2 작용 물질과 함께 사용되는 화합물(예컨대 글루코코르티코스테로이드) 대사의 변동성, 연령, 체중, 개체의 전신 상태, 치료받는 병태, 치료받는 병태의 심각도 및 처방하는 의사의 판단으로 인해 개체마다 다를 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "공통 투여"는 동일한 개체에서 동일한 건강 병태(예컨대 지방종)를 치료할 목적으로 단일 제제 또는 개별 제제 내 2 이상의 치료제를 투여하는 것, 또는 임의의 순서의 투여 경로를 지칭한다.
일부 구체예는 지방 분해 및 지방 형성 억제를 개선시키고 잠재적인 부작용을 감소시키는 베타 아드레날린 작용 물질(들)의 광학적으로 순수한 이성체를 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 광학적으로 순수한 이성체로, 예컨대 생리학적 효과가 없고, 생리학적 효과가 적고, 부정적인 효과가 있고 및/또는 유해한 생리학적 효과가 있는 1 이상의 이성체를 제거함으로써 더 큰 부하의 활성 성분을 포함하는 제제가 생성된다. 라세미 혼합물의 원하지 않는 결합을 제거하면 활성 이성체 또는 유토머(eutomer)가 단리되어, 불활성 성분을 제거함으로써 더 많은 유토머가 소정 제제에 로딩되게 된다.
분자 내 2개의 입체 중심은 일반적으로 (R*,R*) 및 (R*,S*)로 본 명세서에서 지칭되는 2개의 부분 입체 이성체 및 이의 거울상 이성체를 생성시킨다. 부분 입체 이성체는 거울상 이성체가 아닌 입체 이성체이다. 즉, 1개의 부분 입체 이성체의 거울상이 다른 부분 입체 이성체 위에 포개지지 않는다. 거울상 이성체는 서로 거울상인 입체 이성체이다. 라세미체는 거울상 이성체의 1:1 혼합물이다. (R*,R*) 부분 입체 이성체의 거울상 이성체를 (R,R) 및 (S,S) 거울상 이성체로 지칭하는데, 이는 서로 거울상이어서 일부의 화학적 및 물리적 특성, 예컨대 융점을 공유한다. 유사하게, (R,S) 및 (S,R) 이성체는 (R*,S*) 거울상 이성체의 거울상 이성체이다. 예컨대 포르모테롤 2는 통상적으로 푸마레이트 염의 이수화물로서, (R,R)- 및 (S,S)-이성체의 1:1 비 라세미체로서 입수 가능하다. 일부 구체예는 장기 작용성 베타-2 작용 물질로서 더욱 활성이 있는 (R,R) 거울상 이성체, (R,R)-포르모테롤을 포함한다. 일부 구체예는 다른 베타-2 작용 물질의 광학적으로 순수한 이성체, 예컨대 (R)-살메테롤을 포함한다.
추가로, 일부 구체예에서, 1 이상의 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질은 친지질성이 높아서, 지방 조직 내에서 지속 활성을 갖는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 높은 지질 용해도는 지방 조직 내 베타-2 작용 물질의 체류 시간을 연장시켜, 서방형 및/또는 조절 방출형 담체에 대한 필요를 없애거나 감소시키는 것으로 여겨진다. 서방형 담체, 예컨대 서방형 중합체를 포함하는 제제 에서, 베타-2 작용 물질의 높은 친지질성은 하기에 더욱 상세히 논의하는 바와 같이 서방형 담체로의 혼입을 촉진한다.
살메테롤 1 및 포르모테롤 2는 지방 조직 및/또는 1 이상의 지방 조직 세포 내 이의 체류 시간을 연장하는 높은 지질 용해도를 갖는다. 조성물의 일부 구체예는 지방 조직 내 분배(partitioning) 및 격리로 인한 서방형 또는 조절 방출형 담체에 대한 필요성을 줄이거나 없애서 치료 효과를 연장하는, 친지질성이 높은 베타 작용 물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 유수 분배 계수가 적어도 약 1000 또는 적어도 약 10,000 내지 1인 베타 아드레날린 작용 물질을 사용한다. 예컨대 살메테롤 1은 단기 작용성 친수성 베타 아드레날린 작용 물질인 알부테롤 5보다 친지질도가 적어도 10,000 배 크다.
지속적인 베타 아드레날린 활성은 상기 논의한 바와 같이 지방 세포의 아드레날린 작용 물질에의 계속적인 노출과 함께 일어날 수 있는 탈감작(속성 내성)을 방지하거나 또는 감소시킴으로써 추가로 향상된다. "베타-아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는(예컨대 표적 조직의 베타 아드레날린 작용 물질에 대한 탈감작을 감소시키는) 화합물"은 글루코코르티코스테로이드 및 적절한 항히스타민제, 예컨대 케토티펜 및 갑상선 호르몬, 예컨대 T3 및 T4를 비롯한 베타-아드레날린 수용체 작용 물질에 대한 표적 조직의 내성을 감소시키는 모든 적절한 화합물을 포함한다. 글루코코르티코스테로이드를 본 명세서에서는 "항염증성 스테로이드", "글루코코르티코스테로이드" 및/또는 "코르티코스테로이드"로도 지칭한다. 글루코코르티코스테로이드는 표면 베타-2 수용체의 수를 증가시켜 지방 저장에 비해 지방 분해 또 는 지방 감소를 도움으로써 국소 지방 축적을 감작하는 것으로 여겨진다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 알파-2 수용체의 수를 감소시킨다. 글루코코르티코스테로이드는 또한, 특히 베타 아드레날린 작용 물질과 동시에 제공될 경우 수용체 하향 조절을 안정화시키거나 감소시킨다. 특히, 에스트로겐이 여성의 피하 지방 조직 내 알파-2 아드레날린 수용체의 발현을 유도하여 베타-2 수용체 대 알파-2 수용체의 비를 1 미만으로 만들 수 있다. 약 1을 초과하는 베타-2 수용체 대 알파-2 수용체의 비는 지방 세포 내에서 지방 축적보다는 지방 감소를 일으키는 것으로 여겨진다.
1 이상의 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 일부 구체예는 지방 분해의 베타 아드레날린 자극 또는 지방 형성의 억제에 내성이 있는 알파-2 수용체의 수 증가 또는 베타-2 수용체의 수 감소를 포함하는 지방 영역, 예컨대 특히 여성의 피하 지방 조직의 치료에 효과적이다.
이론에 구속되길 바라는 건 아니지만, 글루코코르티코스테로이드 또는 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 다른 화합물은 베타 아드레날린 작용 물질 노출 동안 지방 분해, 지방 형성 억제 및/또는 국소 지방 감소를 증가시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 구체예에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 치료 유효량의 화합물(예컨대 글루코코르티코스테로이드)은 표적 조직 내에서 지방 분해 활성을 증가시키고 및/또는 베타 수용체의 수를 증가시켜 지방 축적 감소를 증가시키기 위해 투여한다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물을 포함하는 서방형 약학적 조성물을 환자에게 투여한다. 예컨대 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물은 결정성 미립자 현탁액으로서 제제화하여 소정의 기간, 약 12 시간 내지 약 12 개월, 예컨대 1 일, 3 일, 7 일, 10 일, 1 개월, 45 일, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 또는 약 12 시간 내지 약 12 개월의 임의의 다른 기간에 걸쳐 연장 방출을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 서방형 약학적 조성물은 치료 유효량의, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질(예컨대 살메테롤 또는 포르모테롤)을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질은 연장 방출을 위한 결정성 미립자 현탁액으로서 제제화된다. 일부 구체예에서, 결정성 미립자는 직경이 약 5 내지 약 150 ㎛, 예컨대 10 내지 130 ㎛, 20 내지 100 ㎛, 30 내지 75 ㎛ 범위이거나, 또는 약 5 내지 약 150 ㎛ 범위의 임의의 다른 직경이다. 일부 구체예에서, 평균 입자 직경은 약 10 내지 약 50 ㎛, 예컨대 약 15 ㎛, 20 ㎛, 25 ㎛, 30 ㎛, 40 ㎛이거나, 또는 약 10 내지 약 50 ㎛의 임의의 평균 직경이다. 일부 구체예에서, 베타 아드레날린 작용 물질은 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물의 방출에 비해 지연된 방출 프로필을 갖도록 제제화된다.
일부 구체예에서, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 화합물은 글루코코르티코스테로이드이다. 적절한 코르티코스테로이드의 예로는 덱사메타손 6, 플루티카손 프로피오네이트 7, 부데소니드 8, 프레드니솔론 9, 메틸프레드니솔론 10 및 이의 유사체가 있다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론 6(9-플루오로-11,17-디히드록시-17-(2-히드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타히드로시클로펜타[a]페난트렌-3-온, CAS Reg. No. 50-02-2) 및/또는 플루티카손 프로피오네이트 7이다.
Figure 112009029184669-pct00003
Figure 112009029184669-pct00004
상기 논의한 바와 같이, 일부 구체예에서, 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 적절한 화합물은 항히스타민제로서도 유용한 케토티펜 11이다. 조성물의 일부 구체예는 베타-2 작용 물질에 대한 지방 조직의 탈감작을 감소시키는 1종의 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 다수의 화합물, 예컨대 다수의 글루코코르티코스테로이드를 사용한다. 일부 바람직한 구체예는 1 이상의 글루코코르티코스테로이드 및 항히스타민제 케토티펜 또는 케토티펜의 유사체를 포함한다.
Figure 112009029184669-pct00005
일부 구체예에서, 베타-2 수용체 활성 또는 밀도는 특히 베타 아드레날린 작용 물질의 존재 하에 코르티코스테로이드 또는 케토티펜 투여에 반응하여 국소 지방 축적부 내 지방 세포에서 증가한다. 일부 구체예에서, 베타-2 수용체 활성 및/또는 밀도의 증가는 장기 작용성 및 단기 작용성 베타-2 작용 물질의 효과를 증가시킨다. 따라서, 일부 구체예에서, 글루코코르티코스테로이드는 베타-2 수용체 자극, 예컨대 지방 분해, 지방 형성의 억제 및/또는 세포 자멸사의 효과에 대한 국소 지방 축적부 내 지방 조직을 감작하고, 및/또는 베타-2 아드레날린 수용체 대 알파-2 아드레날린 수용체의 비를 증가시켜, 지방 축적으로부터 지방 감소로의 지방 조직의 균형을 이동시켜, 국소 지방 축적을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 베타-2 수용체 수는 특히 글루코코르티코스테로이드 또는 케토티펜와 함께 증가 또는 유지된다.
본 명세서에 기재된 치료 방법에 사용되는 글루코코르티코스테로이드의 적절한 조직 농도는 약 0.001 μM 내지 약 10 mM, 예컨대 약 1.0 μM 내지 약 5 mM, 약 40 μM 내지 약 3 mM, 약 100 μM 내지 약 1 mM, 또는 약 10 μM 내지 약 10 mM의 글루코코르티코스테로이드의 임의의 다른 조직 농도의 범위이다.
일부 구체예에서, 투여되는 글루코코르티코스테로이드는 부데소니드이고, 부데소니드의 약학적 유효량은 약 1.0 내지 약 320 ㎍/일, 예컨대 약 80 내지 약 300 ㎍/일, 약 100 내지 약 280 ㎍/일, 약 120 내지 약 260 ㎍/일, 약 140 내지 약 240 ㎍/일, 약 160 내지 약 220 ㎍/일, 약 180 내지 약 200 ㎍/일, 약 185 내지 약 195 ㎍/일의 부데소니드, 또는 약 60 내지 약 320 ㎍/일의 부데소니드의 임의의 다른 용량이다.
일부 구체예에서, 투여되는 글루코코르티코스테로이드는 플루티카손이며, 플루티카손의 치료 유효량은 약 1.0 내지 약 500 ㎍/일, 예컨대 약 120 내지 약 480 ㎍/일, 약 140 내지 약 460 ㎍/일, 약 160 내지 약 440 ㎍/일, 약 180 내지 약 420 ㎍/일, 약 200 내지 약 400 ㎍/일, 약 220 내지 약 380 ㎍/일, 약 240 내지 약 360 ㎍/일, 약 260 내지 약 340 ㎍/일, 약 275 내지 약 310 ㎍/일 또는 약 290 내지 약 300 ㎍/일의 플루티카손, 또는 약 100 내지 약 500 ㎍/일의 플루티카손의 임의의 다른 용량이다.
일부 구체예에서, 투여되는 글루코코르티코스테로이드는 약 1.0 내지 10,000 ㎍/일 이상, 예컨대 50 내지 5,000 ㎍/일, 100 내지 5,000 ㎍/일, 500 내지 5,000 ㎍/일, 700 내지 3,000 ㎍/일, 800 내지 2,500 ㎍/일, 1,000 내지 2,000 ㎍/일, 또는 약 1.0 내지 10,000 ㎍/일의 임의의 다른 용량이다. 일부 구체예에서, 메틸프레드니솔론 숙시네이트는 결정성 미립자 메틸프레드니솔론 아세테이트 현탁액에 용해되거나 이와 병용 투여되어 즉시 투여 또는 지속 투여를 제공한다.
일부 구체예에서, 갑상선 호르몬을 베타-2 아드레날린 수용체의 수를 증가시 키는 데에 사용한다.
조성물의 일부 구체예는 국소 지방 축적에서 항지방 분해 효과를 차단하는 1 이상의 항지방 분해 차단제(즉, 지방 분해를 탈억제하는 제제), 예컨대 선택적인 알파-2 수용체 길항 물질, 예컨대 펜톨아민 12(CAS Reg. No. 73-05-2) 또는 요힘빈 13(CAS Reg. No. 146-48-5)을 포함한다. 지방 세포 및 지방 조직 내 항지방 분해 효과는 통상적으로 지방 축적물의 피하 및 국소 영역에서 관찰된다. 예컨대 아드레날린 베타 작용 물질에 노출될 경우, 피하 지방은 내장 지방보다 지방 분해 속도가 더 낮다. 일부 구체예에서, 안와 지방을 항지방 분해 차단제에 노출시키면 지방 분해 활성이 개선된다.
Figure 112009029184669-pct00006
조성물의 일부 구체예는 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질의 효과를 향상시키는 아드레날린 수용체 경로 자극 화합물을 포함한다. 예컨대 아미노필린 14(1,3-디메틸-7H-퓨린-2,6-디온, 디에틸아민 CAS Reg. No. 317-34-0) 및 테오필린 15(CAS Reg. No. 58-55-9)는 환상 AMP의 파괴를 차단하는 지방 분해제이다.
Figure 112009029184669-pct00007
다른 임의의 성분은 베타 아드레날린 작용 물질 결합에 의해 생성된 2차 신호를 증가시킨다. 예컨대 일부 구체예에서, 조성물은 아데닐레이트 사이클라아제를 자극시켜 장기 작용성 베타 작용 물질에 의해 개시된 환상 AMP의 합성을 증가시키는 포스콜린 16(CAS Reg. No. 66575-29-9)을 포함한다. 환상 AMP의 농도 증가는 지방 분해 활성의 지속을 돕는다.
Figure 112009029184669-pct00008
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 1 이상의 비선택적인 베타 아드레날린 작용 물질, 예컨대 이소프로테레놀 4 및/또는 단기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질, 예컨대 터부탈린을 더 포함한다. 일부 조성물은 알파-2 길항 물질 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 1 이상을 포함한다. 조성물의 일부 구체예는 지방 분해를 자극하는 것으로 보이는 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질 및 글루코코르티코스테로이드와 함께 성장 호르몬을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물 중 임의의 것으로 개체를 치료하는 것 외에, 의사 또는 다른 공인된 의학 의료인이 추가로 국소 지방 축적을 감소시키기 위해 개체에게 지방 흡입술을 처방하거나, 또는 개체에 대해 지방 흡입술을 실시한다.
일부 구체예에서, 지방 흡입술은 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물(예컨대 글루코코르티코스테로이드)을 포함하는 서방형 약학적 조성물, 또는 베타-2 수용체에 선택적인 베타 아드레날린 작용 물질 및 치료 유효량의, 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물 모두를 포함하는 서방형 약학적 조성물이 투여된 개체에 대해 실시한다. 이론에 구속되길 바라는 건 아니지만, 지방 흡입 전에 개체에게 방금 기재한 서방형 약학적 조성물 중 임의의 것을 투여하는 것으로 지방 흡입술의 효능이 증가될 것으로 보인다.
조성물의 구체예는 예컨대 문헌[Remington: The Science And Practice Of Pharmacy(21st ed., Lippincott Williams & Wilkins)]에 기재된 바와 같은 임의의 적절한 방법에 의해 투여하기 위해 제제화한다. 예시적인 투여 경로는 비경구, 경구, 피하, 국소, 근육내, 경피, 경점막, 설하, 비내, 혈관 경유, 피하, 안와 또는 호흡을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 예컨대 국소 지방 축적부에서 치료가 요망되는 영역에 주사하기 위해 제제화한다.
일부 구체예에서, 베타 아드레날린 작용 물질, 베타 아드레날린 수용체 탈감작 방지를 위한 화합물 또는 양쪽을, 방출을 연장시켜 아드레날린 조절을 추가로 지속시키기 위해 결정성 미립자 현탁액으로서 제제화한다.
특정 투여 경로에 적절한 임의의 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 사용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예는 완충액, 염수 또는 다른 수성 매질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 이의 투여(예컨대 피하)에 사용되는 담체에 가용성이 있다. 대안적으로, 적절한 담체 중 활성 화합물(들)의 현탁액(예컨대 결정성 미립자의 현탁액)을 사용한다. 일부 구체예에서, 베타-2 수용체 작용 물질 또는 글루코코르티코스테로이드 중 1 이상을 예컨대 용액, 현탁액, 겔 및/또는 에멀션으로서 액상 담체에 제제화한다. 일부 구체예는 임의의 적절한 친지질성 담체, 예컨대 개질된 오일(예컨대 Cremophor®, 독일 소재 바스프), 대두유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 유도체화된 폴리에테르, 이의 조합 등을 포함한다. 일부 구체예는 하기에 더욱 상세히 논의하는 바와 같이 베타-2 수용체 작용 물질 및/또는 글루코코르티코스테로이드 중 1 이상에 대한 마이크로 미립자(microparticulate) 및/또는 나노 미립자(nanoparticulate) 담체를 포함한다. 일부 구체예는 1 이상의 서방형 또는 조절 방출형 담체 또는 제제, 예컨대 중합체 미세구를 포함한다. 일부 구체예는 베타-2 수용체 작용 물질 또는 글루코코르티코스테로이드의 미소화 입자를 위한 안정한 현탁액에 적절한 부형제를 포함한다.
주사 가능 제제는 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여, 예컨대 단침(single needle), 다침(multiple needle)을 이용하고 및/또는 무침 주사 장치를 이용하여 투여한다. 일부 구체예에서, 활성 성분의 조직 로딩 용량을 주사에 의해 전달되는 적절한 담체에 제제화한다. 일부 구체예에서, 전달은 단침 주사를 포함한다. 일부 구체예에서, 전달은 일부 구체예에서 표적 조직에 제제가 넓게 분산되게 하는 멀티 니들 어레이(multi-needle array)를 사용하는 주사를 포함한다. 일부 구체예에서, 제제는 국소 지방이 존재하는 영역에서 피하 지방의 적당한 층에의 분산을 가능하게 하는 방식으로 주사한다.
일부 구체예에서, 베타-2 작용 물질 및 탈감작을 감소시키는 화합물을 투여(예컨대 개별 제제로서 주사)하거나, 또는 대안적으로 개별 경로로 경구 투여한 후 장기 작용성 베타-2 작용 물질을 주사하여 투여한다. 일부 구체예에서, 탈감작을 감소시키는 화합물을 베타-2 작용 물질 투여 전에 투여한다. 다른 구체예에서, 베타-2 작용 물질은 탈감작을 감소시키는 화합물 투여 전에 투여한다.
탈감작을 감소시키는 화합물의 투여와 베타-2 작용 물질의 투여 사이의 간격은 약 5 분 내지 약 1 개월, 예컨대 30 분, 1 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 2 주, 3 주의 간격, 또는 약 5 분 내지 약 1 개월의 임의의 다른 시간 간격일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 탈감작을 감소시키는 화합물(예컨대 코르티코스테로이드)은 (예컨대 지방 축적부에 결정성 미립자 현탁액 제제를 국소 주사하여) 베타-2 작용 물질을 투여하기 전에 약 7 일 이하, 예컨대 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일 또는 10 일 간격으로 경구 투여한다.
다른 구체예에서, 베타-2 작용 물질은 베타 아드레나린 수용체 탈감작을 감소시키는 화합물(예컨대 글루코코르티코스테로이드)과 함께 (예컨대 동일 제제의 일부로서) 병용 투여한다.
제제의 일부 구체예에서, 베타-2 작용 물질 또는 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 억제하기 위한 화합물(예컨대 글루코코르티코스테로이드)의 서방 또는 조절 방출을 제공하기 위한 1 이상의 서방형 또는 조절 방출형 제제를 포함하는 데포 제제가 치료받는 개체에게 제공된다. 이러한 제제에서, 베타-2 작용 물질, 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 화합물 또는 양쪽을 서방형 또는 조절 방출형 제제 또는 담체에 캡슐화, 결합 및/또는 컨쥬게이션시킨다. 일부 구체예에서, 생체 적합성, 생체 분해성 서방형 또는 조절 방출형 제제는 국소적인 조직 활성을 제공한다. 서방은 약 12 시간 내지 약 12 개월, 예컨대 1 일, 3 일, 7 일, 10 일, 1 개월, 45 일, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 6 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 또는 약 12 시간 내지 약 12 개월의 임의의 다른 기간에 걸쳐 이루어질 수 있다. 적절한 서방형 또는 조절 방출형 제제 또는 담체는 중합체, 거대 분자, 활성 성분 컨쥬게이트, 수화 겔, 이의 오염물 등을 포함한다. 서방형 담체의 일부 구체예는 지방, 예컨대 리포솜을 표적으로 한다. 바람직하게는, 서방형 물질은 단위 시간당 실질적으로 동일량의 활성 물질의 전달을 촉진하도록 선택한다. 단일 부위의 치료를 위해 소정 시간에 걸쳐 서방형 제제를 수 라운드 주사할 수 있다. 일부 구체예에서, 서방은 결정성 약물 미립자의 현탁액으로서 베타-2 작용 물질, 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 화합물 또는 양쪽을 제제화하는 데에서 생기는 것이다.
일부 구체예에서, 서방형 제제는 활성 성분(들)(예컨대 베타 아드레날린 작 용 물질 및/또는 글루코코르티코스테로이드)과 캡슐화, 결합 또는 컨쥬게이션시키는 데에 사용되는 중합체, 예컨대 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드 글리콜리드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리카르보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 및 상기의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체를 포함한다. 서방형 중합체의 일부 바람직한 구체예는 활성 성분 중 1 이상이 컨쥬게이션된 폴리에틸렌 글리콜 기를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 서방형 제제는 폴리(락티드 글리콜리드)(PLGA, 폴리(락틱-코-글리콜산)) 공중합체 17을 포함한다.
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서방형 제제의 일부 구체예는 개질된 알기네이트를 비롯한 1 이상의 수화 겔을 포함한다. 적절한 개질된 알기네이트의 예는 WO 98/12228에 개시된 것을 포함한다. 서방형 제제의 일부 구체예는 알부민계 나노 입자 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 예비 중합체 용액을 포함하는 제제를, 나중에 생체내에서 (예컨대 광중합에 의해) 중합되거나 또는 (예컨대 온도 감수성 겔화 재료를 사용하여) 고화되는 표적 조직 부위에 주사한다.
일부 구체예에서, 조절 방출형 재료는 조직 감소의 특별 적용을 위해 설계된 방출 특성을 갖는다. 일부 구체예에서, 서방형 또는 조절 방출형 제제를 주사 가능 용액 및/또는 겔로서 제제화되는 미립자, 예컨대 미세구로 형성한다. 일부 구체예에서, 미립자는 크기가 직경으로 약 10 내지 약 100 ㎛ 범위(예컨대 약 15 ㎛, 20 ㎛, 25 ㎛, 30 ㎛, 40 ㎛, 50 ㎛, 60 ㎛, 70 ㎛, 80 ㎛, 90 ㎛, 또는 약 10 내지 약 100 ㎛의 임의의 다른 직경)이다. 일부 구체예에서, 미립자는 크기가 균일하다. 다른 구체예에서, 미립자는 크기가 약 10 내지 약 300%, 예컨대 30%, 40%, 50%, 70%, 80%, 90%, 120%, 150%, 170%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%로 다양하거나, 또는 크기가 약 10 내지 약 300%의 다른 %로 다양하다. 일부 구체예에서, 알기네이트 및/또는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 17을 포함하는 제제를 주사 가능 겔로서 제공하거나 또는 미세구로 가공한다. 다른 구체예에서, 베타-2 작용 물질 또는 코르티코스테로이드(또는 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 다른 화합물)를 결정성 미립자로서 형성한다. 미립자 형성에 적절한, 적절한 주사 가능한 생체 분해성, 생체 적합성 재료의 예는 키토산, 덱스트란, 히드록시아파타이트 및 실리콘을 포함한다.
미세구 및/또는 미립자는 용매 증발 및/또는 에멀션 중합을 비롯한 임의의 방법을 이용하여 형성시킨다. 일부 구체예에서, 미세구는 평균 직경이 약 5 내지 약 60 ㎛, 바람직하게는 약 20 ㎛이다. 일부 구체예에서, 활성 성분(들)의 소정 방출 속도에 따라 다양한 락티드 대 글리콜리드의 비를 갖는 PLGA가 제조된다. 이 공중합체의 분해 속도는 제제 내 글리콜리드의 결정화도 및 비율에 비례하기 때문에, 락티드 및/또는 글리콜리드의 비라세미 혼합물은 결정화도를 증가시키고 분해 속도 를 늦춘다. 글리콜리드의 비율이 높아지면 분해 속도가 증가한다. 일부 구체예에서, 약 65 내지 75%의 락티드 대 약 25 내지 35%의 글리콜리드의 비로 약 2 주 내지 약 45 일에 걸쳐 활성 성분이 방출된다. 다른 구체예에서, 락티드 대 글리콜리드의 비는 약 0:100 내지 약 100:0이어서 다른 방출 속도를 제공한다.
미세구 또는 미립자의 일부 구체예는 중공 및/또는 다공성 내부를 포함한다. 일부 구체예에서, 미세구는 고상 또는 다공성 외부 쉘을 포함한다.
일부 구체예에서, 다공성 외부 쉘 및/또는 미세구를 포함하는 제제는 활성 성분(들)의 초기 방출 버스트 후 중합체 미세구의 분해와 관련된 서방이 일어나는 활성 성분(들)의 2상 방출 프로필을 나타낸다. 이론에 구속되길 바라는 건 아니지만, 초기 방출 버스트로 조직이 효과적인 지방 분해/지방 형성 억제 농도의 활성 성분(들)을 갖게 되고, 이어서 소정 농도를 유지하도록 더 천천히 방출되는 것으로 생각된다. 일부 구체예에서, 상이한 미세구 구조 및 활성 성분 방출 프로필이 아드레날린 수용체 조절을 통해 지방 축적 조직 및 지방 세포의 치료 효과를 최대화시킨다. 예컨대, 베타 아드레날린 작용 물질 및 베타 아드레날린 수용체 탈감작을 감소시키기 위한 화합물 모두를 포함하는 제제에서, 베타 아드레날린 작용 물질은 방출 시작이 지연되도록, 즉 탈감작을 감소시키기 위한 화합물에 비해 예컨대 약 1 일 내지 약 2 주, 예컨대 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 또는 약 1 일 내지 약 2 주의 임의의 다른 지연 기간만큼 더 느려지도록 제제화할 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 장기 작용성의 선택적인 베타-2 아드레날린 제제, 예컨대 살메테롤 1 및/또는 포르모테롤 2의 지속적인 국소 조직 농도는 약 1.0 pM 내지 약 10 μM, 예컨대 약 0.01 내지 약 10 μM, 약 0.1 내지 약 5 μM, 0.5 내지 약 4 μM, 또는 약 0.001 내지 약 10 μM의 임의의 다른 농도이다. 다양한 구체예에서, 글루코코르티코스테로이드의 적절한 지속적인 국소 조직 농도는 약 0.01 μM 내지 10 mM 범위일 수 있다.
일부 구체예에서, 활성 성분 중 1 이상을 중합체 미세구에 대한 질량으로 약 10 내지 12%의 비율로 중합체에 캡슐화, 결합 및/또는 컨쥬게이션시킨다. 담체(예컨대 미립자 또는 미세구)의 질량%로서의 활성 성분의 양을 본 명세서에서는 "활성 성분 로딩"으로 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바의 용어 "로딩된" 및 "로딩하는"은 담체에 실질적으로 캡슐화, 결합 및/또는 컨쥬게이션된 활성 성분을 지칭한다. 일부 구체예에서, 활성 성분 로딩은 약 75% 이하이다. 따라서, 일부 바람직한 제제는 약 10 내지 약 200 ㎎의 중합체당 약 1 내지 약 20 ㎎의 활성 성분(예컨대, 약 2 ㎎, 5 ㎎, 7 ㎎, 10 ㎎, 12 ㎎, 14 ㎎, 15 ㎎, 17 ㎎, 18 ㎎, 또는 약 1 내지 약 20 ㎎의 활성 성분의 임의의 다른 양)으로 중합체 미세구 상에 로딩된 1 이상의 베타-2 아드레날린 활성 성분, 예컨대 살메테롤 1, 포르모테롤 2 및/또는 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 이 활성 성분 로딩을 갖는 제제이면 본 명세서에 개시된 바의 지방 분해 및/또는 지방 형성 억제를 생성하기에 적절한 농도에서 약 12 시간 내지 약 45 일(예컨대 약 3 일, 7 일, 16 일, 20 일, 25 일, 30 일, 35 일, 40 일, 42 일, 또는 약 12 시간 내지 약 45 일의 임의의 다른 기간)의 활성 성분 방출을 제공하기에 충분하다. 유사하게, 일부 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 형태의 글루코코르티코스테로이드 부데 소니드 및 플루티카손에 약 10 내지 약 200 ㎎의 중합체당 약 1 내지 약 20 ㎎의 활성 성분이 로딩된다.
일부 구체예에서, 2 이상의 활성 성분을 동일한 미립자, 예컨대 리포솜 또는 PLGA에 로딩한다. 따라서, 일부 구체예에서, 아드레날린 화합물 내 글루코코르티코스테로이드를 캡슐화하는 중합체를 지방 조직에 동시에 전달한다. 대안적으로, 2종의 활성 성분을 개별 미립자에 로딩한다. 그 다음, 2종의 미세구를 혼합하여 소정 비율의 베타-수용체 작용 물질 및 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 제제를 얻은 후 동시 투여한다. 대안적으로, 2종의 미립자를 순차 투여한다.
활성 성분(들)을 포함하는 미세구를 약 10 내지 20 ㎖의 적당한 생리학적으로 허용 가능한 액상 담체에 현탁시킨다. 활성 성분의 개별 미세구를 사용하는 일부 구체예에서, 미세구를 액상 담체에 함께 혼합한다. 다른 구체예에서, 각각의 유형의 미세구를 액상 담체와 개별적으로 혼합한다. 일부 구체예에서, 그 다음 미세구 현탁액을 예컨대 셀룰라이트의 치료를 위해 미세구 현탁액 ㎖당 약 2.0 ㎠ 면적을 커버하도록 1.0 ㎖ 분취량으로 진피 바로 아래에 피하 주사한다. 일부 구체예에서, 약 20 내지 약 40 ㎠의 면적을 커버하기 위해 약 10 내지 약 20 회 주사 투여한다. 다양한 구체예에서, 더 크고 및/또는 더 작은 면적을 치료한다. 대안적으로, 일부 구체예에서, 1.0 내지 10.0 ㎖의 일시 주사를 턱끝밑 영역, 옆엉덩이 및 엉덩이와 같은 지방 축적부에 주사한다. 대안적으로, 각각의 활성 성분을 캡슐화하는 2종의 미세구 제제를 사용하여 동일한 위치에서 개별적으로 그리고 순차적으로 상기 설명한 바와 같이 주사한다.
일부 구체예에서, 무침 주사를 이용하여 현탁액으로서 또는 분말화 로딩된 미립자로서, 즉 액상 담체 없이 마이크로 미립자 제제를 투여한다.
PLGA 15 미세구는 친수성 화합물보다는 소수성 화합물을 더욱 용이하게 캡슐화한다. 친수성 활성 성분의 로딩을 증가시키기 위해, 일부 구체예에서, 미세구를 상기 논의한 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜 단위로 개질시킨다. 특정 크기의 미세구는 실질적으로 혈액에 흡수되거나 림프에 의해 제거되지 않아, 표적 영역 내 활성 성분(들)을 국소적으로 방출시킨다. 예컨대 일부 구체예에서, 미세구는 직경이 약 20 내지 약 200 ㎛, 예컨대 약 30 내지 약 175 ㎛, 약 50 내지 약 150 ㎛, 약 75 내지 약 125 ㎛, 또는 약 20 내지 약 200 ㎛의 임의의 다른 직경이다. 미세구의 크기는 또한 조직 내 활성 성분(들)의 방출 프로필에 영향을 미친다. 일반적으로, 미세구가 더 크면 더 길고 더 균일한 방출 프로필을 제공한다. 따라서, 일부 구체예에서, 소정 방출 지속 기간을 기준으로 제제의 평균 입자 크기를 선택할 수 있다.
예시적인 구체예에서, 서방형 제제는 약 70 락티드: 30 글리콜리드의 비율로 약 100 ㎎의 폴리락티드 글리콜리드(PLGA) 15 공중합체 미세구에 캡슐화된, 약 0.5 내지 약 7.5 ㎎(예컨대 약 0.7 ㎎, 1 ㎎, 1.5 ㎎, 2.0 ㎎, 2.5 ㎎, 3 ㎎, 3.5 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 5.5 ㎎, 6 ㎎, 6.5 ㎎, 7 ㎎, 또는 약 0.5 내지 7.5 ㎎의 임의의 다른 양)의 살메테롤 1 및/또는 포르모테롤 2, 및 약 1.5 내지 약 7.5 ㎎(예컨대 약 2 ㎎, 2.5 ㎎, 3 ㎎, 3.5 ㎎, 4 ㎎, 4.5 ㎎, 5 ㎎, 5.5 ㎎, 6 ㎎, 6.5 ㎎, 7 ㎎, 또는 약 1.5 내지 약 7.5 ㎎의 임의의 다른 양)의 덱사메타손 6, 플루티카손 프로피오네이트 7 및/또는 부데소니드 8을 포함한다. 서방형 제제 내 각각의 활성 성분의 양은 필요한 조절 방출/서방 기간(약 3 일 내지 약 12 개월, 예컨대 4 일, 5 일, 7 일, 10 일, 1 개월, 45 일, 2 개월, 3 개월, 6 개월, 8 개월, 9 개월, 또는 약 3 일 내지 약 12 개월의 임의의 다른 방출 기간)에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 공중합체 비 및 활성 성분 캡슐화에 따라 약 30 일 이하(예컨대 약 1 일, 2 일, 3 일, 5 일, 7 일, 10 일, 14 일, 18 일, 21 일, 24 일, 27 일, 또는 약 30 일 이하의 임의의 다른 기간) 동안 약 1 ㎎의 공중합체당 약 1.0 ㎍/일 이하(예컨대 약 0.02 ㎍/일, 0.04 ㎍/일, 0.06 ㎍/일, 0.07 ㎍/일, 0.1 ㎍/일, 0.2 ㎍/일, 0.4 ㎍/일, 0.5 ㎍/일, 0.6 ㎍/일, 0.8 ㎍/일, 또는 약 0.02 내지 약 1.0 ㎍/일의 임의의 다른 양)의 살메테롤 1, 및/또는 약 0.5 ㎍/일 이하(예컨대 약 0.02 ㎍/일, 0.04 ㎍/일, 0.06 ㎍/일, 0.07 ㎍/일, 0.08 ㎍/일, 0.09 ㎍/일, 0.1 ㎍/일, 0.2 ㎍/일, 0.3 ㎍/일, 0.4 ㎍/일, 또는 약 0.02 내지 약 0.5 ㎍/일의 임의의 다른 양)의 포르모테롤, 및 5 ㎍/일 이하(예컨대 약 0.2 ㎍/일, 0.4 ㎍/일, 0.5 ㎍/일, 0.7 ㎍/일, 0.9 ㎍/일, 1.0 ㎍/일, 1.5 ㎍/일, 2 ㎍/일, 2.5 ㎍/일, 3 ㎍/일, 3.5 ㎍/일, 4 ㎍/일, 4.5 ㎍/일, 또는 약 0.2 내지 약 5 ㎍/일의 임의의 다른 양)의 플루티카손 및/또는 부데소니드 6가 전달된다. 다른 예시적인 구체예에서, 투여되는 서방형 제제는 베타-2 아드레날린 작용 물질과 함께 결정성 미립자 현탁액으로서의 메틸프레드니솔론 아세테이트를 포함한다. 다양한 구체예에서, 베타-2 아드레날린 작용 물질은 가용화 형태로 제제화하거나, 결정성 미립자 현탁액으로서 제제화하거나, 양쪽 모두 가능하다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 또한 메틸프레드니솔론 아세테이트의 결정 형태로부터 생기는 지속 효과 이외에 (신속 방출로 인한) 즉시 효과 를 제공하기 위해, 가용성 메틸프레드니솔론 숙시네이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 1 이상의 베타-2 작용 물질 및 메틸프레드니솔론은 투여(예컨대 주사) 전에 함께 혼합하여 제공한다. 다른 구체예에서, 1 이상의 베타-2 작용 물질 및 메틸프레드니솔론을 투여(예컨대 주사)시에 혼합한다.
일부 구체예에서, 선택된 서방형 코르티코스테로이드 제제(예컨대 메틸프레드니솔론 결정성 현탁액, 메틸프레드니솔론 용액, 또는 결정성 현탁액 및 용액의 배합물)는 베타-2 작용 물질 전에 약 7 일 이하의 간격으로(예컨대 적어도 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 또는 약 12 시간 내지 약 7 일의 임의의 다른 시간 간격) 단독 전달하여 베타 수용체 상향 조절을 가능하게 한다.
일부 구체예에서, 치료받는 개체에게 비서방형 제제를 제공한다. 일부 구체예에서, 단일 용량 후 비서방형 제제는 약 4 내지 약 24 시간, 예컨대 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 16 시간, 18 시간, 21 시간의 지속 시간 동안, 또는 약 4 내지 약 24 시간의 베타-2 작용 물질 활성의 임의의 다른 지속 시간 동안 1 이상의 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질의 활성을 제공한다.
다른 구체예에서, 치료받는 개체에게 약 4 시간 미만(예컨대 약 3.5 시간, 3 시간, 2.5 시간, 2 시간, 1.5 시간, 1.3 시간, 약 1 시간, 0.5 시간, 또는 약 4 시간 미만 내지 약 0.5 시간의 임의의 다른 지속 시간) 지속되는 활성을 갖는 단기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질을 포함하는 비서방형 제제를 제공한다.
예시적인 구체예에서, 비서방형 주사 가능 제제는, 안와 투여에 사용할 수 있는, 약 10 ㎖ 이하의 부피(예컨대 약 0.1 ㎖, 0.3 ㎖, 0.5 ㎖, 0.7 ㎖, 1.1 ㎖, 1.5 ㎖, 2 ㎖, 2.5 ㎖, 3 ㎖, 3.5 ㎖, 4 ㎖, 5 ㎖, 6 ㎖, 7 ㎖, 8 ㎖, 9 ㎖, 또는 약 0.1 내지 약 10 ㎖의 임의의 다른 부피)의 부형제에 제제화된, 약 100 내지 약 250 ㎍(예컨대 약 105 ㎍, 110 ㎍, 125 ㎍, 150 ㎍, 175 ㎍, 190 ㎍, 200 ㎍, 210 ㎍, 225 ㎍, 또는 약 100 내지 약 250 ㎍의 임의의 다른 양)의 크시나포산살메테롤, 및 약 500 내지 약 1000 ㎍(예컨대 600 ㎍, 650 ㎍, 700 ㎍, 730 ㎍, 740 ㎍, 800 ㎍, 825 ㎍, 875 ㎍, 900 ㎍, 930 ㎍, 950 ㎍, 또는 약 500 내지 약 1000 ㎍의 임의의 다른 양)의 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 부형제 농도는 1% 이하(예컨대 0.05%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.8%, 또는 약 0.05 내지 1% 미만의 임의의 다른 농도)로 유지한다.
일부 구체예에서, 예컨대 국소 도포 크림으로서 또는 패치를 통해 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 이용하여 제제를 경피 전달한다. 대안적으로, 당업계에 공지된 다른 경피 전달 수단, 예컨대 전기적 수단도 유용하다. 특히, 장기 작용성 베타-2 작용 물질, 예컨대 포르모테롤 2, 살메테롤 1 또는 밤부테롤 3, 및 글루코코르티코스테로이드는 이의 소수성으로 인해 피부에 국소 적용하기에 적절하다. 예컨대 본 명세서에 기재된 바의 생체 분해성, 생체 적합성 활성 성분-중합체 제제 또는 리포솜 제제를 사용하는, 경피로 전달 가능한 제제의 서방 구체예가 제공된다.
일부 구체예에서, 베타 아드레날린 수용체를 상향 조절하거나 또는 세포 표면 상의 베타 아드레날린 수용체 수를 증가시키고, 알파 수용체를 하향 조절하거나 또는 세포 표면 상의 알파 수용체 수를 감소시키기 위해, 갑상선 호르몬이 상기한 제제 중 하나에 포함된다. 다양한 구체예에서, 티록신(T4) 18 및 트리요오도티로닌(T3) 19, 이들 호르몬의 입체 이성체 또는 이의 임의의 조합을 이 목적에 사용한다. 좌선성 티록신은 더 긴 반감기를 갖는 티록신의 입체 이성체이다. 일부 구체예에서, 이들 갑상선 호르몬 중 임의의 것을 1 이상의 베타 아드레날린 작용 물질과 배합하여 국소 지방 축적부에 투여한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재한 방법에 사용하기 위한 제제는 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질, 살메테롤 또는 포르모테롤, 및 이의 생리학적 염 또는 용매화물의 배합물을 포함한다. 이론에 구속되길 바라는 건 아니지만, 이들 화합물의 배합물은 국소 지방 축적부 및 셀룰라이트의 외관 개선에 향상된 효과가 있는 것으로 여겨진다. 호르몬을 또한 본 명세서에 기재한 바의 서방형 제제, 예컨대 결정성 미립자 현탁액 중 베타 아드레날린 작용 물질과 배합하여 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. T3 및 T4를 국소 지방 축적부 내에서의 서방 및 주사를 위해 결정성 미립자 현탁액 제제 내 선택적인 장기 작용성 베타-2 작용 물질과 배합할 수 있다.
Figure 112009029184669-pct00010
심방 나트륨 이뇨 펩티드(ANP)는 인간 지방 세포 내에서 지방 분해를 유도하는 것으로 증명된 나트륨 이뇨 펩티드 족의 일부이다. 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP), C형 나트륨 이뇨 펩티드 및 덴드로아스피스(dendroaspis) 나트륨 이뇨 펩티드도 가장 효능 있는 지방 분해 활성을 갖는 ANP와 함께 이 족의 일부이다. 나트륨 이뇨 펩티드는 특정 수용체를 통해 생물학적 작용을 매개한다. 나트륨 이뇨 펩티드 수용체 A(NPrA) 및 NPrB는 내재성 구아닐 사이클라아제 활성을 가지며, 자극받으면 세포내 cGMP 증가를 촉진한다. NPrC는 나트륨 이뇨 펩티드에 대한 스캐빈져 수용체로서 작용한다. 지방 조직은 NPrA 및 또한 NPrC mRNA를 발현하는데, 이들은 나트륨 이뇨 펩티드가 조직에서 기능적인 역할을 함을 시사한다. 인간 지방 세포에서, ANP는 cGMP 생성 및 HSL 인산화에서 증가되어 호르몬 민감성 리파아제(HSL)를 활성화시킬 수 있다. 그 다음, HSL은 트리글리세리드를 비에스테르화 지방산(NEFA) 및 글리세롤로 분해한다. 일부 구체예에서, 나트륨 이뇨 펩티드, 특히 ANP 및 BNP를 사용하여 국소 지방 축적을 치료하고, 이들 지방 축적부 및 셀룰라이트의 미용적 외관을 개선시킨다. 일부 구체예에서, 나트륨 이뇨 펩티드를 본 명세서에 기재한 바의 서방형 제제에 사용하여 투여 빈도를 감소시키고 효과를 개선시킨다.
베타 아드레날린 수용체(B-AR)가 피부 조직에 존재한다. 베타 2 아형 아드레날린 수용체(B2-AR)는 각질 세포, 섬유모세포 및 멜라닌 세포를 비롯한 주요 피부 세포 유형의 막 상에 발현되는 수용체일 뿐이다. B2-AR이 또한 피부의 랑게르한스 세포를 나타내는 항원에서 발견된다. 피부 B2-AR 수용체 내 이상(aberration) 및 기능은 피부 질환과 관련되어 있다. 예컨대 아토피 습진이 있는 환자는 각질 세포 상의 B2-AR 밀도가 낮다. 게다가, 건선 병변은 선택적인 베타 아드레날린 작용 물질에 노출된 후에도 낮은 cAMP 수준(B2-AR 수용체 활성화의 주요 2차 메신저) 및 B2-AR 수 감소와 관련되어 있다. B2-AR은 또한 백혈구 세포, 림프구 및 거대 세포에서 발견된다. 이들 세포는 또한 다양한 염증 병태, 예컨대 아토피 피부염 및 건선에 걸린 피부에 존재한다.
B2-AR의 자극 또는 억제는 이들 피부 세포에 다양한 반응을 일으킬 수 있다. 예컨대 약물로 B2-AR을 자극하면 섬유모세포 증식 및 콜라겐 생성을 일으킬 수 있다. 각질 세포에서, B2-AR 자극은 증식, 이동 및 분화를 억제할 수 있다. 멜라닌 세포는 멜라닌 생성을 증가시켜 B2-AR 자극에 반응할 수 있다. B2-AR 수용체 작용 물질에 노출시키면 랑게르한스 세포에 의한 이동 및 항원 전달이 감소된다. 림프구 이동 및 증식은 B2-AR 작용 물질에 의해 억제된다. 진피 섬유모세포 내 B2-AR 수용체의 활성화가 증식을 일으키고, 섬유모세포 이동 증가가 콜라겐 생성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 포스콜린을 B2-AR의 결함이 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질의 활성을 제한하는 상기 언급한 효과를 생성시키기 위해 피부병의 치료에 사용한다.
일부 구체예에서, 상기 언급한 약물 및 배합물을 건선, 아토피 피부염, 백반증, 색소 침착 저하증, 선조(stria)를 비롯한 면역 및 염증 관련 피부병, 및 주름 또는 각막 주름(rhytid)의 치료에 사용한다. 일구체예에서, 장기 작용성의 선택적인 베타-2 작용 물질 및 케토티펜의 배합물을 투여한다. 케토티펜(또는 글루코코르티코이드)을 선택적인 베타-2 작용 물질, 예컨대 살메테롤 또는 포르모테롤과 함께 사용함으로써 베타 아드레날린 수용체 수를 상향 조절하고 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키는 원리는 피부병, 예컨대 피부염(예컨대 아토피) 및 건선의 치료에 유용하다. 피부병을 치료하기 위해 B2-AR을 안정화시키고 및/또는 수용체를 상향 조절하는 다른 약물은 갑상선 호르몬, 1, 25-디히드록시 비타민 D3 또는 이의 유사체, 및 바이오플라바노이드, 예컨대 쿼세틴(quercetin) 또는 피세틴(fisetin)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 피부 흑화 또는 색소 침착 저하 영역은 예컨대 백반증에서 일어나며, 선조 또는 태양 광선의 부족은 본 명세서에 기재한 바의 제안된 배합물, 및 베타 아드레날린 수용체 상향 조절 및/또는 안정화의 원리를 이용하여 치료한다. 일구체예에서, 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질과, B2-AR을 안정화 및/또는 증가시키는 다른 약물의 배합물을 방금 언급 한 병태의 치료에 사용한다. 일부 구체예에서, 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질과, B2-AR 수용체 자극에 대한 cAMP 반응을 강화시키는 다른 약물의 배합물을 사용한다. 일구체예에서, 포르모테롤과 케토티펜의 배합물을 건선의 치료에 사용한다. 일부 구체예에서, B2-AR이 결손 활성을 갖는 경우, 포스콜린을 함께 사용한다. 일부 구체예에서, 포르모테롤 푸마레이트 및 케토티펜 푸마레이트 또는 이들 약물의 다른 생리학적 염 또는 용매화물, 또는 케토티펜 푸마레이트 및 포르모테롤 푸마레이트 또는 이들 약물의 다른 생리학적 염 또는 용매화물의 입체 이성체를 건선의 치료에 사용한다. 랑게르한스 세포에 의한 항원 전달은 질환의 면역 성분을 자극할 수 있다. 건선의 병리는 각질 세포의 과잉 증식, 및 건선 병변의 활성화 및 림프구(예컨대 T 세포) 이동을 비롯한 면역 염증 반응을 포함한다. 건선은 T-헬퍼 1(Th1)형 반응에 특징이 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질을 T 세포를 비롯한 림프구 및 각질 세포의 증식을 조절하는 데에 사용한다. 일부 구체예에서, 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질을 또한 Th1 반응의 억제에 사용한다. 일부 구체예에서, 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질 치료를 랑게르한스 세포 이동 및 항원 전달의 감소에 사용한다. 일부 구체예에서, 케토티펜을 림프구, 각질 세포 또는 진피 섬유모세포 상의 B2-AR의 안정화 및 상향 조절에 사용할 수 있다. 또한, 케토티펜은 시토킨, 예컨대 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)의 방출을 억제한다. TNF-알파는 건선의 병리에서 역할을 한다. 따라서, (예컨대 항체를 사용한) 이 시토킨의 작용 차단 또는 시토킨의 방출 감소로 피부 병변의 심각도가 감소된다. 일부 구체예에서, T 세포 활성을 억제하여 염증 면 역 반응을 감소시키기 위해 케토티펜을 투여한다.
다른 구체예에서, 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질, 예컨대 포르모테롤 푸마레이트, 이의 생리학적 염 또는 용매화물로서의 이의 입체 이성체를 1, 25-디히드록시 비타민 D3 또는 이의 유사체와 배합한다. 1, 25-디히드록시 비타민 D3은 각질 세포 내 베타 아드레날린 아데닐레이트 사이클라아제 반응을 강화시킬 수 있다. 건선과 같은 병태에서, cAMP 수준이 낮거나 또는 cAMP 형성이 손상된다. 따라서, 일부 구체예에서, 개체가 건선을 앓고 있는 경우, 비타민 D3을 1 이상의 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질과 함께 투여한다.
일부 구체예에서, 피부 주름 및 피부 선조 또는 갈라진 피부(stretch mark)의 치료를 위해 B2-AR 작용 물질을 투여한다. 피부 선조는 콜라겐 감소 및 색소 침착 저하와 함께 진피의 얇아짐(thinning)에 특징이 있다. 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질은 선조에서 진피 섬유모세포의 콜라겐 생성, 및 점증(recruitment) 및 증식을 촉진한다. 게다가, 이는 멜라닌 세포를 자극하여 선조를 재염색한다. 따라서, 일부 구체예에서, 1 이상의 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질을 B2-AR을 안정화 및 상향 조절하는 다른 약물, 예컨대 케토티펜, 글루코코르티코이드, 갑상선 호르몬 및 바이오플라바노이드인 쿼세틴 및 피세틴을 비롯한 상기 개시한 것들과 함께 사용한다. 일부 구체예에서, 피부 선조 및 주름을 치료하기 위해 포스콜린을 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질과 함께 또는 이것 없이, 그리고 상기 개시한 화합물(예컨대 쿼세틴, 피세틴, 글루코코르티코이드 또는 케토티펜)과 함께 사용한다.
일부 구체예에서, 약물 또는 약물 배합물의 국소 적용을 이용한다. 일구체예에서, 선택된 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질은 포르모테롤이다. 개별 물질에 대해, 분배 계수는 일반적으로 옥탄올:물 비 또는 "Log P"로서 측정하고, 이는 옥탄올 대 물에 대한 소정 물질의 상대적인 친화도의 척도이다. Log P가 높을 수록, 더 많은 물질이 옥탄올에 붙는 경향이 있고, 그 역도 그러하다. 즉, 이는 소정 물질에 대한 친지질도 대 친수도의 상대적인 척도를 제공한다. 제제를 피부에 전달하기 위해, 최적 Log P는 1.0 내지 5.0 범위이다. 포르모테롤은 Log P가 2 내지 4 범위이다. 케토티펜은 피부로 그리고 피부를 통해 전달 가능하게 하는 유사한 물리적 특성을 갖는다.
연고 및 크림을 비롯한 다양한 국소 제제가 각질 세포 및 진피 섬유모세포에 약물 또는 약물 배합물을 전달하기에 적절하다. 제안된 배합물에 대한 예시적인 국소 부형제는 테르펜(예컨대 시네올레, 리날일 아세테이트, 메타논, d/l-멘톨), 지방산 에스테르(예컨대 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 미리스테이트) 및 장쇄 알콜(l-옥탄올, l-데칸올, l-도데칸올), 테르펜, 지방산 에스테르 및 장쇄 알콜과 배합된 N-메틸-피롤리돈을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 테르펜, 지방산 에스테르 및 장쇄 알콜 대 N-메틸-피롤리돈의 비는 100:0 내지 최대 60:40 중량 대 중량일 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 또는 약물 배합물의 무침 진피내 주사를 주름 및 다른 피부병의 치료에 사용한다.
선택적인 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질 및 케토티펜의 배합물은 또한 악액질의 치료에 적절하다. 포르모테롤 및 클렌부테롤은 근육량을 증가시키는 동화 효과가 있는 베타 아드레날린 작용 물질이다. 케토티펜은 체중 증가를 일으킬 수 있는데, 이는 식욕 또는 포만감 효과에 대해 2차적인 음식 섭취 증가로 인한 것일 수 있다. 따라서, 배합물은 다른 의학적 병태, 예컨대 HIV 감염, 암 또는 심부전에 2차적인 소모 증후군 또는 악액질에 대해 현저한 효과가 있을 수 있다. 추가로, 상기 개시한 바와 같이, 포르모테롤 또는 클렌부테롤 및 케토티펜의 배합물은 베타 아드레날린 수용체 수를 증가시키고 수용체 탈활성화를 감소시킴으로써 효과를 증강시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 골격근 질량을 증가시키고 cAMP 수준 증가에서 세포내로 매개되는 효과인 단백질 합성 증가 및 비대를 일으키기 위해 B2-AR 작용 물질을 투여한다. 지방 세포와 유사하게, B2-AR 작용 물질에 노출되면 수용체 하향 조절이 일어난다. 따라서, 개시된 조성물, 제제, 배합물은 또한 골격근 질량 증가가 중요한 병태 또는 골격근 손상의 치료에 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재한 방법은 안면 근육 긴장을 증가시키고 더욱 젊어 보이는 외관을 제공하기 위해 사용한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재한 방법은 안구 근육을 강화함으로써 약시 또는 사시를 치료하는 데에 사용한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기재한 약물 및 약물 배합물을 서방형 담체 제제에 제공한다. 특정 배합물은 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질, 예컨대 포르모테롤 푸마레이트 또는 크시나포산살메테롤, 및 B2-AR의 탈감작을 감소시키는 화합물, 예컨대 B2-AR 안정화제/상향 조절제인 글루코코르티코이드 또는 케토티펜을 포함한다. 일부 구체예에서, 배합물을 서방형 담체, 예컨대 PLGA 미립자와 함께 제제화한다. 일부 구체예에서, 바이오 플라바노이드, 예컨대 쿼세틴 또는 피세틴을 또한 B2-AR 탈감작의 감소에 사용한다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 및 장기 작용성 베타 아드레날린 작용 물질을 개체에게 병용 투여하여 근육 손상을 회복시킨다. 일부 구체예에서, cAMP를 증가시키는 제제, 예컨대 포스콜린을 골격근 손상의 치료 또는 안면 근육 긴장의 개선에 사용한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재한 개시된 조성물, 제제(예컨대 서방형 제제) 및 배합물을 비만 관련 동반 이환, 예컨대 당뇨병 및 고혈압과 일반적으로 관련된 내장 지방 축적의 치료에 사용한다. 일부 구체예에서, 약물 또는 약물 배합물 제제를 내장 지방 패드의 공급 동맥(들)에 관을 삽입하기 위해 혈관내 도관을 이용하여 내장 지방 축적부에 전달한다. 일부 구체예에서, 관 삽입은 대퇴 동맥에 혈관 접근하고, 복강 동맥으로 안내 와이어를 조정한 후, 더 굴곡진 위 동맥으로 원위 조정하여 수행한다. 이 동맥은 국소 장막 지방 축적부로의 다수의 공급 동맥을 갖는다. 그 다음, 공동(hollow) 전달 도관을 안내 와이어 위의 동맥에 위치시켜 상기 개시한 바의 약물 또는 약물 배합물, 또는 약물 또는 약물 배합물의 서방형 제제의 투여를 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 전달을 위한 미립자를 제조하여 조직에 침착시키기 위해 모세관을 횡단하게 한다. 일부 구체예에서, 도관을 상장간막 동맥 및 하장간막 동맥 쪽으로 조정하여 약물, 약물 배합물, 또는 약물 및 약물 배합물의 서방형 제제를 장간막 국소 지방 축적부에 전달한다.
일부 구체예에서, 내장이던 피하이던 간에 국소 지방 축적부 내 지방 분해 유도 및 지방 세포 성장 억제는 평균 지방 세포 직경 또는 부피의 축소를 통한 추 가의 건강상의 이점이 있다. 부피가 큰 지방 세포는 염증 매개성 및 유해성 호르몬, 예컨대 TNF-알파 및 인터류킨("아디포킨")(이는 지방과 관련된 동반 이환, 예컨대 당뇨병의 원인이 됨)을 활발하게 분비한다. 이들 지방 세포의 크기를 감소시키고 이에 따라 유해한 아디포킨 분비를 감소시킴으로써, 지방 관련 동반 이환의 개선이 실현된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재한 개시된 조성물, 제제(예컨대 서방형 제제) 및 배합물은 폐쇄성 수면 무호흡의 치료에 사용한다. 폐쇄성 수면 무호흡은 수면 중에 기도가 일시적으로 차단되어 생기는데, 이는 저산소증, 고혈압, 심장 리듬 장애 및 사망 고위험을 일으킨다. 인두 및 연구개 내 과잉의 지방이 이 차단의 원인이라고 여겨진다. 비만인은 수면 장애 발생율이 더 높으며, 수면 무호흡을 앓는 사람은 MRI 상에서 입천장 및 인두에 과잉의 지방을 갖는다. 따라서, 일부 구체예에서, 수면 무호흡의 증상을 감소시키기 위해 기재한 제제를 개체에게 투여한다. 일부 구체예에서, 제제는 입천장에 (예컨대 주사에 의해) 국소 투여하거나 또는 인두에 경구 투여한다. 일부 구체예에서, 제제는 폐쇄 증상을 감소시키기 위해 목 부위로 피하 투여한다.
특정 구체예를 기재하였지만, 이들 구체예는 단지 예로서 제시한 것으로서, 본 개시 내용의 범위를 한정하려 하는 것은 아니다. 본 명세서에 기재한 제제, 방법 및 시스템을 다양한 다른 형태로 구체화할 수 있다. 또한, 본 개시 내용의 사상을 벗어나지 않는 한, 본 명세서에 기재한 제제, 방법 및 시스템의 형태에 있어서 다양한 생략, 대체 및 변화가 이루어질 수 있다. 첨부 청구 범위 및 이의 등가물은 이러한 형태 또는 변형을 포괄하고자 한다.
하기 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 나머지 개시 내용을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 베타 아드레날린 작용 물질 및 글루코코르티코스테로이드에 의한 지방 세포의 시험관내 지방 분해 분석
시험관내 지방 분해 분석에서, 과산화수소로의 화학적 산화 후에 분광 광도 측정을 통해 세포 배양 매질 내에서 글리세롤을 검출하였다. 3 시간의 기간에 걸쳐 글리세롤을 측정하였다. 하기에 더욱 상세히 설명하는 바와 같이 1 이상의 예비 항온 처리 기간 동안 베타 아드레날린 작용 물질에만, 글루코코르티코스테로이드에만 또는 2가지의 배합물에 노출시킨 후, 배양된 인간 지방 세포 내 지방 분해 수준을 시험하였다.
지방 전구 세포의 단리 및 지방 세포로의 분화:
인간 피하 지방 세포를 지방 분해 분석에 사용하였다. 지방 조직을 지방 흡입 또는 지방 절제로부터 수거하고, 지방 전구 세포를 하기와 같이 단리하였다. 간단히 말하면, 지방 조직을 잘게 썰고, 1 시간 동안 산소 풍부 진탕 챔버(5% CO2; 75 스트로크/분) 내에서 1% 소혈청 알부민 및 0.1% 콜라겐 분해 효소를 함유하는 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 중탄산염 완충액 중에서 37℃에서 항온 처리하였다. 현탁액을 400 ㎛ 나일론 메쉬를 통해 여과하고, 100g에서 1 분 동안 원심 분리하였다. 상 청액 중 지방 전구 세포를 2 회 세정한 후, 소정의 세포/웰 밀도로 96 웰 플레이트에 놓았다. 지방 전구 세포를 지방 세포로 분화되도록 하면서 7 일 동안 유지 배지에서 배양하였다.
시약
세정 완충액(무혈청 크렙스 링거 완충액(KRB); [시그마, K4002-10X1L]) - 4℃에서 저장.
분석 완충액(1% FBS 함유 KRB; [깁코로부터의 FBS, 26140-079]) - 4℃에서 저장.
4℃에서 저장한 유지 배지.
글리세롤 시약 A(젠 바이오, RGTL-15 또는 RGTL-40) - 재구성 후, 빛으로부터 보호하여 4℃에서 저장.
세정 완충액(무혈청)에 글리세롤[시그마, G2025-500ML]을 희석시켜 제조한 글리세롤 모액 - -20℃에서 저장.
지방 분해 분석:
지방 분해 분석 21 시간 전에, 각각의 웰로부터 배지를 제거하고, 적당한 약물 또는 DMSO(부형제) 농도를 함유하는 75 ㎕의 유지 배지로 대체하였다(하기 실험 설계 부분 참조). 각각의 시험 약물 또는 대조 치료를 8 웰/군(96 웰 플레이트당 12 치료군)에 적용하였다. 지방 분해 분석 3 시간 전에, 각각의 웰을 세정 완충액(200 ㎕/세정)으로 2 회 세정하고, 분석 완충액(75 ㎕/웰)에 제조된 시험 또는 대조 용액으로 충전한 후, 3 시간 동안, 즉 분석 완충액 내 글리세롤 함량을 측정 할 때까지 항온 처리하였다. 일부 군에 대해, 3 시간의 항온 처리 기간 동안 약물만을 첨가하였다(하기 실험 및 대조 군 참조). 분석 1 시간 전, 분석 완충액에 계열 희석시켜 200 μM 내지 3.125 nM 범위의 7개의 글리세롤 표준물을 제조하였다.
항온 처리 후 각각의 웰로부터의 분석 완충액의 글리세롤 함량을 지방 분해에 대한 지수로서 사용하였는데, 여기서 글리세롤의 증가는 지방 분해를 나타낸다. 글리세롤 수준을 상업적인 글리세롤 분석 키트(영국 소재 랜독스 래보러토리)를 통해 비색 분석하고, 글리세롤 계열 희석 표준 곡선(3 내지 200 μM)과 비교하여 정량하였다. 각각의 웰에 대한 글리세롤 농도를 세포 밀도에 대해 규격화하였다.
실험 설계:
하기의 대조 또는 실험 군 각각에서, n = 8은 96 웰 세포 배양 플레이트로부터 나온 8개 웰에 대한 글리세롤 측정에 상당한다.
Figure 112009029184669-pct00011
도 2에 도시된 바와 같이, 장기 작용성 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질인 포르모테롤은 3 시간의 항온 처리 후 10-6 M 이상의 농도에 대해 이소프로테레놀에 대해 관찰된 것보다 큰, 6 배를 초과하는 용량 의존적인 지방 분해 증가를 유도하였다. 마찬가지로 장기 작용성 베타-2 아드레날린 수용체 작용 물질인 살메테롤은 또한 그 효과가 포르모테롤에 대해 관찰된 것만큼 크지는 않지만(지방 분해 증가가 2 배를 약간 초과), 3 시간의 항온 처리 후 용량 의존적인 지방 분해 증가를 유도하였다(도 3). 살메테롤로 유도된 지방 분해는 이소프로테레놀에 대해 관찰된 것과 동일하거나 이보다 적다.
도 4에 도시된 바와 같이, 글루코코르티코스테로이드 부데소니드는 3 시간 후 이소프로테레놀에 대해 관찰된 것(약 2.5 배)보다 낮은, 지방 분해의 약간의 증가(약 1.5 배 이하)를 유도하였다. 대조적으로, 18 시간 동안 부데소니드만을 사용한 항온 처리는 시험관내 지방 분해를 실질적으로 약간 억제하였다.
18 시간 동안 살메테롤(10-6 M)을 사용한 지방 세포의 항온 처리는 지방 분해를 감소시켰다(도 4). 유사하게, 18 시간 동안의 이소프로테레놀을 사용한 치료로 지방 분해가 감소되었다. 그러나, 살메테롤을 18 시간의 항온 처리 기간 동안 부데소니드와 배합한 경우, 지방 분해의 증가가 관찰되었다(도 5).
이들 데이터에 기초하여, 포르모테롤 및 살메테롤은 3 시간의 기간에 걸쳐, 배양된 지방 세포 내 지방 분해를 효과적으로 유도하였다고 본 발명자들은 결론지었다. 그러나, 마찬가지로 수용체 탈감작 또는 하향 조절로 인해, 18 시간 동안 사용시 살메테롤은 지방 분해를 실질적으로 감소시킨다. 또한, 글루코코르티코스테로이드 부데소니드의 존재 하에, 살메테롤은 18 시간 후에도 지방 분해를 유도할 수 있다. 따라서, 부데소니드는 마찬가지로 베타-2 아드레날린 수용체의 하향 조절을 방지함으로써, 베타-2 아드레날린 작용 물질이 장기간에 걸쳐 지방 분해를 유도하는 능력을 유지 또는 보존하는 데에 사용할 수 있다.
실시예 2: 베타 아드레날린 작용 물질 및 글루코코르티코스테로이드에 의한 지방 형성 억제
지방 형성 억제에 대한 분석의 비제한적인 실시예는 하기와 같다:
세포 배양물:
3T3-L1 지방 전구 세포주(미국 버지니아주 매너써스 소재 ATCC)를 10% 정상 소혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신 항생제를 포함하는 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)에서 T75 ㎖ 플라스크당 4×105 세포로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 항온 처리하였다. 3 일 후, 세포를 트립신에 의해 분리하고, 계수한 후, 2 ㎖ 배지에 웰당 6×105 세포로 24 웰 플레이트에 재현탁시켰다. 1 내지 2 일 후, 세포를 근합류(near-confluence)시켰고, 이는 지방 형성될 준비가 되어 있었다.
지방 형성 재료:
지방 형성 개시 배지: DMEM/10% 소태아 혈청/0.5 mM IBMX/1 μM 덱사메타손
지방 형성 진행 배지: DMEM/10% 소태아 혈청/10 ㎍/㎖ 인슐린
지방 형성 유지 배지: DMEM/10% 소태아 혈청
음성 대조 배지: DMEM/10% 정상 송아지 혈청
지방 형성 프로토콜:
1.8 ㎖의 배지를 웰로부터 제거하고, 2 ㎖의 지방 형성 개시 배지를 웰마다 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48 시간 동안 항온 처리하였다. 2 ㎖의 배지를 제거하고, 2 ㎖의 지방 형성 진행 배지를 웰마다 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48 시간 동안 항온 처리하였다. 2 ㎖의 배지를 제거하고, 2 ㎖의 지방 형성 유지 배지를 웰마다 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 적어도 48 시간 동안 항온 처리하였다. 세포내 지질 액적이 적어도 5 일 동안 세포에 축적되었다.
실험 설계:
지방 형성 전에, 3T3-L1 지방 전구 세포를 상이한 단계에서 베타 2 작용 물질 및/또는 글루코코르티코스테로이드로 예비 처리하였다. 지방 형성 개시 배지 첨가 24 시간 전에, 세포를 하기로 처리하였다:
군 1: 처리 안 함
군 2: 10-10 M 살메테롤
군 3: 10-8 M 살메테롤
군 4: 10-6 M 살메테롤
군 5: 10-4 M 살메테롤
군 6: 10-10 M 살메테롤 + 10-6 M 부데소니드
군 7: 10-8 M 살메테롤 + 10-6 M 부데소니드
군 8: 10-6 M 살메테롤 + 10-6 M 부데소니드
군 9: 10-4 M 살메테롤 + 10-6 M 부데소니드
군 10: 10-6 M 부데소니드
군 11: 10-10 M 부데소니드
군 12: 10-6 M 캡사이신, 공지된 지방 형성 억제제
다른 세트의 세포를 지방 형성 진행 배지의 첨가 24 시간 전에 상기 군으로 치료하고, 또 다른 세트를 지방 형성 유지 배지 24 시간 전에 치료하였다. 대조 세트에서, 세포를 음성 대조 배지 첨가 24 시간 전에 상기 군으로 치료하였다. 12개 군 중 2개의 다른 군에서 한 세트는 살메테롤을 장기 작용성 베타 2 작용 물질인 포르모테롤로 대체하고, 다른 세트는 살메테롤을 단기 작용성 베타 2 작용 물질인 알부테롤로 대체하였다.
세포내 지질의 시각화:
지방 형성 유지 배지 첨가 5 일 후 세포를 수거하였다. 세포 배지를 제거하고, 플레이트를 인산염 완충 염수(PBS)로 2 회 세정하였다. 0.5 ㎖의 Oil Red O 용액(60% 이소프로판올 중 0.36% Oil Red O)을 웰마다 첨가하고, 플레이트를 실온에서 15 분 동안 항온 처리하였다. 염색액을 제거하고, 웰을 60% 이소프로판올로 3 회 세정하였다. 그 다음, 시각 분석을 위해 염색된 플레이트를 사진찍고 및/또는 스캔하였다. 지질은 붉게 염색되었다.
지질 정량:
0.25 ㎖의 염료 추출 용액(케미콘 인터내셔널)을 염색된 웰에 첨가하였다. 플레이트를 15 내지 30 분 동안 회전식 진탕기 또는 로커(rocker) 위에 놓았다. 추출 염료를 포함하는 용액을 큐벳에 옮기고, 520 ㎚에서 분광 광도계로 흡광도를 판독하였다.
실시예 3: 글루코코르티코스테로이드 감소 부고환 지방 패드 질량과 조합된 베타-2 작용 물질
본 발명자들은 실시예 1에 기재된 바와 같이 본 발명자들의 시험관내 지방 분해 데이터와 일치하는 방식으로 글루코코르티코스테로이드가 생체내에서 지방을 감소시킬 수 있는지 측정하고자 하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용 물질 포르모테롤 단독 및 부데소니드와 배합된 상기 물질로 치료한 래트에서 부고환 지방 패드 질량을 측정하였다.
스프라그 돌리 래트 수컷(∼500 g)을 Matrix 3000 증발기를 이용하여 4% 이소플루란 하에서 마취시켰다. 그 다음, 하기 표 2에 기재된 바의 동물에게 지방 패드의 전방에서 후방 말단으로 5 ㎜에 0.4 ㎖의 부형제(2% PEG); 부형제 중 포르모테롤(3.48 ㎍/㎖; 용량 = 1.39 ㎍); 또는 부형제 중 포르모테롤(3.48 ㎍/㎖) + 부데소니드(10 ㎍/㎖; 용량 = 1.39 ㎍ 포르모테롤 및 4 ㎍ 부데소니드)를 주사하였다. 각각의 동물에게 한 쪽에는 약물 치료를 받게 하고, 반대 쪽에는 부형제(2% PEG) 치료를 받게 하였고, 각각의 군을 약물 및 부형제에 대하여 우측-좌측 평형하게 하였다(하기 표 2 참조).
Figure 112009029184669-pct00012
총 3 회의 주사에 대해 24 및 48 시간 후 주사를 반복하였다. 최종 주사 24 시간 후, 펜토바르비탈(150 ㎎/kg)을 복강내 과용량 주사하여 동물을 흥분시키고, 각각의 동물로부터 좌측 및 우측 부고환 지방 패드를 수거하여 중량을 측정하였다(결과는 하기 표 3 및 도 6에 나타냄). 짝 t 검정(paired t-test) 및 표준 t 검정을 이용하여 통계적인 분석을 실시하였다.
Figure 112009029184669-pct00013
상기 표 3에 나타낸 포르모테롤 단독 및 포르모테롤 + 부데소니드 치료 데이터를 짝 스튜던트 t 검정을 이용하여 분석하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타냈다.
Figure 112009029184669-pct00014
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 군 1 동물(포르모테롤 단독으로 치료)은 미투약 미치료 대조와 일치하는 차이 및 가변성을 나타냈다. 포르모테롤 단독에 대한 평균 치료 효과는 +0.028 g ± 0.140 g이었다. 통계학적 분석으로 치료 효과에 대한 경향이 없는 것과 일치하는 0.72의 p 값이 얻어졌다. 다른 한편, 군 2 동물(포르모테롤 + 부데소니드로 처리함)은 유의적인 치료 효과에 대한 경향을 나타냈다. 평균 치료 효과는 -0.353 ± 0.270이었고, p 값은 0.07이었다.
본 발명자들은 또한 단일 약물 치료 및 조합 약물 치료의 효과 사이의 유의적인 차이에 대해, 그리고 또한 조합 치료 대 미치료 대조 동물 사이의 유의적인 차이에 대해 통계학적 분석(스튜던트 t 검정)을 실시하였다. 이들 통계학적 분석의 결과를 하기 표 5에 나타냈다.
Figure 112009029184669-pct00015
상기 표 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, 군 2 및 군 1 사이에는 유의적인 차이에 대한 경향이 존재하였다(p = 0.05). 군 2 대 미치료 동물에서 평균 지방 패드 질량 감소에 유의적인 차이가 존재하였으며, p = 0.013이었다.
후속 실험에서, 본 발명자들은 상기 기재한 분석에서 지방 패드 질량을 감소시키는 포르모테롤 + 부데소니드의 능력을 검사하였다. 도 7에 나타난 바와 같이, 1.4 ㎍ 포르모테롤 + 4.0 ㎍ 부데소니드의 용량 조합을 격일로 투여시 치료군 대 미치료 군에서 평균 부고환 질량에 유의적인 차이가 있었다(p = 0.01). 마찬가지로, 더 낮은 용량 조합(0.7 ㎍/일 포르모테롤 + 2.0 ㎍/일 부데소니드)에서도, 조합 치료 및 미치료 대조 동물 사이에 유의적인 차이가 존재하였다(p = 0.04).
마지막으로, 본 발명자들은 일정 용량의 부데소니드(4.0 ㎍)와 함께 특정 범위의 용량의 포르모테롤(0.01 내지 100 ㎍)을 부고환 지방 패드에 공동 주사함으로써 용량-반응 연구를 수행하였다. 그 다음, 본 발명자들은 부고환 및 샅굴 지방 패드 질량의 변화를 측정하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, 부고환 지방 패드 질량에 용량 의존적인 감소가 존재하였다. 또한, 포르모테롤의 용량이 감소하면서, 샅굴 지방 패드 손실에 대한 효과가 사라지면서 부고환 지방 감소가 유지되었다. 이 결과는, 예상한 대로, 부고환 지방 패드의 치료 효과가 포르모테롤 및 부데소니드를 주사 투여한 부위에 국소적임을 시시하였다. 다른 실험에서, 본 발명자들은 부데소니드를 적절한 동일 역가 용량의 메틸프레드니솔론(100 ㎍)으로 대체하였다. 본 발명자들은 포르모테롤의 용량을 0.1 ㎍으로 고정하고, 포르모테롤 단독 용량을 시험하였다. 우측 부고환 지방 패드에 3 일 동안 1 일 1 회 주사하였다. 배합물 군에서, 부형제 주사 대조군에 비해 평균 0.8 g의 부고환 지방 감소가 있었고, 포르모테롤로만 치료한 군에서는 실질적으로 지방 감소가 없었다(도 9).
이들 데이터 및 이들의 분석에 기초하여, 본 발명자들은 장기 작용성 베타-2 작용 물질(예컨대 포르모테롤) 및 글루코코르티코스테로이드(예컨대 부데소니드)의 조합이 생체내에서 국소 지방 분해 및 지방 감소를 유도하는 데에 효과적일 수 있을 것으로 결론지었다.
실시예 4: 글루코코르티코스테로이드와 배합된 베타-2 작용 물질이 샅굴 지방 패드 질량을 감소시킴
샅굴 피하 지방 패드에 대한, 장기 작용성의 선택적인 2 베타 아드레날린 작용 물질인 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물의 효과를 측정하기 위해, 래트에서 연구를 수행하였다. 프로필렌 글리콜 중 살메테롤 및 플루티카손의 모액을 정상 살균 염수로 1:20으로 희석시켜 제제 ㎖당 약 1.0 ㎍의 살메테롤 및 약 2.0 ㎍의 플루티카손을 제공하였다. 활성 약물 제제를 무침 주사 장치를 이용하여 우측 샅굴 지방 패드에 주사하였다. 프로필렌 글리콜의 1:20 희석액으로 구성된 대조 제제를 동물의 좌측 샅굴 지방 패드에 주사하였다. 용량 군 1 동물(n = 6)에게 2 주 동안 매 3 일마다 1 회 주사하였다. 용량 군 2 동물(n = 6)에게 1 주 동안 격일로 주사하였다. 치료 기간의 말미에, 지방 패드를 수거하고 중량을 측정하여 우측 지방 패드 대 좌측 지방 패드의 질량을 비교하였다. 각각의 지방 패드로부터 얻은 샘플을 취하여 지방 세포 수 및 지방 세포 평균 직경을 분석하였다.
용량 군 2 동물에 대해, 치료한 측의 평균 지방 패드 질량은 5.08 g 대 대조 측에 대해 6.2 g이었다. 이로써 대조 측에 비해 1.12 g ± 0.46 g(평균 ± s.d.)의 지방의 통계적으로 유의적인(p = 0.014) 지방 감소가 얻어졌다(도 10). 용량 군 1에 대해, 치료한 측의 평균 지방 패드 질량은 5.43 g이었고, 대조 측의 평균 지방 패드 질량은 6.14 g이었다. 이로써 0.72 g의 지방 ± 0.23 g(평균 ± s.d.)의 통계적으로 유의적인(p = 0.0006) 지방 감소가 얻어졌다(도 10). 쿨터 계수기를 이용한 세포 계수 및 세포 크기 분석을 위해 샘플을 처리하였다. 용량 군 2 동물에 대한 평균 세포 직경은 처리 측 대 대조에 대한 것보다 7.64 ㎛ 적었다(도 10). 용량 군 1 동물에 대한 평균 세포 직경은 치료 대 대조에 대한 것보다 3.8 ㎛ 적었다(도 10). 평균 1,840,000 개 세포의 지방 세포 수의 통계적으로 유의적인(p = 0.029) 감소가 2 주간의 치료 기간 후에 용량 군 1 동물에서 관찰되었다(도 10). 이는 분석된 샘플의 지방 세포 수에 있어서 약 34% 감소를 나타냈다. 이 데이터는 래트 지방 조직이 베타-2 아드레날린 수용체를 발현하지 않는다는 사실에 주목할 때 특히 놀라우며 인상적이다.
설치류 연구로부터의 지방 감소의 속도는 용량 군 2에 대해 0.036 g의 지방/일/㎍ 약물이었고, 용량 군 1에 대해 0.008 g의 지방/일/㎍ 약물이었다. 인간 등가물 투여시 격일 투여 요법에서 용량 군 2에 대해 3.6 g의 지방/일의 속도를 얻을 수 있는, 주사당 100 ㎍의 살메테롤일 것이다. 상기 개시한 바와 같이, 제제는 1 개월 이하의 약물 방출을 제공하기 위해 서방형 버전에 삽입하기에 이상적으로 적합하다. 서방형 버전에서, 인간 등가물 투여시, 단일 주사로 109 g(121 ㎖)의 국소 지방 감소가 생길 것으로 예상된다(도 11). 상기 개략 설명한 이러한 인간 동일 투여는 이 제제에 대해 FDA에 의해 승인받은 최대 용량의 1/2이므로, 매일의 용량 등가물을 통해 대량의 지방 감소(약 2 배)까지도 달성될 수 있을 것이다. 이 체적량의 지방 감소는 국소 지방 축적을 치료하고 지방의 외관을 개선시키는 데에 적절할 수 있다.
상기 데이터는, 장기 작용성 베타-2 작용 물질(예컨대 살메테롤) 및 글루코코르티코스테로이드(예컨대 플루티카손 프로피오네이트)의 조합이 생체내에서 지방 분해 및 지방 감소를 유도하는 데에 효과적일 수 있다는 본 발명자들의 결론을 추가로 뒷받침한다.
실시예 5: 베타 아드레날린 작용 물질 및 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 조성물을 이용한 국소 지방 축적의 치료를 위한 임상 시험
국소 지방 축적의 치료를 위한 이러한 임상 시험의 비제한적인 예는 하기와 같다:
환자 선정:
환자는 18 세 이상이어야 하고, 투여된 약물에 대해 과민하지 않아야 한다. 이들은 지방종 또는 다른 바람직하지 않은 국소 지방 축적부를 갖는 것으로 진단받았다. 모든 연구는 윤리 위원회(institutional ethics committee) 승인 및 환자 동의 하에 실시해야 한다.
연구 설계:
시험 1: 이는 살메테롤, 장기 작용성 베타 2 작용 물질과 부데소니드, 글루코코르티코스테로이드의 병용 요법의 다기관 용량 증가 연구이다. 환자에게 매일 약물의 비경구 조성물의 주사 투여를 받게 하였다. 요법 1 내지 3 주 후 지방 질량 또는 지방종 직경이 감소되지 않은 환자는 원래 할당된 것보다 더 높은 용량으로 1 내지 3 주의 추가 요법을 받을 수 있다. 3 내지 6 명의 환자의 코호트(cohort)는 최대 허용 용량(MTD)이 결정될 때까지 증가하는 용량의 조합 약물을 받게 하였다. MTD는 3 명의 환자 중 2 명 또는 6 명의 환자 중 2 명이 용량 제한 독성을 경험하는 용량 선행(dose preceding)으로서 정의된다.
시험 2: 이는 무작위 다기관 연구이다. 연구 길이는 60 일이다. 환자를 18개 치료 군 중 하나로 무작위화하였다. 군 1에 대해, 환자에게 MTD에서 매일 살메테롤 단독을 제공하였다. 군 2에 대해, 환자에게 MTD에서 매일 부데소니드 단독을 제공하였다. 군 3에 대해, 환자에게 MTD에서 살메테롤 및 부데소니드를 동시에 제공하였다. 군 4에 대해, 환자에게 매일 살메테롤을, 그리고 격일로 부데소니드를 제공하였다. 군 5에 대해, 환자에게 매일 부데소니드를, 그리고 격일로 살메테롤을 제공하였다. 군 6에 대해, 환자에게 매 홀수 일에 부데소니드를, 그리고 매 짝수 일에 살메테롤을 제공하였다. 군 7 내지 12는 1/4 MTD에서 용량을 제외하고는 군 1 내지 6과 투여 요법이 동일하였다. 군 13 내지 18은 또한 1/10 MTD에서 용량을 제외하고는 군 1 내지 6과 투여 요법이 동일하였다. 치료 군 외에, 대조군을 미치료인 채로 두었다.
종점 평가:
환자에 대해 연구 말미에서 국소 지방 축적 질량의 감소를 평가하였다. MRI 또는 초음파에 의해 측정시 60 일 이내에 적어도 10%의 지방 질량이 감소한 것은 양성 결과를 시사한다.
실시예 6: 약학적 조성물
비경구 조성물
실시예 6A 주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약 10 내지 100 ㎍의 포르모테롤 또는 살메테롤의 수용성 염 및 약 40 내지 400 ㎍의 부데소니드를 PEG에 용해시킨 후, 10 ㎖의 최종 부피로 0.9% 살균 염수와 혼합하였다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 제형에 삽입하였다.
실시예 6B 주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약 10 내지 100 ㎍의 포르모테롤 또는 살메테롤의 수용성 염 및 약 100 내지 약 500 ㎍의 메틸프레드니솔론 숙시네이트를 10 ㎖의 최종 부피로 0.9% 완충 살균 염수에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 제형에 삽입하였다.
실시예 6C 주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약 10 내지 약 100 ㎍의 포르모테롤 또는 살메테롤의 염의 결정성 미립자를 10 ㎖의 PEG 및 0.9% 완충 살균 염수에 현탁시켰다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 제형에 삽입하였다.
실시예 6D 주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약 100 내지 약 500 ㎍의 메틸프레드니솔론 아세테이트 또는 부데소니드 결정성 미립자를 10 ㎖의 PEG 및 0.9% 완충 살균 염수에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 제형에 삽입하였다.
실시예 6E 주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약 10 내지 약 100 ㎍의 포르모테롤 또는 살메테롤의 염의 결정성 미립자 및 약 100 내지 약 500 ㎍의 부데소니드 또는 메틸프레드니솔론 아세테이트 결정성 미립자를 10 ㎖의 PEG 및 0.9% 완충 살균 염수에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 제형에 삽입하였다.
국소 겔 조성물
실시예 6F 약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 약 100 ㎍의 살메테롤 및 약 100 ㎍의 프레드니솔론을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제 알콜 USP와 혼합하였다. 그 다음 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 용기, 예컨대 튜브에 삽입하였다.
실시예 6G 약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 약 100 ㎍의 포르모테롤 및 약 100 ㎎의 부데소니드를 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 ㎖의 프로필렌 글리콜, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제 알콜 USP와 혼합하였다. 그 다음 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 용기, 예컨대 튜브에 삽입하였다.
실시예 6H 약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 약 100 ㎎의 살메테롤을 약 10 ㎖의 PEG-400, 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제 알콜 USP와 혼합하였다. 그 다음 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 용기, 예컨대 튜브에 삽입하였다.
실시예 6I 약학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 약 100 ㎎의 프레드니솔론을 약 10 ㎖의 PEG-400, 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 ㎖의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ㎖의 정제 알콜 USP와 혼합하였다. 그 다음 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 용기, 예컨대 튜브에 삽입하였다.
경구 조성물
실시예 6J 약학적 경구 조성물을 제조하기 위해, 약 100 ㎎의 프레드니솔론의 화합물을 750 ㎎의 전분과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경구 제형, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 삽입하였다.
실시예 6K 약학적 경구 조성물을 제조하기 위해, 약 50 ㎎의 부데소니드의 화합물을 375 ㎎의 젤라틴과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경구 제형, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 삽입하였다.
실시예 6L 약학적 경구 조성물을 제조하기 위해, 약 200 ㎎의 케토티펜의 화합물 및 100 ㎍의 포르모테롤을 1500 ㎎의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경구 제형, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 삽입하였다.
실시예 6M 약학적 경구 조성물을 제조하기 위해, 약 50 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트의 화합물을 600 ㎎의 전분과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경구 제형, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 삽입하였다.
실시예 7: 베타 아드레날린 작용 물질 및 글루코코르티코스테로이드 투여 요법
이러한 투여 요법의 비제한적인 예는 하기와 같다:
실시예 7A 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 치료 1 일째 및 이어지는 매 홀수 일에 치료 유효량의 조성물 6A를 투여하였다. 지방종에 대해, 0.2 내지 0.5 ㎖의 제제를 지방종 중심에 주사하였다. 크기가 2 ㎝를 초과하는 지방종에 대해 1 회 이상 주사하였다. 국소 지방 축적부에 대해, 0.1 내지 0.2 ㎖의 제제 6A를 소정 영역(예컨대 측복부)에 5 내지 20 회 주사 투여하였다. 0.1 내지 0.5 ㎖의 각각의 주사는 1 내지 5 ㎠의 지방을 치료할 것이다.
실시예 7B 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 1 일째 및 그 후 매 3 내지 7 일째에 치료 유효량의 조성물 6C 및 6D를 투여하였다.
실시예 7C 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 1 일째에 치료 유효량의 조성물 6D를 투여하고, 그 후 매 3 내지 7 일마다 조성물 6C 및 6D를 공통 투여하였다.
실시예 7D 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 매 3 내지 7 일마다 치료 유효량의 조성물 6E를 투여하였다.
실시예 7E 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 1 일째에, 이어서 2 일 중 휴일에 치료 유효량의 조성물 6D를 투여하였다. 제2 휴일에, 환자에게 치료 유효량의 조성물 6C를 투여하였다. 그 다음 이 투여를 반복하였다.
실시예 7F 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 1 일째에, 이어서 2 일 중 휴일에 치료 유효량의 조성물 6D를 투여하였다. 제2 휴일에, 환자에게 치료 유효량의 조성물 6C를 투여하였다. 그 다음 이 투여를 반복하였다.
실시예 7G 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 치료 1 일째 및 이어지는 매 홀수 일째에 치료 유효량의 조성물 6I를 투여하였다. 매 짝수 일째에, 환자에게 치료 유효량의 조성물 6C를 투여하였다.
실시예 7H 국소 지방 축적부 또는 지방종을 갖는 환자에게 매일 치료 유효량의 조성물 6C를 투여하였다. 매 짝수 일째에, 환자에게 치료 유효량의 조성물 6I를 투여하였다.
실시예 7I 폐쇄성 수면 무호흡을 앓는 환자에게 치료 유효량의 조성물 6A를 1 일째 및 그 후 격일로 연구개 및 전방 및 옆 인두에 양측으로 투여하였다. 약 0.1 내지 0.5 cc를 투여하였다. 0.1 내지 0.5 cc의 각각의 주사는 약 1 내지 5 ㎠의 지방을 치료할 것이다.
실시예 7J 폐쇄성 수면 무호흡을 앓는 환자에게 치료 유효량의 조성물 6E를 1 일째 및 그 후 증상이 경감될 때까지 매 3 내지 7 일마다 연구개 및 전방 및 옆 인두에 양측으로 투여하였다. 약 0.1 내지 0.5 cc를 투여하였다. 0.1 내지 0.5 cc의 각각의 주사는 약 1 내지 5 ㎠의 지방을 치료할 것이다.
실시예 7K 근육이 손상된, 예컨대 파열된 환자에게 1 일째 및 그 후 매 3 내지 7 일마다 치료 유효량의 조성물 6E를 손상된 부위에 투여하였다.
실시예 7L 근육 소모 또는 악액질이 있는 환자에게 매일 2 회 치료 유효량의 6L을 투여하였다.
실시예 7M 건선을 앓는 환자에게 판상 건선(psoriatic plaque)이 있는 피부 영역에 치료 유효량의 6F를 도포하였다.
　본 명세서에 기재한 예 및 구체예는 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 다양한 변형 및 변화는 본원의 사상 및 영역 및 청구 범위에 포함된다. 본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에서 참고로 인용한다.　

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  28. 국소 지방 축적의 감소를 필요로 하는 환자의 국소 지방 축적의 감소에 사용하기 위한, 피하 투여용 약학 조성물로서,
    치료 유효량의, 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 부데소나이드, 케토티펜, 이의 염 또는 이들 2 이상의 조합으로부터 선택되는 베타 아드레날린 수용체의 탈감작을 감소시키기 위한 1 이상의 화합물, 및 살메테롤, 포르모테롤, 이의 염 또는 이들 2 이상의 조합으로부터 선택되는 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 효능제를 포함하는 약학 조성물.
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  36. 제28항에 있어서, 치료 유효량의 갑상선 호르몬을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
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  44. 제28항에 있어서, 약학 조성물의 투여 전에 또는 투여 후에 이어서, 환자에 대해 지방 흡입(liposuction)이 실시되는 것인 약학 조성물.
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  53. 제28항에 있어서, 1 이상의 베타 아드레날린 효능제의 방출 시점이 1 이상의 화합물의 방출 시점보다 상대적으로 지연되는 것인 약학 조성물.
  54. 제28항에 있어서, 1 이상의 화합물은 플루티카손, 부데소나이드, 이의 염 또는 이들 2 이상의 조합인 것인 약학 조성물.
  55. 제28항에 있어서, 1 이상의 화합물은 플루티카손 또는 이의 염인 것인 약학 조성물.
  56. 제28항에 있어서, 1 이상의 화합물은 플루티카손 프로피오네이트인 것인 약학 조성물.
  57. 제28항에 있어서, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 효능제는 포르모테롤 또는 이의 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  58. 제28항에 있어서, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 효능제는 살메테롤 또는 이의 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  59. 제28항에 있어서, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 효능제는 크시나포산살메테롤(salmeterol xinafoate)를 포함하는 것인 약학 조성물.
  60. 제28항에 있어서, 1 이상의 화합물은 플루티카손 프로피오네이트이며, 베타-2 아드레날린 수용체에 선택적인 1 이상의 베타 아드레날린 효능제는 크시나포산살메테롤인 것인 약학 조성물.
KR1020097009974A 2006-10-17 2007-10-16 지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제 KR101068603B1 (ko)

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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106075449A (zh) * 2005-07-14 2016-11-09 尼奥塞蒂克斯公司 用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂
JP2010506941A (ja) * 2006-10-17 2010-03-04 リセラ，インク． 甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤
CA2726996C (en) * 2008-06-25 2017-08-29 Elc Management Llc Method and compositions for improving skin and body appearance
WO2010003011A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Bruce Becker Retrobulbar needle and methods of use
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
MX350745B (es) * 2009-11-06 2017-09-14 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia.
KR101638301B1 (ko) * 2010-01-15 2016-07-08 네오쎄틱스 인코포레이티드 동결건조 케이크 제제
US9320723B2 (en) 2010-05-03 2016-04-26 University Of Rochester Methods of treating thyroid eye disease
CN105832681A (zh) * 2010-11-24 2016-08-10 纽赛蒂克斯公司 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法
GB2485886A (en) * 2010-11-24 2012-05-30 Lithera Inc Injectable formulations comprising a lipophilic glucocorticosteroid for regional adiposity reduction
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP3741772B1 (en) 2012-05-08 2024-06-19 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2908853B1 (en) 2012-10-21 2018-12-05 University Of Rochester Thy1 (cd90) as a therapy to control adipose tissue accumulation
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2948134B1 (en) 2013-01-24 2020-03-04 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
SG11201507751YA (en) 2013-03-21 2015-10-29 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
BR112015025915A8 (pt) * 2013-04-12 2020-01-14 Allergan Inc uso de composto para redução de gordura e composições
US9351945B1 (en) 2015-02-27 2016-05-31 John Daniel Dobak, III Reduction of adipose tissue
JP2018531951A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 ユープラシア ファーマシューティカルズ インク． 局所麻酔薬の徐放性製剤
WO2017218284A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Local orbital therapy for thyroid eye disease
EP3565520A4 (en) 2017-01-06 2020-08-19 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of MTOR inhibitors and method of use
US11208489B2 (en) 2018-01-24 2021-12-28 Horizon Therapeutics Ireland Dac Methods for the treatment of thyroid eye disease
WO2019173352A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Hznp Limited Methods for the treatment of thyroid eye disease
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
AU2020290414A1 (en) * 2019-06-10 2021-12-02 Jenivision Inc. Methods and formulations for treating vision disorders
US10857213B1 (en) * 2019-08-13 2020-12-08 Standard Of Care Corporation Hyaluronidase compositions and methods of using same to treat a cosmetic condition
WO2021108426A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Standard Of Care Corporation Hyaluronidase compositions and methods of using same to treat peri-orbital hollowness and tear through deformities
WO2022040532A1 (en) * 2020-08-20 2022-02-24 Sweis Iliana E Hyaluronidase fusion proteins comprising a targeting sequence and methods of using same to treat a cosmetic condition

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800079A (en) * 1986-08-08 1989-01-24 Ethypharm Sa Medicine based on fenofibrate, and a method of preparing it
WO2005072745A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Allergan, Inc. Aqueous solutions comprising prednisolone and a cyclodextrin derivative
US20050250681A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Molichem Medicines, Inc. Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3898330A (en) * 1973-08-01 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Corticosteroid phosphate salts/neomycin sulfate ophthalmic
US4525359A (en) * 1982-12-10 1985-06-25 Greenway Frank L Iii Treatment for selective weight control
NZ212204A (en) * 1984-06-04 1988-07-28 Merck & Co Inc Growth-promoting compositions containing hydroxylic compounds
JPH0696521B2 (ja) * 1986-01-31 1994-11-30 千寿製薬株式会社 眼局所投与用眼圧降下剤
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
CA2030174C (en) * 1990-01-10 1996-12-24 Anthony H. Cincotta Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
HU0004452D0 (ko) * 1991-12-18 2001-01-29 Astra Ab
US5314916A (en) * 1993-04-19 1994-05-24 Alcon Laboratories, Inc. B2 adrenegic agonists and use thereof in the treatment of glaucoma
US6316443B1 (en) * 1994-08-04 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
GB9612297D0 (en) * 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
AU4582797A (en) * 1996-09-13 1998-04-02 Regents Of The University Of California, The Methods for treatment of retinal diseases
AU733716B2 (en) 1996-09-19 2001-05-24 Regents Of The University Of Michigan, The Polymers containing polysaccharides such as alginates or modified alginates
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
EP0998300A1 (en) * 1997-03-18 2000-05-10 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6656508B2 (en) * 1997-04-17 2003-12-02 Amgen Inc. Sustained-release alginate gels
NZ500250A (en) * 1997-04-30 2001-03-30 Bridge Pharma Inc Adrenergic beta-2 agonist eutomers, feed compositions and use for increasing muscle and decreasing fat
US20010044584A1 (en) * 1997-08-28 2001-11-22 Kensey Kenneth R. In vivo delivery methods and compositions
SE9703407D0 (sv) * 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US6384259B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-07 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and dosage form
AU7127600A (en) * 1999-09-17 2001-04-17 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
WO2001041806A1 (fr) * 1999-12-07 2001-06-14 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions ophtalmiques
US20040208910A1 (en) * 2000-04-26 2004-10-21 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
AUPQ797700A0 (en) * 2000-06-06 2000-06-29 Austin Research Institute, The Vaccine
US6936426B2 (en) * 2000-10-06 2005-08-30 Harbor-Ucla Research And Education Institute Detection of antibody mediated inflammatory auto-immune disorders
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
AU2002231697B2 (en) * 2000-12-07 2006-09-07 Enceladus Pharmaceuticals B.V. Composition for treatment of inflammatory disorders
WO2002060410A2 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods for sustained release local delivery of drugs for ablation of unwanted tissue
UA77656C2 (en) * 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US7291608B2 (en) * 2001-04-30 2007-11-06 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α
US6726714B2 (en) * 2001-08-09 2004-04-27 Scimed Life Systems, Inc. Stent delivery system
GB0124523D0 (en) * 2001-10-12 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination
JP2005508220A (ja) * 2001-10-24 2005-03-31 パーリ・ゲーエムベーハー 薬用組成物調製用具
US6625078B2 (en) * 2002-02-11 2003-09-23 United Memories, Inc. Look-ahead refresh for an integrated circuit memory
ATE418347T1 (de) * 2002-02-19 2009-01-15 Resolution Chemicals Ltd Auf lösungsmitteln basierende sterilisation von steroiden
US20050009798A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-13 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids in combination with B2 adrenergic agonists
US6643212B1 (en) * 2002-04-18 2003-11-04 United Memories, Inc. Simultaneous function dynamic random access memory device technique
US20040028545A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Ta-Chin Wang Cylinder assembly for a mini air compressor
AU2003263717A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Astrazeneca Ab A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
WO2004091540A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Theraquest Biosciences, Llc Methods of treating pain and compositions for use therefor
US9808471B2 (en) * 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US20040235922A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-25 Baile Clifton A. Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death
SE0302029D0 (sv) * 2003-07-07 2003-07-07 Astrazeneca Ab Novel process
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005009375A2 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Baxter International Inc. Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof
US20050069291A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Voss James S. Systems and methods for locating a video file
WO2005032523A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
PL1682537T3 (pl) * 2003-11-05 2012-09-28 Sarcode Bioscience Inc Modulatory adhezji komórkowej
JP4674162B2 (ja) * 2003-11-14 2011-04-20 千寿製薬株式会社 アミノグリコシド系抗生物質およびブロムフェナクを含有する水溶液製剤
CA2545559A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Alteragon Pty Ltd. Method of decreasing fat deposits and body weight in mammals and birds
KR100573828B1 (ko) * 2003-12-29 2006-04-26 주식회사 하이닉스반도체 셀데이터의 손실을 방지하기 위한 반도체 메모리 소자
US20050212152A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Reens Daniel J System and method for humidifying homes and commercial sites
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
EP1867334A4 (en) * 2005-02-18 2009-07-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd METHOD FOR RELIEVING OR AVOIDING A SECONDARY EFFECT OF A STEROID COMPOUND
US20100215710A1 (en) * 2005-04-08 2010-08-26 The Regents Of The University Of California Beta-2 Adrenergic Receptor Agonists and Antagonists and Modulation of Wound Healing
US7931909B2 (en) * 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
CN106075449A (zh) * 2005-07-14 2016-11-09 尼奥塞蒂克斯公司 用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂
FR2893845B1 (fr) * 2005-11-30 2010-10-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant un corticoide et une phase huileuse
WO2007070851A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
US20070178051A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
JP2010506941A (ja) * 2006-10-17 2010-03-04 リセラ，インク． 甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤
JP2010523501A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 セラテクノロジーズ インコーポレイティド Ｇｈｒｈ分子の医薬製剤
US20090143343A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-04 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
AU2008331928B2 (en) * 2007-12-03 2012-08-16 Bridge Pharma, Inc. Use of RR/SR-ractopamine
US9132084B2 (en) * 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
KR101638301B1 (ko) * 2010-01-15 2016-07-08 네오쎄틱스 인코포레이티드 동결건조 케이크 제제
CN105832681A (zh) * 2010-11-24 2016-08-10 纽赛蒂克斯公司 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800079A (en) * 1986-08-08 1989-01-24 Ethypharm Sa Medicine based on fenofibrate, and a method of preparing it
WO2005072745A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Allergan, Inc. Aqueous solutions comprising prednisolone and a cyclodextrin derivative
US20050250681A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Molichem Medicines, Inc. Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions

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